Номер патента: 19682

Опубликовано: 30.05.2014

Авторы: Йирман Йосеф, Рихтер Йиндрих

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соль 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола формулы (1)

Рисунок 1

и уксусной кислоты (ацетат базедоксифена), отличающаяся следующими отражениями на дифракционной рентгенограмме: 13,17; 15,97; 17,95; 19,62; 20,54; 22,08; 25,27.

2. Применение соли по п.1 для получения фармацевтически пригодных композиций.

Текст

Смотреть все

Изобретение относится к новой соли, представляющей собой ацетат базедоксифена,предпочтительно характеризующейся следующими отражениями на дифракционной рентгенограмме: 13,17; 15,97; 17,95; 19,62; 20,54; 22,08; 25,27. Область техники Изобретение относится к новой кристаллической соли селективного модулятора эстрогеновых рецепторов 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 Н-индол-5-ола и уксусной кислоты. Предшествующий уровень техники Базедоксифен принадлежит к селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов (СМЭР). Более подробное описание их биологической активности можно найти в источнике Drugs of the Future (Лекарственные средства будущего), 2002, 27(2), 117-121. Получение базедоксифена и его ацетата было опубликовано в патентах США 5998402 и 6479535. Получение базедоксифена также было опубликовано в J. Med. Chem. 2001, 44, 1654-1657. В US 2005/0227965 А 1 сравниваются два кристаллических полиморфа ацетата базедоксифена. В US 2005/0227964 описан аскорбат базедоксифена и его применение. При использовании вещества в фармацевтических целях предъявляются серьезные требования к его качеству. Наиболее эффективным способом очистки является кристаллизация. В случае веществ, не способных к кристаллизации, очень трудно соответствовать всемирно одобренным критериям качества, установленным Международной конференцией по гармонизации (ICH). Кроме того, аморфные формы веществ в большей степени подвержены разложению, в частности гидролизу или окислению, вследствие большой поверхности вещества. Согласно хорошо известной и подтвержденной информации базедоксифен и его производные, известные к настоящему времени, можно классифицировать как вещества, сложно поддающиеся очистке и склонные к разложению. Базедоксифен, так же как и аскорбат базедоксифена, представляет собой некристаллическую форму, получаемую концентрированием раствора до сухого остатка. Вследствие этого, в полученном остатке присутствуют все нежелательные нелетучие вещества, образующиеся либо в ходе синтеза, либо в результате разложения активного фармацевтического ингредиента (АФИ). Главным образом это 2-(4 гидроксифенил)-3-метил-1 Н-индол-5-ол формулы (2) и 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-5-бензилокси 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 Н-индол формулы (3), образующиеся в ходе синтеза, и 1-(4 гидроксибензил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 Н-индол-5-ол формулы (4) и 1-[4-(2-азепан-1 илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 Н-индол-5-ол N-оксид формулы (5), образующиеся вследствие разложения базедоксифена: Предположительно, получение базедоксифена в виде кристаллического ацетата также не решает проблемы с качеством. Присутствие даже малых количеств указанных выше или иных примесей препятствует кристаллизации ацетата базедоксифена, получаемого согласно патентным документамUS 5998402; US 6479535 или US 2005/0227965. Ацетат можно с успехом получать в аморфной форме с помощью модифицированного способа с выходом около 40%. Указанный ацетат подвергают разложению с образованием нежелательных примесей, главным образом окислению, в результате которого образуется нежелательное вещество формулы (5). Для подавления данного процесса разложения обычно до-1 019682 бавляют в качестве антиоксиданта аскорбиновую кислоту. По этой причине ведутся поиски более подходящей формы базедоксифена, получаемой простым способом с высоким выходом, качество которой соответствует АФИ, и в то же время не подвергающейся нежелательному разложению. Описание изобретения Изобретение относится к новой стабильной кристаллической соли 1-[4-(2-азепан-1 илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 Н-индол-5-ола (базедоксифена) и уксусной кислоты, а также к способу их получения, отличающемуся взаимодействием 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4 гидроксифенил)-3-метил-1 Н-индол-5-ола формулы (1) с уксусной кислотой в подходящем растворителе. Выбор растворителя зависит от растворимостей исходных веществ и продукта и особенно от способности продукта формировать прочную кристаллическую решетку в данном растворителе. В качестве растворителей можно использовать С 1-С 5-спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол,бутанолы), сложные эфиры карбоновых кислот (например, этилацетат), простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир), кетоны (например, ацетон или циклобутанон), ацетонитрил, их любые смеси и смеси с водой в любых пропорциях. Предпочтительное воплощение изобретения включает использование этанола или его смесей с водой, с этилацетатом или с толуолом в качестве растворителя в соотношениях от 97,5:2,5 до 90:10. Кристаллическая структура упомянутой соли была однозначно охарактеризована следующими аналитическими методами: порошковой рентгеновской дифракцией (здесь и далее ПРД), определением температуры плавления и дифференциальной сканирующей калориметрией (здесь и далее ДСК). Результаты исследования представлены в примерах и приложенных фигурах. Предпочтительно соль характеризуется следующими отражениями на дифракционной рентгенограмме: 13,17; 15,97; 17,95; 19,62; 20,54; 22,08; 25,27. Особенно выгодно получать кристаллическую форму соли по настоящему изобретению, используя в качестве растворителя спирты (С 1-С 5) или их смеси с толуолом, диметилформамидом (ДМФ) или этилацетатом в соотношениях от 90:10 до 95:5. Способ приводит к образованию исключительно определенной кристаллической модификации (установленной с помощью ДСК и ПРД) с определенным размером частиц, и, дополнительно, данный способ характеризуется высоким качеством продукта и большими выходами, которые воспроизводятся. Указанные выше характеристики кристаллической соли являются очень выгодными с точки зрения их производства и фармацевтического использования. В процессе разработки изобретения получили новую полиморфную форму соли с уксусной кислотой (СН 3 СООН) (ацетат базедоксифена), которую также можно использовать на практике для получения фармацевтически пригодных композиций. Объект изобретения далее иллюстрируется более подробно с помощью нижеприведенных примеров, не ограничивающих объем изобретения, защищаемый формулой. Краткое описание фигур На фиг. 1 показана порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллической соли уксусной кислоты и базедоксифена в виде полиморфной формы С, полученной по примеру 10 (ацетат базедоксифена). На фиг. 2 показана кривая ДСК кристаллической соли уксусной кислоты и базедоксифена в виде полиморфной формы С, полученной по примеру 10 (базедоксифен ацетат). Примеры Пример 1. Получение 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-бензилоксифенил)-5-бензилокси-3-метил-1 Ниндола (бензилированный базедоксифен) В инертной атмосфере в ДМФ (80 мл) суспендировали NaH (2,7 г, 112 ммоль). При температуре 05 С добавляли 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1 Н-индол (11 г, 26 ммоль), далее суспензию перемешивали в течение 30 мин. Затем в течение 1 ч добавляли по каплям раствор 4-(2-азепан-1 илэтокси)бензилхлорида (8 г, 26 ммоль) в ДМФ (30 мл). Охлаждение отключали и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2,5 ч. Далее, осторожно по каплям добавляли к реакционной смеси воду (1,2 мл) и реакционную смесь фильтровали через тонкий слой целлита. Дополнительные 35 мл воды добавляли по каплям к ярко-желтому фильтрату при интенсивном перемешивании. Выделившийся белый продукт фильтровали и промывали метанолом. Выход неочищенного продукта составлял 13,7 г (81%). Неочищенный продукт растворяли в 70 мл этилацетата с небольшим количеством активированного угля и фильтровали горячим. К фильтрату добавляли 100 мл метанола. Выход кристаллизации составлял 80,5%. Температура плавления = 109-112 С. Содержание по ВЭЖХ 99,8%. Пример 2. Получение 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 Н-индол-5-ола (базедоксифена) Исходное соединение, бензилированный базедоксифен формулы (7) (4,8 г, 7,38 ммоль), растворяли в смеси этанол/ТГФ (1:1) (80 мл), затем в инертной атмосфере добавляли катализатор, 2,34%-Pd/C (0,4 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали в инертной атмосфере через слой целлита. Полученный прозрачный бесцветный фильтрат концентрировали досуха. Получали 3,43 г (99%) основания базедоксифена в виде грязно-белой твердой пены. Содержание согласно ВЭЖХ 98,8%. Пример 3. Получение соли 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 Н-индол-5-ола и уксусной кислоты (базедоксифен ацетата). Исходное соединение, бензилированный базедоксифен формулы (7) (3 г, 4,6 ммоль), растворяли в этилацетате (30 мл), затем в инертной атмосфере добавляли катализатор, 2,34%-Pd/C (0,25 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 24 ч. Катализатор отфильтровали в инертной атмосфере через слой целлита. Полученный чистый бесцветный фильтрат по каплям добавляли к раствору уксусной кислоты (0,3 мл, 5,1 ммоль) в смеси этилацетата (9 мл) и этанола (2,5), используя охлаждение льдом. Выделившееся белое вещество отфильтровывали и суспендировали в 30 мл смеси этилацетата и этанола (95:5), далее суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 5 мин. После охлаждения льдом и фильтрации продукт сушили в вакуумной сушилке при температуре 50 С. Получали 1 г ацетата базедоксифена (выход 41%). Температура плавления = 139-163 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соль 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 Н-индол-5-ола формулы и уксусной кислоты (ацетат базедоксифена), отличающаяся следующими отражениями на дифракционной рентгенограмме: 13,17; 15,97; 17,95; 19,62; 20,54; 22,08; 25,27. 2. Применение соли по п.1 для получения фармацевтически пригодных композиций.

МПК / Метки

МПК: C07D 403/12, A61P 35/00, A61K 31/404, A61P 13/08, A61K 31/55

Метки: новая, базедоксифена, соль

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/5-19682-novaya-sol-bazedoksifena.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новая соль базедоксифена</a>

Похожие патенты