Производные тиенопиримидина, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (1а)

Рисунок 1

где пунктирная линия представляет собой необязательную связь;

А представляет собой -C(Rb)= или -C(Rb) (Rc)-;

Ra, Rb и Rc, каждый независимо, представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу;

X представляет собой атом -S-;

Y представляет собой группу СН или C-R10;

n равно 0 или 1;

Alk1 представляет собой алифатическую или гетероалифатическую цепь;

L1 представляет собой ковалентную связь, или связующий атом -О- или -S-, или связующую группу -N(R2)-, -С(О)-, -C(S), -S(О)- или -S(O)2-, где R2 представляет собой атом водорода или алкильную группу с нормальной или разветвленной цепью;

Су1 представляет собой атом водорода; или

Су1 представляет собой циклоалифатическую, полициклоалифатическую, гетероциклоалифатическую или полигетероциклоалифатическую группу, каждая из которых может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6алкила, галоген C1-6алкила, необязательно замещенного гидроксилом, C1-6алкокси, галоген C1-6алкокси, тиола, C1-6алкилтиола, карбонила (=O), тиокарбонила (=S), имино (=NR4a) [где R4a представляет собой -ОН группу или C1-6алкильную группу], или -(Alk3)vR5, где Alk3 представляет собой нормальную или разветвленную C1-3алкиленовую цепь, v равно 0 или 1, и R5 представляет собой С3-8циклоалкил, -ОН, -SH, -N(R6)(R7) [где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из атома водорода или алкильной или С3-8циклоалкильной группы], -OR6, -SR6, -CN, -NO2, -CO2R6, -SOR6, -SO2R6, -SO3R6, -OCO2R6, -C(O)R6, -OC(O)R6, -C(S)R6, -C(O)N(R6)(R7), -OC(O)N(R6)(R7), -N(R6)С(O)R7, -C(S)N(R6)(R7), -N(R6)C(S)R7, -SО2N(R6)(R7), -N(R6)SO2R7, -N(R6)С(O)N(R7)(R8) [где R8 определен так же, как R6], -N(R6)С(S)N(R7)(R8), -N(R6)SO2N(R7)(R8), ароматическую или гетероароматическую группу; или

Су1 представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, где каждая из указанных групп может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя или более заместителями R10;

Ar представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, где каждая из указанных групп может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя или более заместителями R10;

R10 представляет собой фтор, хлор, бром или йод, C1-6алкил, фенил, пиридил, пиримидинил, пирролил, фурил, тиазолил, тиенил, C1-6гидроксиалкил, карбоксиC1-6алкил, C1-6алкилтио, карбоксиС1-6алкилтио, C1-6алкокси, гидроксиС1-6алкокси, фенокси, пиридилокси, тиазолилокси, фенилтио, пиридилтио, С3-7циклоалкил, С5-7циклоалкокси, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, C1-6алкиламино, галогенC1-6алкиламино, амино(-NH2), аминоC1-6алкил, C1-6диалкиламино, C1-6алкиламино-C1-6алкил, C1-6диалкиламино-С1-6алкил, амино-C1-8алкокси, C1-6алкиламино-C1-6алкокси, C1-6диалкиламино-C1-6алкокси, имидо, нитро, циано, гидроксил(-ОН), формил[НС(О)-], карбоксил(-СO2Н), -СO2Alk6 [где Alk6 представляет собой С1-8алкил с нормальной или разветвленной цепью, С6-12арил-С1-8алкил, С6-12арилС6-12арилокси-С1-8алкил, С1-8алканоилокси-С1-8алкил или С6-12ароилокси-C1-6алкил], C1-6алканоил, бензоил, тиол (-SH), тиоС1-6алкил, сульфонил (-SO3H), C1-6алкилсульфонил, аминосульфонил(-SO2NH2), C1-6алкиламиносульфонил, C1-6диалкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, карбоксамидо(-CONH2), C1-6алкиламинокарбонил, C1-6диалкиламинокарбонил, аминоC1-6алкиламинокарбонил, C1-6диалкиламино-C1-6алкиламинокарбонил, аминокарбониламино, C1-6алкиламинокарбониламино, С1-6диалкил-аминокарбониламино, C1-6алкиламинокарбонил-С1-6алкиламино, аминотиокарбониламино, С1-6алкил-аминотиокарбониламино, C1-6диалкиламинотиокарбониламино, C1-6алкиламинотиокарбонил-С1-6алкил-амино, -CONHC(=NH)NH2, C1-6алкилсульфониламино, C1-6диалкилсульфониламино, фенилсульфониламино, аминосульфониламино(-NHSO2NH2), С1-6алкиламиносульфониламино, C1-6диалкиламино-сульфониламино, морфолинсульфониламино, морфолинсульфонил-C1-6алкиламино, фениламиносульфониламино, C1-6алканоиламино, аминоC1-6алканоиламино, C1-6диалкиламино-C1-6алканоиламино, C1-6алканоиламино-C1-6алкил, C1-6алканоиламино-C1-6алкиламино, С1-6алкоксикарбониламино, бензилокси, пиридилметокси, тиазолилметокси, бензилоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино-C1-6алкил-бензотио, пиридилметилтио или тиазолилметилтио; указанные выше ароматические группы выбраны из фенила, 1- или 2-нафтила, 1- или 2-тетрагидронафтила, инданила и инденила;

указанные выше гетероароматические группы представляют собой пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, N-C1-6алкилимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, бензотиенил, [2,3-дигидро]бензотиенил, бензотриазолил, индолил, индолинил, индазолинил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензопиранил, [3,4-дигидро]бензопиранил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, имидазо[1,5-а]пиридинил, имидазо[1,5-а]пиразинил, имидазо[1,5-с]пиримидинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b]пиридил, пиридо[4,3-b]пиридил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, имидил, пиразоло[4,3-d]пиримидинил, фуро[3,2-d]пиримидинил, тиено[3,2-d]пиримидинил, пирроло[3,2-d]пиримидинил, пиразоло[3,2-b]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, тиазоло[3,2-а]пиридинил, пиридо[1,2-а]пиримидинил, тетрагидроимидазо[1,2-а]пиримидинил и дигидроимидазо[1,2-а]пиримидинил,

и соли, сольваты, гидраты и N-оксиды указанного соединения.

2. Соединение по п.1, в котором Су1 представляет собой необязательно замещенную циклоалифатическую, полициклоалифатическую, гетероциклоалифатическую, полигетероциклоалифатическую, ароматическую или гетероароматическую группу, в котором необязательные заместители, а также значение терминов "ароматический" и "гетероароматический" определены в п.1.

3. Соединение по п.2, в котором Су1 представляет собой необязательно замещенную циклоалифатическую, ароматическую или гетероароматическую группу, в котором необязательные заместители, а также значение терминов "ароматический" и "гетероароматическшщ" определены в п.1.

4. Соединение по п.3, в котором Су1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним, двумя или тремя заместителями R10, определенными в п.1.

5. Соединение по любому одному из предшествующих пунктов, в котором Ar представляет собой фенил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил или тетразолил, и каждая из перечисленных групп может быть необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями R10, определенными в п.1.

6. Соединение по п.5, в котором Ar представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним, двумя или тремя заместителями R10, определенными в п.1.

7. Соединение по любому одному из предшествующих пунктов, где Ra представляет собой атом водорода или метильную группу.

8. Соединение по любому одному из предшествующих пунктов, где L1 представляет собой ковалентную связь.

9. Соединение по любому одному из предшествующих пунктов, где n равно 0.

10. Соединение по любому одному из предшествующих пунктов, где пунктирная линия представляет собой связь и А представляет собой группу -C(Rb)= .

11. Соединение по п.10, где Rb представляет собой атом водорода.

12. Соединение, которое представляет собой

этил-6-оксо-3,7-дифенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат;

этил-7-циклопропилметил-6-оксо-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат;

этил-6-оксо-3-фенил-7-(3-тиенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат;

этил-3-(4-фторфенил)-6-оксо-7-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат;

этил-3-(2-метоксифенил)-6-оксо-7-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат;

этил-6-оксо-7-фенил-3-(4-толил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат;

этил-3-(3-метоксифенил)-6-оксо-7-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат;

6-оксо-3,7-дифенил-N-(2-пиперидиноэтил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид;

6-оксо-3,7-дифенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбонитрил;

3,7-дифенилтиено[2,3-b]пиридин-6(7H)-он;

этил-3-(2,4-дифторфенил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат;

1,4-дифенил-1,4-дигидропирроло[3,2-b]пиридин-5-он;

этил-7-(2-хлорфенил)-6-оксо-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат;

и соли, сольваты, гидраты и N-оксиды указанных соединений.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из предшествующих пунктов вместе с одним или более фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей.

14. Применение соединения по любому одному из пп.1-12 в медицине для профилактики или лечения заболеваний или расстройств, опосредованных цитокинами.

15. Применение соединения по любому одному из пп.1-12 в производстве лекарственного средства для профилактики или лечения аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, деструктивных заболеваний кости, пролиферативных расстройств, нейродегенеративных расстройств, вирусных заболеваний, аллергии, инфекционных заболеваний, сердечных приступов, ангиогенных расстройств, реперфузии/ишемии при ударе, сосудистой гиперплазии, гипоксии органов, кардиальной гипертрофии, агрегации тромбоцитов, индуцируемой тромбином, и состояний, связанных с эндопероксидазной простагландинсинтетазой-2 (СОХ-2).

16. Применение по п.15, где заболевания являются аутоиммунными заболеваниями или воспалительными заболеваниями.

17. Применение по п.16, где заболеванием является ревматоидный артрит.

 

Текст

Смотреть все

007957 Данное изобретение относится к ряду бициклических гетероароматических производных с 5-6 конденсированными кольцами, к композициям, содержащим указанные производные, к способам их получения и к их применению в лекарственных препаратах. В иммунных и воспалительных реакциях участвует целый ряд типов клеток с контролем и координацией различных взаимодействий, происходящих как посредством межклеточных контактов (например,взаимодействий интегрина с их рецепторами), так и посредством межклеточных сигнальных молекул. В этот процесс вовлечено большое число различных сигнальных молекул, включая цитокины, лимфоциты,хемокины и факторы роста. Клетки реагируют на такие межклеточные сигнальные молекулы посредством внутриклеточных сигнальных механизмов, которые включают протеинкиназы, фосфатазы и фосфолипазы. Существует пять классов протеинкиназ, из которых главными являются тирозинкиназы и серин/треонинкиназы[Hunter Т., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p.3, Hunter T. and Sefton B.M.; eds. Vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991]. Одним из подклассов серин/треонинкиназ являются митоген-активирующие протеинкиназы,(MAP), среди которых существует по меньшей мере три семейства, которые отличаются последовательностью и размером активационной петли [Adams J.L. et al., Progress in Medicinal Chemistry p.1-60, KingF.D. and Oxford A.W.; eds. vol. 38, Elsevier Science, 2001]: внеклеточно регулируемые киназы (ERK), cJun- NH2-концевые киназы или киназы, активируемые при стрессе (JNK- или SAP-киназы) и р 38-киназы,у которых имеется активационный мотив, треонин-глицин-тирозин (TGY). Как JNK, так и р 38-МАРкиназы первоначально активируются стрессовыми стимулами, включая, но не ограничиваясь ими, провоспалительные цитокины, например, фактор некроза опухоли (TNF) и интерлейкин-1 (IL-1), ультрафиолетовое излучение, эндотоксин и химический или осмотический шок. Описано четыре изоформы р 38 (р 38///). Фермент человека р 38 был первоначально идентифицирован в качестве мишени для цитокин-супрессивных антивоспалительных препаратов (CSAID), а два найденных изофермента первоначально обозначались как CSAID, связывающий протеин-1 (CSBP-1), иCSBP-2 [Lee J.С. et al., Nature (London) 1994, 372, 739-46]. CSBP-2 теперь широко известен как р 38 и отличается от CSBP-1 последовательностью внутренних 25 аминокислот в результате дифференциального сплайсинга двух экзонов, которые консервативны как у мышей, так и у человека [McDonnell P.C. et al.,Genomics 1995, 29, 301-2]. CSBP-1 и р 38 экспрессируются повсеместно, и нет различия между двумя изоформами в отношении тканевого распределения, активационного профиля, субстратной предпочтительности или связывания CSAID. Вторая изоформа представляет собой р 38, которая на 70% идентична р 38. Вторая форма р 38, обозначаемая как р 382, также известна, и две эти формы считаются основной формой. р 38 и р 382 экспрессируются во многих различных тканях. Однако в моноцитах и макрофагах р 38 является преобладающей киназной активностью [Lee J.С., там же; Jing Y. et al., J. Biol. Chem., 1996,271, 10531-34; Hale K.K. et al., J. Immun., 1999, 162, 4246-52]. p38 и р 38 (также обозначаемые, соответственно, как SAP-киназа-3 и SАР-киназа-4) гомологичны р 38, соответственно, на 63% и на 61%. р 38 преимущественно экспрессируется в скелетной мышце, в то время как р 38 найден в яичках, поджелудочной железе, простате, тонкой кишке и в некоторых эндокринных тканях. Все гомологи р 38 и варианты сплайсинга содержат 12 аминокислотных активационных петель, которые включают мотив Thr-Gly-Tyr. Двойное фосфорилирование как Thr-180, так и Tyr-182 в TGYмотиве двойной специфической киназой против хода транскрипции существенно для активации р 38 и приводит к а 1000-кратному увеличению удельной активности указанных ферментов [Doza Y.N. et al.,FEBS Lett., 1995, 364, 7095-8012]. Такое двойное фосфорилирование проводится ферментом МКК 6 и при определенных условиях родственным ферментом МКК 3 (см. фиг.1) [Enslen H. et al., J. Biol. Chem., 1998,273, 1741-48]. МКК 3 и МКК 6 принадлежат к семейству ферментов, называемых МАРКК (киназа митоген-активирующей протеинкиназы), которые, в свою очередь, активируются под действием МАРККК(киназа киназы митоген-активирующей киназы), иначе известного, как МАР 3 К. Было идентифицировано несколько МАР 3 К, которые активируются различными стимулами, включая стрессовое воздействие внешней среды, воспалительные цитокины и другие факторы. МЕКК 4/МТК 1(TGFактивируемая киназа) представляют собой некоторые из ферментов, идентифицированных как активаторы МАРКК против хода транскрипции. Считается, что МЕКК 4/МТК 1 активируются несколькими GADD-45-подобными генами, которые индуцируются в ответ на стимулы внешней среды, и которые,в конечном счете, приводят к активации р 38 [Takekawa M. and Saito H., Cell, 1998, 95, 521-30]. Было показано, что ТАК 1 активирует МКК 6 в ответ на трансформирующий фактор роста(TGF-). Считается,что активация р 38, стимулируемая TNF, опосредована рекрутингом TRAF2 [фактором, ассоциированным с TNF-рецептором] и адапторным белком Fas, Daxx, который приводит к активации ASK1 и затем р 38. Было идентифицировано несколько субстратов р 38, включая другие киназы [например, МАРКактивируемую протеинкиназу 2/3/5 (МАРКАР 2/3/5), р 38-регулируемую/активируемую протеинкиназу(PRAK), взаимодействующую с МАР-киназой киназу 1/2 (MNK1/2), митоген- и стресс-активируемую протеинкиназу-1 (MSK1/RLPK) и рибосомную S6-киназу-В (RSK-B)], факторы транскрипции [например,-1 007957 активирующий фактор транскрипции 2/6 (ATF2/6), моноцит-энхансер фактор-2 А/С (MEF2A/C), С/ЕВРгомологичный белок (CHOP), Elk1 и Sap-1a1] и другие субстраты [например, cPLA2, p47phox]. МАРКАР К 2 активируется р 38 в ответ на стрессовое воздействие внешней среды. Мыши, выведенные методом генной инженерии, у которых отсутствует МАРКАР К 2, не продуцируют TNF в ответ на липополисахарид (LPS). Продуцирование некоторых других цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IFN-g и IL10, также частично ингибируется [Kotlyarov A. et al., Nature Cell Biol. 1999, 1, 94-7]. Кроме того, МАРКАР К 2 из эмбриональных стволовых клеток мышей с отсутствующей р 38 не активировались в ответ на стрессовое воздействие, и такие клетки не продуцируют IL-6 в ответ на IL-1 [Allen M. et al., J. Exp.Med. 2000, 191, 859-69]. Эти результаты указывают, что МАРКАР К 2 имеет существенное значение не только для продуцирования TNF и IL-1, но также и для сигнализации, индуцируемой цитокинами. Кроме того, МАРКАР К 2/3 фосфорилируют и таким образом регулируют белки теплового шока HSP-25 и HSP27, которые участвуют в реорганизации цитоскелета. Сообщалось о нескольких низкомолекулярных ингибиторах р 38, ингибирующих синтез IL-1 и TNF в моноцитах человека при низких микромолярных концентрациях [Lee J.С. et al., Int. J. Immunopharm. 1988, 10, 835] и проявляющих активность на животных моделях, которые невосприимчивы к ингибиторам циклооксигеназы [Lee J.С. et al., Annals N.Y. Acad. Sci., 1993, 696, 149]. Кроме того, такие низкомолекулярные ингибиторы, как известно, также уменьшают синтез широкого ряда провоспалительных белков, включая IL-6, IL-8, колониестимулирующий фактор гранулоцитов/макрофагов (GM-CSF) и циклооксигеназу-2 (СОХ-2). TNF-индуцируемое фосфорилирование и активация цитозольного PLA2, TNFиндуцируемая экспрессия VCAM-1 на эндотелиальных клетках и IL-1-стимулируемый синтез коллагеназы и стромелизина также ингибируются такими низкомолекулярными ингибиторами р 38 [Cohen P.,Trends Cell Biol., 1997, 7, 353-61]. Различные клетки, включая моноциты и макрофаги, продуцируют TNF и IL-1. Избыточное или неконтролируемое продуцирование TNF имеет место при ряде болезненных состояний, включая болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, лихорадку, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит,остеоартрит, подагрический артрит и другие, связанные с артритом состояния, синдром токсического шока, эндотоксиновый шок, сепсис, септический шок, грамнегативный сепсис, заболевания, связанные с костной резорбцией, реперфузионную травму, реакцию отторжения трансплантата, отторжение аллотрансплантата, синдром дыхательной недостаточности в зрелом возрасте, хроническое воспалительное заболевание легких, силикоз, легочный саркоидоз, церебральную малярию, образование рубцовой ткани,образование келоида, лихорадочное состояние и миалгии вследствие инфекции, такой как грипп, кахексию, вторичную по отношению к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД), кахексию, вторичную по отношению к инфекции или злокачественному развитию заболевания, СПИД или СПИДассоциированный комплекс. Избыточное или неконтролируемое продуцирование IL-1 имеет место при ревматоидном артрите,остеоартрите, травматическом артрите, артрите при коревой краснухе, остром синовите, псориатическом артрите, кахексии, синдроме Рейтера, эндотоксикозе, синдроме токсического шока, туберкулезе, атеросклерозе, дегенерации мышц и других острых или хронических воспалительных заболеваниях, таких как воспалительная реакция, индуцируемая эндотоксином, или воспалительное заболевание кишечника. Кроме того, IL-1 связан с диабетом и -клетками поджелудочной железы [Dinarello С.A., J.Clinical Immunology, 1985, 5, 287-97].IL-8 представляет собой хемотаксический фактор, продуцируемый различными типами клеток,включая эндотелиальные клетки, мононуклеарные клетки, фибробласты и кератиноциты. IL-1, TNF иLPS индуцируют продуцирование IL-8 эндотелиальными клетками. In vitro было продемонстрировано,что IL-8 обладает большим количеством функций, включая функцию хемоаттрактанта для нейтрофилов,Т-лимфоцитов и базофильных клеток. Также было продемонстрировано, что IL-8 увеличивает поверхностную экспрессию Мас-1 (CD11b/CD18) на нейтрофилах без синтеза белков de novo, которые могут внести вклад в повышение адгезии нейтрофилов на эндотелиальных клетках сосудов. Для многих заболеваний характерна массивная инфильтрация нейтрофилов. Высвобождение гистамина из базофильных клеток (как в норме, так и при атопии) индуцируется под действием IL-8 в виде высвобождения лизосомных ферментов и дыхательного взрыва из нейтрофилов. Центральная роль IL-1 и TNF наряду с другими цитокинами, продуцируемыми из лейкоцитов, как важных и критических медиаторов воспаления, хорошо документирована. Было показано или считается,что ингибирование таких цитокинов помогает при контроле, облегчении или ослаблении многих из указанных болезненных состояний. Центральное положение, которое р 38 занимает в каскаде сигнальных молекул, опосредующих передачу внешних сигналов внутрь клетки, и ее влияние не только на продуцирование IL-1, TNF и IL-8, но также на синтез и/или действие других провоспалительных белков (например, IL-6, GM-CSF, COX-2,коллагеназы и стромелизина) делают ее привлекательной мишенью для ингибирования низкомолекулярными ингибиторами, при этом предполагается, что такое ингибирование стало бы очень эффективным механизмом для регуляции избыточной и деструктивной активации иммунной системы. Такое предположение основывается на мощных и разнообразных противовоспалительных активностях, описанных-2 007957 для ингибиторов р 38-киназы [Adams там же; Badger et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1996, 279, 1453-61; Griswold et al., Pharmacol. Comm., 1996, 7, 323-29]. В заявке на патент ЯпонииJP09059276 описывается ряд пиразолопиридинонов и их аналогов,применяемых в качестве гербицидов. В настоящее время авторы изобретения обнаружили группу соединений, которые являются сильнодействующими и селективными ингибиторами р 38-киназы (р 38, ,и ), ее изоформ и вариантов сплайсинга, в частности, р 38, р 38 и р 382. Следовательно, соединения могут применяться в лекарственных препаратах, например, для профилактики и лечения иммунных расстройств или воспалений, как описано в данном описании. Таким образом, согласно одному из аспектов изобретения предлагается соединение формулы (1a) где пунктирная линия представляет собой необязательную связь; А представляет собой -C(Rb)= или -С(Rb)(Rc)-;Ra, Rb и Rc, каждый независимо, представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу;X представляет собой атом -S-;Y представляет собой группу СН или C-R10;Alk1 представляет собой алифатическую или гетероалифатическую цепь;L1 представляет собой ковалентную связь, или связующий атом -О- или -S-, или связующую группу-N(R2)-, -С(О)-, -C(S), -S(О) - или -S(O)2-, где R2 представляет собой атом водорода или алкильную группу с нормальной или разветвленной цепью; Су 1 представляет собой атом водорода; или Су 1 представляет собой циклоалифатическую, полициклоалифатическую, гетероциклоалифатическую или полигетероциклоалифатическую группу, каждая из которых может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя или более заместителями, выбранными из галогена, C1-6 алкила, галогенC1-6 алкила, необязательно замещенного гидроксилом, C1-6 алкокси, галогенC1-6 алкокси, тиола, C1-6 алкилтиола, карбонила(=O), тиокарбонила(=S), имино(=NR4a) [где R4a представляет собой -ОН группу или C1-6 алкильную группу], или -(Alk3)vR5, где Alk3 представляет собой нормальную или разветвленную C1-3 алкиленовую цепь, v равно 0 или 1, и R5 представляет собой С 3-8 циклоалкил, -ОН, -SH, -N(R6)(R7) [где R6 и R7, каждый независимо, выбраны из атома водорода или алкильной или С 3-8 циклоалкильной группы],-OR6, -SR6, -CN, -NO2, -CO2R6, -SOR6, -SO2R6, -SO3R6, -OCO2R6, -C(O)R6, -OC(O)R6, -C(S)R6, -C(O)N(R6)(O)N(R7)(R8) [где R8 определен так же, как R6], -N(R6)С(S)N(R7)(R8), -N(R6)SO2N(R7)(R8), ароматическую или гетероароматическую группу; или Су 1 представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, где каждая из указанных групп может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя или более заместителями R10;Ar представляет собой ароматическую или гетероароматическую группу, где каждая из указанных групп может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя или более заместителями R10;R10 представляет собой фтор, хлор, бром или йод, C1-6 алкил, фенил, пиридил, пиримидинил, пирролил, фурил, тиазолил, тиенил, C1-6 гидроксиалкил, карбоксиC1-6 алкил, C1-6 алкилтио, карбоксиС 1-6 алкилтио, C1-6 алкокси, гидроксиC1-6 алкокси, фенокси, пиридилокси, тиазолилокси, фенилтио, пиридилтио, С 3-7 циклоалкил, С 5-7 циклоалкокси, галогенC1-6 алкил, галогенC1-6 алкокси, С 1-6 алкиламино, галогенC1-6 алкиламино, амино(-NH2), аминоC1-6 алкил, C1-6 циалкиламино, C1-6 алкиламино-C1-6 алкил, C1-6 циалкиламиноС 1-6 алкил, аминоC1-6 алкокси, C1-6 алкиламино-С 1-6 алкокси, С 1-6 диалкиламино-C1-6 алкокси, имидо, нитро,циано, гидроксил(-ОН), формил[НС(О)-], карбоксил(-СO2 Н), -СO2Alk6 [где Alk6 представляет собой С 1-8 алкил с нормальной или разветвленной цепью, C6-12 арил-С 1-8 алкил, C6-12 арилC6-12 арилокси-С 1-8 алкил, C1-8 алканоилокси-C1-8 алкил или C6-12 ароилокси-C1-6 алкил], С 1-6 алканоил, бензоил, тиол(-SH), тиоC1-6 алкил,сульфонил(-SO3H), C1-6 алкилсульфонил, аминосульфонил (-SO2NH2), C1-6 алкиламиносульфонил, C1-6 диалкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, карбоксамидо(-CONH2), C1-6 алкиламинокарбонил, C1-6 диалкиламинокарбонил, аминоC1-6 алкиламинокарбонил, С 1-6 диалкиламино-С 1-6 алкиламинокарбонил,аминокарбониламино, C1-6 алкиламинокарбониламино, C1-6 диалкиламинокарбониламино, C1-6 алкиламинокарбонил-С 1-6 алкиламино, аминотиокарбониламино, C1-6 алкиламинотиокарбониламино, C1-6 диалкиламинотиокарбониламино, С 1-6 алкиламинотиокарбонил-С 1-6 алкиламино, -CONHC(=NH)NH2, C1-6 алкилсульфониламино, C1-6 диалкилсульфониламино, фенилсульфониламино, аминосульфониламино(-NHSONH2), C1-6 алкиламиносульфониламино, C1-6 диалкиламиносульфониламино, морфолинсульфониламино,морфолинсульфонил-C1-6 алкиламино, фениламиносульфониламино, C1-6 алканоиламино, аминоC1-6 алканоиламино, C1-6 диалкиламино-C1-6 алканоиламино, С 1-6 алканоиламино-С 1-6 алкил, C1-6 алканоиламино-C1-6 алкиламино, C1-6 алкоксикарбониламино, бензилокси, пиридилметокси, тиазолилметокси, бензилоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино-C1-6 алкилбензотио, пиридилметилтио или тиазолилметилтио; указанные выше ароматические группы представляют собой фенил, 1- или 2-нафтил, 1- или 2 тетрагидронафтил, инданил или инденил; указанные выше гетероароматические группы представляют собой пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, N-C1-6 алкилимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3 триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3 триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, бензотиенил, [2,3-дигидро]бензотиенил, бензотриазолил, индолил, индолинил, индазолинил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензопиранил, [3,4-дигидро]бензопиранил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, имидазо[1,5-а]пиридинил, имидазо[1,5-а]пиразинил, имидазо[1,5-с]пиримидинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b]пиридил, пиридо[4,3-b]пиридил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил,тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, имидил, например, сукцинимидил, фталимидил или нафталимидил, такие как 1,8-нафталимидил, пиразоло[4,3-d]пиримидинил, фуро[3,2-d]пиримидинил,тиено[3,2-d]пиримидинил,пирроло[3,2-d]пиримидинил,пиразоло[3,2-b] пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, тиазоло[3,2-а] пиридинил, пиридо[1,2-а]пиримидинил, тетрагидроимидазо[1,2-а]пиримидинил и дигидроимидазо[1,2-а] пиримидинил и соли, сольваты, гидраты и N-оксиды указанного соединения, применяемое для профилактики или лечения заболевания или расстройства, опосредованного р 38-киназой. Данное изобретение также относится к применению соединения формулы (1 а) для профилактики или лечения заболевания или расстройства, опосредованного цитокинами, у млекопитающего, нуждающегося в этом. В частности, данное изобретение относится к применению соединения формулы (1 а) для ингибирования продуцирования IL-1 у млекопитающего, нуждающегося в этом. В частности, данное изобретение относится к применению соединения формулы (1 а) для ингибирования продуцирования IL-6 у млекопитающего, нуждающегося в этом. В частности, данное изобретение относится к применению соединения формулы (1 а) для ингибирования продуцирования IL-8 у млекопитающего, нуждающегося в этом. В частности, данное изобретение относится к применению соединения формулы (1 а) для ингибирования продуцирования TNF у млекопитающего, нуждающегося в этом. Заболевания или расстройства, в которых р 38-киназа играет роль либо непосредственно, либо через провоспалительные цитокины, включая цитокины TNF, IL-1, IL-6 и IL-8, включают без ограничения,аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, деструктивные заболевания кости, пролиферативные расстройства, нейродегенеративные расстройства, вирусные заболевания, аллергии, инфекционные заболевания, сердечные приступы, ангиогенные расстройства, реперфузию/ишемию при ударе,сосудистую гиперплазию, гипоксию органов, кардиальную гипертрофию, агрегацию тромбоцитов, индуцируемую тромбином, и состояния, связанные с эндопероксидазной простагландинсинтетазой-2 (СОХ 2). Аутоиммунные заболевания, которые можно предотвращать или лечить, включают, но не ограничиваются ими, ревматоидный артрит, воспалительную болезнь кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, множественный склероз, диабет, гломерулонефрит, системную красную волчанку,склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, гемолитическую анемию, аутоиммунный гастрит, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, хронический активный гепатит, злокачественную миастению, атопический дерматит, отторжение трансплантата или псориаз. Кроме того, изобретение распространяется на конкретное аутоиммунное заболевание - ревматоидный артрит. Воспалительные заболевания, которые можно предотвращать или лечить, включают, но не ограничиваются ими, астму, аллергии, синдром дыхательной недостаточности или острый или хронический панкреатит. Деструктивные заболевания кости, которые можно предотвращать или лечить, включают, но не ограничиваются ими, остеопороз, остеоартрит и заболевание кости, ассоциированное с множественной миеломой. Пролиферативные заболевания, которые можно предотвращать или лечить, включают, но не ограничиваются ими, острый или хронический миелогенный лейкоз, саркому Капоши, метастатическую меланому и множественную миелому. Нейродегенеративные заболевания, которые можно предотвращать или лечить, включают, но не ограничиваются ими, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, церебральные ишемии или нейродегенеративное заболевание, вызываемое травмой.-4 007957 Вирусные заболевания, которые можно предотвращать или лечить, включают, но не ограничиваются ими, острый инфекционный гепатит (включая гепатит А, гепатит В и гепатит С), ВИЧ-инфекцию иCMV-ретинит. Инфекционные заболевания, которые можно предотвращать или лечить, включают, но не ограничиваются ими, септический шок, сепсис и шигеллиоз. Кроме того, ингибиторы р 38 согласно настоящему изобретению также способны ингибировать экспрессию индуцируемых провоспалительных белков, таких как эндопероксидазная простагландинсинтетаза-2, иначе известная как циклооксигеназа-2 (СОХ-2), и поэтому применяются в терапии. Провоспалительные медиаторы циклооксигеназного пути, производные от арахидоновой кислоты, продуцируются индуцируемым ферментом СОХ-2. Регуляция СОХ-2 могла бы контролировать регулирование указанных провоспалительных медиаторов, таких как простагландины, которые воздействуют на широкий ряд клеток, и являются важными и критическими медиаторами воспаления при многочисленных заболеваниях и состояниях. В частности, указанные медиаторы воспаления участвуют в возникновении боли, например, сенсибилизации болевых рецепторов, или отека. Соответственно, избыточная р 38 опосредует состояния, которые можно предотвращать или лечить, включая отек, аналгезию, лихорадку и боль, такую как нервно-мышечная боль, головная боль, зубная боль, боль при артрите и боль, вызываемая раком. В результате их р 38-ингибиторной активности соединения согласно изобретению можно применять для профилактики и лечения заболеваний, связанных с продукцией цитокинов, включая, но не ограничиваясь такими заболеваниями, связанными с продуцированием TNF, IL-1, IL-6 и IL-8. Таким образом, заболевания или состояния, опосредованные TNF, включают, например, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие, связанные с артритом состояния, сепсис, синдром септического шока, синдром дыхательной недостаточности в зрелом возрасте, церебральную малярию, хроническое воспаление легких, силикоз, легочный саркоидоз, заболевания, связанные с костной резорбцией, реперфузионную травму, реакцию отторжения трансплантата,отторжение аллотрансплантата, лихорадку и миалгии вследствие инфекции, кахексию, вторичную по отношению к инфекции, СПИДу, ARC или злокачественному развитию заболевания, образование келоида, образование рубцовой ткани, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, лихорадку, вирусные инфекции, такие как ВИЧ, CMV, грипп и герпес; и ветеринарные вирусные инфекции, такие как лентивирусные инфекции, включая, но не ограничиваясь ими, вирус инфекционной анемии лошадей, вирус артрита коз, visna-вирус или maedi-вирус; или ретровирусные инфекции, включая вирус иммунодефицита кошек, вирус иммунодефицита крупного рогатого скота или вирус иммунодефицита псовых. Соединения согласно изобретению можно также применять для лечения вирусных инфекций, когда такие вирусы вызывают TNF-продукцию in vivo или восприимчивы к усилению регуляции под действием TNF. Такие вирусы включают те вирусы, которые продуцируют TNF в результате инфекции, и те,которые восприимчивы к ингибированию, например, в результате пониженной репликации, непосредственно или косвенно, под действием TNF-ингибирующих соединений настоящего изобретения. Такие вирусы включают, но не ограничиваются ими, ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3, цитомегаловирус (CMV), грипп,аденовирус и герпесную группу вирусов, таких как герпес опоясывающий и герпес обыкновенный. Заболевания или состояния, опосредованные IL-1, включают, например, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, травматический артрит, артрит при коревой краснухе, воспалительную болезнь кишечника, удар, эндотоксикоз и/или синдром токсического шока, воспалительную реакцию, индуцируемую эндотоксином, диабет, заболевание -клеток поджелудочной железы, болезнь Альцгеймера, туберкулез, атеросклероз, дегенерацию мышц и кахексию. Заболевания или состояния, опосредованные IL-8, включают, например, заболевания, отличающиеся массивной инфильтрацией нейтрофилов, такие как псориаз, воспалительная болезнь кишечника, астма, сердечное, мозговое и почечное реперфузионное повреждение, синдром дыхательной недостаточности в зрелом возрасте, тромбоз и гломерулонефрит. Повышенное продуцирование IL-8, ассоциированное с каждой из указанных болезней, является причиной хемотаксиса нейтрофилов в очагах воспаления. Вышесказанное обусловлено уникальной способностью IL-8 (по сравнению с TNF, IL-1 и IL-6) промотировать хемотаксис нейтрофилов и активацию. Следовательно, ингибирование продуцирование IL-8 будет приводить к непосредственному сокращению инфильтрации нейтрофилов. Также известно, что как IL-6, так и IL-8 продуцируются во время риновирусной (HRV) инфекции и вносят вклад в патогенез насморка и обострение астмы, ассоциированной с HRV-инфекцией [Turner etInvest. 1996, 97, 421]. Также было показано in vitro, что HRV-инфекция легочных эпителиоцитов (которые представляют собой первичный очаг поражения HRV-инфекцией) приводит к продуцированию IL-6 и IL-8 [Sabauste et al., J. Clin. Invest., 1995, 96, 549]. Следовательно, ингибиторы р 38 согласно изобретению могут быть применимы для лечения или профилактики насморка или респираторной вирусной инфекции, вызываемой риновирусной инфекцией (HRV) человека, другими энтеровирусами, коронавирусом, вирусом гриппа, вирусом парагриппа, респираторным синцитиальным вирусом или аденовирусной инфекцией.-5 007957 Для профилактики или лечения заболевания, опосредованного р 38 или провоспалительными цитокинами, соединения согласно изобретению можно вводить человеку или млекопитающему в виде фармацевтических композиций, и в соответствии с еще одним аспектом в изобретении предлагается фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (1 а) вместе с одним или более фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть в форме, подходящей для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, локального, глазного или ректального введения, или в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции. Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть, например, в виде таблеток,лепешек или капсул, полученных обычными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие вещества (например, предварительно желатинированный маисовый крахмал,поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или кремнезем); дезинтеграторы (например, картофельный крахмал или гликолят натрия ); или смачивающие средства (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки можно покрывать известными в данной области способами. Жидкие композиции для перорального введения могут быть, например, в виде растворов, сиропов или суспензий, или они могут представлять собой сухой продукт для объединения с водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие композиции можно получить обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты, эмульгаторы, неводные носители и консерванты. Композиции могут также содержать буферные соли, ароматизаторы, красители и подсластители, соответственно. Можно создавать композиции для перорального введения с контролируемым высвобождением активного соединения. Композиции для трансбуккального введения могут быть в виде таблеток или лепешек, получаемых обычным образом. Можно получать соединения формулы (1 а) в виде композиции для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или инфузии. Композиции для инъекции можно получать в виде единичной дозированной формы, например, в стеклянной ампуле или многодозных контейнерах, например, в стеклянных пузырьках. Препараты для инъекции можно получать в виде таких форм, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водном носителе, композиции могут содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в виде порошка для объединения с подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением. Кроме препаратов, описанных выше, соединения формулы (1 а) также можно получать в виде препарата пролонгированного действия. Такие препараты пролонгированного действия можно применять путем имплантации или внутримышечной инъекции. Для назального введения или введения путем ингаляции соединения, применяемые согласно настоящему изобретению, удобно выпускать в виде аэрозольного спрея в упаковках с повышенным давлением или с распылителем, применяя подходящее распыляющее вещество, например дихлордифторметан,трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ или смесь газов. Если требуется, композиции можно получать в упаковке или дозаторе, содержащем одну или более единичных дозированных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковку или дозатор можно сопроводить инструкциями по введению. Для локального введения соединения, применяемые согласно настоящему изобретению, удобно получать в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более фармацевтически приемлемом носителе. Конкретные носители включают, например,минеральное масло, вазелиновое масло, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгированный воск и воду. Альтернативно, соединения, применяемые согласно настоящему изобретению,можно получать в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более фармацевтически приемлемом носителе. Конкретные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат-60, воск на основе сложных цетиловых эфиров, цетиариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду. Соединения для глазного введения, применяемые согласно настоящему изобретению, удобно получать в виде микроионизированных суспензий в изотоническом, стерильном физиологическом растворе с регулируемым рН либо в присутствии консерванта, либо без консерванта, такого как бактерицидный или фунгицидный агент, например нитрат фенилртути, хлорид бензилалкония или хлоргексидинацетат. Альтернативно, соединения для глазного введения можно получать на основе мази, такой как вазелин. Соединения для ректального введения, применяемые согласно настоящему изобретению, удобно получать в виде свечей. Их можно приготовить при смешивании активного компонента с подходящим,не вызывающим раздражения наполнителем, который находится в твердом состоянии при комнатной температуре, но становится жидким при ректальной температуре и, таким образом, расплавится в прямой-6 007957 кишке с высвобождением активного компонента. Такие материалы включают, например, масло какао,пчелиный воск и полиэтиленгликоли. Количество соединения согласно изобретению, требуемое для профилактики или лечения конкретного состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния пациента, подвергаемого лечению. Однако в общем случае ежедневные дозировки могут составлять примерно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например, приблизительно от 0,01 до 40 мг/кг массы тела для перорального или трансбуккального введения, приблизительно от 10 нг/кг до 50 мг/кг массы тела для парентерального введения; и приблизительно от 0,05 до приблизительно 1000 мг, например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 1000 мг для назального введения или введения путем ингаляции или инсуффляции. Конкретные соединения формулы (1 а) относятся к еще одному аспекту изобретения. Конкретные соединения формулы (1 а), в которой Су 1 представляет собой необязательно замещенную циклоалифатическую, полициклоалифатическую, гетероциклоалифатическую, полигетероциклоалифатическую, ароматическую или гетероароматическую группу, для которых значения терминов ароматический и гетероароматический определениы в данном описании, относятся к еще одному аспекту изобретения. Необходимо принять во внимание, что соединения формул (1 а) могут иметь один или более хиральных центров и существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Должно быть понятно, что изобретение распространяется на все такие энантиомеры, диастереомеры и их смеси, включая рацематы. Формула (1 а) и формулы, приводимые ниже, подразумевают все индивидуальные изомеры и их смеси,если не оговаривается или не показывается иначе. Кроме того, соединения формулы (1 а) могут существовать в виде таутомеров, например кето(СН 2 С=O)-енольные(СН=СНОН) таутомеры. Формула (1 а) и формулы, приводимые ниже, подразумевают все индивидуальные изомеры и их смеси, если не оговаривается иначе. Последующие общие термины, которые используются в данном описании, имеют общепринятое значение, если указано иное. Используемый термин алкил, относящийся либо к группе, либо к части группы, включает C1-6 алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, например, С 1-4 алкильные группы, такие как метильные, этильные, н-пропильные, изопропильные, н-бутильные, втор-бутильные, изобутильные или трет-бутильные группы. Точно так же под терминами алкенил или алкинил подразумеваются С 2-6 алкенильные или С 2-6 алкинильные группы с прямой или разветвленной цепью, такие как С 2-4 алкенильные или С 2-4 алкинильные группы. Необязательные заместители, которые могут присутствовать в таких группах, включают те необязательные заместители, которые приведены ниже по отношению кAlk1, когда Alk1 представляет собой необязательно замещенную алифатическую цепь. Под термином галоген подразумеваются атомы фтора, хлора, брома или йода. Термин галогеналкил включает те же, указанные выше алкильные группы, замещенные одним,двумя или тремя атомами галогена, описанными выше. Конкретные примеры таких групп включают группы -CF3, -CCl3, -CHF2, -CHCl2, -CH2F и -СН 2 Сl. Используемый термин алкокси включает C1-6 алкокси с прямой или разветвленной цепью, например, С 1-4 алкокси, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Используемый термин галогеналкокси включает любую из таких алкоксигрупп,замещенную одним, двумя или тремя атомами галогенов, которые описаны выше. Конкретные примеры включают группы -OCF3, -OCCl3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCH2F и -OСН 2 Сl-. Используемый термин алкилтио включает группу C1-6 алкилтио с прямой или разветвленной цепью, например, группу C1-4 алкилтио, такую как метилтио или этилтио. Используемый термин алкиламино или дилкиламино включает группы -NHR1 и -N(R1)2 [где R1 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью]. Если присутствуют две группы R1, они могут быть одинаковыми или различными. Кроме того, если присутствуют две группы R1, они могут объединяться вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенной гетероциклоалкильной группы, которая может содержать добавочный гетероатом или группу, содержащую гетероатом, такие как атом -О- или -S- или группа-N(R1)-. Конкретные примеры таких необязательно замещенных гетероциклоалкильных групп включают необязательно замещенные пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную и N'-C1-6 алкилпиперазинильную группы. Необязательные заместители, которые могут присутствовать в таких гетероциклоалкильных группах, включают те необязательные заместители, которые описаны ниже для алифатических цепей. Когда группа Alk1 в соединениях формулы (1 а) представляет собой необязательно замещенную алифатическую цепь, она может быть необязательно замещена C1-10 алифатической цепью. Конкретные примеры включают необязательно замещенные C1-6 алкилен, С 2-6 алкенилен или С 2-6 алкинилен с прямой или разветвленной цепью. Конкретные примеры алифатических цепей, представленные группой Alk1, включают необязательно замещенные цепи -СН 2-, -СН 2 СН 2-, -СН(СН 3)СН 2-, -(СН 2)2 СН 2-, -(СН 2)3 СН 2-, -СН(СН 3) (СН 2)2 СН 2-,-СН 2 СН(СН 3)СН 2-,-С(СН 3)2 СН 2-,-СН 2 С(СН 3)2 СН 2-,-(СН 2)2 СН(СН 3)СН 2-,-СН(СН 3)СН 2 СН 2-,-7 007957-СН(СН 3)СН 2 СН(СН 3)СН 2-, -СН 2 СН(СН 3)СН 2 СН 2-, -(СН 2)2 С(СН 3)2 СН 2-, -(СН 2)4 СН 2-, -(СН 2)5 СН 2-,-CHCH-, -СНСНСН 2-, -СН 2 СНСН-, -СНСНСН 2 СН 2-, -СН 2 СНСНСН 2-, -(СН 2)2 СНСН-, -СС-, -СССН 2-,-СН 2 СС-, -СССН 2 СН 2-, -СН 2 СССН 2- или -(СН 2)2 ССН-. Гетероалифатические цепи, представленные в соединениях формулы (1 а) группой Alk1, включают описанные выше алифатические цепи, где каждая из цепей дополнительно содержит один, два, три или четыре гетероатома или группы, содержащие гетероатом. Конкретные гетероатомы или группы включают атомы или группы L2, где L2 представляет собой связующий атом или группу. Каждый атом или группа L2 может находиться на конце алифатической группы или может быть расположена при ее концевом атоме углерода для присоединения группы к соседнему атому или группе. Конкретные примеры включают необязательно замещенные цепи -L2CH2-, -CH2L2-, -L2CH(CH3)-, -CH(CH3)L2-, -CH2L2CH2-,-L2CH2CH2-, -L2CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2L2-, -CH2CH2L2-, -CH2L2CH2CH2-, -CH2L2CH2CH2L2-,-(CH2)2L2CH2-, -(CH2)3L2CH2-, -L2(CH2)2CH2-, -L2CH2CHCH-, -CHCHCH2L2- и -(CH2)2L2CH2CH2-. Когда L2 присутствует в гетероалифатических цепях в виде связующего атома или группы, она может представлять собой любой двухвалентный связующий атом или группу. Конкретные примеры включают атомы -О- или -S-, или группы -С(О)-, -С(O)O-, -ОС(О)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R2)- [где R2 представляет собой атом водорода или алкильную группу с прямой или разветвленной цепью], -N(R2)O-,-N(R2)N-, -CON(R2)-, -OC(O)N(R2)-, -CSN(R2)-, -N(R2)CO-, -N(R2)С(О)O-, -N(R2)CS-, -S(O)2N(R2)-,-N(R2)S(O)2-, -N(R2)CON(R2)-, -N(R2)CSN(R2)- или -N(R2)SO2N(R2)-. Когда L2 содержит две группы R2,они могут быть одинаковыми или различными. Необязательные заместители, которые могут присутствовать в алифатических или гетероалифатических цепях, обозначаемых как Alk1, включают один, два, три или более заместителей, где заместители могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из атомов галогенов, например, атомов фтора,хлора, брома или йода, или групп -ОН, -СO2 Н-, -CO2R4 [где R4 представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью], например, -СO2 СН 3- или -СO2 С(СН 3)3, -CONHR4, например, -CONHCH3, -CON(R4)2, например, -CON(CH3)2, -COR4, например, -СОСН 3,С 1-6 алкокси, например, метокси или этокси, галогенС 1-6 алкокси, например, трифторметокси или дифторметокси, тиол(-SH) , -S(O)R4, например, S(O)CH3, -S(O)2R4, например, -S(O)2CH3, C1-6 алкилтио, например, метилтио или этилтио, амино, -NHR4, например, -NHCH3 или -N(R4)2, например, -N(CH3)2-. Когда в любом из описанных выше заместителей присутствуют две группы R4, они могут быть одинаковыми или различными. Кроме того, когда в любом из необязательных, вышеописанных заместителей присутствуют две алкильные группы R4, такие группы могут объединяться вместе с атомом N, к которому они присоединены,с образованием гетероциклического кольца. Такие гетероциклические кольца могут быть необязательно дополнены добавочным гетероатомом или группой, содержащей гетероатом, выбранными из групп -O-,-S-, -N(R4)-, -С(О)- или -C(S)-. Конкретные примеры таких гетероциклических колец включают пиперидинильное, пиразолидинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, пирролидинильное, имидазолидинильное и пиперазинильное кольца. Когда в соединениях формулы (1a) L1 присутствует в виде связующего атома или группы, она может быть любым из тех атомов или групп, которые описаны выше для связующих атомов или групп L2. Необязательно замещенные циклоалифатические группы, представленные в соединениях изобретения группой Су 1, включают необязательно замещенные С 3-10 циклоалифатические группы. Конкретные примеры включают необязательно замещенную С 3-10 циклоалкильную, например, С 3-7 циклоалкильную группу, или С 3-10 циклоалкенильную группу, например, С 3-7 циклоалкенильную группу. Необязательно замещенная гетероциклоалифатическая группа, представленная группой Су 1, включает необязательно замещенную С 3-10 гетероциклоалифатическую группу. Конкретные примеры включают необязательно замещенную С 3-10 гетероциклоалкильную, например, С 3-7 гетероциклоалкильную группу, или С 3-10 гетероциклоалкенильную, например, С 3-7 гетероциклоалкенильную группу, каждая из указанных групп содержит один, два, три или четыре гетероатома или группы L4, содержащих гетероатом, вместо или в дополнение к атомам углеродного кольца, где L4 представляет собой атом или группу, определенные выше для L2. Необязательно замещенные полициклоалифатические группы, представленные группой Су 1, включают необязательно замещенные С 7-10-би- или трициклоалкильные группы или С 7-10-би- или трициклоалкенильные группы. Необязательно замещенные гетерополициклоалифатические группы, представленные группой Су 1, включают необязательно замещенные С 7-10-би- или трициклоалкильные группы или С 7-10-би- или трициклоалкенильные группы, содержащие один, два,три, четыре или более атомов или групп L4 вместо или в дополнение к атомам углеводородного кольца. Конкретные примеры циклоалифатических, полициклоалифатических, гетероциклоалифатических и гетерополициклоалифатических групп, представленные группой Су 1, включают необязательно замещенные циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, 2 циклобутен-1-ильную, 2-циклопентен-1-ильную, 3-циклопентен-1-ильную, адамантантильную, норборнильную, норборненильную, дигидрофуранильную, тетрагидрофуранильную, тетрагидропиранильную,-8 007957 дигидротиофенильную, тетрагидротиофенильную, пирролиновую группы, например, 2- или 3 пирролинил, пирролидинил, пирролидинон, оксазолидинил, оксазолидинон, диоксоланил, например, 1,3 диоксоланил, имидазолинил, например, 2-имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, например, 2 пиразолинил, пиразолидинил, 5,6-дигидро-2(1 Н)-пиразинон, тетрагидропиримидинил, тиазолинил, тиазолидинил, пиранил, например, 2- или 4-пиранил, пиперидинил, гомопиперидинил, гептаметилениминил,пиперидинон, 1,4-диоксанил, морфолинил, морфолинон, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил,гомопиперазинил, 1,3,5-тритианил, оксазинил, например, 2 Н-1,3-, 6 Н-1,3-, 6H-1,2-, 2 Н-1,2- или 4 Н-1,4 оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, изоксазинил, например, о- или п-изоксазинил, оксатиазинил, например,1,2,5- или 1,2,6-оксатиазинил, 1,3,5-оксадиазинил, дигидроизотиазолил, дигидроизотиазол-1,1-диоксид,например, 2,3-дигидроизотиазол-1,1-диоксид, дигидропиразинил и тетрагидропиразинил. Необязательные заместители, которые могут присутствовать в циклоалифатических, полициклоалифатических, гетероциклоалифатических или гетерополициклоалифатических группах, представленные группой Су 1, включают один, два, три или более заместителей, выбранных из атомов галогенов или C1-6 алкильных групп, например, метильной или этильной, галогенC1-6 алкильных групп, например, галогенметильных или галогенэтильных, таких как дифторметил или трифторметил, необязательно замещены гидроксилом, например, -С(ОН)(CF3)2, из C1-6 алкоксигрупп, например, метокси или этокси, галоген-C1-6 алкоксигрупп, например, галогенметокси или галогенэтокси, таких как дифторметокси или трифторметокси, из тиольных, C1-6 алкилтиольных групп, например, метилтиола или этилтиола, карбонила(=O) ,тиокарбонила(=S) , имино(=NR4a) [где R4a представляет собой группу ОН или C1-6 алкильную группу] или из групп -(Alk3)vR5-, в которых Alk3 представляет собой C1-3 алкилен с прямой или разветвленной цепью,v равно 0 или 1, и R5 представляет собой С 3-8 циклоалкил, -ОН, -SH, -N(R6) (R7) [где R6 и R7, каждый независимо, выбран из атома водорода или необязательно замещенной алкильной или С 3-8 циклоалкильной группы], -OR6, -SR6, -CN, -NO2, -CO2R6, -SOR6, -SO2R6, -SO3R6, -OCO2R6, -C(O)R6, -OC(O)R6, -C(S)R6,-C(O)N(R6)(R7), -OC(O)N(R6)(R7), -N(R6)C(O)R7, -C(S)N(R6)(R7), -N(R6)С(S)R7, -SO2N(R6)(R7), -N(R6)SO2N(R7)(R8) или необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу. Конкретные примеры цепей Alk3 включают -СН 2-, -СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2- и -СН(СН 3)СН 2-. Когда R5, R6, R7 и/или R8 присутствуют в виде С 3-8 циклоалкильных групп, они могут представлять собой, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группу. Необязательные заместители, которые могут присутствовать в таких группах, включают, например,один, два или три заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из атомов галогенов, например, фтора, хлора, брома или йода, или гидрокси или C1-6 алкоксигрупп, например, из метокси, этокси или изопропоксигрупп. Когда обе группы R6 и R7 или R7 и R8 представляют собой алкильные группы, такие группы могут объединяться вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием гетероциклического кольца. Такие гетероциклические кольца могут необязательно дополняться еще одним гетероатомом или группой, содержащей гетероатом, выбранными из атомов или групп -O-, -S-, -N(R7)-, -С(О)- или -C(S). Конкретные примеры таких гетероциклических колец включают пиперидинил, пиразолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, имидазолидинил и пиперазинил. Когда R5 представляет собой необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, она может представлять собой любую из групп, описанных ниже для Су 1. Кроме того, когда группа Су 1 представляет собой гетероциклоалифатическую или гетерополициклоалифатическую группу, содержащую один или более атомов азота, каждый атом азота может быть необязательно замещен группой -(L5)p(Alk4)qR9, в которой L5 представляет собой -С(О)-, -С(O)O-, -C(S)-,-S(O)2-, -CON(R6)- или -SO2N(R6)-; p равно 0 или 1; Alk4 представляет собой необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь; q равно 0 или 1; и R9 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную циклоалифатическую, гетероциклоалифатическую, полициклоалифатическую, гетерополициклоалифатическую, ароматическую или гетероароматическую группу, описанную для Су 1. Когда Alk4 присутствует в виде алифатической или гетероалифатической цепи, она может представлять собой, например, любую алифатическую или гетероалифатическую цепь, которая описана выше для Alk1. Необязательно замещенные ароматические группы, представленные группой Су 1, включают, например, С 6-12 ароматические группы с моноциклическими или бициклическими конденсированными кольцами, такими как фенильные, 1- или 2-нафтильные, 1- или 2-тетрагидронафтильные, инданильные или инденильные группы. Гетероароматические группы, представленные группой Су 1, включают, например, C1-9 гетероароматические группы, например, с одним, двумя, тремя или четырьмя гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, серы или азота. В общем случае гетероароматические группы могут представлять собой, например, гетероароматические группы с моноциклическими или бициклическими конденсированными кольцами. Моноциклические гетероароматические группы включают, например, пяти- или шестичленные гетероароматические группы с одним, двумя, тремя или четырьмя гетероатомами, выбранными-9 007957 из атомов кислорода, серы или азота. Бициклические гетероароматические группы включают, например,гетероароматические группы, содержащие восьми-тринадцатичленные конденсированные кольца с одним, двумя или более гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, серы или азота. Конкретные примеры гетероароматических групп указанных типов включают пирролил, фурил,тиенил, имидазолил, N-C1-6 алкилимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил,1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4 тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3 триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, бензотиенил, [2,3-дигидро]бензотиенил, бензотриазолил, индолил, индолинил, индазолинил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензопиранил, [3,4-дигидро]бензопиранил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, имидазо[1,5-а]пиридинил, имидазо[1,5-а]пиразинил, имидазо[1,5-с]пиримидинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b]пиридил, пиридо[4,3-b]пиридил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил,тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, имидил, например, сукцинимидил, фталимидил или нафталимидил, такие как 1,8-нафталимидил, пиразоло[4,3-d]пиримидинил, фуро[3,2-d]пиримидинил, тиено[3,2-d]пиримидинил, пирроло[3,2-d]пиримидинил, пиразоло[3, 2-b]пиридинил,фуро[3,2-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, тиазоло[3,2-а]пиридинил, пиридо[1,2-а]пиримидинил, тетрагидроимидазо[1,2-а]пиримидинил и дигидроимидазо[1,2-а]пиримидинил. Необязательные заместители, которые могут присутствовать в ароматических или гетероароматических группах, представленные группой Су 1, включают один, два, три или более заместителей, каждый из которых выбран из атома или группы R10, в которой R10 представляет собой R10a или -L6Alk5(R10a)r, гдеR10a представляет собой атом галогена или аминогруппу (-NH2), замещенную амино, нитро, циано, гидроксилом(-ОН), замещенным гидроксилом, формилом, карбоксилом(-СО 2 Н), этерифицированным карбоксилом, тиолом(-SH), замещенным тиолом, COR11 [где R11 представляет собой -L6Alk3(R10a)r, арильную или гетероарильную группу], -CSR11, -SO3H, -SOR11, -SO2R11, -SO3R11, -SO2NH2, -SO2NHR11, -SO2N(R11)2,-CONH2, -CSNH2, -CONHR11, -CSNHR11, -CON(R11)2, -CSN(R11)2, -N(R12)SO2R11 [где R12 представляет собой атом водорода или алкильную группу с прямой или разветвленной цепью], -N(SO2R11)2,-N(R12)SO2NH2, -N(R12)SO2NHR11, -N(R12)SO2N(R11)2, -N(R12)COR11, -N(R12)CONH2, -N(R12)CONHR11, -N(R12)CON(R11)2, -N(R12)CSNH2, -N(R12)CSNHR11, -N(R12)CSN(R11)2, -N(R12)CSR11, -N(R12)С(О)OR11,-SO2NHet1 [где -NHet1 представляет собой необязательно замещенную С 5-7 циклическую аминогруппу,необязательно содержащую один или более других атомов -О- или -S- или групп -N(R12)-, -С(О)- или-C(S)-], -CONHet1, -CSNHet1, -N(R12)SO2NHet1, -N(R12)CONHet1, -N(R12)CSNHet1, -SO2N(R12)Het [где Het представляет собой необязательно замещенную моноциклическую С 5-7 карбоциклическую группу, необязательно содержащую один или более других атомов -О- или -S- или -N(R12)-, -С(О)-, -S(O)- или -S(O)2 группы], -Het, -CON(R12)Het, -CSN(R12)Het, -N(R12)CON(R12)Het, -N(R12)CSN(R12)Het, -N(R12)SO2N(R12)Het, арильные или гетероарильные группы; L6 представляет собой ковалентную связь или связующий атом или группу, которые указаны выше для L2; Alk5 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкилен, С 2-6 алкенилен или С 2-6 алкинилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно заканчивающийся одним, двумя или тремя атомами -О- или -S- или группами -S(O)n- [где n равно целому числу 1 или 2] или -N(R12)-, например, -N(СН 3)-; и r равно нулю или целому числу 1, 2 или 3. Следует принять во внимание, что, когда у одного из описанных выше заместителей присутствуют две группы R11 или R12,группы R11 и R12 могут быть одинаковыми или различными. Следует понимать, что когда в группе -L6Alk5(R10a)r r равно целому числу 1, 2 или 3, заместитель или заместители R10a могут присутствовать на любом подходящем атоме углерода в группе -Alk5. Если присутствует более чем один заместитель R10a, заместители могут быть одинаковыми или различными и могут присутствовать на том же самом или другом атоме в группе -Alk5. Ясно, что когда r равно нулю, и заместитель R10a отсутствует, алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая цепь, представленная группой Alk5, становятся алкильной, алкенильной или алкинильной группой. Когда R10a представляет собой замещенную аминогруппу, ее может представлять, например, группа-NHR11 [где R11 имеет значения, определенные выше], или группа -N(Rn)2, где все группы R11 одинаковые или различные. Когда R10a представляет собой атом галогена, им может быть, например, атом фтора, хлора, брома или йода. Когда R10a представляет собой замещенную гидроксильную или замещенную тиольную группу, ее может представлять, например, группа -OR11 или группа -SR12 соответственно. Этерифицированные карбоксильные группы, представленные группой R10a, включают группы формулы -CO2Alk6, где Alk6 представляет собой необязательно замещенную C1-8 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; С 6-12 арил-С 1-8 алкильную группу, такую как необязательно замещенный бензил, фенилэтил, фенилпропил, 1-нафтилметил или 2-нафтилметил; С 6-12 арильную группу, такую как необязательно замещенный фенил, 1-нафтил или 2-нафтил; С 6-12 арилокси-С 1-8 алкильную группу, такую как необязательно замещенный фенилоксиметил, фенилоксиэтил, 1-нафтилоксиметил или 2-нафтилоксиметил; необязательно замещенную C1-8 алканоилокси-C1-8 алкильную группу, такую как пивалоилоксиметил, про- 10007957 пионилоксиэтил или пропионилоксипропил; или С 6-12-ароилокси-C1-8 алкильную группу, такую как необязательно замещенные бензоилоксиэтил или бензоилоксипропил. Необязательные заместители, присутствующие в группе Alk6, включают атомы и группы R10a, описанные выше. Когда группа Alk5 присутствует в заместителе или в качестве заместителя, она может представлять собой цепь, например, -СН 2-, -СН(СН 3)-, -С(СН 3)2-, -СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2-, -СН(СН 3)СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-, -СН 2 СН(СН 3)СН 2-, -СН(СН 3)СН 2 СН 2-, -С(СН 3)2 СН 2-, -СН=СН-, -СН=ССН 2-, -СН 2 С=СН-,-СН=СНСН 2 СН 2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH2-, -CC-, -CCCH2-, -CH2CC-, -CCCH2CH2-,-СН 2 СССН 2- или -СН 2 СН 2 СС, необязательно прерывающуюся одним, двумя или тремя атомами -О- или-S-, или- группами -S(О)-, -S(O)2- или -N(R12)-, например, -N(CH3)-. Алифатические цепи, представленные группой Alk5, могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов, и,кроме того, любыми группами R10a, которые могут присутствовать. Арильные или гетероарильные группы, представленные группой R10a или R11, включают моно- или бициклические, необязательно замещенные С 6-12 ароматические или C1-9 гетероароматические группы, как описано выше для группы Су 1. Ароматические и гетероароматические группы в соединениях формулы(1) могут присоединяться к группе Су 1 с помощью любого атома углерода или гетероатома, например,атома азота, соответственно. Следует принять во внимание, что когда -NHet1 или -Het образует часть заместителя R10, гетероатомы или группы, содержащие гетероатомы, которые могут присутствовать в кольце -NHet1 или -Het, занимают место атомов углерода в исходном карбоциклическом кольце. Таким образом, когда -NHet1 или -Het образует часть заместителя R10, каждый из них может представлять собой, например, необязательно замещенный пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил,пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил или тиазолидинил. Кроме того, Het может представлять, например, необязательно замещенную циклопентильную или циклогексильную группу. Необязательные заместители, которые могут присутствовать в -NHet1, включают те заместители, которые описаны выше для случая, когда Су 1 представляет собой гетероциклоалифатическую группу. Конкретно применяемые атомы или группы, представленные группой R10, включают атомы фтора,хлора, брома или йода, или C1-6 алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или третбутил, необязательно замещенный фенил, пиридил, пиримидинил, пирролил, фурил, тиазолил или тиенил, C1-6 гидроксиалкил, например, гидроксиметил или гидроксиэтил, карбокси-С 1-6 алкил, например, карбоксиэтил, С 1-6 алкилтио, например, метилтио или этилтио, карбоксиС 1-6 алкилтио, например, карбоксиметилтио, 2-карбоксиэтилтио или 3-карбоксипропилтио, C1-6 алкокси, например, метокси или этокси, гидроксиC1-6 алкокси, например, 2-гидроксиэтокси, необязательно замещенный фенокси, пиридилокси, тиазолилокси, фенилтио или пиридилтио, С 3-7 циклоалкил, например, циклобутил, циклопентил, С 5-7 циклоалкокси, например, циклопентилокси, галогенС 1-6 алкил, например, трифторметил, галоген-C1-6 алкокси,например, трифторметокси, C1-6 алкиламино, например, метиламино, этиламино, -CH(CH3)NH2 или(CF3)2NH2-, амино(-NH2) , аминоC1-6 алкил, например, аминометил или аминоэтил, C1-6 диалкиламино,например, диметиламино или диэтиламино, С 1-6 алкиламино-С 1-6 алкил, например, этиламиноэтил, C1-6 диалкиламино-C1-6 алкил, например, диэтиламиноэтил, аминоC1-6 алкокси, например, аминоэтокси, С 1-6 алкиламино-C1-6 алкокси, например, метиламиноэтокси, С 1-6 диалкиламино-С 1-6 алкокси, например, диметиламиноэтокси, диэтиламиноэтокси, диизопропиламиноэтокси или диметиламинопропокси, имидо, такой как фталимидо или нафталимидо, например, 1,8-нафталимидо, нитро, циано, гидроксил(-ОН), формил[НС(О)-], карбоксил(-СO2 Н), -СО 2Alk6 [где значение Alk6 указано выше], C1-6 алканоил, например,ацетил, необязательно замещенный бензоил, тиол(-SH), тиоC1-6 алкил, например, тиометил или тиоэтил,сульфонил(-SO3H), C1-6 алкилсульфонил, например, метилсульфонил, аминосульфонил(-SO2NH2), C1-6 алкиламиносульфонил, например, метиламиносульфонил или этиламиносульфонил, C1-6 диалкиламиносульфонил, например, диметиламиносульфонил или диэтиламиносульфонил, фениламиносульфонил, карбоксамидо(-СОNH2), C1-6 алкиламинокарбонил, например, метиламинокарбонил или этиламинокарбонил, C1-6 диалкиламинокарбонил, например, диметиламинокарбонил или диэтиламинокарбонил,аминоC1-6 алкиламинокарбонил, например, аминоэтиламинокарбонил, C1-6 диалкиламино-C1-6 алкиламинокарбонил, например, диэтиламиноэтиламинокарбонил, аминокарбониламино, C1-6 алкиламинокарбониламино, например, метиламинокарбониламино или этиламинокарбониламино, C1-6 диалкиламинокарбониламино, например, диметиламинокарбониламино или диэтиламинокарбониламино, C1-6 алкиламинокарбонил-C1-6 алкиламино, например, метиламинокарбонилметиламино, аминотиокарбониламино, C1-6 алкиламинотиокарбониламино, например, метиламинотиокарбониламино или этиламинотиокарбониламино, C1-6 диалкиламинотиокарбониламино, например, диметиламинотиокарбониламино или диэтиламинотиокарбониламино, C1-6 алкиламинотиокарбонил-C1-6 алкиламино, например, этиламинотиокарбонилметиламино, -CONHC(=NH)NH2, C1-6 алкилсульфониламино, например, метилсульфониламино или этилсульфониламино, C1-6 диалкилсульфониламино, например, диметилсульфониламино или диэтилсульфониламино,необязательно замещенный фенилсульфониламино,аминосульфониламино(-NHSO2NH2), C1-6 алкиламиносульфониламино, например, метиламиносульфониламино или этиламиносульфониламино, C1-6 диалкиламиносульфониламино, например, диметиламиносульфониламино или ди- 11007957 этиламиносульфониламино, необязательно замещенный морфолинсульфониламино или морфолинсульфонил-C1-6 алкиламино, необязательно замещенный фениламиносульфониламино, С 1-6 алканоиламино,например, ацетиламино, аминоC1-6 алканоиламино, например, аминоацетиламино, C1-6 диалкиламино-C1-6 алканоиламино, например, диметиламиноацетиламино, C1-6 алканоиламино-C1-6 алкил, например, ацетиламинометил, C1-6 алканоиламино-С 1-6 алкиламино, например, ацетамидоэтиламино, C1-6 алкоксикарбониламино, например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино или трет-бутоксикарбониламино, или необязательно замещенный бензилокси, пиридилметокси, тиазолилметокси, бензилоксикарбониламино, бензилоксикарбониламиноC1-6 алкил, например, бензилоксикарбониламиноэтил, бензотио,пиридилметилтио или тиазолилметилтио. Еще одна особенно применимая группа заместителей, которую представляет R10, когда находится в виде заместителя в ароматических или гетероароматических группах, включает заместители формулы-L6Alk5R10a, где L6 представляет собой предпочтительно ковалентную связь или атом -О- или -S-, или группу -N(R2)-, -С(О)-, -С(O)O-, -O-С(O)-, -N(R2)CO-, -CON(R2)- или -N(R2)S(О)2-, Alk5 представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу, необязательно прерываемую одним или двумя атомами -О- или -S-, или группами -N(R12)-, -С(О)-, -C(S)-, -CON(R12)- или -N(R12)CO-, и R10a представляет собой необязательно замещенную группу Het, как определено выше, или необязательно замещенную гетероароматическую группу, как определено для группы Су 1. Если требуется, два заместителя R10 могут быть связаны вместе с образованием циклической группы, такой как простой циклический эфир, например, группа C1-6 алкилендиокси, такая как метилендиокси или этилендиокси. Следует принять во внимание, что, если присутствует два или более заместителей R10, они не обязательно должны представлять собой одинаковые атомы и/или группы. В общем случае заместитель(и) может находиться в ароматической или гетероароматической группе, представленной группой Су 1, в любом подходящем положении кольца. Когда в соединениях формулы (1 а) X представляет собой замещенный атом -N- или в соединениях формулы (1a) Y представляет собой замещенный атом С, заместители, которые могут находиться на атоме N или С, включают те атомы или группы R10, которые определены выше. Когда в соединениях формул (1 а) Ar находится в виде необязательно замещенной ароматической или гетероароматической группы, она может представлять собой любую из тех групп, которые описаны выше для Су 1. Необязательные заместители, которые могут присутствовать, включают те атомы и группы R10, которые описаны для ароматических и гетероароматических групп Су 1. Одна из применяемых групп соединений согласно изобретению представляет собой группу, в которой Y представляет собой группу СН или замещенный атом С, где заместитель на атоме С может в общем случае представлять собой любой атом или группу R10 из описанных выше, или, в частности, группуR20, описанную ниже. В частности, применяемая группа соединений согласно изобретению представляет собой соединения формулы (1a). Конкретно применяемая группа соединений согласно изобретению имеет формулу (2 а) где R20 представляет собой атом водорода или атом или группу R10, которая описана выше; пунктирная линия, A, Ra, Alk1, n, L1, Су 1, X и Ar имеют обычные и специальные, предварительно определяемые значения; и соли, сольваты, гидраты и N-оксиды указанного соединения. В общем случае в соединениях формулы (1 а) и (2 а) Ra представляет собой предпочтительно атом водорода или С 1-4 алкильную группу, в частности, метильную, этильную, н-пропильную или изопропильную группу. Наиболее предпочтительно Ra представляет собой метильную группу или, наиболее предпочтительно, атом водорода. В одном из особенно предпочтительных классов соединений формулы (1 а) и (2 а) пунктирная линия представляет собой связь, и А представляет собой группу -C(Rb)=. В указанном классе соединений Rb представляет собой предпочтительно С 1-4 алкильную группу, в частности, метильную, этильную,н-пропильную, изопропильную группу. Более предпочтительно Rb представляет собой метильную группу или, наиболее предпочтительно, атом водорода. В одном из предпочтительных классов соединений формул (1 а) и (2 а) X представляет собой атом-О- или -S-, наиболее предпочтительно атом -S-.- 12007957 В другой предпочтительной группе соединений формул (1 а) и (2 а) n равно 0. В другой предпочтительной группе соединений формул (1 а) и (2 а) n равно 1 и Alk1 предпочтительно представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкиленовую цепь, в частности, необязательно замещенную цепь -СН 2-, -СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2-, -СН(СН 3)СН 2- или -СН 2 СН(СН 3)-, наиболее предпочтительно цепь -СН 2- или -СН 2 СН 2-. В соединениях формулы (2 а) и в общем случае в соединениях согласно изобретению L1 представляет собой предпочтительно ковалентную связь или атом -О- или -S-, или группу -N(R)-, в частности, -NHили -N(CH3)-, -С(О)-, -C(S)-, -S(О) - или -S(O)2. Наиболее предпочтительно L1 представляет собой ковалентную связь или атом -О- или -S-, или группу -NH-. Еще более предпочтительно L1 представляет собой ковалентную связь. В соединениях формулы (2 а) и в общем случае в соединениях согласно изобретению Су 1 предпочтительно представляет собой необязательно замещенные циклоалифатическую, ароматическую или гетероароматическую группы, которые описаны выше для общего и частного случая. В частности, предпочтительные, необязательно замещенные циклоалифатические группы Су 1 включают необязательно замещенные С 3-7 циклоалкильные группы, в частности, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группы. В частности, предпочтительные необязательные заместители, которые могут присутствовать в необязательно замещенных циклоалифатических группах Су 1, включают атомы галогенов, в частности,атомы фтора, хлора или брома, или C1-6 алкильные группы, в частности, C1-3 алкильные группы, наиболее предпочтительно метильную группу, или галогенC1-6 алкильную группу, в частности, фторC1-6 алкильную группу, наиболее предпочтительно группу -CF3, или C1-6 алкокси, в частности, метокси, этокси, пропокси или изопропокси, или галогенC1-6 алкокси, в частности, фторC1-8 алкокси, более предпочтительно группу(-NO2), амино(-NH2), замещенную аминогруппу, в частности, -NHCH3 или -N(CH3)2, -C(O)R6, в частности, -С(O)СН 3, или -N(R6)С(O)R7, в частности, группу -NHCOCH3. В частности, предпочтительные ароматические группы Су 1 включают необязательно замещенные фенильные группы. В частности, предпочтительные гетероароматические группы включают необязательно замещенные моноциклические гетероароматические группы, в частности, необязательно замещенные пяти- или шестичленные гетероароматические группы с одним, двумя, тремя или четырьмя гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, серы или азота. В частности, предпочтительные, необязательно замещенные моноциклические гетероароматические группы включают необязательно замещенные фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил или триазинил. В частности, предпочтительные необязательные заместители, которые могут присутствовать в ароматических или гетероароматических группах Су 1, включают атомы или группы -R10a или L6Alk5(R10a)r,которые определены выше. В частности, применяемые необязательные заместители включают атомы галогенов, в частности, атомы фтора, хлора или брома, или C1-6 алкильные группы, в частности, C1-3 алкильные группы, наиболее предпочтительно метильную группу, или галогенС 1-6 алкильную группу, в частности, фторC1-6 алкильную группу, наиболее предпочтительно группу CF3, или C1-6 алкоксигруппу, в частности, метокси, этокси, пропокси или изопропокси, или галогенC1-6 алкоксигруппу, в частности,фторC1-6 алкокси, наиболее предпочтительно группу -OCF3, или циано(-CN-), карбоксил(-СО 2 Н), этерифицированный карбоксил (-СO2Alk6), в частности, -СO2 СН 3, -СO2 СН 2 СН 3 или -СO2 С(СН 3)3, нитро(-NO2),амино(NH2), замещенную аминогруппу, в частности, -NHCH3 или -N(CH3), -COR11, в частности, -СОСН 3,или -N(R12)COR11, в частности, группу -NHCOCH3. Еще одни предпочтительные необязательные заместители, которые могут присутствовать в ароматических или гетероароматических группах Су 1, включают группы формулы -L6Alk5(R10a)r, где r равно 1,L6 представляет собой ковалентную связь или атом -О- или -S- или группу -N(R2)-, в частности, -NH- или-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-, и R10a представляет собой замещенную гидроксигруппу, в частности, группу -ОСН 3,-ОСН 2 СН 3 или -ОСН(СН 3)2, или замещенную аминогруппу, в частности, группу -N(CH3)2 или-N(CH2CH3)2, или группу -Het, в частности, необязательно замещенную моноциклическую C5-7 карбоциклическую группу с одним, двумя или тремя -O-, -S-, -N(R12)-, в частности, группы -NH- или-N(CH3)-, или -С(О)- в кольцевой структуре, как описано выше, наиболее предпочтительны необязательно замещенные пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, например, N-метилпиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или R10a представляет собой необязательно замещенную гетероароматическую группу, в частности, пяти- или шестичленную моноциклическую гетероароматическую группу с одним, двумя, тремя или четырьмя гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, серы или азота, такую как необязательно замещенный пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, триазолил, пиридил,пиримидинил, триазинил, пиридазинил или пиразинил. В частности, предпочтительные, необязательные заместители в описанных выше группах Het включают гидроксильную (-ОН) и карбоксильную группу(-СО 2 Н) или предпочтительные необязательные заместители, описанные выше для группы Су 1.- 13007957 В одном из предпочтительных классов соединений формулы (2 а) R20 представляет собой атом или группу -R10a или -L6Alk5(R10a)r, которые определены выше. Предпочтительно R20 представляет собой предпочтительный атом или группу, описанные выше для Су 1. В одном из особо предпочтительных классов соединений формулы (2 а) R20 представляет собой атом водорода или карбоксильную группу(-СО 2 Н), этерифицированную карбоксильную группу (-CO2Alk6), в частности, группу -СО 2 СН 3,-CO2CH2CH3 или -СO2 С(СН 3)3, -CN, -NH2, -CONH2, -CONHR11, -N(R12)SO2R11, N(R12)C(O)OR11 или-SO2R11. В одной из особо предпочтительных групп соединений формулы (1), (1 а) и (2 а) Су 1 представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, в частности, фенильную группу, необязательно замещенную одним, двумя или тремя необязательными заместителями, где по меньшей мере один, а предпочтительно два необязательных заместителя находятся в орто-положении по отношению к связи,соединяющей Су 1 с остатком соединения формулы (1), (1 а) или (2 а). В частности, предпочтительные ортозаместители включают атомы галогенов, в частности, атомы фтора или хлора, или C1-3 алкильные группы, в частности, метильные группы, C1-3 алкоксигруппы, в частности, метокси, галоген-C1-3 алкильные группы, в частности, -CF3, галогенС 1-3 алкоксигруппы, в частности, -OCF3, или цианогруппы (-CN)-. В указанном классе соединений второй или третий необязательный заместитель, когда он находится в положении, отличающемся от орто-положения кольца, Су 1 может представлять собой предпочтительно атом или группу R10a или -L6Alk5(R10a)r, которые определены для общего и частного случая. В частности, предпочтительные ароматические группы Ar включают необязательно замещенные фенильные группы. В частности, предпочтительные гетероароматические группы включают необязательно замещенные моноциклические гетероароматические группы, в частности, необязательно замещенные пяти- или шестичленные гетероароматические группы с одним, двумя, тремя или четырьмя гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, серы или азота. В частности, предпочтительные необязательно замещенные моноциклические гетероароматические группы включают необязательно замещенный фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил или триазинил. В частности, предпочтительные необязательные заместители, которые могут присутствовать в ароматических или гетероароматических группах Ar, включают атомы или группы -R10a или -L6Alk5 (R10a)r,которые описаны выше. В частности, применимые необязательные заместители включают атомы галогенов, в частности, атомы фтора, хлора или брома, или C1-6 алкильные группы, в частности, C1-3 алкильные группы, наиболее предпочтительно метильную группу, или галогенС 1-6 алкильную группу, в частности,фторС 1-6 алкильную группу, наиболее предпочтительно группу -CF3, или C1-6 алкоксигруппу, в частности,метокси, этокси, пропокси или изопропоксигруппы, или галогенС 1-6 алкоксигруппу, в частности, фторС 1-6 алкокси, наиболее предпочтительно группу -OCF3, или цианогруппу (-CN), этерифицированную карбоксильную группу, в частности, -СО 2 СН 3 или -СО 2 С(СН 3)3, нитро(-NO2), амино(-NH2), замещенную аминогруппу, в частности, -NHCH3 или -N(СН 3)2, группу -COR11, в частности -СОСН 3, или -N(R12)COR11, в частности, -NHCOCH3. В одном из особенно предпочтительных классов соединений формулы (2 а) присутствует пунктирная линия, А представляет собой группу -СН=, Ra представляет собой атом водорода, и X представляет собой атом -S-. Предпочтительными соединениями данного изобретения являются те, в которых Су 1 представляет собой необязательно замещенную циклоалифатическую, полициклоалифатическую, гетероциклоалифатическую, полигетероциклоалифатическую, ароматическую или гетероароматическую группу, где необязательные заместители, а также значение терминов ароматический и гетероароматический определены выше. Первая группа предпочтительных соединений включает соединения, в которых Су 1 представляет собой необязательно замещенную циклоалифатическую, ароматическую или гетероароматическую группу. Среди таких соединений предпочтительными являются соединения, в которых Су 1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним, двумя или тремя заместителями R10, определенными выше. Также предпочтительны соединения, в которых Ar представляет собой фенил, пирролил, фурил,тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4 триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил или тетразолил,и каждая из перечисленных групп может быть необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями R10. Среди указанных предпочтительных соединений более предпочтительны те, в которых Ar представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним, двумя или тремя заместителямиR10. Также предпочтительны соединения, где Ra представляет собой атом водорода или метильную группу. В другой группе предпочтительных соединений L1 представляет собой ковалентную связь.- 14007957 Еще в одной группе предпочтительных соединений n равно нулю. В следующей группе предпочтительных соединений, указанных выше, пунктирная линия представляет собой связь и А представляет собой группу -С(Rb)=. Более предпочтительны указанные выше соединения, где Rb представляет собой атом водорода. В частности, соединения, применимые согласно изобретению, включают этил-6-оксо-3,7-дифенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат; этил-7-циклопропилметил-6-оксо-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат; этил-6-оксо-3-фенил-7-(3-тиенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат; этил-3-(4-фторфенил)-6-оксо-7-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат; этил-3-(2-метоксифенил)-6-оксо-7-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат; этил-6-оксо-7-фенил-3-(4-толил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат; этил-3-(3-метоксифенил)-6-оксо-7-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат; 6-оксо-3,7-дифенил-N-(2-пиперидиноэтил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид; 6-оксо-3,7-дифенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбонитрил; 3,7-дифенилтиено[2,3-b]пиридин-6(7H)-он; этил-3-(2,4-дифторфенил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-b] пиридин-2-карбоксилат; 1,4-дифенил-1,4-дигидропирроло[3,2-b]пиридин-5-он; этил-7-(2-хлорфенил)-6-оксо-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат; и соли, сольваты, гидраты и N-оксиды указанных соединений. Изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую любое соединение, определенное выше, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Изобретение также относится к применению соединений данного изобретения в медицине для профилактики или лечения заболеваний или расстройств, опосредованных цитокинами. Кроме того, изобретение касается применения соединений, определенных выше, в производстве лекарственного средства для профилактики или лечения аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, деструктивных заболеваний кости, пролиферативных расстройств, нейродегенеративных расстройств, вирусных заболеваний, аллергии, инфекционных заболеваний, сердечных приступов, ангиогенных расстройств, реперфузии/ишемии при ударе, сосудистой гиперплазии, гипоксии органов, кардиальной гипертрофии, агрегации тромбоцитов, индуцируемой тромбином, и состояний, связанных с эндопероксидазной простагландинсинтетазой-2 (СОХ-2). Особенно предпочтительно применение настоящих соединений, если заболеваниями являются аутоиммунные заболевания или воспалительные заболевания. В частности предпочтительно, когда заболеванием является ревматоидный артрит. Соединения согласно изобретению можно получить при помощи ряда способов, которые в общем случае описаны ниже и, в частности, ниже в примерах. В последующем описании способа применяемые в изображенных формулах символы Ar, Су 1, Alk1, n, L1, Ra, Rb, Rc, A, X и Y следует понимать, как символы, представляющие группы, описанные выше для формулы (1a), если не указано иначе. В описанных ниже реакциях, возможно, необходимо защищать активные функциональные группы, например, гидрокси, амино, тио или карбоксильные группы, когда они нужны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. В соответствии со стандартной практикой, можно применять обычные защитные группы [см., например, Green T.W. в "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wileyand Sons, 1999]. В некоторых примерах снятие защиты может проходить на заключительной стадии синтеза соединения формулы (1), и следует понимать, что на способы согласно изобретению, описываемые ниже, распространяется такое удаление защитных групп. Для удобства все описанные ниже способы относятся к получению соединения формулы (1 а), однако ясно, что описание одинаково применимо для получения соединений формулы (2 а). Таким образом, согласно еще одному аспекту изобретения соединение формулы (1 а), в котором Y представляет собой замещенный атом С, например, замещенный группой -СО 2 СН 2 СН 3, можно получить согласно реакциям, приведенным на схеме 1. Таким образом, соединение формулы (1 а), в котором Y представляет собой замещенный атом С,можно получить взаимодействием соединения формулы (7) с алкилирующим агентом формулы Cy1L1(Alk1)nZ, где Z представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, например, атом хлора,брома или йода, или сульфонилоксигруппу, такую как алкилсульфонилокси, например, трифторметилсульфонилокси или арилсульфонилокси, например, фенилсульфонилоксигруппу. Реакцию можно проводить в присутствии растворителя, например замещенного амида, такого как диметилформамид, необязательно в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как гидрид натрия, или органического основания, такого как органический амин, например, циклический амин, такой как 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, или органический амин, связанный со смолой,такой как связанный со смолой 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин (PS-BEMP), при повышенной температуре, например, при температуре от 80 до 100 С. В еще одном аспекте изобретения соединение формулы (1 а), где L1 представляет собой, например,ковалентную связь, и n равно нулю, можно получить при взаимодействии соединения формулы (7) с бороновой кислотой формулы Су 1 В(ОН)2. Реакцию можно проводить в органическом растворителе, например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан или дихлорэтан, в присутствии соединения меди, например, соединения меди(II), такого как ацетат меди (II), необязательно в присутствии окислителя, например 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси или пиридин-N-оксида, необязательно в присутствии основания, например, органического амина, такого как алкиламин, например, триэтиламина, или ароматического амина, например, пиридина, при температуре окружающей среды до температуры флегмации [см., например, Chan D.T. et al., Tetrahedron Letters, 1998, 2933; Lam P.Y.C. et al., Tetrahedron Letters, 2001, 3415]. Ясно, что описанные выше реакции можно использовать для получения других соединений согласно изобретению, исходя из промежуточных соединений формулы (7 а) или (7b) например соединения формулы (7 а), где Y представляет собой группу СН. Промежуточные пиридиноны формулы (7) можно получить из пиридин-N-оксидов формулы (6) при последовательном взаимодействии с ангидридом, например уксусным ангидридом, при повышенной температуре, например при температуре дефлегмации, за которым следует реакция с неорганическим основанием, например, карбонатом, таким как водный карбонат калия, в растворителе, таком как про- 16007957 стой эфир, например, в циклическом эфире, например, в тетрагидрофуране, при температуре окружающей среды. Пиридин-N-оксиды формулы (6) можно получить из пиридинов формулы (5) стандартными способами, применяемыми для образования N-оксидов, как описано ниже. Пиридины формулы (5) можно получить из 2-галогенпиридил(гетеро)арилметанонов формулы (4) при взаимодействии с реагентом формулы HXCH2CO2R30 [где R30 представляет собой C1-6 алкильную группу, такую как метильная или этильная группа]. Реакцию можно проводить в присутствии растворителя, такого как замещенный амид, например, диметилформамид или простой эфир, например, простой циклический эфир, такой как тетрагидрофуран, в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как гидрид, например, гидрид натрия, или органического основания, такого как 1,5 диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, или триалкиламина, такого как триэтиламин, при температуре приблизительно от 0 С до температуры окружающей среды. 2-галогенпиридил(гетеро)арилметаноны формулы (4) можно получить из 2-галогенпиридинов формулы (3) при взаимодействии с основанием, например, сильным основанием, таким как литийдиизопропиламид или бутиллитий, для образования аниона 2-галогенпиридила и при гашении с помощью (гетеро)ариламида, такого как амид Вайнреба. Реакцию можно проводить в присутствии растворителя, такого как замещенный амид, например, диметилформамид, или простой эфир, например, такой как циклический эфир, при температуре приблизительно -78 С. Согласно другому аспекту изобретения далее соединения формулы (1 а) можно получить согласно реакциям, приведенным на схеме 2. Схема 2 Таким образом, далее соединения формулы (1 а) можно получить из промежуточных соединений формулы (13), а промежуточные соединения формулы (14) можно получить из промежуточных соединений формулы (12) функционализацией атома азота в 6-членном гетероцикле способами, которые описаны выше для преобразования соединений формулы (7) в соединения формулы (1a). Далее соединения формулы (1 а) можно также получать из галогензамещенных, например, бромзамещенных, промежуточных соединений формулы (14), и промежуточные соединения формулы (13) можно получить из галогензамещенных, например, бромзамещенных промежуточных соединений формулы (12) взаимодействием с бороновой кислотой формулы ArB(ОН)2. Реакцию можно проводить в растворителе, таком как простой ациклический эфир, например, простой диметиловый эфир этиленгликоля,или в простом циклическом эфире, например, в тетрагидрофуране, или в ароматическом углеводороде,например, толуоле, в присутствии неорганического катализатора, такого как палладиевый катализатор,- 17007957 например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии основания, например, водного раствора неорганического основания, такого как водный раствор карбоната натрия, калия или цезия, при повышенной температуре, например, приблизительно 80 С. Пиридиноны формулы (12) и пиридин-N-оксиды формулы (11) можно получить с помощью описанных выше способов. Галогенопроизводные, например, бромиды формулы (10) можно получить такими известными способами, как, например, реакция Зандмаера. Таким образом, например, бромид формулы (10) можно получить обработкой ариламина формулы (9) алкилнитритом, например, трет-бутилнитритом, и солью меди, например, бромидом меди(II), в присутствии растворителя, например, нитрила, такого как ацетонитрил, при температуре приблизительно от 0 до 65 С. Ариламины формулы (9) можно получить из галогеннитрилов формулы (8) аналогичными способами, которые применяются для получения соединений формулы (5), как описано в данном описании. Далее бициклические гетероароматические промежуточные соединения с 5-6 конденсированными кольцами, соответствующие формулам (15) и (17), можно получить из промежуточных соединений формулы (4) способами, указанными на схеме 3. Схема 3 Таким образом, пиразоло[3,4-b]пиридины формулы (15) можно получить при взаимодействии 2 галогенпиридил(или 2-галогенпиримидинил)-(гетеро)арилметанона формулы (4) с необязательно замещенным гидразином формулы R10NHNH2. Реакцию можно проводить в растворителе, таком как амид,например, в замещенном амиде, например, в диметилформамиде, при повышенной температуре, например, приблизительно от 60 С до температуры дефлегмации. Аналогично промежуточные изоксазоло[3,4-b]пиридины формулы (17) можно получить при взаимодействии 2-галогенпиридил(или 2-галогенпиримидинил)-(гетеро)арилметанона формулы (4) с гидроксиламином в присутствии источника протонов, например, хлористого водорода, в растворителе, таком как спирт, например метанол или этанол, при температуре от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации, для получения промежуточного соединения формулы (16), которое можно циклизовать до промежуточного соединения формулы (17) взаимодействием с основанием, например, с органическим основанием, таким как 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBU), или с неорганическим основанием, таким как гидрид, например, гидрид натрия, в растворителе, таком как амид, например, замещенный амид, например, диметилформамид, или в эфире, таком как простой циклический эфир, например,тетрагидрофуран, при температуре приблизительно от 0 С до температуры окружающей среды. Далее промежуточные пирроло[3,2-b]пиримидины формулы (20) можно получить из промежуточных соединений формулы (18) с помощью способов, указанных на схеме 4. Таким образом, 1 Н-пирроло[3,2-b]пиридин (А=СН) или 1 Н-пирроло[3,2-b]пиримидин (A=N) формулы (19) можно превратить в промежуточное соединение формулы (20) взаимодействием с соединением формулы Ar-L (где L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, например, атом фтора, хлора, брома или йода, или арилсульфонат, такой как трифлат). Реакцию можно проводить в присутствии основания, например, гидрида, такого как гидрид натрия, или карбоната, такого как карбонат калия или цезия, в растворителе, таком как сульфоксид, например, диметилсульфоксид, или амид, например, диметилацетамид или диметилформамид, при повышенной температуре, например, приблизительно от 60 до 120 С [согласно способам Glamkowski E.J. et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 66 and StablerC.R. et al., Synth. Commun., 1994, 24, 123-29]. Альтернативно, реакцию можно проводить с соединением формулы Ar-L (где L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, например, атом брома, или арилсульфонат, такой как трифлат) в присутствии катализатора, такого как медный катализатор, например, бромид меди(I), в присутствии неорганического основания, такого как карбонат, например, карбонат калия или цезия, в растворителе, таком как ароматический амин, например, пиридин [согласно способу Ishii Н. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1989, 2407]. Альтернативно, реакцию можно проводить с соединением формулы Ar-L (где L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, например, атом брома, или арилсульфонат, такой как трифлат), в присутствии катализатора,такого как палладиевый катализатор, например, ацетат палладия(ii), в присутствии железного катализатора, например, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, в растворителе, таком как ароматический углеводород, например, толуол, при повышенной температуре, например, от 80 С до температуры дефлегмации[согласно способу Mann G. et al., J. Chem. Soc, 1998, 120, 827-8]. Промежуточные соединения формулы (19) можно получить из нитропиридинов (А=СН) или нитропиримидинов (A=N) формулы (18) последовательным взаимодействием с диалкоксиметилдиметиламином, таким как диметоксиметилдиметиламин, с последующим каталитическим восстановлением в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на углероде [согласно способу Mahadevan I. etal., J.Heterocyclic Chem., 1992, 29, 359-67]. Далее бициклические гетероароматические промежуточные соединения с 5-6 конденсированными кольцами, используемые для получения соединений формулы (1 а), можно получить согласно способам,описанным в заявке Японии JP9059276. Такие бициклические гетероароматические промежуточные соединения с 5-6 конденсированными кольцами формулы (15), (17), (19) и (20), которые описаны выше, можно превратить в еще одни соединения изобретения с помощью определенных способов, описанных выше, и общих способов, описанных ниже. Еще одни соединения изобретения, в которых А представляет собой атом -N=, можно получить согласно способам, указанным на схеме 5. Таким образом, промежуточное соединение формулы (25) можно превратить в соединение изобретения согласно описанным способам для превращения соединений формулы (7) в соединения формулы(1a). Промежуточные соединения формулы (25) можно получить из промежуточных соединений формулы (24) при отщеплении простой эфирной группы. Таким образом, когда R31 представляет собой бензильную группу, ее можно удалять такими известными способами, как каталитическое восстановление газообразным водородом в присутствии катализатора, такого как палладиевый катализатор, например,палладий на активированном угле. Когда R31 представляет собой простой алкиловый эфир, например,диметиловый эфир, его можно удалить при взаимодействии с триалкилсилилгалогенидом, таким как триметилсилилхлорид, необязательно в присутствии неорганического галогенида соединения, такого как йодид натрия, в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан, или в нитриле, например, ацетонитриле [согласно способам Kundu N.G. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1990, 1822]. Промежуточные соединения формулы (25) можно получить из промежуточных соединений формулы (23) последовательно основным гидролизом, например, гидролизом гидроксидом натрия или калия, в растворителе, таком как спирт, например, метанол или этанол, при повышенной температуре, например,при температуре дефлегмации, последующей переэтерификацией при взаимодействии с подкисленным спиртом, например, этанолом, насыщенным хлористым водородом, при повышенной температуре, например, при температуре дефлегмации. Промежуточные соединения формулы (24) можно получить из промежуточных соединений формулы (23) при взаимодействии с алкоголятом, например, с метилатом натрия или бензилоксидом натрия, в растворителе, таком как спирт, например метанол или этанол, при температуре приблизительно от 0 С до температуры дефлегмации. Альтернативно, реакцию можно проводить со спиртом, например, метанолом или бензиловым спиртом, в присутствии сильного основания, например, гидрида, такого как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как амид, например, диметилформамид, при температуре приблизительно от 0 до 80 С. Промежуточные соединения формулы (23) можно получать из промежуточных соединений формулы (22) способом, подобно описанному для получения промежуточных соединений формулы (5) из промежуточных соединений формулы (4). Промежуточные соединения формулы (22) можно получать из промежуточных соединений формулы (21) при взаимодействии с сильным основанием, например, литийтетраметилпиперидином (LiTMP), в растворителе или смеси растворителей, например, в простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или их смеси, при низкой температуре, например, приблизительно -100 С, для образованияOrg. Chem. 1990, 55, 3410], который далее может быть подвергнут реакции с амидом Вайнреба при температуре приблизительно от -78 С до температуры окружающей среды. В виде альтернативы описанный выше литиевый анион может быть подвергнут реакции с альдегидом формулы ArСНО в условиях описанной выше реакции, с получением промежуточного спирта, который можно окислять с образованием промежуточного соединения формулы (22), такими известными окислителями, как диоксид марганца, в растворителе, например, в галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан. Соединения изобретения и промежуточные соединения, где А представляет собой группу -N(Rb)или -С(Rb)(Rc)-, можно получать из соединений изобретения или промежуточных соединений, где А представляет собой группу -N= или -C(Rb)=, восстановлением, например, при каталитическом гидрировании, используя металлический катализатор, такой как палладий на активированном угле, в присутствии газообразного водорода при повышенном давлении, в растворителе, таком как спирт, например, этанол, необязательно при повышенной температуре, например, от 40 до 60 С. Если используемые в описанных выше общих способах промежуточные соединения, такие как алкилирующие агенты формулы Су 1L1(Alk1)nZ, амиды формулы ArС(О)N(ОМе)Ме, реагенты формулыHXCH2CO2Et, нитроароматические соединения формулы (18) и любые другие промежуточные соединения, необходимые для синтеза соединений согласно изобретению, не доступны коммерчески или известны в литературе, их легко можно получить из более простых известных соединений одним или более стандартными способами синтеза, применяя замещение, окисление, восстановление или реакции отщепления. В частности, способы замещения включают обычное алкилирование, арилирование, гетероарилирование, ацилирование, тиоацилирование, галогенирование, сульфонилирование, нитрование, формилирование и методики сочетания. Следует принять во внимание, что указанные способы можно также применять для получения или модифицирования других промежуточных соединений и, в частности, соединений формул (1 а) и (11), где в указанных соединениях существуют соответствующие функциональные группы. Далее в примерах приведены конкретные примеры применения таких способов. Таким образом, например, атом галогена в ароматических заместителях в соединениях можно заменить металлом с помощью основания, например литиевого основания, такого как н-бутиллитий или третбутиллитий, необязательно при низкой температуре, например, приблизительно при -78 С, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и затем гасить электрофильным соединением, чтобы ввести требуемый заместитель. Таким образом, например, формильную группу можно вводить, используя в качестве электрофила диметилформамид, тиометильную группу можно вводить, используя в качестве электрофила диметилдисульфид, спиртовую группу можно вводить, используя в качестве электрофила альдегид, и кислоту можно вводить, используя в качестве электрофила диоксид углерода. Кислоты ароматического ряда формулы ArCO2H можно также получить путем гашения реактивов Гриньяра формулы ArMgHal диоксидом углерода. Кислоты ароматического ряда формулы ArCO2H, полученные указанным способом, и соединения,содержащие кислотную группу, в общем случае можно превратить в активированные производные, например, в галогенангидриды, при взаимодействии с галогенирующим агентом, таким как тионилгалогенид, например, тионилхлорид, тригалогенид фосфора, такой как трихлорид фосфора, или пентагалогенид фосфора, такой как пентахлорид фосфора, необязательно в инертном растворителе, таком как ароматический углеводород, например, толуол, или хлорированный углеводород, например, дихлорметан, при температуре приблизительно от 0 С до температуры дефлегмации, или можно превратить в амиды Вайнреба формулы ArCO(O)N(ОМе)Ме превращением в галогенангидрид, как описано выше, и последующей реакции с амином формулы HN(OMe)Me или с его солью, необязательно в присутствии основания, такого как органический амин, например, триэтиламин, в инертном растворителе, таком как ароматический углеводород, например, толуол, или хлорированный углеводород, например, дихлорметан, при температуре приблизительно от 0 С до температуры окружающей среды. Соединения согласно изобретению и промежуточные соединения, такие как соединения формул (5),(6), (7), (13) и (14) можно получить алкилированием, арилированием или гетероарилированием. Например, соединения, содержащие группу -L1H (где L1 представляет собой связующий атом или группу) можно обрабатывать алкилирующим агентом Cy1Z2, в котором Z2 представляет собой уходящий атом или группу, такие как атом галогена, например, атом фтора, хлора, брома или иода, или сульфонилоксигруппа, такая как алкилсульфонилокси, например, трифторметилсульфонилокси или арилсульфонилокси,например, п-толуолсульфонилокси. Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как карбонат, например, карбонат цезия или калия, алкоголят, например, трет-бутилат калия, или гидрид, например, гидрид натрия, в биполярном апротонном растворителе, таком как амид, например, замещенный амид, такой как диметилформамид, или эфир, например, циклический эфир, такой как тетрагидрофуран. В другом примере соединения, содержащие группу -L2H, определенную выше, можно функционализировать ацилированием или тиоацилированием, например, взаимодействием с алкилирующими агентами, описанными выше, но в которых группа Z2 заменена группой -C(O)Z3, -C(S)Z3, -N(R2)COZ3 или-N(R2)С(S)Z3, где Z3 представляет собой удаляемый атом или группу, как описано для Z2. Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как гидрид, например, гидрид натрия, или амина, например, триэтиламина или N-метилморфолина, в растворителе, таком как галогенированный углеводород,например, дихлорметан или четыреххлористый углерод, или амид, например, диметилформамид, например, при температуре окружающей среды. Ацилирование альтернативно можно проводить в тех же условиях в присутствии кислоты (например, одним из описанных выше алкилирующих агентов, в котором группа Z2 заменена группой -СО 2 Н) в присутствии конденсирующего агента, например диимида, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или N,N'-дициклогексилкарбодиимид, или бензотриазола, такого как [O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний]гексафторфосфат, преимущественно в присутствии катализатора, такого как N-гидроксисоединение, например, N-гидрокситриазол,такой как 1-гидроксибензотриазол. Альтернативно, кислота может быть подвергнута реакции с хлорформиатом, например, этилхлорформиатом, до требуемой реакции ацилирования. В еще одном примере соединения можно получать сульфонилированием соединения, содержащего группу -ОН, при взаимодействии с одним из описанных выше алкилирующих агентов, но в котором группа Z2 заменена группой -S(O)Hal или -SO2Hal [где Hal представляет собой атом галогена, такой как атом хлора], в присутствии основания, например неорганического основания, такого как гидрид натрия,в растворителе, таком как амид, например замещенный амид, такой как диметилформамид, например,при температуре окружающей среды. В другом примере соединения, содержащие группу -L2H, которая определена выше, могут связываться с одним из алкилирующих агентов, описанных выше, но в котором группа Z2 заменена группой-ОН, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии фосфина, например трифенилфосфина, и активатора, такого как диэтил-, диизопропил- или диметилазодикарбоксилат. Сложноэфирные группы, такие как -CO2Alk6 и -CO2R4, в соединении формулы (1) и в промежуточных соединениях можно преобразовать в соответствующую кислотную группу [-СО 2 Н] путем гидролиза,катализируемого кислотой или основанием, в зависимости от природы группы Alk6 или R4. Гидролиза,катализируемого кислотой или основанием, можно достигнуть, например, обработкой органической или неорганической кислотой, например, трифторуксусной кислотой, в органическом растворителе, например, дихлорметане, или неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, в растворителе, таком как диоксан, или обработкой гидроксидом щелочного металла, например, гидроксидом лития, в водном спирте, например, водном метаноле. В еще одном примере OR6 [где R6 представляет собой алкильную группу, такую как метильная группа] в соединениях формулы (1) и в промежуточных соединениях можно расщепить до соответствующего спирта -ОН взаимодействием с трибромидом бора в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан, при низкой температуре, например, приблизительно при -78 С. Спиртовые [-ОН] группы можно также получить гидрированием соответствующей группы-OCH2R31 (где R31 представляет собой арильную группу) с использованием металлического катализатора,например, палладия на носителе, таком как углерод, в растворителе, таком как этанол, в присутствии формиата аммония, циклогексадиена или водорода, при температуре приблизительно от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации. В другом примере -ОН группы можно получать из соответствующего сложного эфира [например, -CO2Alk6] или альдегида [-СНО] восстановлением, используя, например, комплексный гидрид металла, такой как алюмогидрид лития или борогидрид натрия,в растворителе, таком как метанол. В другом примере спиртовые группы -ОН в соединениях можно превратить в соответствующую группу -OR6 сочетанием с реагентом R6OH в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии фосфина, например трифенилфосфина, и активатора, такого как диэтил-, диизопропил- или диметилазодикарбоксилат. Аминосульфониламиногруппы [-NHSO2NH2] в соединениях можно получить, в другом примере,взаимодействием соответствующего амина [-NH2] с сульфамидом в присутствии органического основания, такого как пиридин, при повышенной температуре, например, при температуре дефлегмации. В другом примере соединения, содержащие группы -NHCSR7 или -CSNHR7, можно получить обработкой соответствующего соединения, содержащего группу -NHCOR7 или -CONHR7, реагентом тионирования, таким как реагент Лавессона или P2S5, в безводном растворителе, например, в циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, при повышенной температуре, такой как температура дефлегмации. В еще одном примере аминогруппы (-NH2) можно алкилировать с применением способа восстановительного алкилирования, используя альдегид и восстановитель. Подходящие восстановители включают борогидриды, например, триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия. Восстановление можно проводить в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан,кетон, такой как ацетон, или спирт, например этанол, если необходимо в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре окружающей среды. Альтернативно, амин и альдегид могут быть сначала подвергнуты реакции в растворителе, таком как ароматический углеводород, например толуол, и затем гидрированию в присутствии металлического- 22007957 катализатора, например, палладия на подложке, такой как углерод, в растворителе, таком как спирт, например этанол. В еще одном примере аминогруппы [-NH2] в соединениях формулы (1) и в промежуточных соединениях можно получить гидролизом из соответствующего имида при взаимодействии с гидразином в растворителе, таком как спирт, например этанол, при температуре окружающей среды. В другом примере нитрогруппу [-NO2] можно восстановить до амина [-NH2] , например, каталитическим гидрированием, используя, например, водород, в присутствии металлического катализатора, например, палладия на носителе, таком как углерод, в растворителе, таком как простой эфир, например,тетрагидрофуран, или спирт, например метанол, или химическим восстановлением, используя, например,металл, такой как олово или железо, в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота. В еще одном примере аминогруппы (-CH2NH2) в соединениях формулы (1) и в промежуточных соединениях можно получить восстановлением нитрилов (-CN), например, каталитическим гидрированием, используя, например, водород, в присутствии металлического катализатора, например, палладия на носителе, таком как углерод, или никеля Ренея, в растворителе, таком как простой эфир, например, циклический простой эфир, такой как тетрагидрофуран, или спирт, например метанол или этанол, необязательно в присутствии раствора аммиака при температуре окружающей среды до температуры дефлегмации, или химическим восстановлением, используя, например, гидрид металла, например, алюмогидрид лития, в растворителе, таком как простой эфир, например, циклический простой эфир, такой как тетрагидрофуран, при температуре от 0 С до температуры дефлегмации. В другом примере атомы серы в соединениях, например, когда они присутствуют в группе L1 или 2L , можно окислить до соответствующего сульфоксида или сульфона, используя окислитель, такой как надкислота, например, 3-хлорнадбензойная кислота, в инертном растворителе, таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан, при температуре окружающей среды. В еще одном примере N-оксиды соединений формулы (1) можно в общем случае получить, например, окислением соответствующего азотистого основания, используя окислитель, такой как перекись водорода, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при повышенной температуре, например,приблизительно от 70 до 80 С, или, альтернативно, взаимодействием с надкислотой, такой как надуксусная кислота или м-хлорнадбензойная кислота, в растворителе, таком как галогенированный углеводород,например, дихлорметан или спирт, например, трет-бутанол при температуре окружающей среды до температуры дефлегмации. В другом примере соединения формулы (12) можно превратить в еще одни соединения формулы(13), в которой Ar представляет собой необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, используемую для синтеза, например, соединений формулы (1) с применением таких известных и обычно применяемых условий реакции, опосредованных палладием, которые установлены в публикациях Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volumes 1-15 and Supplementals (Elsevier ScienceComprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) and March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 5th Ed., 2001). Соли соединений формулы (1a) можно получить взаимодействием соединений формулы (1 а) с соответствующим основанием в подходящем растворителе или в смеси растворителей, например, в органическом растворителе, таком как простой эфир, например, диэтиловый эфир или спирт, например этанол, применяя общепринятые методики. Если требуется получить определенный энантиомер соединения формулы (1a), его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров, используя любую подходящую общепринятую методику для разделения энантиомеров. Таким образом, производные диастереомеров, например соли, можно получить при взаимодействии смеси энантиомеров формулы (1 а), например, рацемической смеси, и соответствующего хирального соединения, например, хирального основания. Диастереомеры можно затем разделить любыми удобными способами, например кристаллизацией, и выделить требуемый энантиомер, например, обработкой кислотой в случае, когда диастереомер представляет собой соль. При другом способе разделения рацемат формулы (1 а) можно разделить, используя хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). Альтернативно, если требуется, определенный энантиомер можно получить, используя в одном из способов, описанных выше, соответствующее хиральное промежуточное соединение. Альтернативно, определенный энантиомер можно получить при проведении энантиомерно специфической ферментативной биотрансформации, например, при проведении гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы и затем очистки только энантиомерно чистой кислоты, полученной в результате гидролиза, от непрореагировавшего антипода сложного эфира.- 23007957 Хроматографию, перекристаллизацию и другие общепринятые методы разделения можно также применять к промежуточным соединениям или конечным продуктам, если требуется, для получения определенного геометрического изомера согласно изобретению. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Все температуры приводятся в С. Используются следующие сокращения:Me - Метил; ДМФА - N,N-диметилформамид (DMF). Все данные ЯМР получены либо при 300 MHz, либо при 400 MHz. Соединения названы либо с помощью Beilstein Autom, разработчик MDL Information SystemsGmbH, Theodor Heuss Allee 108, D-60486 Frankfurt, Germany, либо с помощью ACD Labs Name (v.5.0),разработчик Avanced Chemical Development, Toronto, Canada. Воспроизводимые времена удерживания (RT) при проведении ЖХ-МС получали на оборудовании%В Начало 5 2,00 95 3,00 95 5,0 5 5,5 конец Промежуточное соединение 1. 3-Бензоил-2-фторпиридин. К свежеприготовленному раствору диизопропиламида лития (22 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) в атмосфере азота, охлажденному до -78 С, добавляют раствор 2-фторпиридина (1,94 г, 20 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при -78 С перед добавлением раствора N-метокси-N-метилбензамида (3,47 г, 21 ммоль) в ТГФ (8 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение более 1,5 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой (50 мл), экстрагируют EtOAc (2x50 мл), экстракты сушат(MgSO4) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (520% EtOAc в изогексане), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,05 г,26%). Н (CDCl3) 8,44 (1 Н, ддд, J=4,9, 2,0, 1,1 Гц), 8,06 (1 Н, ддд, J=9,3, 7,4, 2,0 Гц), 7,84 (2 Н, дм, J=8,4 Гц),7,66 (1 Н, тт, J=7,4, 1,3 Гц), 7,52 (2 Н, тм, J=7,8 Гц), 7,38 (1 Н, ддд, J=6,8, 4,9, 1,9 Гц). LCMS (ES+) RT 3,27 мин, 202 (М+Н)+. Промежуточное соединение 2. Этил-3-фенилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. К раствору этил-2-меркаптоацетата (0,6 мл, 5,5 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) в атмосфере азота, охлаждаемому на бане со льдом, добавляют гидрид натрия (220 мг 60%-ной дисперсии в масле, 5,75 ммоль). После того, как выделение водорода прекращается, охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют раствор промежуточного соединения 1 (920 мг, 4,6 ммоль) в ДМФА (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной- 24007957 температуре в течение 3 ч. Реакцию гасят водой (50 мл) и реакционную смесь экстрагируют EtOAc (3x50 мл). Объединенные EtOAc-слои промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме, получая смесь указанного в заголовке соединения и нециклизованного этил-2-(3 бензоилпиридин-2-илсульфанил)ацетата. Полученную неочищенную смесь растворяют в EtOH (10 мл) и добавляют этилат натрия (10 мл 0,5 М раствора в EtOH, 5,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, после чего наблюдается полное превращение нециклизованного вещества в указанное в заголовке соединение. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (50 мл),промывают водой (20 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (10% EtOAc в изогексане), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (780 мг, 60%). Н (CDCl3) 8,63 (1 Н, дд, J=4,5, 1,4 Гц), 7,78 (1 Н, дд, J=8,2, 1,5 Гц), 7,41 (3 Н, м), 7,33-7,32 (2 Н, м),7,24 (1 Н, дд, J=8,2, 4,6 Гц), 4,18 (2 Н, кв, J=7,l Гц), 1,15 (3 Н, т, J=7,l Гц). LCMS (ES+) RT 3,90 мин, 284(М+Н)+. Промежуточное соединение 3. N-Оксид этил-3-фенилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата. К раствору промежуточного соединения 2 в DCM (10 мл) добавляют МСРВА (738 мг, 60 мас.%,2,57 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют DCM (20 мл), промывают 2 М NaOH (водн.), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (80% EtOAc в смеси изогексан/EtOAc), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (670 мг,90%). Н (CDCl3) 8,36 (1 Н, д, J=6,l Гц), 7,55-7,49 (4 Н, м), 7,44-7,39 (2 Н, м), 7,26 (1 Н, дд, J=8,2, 6,2 Гц), 4,20(2 Н, кв, J=7,l Гц), 1,16 (3 Н, т, J=7,l Гц). LCMS (ES+) RT 3,18 мин, 300 (М+Н)+. Промежуточное соединение 4. Этил 6-оксо-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбокси лат. Смесь промежуточного соединения 3 (400 мг, 1,34 ммоль) и уксусного ангидрида (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток выпаривают с толуолом (4x20 мл). Неочищенный продукт растворяют в ТГФ (20 мл) и обрабатывают 10%-ным водным раствором K2 СО 3 (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем экстрагируют EtOAc (3x25 мл). Экстракты EtOAc сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (40-50% EtOAc в изогексане), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (193 мг, 48%). Н (CDCl3) 7,48 (1 Н, д, J=9,5 Гц), 7,43-7,36 (3 Н, м), 7,31-7,28 (2 Н, м), 6,53 (1 Н, д, J=9,5 Гц), 4,13 (2 Н,кв, J=7,l Гц), 1,12 (3 Н, т, J=7,l Гц). LCMS (ES+) RT 3,25 мин, 322 M+Na)+, 24%), 300 М+Н)+, 100%). Промежуточное соединение 5. Этил-3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. Смесь 2-хлор-3-цианопиридина (330 г), этил-2-меркаптоацетата (361,2 г), карбоната натрия (265 г) иEtOH (1,2 л) кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Затем охлаждают до температуры окружающей среды, добавляют в воду (10 л) и полученную смесь промывают водой (5 л). Полученную взвесь перемешивают в течение 30 мин и затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают двумя порциями воды (2x2,5 л) и сушат при откачивании. Затем твердое вещество сушат в вакууме при 45 С до постоянной массы, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества(2 Н, уш.), 4,38 (2 Н, кв, J=7,0 Гц), 1,40 (3 Н, т, J=7,0 Гц). LCMS RT 2,9 мин, 223 (М+Н)+. Промежуточное соединение 6. Этил-3-бромтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. Промежуточное соединение 5 (363,6 г) добавляют по частям в течение более чем двух часов к смеси бромида меди (II) (403,3 г), трет-бутилнитрита (220,6 г) и ацетонитрила (3,6 л) при перемешивании при температуре от 20 до 25 С. Смесь предварительно перемешивают при 20 С в течение 2 ч, а затем медленно добавляют к 2 М HCl (водн.) (4,2 л). Реакционную смесь в виде взвеси фильтруют и твердое вещество промывают водой (500 мл). Объединенный фильтрат экстрагируют EtOAc (8 л), и раствор EtOAc промывают 2 М HCl (водн.) (2,2 л). Твердые вещества растворяют в EtOAc (6 л) и полученный раствор дважды промывают 2 М HCl (водн.) (4,4 л и 2,2 л). Затем два раствора EtOAc объединяют и промывают 2 М HCl (водн.) (2,2 л) и дважды водой (2x2 л). Затем раствор EtOAc сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме при 40 мбар и 60 С, получая остаток в виде твердого вещества. Его измельчают и сушат в вакууме при 45C до постоянной массы, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (458,5 г, 97,9%). Н (ДМСО-d6) 8,89 (1 Н, д, J=4,7 Гц), 8,47 (1 Н, д, J=8,6 Гц), 7,71 (1 Н, дд, J=8,6, 4,7 Гц), 4,46 (2 Н, кв,J=7,2 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,2 Гц). LCMS RT 3,8 мин, 288 (М+Н)+. Промежуточное соединение 7. N-Оксид этил-3-бромтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата. К суспензии промежуточного соединения 6 (214 г, 0,747 моль) в DCM (2140 мл) в атмосфере азота добавляют по частям МСРВА (240 г 70% = 168 г, 0,97 моль) в течение более 0,5 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят водой (800- 25007957 мл) и доводят рН до 8,5 10%-ным раствором (мас./об.) карбоната натрия (1250 мл). Водный слой с основным рН удаляют, а органический слой промывают водой до рН 7. Органический слой концентрируют в вакууме и неочищенный, указанный в заголовке продукт выделяют в виде твердого желтоватокоричневого вещества. Неочищенный продукт очищают, суспендируя в метил-трет-бутиловом эфире(2 Н, кв, J=7,1 Гц), 1,48 (3H, т, J=7,l Гц). LCMS (ES+) RT 2,61 мин, 302 (М)+. Промежуточное соединение 8. Этил-3-бром-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. Смесь промежуточного соединения 7 (500 мг, 1,66 ммоль) и ДМФА (10 мл) перемешивают при 0C в атмосфере азота. К реакционной смеси через шприц добавляют трифторуксусный ангидрид (3,49 г, 2,36 мл, 16,6 ммоль) в виде одной порции. После перемешивания в течение 16 ч летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток выпаривают с толуолом (2x20 мл). Затем неочищенный продукт экстрагируютEtOAc (2x100 мл). EtOAc-экстракты сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают повторным суспендированием в толуоле (10 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества (260 мг, 52%). Н (ДМСО-d6) 12,20 (1 Н, уш.с), 7,75 (1 Н, д, J=9,0 Гц), 6,50 (1 Н, д, J=9,0 Гц), 4,15 (2 Н, кв, J=7,l Гц),1,12 (3H, т, J=7,l Гц). LCMS (ES+) RT 2,86 мин, 302 М+Н)+, 100%). МР=261,7-268,1 С. Промежуточное соединение 9. Этил-3-бром-6-оксо-7-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. В 2-горлую круглодонную колбу последовательно добавляют промежуточное соединение 8 (302 мг,1,00 ммоль), ацетат меди (II) (278 мг, 1,50 ммоль, 150 мол.%), фенилбороновую кислоту (488 мг, 4,00 ммоль), DCM (5 мл) и пиридин (158 мг, 2,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, исключая попадание влаги. Затем реакционную смесь разбавляют DCM (50 мл), промывают с 2 М HCl (водн.) (50 мл), водный слой повторно экстрагируют DCM (50 мл). Затем объединенные органические слои промывают водой (50 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают, суспендируя в метаноле (12 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества (270 мг, 72%). Н (CDCl3) 7,82 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,70-7,62 (3H, м), 7,54-7,42 (2 Н, м), 6,70 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 4,15 (2 Н,кв, J=7,l Гц), 1,14 (3H, т, J=7,l Гц). LCMS (ES+) RT 3,75 мин, 378 (М+Н)+. МР=201,6-206,0 С. Промежуточное соединение 10. Этил-3-(4-фторфенил)-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2 карбоксилат. Смесь промежуточного соединения 8 (241 мг, 0,8 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0)(92 мг, 0,08 ммоль, 10 мол.%), 2 М K2 СО 3 (водн.) (0,8 мл, 1,6 ммоль) и 4-фторфенилбороновой кислоты в этиленгликольдиметиловом эфире (10 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 ч. Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (10% ТГФ в DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (210 мг). LCMS (ES+) RT 3,24 мин, 318 (М+Н)+. Промежуточное соединение 11. 6-Оксо-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид. К раствору промежуточного соединения 4 (5,13 г, 17 ммоль) в смеси ТГФ:вода в соотношении 1:1(200 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (1,6 г, 37,4 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. За это время реакция не завершается, поэтому реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе приблизительно наполовину, и реакционную смесь нагревают при 60 С в течение 20 ч. В течение этого времени проходит полное превращение реакционной смеси в карбоновую кислоту. Реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и при перемешивании добавляют 2 М HCl (водн.), пока не образуется осадок (рН 1-2). Твердое вещество отфильтровывают, промывают несколькими порциями воды и сушат в вакуумном сушильном шкафу, получая 6-оксо-3-фенил-6,7 дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновую кислоту в виде твердого вещества (3,0 г). LC RT 72 мин. Полученное соединение суспедируют в безводном ДМФА (30 мл), добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол(2,14 г, 13,2 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 30 мин. Добавляют аммиак (75 мл 25% водный раствор) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч прежде, чем концентрировать в вакууме. Полученное твердое вещество суспендируют в 2 М HCl (водн.),отфильтровывают и сушат в вакуумном сушильном шкафу, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (2,63 г). Н (ДMCO-d6) 7,63-7,49 (4 Н, м), 7,45-7,42 (2 Н, м), 6,51 (1 Н, д, J=9,2 Гц), 6,28 (1 Н, уш.с). LCMS(ES+) 271 (М+Н)+. Промежуточное соединение 12. 6-Оксо-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбонитрил. К раствору промежуточного соединения 11 (270 мг, 1,0 ммоль) и пиридина (141 мкл, 1,0 ммоль) в безводном DCM (10 мл) добавляют трифторуксусный ангидрид (160 мкл, 2,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме, полученное в результате твердое вещество суспендируют в воде (30 мл) и подкисляют 2 М HCl (водн.) (10 мл).- 26007957 Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (25 мл) и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (220 мг, 87%). Н (ДMCO-d6) 7,85 (1 Н, д, J=9,1 Гц), 7,63-7,58 (5 Н, м), 6,69 (1 Н, д, J=9,1 Гц). LCMS (ES+) 253(М+Н)+. Промежуточное соединение 13. 6-Оксо-3,7-дифенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-сульфонилхлорид. К раствору соединения примера 84 (675 мг, 2,5 ммоль) в безводном DCM (20 мл), охлажденному до-78 С, в течение более 5 мин добавляют хлорсульфоновую кислоту (1,72 г, 14,7 ммоль). Спустя 15 мин реакционную смесь снимают с охлаждающей бани и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют DCM. Объединенные DCMэкстракты сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (65 мг). Промежуточное соединение 14. Этил-3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин 2-карбоксилат. Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного соединения 8 и 2,4 дифторфенилбороновой кислоты по методике, аналогично описанной для промежуточного соединения 10, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества LCMS (ES+) 336 (М+Н)+. Промежуточное соединение 15. 1-Фенил-1 Н-пирроло[3,2-b]пиридин. 1 Н-пирроло[3,2-b]пиридин (0,5 г, 4,24 ммоль), фенилбороновую кислоту (1,03 г, 8,44 ммоль), ацетат меди(II) (1,54 г, 8,48 ммоль) и молекулярные сита 4 А (2 г) суспендируют в DCM (10 мл). Добавляют триэтиламин (1,19 мл, 8,5 ммоль) и пиридин (0,7 мл, 8,65 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение трех дней. Реакционную смесь разбавляют дополнительным количеством DCM, фильтруют и концентрируют в вакууме. Указанное в заголовке соединение (325 мг) получают хроматографией (силикагель, EtOAc). Н (CDCl3) 7,80 (1 Н, д, 8,2 Гц), 7,54-7,30 (7 Н, м), 7,15 (1 Н, уш.с), 6,88 (1 Н, уш.с). LCMS (ES+) RT 1,2 мин, 195 (М+Н)+. Промежуточное соединение 16. 4-Оксид-1-фенил-1 Н-пирроло[3,2-b]пиридина. Промежуточное соединение 15 (307 мг, 1,58 ммоль) растворяют в DCM (5 мл) и обрабатывают МСРВА (356 мг, 2,06 ммоль). После перемешивания в течение восемнадцати часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют DCM, дважды промывают 2 М гидроксидом натрия, сушат(сульфат натрия) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (285 мг). Н (CDCl3) 8,15 (1 Н, д, J=6,2 Гц), 7,55-7,47 (2 Н, м), 7,42-7,37 (5 Н, м), 7,07 (1 Н, дд, J=0,7, 3,5 Гц),7,01 (1 Н, дд, J=6,2, 8,4 Гц). LCMS (ES+) RT 2,527 мин, 211 (М+Н)+. Промежуточное соединение 17. 1-Фенил-1,4-дигидропирроло[3,2-b]пиридин-5-он. Промежуточное соединение 16 (273 мг, 1,3 ммоль) растворяют в ДМФА (3 мл), обрабатывают при 0 С трифторуксусным ангидридом (1,8 мл, 13 ммоль), дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение двух часов. Реакционную смесь разбавляют толуолом и концентрируют в вакууме, повторно растворяют в EtOH и снова концентрируют, получая указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества оливкового цвета (420 мг). Н (CDCl3) 8,10 (1 Н, д, J=9,2 Гц), 7,72-7,51 (6 Н, м), 6,85-6,82 (2 Н, м). LCMS (ES+) RT 2,668 мин, 222(М+Н)+. Пример 1. Этил-6-оксо-3,7-дифенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. В высушенную в сушильном шкафу колбу добавляют последовательно молекулярные сита 4 А (33 мг), фенилбороновую кислоту (82 мг, 0,67 ммоль), DCM (3 мл), пиридин (53 мг, 0,67 ммоль), промежуточное соединение 4 (100 мг, 0,33 ммоль), ацетат меди(II) (6 мг, 0,033 ммоль, 10 мол.%) и пиридин-Nоксид (34 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, избегая попадания влаги. Затем реакционную смесь разбавляют DCM (20 мл), промывают 2 М HCl(водн.) (2x10 мл), 2 М NaOH (водн.) (3x10 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (DCM/1% MeOH в DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества темно-желтого цвета (95 мг, 77%). Н (CDCl3) 7,68-7,56 (3H, м), 7,54-7,42 (6 Н, м), 7,40-7,38 (2 Н, м), 6,70 (1 Н, д, J=9,6 Гц), 4,15 (2 Н, кв,J=7,1 Гц), 1,14 (3H, т, J=7,l Гц). LCMS (ES+) RT 3,87 мин, 376 (М+Н)+. Пример 2. Этил-7-циклопропилметил-6-оксо-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. К раствору промежуточного соединения 4 (90 мг, 0,3 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) добавляют 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин (PS-BEMP, 177 мг) на подложке из полистирола и циклопропилметилбромид (101 мг, 733 мкл, 0,75 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до 80 С в атмосфере азота в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь фильтруют для удаления PS-BEMP и промывают полимер EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией (DCM/1% MeOH в DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде- 27007957 коричневой смолы (57 мг, 54%). Перекристаллизацией из диизопропилового эфира получают указанное в заголовке соединение в виде коричневых игол (30 мг). Н (CDCl3) 7,44-7,35 (3H, м), 7,31-7,24 (4 Н, м), 6,45 (1 Н, д, J=9,5 Гц), 4,14 (2 Н, кв, J=7,l Гц), 4,04(2 Н, д, J=7,l Гц), 1,42 (1 Н, м), 1,12 (3H, т, J=7,l Гц), 0,53 (4 Н, м). LCMS (ES+) RT 4,04 мин, 354 (М+Н)+. Пример 3. Этил-7-(4-диметиламинофенил)-6-оксо-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. В высушенную в сушильном шкафу колбу добавляют последовательно 4-диметиламинофенилбороновую кислоту (551 мг, 3,34 ммоль), DCM (10 мл), пиридин (0,27 мл, 3,34 ммоль), промежуточное соединение 4 (500 мг, 1,67 ммоль), ацетат меди(II) (34 мг, 0,17 ммоль, 10 мол.%) и пиридин-Nоксид (318 мг, 3,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, избегая попадания влаги. Затем реакционную смесь разбавляют DCM (20 мл), промывают насыщенным раствором NH4Cl (водн.), NAHCO3 (водн.), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (5-10% EtOAc в DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (150 мг, 21%).(ДМСО-d6) 7,51-7,49 (3H, м), 7,42-7,40 (3H, м), 7,30 (2 Н, д, J=9,0 Гц), 6,89 (2 Н, д, J=9,0 Гц), 6,53(М+Н)+. Общая методика получения этил-7-арил-6-оксо-3-фенил-6,7-тетрагидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилатов. Соединения, описанные в следующих примерах 4-16, получают параллельным синтезом, используя реакционное оборудование карусельного типа Radleys (Radleys Ltd., Saffron Walden, U.K.) согласно методике, аналогично описанной в примере 3. Следовательно, в каждую высушенную в сушильному шкафу реакционную пробирку, находящуюся в устройстве карусельного типа, добавляют магнитную мешалку,соответствующую арилбороновую кислоту (1,0 ммоль), DCM (5 мл), пиридин (0,08 мл, 1,0 ммоль), промежуточное соединение 4 (150 мг, 0,5 ммоль), ацетат меди(II) (10 мг, 0,05 ммоль, 10 мол.%) и пиридинN-оксид (95 мг, 1,0 ммоль). Реакционные смеси перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, избегая попадания влаги. Затем каждую реакционную смесь разбавляют DCM (20 мл), промывают насыщенным раствором NH4Cl (водн.), NaHCO3 (водн.), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Неочищенные продукты очищают на силикагеле элюированием 0-25% EtOAc в DCM, получая указанные в заголовке соединения в виде твердых веществ. Пример 4. Этил-7-(4-метоксифенил)-6-оксо-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. Н (ДMCO-d6) 7,51-7,39 (8 Н, м), 7,19 (2 Н, д, J=9,0 Гц), 6,55 (1 Н, д, J=9,6 ГЦ), 4,08 (2 Н, кв, J=7,l Гц),3,88 (3H, с), 1,05 (3H, т, J=7,1 Гц). LCMS (ES+) RT 3,85 мин, 406 (М+Н)+. Пример 5. Этил-7-(3-метоксифенил)-6-оксо-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. Н (ДMCO-d6) 7,59 (1 Н, т, J=8,3 Гц), 7,51 (3H, м), 7,49 (1 Н, м), 7,46 (2 Н, м), 7,18 (2 Н, м), 7,11 (1 Н,м), 6,57 (1 Н, д, J=9,7 Гц), 4,06 (2 Н, кв, J=7 Гц), 3,82 (3H, с), 1,07 (3H, т, J=7 Гц). LCMS (ES+) RT 3,87 мин,406 (M+H)+. Пример 6. Этил-6-оксо-3-фенил-7-(4-толил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. Н (ДМСО-d6) 7,53-7,40 (10 Н, м), 6,55 (1 Н, д, J=9,7 Гц), 4,07 (2 Н, кв, J=7,l Гц), 2,45 (3H, с), 1,06 (3H,т, J=7,1 Гц). LCMS (ES+) RT 4,11 мин, 390 (М+Н)+. Пример 7. Этил-7-(5-индолил)-6-оксо-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. Н (ДМСО-d6) 11,48 (1 Н, уш.с), 7,71 (1 Н, с), 7,64 (1 Н, д, J=8,6 Гц), 7,55-7,16 (7 Н, м), 7,13 (1 Н, д,J=2,l Гц), 6,58 (1 Н, м), 6,57 (1 Н, д, J=9,6 Гц), 4,05 (2 Н, кв, J=7,l Гц), 1,03 (3H, т, J=7,l Гц). LCMS (ES+) RT 3,73 мин, 415 (М+Н)+. Пример 8. Этил-6-оксо-3-фенил-7-(3-тиенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. Н (ДМСО-d6) 8,04 (1 Н, дд, J=3,1, 1,4 Гц), 7,85 (1 Н, дд, J=5,1, 3,1 Гц), 7,41 (3H, м), 7,39 (3H, м), 7,28LCMS (ES+) RT 4,24 мин, 454 (М+Н)+. Пример 17. Этил-3-(4-фторфенил)-6-оксо-7-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. В высушенную в сушильном шкафу колбу добавляют последовательно фенилбороновую кислоту(78 мг, 0,64 ммоль), DCM (5 мл), пиридин (0,64 ммоль), промежуточное соединение 10 (100 мг, 0,32 ммоль), ацетат меди(II) (0,032 ммоль, 10 мол.%) и пиридин-N-оксид (0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, избегая попадания влаги. Затем реакционную смесь разбавляют DCM (20 мл), промывают насыщенным раствором NH4Cl (водн.), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (0-5% ТГФ вDCM), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (75 мг). Н (CDCl3) 7,70-7,56 (3H, м), 7,50-7,42 (3H, м), 7,40-7,32 (2 Н, м), 7,25-7,15 (2 Н, м), 6,64 (1 Н, д, J=9,6 Гц), 4,16 (2 Н, кв, J=7 Гц), 1,17 (3H, т, J=7 Гц). LCMS (ES+) RT 3,77 мин, 394 (М+Н)+. C22H16NFO3S вычислено: 67,16% С, 4,10% Н, 3,56% N; найдено: 67,16% С, 4,10% Н, 3,54% N. Пример 18. Этил-7-(3-хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. В высушенную в сушильном шкафу колбу добавляют последовательно 3-хлорфенилбороновую кислоту (108 мг, 0,688 ммоль), дихлорэтан (5 мл), пиридин (0,056 мл, 0,688 ммоль), промежуточное соединение 10 (109 мг, 0,344 ммоль), ацетат меди(II) (8 мг, 0,034 ммоль, 10 мол.%) и пиридин-N-оксид (36 мг,0,38 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 70 С в течение 4 8 ч, избегая попадания влаги. Затем реакционную смесь разбавляют DCM (20 мл), промывают насыщенным раствором NH4Cl (водн.), сушат(MgSO4) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (05% ТГФ в DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (75 мг).LCMS(ES+) RT 3,93 мин, 428 (М+Н)+. Пример 19. Этил-6-оксо-7-фенил-3-(2-толил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. 2 М K2 СО 3 (водн.) (0,25 мл, 0,5 ммоль) добавляют к раствору промежуточного соединения 9 (100 мг,0,266 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (30 мг, 0,027 ммоль, 10 мол.%) и 2-толилбороновой кислоты (44 мг, 0,32 ммоль) в этиленгликольдиметиловом эфире (4 мл) и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 24 ч в атмосфере азота. Смесь разбавляют водой (10 мл), экстрагируют DCM (2x8 мл), объединенные DCM-экстракты сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (57 мг). Н (CDCl3) 7,60-7,48 (3H, м), 7,40 (2 Н, м), 7,27-7,10 (4 Н, м), 7,07 (1 Н, м), 6,51 (1 Н, д, J=9 Гц), 4,03(2 Н, кв, J=7 Гц), 2,06 (3H, с), 0,99 (3H, т, J=7 Гц). LCMS (ES+) RT 3,87 мин, 390 (М+Н)+. C23H19NO3S вычислено: 70,93% С, 4,92% Н, 3,60% N; найдено: 70,66% С, 4,95% Н, 3,52% N. Общая методика получения этил-3-арил-6-оксо-7-фенил-6,7-тетрагидротиено[2,3-b]пиридин-2 карбоксилатов. Соединения, описанные в следующих примерах 20-43, получают параллельным синтезом, используя реакционное оборудование карусельного типа Radleys (Radleys Ltd., Saffron Walden, U.K.) согласно методике, аналогично описанной для соединения примера 19. В каждую реакционную пробирку в устройстве карусельного типа загружают соответствующую арилбороновую кислоту (0,32 ммоль, 1,2 экв.),промежуточное соединение 9 (100 мг, 0,266 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30 мг, 10 мол.%) и пластинку магнитной мешалки. В каждую пробирку добавляют этиленгликольдиметиловый эфир (4 мл), затем 2 М K2 СO3 (водн.) (0,25 мл, 5 ммоль) и реакционные смеси кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч. Каждую реакционную смесь затем разбавляют водой (10 мл), экстрагируют DCM (2x8 мл), объединенные DCM-экстракты сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Неочищенные продукты очищают на силикагеле элюированием 0-25% EtOAc в DCM, получая указанные в заголовке соединения в виде твердых веществ. Пример 20. Этил-6-оксо-7-фенил-3-(3-толил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. Н (ДMCO-d6) 7,70-7,60 (3H, м), 7,56 (2 Н, м), 7,45 (1 Н, д, J=10 Гц), 7,37 (1 Н, д, J=7 Гц), 7,36 (1 Н, м),7,27 (2 Н, м), 6,55 (1 Н, д, J=10 Гц), 4,03 (2 Н, кв, J=7 Гц), 2,38 (3H, с), 1,05 (3H, т, J=7 Гц). LCMS (ES+) RT 3,93 мин, 390 (М+Н)+. C23H19NO3S вычислено: 70,93% С, 4,92% Н, 3,60% N; найдено: 70,74% С, 4,95% Н,3,60% N. Пример 21. Этил-6-оксо-7-фенил-3-(4-толил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. Н (CDCl3) 7,70-7,50 (3H, м), 7,48-7,30 (3H, м), 7,25-7,15 (4H, м), 6,52 (1 Н, д, J=10 Гц), 4,07 (2 Н, кв,J=7 Гц), 2,36 (3H, с), 1,08 (3H, т, J=7 Гц). LCMS (ES+) RT 3,94 мин, 390 (М+Н)+. C23H19NO3S вычислено: 70,93% С, 4,92% Н, 3,60% N; найдено: 70,42% С, 4,92% Н, 3,58% N.

МПК / Метки

МПК: C07D 209/00, C07D 471/04, A61P 37/02, C07D 333/00, A61K 31/4365, A61P 19/02, C07D 495/04, A61P 29/00, A61K 31/437, C07D 221/00

Метки: композиция, содержащая, тиенопиримидина, фармацевтическая, производные, применение

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-7957-proizvodnye-tienopirimidina-soderzhashhaya-ih-farmacevticheskaya-kompoziciya-i-ih-primenenie.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные тиенопиримидина, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение</a>

Похожие патенты