Фармацевтические композиции для парентерального применения, содержащие индолкарбоновые кислоты

Номер патента: 211

Опубликовано: 24.12.1998

Авторы: Россато Мария Тереза, Лоди Андреа

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Фармацевтическая композиция в приемлемой для парентерального введения форме, содержащая раствор (Е)-3-[2-(фенилкарбамоил)этенил]-4,6-дихлориндол-2-карбоновой кислоты или ее физиологически приемлемой соли в изотоническом растворе сахара, содержащем смешивающийся с водой органический растворитель для указанного соединения, причем рН указанного препарата находится в пределах от 7 до 9.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она имеет рН в пределах от 8,0 до 9,0.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит буферную соль для получения требуемого значения рН.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что буферная соль является трис(гидроксиметил)аминометаном.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она находится в форме, пригодной для внутривенного вливания.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту и/или ее физиологически приемлемые соли.

7. Фармацевтическая композиция по п.5 или 6, отличающаяся тем, что концентрация в ней антагониста глицина в пересчете на свободную кислоту составляет от 0,5 до 2 мг/мл.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-7, отличающаяся тем, что смешивающийся с водой органический растворитель является пропиленгликолем.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-8, отличающаяся тем, что изотонический раствор сахара является водным раствором декстрозы.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она находится в форме, пригодной для вливания ударной дозы вещества.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что концентрация антагониста глицина в пересчете на свободную кислоту составляет от 10 до 80 мг/мл.

12. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11, отличающаяся тем, что смешиваемый с водой органический растворитель является гликофуролом.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.10-12, отличающаяся тем, что раствор сахара является водным раствором маннита.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 10-13, отличающаяся тем, что она содержит поверхностно-активное вещество.

15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что она приготовлена с использованием натриевой соли (Е)-3-[2-(фенилкарбамоил)этенил]-4,6-дихлориндол-2-карбоновой кислоты.

Текст

Смотреть все

1 Изобретение относится к фармацевтической композиции для парентерального введения, а именно к водным препаратам антагониста глицина для парентерального введения. Известна (заявка на патент Великобритании GB 2266091 А) (Е)-3-[2-(фенилкарбамоил)этенил]-4,6-дихлориндол-2-карбоновая кислота и ее физиологически приемлемые соли или метаболически лабильные эфиры, обладающие активностью антагониста по отношению к нечувствительному к стрихнину сайту связывания глицина, ассоциированному с комплексом рецепторов NMDA. Известно также,что может быть приготовлен препарат данного соединения для парентерального введения и, в частности, водный раствор для иньекций, состоящий из активного ингредиента, фосфата натрия, воды для иньекций и гидроксида натрия в количестве, достаточном для приведения рН раствора в пределы от 3,0 до 10,0. Нами установлено, что при приготовлении препарата антагониста глицина в пригодном для инъекций изотоническом растворе сахара, содержащем смешивающийся с водой органический растворитель указанного соединения, рН которого находится в пределах от 7,0 до 9,0,получается улучшенный препарат для парентерального введения. Таким образом, согласно данному изобретению предложена пригодная для парентерального введения фармацевтическая композиция,содержащая раствор (Е)-3-[2-(фенилкарбамоил)этенил]-4,6-дихлориндол-2-карбоновой кислоты или ее физиологически приемлемой соли в изотоническом растворе сахара, содержащем смешивающийся с водой органический растворитель указанного соединения, причем рН указанной композиции находится в пределах от 7,0 до 9,0. Удобным изотоническим раствором сахара для использования в данной композиции является водный раствор декстрозы, например 2-5%ные растворы декстрозы. Другими приемлемыми изотоническими растворами cахаров являются, например, растворы, содержащие маннит или сорбит. Удобным является приготовление композиции по изобретению из антагониста глицина (Е)-3-[2-(фенилкарбамоил)этенил]-4,6-дихлориндол-2-карбоновой кислоты в форме свободной кислоты или, в особенности, в форме ее натриевой соли. Количество антагониста глицина (в пересчете на свободную кислоту) в препарате предпочтительно составляет от 0,1 до 80 мг/мл. При необходимости рН раствора может быть отрегулировано путем добавления приемлемого основания, такого как водный раствор гидроксида натрия. Однако более удобным является приведение рН в пределы от 7,0 до 9,0(например от 8,0 до 9,0) и поддержание его на этом уровне путем использования приемлемой 2 буферной соли. Приемлемыми буферными солями являются, например трис(гидроксиметил)аминометан или соли щелочных металлов и лимонной кислоты и/или фосфорной кислоты,например гидрофосфат натрия. Наиболее удобной для использования в данном изобретении буферной солью является трис(гидроксиметил)аминометан. Приемлемыми для использования в данном препарате смешивающимися с водой органическими растворителями являются пропиленгликоль, гликофурол, этанол, бензиловый спирт, глицерин, полиэтиленгликоли, Nметилпирролидон или диметилацетамид. Удобно, чтобы содержание смешивающегося с водой органического растворителя в препарате составляло от 0,1 до 40% общей массы препарата. Препарат по изобретению может вводиться в форме инъекции ударной дозы вещества или внутривенного вливания. В препарате в форме инъекции ударной дозы вещества содержание смешивающегося с водой органического растворителя предпочтительно составляет от 5 до 40%, а концентрация антагониста глицина лежит в пределах от 10 до 80 мг/мл, например 2070 мг/мл. Наиболее удобным смешивающимся с водой органическим растворителем для использования в препарате в форме инъекции ударной дозы вещества является гликофурол. Удобным для использования в препарате в форме инъекции ударной дозы вещества изотоническим раствором сахара является водный раствор маннита. При внутривенном вливании удобно, чтобы содержание смешивающегося с водой органического растворителя в препарате составляло от 1 до 4%, а концентрация антагониста глицина лежала в пределах от 0,1 до 5 мг/мл, например 0,5-2 мг/мл. Наиболее удобным для использования в препарате в форме внутривенного вливания смешивающимся с водой органическим растворителем является пропилен гликоль. Наиболее удобным сахаром в этом случае является декстроза. В препарате для внутривенного вливания и, в частности, в препарате, в котором концентрация антагониста глицина (в пересчете на свободную кислоту) превышает 0,8 мг/мл, растворимость антагониста глицина в растворе для вливания может быть увеличена или улучшена добавлением этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) и/или ее физиологически приемлемых солей. Приемлемыми солями EDTA являются, например, соли аммония, в частности диаммонийная соль, или соли щелочных металлов, такие как ее ди-, три- или тетранатриевые или калиевые соли. Наиболее удобной солью является динатриевая соль, например дигидрат динатриевой соли EDTA. Наименьшее количество EDTA или ее соли, необходимое для достижения хорошей растворимости, зависит от множества факторов, включающих в себя выбор 3 смешивающегося с водой органического растворителя и/или сахара, однако действительное наименьшее количество, необходимое для данного препарата, может быть легко определено с помощью простого эксперимента. Как правило,однако, наименьшее необходимое количествоEDTA или ее соли (в пересчете на свободную кислоту) составляет примерно 0,3% от количества антагониста глицина, присутствующего в данном препарате (в пересчете на свободную кислоту). Следует иметь в виду, что количествоEDTA или ее соли, присутствующее в данном препарате, может превышать необходимый для достижения желаемого уровня растворимости антагониста глицина миниум. Композиция по изобретению и, в частности, композиция для введения в виде инъекции ударной дозы вещества, может также содержать поверхностно-активное вещество. Примеры поверхностно-активных веществ включают полисорбаты, например полисорбат 80. Удобно, чтобы препарат по изобретению мог быть приготовлен путем растворения антагониста глицина в смешивающемся с водой органическом растворителе или в смеси последнего с водой. При необходимости в этот момент также могут быть добавлены буферная соль и/или EDTA или ее соль. При желании полученный раствор затем может быть смешан с изотоническим раствором сахара. Нижеследующие примеры иллюстрируют данное изобретение. В данных примерах антагонист глицина используется в форме натриевой соли. Препарат для вливания Пример А. Количество на мл Антагонист глицина 1,69 мг Трис(гидроксиметил)аминометан 0,72 мг Дигидрат динатриевой соли EDTA 0,00768 мг Вода 3,192 мг Пропиленгликоль 0,0194 мл 5%-ный (м/о) раствор декстрозы До 1 мл Трис(гидроксиметил)аминометан и дигидрат динатриевой соли EDTA растворяли в воде,затем добавляли пропиленгликоль и растворяли антагониста глицина. Раствор фильтровали через стерильный 0,2-микронный стерилизующий фильтр и заливали в контейнер, который затем стерилизовали автоклавированием. Затем раствор разводили 5%-ным раствором декстрозы для инъекций. Пример Б. Количество на мл Антагонист глицина 0,83 мг Трис(гидроксиметил)аминометан 0,36 мг Вода 1,596 мг Пропиленгликоль 0,0097 мл 5%-ный раствор декстрозы До 1 мл Препарат готовили способом, аналогичным описанному в примере А, за исключением 4 того, что не включали дигидрат динатриевой соли EDTA. Пример В. Количество на мл Антагонист глицина 0,83 мг Гидрофосфат натрия 0,7 мг Пропиленгликоль 0,016 мл 5%-ный раствор декстрозы До 1 мл Антагониста глицина растворяли в пропиленгликоле, затем раствор фильтровали через стерильный 0,2-микронный стерилизующий фильтр. Раствор затем смешивали с 5%-ным раствором декстрозы для инъекций, содержащим гидрофосфат натрия. Удобным является проведение процедуры смешивания в контейнере для вливания. Инъекция ударной дозы вещества Количество на мл Антагонист глицина 70,6 мг Полисорбат 80 10 мг Трис(гидроксиметил)аминометан 1,3 мг Гликофурол 300 мг 5%-ный водный раствор маннита До 1 мл Раствор трис(гидроксиметил)аминометана в 5%-ном водном растворе маннита дробно добавляют к раствору антагониста глицина в смеси полисорбата 80 и гликофурола. Получившийся раствор фильтруют через стерильный 0,2 микронный стерилизующий фильтр, разливают в контейнеры и затем стерилизуют автоклавированием. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция в приемлемой для парентерального введения форме,содержащая раствор (Е)-3-[2-(фенилкарбамоил)этенил]-4,6-дихлориндол-2-карбоновой кислоты или ее физиологически приемлемой соли в изотоническом растворе сахара, содержащем смешивающийся с водой органический растворитель для указанного соединения, причем рН указанного препарата находится в пределах от 7 до 9. 2. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что она имеет рН в пределах от 8,0 до 9,0. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит буферную соль для получения требуемого значения рН. 4. Фармацевтическая композиция по п.3,отличающаяся тем, что буферная соль является трис(гидроксиметил)аминометаном. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она находится в форме, пригодной для внутривенного вливания. 6. Фармацевтическая композиция по п.5,отличающаяся тем, что она содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту и/или ее физиологически приемлемые соли. 7. Фармацевтическая композиция по п.5 или 6, отличающаяся тем, что концентрация в ней антагониста глицина в пересчете на свободную кислоту составляет от 0,5 до 2 мг/мл. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-7, отличающаяся тем, что смешивающийся с водой органический растворитель является пропиленгликолем. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-8, отличающаяся тем, что изотонический раствор сахара является водным раствором декстрозы. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она находится в форме, пригодной для вливания ударной дозы вещества. 11. Фармацевтическая композиция по п.10,отличающаяся тем, что концентрация антагони 6 ста глицина в пересчете на свободную кислоту составляет от 10 до 80 мг/мл. 12. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11, отличающаяся тем, что смешиваемый с водой органический растворитель является гликофуролом. 13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.10-12, отличающаяся тем, что раствор сахара является водным раствором маннита. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 10-13, отличающаяся тем, что она содержит поверхностно-активное вещество. 15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что она приготовлена с использованием натриевой соли

МПК / Метки

МПК: A61K 47/10

Метки: кислоты, индолкарбоновые, парентерального, применения, фармацевтические, содержащие, композиции

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/4-211-farmacevticheskie-kompozicii-dlya-parenteralnogo-primeneniya-soderzhashhie-indolkarbonovye-kisloty.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Фармацевтические композиции для парентерального применения, содержащие индолкарбоновые кислоты</a>

Похожие патенты