Фармацевтическая композиция местного применения для введения в живой организм, содержащая пептидное лекарственное средство

Номер патента: 2023

Опубликовано: 24.12.2001

Автор: Дардаи Золтан

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Фармацевтическая композиция местного применения для введения в живой организм, которая содержит

(i) пептидное лекарственное средство,

(ii) капсаицин, гистамин и/или экстракт шпанских мушек и

(iii) эпителизирующий агент

в смеси с наполнителями и/или растворителями, традиционно используемыми в фармацевтических препаратах местного применения, и может быть нанесена на подложку, которая может приклеиваться к коже.

2. Композиция по п.1, которая содержит в качестве пептидного лекарственного средства природный гормон или его синтетический аналог или производное.

3. Композиция по п.2, которая содержит в качестве пептидного лекарственного средства инсулин.

4. Композиция по п.3, которая содержит 0,001-0,3 г компонента (ii) на 10 ед. инсулина.

5. Композиция по п.4, которая содержит 0,003-0,1 г компонента (ii) на 10 ед. инсулина.

6. Композиция по п.5, которая содержит 0,005-0,05 г компонента (ii) на 10 ед. инсулина.

7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая содержит компоненты (ii) и (iii) в весовом соотношении 1: (0,01-10).

8. Композиция по п.7, которая содержит компоненты (ii) и (iii) в весовом соотношении 1: (0,03-3).

9. Композиция по п.8, которая содержит компоненты (ii) и (iii) в весовом соотношении 1: (0,05-2).

10. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая содержит в качестве компонента (iii) салициловую кислоту, хлористый натрий, резорцин или мочевину.

11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая также содержит индикатор, который реагирует на присутствие или отсутствие пептидного лекарственного средства визуально заметными изменениями.

12. Композиция по п.11, которая содержит в качестве индикатора нингидрин.

Текст

Смотреть все

1 Изобретение относится к фармацевтическим препаратам местного применения, благодаря которым возможно введение пептидных лекарственных средств в живые организмы путем трансдермальной резорбции. Фармацевтические препараты местного применения согласно настоящему изобретению могут использоваться, например, в виде мазей, кремов, гелей,лосьонов, растворов, суспензий и подобных форм, применяющихся обычно для местного лечения, которые можно наносить на поверхность кожи необязательно в поддерживающих формах. Особенно предпочтительными из них являются те формы, которые нанесены на подложку, приклеивающуюся к коже, а именно пластыри, применение таких форм обеспечивает безопасную дозировку и является простым в применении. Фармацевтические препараты местного применения особенно предпочтительны с точки зрения комфортного лечения пациента. По сравнению с лечебными средствами для парэнтерального применения, такими, как инъекции,введение которых болезненно или, по крайней мере, неприятно для пациента и требует помощи врача, медсестры или, при самостоятельном применении, требует опыта и практических навыков, препараты местного применения пациент может наносить самостоятельно на больное место легко и безболезненно. Препараты местного применения имеют преимущества также и перед препаратами для орального введения для пациентов, страдающих дисфагией или не переносящих вкуса лекарства. Особым достоинством препаратов местного применения является то,что пациент может, либо с первого взгляда, либо, прикоснувшись к коже, легко убедиться,нанес он лекарство или нет. Следовательно, существенно уменьшается риск случайной передозировки или недостаточной дозировки лекарства. Несмотря на эти достоинства, препараты местного применения довольно мало используются в медицинской практике, главным образом, они применяются для лечения наружных повреждений и местных воспалений. Причины этого заключаются, прежде всего, в особенностях физиологической резорбции активного ингредиента. Для того, чтобы активный ингредиент, входящий в состав лекарственного средства местного применения, достиг целевого органа в необходимом количестве, активный ингредиент должен проникнуть не только сквозь кожу, но и через стенки подкожных кровеносных сосудов. Кожа и стенки сосудов обладают высокой сопротивляемостью для проникновения благодаря их физической структуре (пористости и полупроницаемой природе мембран). Еще одним существенным препятствием является так называемая барьерная функция рогового слоя, которая служит защитой живых организмов от посторонних веществ, контактирующих с кожей. 2 Уже разработаны некоторые составы местного применения, которые успешно заменили оральные составы для введения соответствующего активного ингредиента. Одним из них является антиревматический пластырь, продающийся в Венгрии уже около 15 лет под названием МОТТО, в состав которого входят муравьиная кислота (в качестве антиревматического агента), салициловая кислота и необязательно обезболивающий агент в форме эмульсии, полученной с помощью мазевых эмульгаторов(мазь,содержащая неионные тензиды,Ph.Hg.V.), нанесенный на подложку, которая может приклеиваться к коже. NITRODERM композиция, которую продает фирма Ciba-GeigyCo. (Федеративная Республика Германия),включает нитроглицерин (в качестве сердечного агента) в геле, полученном с помощью карбоксиметилцеллюлозы, и нанесена на маленькие губки из полиуретана, которые могут приклеиваться к коже. SALONPAS - композиция, которую продает фирма Hisamitsu PharmaceuticalCo. Inc. (Япония), включает метилсалицилат (в качестве противовоспалительного агента) и ментол в форме густой массы, полученной с помощью поливинилового спирта, и нанесена на маленькие губки из полиуретана, которые могут приклеиваться к коже. Активные агенты этих известных композиций являются сильно полярными веществами и имеют относительно низкий молекулярный вес, поэтому они легче поддаются резорбции, чем менее полярные вещества с более высоким молекулярным весом. Пептидные соединения представляют важную группу фармацевтически активных соединений. В данном описании и формуле термины"пептидное соединение" или "пептидное лекарственное средство" относятся к любому фармацевтически активному веществу, молекулы которого включают, по крайней мере, две аминокислоты, связанные между собой пептидной связью. Более узкой группой этих "пептидных соединений", имеющих особо важное фармацевтическое значение, является группа полипептидов, из которых природные гормоны, их синтетические аналоги и производные, представляют особый интерес. С точки зрения здоровья людей выдающееся значение имеет представитель этой последней группы соединений инсулин. Гормоны и их аналоги, регулирующие тонкий баланс организма, могут быть опасными для организма, поэтому особенно важно уменьшить риск их случайной передозировки или недостаточной дозировки. Некоторые виды гормонов и их аналогов, особенно инсулин,можно вводить только парэнтерально. Поэтому было бы очень важно получить возможность вводить эти активные агенты в живой организм путем местного применения. Однако до сих пор не было описано препаратов местного применения для введения пептидных лекарственных средств. 3 На основании исследований было обнаружено, что благодаря применению особых вспомогательных агентов пептидные лекарственные средства можно получить в форме, обладающей трансдермальной резорбцией, что позволило создать фармацевтические препараты местного применения, содержащие пептидные лекарственные средства. Таким образом, настоящее изобретение относится к препарату местного применения для введения пептидных лекарственных средств в живые организмы. Препарат по настоящему изобретению включает(iii) эпителизирующий агент в смеси с наполнителями и/или растворителями,традиционно применяющимися в фармацевтических препаратах местного применения, не обязательно нанесенные на подложку, которая может приклеиваться к коже. Препараты по настоящему изобретению могут включать в качестве пептидного лекарственного средства предпочтительно природный гормон или его синтетический аналог или производное, особенно предпочтительно - инсулин. Количество пептидного лекарственного средства, содержащегося в единичной дозе (в дозе для одного нанесения) препарата по настоящему изобретению (такого, как одноразовый пластырь), может быть примерно таким же, как в единичной дозе для традиционного орального или парэнтерального введения. Таким образом,например, пластыри по настоящему изобретению для лечения сахарного диабета могут содержать 0,1-50 ед. инсулина в одном пластыре или одном кусочке пластыря (например, в 1 см 2 поверхности пластыря). Капсаицин, гистамин и экстракт шпанских мушек (активный агент Tinctura cantharidis),которые образуют компонент (ii) препаратов по настоящему изобретению, являются местным сосудорасширяющим средством. Эти вещества длительное время применялись в терапии в качестве наружных растираний для стимуляции подкожного кровообращения, например, при лечении отморожений, болей в конечностях,ревматизма и т.п. [Kiray, Racz, Trk: Br-es(Medicina Konyvkiado, Budapest, 1986)]. В качестве эпителизирующего агента (компонент (iii) препарата по настоящему изобретению) можно использовать любой известный в терапии агент,смягчающий верхний эпителиальный слой кожи. Характерные примеры таких агентов приведены, например, в указанной выше книге. Например, в качестве эпителизирующего агента в препаратах по настоящему изобретению можно успешно использовать салициловую кислоту,хлористый натрий, мочевину и резорцин. 4 Хотя, как следует из указанной книги,компоненты (ii) и (iii) препаратов по настоящему изобретению ранее применялись в композициях для местного лечения по отдельности, в литературе не удалось обнаружить никаких данных об их совместном использовании и об их возможном комбинированном эффекте. Никаких данных не удалось обнаружить в литературе о применении компонента (ii) или компонента (iii) в комбинации с пептидным лекарственным средством для местного лечения. В препаратах по настоящему изобретению компоненты (i) и (ii) взаимодействуют друг с другом, что подтверждает, например, тот факт,что при добавлении капсаицина к суспензии инсулина (такой, как, например, препарат, который продает фирма Novo Nordic под названиемinsuline lente МС) получается прозрачный раствор. Настоящая природа этого взаимодействия еще точно не установлена, однако, наиболее вероятно, что между группами-донорами водорода и локальными центрами-ацепторами водорода этих двух компонентов (например, между НО- и НООС- группами капсаицина и -NH2 группами инсулина) образуются водородные связи. Мы считаем, что способность к трансдермальной резорбции пептидных лекарственных средств из препаратов по настоящему изобретению можно объяснить, главным образом, этим взаимодействием. Препараты по настоящему изобретению должны содержать компонент (ii), по крайней мере, в количестве, достаточном для того, чтобы указанное взаимодействие имело место, однако,более предпочтительно, если препараты будут содержать больше компонента (ii), чем этот минимум. Для любой индивидуальной пары пептидное лекарственное средство/компонент (ii) минимальное и подходящее соотношение можно легко определить с помощью стандартных тестов, известных специалистам в фармакотехнологии. Например, инсулинсодержащие препараты по настоящему изобретению могут содержать 0,001-0,3 г, предпочтительно 0,003-0,1 г,особенно предпочтительно 0,005-0,05 г компонента (ii) на 10 ед. инсулина. Препараты по настоящему изобретению могут содержать компоненты (ii) и (iii) в весовом соотношении 1:(0,01-10), предпочтительно в весовом соотношении 1:(0,03-3), особенно предпочтительно в весовом соотношении 1:(0,05-2). Было установлено, что, чем выше содержание компонентов (ii) и (iii) в препаратах по настоящему изобретению, тем выше скорость резорбции активного агента. Препараты по настоящему изобретению содержат компоненты (i)-(iii) в смеси с традиционными наполнителями и/или растворителями для препаратов местного применения, которыми являются, например: вода, спирты (вклю 5 чая глицерин), гликоли, желеобразующие агенты (такие, как метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт и поливинилацетат), основы мазей (такие, как ланолин),ионные и неионные тензиды и т.п. Препараты по настоящему изобретению также могут содержать пептидное лекарственное средство в оболочке (например, в оболочке из крахмала или в форме микрокапсул). Использование такой оболочки может быть необходимым с фармакотехнологической точки зрения,например, в случае, если соответствующее пептидное лекарственное средство несовместимо с выбранными наполнителями или растворителями. Например, гидрофильные лекарственные средства, заключенные в оболочку с гидрофобной поверхностью, могут совмещаться с масляными наполнителями. В приведенных примерах взаимодействие между компонентами (i) и (ii) определяется скоростью высвобождения компонента (i) из оболочки. Если необходимо, препараты по настоящему изобретению могут также содержать другие фармацевтически активные или повышающие активность агенты, которые вводят вместе с пептидным лекарственным средством. Примеры таких компонентов: соединения цинка, которые иногда добавляют вместе и инсулином. Если необходимо, препараты по настоящему изобретению могут также содержать индикатор, подходящий для детектирования присутствия пептидного лекарственного средства. В качестве индикаторов можно использовать вещества, которые реагируют на присутствие или отсутствие соответствующего лекарственного средства визуально заметными изменениями (наиболее подходящей является цветная реакция). Нингидрин, который дает голубую окраску в присутствии пептидов, является подходящим индикатором для пептидных соединений. Достоинством таких препаратов, содержащих индикатор, является то, что пациент может легко определить по изменению окраски нанесенной композиции (например, по исчезновению голубой окраски нингидрина), произошла резорбция или нет, и, если необходимо, может менять использованные пластыри через определенные интервалы времени. Препараты по настоящему изобретению могут содержать индикатор в количестве, необходимом для получения хорошего визуального эффекта. Эти количества хорошо известны специалистам-аналитикам,либо могут быть легко определены на основе стандартных тестов. Следующие примеры иллюстрируют композицию и способ получения препаратов по настоящему изобретению. Пример 1. 0,28 мл настойки капсаицина (Tinctura capsaicini) (Ph. Hg. V.), содержащей 70 вес.% спирта и 30 вес.% капсаицина, (0,073 г капсаицина) и 0,05 г салициловой кислоты добавляли к 10 мл 6 вводимой внутримышечно водной суспензии,содержащей 40 ед./мл инсулина (который продает фирма Novo Nordic под торговым названием insuline rapitard). После добавления капсаицина суспензия инсулина превращалась в прозрачный раствор. К полученному раствору добавляли 0,01 вес.% нингидрина, после чего раствор окрашивался в голубой цвет. Этот раствор загущали добавлением 15 вес.% метилцеллюлозы, полученный гель наносили на полиуретановую губку пластыря, имеющего активную поверхность 20 см 2. Нанесенный гель покрывали алюминиевой фольгой. Пример 2. 10 г мазевых неионных эмульгаторов(Ph.Hg.V., масляный гель с неионными тензидами) смешивали с 10 г (400 ед.) кристаллического инсулина, 0,05 г кристаллической салициловой кислоты и 0,28 мл настойки капсаицина,описанной в примере 1, (0,073 г капсаицина). Полученную маслянистую мазь наносили на полиуретановую губку пластыря, имеющего активную поверхность 20 см 2. Нанесенную мазь покрывали алюминиевой фольгой. Пример 3. Готовили препарат способом, аналогичным описанному в примере 2, с тем отличием,что в качестве компонентов (i)-(iii) использовали следующие вещества: компонент (i): 0,4 мг кристаллического инсулина высокой степени очистки для фармацевтических целей фирмы Novo Nordic, что соответствует 10 ед. инсулина; компонент (ii): 0,08 г гистамина; компонент (iii): 0,008 г резорцина. Пластырь, таким образом, содержал 0,08 г компонента (ii) на 10 ед. инсулина, а отношение(ii) к (iii) составляло 1:10. Пример 5. Готовили препарат способом, аналогичным описанному в примере 1, с тем отличием,что вместо 0,05 г салициловой кислоты использовали смесь 0,025 г салициловой кислоты и 0,025 г хлорида натрия в качестве компонента ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция местного применения для введения в живой организм,которая содержит:(i) пептидное лекарственное средство,(ii) капсаицин, гистамин и/или экстракт шпанских мушек и(iii) эпителизирующий агент в смеси с наполнителями и/или растворителями,традиционно используемыми в фармацевтических препаратах местного применения, и может быть нанесена на подложку, которая может приклеиваться к коже. 2. Композиция по п.1, которая содержит в качестве пептидного лекарственного средства природный гормон или его синтетический аналог или производное. 3. Композиция по п.2, которая содержит в качестве пептидного лекарственного средства инсулин. 4. Композиция по п.3, которая содержит 0,001-0,3 г компонента (ii) на 10 ед. инсулина. 8 5. Композиция по п.4, которая содержит 0,003-0,1 г компонента (ii) на 10 ед. инсулина. 6. Композиция по п.5, которая содержит 0,005-0,05 г компонента (ii) на 10 ед. инсулина. 7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая содержит компоненты (ii) и (iii) в весовом соотношении 1: (0,01-10). 8. Композиция по п.7, которая содержит компоненты (ii) и (iii) в весовом соотношении 1: (0,03-3). 9. Композиция по п.8, которая содержит компоненты (ii) и (iii) в весовом соотношении 1: (0,05-2). 10. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая содержит в качестве компонента (iii) салициловую кислоту, хлористый натрий, резорцин или мочевину. 11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая также содержит индикатор, который реагирует на присутствие или отсутствие пептидного лекарственного средства визуально заметными изменениями. 12. Композиция по п.11, которая содержит в качестве индикатора нингидрин.

МПК / Метки

МПК: A61K 38/28

Метки: лекарственное, применения, живой, средство, фармацевтическая, пептидное, местного, содержащая, композиция, введения, организм

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/5-2023-farmacevticheskaya-kompoziciya-mestnogo-primeneniya-dlya-vvedeniya-v-zhivojj-organizm-soderzhashhaya-peptidnoe-lekarstvennoe-sredstvo.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Фармацевтическая композиция местного применения для введения в живой организм, содержащая пептидное лекарственное средство</a>

Похожие патенты