Способ получения рацемических алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновых кислот или алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновых эфиров

Номер патента: 14690

Опубликовано: 30.12.2010

Авторы: Штайнбауер Герхард, Поярлиев Петер, Бургер Кристиан

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ получения рацемических алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновых кислот и их эфиров общей формулы (I)

Рисунок 1

где R представляет собой C16-алкильный радикал, R1 представляет собой Н или С14-алкил, а X представляет собой хлор, бром или йод, который включает

а) взаимодействие диалкил(алкилмалоната) общей формулы (II)

Рисунок 2

где R является таковым, как определено выше, a R2 представляет собой С14-алкильный радикал, в присутствии алкоксида металла общей формулы MOR3, где М может быть Na, K или Li, a R3 представляет собой С14-алкильный радикал,

в органическом растворителе с 1,3-дигалогенопропеном с образованием соответствующего аллилированного малоната, затем

b) после полного превращения добавление неорганической соли и спирта C16 в реакционную смесь, нагревание реакционной смеси до температуры кипения, затем

c) выделение желаемого рацемического эфира общей формулы (I) из реакционной смеси экстракцией или прямой перегонкой, и

d) если рацемическая кислота является желаемым конечным продуктом, гидролиз сложноэфирной функции.

2. Способ по п.1, где на стадии а) используют 1,3-дигалогенопропен в количестве от 0,8 до 1,5 молярных эквивалентов, а алкоксид металла в количестве от 0,6 до 1,3 молярных эквивалентов, в расчете в каждом случае на малонат общей формулы (II).

3. Способ по любому из пп.1 и 2, где используемый 1,3-дигалогенопропен представляет собой 1,3-дихлорпропен.

4. Способ по любому из пп.1-3, где неорганическая соль, используемая на стадии b), представляет собой соль из группы LiCl, CaCl2, MgCl2, NaCl, NaBr, LiCN или NaCN, a используемый спирт представляет собой спирт С14.

5. Способ по любому из пп.1-4, где на стадии b) используют неорганическую соль в количестве от 0,1 до 1,5 молярных эквивалентов и спирт в количестве от 1,0 до 3,0 молярных эквивалентов, в расчете в каждом случае на аллилированный малонат.

6. Способ по п.1, где диалкил(алкилмалонат) общей формулы (II) вначале получают взаимодействием соответствующего диалкилмалоната общей формулы (III)

Рисунок 3

где R2является таковым, как определено выше, с алкилгалогенидом общей формулы R-X, где X представляет собой бром, хлор, йод, a R является таковым, как определено выше, в подходящем растворителе в присутствии алкоксида металла общей формулы MOR3, где М может быть Na, K или Li и R3 представляет собой С14-алкильный радикал.

7. Способ по п.6, где используют галогенид в количестве от 0,8 до 1,5 молярных эквивалентов, а алкоксид металла в количестве от 0,8 до 1,5 молярных эквивалентов, в расчете в каждом случае на малонат общей формулы (III).

8. Способ по любому из пп.1-7, где малонат общей формулы (II) очищают перегонкой с использованием колонки при пониженном давлении перед реакцей с 1,3-дигалогенопропеном.


Текст

Смотреть все

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ АЛКИЛ-5-ГАЛОГЕНОПЕНТ-4 ЕНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ АЛКИЛ-5-ГАЛОГЕНОПЕНТ-4-ЕНКАРБОНОВЫХ ЭФИРОВ(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ДСМ ФАЙН КЕМИКАЛС АУСТРИА НФГ ГМБХ УНД КО КГ (AT) Способ получения рацемических алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновых кислот и их эфиров общей формулы (I) где R является таковым, как определено выше, a R2 представляет собой С 1-С 4-алкильный радикал, в присутствии алкоксида металла общей формулы MOR3, где М может быть Na, K или Li, aR3 представляет собой C1-С 4-алкильный радикал, и в органическом растворителе с 1,3 дигалогенопропеном с образованием соответствующего аллилированного малоната, затем b) после полного превращения добавление неорганической соли и спирта C1-С 6 в реакционную смесь,нагревание реакционной смеси до температуры кипения, затем c) выделение желаемого рацемического эфира общей формулы (I) из реакционной смеси экстракцией или прямой перегонкой иd) если рацемическая кислота является желаемым конечным продуктом, гидролиз сложноэфирной функции. 014690 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к способу получения рацемических алкил-5-галогенопент-4 енкарбоновых кислот или их сложных эфиров. Уровень техники Алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновые кислоты и их сложные эфиры являются ценными интермедиатами для получения лекарственных препаратов, например дельта-амино-гамма-гидрокси-омегаарилалканкарбоксамидов, которые обладают ренин-ингибирующими свойствами, и могут быть использованы в качестве антигипертензивных веществ в фармацевтических готовых формах. Один пример варианта получения алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновых эфиров описан в заявкеWO 01/09079, согласно которому желаемые эфиры получают в реакции изовалериановых эфиров с 1,3 дигалогено-1-пропеном в присутствии сильного супероснования, например диизопропиламида лития(LDA) и трет-бутоксида калия (KOtBu), с выходом 84% в качестве рацемата. Важный недостаток этого способа состоит в использовании супероснования, результатом которого являются то, что низкие температуры реакции (-15 С) дополнительно необходимы. Т.к. LDA, кроме того,получают из дорогостоящего н-бутиллития, этот способ не может быть применен в промышленных масштабах по экономическим соображениям.J. Agric. Food Chem., 32 (1), p. 85-92 раскрывает, например, получение различных галогеноалкенкарбоновых кислот, например рацемических 2-изопропил-5-хлоропент-4-енкарбоновых кислот, исходя из соответствующего диалкилизопропилмалоната. Малонат вначале алкилируют 1,3-дихлоро-1 пропеном в присутствии гидрида натрия, что сопровождается деалкоксикарбоксилированием, и эфир затем подвергают гидролизу до рацемической 2-изопропил-5-хлоропент-4-енкарбоновой кислоты. С экономической и эксплуатационной точек зрения недостаток применения в промышленных масштабах состоит в использовании NaH в качестве основания при алкилировании и ДМСО в качестве растворителя при деалкоксикарбоксилировании. Согласно WO 2004/052828, способ из J. Agric. Food Chem., 32 (1), 1, p. 85-92 слегка модифицирован в отношении некоторых параметров процесса. Соответствующие эфиры получают с выходом лишь 75% в качестве рацематов. Раскрытие изобретения Целью данного изобретения было найти способ получения рацемических алкил-5-галогенопент-4 енкарбоновых кислот и их эфиров, который позволяет получать желаемые соединения с более высокими выходами, по сравнению с существующим уровнем техники; способ, экономически целесообразный и более экологически приемлемый. Данное изобретение, соответственно, предоставляет способ получения рацемических алкил-5 галогенопент-4-енкарбоновых кислот и их эфиров общей формулы (I) где R является таковым, как определено выше, a R2 представляет собой С 1-С 4-алкильный радикал, в присутствии алкоксида металла общей формулы MOR3, где М может быть Na, K или Li, a R3 представляет собой С 1-С 4-алкильный радикал, и в органическом растворителе, с 1,3-дигалогенопропеном с образованием соответствующего аллилированного малоната, затемb) после полного превращения, добавления неорганической соли и спирта C1-С 6 в реакционную смесь, нагревания реакционной смеси до температуры кипения, затемc) выделения желаемого рацемического эфира общей формулы (I) экстракцией или прямой перегонкой иd) если рацемическая кислота является желаемым конечным продуктом гидролиза сложноэфирной функции. Способ по изобретению дает рацемические алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновые кислоты или их эфиры общей формулы (I). В формуле (I) R представляет собой C1-С 6-алкильный радикал, например метил, этил, пропил, изопропил, н-, изо- и трет-бутил, пентил и гексил. Предпочтение оказывают C1-С 4 алкильным радикалам, особенно предпочтителен изопропильныйR1 представляет собой Н в случае карбоновых кислот и является C1-С 4-алкильным радикалом,предпочтительно C1-С 2-алкильным радикалом и более предпочтительно метальным радикалом в случае эфиров.X представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно хлор. Осуществление изобретения Получение по изобретению рацемических карбоновых кислот или их эфиров общей формулы (I) протекает в ряд стадий. На первой стадии а) диалкил(алкилмалонат) общей формулы (II), где R является таковым, как определено выше, a R2 представляет собой C1-С 4-алкильный радикал, реагирует, т.е. подвергается аллилированию 1,3-дигалогенопропеном. Соединения общей формулы (II) могут быть получены в соответствии с существующим уровнем техники, например, в соответствии с WO 2004/052828. Соединения общей формулы (II) предпочтительно получают взаимодействием соответствующего диалкилмалоната общей формулы (III) где R2 является таковым, как определено выше, с алкилгалогеногенидом общей формулы R-X, гдеX представляет собой бром, хлор, йод, a R является таковым, как определено выше, в подходящем растворителе в присутствии алкоксида металла общей формулы MOR3, где М может быть Na, K или Li, a R3 представляет собой С 1-С 4-алкильный радикал. Галогенид используют в количестве от 0,8 до 1,5 молярных эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 1,1 молярных эквивалентов, в расчете на малонат общей формулы (III). Особенное предпочтение оказывают бромидам. Алкоксид металла аналогично используют в количестве от 0,8 до 1,5 молярных эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 1,1 молярных эквивалентов, в расчете на малонат общей формулы (III). Подходящими растворителями являются апротонные растворители, например ароматические углеводороды (толуол, ксилол, бензол, и т.д.) алифатические углеводороды (гексан, гептан, и т.д.) полярные апротонные растворители, такие как амиды и сульфоксиды (ДМФА, ДМА, НМП, ДМСО, сульфолан и т.д.), эфиры (ТГФ, МТБЭ и т.д.). Предпочтение оказывают использованию ДМФА. Соединение общей формулы (II) затем выделяют экстракцией. Соединение предпочтительно очищают перегонкой с использованием колонки при пониженном давлении. 1,3-Дигалогенопропен добавляют в количестве от 0,8 до 1,5 молярных эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 1,1 молярных эквивалентов. Предпочтение оказывают использованию 1,3 дихлоропропена. Реакцию осуществляют в присутствии алкоксида металла общей формулы MOR3, где М может быть Na, K или Li, а R3 представляет собой C1-С 4-алкильный радикал, и в органическом растворителе. Алкоксид металла используют в количестве от 0,6 до 1,3 молярных эквивалентов, предпочтительно от 0,9 до 1,1 молярных эквивалентов, в расчете на малонат общей формулы (II). Подходящими растворителями являются апротонные растворители, например ароматические углеводороды (толуол, ксилол, бензол и т.д.), алифатические углеводороды (гексан, гептан и т.д.), полярные апротонные растворители, такие как амиды и сульфоксиды (ДМФА, ДМА, НМП, ДМСО, сульфолан и т.д.), эфиры (ТГФ, МТБЭ и т.д.), ДМСО и т.д. Предпочтение оказывают использованию ДМФА. Температура реакции для стадии а) составляет от 40 до 200 С, предпочтительно от 60 до 80 С. По завершении реакции, на стадии b), (деалкоксикарбоксилирование) добавляют неорганическую соль, например, LiCl, NaCl, CaCl2, MgCl2, NaBr, LiCN, NaCN и т.д., предпочтительно LiCl или CaCl2, и спирт C1-C6, предпочтительно спирт C1-C4, более предпочтительно метанол. Неорганическую соль добавляют в количестве от 0,1 до 1,5 молярных эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 0,75 молярных эквивалентов, в расчете на аллилированный малонат. Спирт добавляют в количестве от 0,5 до 3,0 молярных эквивалентов, предпочтительно от 0,8 до 1,5 молярных эквивалентов, в расчете на аллилированный малонат. Реакционную смесь затем нагревают при температуре от 130 до 180 С в течение определенного времени, предпочтительно при 140-145 С в случае ДМФА в качестве растворителя. Вслед за этим рацемический эфир общей формулы (I) получают с помощью экстракции или прямой перегонки. Когда соответствующая карбоновая кислота общей формулы (I) является желаемым конечным продуктом, эфирную функцию подвергают гидролизу обычными способами, например путем добавленияNaOH и воды и последующей отгонкой образовавшегося спирта. Кислоту выделяют экстракцией.-2 014690 Исходя из соответствующих алкилмалонатов, рацемические алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновые кислоты и их эфиры получают согласно способу по изобретению с более высокими, по сравнению с существующим уровнем техники, выходами, составляющими до 98% от теоретического выхода. Особенно выгодным, по сравнению с существующим уровнем техники, является то, что в результате добавления спирта вместо воды значительно меньшие количества соли требуются, и нет бурного выделения газа во время деалкоксикарбоксилирования. Рацемические алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновые кислоты и их эфиры, полученные в соответствии с изобретением, можно затем разделить на антиподы обычными способами (например, энзиматическими или классическими методами разделения оптических изомеров). Пример 1. Сначала 382 г (406 мл) ДМФА помещали в Schmizzo и добавляли 137 г (141 мл) 1,0 экв. NaOMe(30% раствор в метаноле). Эту смесь затем нагревали до 60 С (3 С) и в нее дозировано добавляли 131 г(0,753 моль) диметилизопропилмалоната в течение 1 ч. Затем смесь метанол/ДМФА (201 г) отгоняли при давлении от 300 до 60 мбар и при температуре 60 С. После этого при 80 С (3 С) туда в течение одного часа дозировано добавляли 86 г (79 мл, 0,779 моль, 1,03 экв.) 1,3-дихлоропропена и реакционную смесь затем нагревали при 80 С (3 С) в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревали до 140 С и 25%-ный раствор LiCl (0,6 экв.) в метаноле (19 г LiCl в 58 г метанола) дозировано добавляли туда в течение двух часов; реакционную смесь нагревали при 140142 С в течение последующих 6 ч, в течение которых отгоняли часть метанола и примерно 1,5 моль образовавшегося газа (в основном CH3Cl и СО 2). Максимальное количество газа в первые полчаса составляло примерно 6 л. По завершении реакции растворитель (ДМФА) и избыток метанола отгоняли почти полностью при пониженном давлении. Остаток смешивали с 200 г воды, 89 г 34%-ной HCl и 200 г МТБЭ и фазы разделяли. Органическую фазу промывали 150 г воды и растворитель удаляли при пониженном давлении. Получали примерно 140 г продукта, из которых примерно 125 г составлял эфир и 13 г - соответствующая кислота. Для приготовления соответствующей кислоты вышеупомянутый продукт подвергали дальнейшей обработке. 140 г неочищенного продукта суспендировали в 150 г воды и добавляли 70 г 50%-ного NaOH (1,15 экв.). Реакционную смесь сначала помещали в автоклав и нагревали при максимальном давлении 3 бар и температуре 100-110 С в течение двух часов. По завершении реакции, образовавшийся метанол отгоняли через верх. После этого рН смеси устанавливали равным 1,5 с помощью H2SO4 (76%) и экстрагировали двумя порциями по 100 г IPAT каждая и растворитель удаляли при пониженном давлении. 125-127 г кислоты (96% от теоретического выхода) получали в виде бесцветной жидкости. Пример 2. В реакционный сосуд помещали диметилформамид (406 мл, 382 г) и метоксид натрия (140 мл, 136 г, 753 ммоль, 30%-ный раствор в метаноле). Реакционную смесь нагревали до 60 С. Диметилизопропилмалонат (127 мл, 131 г, 753 ммоль) дозировано добавляли туда в течение тридцати минут и метанол отгоняли при температуре 69-74 С и давлении 330-50 мбар. транс-1,3-Дихлоропропен (70 мл, 84 г, 753 ммоль) дозировано добавляли туда при 80 С в течение 1 ч и реакционный раствор перемешивали при 80 С в течение 90 мин.CaCl2 (83,5 г, 753 ммоль) добавляли и смесь нагревали до 140-145 С. Метанол непрерывно дозированно добавляли в смесь (всего 30 мл, 24 г, 742 ммоль), в процессе чего температуру реакции поддерживали равной примерно 140-145 С. Суспензию перемешивали при этой температуре 12 ч, в течение которых образовывался газ (в основном CH3Cl и CO2). Максимальное количество газа в первые полчаса составило примерно 6 л. Диметилформамид (260 мл, 247 г) отгоняли при 70-80 С и давлении 150-25 мбар. Результирующую суспензию охлаждали до 55 С, и смешивали с 250 г воды, 90 г HCl (34%-ный водный раствор) и 190 г МТБЭ. Фазы разделяли и органическую фазу промывали 100 г воды. Органическую фазу, полученную таким образом, обрабатывали, как изложено ниже. Органическую МТБЭ-фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток МТБЭ удаляли путем добавления 50 г воды и отгонки смеси МТБЭ/вода. Воду (135 г) и раствор гидроксида натрия (75 г, 49 мл, 50%-ный водный раствор) добавляли и реакционный раствор нагревали при давлении максимум 3 бар и 105-110 С в течение 2 ч. По завершении реакции, примерно 60 мл смеси МеОН/вода отгоняли. После этого добавляли воду (135 г) и рН смеси устанавливали равным 3,0-4,0 с помощью H2SO4 (76%-ный водный раствор). Раствор смешивали с изопропилацетатом при 25 С и фазы разделяли. Органическую фазу промывали 30 г воды и растворитель удаляли при пониженном давлении. 191 г рацемической кислоты получали в виде коричневатой жидкости(92% от теоретического выхода). Органическую МТБЭ-фазу экстрагировали водой (25 г) и раствором гидроксида натрия (10 г, 50%-3 014690 ный водный раствор) и затем промывали водой (25 г). Объединенные водные фазы содержали 17 г рац. кислоты (13% от теоретического выхода) которую можно этерифицировать МеОН с каталитическими количествами H2SO4. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и остаток перегоняли при 170171 С и стандартном давлении. Получали 113 г рац. эфира в виде бесцветной жидкости (79% от теоретического выхода). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения рацемических алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновых кислот и их эфиров общей формулы (I) где R является таковым, как определено выше, a R2 представляет собой С 1-С 4-алкильный радикал, в присутствии алкоксида металла общей формулы MOR3, где М может быть Na, K или Li, a R3 представляет собой С 1-С 4-алкильный радикал,в органическом растворителе с 1,3-дигалогенопропеном с образованием соответствующего аллилированного малоната, затемb) после полного превращения добавление неорганической соли и спирта C1-С 6 в реакционную смесь, нагревание реакционной смеси до температуры кипения, затемc) выделение желаемого рацемического эфира общей формулы (I) из реакционной смеси экстракцией или прямой перегонкой, иd) если рацемическая кислота является желаемым конечным продуктом, гидролиз сложноэфирной функции. 2. Способ по п.1, где на стадии а) используют 1,3-дигалогенопропен в количестве от 0,8 до 1,5 молярных эквивалентов, а алкоксид металла в количестве от 0,6 до 1,3 молярных эквивалентов, в расчете в каждом случае на малонат общей формулы (II). 3. Способ по любому из пп.1 и 2, где используемый 1,3-дигалогенопропен представляет собой 1,3 дихлорпропен. 4. Способ по любому из пп.1-3, где неорганическая соль, используемая на стадии b), представляет собой соль из группы LiCl, CaCl2, MgCl2, NaCl, NaBr, LiCN или NaCN, a используемый спирт представляет собой спирт С 1-С 4. 5. Способ по любому из пп.1-4, где на стадии b) используют неорганическую соль в количестве от 0,1 до 1,5 молярных эквивалентов и спирт в количестве от 1,0 до 3,0 молярных эквивалентов, в расчете в каждом случае на аллилированный малонат. 6. Способ по п.1, где диалкил(алкилмалонат) общей формулы (II) вначале получают взаимодействием соответствующего диалкилмалоната общей формулы (III) где R2 является таковым, как определено выше, с алкилгалогенидом общей формулы R-X, где X представляет собой бром, хлор, йод, a R является таковым, как определено выше, в подходящем растворителе в присутствии алкоксида металла общей формулы MOR3, где М может быть Na, K или Li и R3 представляет собой С 1-С 4-алкильный радикал. 7. Способ по п.6, где используют галогенид в количестве от 0,8 до 1,5 молярных эквивалентов, а алкоксид металла в количестве от 0,8 до 1,5 молярных эквивалентов, в расчете в каждом случае на малонат общей формулы (III). 8. Способ по любому из пп.1-7, где малонат общей формулы (II) очищают перегонкой с использованием колонки при пониженном давлении перед реакцей с 1,3-дигалогенопропеном. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2

МПК / Метки

МПК: C07C 51/09, C07C 67/32, C07C 57/52, C07C 69/65, C07C 67/343

Метки: эфиров, получения, способ, рацемических, кислот, алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновых

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/5-14690-sposob-polucheniya-racemicheskih-alkil-5-galogenopent-4-enkarbonovyh-kislot-ili-alkil-5-galogenopent-4-enkarbonovyh-efirov.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ получения рацемических алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновых кислот или алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновых эфиров</a>

Похожие патенты