Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Антагонисты CCK-1 рецепторов общей формулы

Рисунок 1

где R1 представляет заместитель в 1 или 2 положении, который выбирают из группы, состоящей из водорода,

a) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rp или дизамещенного у соседних атомов углерода -OC1-4алкиленО-, -(СН2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(СН2)2-3N(C1-4алкил)- или -(СН2)1-2N(C1-4алкил) (СН2)-;

Rp выбирают из группы, состоящей из -ОН, -C1-6алкила, -OC1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила,
-Обензила, -C3-6циклоалкила, -OC3-6циклоалкила, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (где Ry и Rz независимо выбирают из Н, C1-6алкила или C1-6алкенила, или Ry и Rz могут, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >O, =N-, >NH или >N(C1-4алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), - (С=O) N (Ry) Rz, -(N-Rt)CORt, -(N-Rt)SO2 C1-6алкила (где Rt представляет Н или C1-6 алкил или два R1 в одном и том же заместителе могут, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=O)C1-6алкила, -(S=(О)n)-C1-6алкила (где n выбирают из 0, 1 или 2), -SO2N(Ry)Rz,
-SCF3, галогена, -CF3, -OCF3, -COOH и -COOC1-6 алкила;

b) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-4алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено N, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rp;

c) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на N, эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rp;

d) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rp;

e) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения, и в которой один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-4алкил), содержащей вплоть до двух дополнительных атомов углерода, необязательно замененных на N, необязательно моно- или дизамещенной Rp и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомом, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- ди- или тризамещен Rp;

f) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения и в которой один или два из атомов углерода заменены на N, причем один из N необязательно окислен до N-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Rp и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Rp;

g) адамантила или моноциклического С5-7циклоалкила, в котором необязательно один или два атома углерода заменены на >O, >NH или >N(C1-4алкил), и который необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце, и в котором необязательно один из атомов кольца замещен -ОН, =O или
-СН3;

h) C1-8алкила;

i) C1-4алкила, монозамещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из любого из включенных в а) - g);

R2 выбирают из группы, состоящей из:

i) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rq или дизамещенного у соседних атомов углерода -OC1-4алкиленО-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(СН2)2-3Н(C1-4алкил)- или -(СН2)1-2N(C1-4алкил) (СН2)-;

Rq выбирают из группы, состоящей из -ОН, -С1-6алкила, -ОС1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила,
-Обензила, -C3-6циклоалкила, -OC3-6циклоалкила, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (где Ry и Rz независимо выбирают из Н, С1-6алкила или C1-6алкенила, или Ry и Rz, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >O, =N-, >NH или >N(С1-4алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце, -(C=O)N(Ry)Rz, -(N-Rt)CORt, -(N-Rt)SO2 C1-6алкил (где Rt представляет Н или C1-6алкил или два R1 в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=O)C1-6алкила, -(S=(О)n)-C1-6алкила (где n выбирают из 0, 1 или 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, галогена, -CF3, -OCF3, -СООН и -COOC1-6алкила;

ii) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-4алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено на N, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rq;

iii) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на N, и эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rq;

iv) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rq;

v) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения и в которой один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-6алкил), содержащей вплоть до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного N, необязательно моно- или дизамещенной R4 и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- ди- или тризамещен Rq;

vi) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения, и в которой один или два из атомов углерода заменен на N, причем один из N необязательно окислен фю N-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Rp и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Rq;

R3 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и C1-6 алкила;

n выбирают из 0, 1 или 2, при условии, что если R5 присоединен через -S-, тогда n равно 1 или 2;

R4 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена или C1-6алкила или ковалентной связи в случае, если двойная связь присутствует в указанной выше структуре;

Ar выбирают из группы, состоящей из:

А) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rr или дизамещенного у соседних атомов углерода -ОС1-4алкиленО-, -(СН2)2-3NH-, -(СН2)1-2NH(CH2)-, -(СН2)2-3N(С1-4алкила)- или -(СН2)1-2N(C1-4 алкил) (СН2)-;

Rr выбирают из группы, состоящей из -ОН, -C1-6алкила, -OC1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила,
-Обензила, -C3-6циклоалкила, -OC3-6циклоалкила, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (где Ry и Rz независимо выбирают из Н, C1-6алкила или C1-6алкенила, или Ry и Rz могут, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >O, =N-, >NH или >N(С1-4алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), -(С=O)N(Ry)Rz, -(N-Rt)CORt, -(N-Rt)SO2 C1-6алкил (где Rt представляет Н или C1-6алкил или два Rt в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=O)C1-6алкила, -(S=(О)n)-C1-6алкила (где n выбирают из 0, 1 или 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, галогена, -CF3, -OCF3, -COOH и -COOC1-6алкила;

B) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-4алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено на N, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rr;

C) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на N, и эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rr;

D) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rr;

E) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения и в которой один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-4алкил), содержащей вплоть до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного на N, необязательно моно- или дизамещенной Rr и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно-, ди- или тризамещен Rr; и

F) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения и в которой один или два из атомов углерода заменены на N, причем один из N необязательно окислен до N-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Rr и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Rr; R5 выбирают из группы, состоящей из:

I) -COOR6, где R6 выбирают из группы, состоящей из Н и -C1-4алкила,

II) -CONR7R8, где R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и C3-6 циклоалкила, необязательно гидроксизамещенного, или R7 и R8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 5 до 7 членов, причем необязательно один углерод заменен на >O, =N-, >NH или >N(C1-4алкил), и необязательно содержащее одну или две ненасыщенные связи в кольце; и

III) тетразолила, [1,2,4]триазол-3-илсульфанила, [1,2,4]триазол-3-илсульфонила, [1,2,4]триазол-3-сульфинила и [1,2, 3]триазол-4-илсульфанила, [1,2,3]триазол-4-илсульфонила, [1,2,3]триазол-4-сульфинила и их энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры,

за исключением соединений следующей формулы и/или рацемических смесей таких соединений

Рисунок 2

где Rq, Ar и R6 одновременно выбраны из групп, состоящих из

Рисунок 3

а также соединения общей формулы I, в которой R1, R3, R4 представляют водород, R2 представляет фенильную группу, Ar представляет фенил, n=1, a R5 = СООН.

2. Соединение по п.1, где R1, необязательно замещенный Rp, выбирают из группы, состоящей из

водорода;

a) фенила, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-диоксанила, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолила, 4-, 5-, 6-, 7-индолинила, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4,5,6 или 7-ила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4,5,6 или 7-ила,

b) 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенила, 4-, 5-, 6- или 7-бензофуранила, 4-, 5-, 6- или 7-индолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолила, 4-, 5-, 6- или 7-индазолила, имидазо[1,2-а]пиридин-5,6,7 или 8-ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-4,5,6 или 7-ила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4,5 или 6-ила, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4,6 или 7-ила, 1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-4,5 или 7-ила, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5,6 или 7-ила,

c) 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинила,

d) нафтила,

e) фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, имидазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 3-индоксазинила, 2-бензоксазолила, 2- или 3-бензотиофенила, 2- или 3-бензофуранила, 2- или 3-индолила, 2-бензтиазолила, 2-бензимидазолила, 3-индазолила,

f) пиридинила, пиридинил-N-оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1-, 3- или 4-изохинолинила, 2-, 3- или 4-хинолинила, 2- или 3-хиноксалинила, 2- или 4-хиназолинила, 1-оксипиридин-2,3 или 4-ила,

g) циклопентила, циклогексила, циклогептила, пиперидин-2,3 или 4-ила, 2-пирролин-2,3,4 или 5-ила, 3-пирролин-2 или 3-ила, 2-пиразолин-3,4 или 5-ила, морфолин-2,3,5 или 6-ила, тиоморфолин-2,3,5 или 6-ила, пиперазин-2,3,5 или 6-ила, пирролидин-2 или 3-ила, гомопиперидинила, адамантила,

h) метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, пент-2-ила, гексила, гекс-2-ила и

i) -C1-2алкила, монозамещенного любым из предпочтительных заместителей от а) до g).

3. Соединение по п.1, где R1, необязательэю замещенный Rp, выбирают из группы, состоящей из Н, метила, фенила, бензила, циклогексила, циклогексилметила, пиридинила, пиридинилметила и пиридинил-N-оксида.

4. Соединение по п.1, где R1 выбирают из группы, состоящей из фенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2,3-диметоксифенила, 3,4-диметилоксифенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2,5-диметилфенила, 2-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 3-трифторметоксифенила, 4-трифторметоксифенила, 4-трет-бутилфенила, бензила, циклогексила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, 4-трифторметил-2-пиридила, 2-пиридил-N-оксида, 4-метансульфонилфенила, 4-феноксифенила, 4-изопропилфенила, 4-этоксифенила, 4-гидроксифенила, 4-пиридинилметила, бензо[1,3]диокс-5-ила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила и циклогексилметила.

5. Соединение по п.1, где Rp выбирают из группы, состоящей из -ОН, -СН3, -СН2СН3, изопропила, трет-бутила, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила,
-Оциклопентила, -Оциклогексила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -CN, -NO2, -C(O)NH2, -С(O)N (СН3)2, -С(O)NH(СН3), -NH(CO)H, -NHCOCH3, -NCH3(CO)H, -NCH3COCH3, -NHSO2CH3, -NCH3SO2CH3,
-C(O)CH3, -SOCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SCF3, -F, -Cl, -Br, I, -CF3, -OCF3,
-COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)CH2CH3), -NH(аллила), -NH(CH2(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH2CH2CH3), -NCH3(CH2CH3),
-NCH3(CH(CH3) 2), пирролидин-2-он-1-ила, азетидинила, пиперидин-1-ила, 2- или 3-пирролин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, гомопиперидин-1-ила.

6. Соединение по п.1, где Rp выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, этокси, хлора, фтора, трифторметила, трифторметокси, трет-бутила, метансульфонила, фенокси, изопропила и гидрокси.

7. Соединение по п.1, где R2, необязательно замещенный Rq, выбирают из группы, состоящей из:

i) фенила, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-диоксанила, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолила, 4-, 5-, 6-, 7-индолинила, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4,5,6 или 7-ила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4,5,6 или 7-ила,

ii) 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенила, 4-, 5-, 6- или 7-бензофуранила, 4-, 5-, 6- или 7-индолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолила, 4-, 5-, 6- или 7-индазолила, имидазо[1,2-а]пиридин-5,6,7 или 8-ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-4,5,6 или 7-ила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4,5 или 6-ила, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4,6 или 7-ила, 1Н-пирроло[2,3-е]пиридин-4,5 или 7-ила, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5,6 или 7-ила,

iii) 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинила,

iv) нафтила,

v) фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, имидазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 3-индоксазинила, 2-бензоксазолила, 2- или 3-бензотиофенила, 2- или 3-бензофуранила, 2- или 3-индолила, 2-бензтиазолила, 2-бензимидазолила, 3-индазолила и

vi) пиридинила, пиридинил-N-оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1-, 3- или 4-изохинолинила, 2-, 3- или 4-хинолинила, 2- или 3-хиноксалинила, 2- или 4-хиназолинила.

8. Соединение по п.1, где R2, необязательно замещенный Rq, выбирают из группы, состоящей из фенила, нафталинила, пиридинила, тиофенила, бензотиофенила, фуранила, бензофуранила, индолила, индолинила, изохинолинила и хинолинила.

9. Соединение по п.1, где R2 выбирают из группы, состоящей из 4-метилфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила, 4-метоксифенила, фенила, 4-феноксифенила, нафталин-2-ила, пиридин-3-ила, 2-хлорпиридин-3-ила, пиридин-4-илметила, 4-бензилоксифенила, 4-диметиламинофенила, 4-бром-3-метилфенила, 3-метокси-4-метилфенила, 3-циклопентилокси-4-метоксифенила, 4-бром-2-хлорфенила, 4-бромфенила, 3-диметиламинофенила, 4-морфолин-1-илфенила, 4-пирролидин-1-илфенила, 4-(N-пропиламино)фенила, 4-(N-изобутиламино)фенила, 4-диэтиламинофенила, 4-(N-аллиламино)фенила, 4-(N-изопропиламино)фенила, 4-(N-метил-N-пропиламино)фенила, 4-(N-метил-N-изопропиламино)фенила, 4-(N-метил-N-этиламино)фенила, 4-аминофенила, 4-(N-метил-N-пропиламино)-2-хлорфенила, 4-(N-этил-N-метиламино)-2-хлорфенила, 4-(пирролидин-1-ил)-2-хлорфенила, 4-азетидинилфенила, 4-(пирролидин-2-он-1-ил)фенила, 4-бром-3-метилфенила, 4-хлор-3-метилфенила, 1-метил-5-индолинила, 5-индолинила, 5-изохинолинила, 6-хинолинила, бензо[1,3]диокс-5-ила и 7-метоксибензофуран-2-ила.

10. Соединение по п.1, где Rq выбирают из группы, состоящей из -ОН, -СН3, -СН2СН3, изопропила, трет-бутила, -ОСН3, -ОСН2СН3, -OCH(СН3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -Оциклопентила, -Оциклогексила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -CN, -NO2, -C(O)NH2, -С(О)N (CH3)2, -С(О)NH(СН3), -NH(CO)H, -NHCOCH3, -NCH3(CO)H, -NCH3COCH3, -NHSO2CH3, -NCH3SO2CH3,
-С(О)СН3, -SOCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SCF3, -F, -Cl, -Br, I, -CF3, -OCF3,
-COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3)CH2CH3), -NH(аллила), -NH(CH2(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH2CH2CH3), -NCH3(CH2CH3),
-NCH3(CH(CH3)2), пирролидин-2-он-1-ила, азетидинила, пиперидин-1-ила, 2- или 3-пирролин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, гомопиперидин-1-ила.

11. Соединение по п.1, где R4 выбирают из группы, состоящей из метила, брома, хлора, метокси, циклопентилокси, фенокси, бензилокси, пирролидинила, N-метил-N-этиламино и диметиламино.

12. Соединение по п.1, в котором присутствуют 0, 1 или 2 Rq заместителя.

13. Соединение по п.1, где R3 выбирают из группы, состоящей из -Н, -F, Cl, Br и -СН3.

14. Соединение по п.1, где R3 представляет Н.

15. Соединение по п.1, где n=0 или 1.

16. Соединение по п.1, где R4 выбирают из группы, состоящей из -Н, -F и -СН3.

17. Соединение по п.1, где R4 представляет Н.

18. Соединение по п.1, в котором атом углерода, к которому присоединен Ar, является насыщенным и имеет следующую конфигурацию:

Рисунок 4

19. Соединение по п.1, в котором атом углерода, к которому присоединен Ar, является ненасыщенным и имеет конфигурацию

Рисунок 5

20. Соединение по п.1, где Ar, необязательно замещенный Rr, выбирают из группы, состоящей из:

A) фенила, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-диоксанила, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолила, 4-, 5-, 6-, 7-индолинила, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4,5,6 или 7-ила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4,5,6 или 7-ила,

B) 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенила, 4-, 5-, 6- или 7-бензофуранила, 4-, 5-, 6- или 7-индолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолила, 4-, 5-, 6- или 7-индазолила, имидазо[1,2-а]пиридин-5,6,7 или 8-ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-4,5,6 или 7-ила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4,5 или 6-ила, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4,6 или 7-ила, 1Н-пирроло[2,3-е]пиридин-4,5 или 7-ила, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5,6 или 7-ила,

C) 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинила,

D) нафтила,

E) фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, имидазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 3-индоксазинила, 2-бензоксазолила, 2- или 3-бензотиофенила, 2- или 3-бензофуранила, 2- или 3-индолила, 2-бензтиазолила, 2-бензимидазолила, 3-индазолила и

F) пиридинила, пиридинил-N-оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1-, 3- или 4-изохинолинила, 2-, 3- или 4-хинолинила, 2- или 3-хиноксалинила, 2- или 4-хиназолинила.

21. Соединение по п.1, где Ar, необязательно замещенный Rr, выбирают из группы, состоящей из фенила, нафталинила, бензофуран-3-ила, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенила, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[1,3]диоксолила, 8-хинолинила, 2-индолила, 3-индолила и пиридинила.

22. Соединение по п.1, где Ar выбирают из группы, состоящей из фенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2,5-диметилфенила, 2-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила, 2-фтор-3-трифторметилфенила, 2-фторфенила, 2,3-дифторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,6-дихлорфенила, 3-йодофенила, 2-хлор-4-фторфенила, бензофуран-3-ила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2,3-диметоксифенила, 3-трифторметоксифенила, 4-трифторметоксифенила, 3-этоксифенила, 3-трифторметилсульфанилфенила, нафталин-1-ила, нафталин-2-ила, бензо[b]тиофен-4-ила, 3-нитрофенила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила, 3-индолила, 1-метилиндол-3-ила, 4-бифенила, 3,5-диметилфенила, 3-изопропоксифенила, 3-диметиламинофенила, 2-фтор-5-метилфенила, 2-метил-3-трифторметилфенила.

23. Соединение по п.1, в котором присутствуют 0, 1 или 2 Rr заместителя.

24. Соединение по п. 1, где Rr выбирают из группы, состоящей из -ОН, -СН3, -СН2СН3, пропила, трет-бутила, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -Оциклопентила, -Оциклогексила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -CN, -NO2, -C(O)NH2, -С(O)N (СН3)2,
-С(О)NH(СН3), -NH(CO)H, -NHCOCH3, -NCH3(CO)H, -NCH3COCH3, -NHSO2CH3, -NCH3SO2CH3,
-C(O)CH3, -SOCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SCF3, -F, -Cl, -Br, I, -CF3, -OCF3,
-COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2CH2CH3), -NH(CH(CH3) CH2CH3), -NH(аллила), -NH(CH2(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH2CH2CH3), -NCH3(CH2CH3),
-NCH3(CH(CH3)2), пирролин-2-он-1-ила, азетидинила, пиперидин-1-ила, 2- или 3-пирролин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, гомопиперидин-1-ила.

25. Соединение по п.1, где Rr выбирают из группы, состоящей из метила, метокси, этокси, изопропокси, диметиламино, фтора, хлора, йода, трифторметила, трифторметокси, нитро, фенила и трифторметилсульфанила.

26. Соединение по п.1, где R5 выбирают из группы, состоящей из:

I) -СООН, -СООСН3, -СООСН2СН3,

II) -CONH(CH3), -CONH(CH2CH3), -CONH(CH2CH2CH3), -CONH(CH(CH3)2), -CONH(CH2CH2CH2CH3),
-CONH(CH(CH3)CH2CH3), -CONH(C(CH3)3), -CONH(циклогексила), -CONH(2-гидроксициклогексила),
-CON(CH3)2, -CONCH3(CH2CH3), -CONCH3(CH2CH2CH3), -CONCH3(CH(CH3)2), -CONCH3(CH2CH2CH2CH3),
-CONCH3(CH(CH3)CH2CH3), -CONCH3(C(CH3)3), -CON(CH2CH3)2, -CO-пиперидин-1-ила, -СО-морфолин-4-ила, -CO-пиперазин-1-ила, -CO-имидазолидин-1-ила, -CO-пирролидин-1-ила, -CO-2-пирролин-1-ила, -CO-3-пирролин-1-ила, -CO-2-имидазолин-1-ила, -CO-пиперидин-1-ила и

III) -тетразолила, 1Н-[1,2,4]триазол-5-илсульфинила, 1Н-[1,2,4]триазол-5-илсульфонила, 1Н-[1,2,4]триазол-5-илсульфанила.

27. Соединение по п.1, где R5 выбирают из группы, состоящей из -СООН и тетразол-5-ила.

28. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 6

где R2, R1 и Ar одновременно выбирают из групп, состоящих из

Рисунок 7

Рисунок 8

Рисунок 9

Рисунок 10

Рисунок 11

Рисунок 12

Рисунок 13

Рисунок 14

Рисунок 15

Рисунок 16

Рисунок 17

29. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 18

где R2, R1 и Ar одновременно выбирают из групп, состоящих из

Рисунок 19

Рисунок 20

30. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 21

где R2 и Ar выбирают одновременно из групп, состоящих из

Рисунок 22

31. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 23

где R2 и R5-Y- выбирают одновременно из групп, состоящих из

Рисунок 25

32. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 26

где R2 и R5-Y- выбирают одновременно из групп, состоящих из

Рисунок 27

Рисунок 28

33. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 29

где R2 и R5-Y- выбирают одновременно из групп, состоящих из

Рисунок 30

Рисунок 31

34. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 32

где R2 и R1 выбирают одновременно из групп, состоящих из

Рисунок 33

35. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 34

где R2 и R1 выбирают одновременно из групп, состоящих из

Рисунок 35

36. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 36

где R2 и R1 выбирают одновременно из групп, состоящих из

Рисунок 37

Рисунок 38

37. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 39

где R2 и R1 выбирают одновременно из групп, состоящих из

Рисунок 40

38. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 41

где R2 и R1 выбирают одновременно из групп, состоящих из

Рисунок 42

Рисунок 43

39. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 44

где R2 и R1 выбирают одновременно из групп, состоящих из

Рисунок 45

40. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 46

где R2 и R1 выбирают одновременно из групп, состоящих из

Рисунок 47

Рисунок 48

41. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 49

где R2, R1 и Ar выбирают одновременно из групп, состоящих из

Рисунок 50

Рисунок 51

Рисунок 52

42. Соединение по п.1 формулы, выбранное из группы, состоящей из

3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-метил-2-м-толилпропионовой кислоты;

3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-фтор-2-м-толилпропионовой кислоты;

3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-диметиламинофенил)пропионовой кислоты;

3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-хинолин-8-илпропионовой кислоты;

4-(1,5-ди-п-толил-1Н-пиразол-3-ил)-3-м-толилмасляной кислоты;

[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-м-толилпентановой кислоты;

5-{2-[5-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-м-толилэтил}-1Н-тетразола и

3-[2-(4-метоксифенил)-5-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-2-нафталин-1-илпропионовой кислоты.

43. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 53

где R2 и R1 выбирают одновременно из групп, состоящих из

Рисунок 54

44. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 55

где R5-Y выбирают из групп, состоящих из

Рисунок 56

45. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 57

где R2 и R1 таких (2) изомерных соединений выбирают одновременно из групп, состоящих из

Рисунок 58

Рисунок 59

46. Соединение по п.1 формулы, выбранное из группы, состоящей из 2-бензофуран-3-ил-3-[1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]пропионовой кислоты и 2-бензофуран-3-ил-3-[5-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]пропионовой кислоты.

47. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество антагониста рецептора CCK-1 общей формулы

Рисунок 60

где R1 представляет заместитель в 1 или 2 положении, который выбирают из группы, состоящей из

водорода,

a) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rp или дизамещенного у соседних атомов углерода -ОС1-4алкиленО-, -(СН2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(СН2)2-3N(С1-4алкил)- или -(СН2)1-2N(C1-4 алкил)(СН2)-;

Rp выбирают из группы, состоящей из -ОН, -C1-6алкила, -OC1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила,
-Обензила, -С3-6циклоалкила, -OC3-6циклоалкила, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (где RY и Rz независимо выбирают из Н, C1-6алкила или C1-6алкенила, или Ry и Rz могут, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >O, =N-, >NH или >N(С1-4алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), -(С=O)N(Ry)Rz, -(N-Rt)CORt, -(N-Rt)SO2 C1-6алкила (где Rt представляет Н или C1-6алкил, или два R1 в одном и том же заместителе могут, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=O)C1-6алкила, - (S=(О)n)-C1-6алкила (где n выбирают из 0, 1 или 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, галогена, -CF3, -OCF3, -COOH и -COOC1-6алкила;

b) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-4алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено N, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rp;

c) фенила, конденсированного по двум соседним члеэрь кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на N, эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rp;

d) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rp;

e) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения, и в которой один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-4алкил), содержащей вплоть до двух дополнительных атомов углерода, необязательно замененных на N, необязательно моно- или дизамещенной Rp и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомом, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- ди- или тризамещен Rp;

f) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения, и в которой один или два из атомов углерода заменены на N, причем один из N необязательно окислен до N-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Rp и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Rp;

g) адамантила или моноциклического С5-7циклоалкила, в котором необязательно один или два атома углерода заменены на >O, >NH или >N(C1-4алкил), и который необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце, и в котором необязательно один из атомов кольца замещен -ОН, =O или -СН3;

h) C1-8алкила;

i) C1-4алкила, монозамещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из любого из включенных в а) - g);

R2 выбирают из группы, состоящей из:

i) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rq, или дизамещенного у соседних атомов углерода -ОС1-4алкиленО-, -(СН2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(СН2)2-3Н(С1-4алкил)- или -(СН2)1-2N(C1-4алкил)(СН2)-;

Rq выбирают из группы, состоящей из -ОН, -C1-6алкила, -ОС1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила,
-Обензила, -C3-6циклоалкила, -ОС3-6циклоалкила, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (где Ry и Rz независимо выбирают из Н, C1-6алкила или C1-6алкенила, или Ry и Rz, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >O, =N-, >NH или >N(C1-4алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце, -(С=O)N(Ry)Rz, -(N-Rt)CORt, -(N-Rt)SO2 C1-6алкил (где Rt представляет Н или C1-6алкил или два Rf в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=O)C1-6алкила, -(S=(О)n)-C1-6алкила (где n выбирают из 0, 1 или 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, галогена, -CF3, -OCF3, -COOH и -COOC1-6алкила;

ii) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-4алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено на N, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены R4;

iii) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на N, и эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rq;

iv) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rq;

v) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения и в которой один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-6алкил), содержащей вплоть до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного N, необязательно моно- или дизамещенной Rq и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно-, ди- или тризамещен Rq; и

vi) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения и в которой один или два из атомов углерода заменен на N, причем один из N необязательно окислен до N-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Rp и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Rq;

R3 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и C1-6алкила; n выбирают из 0, 1 или 2, при условии, что если R5 присоединен через -S-, тогда n равно 1 или 2;

R4 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена или C1-6алкила или ковалентной связи в случае, если двойная связь присутствует в указанной выше структуре;

Ar выбирают из группы, состоящей из:

А) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rr, или дизамещенного у соседних атомов углерода -ОС1-4алкиленО-, -(СН2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(СН2)2-3-N(С1-4алкила)- или -(СН2)1-2N(1-4 алкил) (СН2)-;

Rr выбирают из группы, состоящей из -ОН, -C1-6алкила, -OC1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила,
-Обензила, -C3-6циклоалкила, -ОС3-6циклоалкила, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (где Ry и Rz независимо выбирают из Н, C1-6алкила или C1-6алкенила, или Ry и Rz могут, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >O, =N-, >NH или >N(C1-4алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), -(С=O)N(Ry)Rz, -(N-Rt)CORt, -(N-Rt)SO2 C1-6алкил (где Rt представляет Н или C1-6алкил или два Rt в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=O)C1-6алкила, -(S=(О)n)-C1-6алкила (где n выбирают из 0, 1 или 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, галогена, -CF3, -OCF3, -COOH и -COOC1-6алкила;

B) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированнюую пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-4алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено на N, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rr;

C) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на N и эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rr;

D) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rr;

E) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения и в которой один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-4алкил), содержащей вплоть до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного на N, необязательно моно- или дизамещенной Rr и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно-, ди- или тризамещен Rr; и

F) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения и в которой один или два из атомов углерода заменены на N, причем один из N необязательно окислен до N-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Rr и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Rr;

R5 выбирают из группы, состоящей из:

I) -COOR6, где R6 выбирают из группы, состоящей из Н и -C1-4алкила,

II) -CONR7R8, где R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и С3-6 циклоалкила, необязательно гидроксизамещенного, или R7 и R8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 5 до 7 членов, причем необязательно один углерод заменен на >O, =N-, >NH или >N(C1-4алкил), и необязательно содержащее одну или две ненасыщенные связи в кольце; и

III) тетразолила, [1,2,4]триазол-3-илсульфанила, [1,2,4]триазол-3-илсульфонила, [1,2,4]триазол-3-сульфинила и [1,2,3]триазол-4-илсульфанила, [1,2,3]триазол-4-илсульфонила, [1,2,3]триазол-4-сульфинила

и их энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры,

за исключением соединений следующей формулы и/или рацемических смесей таких соединений:

Рисунок 61

где Rq, Ar и R6 одновременно выбраны из групп, состоящих из

Рисунок 62

Рисунок 63

а также соединения общей формулы I, в которой R1, R3, R4 представляют водород, R2 представляет фенильную группу, Ar представляет фенил, n= 1, a R5 = СООН.

48. Способ лечения боли, лекарственной зависимости, состояния тревоги, приступов паники, шизофрении, нарушений, связанных с поджелудочной железой, секреторных нарушений, двигательных нарушений, функциональных заболеваний кишечника, приступов желчно-каменной болезни, анорексии и рака у млекопитающих, включающий введение страдающему от указанных состояний млекопитающему эффективного количества антагониста CCK-1 рецептора общей формулы

Рисунок 64

где Rl представляет заместитель в 1 или 2 положении, который выбирают из группы, состоящей из

водорода,

а) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rp или дизамещенного у соседних атомов углерода -OC1-4алкиленO-, -(СН2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(СН2)2-3N(С1-4алкил)- или -(СН2)1-2N(C1-4алкил) (СН2)-;

Rp выбирают из группы, состоящей из -ОН, -С1-6алкила, -OC1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила,
-Обензила, -C3-6циклоалкила, -OC3-6циклоалкила, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (где Ry и Rz независимо выбирают из Н, C1-6алкила или C1-6алкенила, или Ry и Rz могут, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >O, =N-, >NH или >N(С1-4алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), -(С=O) N(Ry)Rz, -(N-Rt)CORt, -(N-Rt)SO2 C1-6алкила (где Rt представляет Н или C1-6алкил или два Rt в одном и том же заместителе могут, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=O)C1-6алкила, -(S=(O)n)-C1-6алкила (где n выбирают из 0, 1 или 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, галогена, -CF3, -OCF3, -COOH и -COOC1-6алкила;

b) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-4алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено N и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rp;

c) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на N, эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rp;

d) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rp;

e) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения и в которой один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-4алкил), содержащей вплоть до двух дополнительных атомов углерода, необязательно замененных на N, необязательно моно- или дизамещенной Rp и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомом, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно-, ди- или тризамещен Rp;

f) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения и в которой один или два из атомов углерода заменены на N, причем один из N необязательно окислен до N-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Rp и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Rp;

g) адамантила или моноциклического С5-7циклоалкила, в котором необязательно один или два атома углерода заменены на >O, >NH или >N(C1-4алкил), и который необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце, ш в котором необязательно один из атомов кольца замещен -ОН, =O или
-СН3;

h) C1-8алкила;

i) C1-4алкила, монозамещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из любого из включенных в а) - g) ;

R2 выбирают из группы, состоящей из:

i) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rq, или дизамещенного у соседних атомов углерода -ОС1-4алкиленО-, -(СН2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(СН2)2-3N(С1-4алкил)- или -(СН2)1-2N(C1-4алкил) (СН2)-;

Rq выбирают из группы, состоящей из -ОН, -C1-6алкила, -OC1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила,
-Обензила, -C3-6циклоалкила, -ОС3-6циклоалкила, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (где Ry и Rz независимо выбирают из Н, C1-6алкила или C1-6алкенила, или Ry и Rz, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >O, =N-, >NH или >N(С1-4алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце, -(С=O)N(Ry) Rz, -(N-Rt)CORt, -(N-Rt)SO2 С1-6алкил (где Rt представляет Н или C1-6алкил или два Rt в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(C=O)C1-6алкила, -(S=(О)n)-C1-6алкила (где n выбирают из 0, 1 или 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, галогена, -CF3, -OCF3, -COOH и -COOC1-6алкила;

ii) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-4алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено на N, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rq;

iii) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на N, и эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rq;

iv) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rq;

v) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения и в которой один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-6алкил), содержащей вплоть до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного N, необязательно моно- или дизамещенной Rq и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно-, ди- или тризамещен Rq;

vi) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения и в которой один или два из атомов углерода заменен на N, причем один из N необязательно окислен до N-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Rp и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Rq;

R3 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и C1-6алкила;

n выбирают из 0, 1 или 2, при условии, что если R5 присоединен через -S-, тогда n равно 1 или 2;

R4 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена или C1-6алкила или ковалентной связи, в случае если двойная связь присутствует в указанной выше структуре;

Ar выбирают из группы, состоящей из:

A) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rr, или дизамещенного у соседних атомов углерода -ОС1-4алкиленО-, -(СН2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(СН2)2-3-N(С1-4алкила)- или -(СН2)1-2 N(C1-4алкил) (СН2)-;

Rr выбирают из группы, состоящей из -ОН, -C1-6алкила, -OC1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила,
-Обензила, -C3-6циклоалкила, -OC3-6циклоалкила, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (где Ry и Rz независимо выбирают из Н, C1-6алкила или C1-6алкенила, или Ry и Rz могут, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >O, =N-, >NH или >N(С1-4алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), -(С=O)N(Ry)Rz, -(N-Rt)CORt, -(N-Rt)SO2 C1-6алкил (где Rt представляет Н или C1-6алкил или два Rt в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=O)C1-6алкила, -(S=(О)n)-C1-6алкила (где n выбирают из 0, 1 или 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, галогена, -CF3, -OCF3, -COOH и -COOC1-6алкила;

B) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-4алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено на N, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rr;

C) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на N, и эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rr;

D) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rr;

E) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения и в которой один углеродный атом заменен на >O, >S, >NH или >N(C1-4алкил), содержащей вплоть до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного на N, необязательно моно- или дизамещенной Rr и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно-, ди- или тризамещен Rr; и

F) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения и в которой один или два из атомов углерода заменены на N, причем один из N необязательно окислен до N-оксида, и которая необязательно моно- шыш дизамещена Rr и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Rr;

R5 выбирают из группы, состоящей из:

I) -COOR6, где R6 выбирают из группы, состоящей из Н и -C1-4алкила,

II) -CONR7R8, где R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и С3-6 циклоалкила, необязательно гидроксизамещенного, или R7 и R8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 5 до 7 членов, причем необязательно один углерод заменен на >O, =N-, >NH или >N(C1-4алкил), и необязательно содержащее одну или две ненасыщенные связи в кольце; и

III) тетразолила, [1,2,4]триазол-3-илсульфанила, [1,2,4]триазол-3-илсульфонила, [1,2,4]триазол-3-сульфинила и [1,2,3]триазол-4-илсульфанила, [1,2,3]триазол-4-илсульфонила, [1,2,3]триазол-4-сульфинила и их энантиомеров, диастереомеров и фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

 

Текст

Смотреть все

009479 Настоящее изобретение относится к модуляторам CCK-1 рецепторов для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и ЦНС. Более конкретно, настоящее изобретение относится к некоторым соединениям пиразолов, которые можно использовать в качестве селективных агонистов или антагонистовCCK-1 рецепторов, а также к способам получения таких соединений. Холецистокинин (CCK) является brain-gut пептидным гормоном, находящимся как в системе желудочно-кишечного тракта, так и в центральной нервной системе. Воздействия CCK опосредованы двумя рецепторами, связанными с G-белком: CCK-1 (ранее CCKА) и CCK-2 (ранее CCK-В/гастрин). Эти CCK рецепторы экспрессируются в желудочно-кишечной системе и в различных частях центральной нервной системы, включая кору головного мозга, полосатое тело, гипоталамус, гиппокамп, обонятельную луковицу, нейроны блуждающего нерва, в различных нервах кишечника и в системе гениталий.CCK обладает рядом биологических активностей. CCK является первичным гормональным регулятором сокращений желчного пузыря как реакции на пищу. CCK стимулирует секрецию поджелудочной железы и желчи и регулирует G1 моторику и, конкретно моторику пищеварительного канала и ободочной кишки. CCK промотируют синтез белка и рост клеток, особенно в G1 системе и в поджелудочной железе. CCK участвует в возникновении чувства сытости после приема пищи. CCK является важным нейромодулятором и нейротрансмиттером, который принимает участие в состояниях тревоги и паники.CCK регулирует выделение допамина. Известно также, что CCK антагонизирует действие морфина и бета-эндорфина и влияет на чувство боли. Обзор, относящийся к CCK рецепторам, лигандам и их активностям, можно обнаружить в P. Tullio et al., Exp. Opin. Invest. Drugs (2000) 9(1), pp. 129-146. Ряд антагонистов CCK-1 рецепторов в настоящее время проходит испытания в клиниках, включая таразепид, девазепид и линтитрипт. Испытания, эквивалентные фазе III, проходят в группе Rotta ResearchGroup и Forest Laboratories в отношении декслоксиглумида, CCK-1 антагониста, для лечения запора, синдрома раздраженного кишечника и не язвенной диспепсии. Кроме того, Kaken Pharmaceuticals и Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals ожидают регистрации в Японии локсиглумида, антагониста CCK-1 рецептора, для лечения рака G1 и панкреатитов. Локсиглумид представляет собой рацемат декслоксиглумида. Ряд агонистов CCK-1 рецепторов находится в стадии доклинических исследований. Glaxo SmithKline, Inc испытывают GW 5823, GW 7854, GW 7178 и GW 8573, 1,5-бензодиазепины для лечения желчнокаменной болезни, заболеваний желудочно-кишечного тракта и тучности. Кроме того, Pfizer исследует возможность лечения тучности с помощью агониста CCK-1 рецептора,PD 170292. В патентах США 4826868 и 5164381 раскрыто использование некоторых пиразолов для облегчения воспалений и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих, причем пиразолы имеют общую формулу Отсутствуют указания на то, что эти соединения являются модуляторами CCK-1 рецепторов, и нет указаний на возможность их использования для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью CCK-1 рецепторов.-1 009479 В патенте США No. 5051518 раскрыто использование некоторых пиразолов для облегчения воспалений и течения сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих, причем эти пиразолы имеют общую формулу Отсутствуют указания на то, что эти соединения являются модуляторами CCK-1 рецепторов, и нет указаний на возможность их использования для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью CCK-1 рецепторов. В настоящее время заявители обнаружили, что раскрытые далее некоторые пиразолы можно использовать в качестве модуляторов, агонистов и антагонистов CCK-1 рецепторов, и особенно антагонистов. Как таковые, эти соединения можно использовать для лечения ряда болезненных состояний, опосредованных CCK. В настоящем изобретении предложены антагонисты CCK-1 рецепторов общей формулы где R1 представляет заместитель в 1 или 2 положении, который выбирают из группы, состоящей из водорода,a) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rp или дизамещенного у соседних атомов углерода -OC1-4 алкиленО-, -(СН 2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(СН 2)2-3N(С 1-4 алкил)- или -(СН 2)1-2N(C1-4 алкил) (СН 2)-;Rp выбирают из группы, состоящей из -ОН, -С 1-6 алкила, -OC1-6 алкила, фенила, -Офенила, бензила,-Обензила, -C3-6 циклоалкила, -ОС 3-6 циклоалкила, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (где Ry и Rz независимо выбирают из Н, С 1-6 алкила или C1-6 алкенила, или Ry и Rz могут, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на O, =N-, NH или N(C1-4 алкил),необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), -(C=O)N(Ry)Rz, -(N-Rt)CORt, -(N-Rt)SO2 C1-6 алкила (где Rt представляет Н или С 1-6 алкил,или два Rt в одном и том же заместителе могут, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены,образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(C=O)C1-6 алкила, -(S=(O)n)-C1-6 алкила (где n выбирают из 0, 1 или 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, галогена, -CF3, -OCF3, -СООН и -COOC1-6 алкила;b) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на O, S, NH или N(C1-4 алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено N, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rp;c) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на N, эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rp;e) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов,один атом углерода которой является точкой присоединения, и в которой один углеродный атом заменен на O, S, NH или N(C1-4 алкил), содержащей вплоть до двух дополнительных атомов углерода, необязательно замененных на N, необязательно моно- или дизамещенной Rp и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомом, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- ди- или тризамещен Rp;f) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов,один из углеродных атомов которой является точкой присоединения и в которой один или два из атомов углерода заменены на N, причем один из N необязательно окислен до N-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Rp и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Rp;g) адамантила или моноциклического С 5-7 циклоалкила, в котором необязательно один или два атома углерода заменены на O, NH или N(C1-4 алкил), и который необязательно содержит одну или две-2 009479 ненасыщенные связи в кольце, и в котором необязательно один из атомов кольца замещен -ОН, =O илиi) C1-4 алкила, монозамещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из любого из включенных в а) - g);i) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rq, или дизамещенного у соседних атомов углерода -OC1-4 алкиленО-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(C1-4 алкил)- или -(СН 2)1-2N(C1-4 алкил) (СН 2)-;Rq выбирают из группы, состоящей из -ОН, -С 1-6 алкила, -OC1-6 алкила, фенила, -Офенила, бензила,-Обензила, -C3-6 циклоалкила, -ОС 3-6 циклоалкила, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (где Ry и Rz независимо выбирают из Н, С 1-6 алкила или С 1-6 алкенила, или RY и Rz, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на O, =N-, NH или N(С 1-4 алкил),необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), -(С=O)N(Ry)Rz, -(N-Rt)CORt, -(N-Rt)SO2 C1-6 алкил (где Rt представляет Н или C1-6 алкил или два Rt в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(C=O)C1-6 алкила, -(S=(О)n)-C1-6 алкила (где n выбирают из 0, 1 или 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, галогена, -CF3, -OCF3, -COOH и -COOC1-6 алкила;ii) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на O, S, NH или N(C1-4 алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено на N, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rq;iii) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на N, и эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rq;v) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов,один атом углерода которой является точкой присоединения, и в которой один углеродный атом заменен на O, S, NH или N(C1-6 алкил), содержащей вплоть до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного N, необязательно моно- или дизамещенной Rq и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно-, ди- или тризамещен Rq;vi) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения, и в которой один или два из атомов углерода заменен на N, причем один из N необязательно окислен до N-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Rp и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Rq;R4 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена или C1-6 алкила или ковалентной связи в случае,если двойная связь присутствует в указанной выше структуре;Ar выбирают из группы, состоящей из: А) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Rr, или дизамещенного у соседних атомов углерода -ОС 1-4 алкиленО-, -(СН 2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(СН 2)2-3-N(С 1-4 алкил)- или -(СН 2)1-2N(С 14 алкил) (СН 2)-;Rr выбирают из группы, состоящей из -ОН, -C1-6 алкила, -OC1-6 алкила, фенила, -Офенила, бензила,-Обензила, -C3-6 циклоалкила, -ОС 3-6 циклоалкила, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (где Ry и Rz независимо выбирают из Н, С 1-6 алкила или C1-6 алкенила, или Ry и Rz могут, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на O, =N-, NH или N(С 1-4 алкил),необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), -(C=O)N(Ry)Rz, -(N-Rt)CORt, -(N-Rt)SO2C1-6 алкил (где Rt представляет Н или C1-6 алкил или два Rt в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(C=O)C1-6 алкила, -(S=(O)n)-C1-6 алкила (где n выбирают из 0, 1 или 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, галогена, -CF3, -OCF3, -СООН и -COOC1-6 алкила;B) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, при-3 009479 чем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на O, S, NH или N(C1-4 алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено на N, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rr;C) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на N, и эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Rr;E) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов,один атом углерода которой является точкой присоединения, и в которой один углеродный атом заменен на O, S, NH или N(C1-4 алкил), содержащей вплоть до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного на N, необязательно моно- или дизамещенной Rr и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно-, ди- или тризамещен Rr; иF) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов,один из углеродных атомов которой является точкой присоединения, и в которой один или два из атомов углерода заменены на N, причем один из N необязательно окислен до N-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Rr и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Rr;I) -COOR6, где R6 выбирают из группы, состоящей из Н и -C1-4 алкила,II) -CONR7R8, где R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и С 3-6 циклоалкила, необязательно гидроксизамещенного, или R7 и R8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 5 до 7 членов, причем необязательно один углерод заменен на O, =N-, NH илиN(C1-4 алкил), и необязательно содержащее одну или две ненасыщенные связи в кольце; иIII) тетразолила, [1,2,4]триазол-3-илсульфанила, [1,2,4]триазол-3-илсульфонила, [1,2,4]триазол-3 сульфинила и [1,2,3]триазол-4-илсульфанила, [1,2,3]триазол-4-илсульфонила, [1,2,3]триазол-4 сульфинила и их энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Учитывая указанный выше патент США 5051518, колонки 20 и 21, из настоящего изобретения исключены соединения следующих формул и/или рацемические смеси таких соединений, и/или фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, или их рацемические смеси: где Rq, Ar и R6 одновременно выбраны из групп, состоящих из-4 009479 а также соединения общей формулы I, в которой R1, R3, R4 представляют водород, R2 представляет фенильную группу, Ar представляет фенил, n= 1, a R5 = СООН. Настоящее изобретение включает использование таких соединений и/или их рацемических смесей и/или фармацевтических композиций, содержащих такие соединения или их рацемические смеси, для лечения пациентов (людей и других млекопитающих), страдающих нарушениями, связанными с модуляцией CCK-1 рецепторов. Настоящее изобретение также включает способы получения таких соединений и/или их рацемических смесей. Предпочтительно R1, необязательно замещенный Rp, как раскрыто выше, выбирают из группы, состоящей из водорода;i) -C1-2 алкила, монозамещенного любым из предпочтительных заместителей от а) до g). Наиболее предпочтительно, если R1, необязательно замещенный Rp, как раскрыто выше, выбирают из группы, состоящей из Н, метила, фенила, бензила, циклогексила, циклогексилметила, пиридинила,пиридинилметила и пиридинил-N-оксида. Специфические R1 выбирают из группы, состоящей из фенила,2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2,3-диметоксифенила, 3,4-диметилоксифенила, 2 хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5 дихлорфенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2,5-диметилфенила, 2-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 3-трифторметоксифенила, 4-трифторметоксифенила, 4-трет-бутилфенила, бензила, циклогексила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4 ила, 4-трифторметил-2-пиридила, 2-пиридил-N-оксида, 4-метансульфонилфенила, 4-феноксифенила, 4 изопропилфенила, 4-этоксифенила, 4-гидроксифенила, 4-пиридинилметила, бензо[1,3]диокс-5-ила, 2,3 дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила и циклогексилметила. Предпочтительно Rp выбирают из группы, состоящей из -ОН, -СН 3, -СН 2 СН 3, изопропила, третбутила, -ОСН 3, -ОСН 2 СН 3, -ОСН(СН 3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила,-Оциклопентила, -Оциклогексила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -CN, -NO2, -C(O)NH2, -С(O)Nvi) пиридинила, пиридинил-N-оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1-, 3- или 4 изохинолинила, 2-, 3-или 4-хинолинила, 2- или 3-хиноксалинила, 2- или 4-хиназолинила. Наиболее предпочтительно R2, необязательно замещенный Rq, как раскрыто выше, выбирают из группы, состоящей из фенила, нафталинила, пиридинила, тиофенила, бензотиофенила, фуранила, бензофуранила, индолила, индолинила, изохинолинила и хинолинила. Специфические R2 выбирают из группы, состоящей из 4-метилфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила, 4-метоксифенила, фенила, 4-феноксифенила,нафталин-2-ила, пиридин-3-ила, 2-хлорпиридин-3-ила, пиридин-4-шшетила, 4-бензилоксифенила, 4 диметиламинофенила,4-бром-3-метилфенила,3-метокси-4-метилфенила,3-циклопентилокси-4 метоксифенила, 4-бром-2-хлорфенила, 4-бромфенила, 3-диметиламинофенила, 4-морфолин-1-илфенила,4-пирролидин-1-илфенила, 4-(N-пропиламино)фенила, 4-(N-изобутиламино)фенила, 4-диэтиламинофенила, 4-(N-аллиламино)фенила, 4-(N-изопропиламино)фенила, 4-(N-метил-N-пропиламино)фенила, 4(N-метил-N-изопропиламино)фенила, 4-(N-метил-N-этиламино)фенила, 4-аминофенила, 4-(N-метил-Nпропиламино)-2-хлорфенила,4-(N-этил-N-метиламино)-2-хлорфенила,4-(пирролидин-1-ил)-2 хлорфенила, 4-азетидинилфенила, 4-(пирролидин-2-он-1-ил)фенила, 4-бром-3-метилфенила, 4-хлор-3 метилфенила, 1-метил-5-индолинила, 5-индолинила, 5-изохинолинила, 6-хинолинила, бензо[1,3]диокс-5 ила и 7-метоксибензофуран-2-ила. Предпочтительно Rq выбирают из группы, состоящей из -ОН, -СН 3; -СН 2 СН 3, изопропила, третбутила, -ОСН 3, -ОСН 2 СН 3, -ОСН(СН 3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила,-Оциклопентила, -Оциклогексила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -CN, -NO2, -C(O)NH2,-С(О)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3), -NH(CO)H, -NHCOCH3, -NCH3(CO)H, -NCH3COCH3, -NHSO2CH3,-NCH3SO2CH3, -C(O)CH3, -SOCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SCF3, -F, -Cl, -Br, I,-CF3, -OCF3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2CH2CH3),-NH(CH(CH3)CH2CH3), -NH(аллила), -NH(CH2(CH3)2), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH2CH2CH3),-NCH3(CH2CH3), -NCH3 (CH(CH3)2), пирролидин-2-он-1-ила, азетидинила, пиперидин-1-ила, 2- или 3 пирролин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, гомопиперидин-1-ила. Наиболее предпочтительно Rq выбирают из группы, состоящей из метила, брома, хлора, метокси,циклопентилокси, фенокси, бензилокси, пирролидинила, N-метил-N-этиламино и диметиламино. Предпочтительно, чтобы присутствовали 0, 1 или 2 Rq заместителя. Предпочтительно R3 выбирают из группы, состоящей из -Н, -F, Cl, Br и -СН 3. Наиболее предпочтительным R3 является Н. Предпочтительно, чтобы n=0 или 1. Предпочтительно R4 выбирают из группы, состоящей из -Н, -F и -СН 3. Наиболее предпочтительным R4 является Н. В одном предпочтительном варианте изобретения атом углерода, к которому присоединен Ar, является насыщенным и имеет следующую конфигурацию: В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения атом углерода, к которому присоединен Ar, является ненасыщенным и имеет конфигурациюIII) -тетразолила, 1 Н-[1,2,4]триазол-5-илсульфинила, 1 Н-[1,2,4]триазол-5-илсульфонила, 1 Н-[1,2,4] триазол-5-илсульфанила. Наиболее предпочтительно R5 выбирают из группы, состоящей из -СООН и тетразол-5-ила. Термин "их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры" относится к солям и сложноэфирным формам соединений настоящего изобретения, которые очевидны специалистам-фармацевтам,которые являются не токсичными и которые не оказывают вредного воздействия на фармакокинетические свойства указанных соединений настоящего изобретения. Соединения, которые обладают благоприятными фармакокинетическими свойствами, будут очевидны специалистам-фармацевтам, то есть те,которые являются не токсичными, и которые обладают такими фармакокинетическими свойствами, что способны обеспечить достаточную приемлемость для перорального приема, абсорбцию, распределение,метаболизм и выведение. Другими факторами, более практическими по природе, которые также являются важными при отборе, являются стоимость сырья, легкость кристаллизации, выход, стабильность, гигроскопичность и сыпучесть получаемой массы лекарства. Кроме того, приемлемые соли карбоксилатов-7 009479 включают соли натрия, калия, кальция и магния. Примеры подходящих катионных солей включают соли бромистоводородной, йодисто-водородной, хлористо-водородной, перхлорной, серной, малеиновой, фумаровой, яблочной, винной, лимонной, бензойной, миндальной, метансульфоновой, гидроэтансульфоновой, бензолсульфоновой, щавелевой, пальмовой, 2-нафталинсульфоновой, п-толуолсульфоновой, циклогексансульфаминовую и сахариновой кислот. Примеры подходящих сложных эфиров включают такие сложные эфиры, в которых один или более из карбоксильных заместителей заменен на параметоксибензилоксикарбонил, 2,4,6-триметилбензилоксикарбонил, 9-антрилоксикарбонил, CH3SCH2COO-,тетрагидрофур-2-илоксикарбонил, тетрагидропиран-2-илоксикарбонил, фур-2-илоксикарбонил, бензоилметоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 4-пиридилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, трифенилметоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, 2-бензилоксифенилоксикарбонил,4-метилтиофенилоксикарбонил или тетрагидропиран-2-илоксикарбонил. Предпочтительные соединения табл.1 а, которые получены способами, представленными на схеме А, и, как раскрыто в способе 2, представлены формулой где R2, R1 и Ar одновременно выбирают из групп, состоящих из Таблица 1 а Предпочтительные соединения табл. 1b, которые получены в соответствии со способами, представленными на схемах А, Н, J и L, представлены формулой где R2, R1 и Ar одновременно выбирают из групп, состоящих из: Таблица 1b Соединение 328 получают путем деметилирования соединения 1. Предпочтительные соединения табл. 2, которые получены в соответствии со способами, представленными на схеме А, и, как раскрыто в способе 2 или примере 71, представлены формулой где R2 и Ar выбирают одновременно из групп, состоящих из Таблица 2 Предпочтительные соединения табл. 3 а, которые получены в соответствии со способами, представленными на схемах А, В, С, D и Н, и, как раскрыто в примерах 64-68, 73 и 74, представлены формулой где R2 и R5-Y- выбирают одновременно из групп, состоящих из Таблица 3a Предпочтительные соединения табл. 3b, которые получены в соответствии со способами, представленными на схемах D и I, представлены формулой где R2 и R5-Y- выбирают одновременно из групп, состоящих из Таблица 3b Предпочтительные соединения табл. 4, которые получены в соответствии со способами синтеза,представленными на схемах Е и F, и, как раскрыто в способах 4 и 6, представлены формулой где R2 и R1 выбирают одновременно из групп, состоящих из Предпочтительные соединения табл. 5 а, которые получены в соответствии со способами синтеза,представленными на схемах Е и F, и, как раскрыто в способах 4 и 6, представлены формулой где R2 и R1 выбирают одновременно из групп, состоящих из Таблица 5 а Предпочтительные соединения табл. 5b, которые получены в соответствии со способами синтеза,представленными на схеме L, и, как раскрыто в примере 105, представлены формулой где R2 и R1 выбирают одновременно из групп, состоящих из Таблица 5b Предпочтительные соединения табл. 6, которые получены в соответствии со способами синтеза,представленными на схемах Е, F и L, и, как раскрыто в способах 4 и 6, представлены формулой: где R2 и R1 выбирают одновременно из групп, состоящих из Таблица 6 Предпочтительные соединения табл. 7, которые получены в соответствии со способами синтеза,представленными на схемах Е и F, и, как раскрыто в способах 4 и 6, представлены формулой где R2 и R1 выбирают одновременно из групп, состоящих из Таблица 7 Предпочтительные соединения табл. 8 а, которые получены в соответствии со способами синтеза,- 17009479 представленными на схемах Е и F, и, как раскрыто в способах 4 и 6, представлены формулой где R2 и R1 выбирают одновременно из групп, состоящих из Таблица 8 а Предпочтительные соединения табл. 8b, которые получены в соответствии со способами синтеза,представленными на схеме L, представлены формулой где R2 и R1 выбирают одновременно из групп, состоящих из Таблица 8b Предпочтительные соединения табл. 9, которые получены в соответствии со способами синтеза,представленными на схеме L, представлены формулой где R2 и R1 выбирают одновременно из групп, состоящих из: Предпочтительные соединения табл. 10, которые получены в соответствии со способами синтеза,представленными на схеме Н, представлены формулой: где R2, R1 и Ar выбирают одновременно из групп, состоящих из Таблица 10 Предпочтительные соединения, которые приведены далее, получены в соответствии со способами синтеза, представленными на схемах А, В, С, D и J, и, как раскрыто в примерах 76, 139, 133, 134, 140,141, 336 и 343: 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-метил-2-м-толилпропионовая кислота (пример 76); 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил-1 Н-пиразол-3-ил]-2-фтор-2-м-толилпропионовая кислота (пример 139); 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-(3-диметиламинофенил)пропионовая кислота (пример 133); 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1 Н-пиразол-3-ил]-2-хинолин-8-илпропионовая кислота- 20009479 Предпочтительные соединения табл. 11, которые получены в соответствии со способами синтеза,представленными на схемах А, Е и F, представлены формулой где R2 и R1 выбирают одновременно из групп, состоящих из Таблица 11 Предпочтительные соединения табл. 12, которые можно получить в соответствии со способами синтеза, представленными на схемах А, В, С, D, Н и J, представлены формулой: где R5-Y- выбирают из групп, состоящих из Таблица 12 Предпочтительные соединения табл. 13, которые можно получить в соответствии со способами синтеза, представленными на схеме Н, представлены формулой где R2 и R1 таких (Z) стереоизомерных соединений выбирают одновременно из групп, состоящих из Предпочтительные соединения, которые приведены далее, получены в соответствии со схемой А и как раскрыто в способе 2: 2-бензофуран-3-ил-3-[1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1 Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота и 2-бензофуран-3-ил-3-[5-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота. Приведенные выше соединения можно получить в соответствии со способами, известными специалистам, и/или способами, представленными на схемах и в примерах, приведенных далее. Для получения приведенных в описании соединений можно использовать исходные материалы, в которых уже есть желаемые заместители, хотя на схемах реакций может быть предусмотрено или не предусмотрено наличие соответствующих защитных групп. Исходные материалы можно получить из коммерческих источников или синтезировать, используя известные специалистам способы. В другом варианте может оказаться необходимым использовать, вместо нужного в итоге заместителя, подходящую группу, которая может присутствовать во всех реакциях реакционной схемы и которую можно заменить соответствующим образом нужным заместителем. На схемах пиразол изображен с пунктирными линиями, которые указывают на то, что удобное положение ненасыщенности зависит от положения заместителя R1. Любой продукт, содержащий хиральный центр,можно разделить на его энантиомеры с помощью ВЭЖХ, используя хиральную неподвижную фазу. СХЕМА А На схеме А раскрыты следующие примечания и дополнения. А 1 предпочтительно выделяют в виде соли енола. Кроме солей лития можно также использовать соли натрия и калия. А 2 получают в виде смеси региоизомеров, причем превалирующим является либо 1,5-, либо 1,3-изомер. А 2 региоизомеры можно разделить и использовать далее индивидуально. Восстановление до А 4 можно осуществить, используя ряд восстанавливающих агентов, включая DIBAL-H и LiAlH4. Превращение спирта А 4 до бромида, йодида или мезилата А 7 можно осуществить, используя различные агенты, включая PBr3, CBr4/PPh3,I2/имидазол или MsCl/TEA. Алкилирование енолята до А 8 можно осуществить, используя такой R4, как водород или алкил. Ес 4 ли R представляет водород в А 8, R4 в виде алкила или галогена можно получить в А 9 в результате алкилирования енолята или электрофильного фторирования. Различные исходные материалы А 10 можно купить или некоторые такие исходные материалы можно синтезировать путем получения гомологов арилальдегидов, используя химические способы, раскрытые Wang (Synthetic Communications 29 (1999),2321) или Mikolajczyk (J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 11633. СХЕМА В На схеме В раскрыты следующие примечания и добавления. Восстановление до В 1 можно осуществить, используя ряд восстанавливающих агентов, включая DIBAL-H и LiAlH4. Замену гидроксигруппы до получения бромида В 2 можно осуществить, используя различные реагенты, включая PBr3 илиCBr4/PPh3. Гидролиз нитрила В 3 до сложного эфира В 4 можно осуществить, используя различные кислоты, включая HCl, TsOH или H2SO4. Гидролиз сложного эфира В 4 до кислоты В 5 можно осуществить в щелочных условиях, обычно используя LiOH. Что касается восстановления сложного эфира А 8 до В 1, то сложный эфир В 4 можно восстановить до n+1 аналога В 1, который приведет к получению в соответствии со схемой В, как n=1, так и n=2 кислот В 5. СХЕМА С На схеме С раскрыты следующие примечания и дополнения. Окисление В 1 до С 1 можно осуществить, используя такие способы как окисление Dess-Martin или Swern. Гидрирование до получения С 3 можно осуществить, используя различные условия гидрирования, такие как использование никеля Ренея,Pd/C, CoCl2/NaBH4, RhCl(PPh3)3. Гидролиз сложного эфира С 3 обычно осуществляют в щелочных условиях, используя LiOH, но можно использовать и другие основания. СХЕМА D На схеме D раскрыты следующие примечания и дополнения. Как видно, в качестве исходного материала можно использовать любую из кислот, А 9, В 5, J4 или С 4. Образование амида D2 можно осуществить, используя различные условия образования амидной связи (см. Synthesis (1974) 549). Дегидратирование с использованием TFAA с последующей циклизацией циано с помощью NaN3 приводит к получению нужного тетразола D4. Кроме того, D5 можно синтезировать, добавляя бромид А 7 к аниону нитрилаD7. Соединение D5 можно затем превратить в тетразол D4, используя NaN3. В другом варианте конкретный амид D2 можно превратить в защищенный тетразол D6, используя TMSN3 в условиях Mitsunobu, a удаление защитной группы с помощью DBU приводит к получению D4. СХЕМА Е Что касается схемы Е, то здесь обсуждаются следующие примечания и дополнения. При получении исходного материала Е 1 эфир арилуксусной кислоты, такой как А 10, конденсируют с соответствующим галогеноалкилом с концевой олефиновой группой с последующим окислением Wacker до получения сложного эфира Е 7. Гидролиз сложного эфира дает метилкетон Е 1. Присоединение кислоты Е 1 к смолеKenner's (safety-catch resin) можно осуществить, используя различные реагенты для присоединения пептидов, включая CDI, PyBOP, HOBt. В результате конденсации с Е 5 получают ЕЗ, который затем циклизуют, используя соответствующий гидразин до получения нужного пиразола Е 4 в виде смеси региоизомеров. Активация смолы за счет TMSCH2N2 с последующим расщеплением гидроксидом приводит к по- 24009479 лучению кислот А 9 В виде смеси региоизомеров, которые можно разделить с помощью ВЭЖХ. В другом варианте активированную сульфонамидную смолу можно расщепить нуклеофилами амина, получая амиды A11. На схеме Е представлен способ, аналогичный способу, раскрытому в Organic Letters, Vol. 2,2000, pp. 2789-2792. СХЕМА F На схеме F раскрыты следующие примечания и дополнения. Соединения типа А 9 и A11 можно синтезировать способом, аналогичным способу, представленному на схеме Е, и такой подход представлен на схеме F. В этом случае сульфонамидный линкер присоединяют к E1 до присоединения к смоле,для облегчения количественного определения присоединения к смоле. Затем кислоту F2 присоединяют к макропористой аминометилполистирольной подложке до получения F3, который аналогичен Е 2. На схеме F представлен процесс от F3 до А 9 или A11 по аналогии со способом, представленным на схеме Е. Использование макропористой смолы обеспечивает более высокие выходы продукта и более простое осуществление реакций, нежели использование смолы, которую использовали на схеме Е. СХЕМА G На схеме G раскрыты следующие примечания и дополнения. Используя соответствующий хиральный вспомогательный агент, присоединенный к производному Ar-уксусной кислоты G1, алкилирование енолята пирролом А 7 обеспечивает достижение нужной стехиометрии около нового стереоцентра в G2.- 25009479 Кроме того, можно также использовать другие хиральные вспомогательные агенты, такие как оксазолидиноны Эванса, полученные из валина и фенилаланина. В другом варианте энантиомер, противоположный изображенному хиральному вспомогательному агенту, можно использовать для получения противоположной абсолютной стереохимии G3. Как представлено на схеме, G3 имеет (S) конфигурацию, если R4 представляет Н, и используют изображенный хиральный вспомогательный агент. В случае R4, отличающегося от Н, и для других вспомогательных хиральных агентов, абсолютные конфигурации G3 могут быть либо такими, как представлено на схеме, либо могут иметь противоположную конфигурацию в зависимости от используемых условий. СХЕМА Н На схеме Н раскрыты следующие примечания и дополнения. Окисление спирта А 4 можно осуществить, используя условия окисления Dess-Martin или Swern для получения альдегида H1. H1 можно конденсировать с эфиром Ar-уксусной кислоты, используя стандартные условия альдольной конденсации до получения олефин-сложного эфира в виде смеси Е- и Z-изомеров, которые после гидролиза обеспечивают получение кислот Н 2 (Е) и Н 2 (Z). Е- и Z-изомеры можно разделить, используя хроматографические методики. В другом варианте кислоту Н 2 (Е) можно получить непосредственно с помощью конденсацииPerkin, используя арилуксусную кислоту и Ac2O. В этом случае образуется только кислота Н 2 (Е). Кроме того, фотоизомеризация выделенного Е- или Z-изомера приводит к получению смеси Е- и Z-изомеров. Дополнительное восстановление олефина с помощью TsNHNH2 или другого восстанавливающего агента может привести к получению насыщенных аналогов Н 3. СХЕМА I На схеме I раскрыты следующие примечания и дополнения. Алкилбромид В 2 можно заменить несколькими тиолсвязанными гетероциклами до получения соединений, таких как 12 или 13. Кроме того,- 26009479 серу можно селективно окислить до сульфинильных соединений таким оксидантом как mCPBA, получая 14 и 15. Кроме того, эти соединения можно окислить далее до сульфонилсвязанных гетероциклов, используя окисление такими агентами, как H2O2. Для получения аналогов 12 через 17, где n=2, можно использовать n+1 бромид В 2 в качестве исходного материала, n+1 бромид В 2 можно получить, как раскрыто в разделе после схемы В. СХЕМА J На схеме J раскрыты следующие примечания и дополнения. Янтарный ангидрид можно подвергнуть взаимодействию с енолятом метилкетона до получения енолятов типа J1. Присоединение гидразинов приведет к получению пиразолов J2 в виде смеси 1,3- и 1,5 региоизомеров, причем эти изомеры можно легко разделить стандартными хроматографическими способами. Этерификацию можно осуществить,используя различные алкильные группы, получая сложные эфиры J3, причем предпочтительной алкильной группой является трет-бутил. Присоединение арилбромида к еноляту J3 с использованием условий,раскрытых Buchwald (J. Am. Chem. Soc. 123 (2001), 7996), приводит к получению сложного эфира J4,который можно гидролизовать до J4. СХЕМА K На схеме K раскрыты следующие примечания и дополнения. Броммалеиновый ангидрид можно присоединить к арилбороновым кислотам, используя условия присоединения Suzuki до получения соединения типа K2. Присоединение енолята метилкетона обеспечивает получение енолятов типа K2, которые можно затем обработать гидразином, получая смесь 1,3- и 1,5-замещенных пиразолов Н 2 исключительно с показанной (Z) геометрией олефинов. Такие региоизомеры пиразола можно легко разделить,используя хроматографические методики. Пиразолы Н 2 можно превратить в амиды K4 в результате присоединения пептидов. Пиразолы Н 2 можно этерифицировать до получения алкенового эквивалента соединения А 8, которое можно использовать, как показано на схеме В, до получения n=1 и n=2 аналогов. СХЕМА L- 27009479 На схеме L раскрыты следующие примечания и дополнения. Сложные эфиры арилуксусных кислот можно алкилировать пропаргилбромидами типа L1 до получения алкинов типа L2. Если алкильная группа является хиральным вспомогательным агентом, таким как представлен на схеме G, такую трансформацию можно осуществить для получения энантиомерно чистых соединений типа L2. Реакция присоединения типа Фриделя-Крафтса алкина L2 и хлорангидрида затем приводит к получению алкинилкетона L3. Присоединение гидразина с последующим гидролизом сложного эфира приводит к получению пиразолов типа L4 в виде смеси 1,3- и 1,5-региоизомеров. Кроме того,если сложные эфиры L5 содержат галоген у одного из ароматических колец (химическое строение конкретно представлено для R2 на схеме), можно осуществить реакцию присоединения с амином или амидом, используя либо медь, либо палладий в условиях, раскрытых Buchwald (J. Am. Chem. Soc. 123 (2001),7727; J. Org. Chem. 65 (2000), 1158), и получая азот-замещенные соединения L4 после гидролиза. Кроме того, если любые из ароматических колец в L4 представляют пиридин, их можно окислить до N-оксидов,используя mCPBA. Рацемические смеси соединений L4 и L5 можно необязательно разделить на их индивидуальные чистые энантиомеры, используя хиральную хроматографию. СХЕМА М На схеме М раскрыты следующие примечания и дополнения. Сложные эфиры пиразола типа А 2 любой региоизомерной формы можно конденсировать с енолятом эфира фенилуксусной кислоты до получения сложного кетоэфира M1. Восстановление M1 до спирта с последующим элиминированием сложного S-гидроксиэфира в присутствии основания приводит к получению сложного эфира Н 2, который затем можно гидролизовать до получения кислоты Н 2 в виде смеси (Е) и (Z) изомеров. Такие изомеры можно разделить, используя хроматографические методики. В другом варианте кетон M1 можно защитить как кеталь, и гидролизовать сложный эфир до получения М 4. Амидное присоединение и образование тетразола можно затем осуществить, используя способы, представленные на схеме D для получения М 6. Удаление защитных групп, восстановление и элиминирование, как было указано выше, дает затем олефинсодержащие тетразолы типа М 7. В дополнении к указаниям, представленным на предшествовавших схемах, раскрыты следующие примечания и дополнения, касающиеся получения соединений формулы (I) способами, которые являются стереоселективными и/или региоселективными. Следует понимать, что указания, представленные на предшествовавших схемах, не являются взаимоисключающими в отношении указаний, представленных на следующих схемах в их применении к химически значимым комбинациям стадий процесса. Кроме того, предложенная здесь схема обозначений представлена только для удобства схемы обозначений, но это не налагает никаких ограничений на сами схемы. Кроме того, представленная здесь схема обозначений не предусматривает никаких ограничений и/или исключений любых химически значимых комбинаций, сделанных в свете знаний специалистов и/или в свете настоящего раскрытия указаний, представленных на одной или нескольких представленных здесь схемах.- 28009479 Такие термины, как "стереоселективный", "стереоселективность" и их морфологические вариации относятся к получению стереоизомерных продуктов в неравных количествах. Как это обычно используют, энантиомерный избыток (часто используют сокращение "ее") здесь означает F(+) - F(-), где F(+) обозначает мольную часть (или массовую долю) энантиомера (+), F(-) обозначает мольную часть (или массовую долю) энантиомера (-), и F(+) + F(-)=1. Если представить в процентах, энантиомерный избыток можно представить как 100F(+) - F(-). Такие термины, как "энантиомерно чистый", "оптически чистый" и их морфологические вариации относятся к продуктам, которые удовлетворяют условию ее 99%. Такие термины, как "рацемический", "рацемат" и их морфологические вариации в том смысле, как здесь использованы, относятся к смесям, в которых энантиомеры присутствуют в эквимолярных количествах(ее=0), и такие смеси не проявляют оптической активности. Такие термины, как "региоселективность", "региоселективный" и их морфологические вариации относятся к существованию преимущественного направления образования связи или ее разрыва по сравнению с другими возможными направлениями. Степень региоселективности представлена в процентах(что относится также к региоизомерному избытку) нужного продукта с определенным характером связывания, который образуется в избытке по отношению к другому продукту или продуктам с несколько иным характером связывания. Варианты проиллюстрированных здесь процессов включают, если они химически значимы, одну или более из стадий, таких как гидролиз, галогенирование, введение и удаление защитных групп. Эти стадии можно осуществить в соответствии с представленными здесь указаниями и теми, которые известны специалистам. Способы воплощения настоящего изобретения обеспечивают получение соединений с нужным характером связывания и/или с нужной хиральностью способами, в которых используют небольшое число стадий синтеза. Такое малое число стадий делает способы осуществления настоящего изобретения особенно подходящими для таких процессов синтеза, где нужно получить значительные количества нужных соединений. Крупномасштабные процессы являются примерами таких вариантов воплощения. В соответствии с вариантами настоящего изобретения соединения с нужной хиральностью синтезируют так, что отпадает необходимость прибегать к разделению с помощью хроматографии на колонках. Кроме того, соединения с нужной хиральностью синтезируют в вариантах настоящего изобретения таким образом, что отпадает необходимость прибегать к стадиям процесса, которые включают дорогостоящие хиральные вспомогательные соединения. СХЕМА Р На схеме Р раскрыты следующие примечания и дополнения. Стереоселективность вводят, используя кетон с ацетиленовой связью, такой как Р 5, полученный в результате реакции присоединения хирального продукта присоединения с ацетиленовой связью Р 3 и галогенангидрида Р 4. Продукт Р 3 получают в результате стереоселективного присоединения хирального сложного эфира, такого как Р 1, и ацетиленсодержащего галогенангидрида, такого как Р 2. Заместитель Hal в Р 2 и Р 4 представляет соответствующую уходящую группу. Реакцию присоединения хирального сложного эфира и ацетиленсодержащего галогенангидрида разработали в контексте настоящего изобретения. В контексте настоящего изобретения было обнаружено, что соединения Р 3 можно получить в такой реакции с высоким энантиомерным избытком относительно стереогенного центра, отмеченного на схеме Р звездочкой. Этот энантиомерный избыток состав- 29009479 ляет в вариантах настоящего изобретения, по крайней мере, 80%. Что касается диастереоизомерного избытка (de), то в вариантах настоящего изобретения получают Р 3 с высоким диастереомерным избытком. В вариантах настоящего изобретения получают Р 3 с de, по крайней мере, около 80%. Диастереомерный избыток по отношению к хиральности стереогенного центра для любой пары диастереомеров определяют аналогично энантиомерному избытку, определенному выше. Хиральный сложный эфир добавляют к охлажденной среде. Среду получают, смешивая органическое основание с галогенангидридом в органическом растворителе. Хлорангидриды служат примерами таких галогенангидридов, третичные амины служат примерами таких оснований, и растворители с низкой полярностью служат примерами таких растворителей. Триалкиламины являются предпочтительными третичными аминами, и наиболее предпочтительным вариантом является диметилэтиламин. В вариантах настоящего изобретения можно использовать другие амины, такие как триэтиламин, диэтилметиламин и их смеси, предпочтительно третичные амины, молекулярный объем которых сравним с объемом диметилэтиламина. Оценку молекулярных объемов для такого сравнения можно осуществить, прибегнув к материалам стандартных таблиц атомных и молекулярных параметров, включая радиусы, длины связей, объемы и молекулярные свойства, которые приводят к косвенной оценке молекулярных объемов. Толуол является предпочтительным органическим растворителем. В вариантах настоящего изобретения можно использовать другие растворители, такие как гексан, и их смеси. Предпочтительными растворителями являются такие, которые незначительно более полярны, чем толуол, так, чтобы среда растворителя имела бы предпочтительно диэлектрическую константу не более чем около 6 и более предпочтительно не более чем около 3. Органические растворители, диэлектрическая константа которых не превышает около 6, именуют здесь как "органические растворители низкой полярности". Температура охлажденной среды предпочтительно находится в интервале значений от около -70 до около -85 С. Соединение Р 2 более предпочтительно является галогенангидридом, и в этом случае заместительHal представляет группу галогена, более предпочтительно Cl или Br, и наиболее предпочтительно Cl. Заместитель Ar определен выше. Заместитель Der определяется выбором сложного эфира Р 1. В некоторых вариантах настоящего изобретения сложным эфиром Р 1 является этиллактат, и в этом случае -Der имеет вид где "о-" обозначает присоединяемый член. Обычно Der представляет -O-Der', где Der' представляет фрагмент хирального сложного эфира, который присоединен через О член, с образованием соединения Р 3. Соединение Р 2 либо доступно, либо его можно получить, используя реакцию образования галогенангидрида. В вариантах настоящего изобретения, где Hal представляет Cl, и Ar представляет м-толил,соединение Р 2 получают из 2-м-толилпент-4-иновой кислоты (2-м-толилэтилпропиоловая кислота) и оксалилхлорида в условиях, подходящих для образования хлорангидрида. Кислота, которую используют для образования ацетиленового соединения, из которого затем получают галогенангидрид ацетиленовой кислоты, либо доступна, либо ее можно получить в результате реакции алкилирования. В некоторых вариантах 2-м-толилпент-4-иновую кислоту получают алкилированием м-толилуксусной кислоты пропаргилбромидом в подходящих для алкилирования условиях. Стадии алкилирования и получения галогенангидрида не представлены на схеме Р для краткости,но их можно осуществить с учетом приводимых здесь указаний. Исходные реагенты для реакций алкилирования и образования галогенангидридов легко доступны, или их можно получить в соответствии со способами, известными специалистам. Звездочкапосле С центра на представленных здесь схемах обозначает одиночный стереогенный центр. Хиральность стереогенного центра соединения P3 определяется хиральностью хирального сложного эфира Р 1. В некоторых вариантах Р 1 выбирают так, чтобы это был (S) - (-)-этиллактат, с тем чтобы каждый стереогенный центр, обозначенный звездочкой на схеме Р, был в таком случае S-центром. Соответственно, локальное стереоспеифическое окружение центра на схеме Р было бы S-центром Этот выбор иллюстративен и возможны другие варианты выбора. Например, стереогенный центр может быть R, и в этом случае удобно выбрать хиральный сложный эфир с R хиральностью. Нужную хиральность можно также ввести, используя сложный гидроксиэфир, такой как сложный гидроксикарбоновый эфир Если используют такой -гидроксикарбоновый эфир, Der имеет вид и Der' имеет вид так что -гидроксикарбоновый эфир имеет вид Der'-ОН. Rv и Rv' представляют такие группы, чтобы соединение Р 7 можно было гидролизовать до Р 8. Rv и Rv' независимо выбирают предпочтительно из группы линейных и разветвленных C1-4 алкилов. В некоторых вариантах соединение P3 является хиральным производным 2-арилпентиновой кислоты. Примером такого P3 являет- 30

МПК / Метки

МПК: C07D 401/06, C07D 401/04, C07D 403/04, C07D 403/06, C07D 405/04, C07D 403/12, C07D 405/10, C07D 231/12, C07D 405/06, C07D 405/14, C07D 409/06

Метки: сск-1, модуляторы, рецепторов

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-9479-modulyatory-ssk-1-receptorov.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Модуляторы сск-1 рецепторов</a>

Похожие патенты