Получение (11бета,16бета)-21-(3-карбокси-3-оксопропокси)-11-гидрокси-2′-метил-5′h-прегна-1,4-диено[17,16-d]-оксазол-3,20-диона.

Номер патента: 731

Опубликовано: 28.02.2000

Авторы: Канчелльери Калоджеро, Форте Луиджи

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ получения соединения (11b ,16b )-21-(3-карбокси-3-оксопропокси)-11-гидрокси-2'-метил-5'Н-прегна-1,4-диено[17,16-d]оксазол-3,20-диона формулы I

Рисунок 1

который включает

а) взаимодействие соединения (11b ,16b )-11,21-дигидрокси-2'-метил-5'Н-прегна-1,4-диено[17,16-d]оксазол-3,20-диона формулы II

Рисунок 2

с янтарным ангидридом в среде (C1-C4)-алкилового эфира (C1-C4)-карбоновой кислоты в качестве растворителя в присутствии основного катализатора,

b) промывание полученной реакционной смеси водным раствором кислоты при рН приблизительно 2,0-3,5,

c) отделение органической фазы, фильтрацию и концентрирование ее для осаждения соединения формулы I и затем выделения его.

2. Способ по п.1, в котором растворитель представляет собой этилацетат.

3. Способ по п.1 или 2, в котором основный катализатор выбран из триметиламина, триэтиламина, N-метил-пирролидина, пиридина, 4-(N,N-диметиламино)-пиридина, 4-(N,N-диэтиламино)-пиридина, коллидина, пиколина.

4. Способ по п.1 или 2, в котором основный катализатор представляет собой триэтиламин.

5. Способ по п.1, в котором температура реакции составляет от 0 до 60шС.

6. Способ по п.1, в котором температура реакции составляет от 15 до 35шС.

7. Способ по п.1, в котором молярное соотношение между соединением формулы II и янтарным ангидридом составляет от 1-2 до 1-5.

8. Способ по п.1, в котором молярное соотношение между соединением формулы II и янтарным ангидридом составляет 1-2,5.

9. Способ по п.1, в котором количество основного катализатора составляет 0,1-3-кратное относительно молярного количества соединения формулы II.

10. Способ по п.1, в котором количество основного катализатора находится в пределах от эквимолярного до 2-кратного относительно молярного количества соединения формулы II.

11. Способ по п.1, в котором водный раствор кислоты представляет собой разбавленный раствор минеральной кислоты.

Текст

Смотреть все

1 Настоящее изобретение относится к новому способу получения соединения формулы I[17,16-d]оксазол-3,20-диона. Вышеуказанное соединение является водорастворимым эфиром дефлазакорта (INNмеждународное тривиальное название), в котором ацетатный остаток в положении С-21 дефлазакорта замещен гемисукцинатным фрагментом. Дефлазакорт представляет собой вещество,применяемое уже в течение ряда лет в терапии как кальцийсберегающее кортикоидное средство. Эти соединения принадлежат к более широкому классу прегнено-оксазолинов, для которых, как известно, характерны противовоспалительная, глюкокортикоидная и гормоноподобная фармакологические активности. Примеры соединений вышеупомянутого класса, включая дефлазакорт, описаны в патенте US 3413286. В ЕР-В-322630 описан ферментативный способ получения (11, 16)-11,21-дигидрокси 2'-метил-5'Н-прегна-1,4-диено[17,16-d]оксазол 3,20-диона, который соответствует соединению формулы I, несущему гидроксигруппу вместо гемисукцинатного фрагмента в положении 21. В вышеупомянутом патенте это соединение названо 11-21-дигидрокси-2'-метил-5'Н-прегна 1,4-диено[17,16-d]оксазолин-3,20-дионом и может быть представлено следующей формулой II: В патенте US 4440764 описано соединение формулы I, где оно названо 11-21-дигидрокси 2'-метил-5'Н-прегна-1,4-диено[17,16-d]оксазол 3,20-дион 21-гемисукцикат, и способ его получения, который предусматривает взаимодействие соединения формулы II с молярным избытком янтарного, ангидрида (от 0,1 до 5-кратного) в органическом растворителе и в присутствии основного катализатора. Среди упомянутых органических растворителей галогенированные низшие алифатические углеводороды, ацетон, этилацетат, диметилформамид и ацетонитрил; в качестве основ 000731 2 ного катализатора особо отмечается 4-(N,Nдиэтиламино) пиридин; органические растворители могут быть применены в качестве как реакционных растворителей, так и основных катализаторов, например, таковыми являются пиридин, коллидин, пиколин и их смеси. Продукт может быть выделен промыванием реакционной смеси раствором кислоты с последующей кристаллизацией конечного продукта из подходящего растворителя. В частности, в качестве органического растворителя может быть использован метиленхлорид, а в качестве катализатора 4-(N, Nдиэтиламино)пиридин; после того, как реакция была завершена, реакционную смесь промывают 1% водным раствором НСl и водой, затем разбавляют толуолом. Растворитель отгоняют и продукт получают кристаллизацией из толуола при охлаждении. В настоящее время установлен неожиданный факт, заключающийся в том, что при использовании (C1-C4)алкилового эфира (C1C4)карбоновой кислоты в качестве реакционного растворителя он же может быть использован и для кристаллизации конечного продукта. Основные преимущества этого заключаются в упрощении процесса получения и более высоких выходах по сравнению с предшествующим уровнем техники. Далее, эти растворители, особенно этилацетат, являются широко применяемыми в промышленном производстве, с чем связана безопасность и охрана здоровья в промышленности, а также защита окружающей среды. Несмотря на то, что все остальные другие известные растворители являются хорошими реакционными растворителями, обеспечивающими количественное превращение соединения формулы II в соединение формулы I, ни один из них не пригоден также и для кристаллизации конечного продукта. Например, соединение формулы I является слишком хорошо растворимым в галогенированных низших алифатических углеводородах (таком, как метиленхлорид) и потому не может быть выкристаллизовано из этих растворителей. Аналогично, непосредственная кристаллизация из растворителей, таких как диметилформамид или ацетонитрил, невозможна вследствие высокой растворимости вышеуказанного соединения в этих растворителях. С другой стороны, непосредственная кристаллизация из ацетона дает очень скудные выходы,в то время как вместе с целевым продуктом одновременно кристаллизуется значительное количество примесей. Таким образом, способ, согласно изобретению, включает взаимодействие соединения формулы II с янтарным ангидридом в (C1 С 4)алкиловом эфире (C1-C4)карбоновой кислоты в присутствии основного катализатора. Исходное вещество формулы II получают в соответствии с известными процедурами, на 3 пример,в результате ферментативного процесса, описанного в вышеупомянутой заявке ЕР-В-322630, указанной здесь в качестве ссылки. В указанном патентном документе описывается ферментативный процесс, для получения соединения формулы II, согласно которому 2'метил-4-прегнен-21-ол-[17,16-d-]оксазолинил-3,20-дион вводится во взаимодействие с последовательно выращиваемой смешанной культурой, состоящей из штамма Curvularia и штамма Arthrobacter. В частности, в соответствии с предпочтительным вариантом, вышеуказанное соединение добавляют к культуре С. lunata NRRL 2380, растущей в подходящей для ферментации среде, спустя 12-24 ч после инокуляции, а по истечении 18-36 ч от момента засева к смеси добавляют растущую культуру A.simplex ATCC 6946, а далее продолжают культивирование в течение 40-55 ч; процесс ферментации ведут в условиях погружения, температуру поддерживают между 27 С и 32 С, а рН между 6 и 8; продукт культивирования формулы II выделяют в соответствии с известными методиками. Примерами (C1-C4)алкиловых эфиров (C1C4) карбоновых кислот являются следующие: метил-, этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, 2 метилпропил- или трет-бутилформиат; метил-,этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, 2 метилпропил- или трет-бутилацетат; метил-,этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, 2 метилпропил- или трет-бутилпропионат; метил-,этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, 2 метилпропил- или трет-бутилбутират; метил-,этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, 2 метилпропил- или трет-бутил-изобутират. Особенно предпочтительным является этилацетат. Температура реакции может варьироваться от 0 С до 60 С; предпочтительно, она должна быть в пределах от 15 С до 35 С, особенно предпочтительна комнатная температура. Янтарный ангидрид предпочтительно взаимодействует с соединением формулы II в молярном избытке (относительно стехиометрического соотношения), предпочтительно молярное соотношение между соединением формулыII и янтарным ангидридом от 1-2 до 1-5, особенно предпочтительным является молярное соотношение 1,0-2,5. Основные катализаторы, используемые в данном способе, представляют собой четвертичные органические алифатические или алициклические амины, например, триметиламин,триэтиламин (ТЭА), N-метилпирролидин или гетероциклические основания, такие как пиридин, 4-(N,N-диметиламино)-пиридин, 4-(N,Nдиэтиламино)-пиридин, коллидин, пиколин и т.п. Предпочтительно, применяется ТЭА. Количество катализатора будет зависеть от конкретного используемого катализатора; в общем, оно составляет от 0,1 до 3-кратной величины по отношению к количеству соединения формулы II в 4 молях. Предпочтительно, его количество в молях составляет от приблизительно эквимолярного до 2-кратного к количеству соединения формулы II в молях; в частности, когда мольное соотношение между соединением формулы II и янтарным ангидридом составляет около 1,0-2,5 и в качестве катализатора выбран ТЭА, его количество в молях примерно в 1,5 раза превышает количество в молях соединения формулы II. При комнатной температуре реакция заканчивается через приблизительно 18-30 ч. В любом случае за ходом реакции легко можно проследить с помощью стандартных методик,таких как ВЭЖХ или ТСХ, обычно путем контроля за образованием конечного продукта. Таким образом, основываясь на результатах данного исследования, специалист способен определить, когда завершить реакцию и начать выделение целевого продукта. Продукт реакции выделяют затем в соответствии со стандартными методами, известными в данной области, которые должны обеспечивать выделение продукта формулы I из того же растворителя, который использовался в реакции. Например, реакционную смесь предпочтительно промывать водным раствором кислоты при рН приблизительно 2,0-3,5 (например, разбавленными минеральными кислотами, например, соляной, серной или фосфорной кислотой),органическую фазу отделяют, фильтруют и выделяют конечный продукт, предпочтительно осаждением после концентрирования отфильтрованного раствора до небольшого объема. Для лучшего иллюстрирования изобретения приводятся следующие примеры. Пример 1. Получение (11, 16)-21-(3 карбокси-3-оксопропокси)-11-гидрокси-2'метил-5'Н-прегна-1,4-диено[17,16-d]оксазол 3,20-диона. К перемешиваемому раствору 11-21 дигидрокси-2'-метил-5'Н-прегна-1,4-диено[17,16-d]оксазол-3, 20-диона (10 г, 0,025 моль) в 300 мл этилацетата, при комнатной температуре добавляют 6,2 г (0,062 моль) янтарного ангидрида и 5,3 мл (0,038 моль) ТЭА. Реакцию контролируют ТСХ на селикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлороформ/метанол 9/1. Спустя 24 ч реакция практически завершается. Пример 2. Выделение и очистка (11, 16)21-(3-карбокси-3-оксопропокси)-11-гидрокси-2'метил-5'Н-прегна-1,4-диено[17,16-d]оксазол 3,20-диона. По завершении реакции примера 1 добавляют 100 мл воды и 10% (об./об.) серной кислотой доводят рН до величины 3. Водный слой отбрасывают, а органический слой фильтруют и доводят до малого объема. Суспензию выдерживают при 5 С в течение 2 ч; после фильтрации и сушки получают 11,2 г кри 5 сталлического продукта. Дальнейшим концентрированием маточного раствора до малого объема получают дополнительные 0,8 г продукта, что составляет в общем 12,0 г - общий выход свыше 98%. Вышеуказанный продукт (12,0 г) затем суспендируют в 240 мл апирогенной воды. Суспензию встряхивают при 35 С в течение около 2 ч, охлаждают до 5 С в течение 1 ч и фильтрацией собирают твердое вещество. После промывки апирогенной водой и сушки получают 11,1 г 6 с янтарным ангидридом в среде (C1-C4)алкилового эфира (C1-C4)-карбоновой кислоты в качестве растворителя в присутствии основного катализатора,b) промывание полученной реакционной смеси водным раствором кислоты при рН приблизительно 2,0-3,5,c) отделение органической фазы, фильтрацию и концентрирование ее для осаждения соединения формулы I и затем выделение его. 2. Способ по п.1, в котором растворитель представляет собой этилацетат. 3. Способ по п.1 или 2, в котором основный катализатор выбран из триметиламина,триэтиламина, N-метил-пирролидина, пиридина, 4-(N,N-диметиламино)-пиридина, 4-(N,Nдиэтиламино)-пиридина, коллидина, пиколина. 4. Способ по п.1 или 2, в котором основный катализатор представляет собой триэтиламин. 5. Способ по п.1, в котором температура реакции составляет от 0 до 60 С. 6. Способ по п.1, в котором температура реакции составляет от 15 до 35 С. 7. Способ по п.1, в котором молярное соотношение между соединением формулы II и янтарным ангидридом составляет от 1-2 до 1-5. 8. Способ по п.1, в котором молярное соотношение между соединением формулы II и янтарным ангидридом составляет 1-2,5. 9. Способ по п.1, в котором количество основного катализатора составляет 0,1-3-кратное относительно молярного количества соединения формулы II. 10. Способ по п.1, в котором количество основного катализатора находится в пределах от эквимолярного до 2-кратного относительно молярного количества соединения формулы II. 11. Способ по п.1, в котором водный раствор кислоты представляет собой разбавленный раствор минеральной кислоты.

МПК / Метки

МПК: C07J 71/00

Метки: 11бета,16бета)-21-(3-карбокси-3-оксопропокси)-11-гидрокси-2'-метил-5'h-прегна-1,4-диено[17,16-d]-оксазол-3,20-диона, получение

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/4-731-poluchenie-11beta16beta-21-3-karboksi-3-oksopropoksi-11-gidroksi-2-metil-5h-pregna-14-dieno1716-d-oksazol-320-diona.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Получение (11бета,16бета)-21-(3-карбокси-3-оксопропокси)-11-гидрокси-2′-метил-5′h-прегна-1,4-диено[17,16-d]-оксазол-3,20-диона.</a>

Похожие патенты