Новая кристаллическая форма vi агомелатина, ее получение и применение

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Кристаллическая форма VI агомелатина, где диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы агомелатина показывает основные пики при углах дифракции 2θ 11,13, 11,82, 17,49, 18,29, 19,48, 19,72, 20,50, 21,76, 22,54, 22,97, 24,56, 25,36, 27,16 и 31,93°.

2. Кристаллическая форма VI агомелатина по п.1, где основные пики при углах дифракции 2θ в диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы агомелатина показывают следующие относительные интенсивности (в процентах):

Рисунок 1

3. Способ получения кристаллической формы VI агомелатина по пп.1 и 2, в котором агомелатин сначала растворяют в уксусной кислоте и затем добавляют при 0-25°С воду для осаждения кристаллов.

4. Способ получения кристаллической формы VI агомелатина по п.3, в котором раствор агомелатина в уксусной кислоте медленно добавляют к воде с непрерывным перемешиванием, чтобы способствовать осаждению кристаллов.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму VI агомелатина по пп.1 и 2, вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами или инертными наполнителями.

6. Применение кристаллической формы VI агомелатина по пп.1 и 2 для лечения заболеваний мелатонин-эргичной системы, нарушения сна, стресса, тревоги, сезонного аффективного расстройства или глубокой депрессии, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней пищеварительной системы, инсомнии и утомления, вызванного нарушением биоритма, шизофрении, фобии, депрессии.

Текст

Смотреть все

НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА VI АГОМЕЛАТИНА, ЕЕ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ Изобретение обеспечивает новую кристаллическую форму агомелатина, ее получение и применение. Диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы агомелатина показывает основные пики при углах дифракции 2 11.13, 11.82, 17.49, 18.29, 19.48,19.72, 20.50, 21.76, 22.54, 22.97, 24.56, 25.36, 27.16 и 31.93. Упомянутая новая кристаллическая форма отличается высокой чистотой, стабильностью и хорошей воспроизводимостью и поэтому является выгодной для фармацевтических препаратов. К тому же стабильность и растворимость упомянутой кристаллической формы также выше, чем у некоторых существующих кристаллических форм.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) Область техники Изобретение относится к кристаллической форме агомелатина,N-[2-(7-метокси-1 нафтил)]ацетамида, ее получению и применению. Предпосылки в технической сфере Агомелатин с химическим названием N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид и торговым наименованием Вальдоксан имеет следующую формулу: Агомелатин имеет двойные эффекты, действуя как агонист рецепторов мелатонин-эргичной системы и как антагонист рецептора 5 НТ 2 С. Его свойства позволяют активность в центральной нервной системе, особенно в лечении глубокой депрессии, сезонного аффективного расстройства, нарушения сна,сердечно-сосудистых заболеваний, болезней пищеварительной системы, инсомнии и усталости, вызванной нарушением биоритма, нарушения аппетита и ожирения. Агомелатин - первый мелатонин-эргичный антидепрессант и эффективен для лечения депрессии, улучшения параметров сна и поддержки сексуальной функции. Получение и терапевтическое применение агомелатина было описано в Европейском патенте ЕР 0447285. Ввиду фармацевтической ценности агомелатина важно получить упомянутое соединение с высокой чистотой и стабильной кристаллической формой так же, как и с хорошей воспроизводимостью так, чтобы это было выгодно в фармацевтических препаратах, и достаточно стабильный для длительного хранения без определенных требований относительно температуры, света, влажности или уровней кислорода. Китайские Патенты CN 200510071611.6, CN 200610108396.7, CN 200610108394.8 и CN 200610108395.2 соответственно раскрывают кристаллические формы II, III, IV, V агомелатина и их получения. Среди них кристаллическая форма II получена перекристаллизацией из этанола и воды; кристаллическая форма III получена путем нагревания агомелатина при 110 С до полного плавления и затем медленного охлаждения до формирования кристалла; кристаллическая форма IV получена нагреванием агомелатина при 110 С до полного плавления, сопровождаемого быстрым охлаждением до 50-70 С и выдерживанием при 70 С на протяжении около 5 ч до начала формирования кристалла; кристаллическая форма V получена так называемым "высокоэнергетическим" механическим измельчением агомелатина. Описание изобретения Задача изобретения - обеспечить новую кристаллическую форму агомелатина, то есть кристаллическую форму VI, которая показывает ценные характеристики в фармацевтическом препарате. Другая задача изобретения обеспечить способ получения кристаллической формы VI агомелатина,который является простым для выполнения и легко воспроизводимым. Кристаллическая форма агомелатина, где диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы агомелатина показывает основные пики при углах дифракции 2 11,13, 11,82,17,49, 18,29, 19,48, 19,72, 20,50, 21,76, 22,54, 22,97, 24,56, 25,36, 27,16 и 31,93. Кристаллическая форма агомелатина, где основные пики при углах дифракции 2 в диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы агомелатина показывают следующую относительную интенсивность (в процентах): Способ получения кристаллической формы агомелатина, в котором агомелатин сперва растворяют в уксусной кислоте и затем добавляют в 0-25 С воду для осаждения кристаллов. Способ получения кристаллической формы агомелатина, описанный выше, в котором раствор агомелатина в уксусной кислоте наиболее предпочтительно медленно добавлять к воде с непрерывным пе-1 019127 ремешиванием, чтобы способствовать осаждению кристаллов. Упомянутое постепенное добавление к воде может быть достигнуто добавлением по каплям. Фармакологические исследования с кристаллической формой VI агомелатина согласно изобретению показали, что кристаллическая форма VI агомелатина может быть применена в лечении заболеваний мелатонин-эргичной системы, нарушения сна, стресса, тревоги, сезонного аффективного расстройства или глубокой депрессии, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней пищеварительной системы, инсомнии и утомления, вызванного нарушением биоритма, шизофрении, фобии, депрессии и т.п Кристаллическая форма VI агомелатина, предоставленная согласно изобретению, может быть введена в состав вместе с различными фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами или инертными наполнителями в виде различных дозированных форм для перорального или инъекционного введения. Согласно изобретению новая кристаллическая форма VI получена с высокой чистотой, стабильностью и хорошей воспроизводимостью и является выгодной для фармацевтических препаратов. К тому же, стабильность и растворимость упомянутой кристаллической формы также выше, чем у некоторых существующих кристаллических форм. Краткое описание чертежа На чертеже представлена диаграмма рентгеновской дифракции кристаллической формы VI, полученной из примера 1 изобретения, измеренная при помощи измерительного прибора Bruker D8 ADVANCE при следующих параметрах настройки: Cuka 40Kv 40mA в качестве источника рентгеновского излучения, длина шага 0.02, скорость сканирования: 8/мин, диапазон сканирования: 3-80, комнатная температура. Конкретные варианты осуществления Пример 1. 1 г агомелатина растворяли в 4 мл уксусной кислоты при перемешивании, затем медленно добавляли по каплям к 80 мл воды. Смесь выдерживали при 0 С при перемешивании на протяжении 3,5 ч и фильтровали. Твердый осадок промывали водой 8 мл 2, сушили при 55 С под действием вакуума до тех пор, пока масса не была постоянной, чтобы получить 0,91 г белого твердого вещества. Чистота: 99,6%,температура плавления: 97-98 С. Пример 2. 1 г агомелатина растворяли в 4 мл уксусной кислоты при перемешивании, затем медленно добавляли по каплям к 80 мл воды. Смесь выдерживали при 5 С при перемешивании на протяжении 3 ч и фильтровали. Твердый осадок промывали водой 8 мл 2, сушили при 55 С под действием вакуума до тех пор,пока масса не была постоянной, чтобы получить 0,90 г белого твердого вещества. Чистота: 99,6%, температура плавления: 97-98 С. Пример 3. 2 г агомелатина растворяли в 8 мл уксусной кислоты при перемешивании, затем медленно добавляли по каплям к 160 мл воды. Смесь выдерживали при 20 С при перемешивании на протяжении 3 ч и фильтровали. Твердый осадок промывали водой 16 мл 2, сушили при 55 С под действием вакуума до тех пор, пока масса не была постоянной, чтобы получить 1,76 г белого твердого вещества. Чистота: 99,6%, температура плавления: 97-98 С. Кристаллическую форму агомелатина из примера 2 сушили для получения порошкового продукта,чья диаграмма рентгеновской дифракции была начерчена с межплоскостным интервалом d, угол Брэгга 2 и относительная интенсивность как следующие: Тесты результатов эксперимента Кристаллические формы II, III, IV и VI помещены соответственно в термостатируемый контейнер при 40 С на 20 дней. Стабильность упомянутых кристаллических форм оценивали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии. 1. Измерение чистоты образца Хроматографические условия: октадецилсилансвязанный диоксид кремния в качестве наполнителя; смешанный раствор 10 мМ/л фосфатного буфера (доведенного до рН 7,0 гидроксидом натрия) и ацетонитрила в 2:7 по объему в качестве подвижной фазы; температура колонки 40 С; длина волны детектирования 220 нм. Чистоту определяли, используя внутренний стандартный метод. Кристаллические формы II, III, IV и VI были смешаны с подвижной фазой в виде 1 мг/мл раствора. 10 мкл каждого раствора удаляли и вводили в жидкостный хроматограф. Регистрировали хроматограммы. 2. Испытание образца Испытание было выполнено, используя внешний стандартный метод, как описано при измерении чистоты образца. Результаты являются такими, как показано в табл. I: Таблица I 3. Измерение растворимости в воде Измерение было выполнено при помощи ВЭЖХ, используя внешний стандартный метод. Результаты показаны в табл. II: Таблица II Из вышепредставленных результатов замечено, что новая кристаллическая форма VI агомелатина является выше некоторых существующих кристаллических форм с точки зрения стабильности и растворимости. Относительно ее получения новая кристаллическая форма имеет также большую ценность, чем существующие кристаллические формы III, IV и V с точки зрения промышленного применения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая форма VI агомелатина, где диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы агомелатина показывает основные пики при углах дифракции 2 11,13,11,82, 17,49, 18,29, 19,48, 19,72, 20,50, 21,76, 22,54, 22,97, 24,56, 25,36, 27,16 и 31,93. 2. Кристаллическая форма VI агомелатина по п.1, где основные пики при углах дифракции 2 в диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы агомелатина показывают следующие относительные интенсивности (в процентах): 3. Способ получения кристаллической формы VI агомелатина по пп.1 и 2, в котором агомелатин сначала растворяют в уксусной кислоте и затем добавляют при 0-25 С воду для осаждения кристаллов. 4. Способ получения кристаллической формы VI агомелатина по п.3, в котором раствор агомелатина в уксусной кислоте медленно добавляют к воде с непрерывным перемешиванием, чтобы способствовать осаждению кристаллов. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму VI агомелатина по пп.1 и 2,-3 019127 вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами или инертными наполнителями. 6. Применение кристаллической формы VI агомелатина по пп.1 и 2 для лечения заболеваний мелатонин-эргичной системы, нарушения сна, стресса, тревоги, сезонного аффективного расстройства или глубокой депрессии, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней пищеварительной системы, инсомнии и утомления, вызванного нарушением биоритма, шизофрении, фобии, депрессии.

МПК / Метки

МПК: A61P 5/00, A61P 25/22, C07C 233/18, A61P 9/00, A61P 25/20, A61K 31/165, A61P 25/24, A61P 25/00, A61P 25/18, A61P 1/00

Метки: форма, кристаллическая, агомелатина, применение, получение, новая

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/5-19127-novaya-kristallicheskaya-forma-vi-agomelatina-ee-poluchenie-i-primenenie.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новая кристаллическая форма vi агомелатина, ее получение и применение</a>

Похожие патенты