Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы

Рисунок 1

его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где

-a1=a2-a3=a4- представляет собой двухвалентный радикал формулы

-CH=CH-CH=CH-

(a-1);

-N=CH-CH=CH-

(a-2);

-N=CH-N=CH-

(a-3);

-N=CH-CH=N-

(a-4);

-N=N-CH=CH-

(a-5);

-b1=b2-b3=b4- представляет собой двухвалентный радикал формулы

-CH=CH-CH=CH-

(b-1);

-N=CH-CH=CH-

(b-2);

-N=CH-N=CH-

(b-3);

-N=CH-CH=N-

(b-4);

-N=N-CH=CH-

(b-5);

n равен 0, 1, 2, 3 или 4, и в случае, когда -a1=a2-a3=a4- представляет собой (a-1), то n может быть также равен 5;

m равен 1, 2, 3, и в случае, когда -b1=b2-b3=b4- представляет собой (b-1), то m может быть также равен 4;

R1 представляет собой водород; арил; формил; C1-6алкилкарбонил; C1-6алкил; C1-6алкилоксикарбонил; C1-6алкил, замещенный формилом, C1-6алкилкарбонилом, C1-6алкилоксикарбонилом, C1-6алкилкарбонилокси; C1-6алкилокси-C1-6алкилкарбонил, замещенный C1-6алкилоксикарбонилом;

каждый R2 независимо представляет собой гидрокси, галоген, C1-6алкил, необязательно замещенный циано или -C(=O)R6, C3-7циклоалкил, C2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, C2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, C1-6алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(C1-6алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, C(=NH)R6 или радикал формулы

Рисунок 2

где каждый A1 независимо представляет собой N, CH или CR6 и

A2 представляет собой NH, O, S или NR6;

X1 представляет собой -NR5, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, C1-4алкандиил, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4алкандиил- или -C1-4алкандиил-X2-;

X2 представляет собой -NR5, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-;

R3 представляет собой NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены C1-4алкандиилом; C1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкилокси-C1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; -C(=N-O-R8)-C1-4алкил; R7 или -X3-R7;

X3 представляет собой -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4алкандиил-, -C1-4алкандиил-X2a-, -C1-4алкандиил-X2b-C1-4алкандиил-, -C(=N-OR8)-C1-4алкандиил-;

причем X2a представляет собой -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p- и

X2b представляет собой -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-;

R4 представляет собой галоген, гидрокси, C1-6алкил, C3-7циклоалкил, C1-6алкилокси, циано, нитро, полигалоген-C1-6алкил, полигалоген-C1-6алкилокси, аминокарбонил, C1-6алкилоксикарбонил, C1-6алкилкарбонил, формил, амино, моно- или ди(C1-4алкил)амино или R7;

R5 представляет собой водород; арил; формил; C1-6алкилкарбонил; C1-6алкил; C1-6алкилоксикарбонил; C1-6алкил, замещенный формилом, C1-6алкилкарбонилом, C1-6алкилоксикарбонилом или C1-6алкилкарбонилокси; C1-6алкилокси-C1-6алкилкарбонил, замещенный C1-6алкилоксикарбонилом;

R6 представляет собой C1-4алкил, амино, моно- или ди(C1-4алкил)амино или полигалоген-C1-4алкил;

R7 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6алкила, гидрокси-C1-6алкила, амино-C1-6алкила, моно- или ди(C1-6алкил)амино-C1-6алкила, формила, C1-6алкилкарбонила, C3-7циклоалкила, C1-6алкилокси, C1-6алкилоксикарбонила, C1-6алкилтио, циано, нитро, полигалоген-C1-6алкила, полигалоген-C1-6алкилокси, аминокарбонила, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a или R7a-C1-4алкила;

R7a представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трицикличесъшщ насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6алкила, гидрокси-C1-6алкила, амино-C1-6алкила, моно- или ди(C1-6алкил)амино-C1-6алкила, формила, C1-6алкилкарбонила, C3-7циклоалкила, C1-6алкилокси, C1-6алкилоксикарбонила, C1-6алкилтио, циано, нитро, полигалоген-C1-6алкила, полигалоген-C1-6алкилокси, аминокарбонила, -CH(=N-O-R8);

R8 представляет собой водород, C1-4алкил, арил или арил-C1-4алкил;

R9 и R10, каждый независимо, представляют собой водород; гидрокси; C1-6алкил; C1-6алкилокси; C1-6алкилкарбонил; C1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(C1-6алкил)амино; моно- или ди(C1-6алкил)аминокарбонил; -CH(=NR11) или R7, где каждая из вышеупомянутых C1-6алкильных групп может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6алкилокси, гидрокси-C1-6алкилокси, карбоксила, C1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(C1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; или

R9 и R10 могут быть взяты вместе с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулы

-CH2-CH2-CH2-CH2-

(d-1)

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-

(d-2)

-CH2-CH2-O-CH2-CH2-

(d-3)

-CH2-CH2-S-CH2-CH2-

(d-4)

-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-

(d-5)

-CH2-CH=CH-CH2-

(d-6)

=CH-CH=CH-CH=CH-

(d-7)

R11 представляет собой циано; C1-4алкил, необязательно замещенный C1-4алкилокси, циано, амино, моно- или ди(C1-4алкил)амино или аминокарбонилом; C1-4алкилкарбонил; C1-4алкилоксикарбонил; аминокарбонил; моно- или ди(C1-4алкил)аминокарбонил;

R12 представляет собой водород или C1-4алкил;

R13 и R14, каждый независимо, представляют собой C1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, C2-6алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, C2-6алкинил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом;

R15 представляет собой C1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;

R16 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, или R7;

р равно 1 или 2;

арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6алкила, гидрокси-C1-6алкила, амино-C1-6алкила, моно- или ди(C1-6алкил)амино-C1-6алкила, C1-6алкилкарбонила, C3-7циклоалкила, C1-6алкилокси, C1-6алкилоксикарбонила, C1-6алкилтио, циано, нитро, полигалоген-C1-6алкила, полигалоген-C1-6алкилокси, аминокарбонила, R7 или -X3-R7.

2. Соединение по п.1, где

R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NR9R10 или R7; C1-6алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NR9R10 или R7 и у которого 2 атома водорода, связанные у одного и того же атома углерода, заменены на C1-4алкандиил; C1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NR9R10 или R7; C1-6алкилокси-C1-6алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NR9R10 или R7; C2-6алкенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NR9R10 или R7; C2-6алкинил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NR9R10 или R7; -C(=N-O-R8)-C1-4алкил; R7 или -X3-R7;

R4 представляет собой галоген, гидрокси, C1-6алкил, C3-7циклоалкил, C1-6алкилокси, циано, нитро, полигалоген-C1-6алкил, полигалоген-C1-6алкилокси, аминокарбонил, C1-6алкилоксикарбонил, C1-6алкилкарбонил, формил, амино, моно- или ди(C1-4алкил)амино;

R7 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6алкила, гидрокси-C1-6алкила, амино-C1-6алкила, моно- или ди(C1-6алкил)амино-C1-6алкила, C1-6алкилкарбонила, C3-7циклоалкила, C1-6алкилокси, C1-6алкилоксикарбонила, C1-6алкилтио, циано, нитро, полигалоген-C1-6алкила, полигалоген-C1-6алкилокси, аминокарбонила, R7a, -X3-R7a или R7a-C1-4алкила;

R7a представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6алкила, гидрокси-C1-6алкила, амино-C1-6алкила, моно- или ди(C1-6алкил)амино-C1-6алкила, C1-6алкилкарбонила, C3-7циклоалкила, C1-6алкилокси, C1-6алкилоксикарбонила, C1-6алкилтио, циано, нитро, полигалоген-C1-6алкила, полигалоген-C1-6алкилокси, аминокарбонила; R9 и R10, каждый независимо, представляют сосющ водород; гидрокси; C1-6алкил; C1-6алкилокси; C1-6алкилкарбонил; C1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(C1-6алкил)амино; моно- или ди(C1-6алкил)аминокарбонил или R7, где каждая из вышеупомянутых C1-6алкильных групп может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6алкилокси, гидрокси-C1-6алкилокси, карбоксила, C1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(C1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7.

3. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу

Рисунок 3

где -a1=a2-a3=a4-, -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m и X1 имеют значения, указанные в п.1; n' равен 0, 1, 2 или 3, и в случае, когда -a1=a2-a3=a4- представляет собой (a-1), n' может быть также равно 4; R2' представляет собой галоген, C1-6алкил, тригалогенметил, тригалогенметилокси, циано, аминокарбонил, C1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;

при условии, что R2' находится в пара-положении относительно части NR1.

4. Соединение по любому из пп.1-3, имеющее формулу

Рисунок 4

где -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m и X1 имеют значения, указанные в п.1; n' и R2' имеют значения, указанные в п.3.

5. Соединение по любому из пп.1-4, имеющее формулу

Рисунок 5

где R1, R2, R3, R4 и X1 имеют значения, указанные в п.1; n' и R2' имеют значения, указанные в п.3.

6. Соединение по любому из пп.1, 3-5, где R3 представляет собой NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; C2-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; C1-6алкил, замещенный NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6алкилом или R7; C1-6алкил, замещенный двумя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены C1-4алкандиилом; C1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкилокси-C1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; -C(=N-O-R8)-C1-4алкил; R7 или -X3-R7; при этом R9a представляет собой гидрокси; C1-6алкил; C1-6алкилокси; C1-6алкилкарбонил; C1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(C1-6алкил)амино; моно- или ди(C1-6алкил)аминокарбонил; -CH(=NR11) или R7, где каждая из вышеуказанных C1-6алкильных групп в определении R9a может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6алкилокси, гидрокси-C1-6алкилокси, карбоксила, C1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(C1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; и где R9a также может быть взят вместе с R10 с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулы (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) или (d-7), как указано в п.1.

7. Соединение по п.6, где R3 представляет собой NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6алкил, замещенный NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6алкилом или R7; C1-6алкил, замещенный двумя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены C1-4алкандиилом; C1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, C(=O)-C1-6алкила или R7;C1-6алкилокси-C1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; -C(=N-O-R8)-C1-4алкил; R7 или -X3-R7; при этом R9a представляет собой гидрокси; C1-6алкил; C1-6алкилокси; C1-6алкилкарбонил; C1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(C1-6алкил)амино; моно- или ди(C1-6алкил)аминокарбонил; -CH(=NR11) или R7, где каждая из вышеуказанных C1-6алкильных групп в определении R9a может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6алкилокси, гидрокси-C1-6алкилокси, карбоксила, C1-6алкилоксикарбониыр, циано, амино, имино, моно- или ди(C1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; и где R9a также может быть взят вместе с R10 с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулы (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) или (d-7), как указано в п.1.

8. Соединение по любому из пп.6 или 7, где R3 представляет собой -CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6алкил, замещенный NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6алкилом или R7; C1-6алкил, замещенный двумя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены C1-4алкандиилом; C1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C1-6алкилокси-C1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; C2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6алкила или R7; -C(=N-O-R8)-C1-4алкил; R7 или -X3-R7.

9. Соединение по любому из пп.1-6, где R3 представляет собой этил, замещенный циано.

10. Соединение по любому из пп.1-8, где R3 представляет собой C2-6алкенил, замещенный циано.

11. Соединение по любому из пп.3-10, где R2' представляет собой циано, аминокарбонил или C1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом.

12. Соединение по п.11, где R2' представляет собой циано.

13. Соединение по любому из пп.3-12, где n' равно 0.

14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где m равно 2.

15. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 представляет собой C1-6алкил.

16. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где X1 представляет собой NH.

17. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R1 представляет собой водород.

18. Соединение по п.1, имеющее следующую структурную формулу:

Рисунок 6

Рисунок 7

Рисунок 8

Рисунок 9

Рисунок 10

Рисунок 11

его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма.

19. Соединение по п.18, где соединение представляет собой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (E), его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или четвертичный амин.

20. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (E) или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п.19, где соединение представляет собой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (E) или его N-оксид.

22. Соединение по п.19, где соединение представляет собой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (E).

23. Применение соединения по любому из пп.1-22 в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции (вируса иммунодефицита человека).

24. Применение соединения по любому из пп.1-22 при получении лекарственного средства для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции (вируса иммунодефицита человека).

25. Применение соединения по п.24 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения резистентной к лекарственному средству ВИЧ-инфекции.

26. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-22.

27. Способ получения фармацевтической композиции по п.26, заключающийся в том, что терапевтически эффективное количество соединения, указанного в любом из пп.1-22, тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

28. Способ получения соединения по п.1, заключающийся во взаимодействии промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III)

Рисунок 12

где W1 представляет собой подходящую удаляемую группу, и R1, R2, R3, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- и -b1=b2-b3=b4- имеют значения, указанные в п.1,

и, если необходимо, преобразовании соединений формулы (I) друг в друга известными в данной области способами и далее, если необходимо, преобразовании соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой или, наоборот, преобразовании формы кислотно-аддитивной соли в свободное основание обработкой щелочью и, если необходимо, получении их стереохимически изомерных форм, форм N-оксидов или четвертичных аминов.

29. Способ получения соединения по п.1, заключающийся во взаимодействии промежуточного соединения формулы (XI) с реагентами Виттига или Хорнера-Эммонса формулы (XII), представляющими собой подходящий предшественник фосфорилида, в присутствии подходящей соли и подходящего растворителя

Рисунок 13

где R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- и -b1=b2-b3=b4- имеют значения, указанные в п.1, Rc представляет собой водород или C1-4алкил, Rc' представляет собой водород, C1-4алкил или R7, при условии, что CRc'=CRc ограничен C2-6алкенилом, и Rb представляет собой (фенил)3P+-Cl- или (CH3CH2-O)2P(=O)-,

и, если необходимо, преобразовании соединений формулы (I) друг в друга известными в данной области способами и далее, если необходимо, преобразовании соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой или, наоборот, преобразовании формы кислотно-аддитивной соли в свободное основание обработкой щелочью и, если необходимо, получении их стереохимически изомерных форм, форм N-оксидов или четвертичных аминов.

30. Комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечеэшш ВИЧ-инфекции, содержащий (a) соединение по любому одному из пп.1-22 и (b) другое антиретровирусное соединение.

31. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента (a) соединение по любому одному из пп.1-22 и (b) другое антиретровирусное соединение.

32. Соединение формулы

Рисунок 14

его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- и -b1=b2-b3=b4- имеют значения, указанные в п.1, и W3 представляет собой подходящую удаляемую группу.

33. Соединение формулы

Рисунок 15

его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- и -b1=b2-b3=b4- имеют значения, указанные в п.1.

34. Соединение формулы

Рисунок 16

его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- и -b1=b2-b3=b4- имеют значения, указанные в п.1, и C2-6алкенил' представляет собой C2-6алкенил, необязательно замещенный циано.

35. Соединение формулы

Рисунок 17

его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- и -b1=b2-b3=b4- имеют значения, указанные в п.1, и C2-6алкенил' представляет собой C2-6алкенил, необязательно замещенный циано.

36. Соединение формулы

Рисунок 18

его N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где R4 и X1 имеют значения, указанные в п.1, при условии, что 3-(3,4,5-триметоксифенил)-2-пропенилнитрил исключен.

 

Текст

Смотреть все

006656 Настоящее изобретение относится к производным пиримидина, обладающим ингибирующими репликацию ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) свойствами. Изобретение далее относится к способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. Изобретение относится также к применению упомянутых соединений для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения инфекции ВИЧ. Из известного уровня техники известны соединения, структурно родственные настоящим соединениям. В WO 99/50250 и WO 00/27825 описаны замещенные аминопиримидины, обладающие ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами. В WO 97/19065 описаны замещенные 2-анилинопиримидины, пригодные в качестве ингибиторов протеинкиназы. WO 00/62778 относится к ингибиторам тирозинкиназы циклических белков. В WO 98/41512 описаны замещенные 2-анилинопиримидины, пригодные в качестве ингибиторов протеинкиназы. В патенте США 5691364 описаны производные бензамидина и их использование в качестве антикоагулянтов. В WO 00/78731 описаны производные 5-циано-2-аминопиримидина в качестве ингибиторов KDR-киназы или FGFr-киназы, пригодные при профилактике и лечении заболеваний, ассоциированных с ангиогенезом. Соединения по изобретению отличаются от соединений известного уровня техники структурой,фармакологической активностью и/или фармакологической эффективностью. Неожиданно было обнаружено, что соединения по изобретению обладают повышенной способностью ингибировать репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), в частности, они обладают повышенной способностью ингибировать репликацию мутантных штаммов, т.е. штаммов, которые становятся резистентными к известному в данной области лекарственному средству(ам) (штаммы ВИЧ, резистентные к лекарственному средству или множеству лекарственных средств). Настоящее изобретение относится к соединению формулы его N-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, производному четвертичного амина или стереохимически изомерной форме, где-a1=a2-a3=a4- представляет собой двухвалентный радикал формулы-b1=b2-b3=b4- представляет собой двухвалентный радикал формулыn равен 0, 1, 2, 3 или 4 и в случае, когда -a1=a2-a3=a4- представляет собой (a-1), то n может быть также равен 5;m равен 1, 2, 3 и в случае, когда -b1=b2-b3=b4- представляет собой (b-1), то m может быть также равен 4;R1 представляет собой водород; арил; формил; C1-6-алкилкарбонил; C1-6 алкил; C1-6 алкилоксикарбонил; C1-6 алкил, замещенный формилом, C1-6 алкилкарбонилом, C1-6 алкилоксикарбонилом,C1-6 алкилкарбонилокси; C1-6 алкилокси-C1-6 алкилкарбонил, замещенный C1-6 алкилоксикарбонилом; каждый R2 независимо представляет собой гидрокси, галоген, C1-6 алкил, необязательно замещенный циано или -C(=O)R6, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, C2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, C1-6 алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H,-C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 или радикал формулы-1 006656 где каждый A1 независимо представляет собой N, СН или CR6 и A2 представляет собой NH, О, S илиR3 представляет собой NHR13; NR13R14; -С(=O)-NHR13; -С(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NHC(=O)-R16, C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6 алкила или R7; C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)NR9R10, -С(=O)-С 1-6 алкила или R7; и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода,заменены C1-4 алкандиилом; C1-6 алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6 алкила или R7; С 1-6 алкилокси-С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10,-С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 2-6 алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=О)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; -C(=N-O-R8)C1-4 алкил; R7 или -Х 3-R7; Х 3 представляет собой -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -О-, -С(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -Х 2-С 1-4 алкандиил-, -С 1-4 алкандиил-Х 2 а-, -C1-4 алкандиил-Х 2b-С 1-4 алкандиил-, -С(=N-OR8)-C1-4 алкандиил-; причем Х 2 а представляет собой -NH-NH-, -N=N-, -О-, -С(=O)-, -S-, -S(=O)р- и Х 2b представляет собой -NH-NH-, -N=N-, -С(=O)-, -S-, -S(=O)р-;R7 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним,двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена,гидрокси, меркапто, C1-6 алкила, гидрокси-С 1-6 алкила, амино-С 1-6 алкила, моно- или ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкила, формила, C1-6 алкилкарбонила, С 3-7 циклоалкила, C1-6 алкилокси, C1-6 алкилоксикарбонила, C1-6 алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С 1-6 алкила, полигалоген-С 1-6 алкилокси, аминокарбонила, -СН(=NO-R8) , R7a, -Х 3-R7a или R7a-С 1-4 алкила;R7a собой представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный,частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6 алкила, гидрокси-С 1-6 алкила, амино-С 1-6 алкила, моно- или ди(C1-6 алкил) амино-С 1-6 алкила, формила, C1-6 алкилкарбонила, С 3-7 циклоалкила, C1-6 алкилокси, C1-6 алкилоксикарбонила, C1-6 алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С 1-6 алкила, полигалоген-С 1-6 алкилокси, аминокарбонила, -СН(=N-O-R8);R9 и R10, каждый независимо, представляют собой водород; гидрокси; C1-6 алкил; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилкарбонил; C1-6 алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонил; -CH(=NR11) или R7, где каждая из вышеупомянутых C1-6 алкильных групп может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6 алкилокси, гидрокси-С 1-6 алкилокси, карбоксила, C1-6 алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(C1-4 алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2,-NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; илиR9 и R10 могут быть взяты вместе с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулыR12 представляет собой водород или C1-4 алкил;R13 и R14, каждый независимо, представляют собой C1-6 алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С 1-6 алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С 2-6 алкинил,необязательно замещенный циано или аминокарбонилом;R15 представляет собой C1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;R16 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, или R7; р равно 1 или 2; арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6 алкила, гидрокси-С 1-6 алкила, амино-С 1-6 алкила, моно- или ди(C1-6 алкил)амино-С 1-6 алкила, C1-6 алкилкарбонила, С 3-7 циклоалкила, C1-6 алкилокси, C1-6 алкилоксикарбонила, C1-6 алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С 1-6 алкила, полигалоген-С 1-6 алкилокси, аминокарбонила, R7 или -Х 3-R7. Используемый выше или ниже термин C1-4 алкил, как группа или часть группы, обозначает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; C1-6 алкил, как группа или часть группы, обозначает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью,имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, указанные для C1-4 алкила, и пентил, гексил, 2 метилбутил и тому подобное; С 2-6 алкил, как группа или часть группы, обозначает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и тому подобное; C1-4 алкандиил обозначает насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метилен, 1,2-этандиил или 1,2-этилиден, 1,3 пропандиил или 1,3-пропилиден, 1,4-бутандиил или 1,4-бутилиден и тому подобное; С 3-7 циклоалкил является родовым названием для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; С 2-6 алкенил обозначает углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью,имеющие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие двойную связь, такие как этенил, пропенил, бутенил,пентенил, гексенил и тому подобное; С 2-6 алкинил обозначает углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие тройную связь, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и тому подобное; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1,2 или 3 колец, причем указанная система колец состоит только из атомов углерода и указанная система колец содержит только одинарные связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец,причем указанная система колец состоит только из атомов углерода и включает по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что циклическая система не является системой ароматических колец; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет собой систему ароматических колец, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода; термин ароматический является хорошо известным специалисту в данной области и обозначает циклически конъюгированные системы 4n+2 электронов, т.е. с 6, 10, 14 и т.д. электронами (правило Хюкеля); моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и включающую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, причем циклическая система содержит только одинарные связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и включающую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, и по меньшей мере одну двойную связь, с условием, что циклическая система не является ароматической циклической системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл представляет собой ароматическую циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и включающую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных карбоциклов являются циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[4,2,0]октанил, циклононанил, циклодеканил, декагидронафталинил, тетрадекагидроантраценил и тому подобное. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических, частично насыщенных карбоциклов являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, цикло-3 006656 гептенил, циклооктенил, бицикло[4,2,0]октенил, циклононенил, циклодеценил, октагидронафталинил,1,2,3,4-тетрагидронафталинил, 1,2,3,4,4 а,9,9 а,10-октагидроантраценил и тому подобное. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических карбоциклов являются фенил, нафталинил, антраценил. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных гетероциклов являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил,тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиоазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, декагидрохинолинил,октагидроиндолил и тому подобное. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, 2,3-дигидробензофуранил,1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и тому подобное. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических гетероциклов являются азетил, оксетилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил,пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил,изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил,пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазонпиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазолопиразинил, пирролопиримидинил,тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил,тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксодиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил,изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил,имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и тому подобное. Используемый здесь выше термин (группа) (=O) образует карбонильную часть при присоединении к атому углерода, сульфоксидную часть при присоединении к атому серы и сульфонильную часть,когда две указанные группы присоединены к атому серы. Термин галоген является родовым термином для фтора, хлора, брома и йода. Используемый здесь выше и ниже термин полигалогенметил, как группа или часть группы, обозначает моно- или полигалогензамещенный метил, особенно метил с одним или несколькими атомами фтора, например дифторметил или трифторметил; полигалоген-С 1-4 алкил или полигалоген-С 1-6 алкил, как группа или часть группы, обозначает моно- или полигалогензамещенный C1-4 алкил или C1-6 алкил, например группы, обозначенные в галогенметиле, 1,1-дифторэтиле и тому подобное. В случае, когда более чем один атом галогена присоединен к алкильной группе в определении полигалогенметила, полигалоген-С 1-4 алкила или полигалогенС 1-6 алкила, такие атомы могут быть одинаковыми или разными. Имеется в виду, что термин гетероцикл в определении R7 или R7a включает все возможные изомерные формы гетероциклов, например пирролил включает 1H-пирролил и 2 Н-пирролил. Карбоцикл или гетероцикл в определении R7 или R7a может быть присоединен к остальной части молекулы (I) через любой атом углерода или гетероатом, что подходит, если не оговорено особо. Так,например, когда гетероцикл является имидазолилом, он может быть 1-имидазолилом, 2-имидазолилом,4-имидазолилом и тому подобное, или когда карбоцикл является нафталинилом, он может быть 1 нафталинилом, 2-нафталинилом и тому подобное. Когда любой символ (например, R7, X2) встречается более чем один раз в любой составной части,каждое определение является независимым. Линии, проведенные от заместителей к циклическим системам, означают, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца. Для терапевтического использования соли соединений формулы (I) являются солями, у которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в пределы настоящего изобретения.-4 006656 Имеется в виду, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как указано здесь выше,включают формы терапевтически активных нетоксичных кислотно-аддитивных солей, которые соединения формулы I способны образовывать. Такую форму можно подходящим образом получить обработкой формы основания такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородная, бромисто-водородная и тому подобное; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и тому подобное; или органические кислоты, например уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая,янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая,2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и подобные кислоты. И наоборот, форму соли можно преобразовать обработкой щелочи в форму свободного основания. Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, можно превратить в их терапевтически активные нетоксичные формы солей с металлами или аддитивных аминных солей обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы солей с основаниями включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли с органическими основаниями, например соли первичных, вторичных и третичных алифатических и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четырех изомеров бутиламина, диметиламина, диэтиламина, диэтаноламина, дипропиламина, диизопропиламина, ди-н-бутиламина, пирролидина, пиперидина, морфолина,триметиламина, триэтиламина, трипропиламина, хинуклидина, пиридина, хинолина и изохинолина, бензатина, N-метил-D-глюкамина, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобное. И наоборот, форма соли может быть преобразована обработкой кислотой в форму свободной кислоты. Термин аддитивная соль включает также гидраты и формы присоединения растворителей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное. Используемый здесь выше термин четвертичный амин определяет четвертичные аммониевые соли, которые соединения формулы (I) способны образовывать взаимодействием между основным азотом соединения формулы (I) и подходящим кватернизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилйодид или бензилйодид. Могут также быть использованы другие реагенты с легко удаляющимися группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион можно ввести с использованием ионообменных смол. Имеется в виду, что формы N-оксидов настоящих соединений включают соединения формулы (I), у которых один или несколько третичных атомов азота окислены в так называемый N-оксид. Следует учесть, что некоторые из соединений формулы (I) и их N-оксидов, аддитивных солей, четвертичных аминов и стереохимически изомерных форм могут содержать один или несколько центров хиральности и могут существовать в виде стереохимически изомерных форм. Используемый здесь термин стереохимически изомерные формы означает все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I) и их N-оксиды, аддитивные соли,четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если не упомянуто или не указано особо, химическое определение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм соединений формулы (I) и их Nоксидов, солей, сольватов или четвертичных аминов, по существу свободных, т.е. ассоциированных меньше чем с 10%, предпочтительно меньше чем с 5%, особенно меньше чем с 2% и наиболее предпочтительно меньше чем с 1% других изомеров. Так, когда соединение формулы (I) является, например,специфичным как (Е), это означает, что соединение по существу не содержит (Z)-изомер. В частности,стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических(частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения,имеющие двойные связи, могут иметь Е-стереохимию (заместители по разную сторону от двойной связи) или Z-стереохимию (заместители по одну строну от двойной связи) у указанной двойной связи. Термины цис, транс, R, S, Е и Z являются хорошо известными специалисту в данной области. Несомненно, подразумевается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения. Для некоторых соединений формулы (I), их пролекарств, N-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов или комплексов с металлами и промежуточных продуктов, используемые при их получении, абсолютную стереохимическую конфигурацию экспериментально не определяли. В таких случаях стереоизомерная форма, которая выделяется первой, обозначают как А, и вторую форму обозначают как В, без дополнительного указания на действительную стереохимическую конфигурацию. Однако указанные стереоизомерные формы А и В могут быть однозначно характеризованы, например,-5 006656 их оптическим вращением в случае, когда А и В имеют энантиомерную связь. Специалист в данной области способен определить абсолютную конфигурацию таких соединений с использованием хорошо известных в данной области методов, таких как, например, дифракция рентгеновских лучей. В случае,когда А и В являются стереоизомерными смесями, их можно дополнительно разделить, в результате чего выделенные соответствующие первые фракции обозначают как А 1 и В 1 и вторые фракции как А 2 и В 2, без дальнейшего указания на действительную стереохимическую конфигурацию. Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать также в виде их таутомерной формы. Подразумевается, что такие формы, хотя они и не указаны непосредственно в вышеуказанной формуле,включены в объем настоящего изобретения. Подразумевается, что всякий раз при использовании далее термин соединения формулы (I) включает также их N-оксидные формы, их соли, их четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы. Особенный интерес представляют те соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми. Вне зависимости от того, используются ли они здесь до или после, эти заместители могут быть выбраны, каждый независимо, из перечня многочисленных определений, таких как, например, определения для R9 и R10, причем подразумеваются все возможные комбинации, которые являются химически возможными и присутствие которых приводит к образованию химически стабильных молекул. Определенной группой соединений являются те соединения формулы (I), у которых R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NR9R10 или R7; C1-6 алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NR9R10 или R7 и у которого 2 атома водорода, связанные у одного и того же атома углерода, заменены на C1-4 алкандиил; C1-6 алкил, замещенный гидрокси, и вторым заместителем,выбранным из циано, аминокарбонила, NR9R10 или R7; С 1-6 алкилокси-С 1-6aлкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NR9R10 или R7; С 2-6 алкенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NR9R10 или R7; С 2-6 алкинил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила,NR9R10 или R7; -С(=N-O-R8)-C1-4 алкил; R7 или -Х 3-R7; R4 представляет собой галоген, гидрокси, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, C1-6 алкилокси, циано, нитро, полигалоген-С 1-6 алкил, полигалоген-С 1-6 алкилокси,аминокарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, C1-6 алкилкарбонил, формил, амино, моно- или ди(C1-4 алкил)амино; R7 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6 алкила, гидрокси-С 1-6 алкила, амино-С 1-6 алкила, моно- или ди(С 1-6 алкил)амино-С 1-6 алкила, C1-6 алкилкарбонила, С 3-7 циклоалкила, C1-6 алкилокси, С 1-6 алкилоксикарбонила,C1-6 алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С 1-6 алкила, полигалоген-С 1-6 алкилокси, аминокарбонила, R7a,-Х 3-R7a или R7a-С 1-4 алкила; R7a представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6 алкила, гидрокси-С 1-6 алкила, амино-С 1-6 алкила, моно- или ди(С 1-6 алкил)амино-С 1-6 алкила, C1-6 алкилкарбонила, С 3-7 циклоалкила, C1-6 алкилокси, C1-6 алкилоксикарбонила, C1-6 алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С 1-6 алкила, полигалоген-С 1-6 алкилокси, аминокарбонила; R9 и R10, каждый независимо, представляют водород; гидрокси; C1-6 алкил; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилкарбонил; C1-6 алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонил или R7, где каждая из вышеупомянутых C1-6 алкильных групп может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6 алкилокси, гидрокси-С 1-6 алкилокси, карбоксила, C1-6 алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2,-NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7. Представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), у которых-a1=a2-a3=a4- представляет собой двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (а-1). Представляющей интерес группой соединений являются также те соединения формулы (I), имеющие формулу их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы, у которых -a1=a2-a3=a4-, -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m и X1 имеют значения, указанные выше; n' равно 0, 1, 2 или 3 и в случае, когда -a1=a2-a3=a4- представляет собой (а-1), n' может быть также равно 4; R2' представляет собой галоген, C1-6 алкил, тригалогенметил, циано, аминокарбонил, C1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; при условии, что R2' находится в пара-положении относительно части NR1. Другой представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), имеющие формулу их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы, у которых -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m и X1 имеют значения, указанные выше; n' равно 0, 1, 2, 3 или 4; R2' представляет собой галоген, C1-6 алкил, тригалогенметил, циано, аминокарбонил,C1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом. Еще одной представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I),имеющие формулу их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы, у которых R1, R2, R3, R4 и X1 имеют значения, указанные выше; n' равно 0, 1, 2, 3 или 4; R2' представляет собой галоген, C1-6 алкил, тригалогенметил, циано, аминокарбонил, C1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом. Особенными соединениями являются также те соединения формулы (I), (I'), (I") или (I), в которой применяют одно или всегда, когда возможно, несколько следующих условий:a) m равно 1, 2 или 3, особенно 2 или 3, более особенно 2, еще более особенно m равно 2 и два указанных заместителя R4 находятся в положениях 2 и 6 (ортоположение) относительно части X1;f) R2 представляет собой гидрокси, галоген, C1-6 алкил, необязательно замещенный циано или-C(=O)R6, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, С 2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, C1-6 алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S-(=O)pR6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2,-NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 или радикал формулы где каждый A1 независимо представляет собой N, СН или CR6 и А 2 представляет собой NH, О, S или NR6;g) R2' представляет собой галоген, С 2-6 алкил, тригалогенметил, циано, C1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;h) R2 представляет собой циано, аминокарбонил или C1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; в частности циано;i) R2' представляет собой циано, аминокарбонил или C1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; в частности циано.-7 006656 Предпочтительный вариант осуществления включает те соединения формулы (I), (I'), (I") или (I),где R3 представляет собой NHR13; NR13R14; -C(=O)NHR13; -С(О)-NR13R14, -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)R16; С 2-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; C1-6 алкил, замещенный NR9R10, -С(=O)NR9aR10, -С(=O)-C1-6 алкилом или R7; C1-6 алкил, замещенный двумя или большим числом заместителей,каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7, и у которого 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены C1-4 алкандиилом; C1-6 алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6 алкила или R7; С 1-6 алкилокси-С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10,-С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; C2-6 алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; -C(=N-O-R8)-C1-4 алкил; R7 или -Х 3-R7; где R9a представляет собой гидрокси; C1-6 алкил; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилкарбонил; C1-6 алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонил; -CH(=NR11) или R7, где каждая из вышеуказанных C1-6 алкильных групп в определении R9a может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6 алкилокси, гидрокси-С 1-6 алкилокси,карбоксила, C1-6 алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H,-C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; R9a может также быть взят с R10 с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) или (d-7), как указано здесь выше. Следующей представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I),(I'), (I") или (I) , где R3 представляет собой NHR13; NR13R14; -C(=O)NHR13; -С(О)-NR13R14, -C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6 алкил, замещенный NR9R10, -С(=O)-NR9aR10, -С(=O)-C1-6 алкилом или R7; C1-6 алкил, замещенный двумя или большим числом заместителей, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -С(=O)-С 1-6 алкила или R7 и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены C1-4 алкандиилом; C1-6 алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10,-С(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6 алкила или R7; С 1-6 алкилокси-С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила илиR7; С 2-6 алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; -C(=N-O-R8)-C1-4 алкил; R7 или -Х 3-R7; причем R9a представляет собой гидрокси; C1-6 алкил; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилкарбонил; C1-6 алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонил;-CH(=NR11) или R7, где каждая из вышеуказанных C1-6 алкильных групп в определении R9a может быть,необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6 алкилокси, гидрокси-С 1-6 алкилокси, карбоксила, C1-6 алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(C1-4 алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2,-NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; R9a может также быть взят вместе с R10 с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулы (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) или (d-7), как указано здесь выше. Представляющей также интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I") или (I), где R3 представляет собой -CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6 алкил, замещенный NR9R10, -C(=O)NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкилом или R7; C1-6 алкил, замещенный двумя или большим числом заместителей,каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены C1-4 алкандиилом; C1-6 алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 1-6 алкилокси-С 1-6 алкил,необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 2-6 алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила илиR7; -С(=N-O-R8)-C1-4 алкил; R7 или -Х 3-R7; причем R9a имеет значения, указанные выше. Другой представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I") или (I), где R3 представляет собой NHR13, NR13R14, -C(=O)-R15; C1-6 алкил, замещенный одним или не-8 006656 сколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10,-С(=O)-C1-6 алкил или R7; и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, замененыC1-4 алкандиилом; C1-6 алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NR9R10,-С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 1-6 алкилокси-С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила илиR7; С 2-6 алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; -С(=N-O-R8)-C1-4 алкил; R7 или -Х 3-R7. Представляющими также интерес соединениями являются те соединения формулы (I), (I'), (I") илиC1-6 алкил, замещенный двумя или большим числом заместителей, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10,-С(=O)-C1-6 алкила или R7 и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены C1-4 алкандиилом; C1-6 алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано,NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6 алкила или R7; С 1-6 алкилокси-С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10,-С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 2-6 алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; -C(=N-O-R8)C1-4 алкил; R7 или -Х 3-R7; причем R9a имеет значения, указанные здесь выше. Представляющими также интерес соединениями являются те соединения формулы (I), (I'), (I") или(I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из циано, NR9R10 или R7; С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из циано, NR9R10 или R7; C1-6 алкилокси-C1-6 алкил, замещенный циано;C1-6 алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано или R7; -С(=N-O-R8)-C1-4 алкил; R7 или Х 3-R7. Другой представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I") или (I), где R3 представляет собой R7. Еще одной представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'),(I") или (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный циано, в частности, С 2-6 алкил, замещенный циано, более конкретно этил или пропил, замещенный циано; или С 2-6 алкенил, замещенный циано. Предпочтительным является С 2-6 алкенил, замещенный циано. Представляющей также интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I") или (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный циано и R7, или С 2-6 алкенил, замещенный циано и R7. Следующей представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I),(I'), (I") или (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный R7. Еще одной представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'),(I") или (I), где R3 представляет собой -С(=N-O-R8)-C1-4 алкил. Представляющей также интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I") или (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано и R7. Представляющей также интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I") или (I), где R2 или R2' представляет собой циано или аминокарбонил и R1 представляет собой водород. Другой представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I") или (I), где m равно 2 или 3 и X1 представляет собой -NR5-, -О-, -С(=O)-, -СН 2-, -СНОН-, -S-, -S(=O)p-,особенно у которых X1 представляет собой -NR5- или -О-. Представляющей также интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I") или (I), где применяют одно или несколько, предпочтительно все, из следующих ограничений:a) n равно по меньшей мере 1, особенно 1 или n' равно 0;h) R1 представляет собой водород или C1-4 алкил. Предпочтительными соединениями формулы (I), (I'), (I") или (I) являются соединения 1, 25, 84,133, 152, 179, 233, 239, 247, 248 (см. табл. 3, 4 и 5), их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы. Обычно соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (II), где W1 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, трифлат, тозилат, метилсульфонил и тому подобное, с промежуточным соединением формулы(III). Данное взаимодействие может быть проведено при повышенной температуре. В альтернативном случае вышеуказанное взаимодействие может быть проведено в присутствии подходящего растворителя. Подходящими растворителями являются, например, ацетонитрил, спирт, такой как, например, этанол, 2-пропанол, 2-пропанол-НСl; N,N-диметилформамид; N,N-диметилацетамид,1-метил-2-пирролидинон; 1,4-диоксан, монометиловый эфир пропиленгликоля. Растворителем предпочтительно является 2-пропанол, 6 н. НСl в 2-пропаноле или ацетонитриле, особенно ацетонитриле. Необязательно, может присутствовать гидрид натрия. В данном и последующих получениях продукты реакции могут быть выделены из реакционной смеси и, если необходимо, далее очищены по методам, обычно известным в данной области, такими как,например, экстракция, кристаллизация, дистилляция, растирание и хроматография. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой R7, представляющий моноциклическую, бициклическую или трициклическую ароматическую систему колец, причем указанный R3 представлен R7' и указанные соединения представлены формулой (I-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV), где W2 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, гидрокси, трифлат, тозилат, тиометил, метилсульфонил, трифторметилсульфонил и тому подобное, с промежуточным продуктом формулы (V), где Ra представляет собой боронат или три(C1-4 алкил)станнан, такой как трибутилстаннан, в присутствии подходящего катализатора, такого как,например, палладийтетракис(трифенилфосфин), подходящей соли, такой как, например, динатрийкарбонат, дикалийкарбонат и Сs2 СО 3, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, диметиловый эфир, толуол или смесь спирт/вода, например, МеОН/Н 2 О. R3 может также представлять галоген,такой как, например, бром, в данном случае взаимодействие проводят в присутствии 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-ди-1,3,2-диоксаборолана. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой R7, представляющий моноциклическую, бициклическую или трициклическую насыщенную систему колец, причем R3 представлен R7" и указанные соединения представлены формулой (I-b), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (VI). Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный циано, причем R3 представлен С 1-6 алкил-СN и указанные соединения представлены формулой (I-с), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VII), где W3 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор, с подходящей цианидной солью, такой как, например, цианид натрия или цианид калия, в присутствии подходящего растворителя, такого как,например, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид.NR9R10, и указанные соединения представлены формулой (I-d), могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (VII) с промежуточным продуктом формулы (VIII), необязательно, в присутствии подходящей соли, такой как, например, дикалийкарбонат, цианид калия, йодид калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой -C(=N-O-R8)-C1-4 алкил, причем соединения представлены формулой (I-е), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IX) с промежуточным продуктом формулы (X) в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например этанол. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой CRc'=CRc-CN, где Rc представляет собой водород или C1-4 алкил и Rc' представляет собой водород, C1-4 алкил или R7, при условии, что CRc'=CRc ограничен С 2-6 алкенилом, причем указанные соединения представлены формулой (I-f), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XI) с реагентом Виттига или Хорнера-Эммонса формулы (XII), где Rb представляет собой, например, (фенил)3 Р+-Сl- или (СН 3 СН 2-O)2P(=O)-, который можно рассматривать как подходящий предшественник фосфорилида, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трет-бутоксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I-f-1) и (I-f-2), показанные ниже, могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXXIX) или его подходящей аддитивной соли, где W5 представляет собой подходящую удаляемую группу, с акрилонитрилом или акриламидом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя. Подходящими удаляемыми группами в вышеуказанной реакции являются, например, галоген,трифлат, тозилат, мезилат и тому подобное. W5 предпочтительно представляет собой галоген, более конкретно йод или бром. Палладиевый (Pd) катализатор может быть гомогенным Pd катализатором, таким как, например,Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, бис(дибензилиденацетон)палладий, металлациклпалладийтиометилфенилглутарамид и тому подобное, или гетерогенным Pd катализатором, таким как, например,палладий на угле, палладий на оксидах металлов, палладий на цеолитах. Палладиевый катализатор предпочтительно является гетерогенным Pd катализатором, более предпочтительно палладием на угле (Pd/C). Pd/C является регенерируемым, стабильным и относительно недорогим катализатором. Его можно легко выделить (фильтрованием) из реакционной смеси, благодаря чему снижается риск появления следов Pd в конечном продукте. Использование Pd/C устраняет также необходимость использования лигандов, таких как, например, фосфиновые лиганды, которые являются дорогими, токсичными соединениями и являются загрязняющими примесями синтезированных продуктов. Подходящими основаниями в вышеуказанной реакции являются, например, ацетат натрия, ацетат калия, N,N-диэтилэтанамин, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное. Подходящими растворителями в вышеуказанной реакции являются, например, ацетонитрил, N,Nдиметилацетамид, ионная жидкость, например, [bmim]PF6, N,N-диметилформамид, вода, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон и тому подобное. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой CRc=CRc"-CN, причем Rc имеет указанные выше значения и Rc" представляет собой NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-4 алкил или R7 и указанные соединения представлены формулой (I-g), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XI-а) с промежуточным продуктом формулы (XIII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт и алкоголят, например метанол и этанолят натрия.-12 006656 Соединения формулы (I), где R3 представляет собой СН=С(CN)-CH2-CN, причем указанные соединения представлены формулой (I-h), можно получить взаимодействием промежуточного продукта формулы (XI-b) с 2-бутендинитрилом в присутствии трибутилфосфина и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой CH=C(CN)2, причем указанные соединения представлены формулой (I-h'), могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (XI-b) с пропандинитрилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиперидин и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол и тому подобное. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой СНОН-СН 2-CN, причем указанные соединения представлены формулой (I-i), можно получить взаимодействием промежуточного продукта формулы(ХI-b) с СН 3-CN в присутствии подходящего протон-отводящего агента, такого как, например, бутиллитий, в присутствии подходящего субстрата для протон-отводящего агента, например, N-(1-метилэтил)-2 пропанамина, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой CRc'=CRc-галоген, где Rc представляет собой водород или C1-4 алкил и Rc' представляет собой водород, C1-4 алкил или R7, с условием, что CRc'=CRc ограничен С 2-6 аленилом, причем соединения представлены формулой (I-j), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XI) с регентом Виттига или Хорнера-Эммонса формулы (XII'), где Rb представляет собой, например, (фенил)3 Р+-Сl- или (СН 3 СН 2-О)2 Р(=O)-, который можно рассматривать как подходящий предшественник фосфорилида, в присутствии nBuLi и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.-13 006656 соединения представлены формулой (I-k), могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (ХI-а) с промежуточным соединением формулы (XIII-a) в присутствии реагента ХорнераЭммонса, такого как, например, (СН 3 СН 2-O)2 Р(=O)-Cl, nBuLi, 1,1,1-триметил-N-(триметилсилил)силанамина, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой СН=С(Вr)2, причем указанные соединения представлены формулой (I-1), могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (XVIII) с СВr4 в присутствии подходящей соли в качестве катализатора, такой как, например, (СuСl)2,и в присутствии подходящего основания, такого как, например, NH3, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид. Соединения формулы (I-m) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XIV) с Сl2 С=S в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан. Соединения формулы (I-n) могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (XV) с промежуточным продуктом формулы (XVI) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт или алкоголят, например этанола или метанолята натрия. Соединения формулы (I) , где R3 представляет собой С 2-6 алкенил, замещенный C(=O)NR9R10 и, необязательно, дополнительно замещенный циано, причем указанные соединения представлены формулой(I-о), где C2-6aлкeнил' представляет собой С 2-6 алкенил, необязательно, замещенный циано, могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (XXIX) с промежуточным продуктом формулы (XXX) в присутствии гидроксибензотриазола и этилдиметиламинопропилкарбодиимида и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид или тетрагидрофуран, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, NH4OH и тому подобное. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой -С(=O)NR13N14 или -C(=O)NHR13, причем указанные соединения представлены формулой (I-р-1) и (I-р-2), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения (XXXI) с промежуточным соединением формулы (XXXII-1) или (XXXII-2) в присутствии гидроксибензотриазола и этилдиметиламинопропилкарбодиимида и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид или тетрагидрофуран, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой CH=N-NH-C(=O)-R16, причем указанные соединения представлены формулой (I-q), могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта (XI-b) с промежуточным продуктом формулы (XXXIII) в присутствии подходящего растворителя,такого как, например, метиленхлорид и спирт, например метанол, этанол и тому подобное. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой N(СН 3)2, причем соединения представлены формулой (I-r), могут быть получены восстановительным метилированием промежуточного соединения формулы (XXXIV) формальдегидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например,подходящая кислота, т.е. уксусная кислота и тому подобное, палладий на угле, никель Ренея, и в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, цианоборогидрид натрия или Н 2,и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой пирролил, причем указанные соединения представлены формулой (I-s), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы Соединения формулы (I), где R3 представляет собой CH=CH-R7, причем указанные соединения представлены формулой (I-t), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXXV) (Ph обозначает фенил) с промежуточным продуктом формулы (XXXVI) в присутствии Соединения формулы (I) могут быть далее получены преобразованием соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными в данной области реакциями преобразования групп. Соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие формы N-оксидов по известным в данной области процедурам для преобразования трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанную реакцию N-окисления обычно проводят взаимодействием исходного материала формулы(I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолпероксикарбовая кислота или галогензамещенная бензолпероксикарбоновая кислота, например 3-хлорбензолпероксикарбоновая кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и тому подобное, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей. Например, соединение формулы (I), где R3 представляет собой циано, может быть преобразовано в соединение формулы (I), где R3 представляет собой аминокарбонил, взаимодействием с НСООН в присутствии подходящей кислоты, такой как хлористо-водородная кислота. Соединение формулы (I), где R3 представляет собой циано, может быть также далее преобразовано в соединение формулы (I), где R3 представляет собой тетразолил, взаимодействием с азидом натрия в присутствии хлорида алюминия иN,N-диметилацетамида. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой аминокарбонил, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой циано, в присутствии подходящего дегидратирующего агента. Дегидратация может быть проведена по методикам, хорошо известным специалистам в данной области, таким как методики, описанные в публикации "Comprehensive Organic Transformations. A guideto functional group preparations" by Richard C. Larock, John Wiley and Sons, Inc, 1999, p. 1983-1985, которая включена здесь в качестве ссылки. В указанной ссылке перечислены различные подходящие регенты,-16 006656 такие как, например, SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCl, P2O5,(Рh3 РО 3SСF3)О 3SСF3, полифосфатный эфир, (EtO)2POP(OEt)2, (ЕtO)3 РI2, 2-хлор-1,3,2-диоксафосфолан,2,2,2-трихлор-2,2-дигидро-1,3,2-диоксафосфолан, РОСl3, РРh3, P(NCl2)3, P(NEt2)3, COCl2, NaClAlCl3,ClCOCOCl, СlСO2 Ме, Сl3 ССОСl, (СF3 СО)2O, Сl3 СN=ССl2, 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин, NaClAlCl3,HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, LiAlH4 и тому подобное. Все реагенты, перечисленные в указанной публикации,включены здесь в качестве ссылки. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой С 2-6 алкенил, может быть преобразовано в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, восстановлением в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, Н 2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например,спирт, например метанол. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой СН(ОН)-R16, может быть преобразовано в соединение формулы (I), где R3 представляет собой С(=O)-R16, взаимодействием с реагентом Джонса в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 2-пропанон. Соединение формулы (I), где R3 представляет собой С(=O)-CH2-R16a, где R16a представляет собой циано или аминокарбонил, может быть преобразовано в соединение формулы (I), где R3 представляет собой С(Cl)=CH-R16a, взаимодействием с РОСl3. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический,бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, замещенный формилом, могут быть преобразованы в соединения формулы (I), где R3 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, замещенный СН(=N-O-R8), взаимодействием сNH2OR8 в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол и тому подобное. Соединения формулы (I),где R3 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, замещенный CH(=N-O-R8),могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, замещенный CN, взаимодействием с карбодиимидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R4 представляет собой нитро, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R4 представляет собой амино, в присутствии подходящего восстанавливающего агента,такого как, например, H2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, никель Ренея,и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R1 представляет собой C1-6 алкил, взаимодействием с подходящим алкилирующим агентом, таким как, например, йод-С 1-6 алкил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения в настоящем изобретении могут содержать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены с применением хорошо известных процедур. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами,такими как селективная кристаллизация или хроматографические методики, например, противоточным распределением, жидкостной хроматографией и подобными методами. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала преобразованием указанных рацемических смесей подходящими разделяющими изомеры агентами, такими как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем разделением физическим способом указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например селективной кристаллизацией, или хроматографическими способами,например жидкостной хроматографией и подобными способами, и, наконец, преобразованием указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть получены также из чистых стереохимически изомерных форм подходящих промежуточных соединения и исходных материалов, при условии, что реакции преобразования происходят стереоспецифически. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы.-17 006656 Некоторые из промежуточных продуктов и исходных материалов являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены известными в данной области процедурами или некоторые соединения формулы (I) или описанные промежуточные соединения могут быть получены по процедурам, описанным в WO 99/50250 или WO 00/27825. Промежуточные продукты формулы (II) могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (XVII) с вводящим удаляемую группу агентом формулы (XIX), где W1 представляет собой удаляемую группу и R представляет собой остальную часть вводящего уходящую группу агента,такого как, например, РОСl3. Промежуточные продукты формулы (III), где X1 представляет собой NH, причем указанные промежуточные продукты представлены формулой (III-а), могут быть получены из промежуточного продукта формулы (XX) в присутствии ZnCl2 и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например,спирт, например этанол. Промежуточные продукты (III'-а), как показано ниже, могут быть получены из промежуточного соединения формулы (XX), где R3 представляет собой С 2-6 алкенил, замещенный CN, причем указанный промежуточный продукт представлен формулой (ХХ-а), в присутствии ZnCl2 и в присутствии подходящего C1-4 алкил-ОН, такого как, например, этанол. Промежуточные соединения (III-b-1) и (III-b-2), как показано ниже, могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XLI) или его подходящей кислотно-аддитивной соли,где W6 представляет собой подходящую уходящую группу, с акрилонитрилом или акриламидом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя.-18 006656 Подходящими уходящими группами в вышеуказанной реакции являются, например, галоген, трифлат, тозилат, мезилат и тому подобное. W6 представляет собой предпочтительно галоген, более предпочтительно йод или бром. Палладиевый (Pd) катализатор может быть гомогенным Pd катализатором, таким как, например,Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(РРh3)2 Сl2, бис(дибензилиденацетон)палладий, металлациклпалладийтиометилфенилглутарамид и тому подобное, или гетерогенным Pd катализатором, таким как, например,палладий на угле, палладий на оксидах металлов, палладий на цеолитах. Палладиевый катализатор предпочтительно является гетерогенным Pd катализатором, более предпочтительно палладием на угле (Pd/C).Pd/C является регенерируемым, стабильным и относительно недорогим катализатором. Его можно легко выделить (фильтрованием) из реакционной смеси, благодаря чему снижается риск появления следов Pd в конечном продукте. Использование Pd/C устраняет также необходимость использования лигандов, таких как, например, фосфиновые лиганды, которые являются дорогими, токсичными соединениями и являются примесями, загрязняющими синтезированные продукты. Подходящими основаниями в вышеуказанной реакции являются, например, ацетат натрия, ацетат калия, N,N-диэтилэтанамин, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное. Подходящими растворителями в вышеуказанной реакции являются, например, ацетонитрил, N.Nдиметилацетамид, ионная жидкость, например [bmim]PF6, N,N-диметилформамид, вода, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон и тому подобное. Промежуточные соединения формулы (III-b-2) могут быть преобразованы в промежуточное соединение формулы (III-b-1) в присутствии подходящего дегидратирующего агента. Дегидратация может быть проведена по методикам, хорошо известным специалистам в данной области, таким как методики,описанные в публикации "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations"by Richard C. Larock, John Wiley and Sons, Inc, 1999, p. 1983-1985, которая включена здесь в качестве ссылки. В указанной ссылке перечислены различные подходящие регенты, такие как, например, SOCl2,HOSO2NH2, ClSO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCl, P2O5, (Рh3 РО 3SСF3)О 3SСF3, полифосфатный эфир, (EtO)2POP(OEt)2, (ЕtO)3 РI2, 2-хлор-1,3,2-диоксафосфолан, 2,2,2-трихлор-2,2-дигидро-1,3,2 диоксафосфолан, РОСl3, РРh3, P(NCl2)3, P(NEt2)3, СОСl2, NaClAlCl3, ClCOCOCl, ClCO2Me, Сl3 ССОСl,(СF3 СО)2 О, Cl2CN=CCl2, 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин, NaClAlCl3, НN(SiМе 2)3, N(SiMe2)4, LiAlH4 и тому подобное. Все реагенты, перечисленные в указанной публикации, включены здесь в качестве ссылки. Промежуточные соединения формулы (XX), где R3 представляет собой CRc'=CRc-CN, где Rc и Rc' имеют значения, указанные здесь выше, причем указанные промежуточные продукты представлены формулой (ХХ-b), могут быть получены из промежуточного соединения формулы (XXI) реакцией, описанной выше для получения соединений формулы (I-f). Промежуточные соединения формулы (XXI) могут быть получены окислением промежуточного соединения формулы (XXII) в присутствии подходящего окисляющего агента, такого как, например,KМnO4, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид и трис-[2-(2 метоксиэтокси)этил]амин. Промежуточные соединения формулы (XXI), где Rc' представляет собой Н, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (XXI-а), могут быть также получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (XXIII), где W4 представляет собой подходящую уходящую группу,такую как галоген, например бром, с N,N-диметилформамидом в присутствии nBuLi и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формулы (XXII), где Rc' представляет собой C1-4 алкил, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (ХХII-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXIII) с промежуточным соединением формулы (XXIV) в присутствии nBuLi и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формулы (XI) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXV) с промежуточным соединением формулы (II), необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, 1-метилпирролидин-2-он, или подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота. Промежуточные соединения формулы (XV) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXVI) с промежуточным соединением формулы (II) в присутствии подходящего основания, такого как, например, 1-метилпирролидин-2-он и гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан. Промежуточные соединения формулы (XVII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXVII) с вводящим уходящую группу агентом формулы (XIX'), таким как,например, SOCl2, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид. Промежуточные соединения формулы (XXVII), где C1-6 алкил представляет собой СН 2, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (XXVII-а), могут быть получены восстановлением промежуточного соединения формулы (XV) или формулы (XXXI) подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, LiAlH4, в присутствии подходящего растворителя, такого как,например, тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формулы (XXVII-а) могут быть преобразованы в промежуточное соединение формулы (XXXI) взаимодействием с реагентом Джонса в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетон. Промежуточные соединения формулы (XI-b) могут быть получены окислением промежуточного соединения формулы (XXVII-а) в присутствии подходящего окисляющего агента, такого как, например,МnO2, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, N,N-диметилформамид. Промежуточные соединения формулы (XIV) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XV) с H2N-NH2 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол и тому подобное. Промежуточные соединения формулы (IX) и (XI-а) могут быть восстановлены в промежуточное соединение формулы (XXVII'-а) и (XXVII'-b) в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, NaBH4, LiAlH4 или BuLi, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например метанол, этанол и тому подобное. Промежуточное соединение формулы (XI-b) может быть преобразовано в промежуточное соединение формулы (XXVII'-а) взаимодействием с C1-4 алкилйодидом в присутствии Мg и подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формулы (XVIII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XI-b) с H2N-NH2 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол и тому подобное. Промежуточные соединения формулы (XXIX) или (XXXI) могут быть получены гидролизом промежуточного продукта формулы (XXXVII), где С 2-6 алкенил представляет собой С 2-6 алкенил, необязательно замещенный циано, или промежуточного соединения формулы (XV) в присутствии подходящего водного раствора кислоты, такого как, например, 2 н. хлористо-водородная кислота и тому подобное, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например изопропанол и тому подобное. Промежуточные соединения формулы (XXXVII), где С 2-6 алкенил представляет собой СН=СН, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (XXXVII-а), могут быть получены-22 006656 взаимодействием промежуточного соединения формулы (ХI-b) с реагентом Виттига или ХорнераЭммонса формулы (XII), где Rb представляет собой, например, (фенил)3 Р+-Сl- или (СН 3 СН 2-O)2 Р(=O)-,который можно рассматривать как подходящий предшественник фосфорилида, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формулы (XXXVII), где С 2-6 алкенил представляет собой CH=C(CN)-,причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (XXXVII-b), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XI-b) с соединением формулы NC-CH2C(=O)O-C1-6 алкил в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиперидин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол. Промежуточные соединения формулы (XXXIV) могут быть получены восстановлением промежуточного соединения формулы (XXXVIII) в присутствии Н 2 и подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле или никель Ренея, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и тому подобное. Промежуточные соединения формулы (XXXV) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VII-a) в присутствии трифенилфосфина и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Промежуточные соединения формулы (XXXIX) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XL) с промежуточным соединением формулы (II-а), где W5 и W1 имеют значения, указанные выше. Соединения формулы (I), получаемые вышеописанными способами, можно синтезировать в виде смеси стереоизомерных форм, в частности, в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга по известным в данной области процедурам разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие формы диастереомерных солей взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и из них выделяют энантиомеры обработкой щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если требуется получить определенный стереоизомер, указанное соединение предпочтительно нужно синтезировать стереоспецифическими способами получения. В указанных способах выгодным образом будут использованы энантиомерно чистые исходные материалы. Специалистам в данной области должно быть понятно, что в описанных выше способах функциональные группы промежуточных соединений может быть необходимо защитить защитными группами. Функциональные группы, которые желательно защитить, включают гидрокси, амино и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилильные группы (например,трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил и тетрагидропиранил. Подходящие защитные группы для амино включают трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают C1-6 алкиловые или бензиловые эфиры. Защиту и снятие защиты функциональных групп можно проводить до или после стадии реакции. Использование защитных групп полно описано в Protective Groups in Organic Chemistry", edited byand P.G.M. Wutz, Wiley Interscience (1991). Настоящее изобретение относится также к новым соединениям формул (VII), (XXVII), (XXIX) и(XXXVII), которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при синтезе соединений формулы (I) и которые обладают также ингибирующей репликацию ВИЧ активностью. В частности, настоящее изобретение относится также к соединению формулы его N-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину и стереохимически изомерной форме, где R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- и -b1=b2-b3=b4- имеют значения, указанные здесь выше для соединений формулы (I), и W3 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как,например, галоген, например хлор и тому подобное. Настоящее изобретение относится также к соединению формулы его N-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину и стереохимически изомерной форме, где R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- и -b1=b2-b3=b4- имеют значения, указанные здесь выше для соединений формулы (I). Настоящее изобретение относится также к соединению формулы-24 006656 его N-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину и стереохимически изомерной форме, где R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- и -b1=b2-b3=b4- имеют значения, указанные здесь выше для соединений формулы (I), и С 2-6 алкенил' представляет собой С 2-6 алкенил, необязательно замещенный циано. Настоящее изобретение относится также к соединению формулы его N-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину и стереохимически изомерной форме, где R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- и -b1=b2-b3=b4- имеют значения, указанные здесь выше для соединений формулы (I), и С 2-6 алкенил' представляет собой С 2-6 алкенил, необязательно замещенный циано. Соединения формулы (III-b), как изображено ниже, принимают участие в синтезе соединений формулы (I). Следовательно, настоящее изобретение относится также к соединению формулы (III-b) его N-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину и стереохимически изомерной форме, где R4 и X1 имеют значения, указанные здесь выше для соединений формулы (I). Предпочтительными соединениями формулы (III-b) являются такие соединения, у которых X1 представляет собой NH. Более предпочтительными соединениями формулы (III-b) являются такие соединения, где X1 представляет собой NH и С 2-6 алкенил представляет собой СН=СН. Наиболее предпочтительными соединениями формулы (III-b) являются соединения формулы (III-b-1), как описано здесь выше. Соединения формул (I), (I'), (I"), (I), (VII), (XXVII), (XXIX) и (XXXVII) обнаруживают антиретровирусные свойства (ингибирующие обратную транскриптазу свойства), в частности, против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который является этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД) у людей. Вирус ВИЧ предпочтительно инфицируют Т-4-клетки человека и разрушает их или изменяет их нормальную функцию, особенно координацию иммунной системы. В результате этого инфицированный пациент имеет всегда пониженным число Т-4-клеток, которые, кроме того, действуют аномально. Поэтому система иммунологической защиты не способна бороться с инфекциями и неоплазмами и ВИЧ-инфицированный субъект обычно погибает из-за условно-патогенных инфекций, таких как пневмония, или из-за раковых заболеваний. Другие состояния, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией, включают тромбоцитопению, саркому Капоши и инфекцию центральной нервной системы, характеризующуюся прогрессивным демиелинированием, приводящим к деменции и симптомам,таким как прогрессивная дизартрия, атаксия и дезориентировка. ВИЧ-инфекция далее ассоциирована также с периферической невропатией, прогрессивной генерализованной лимфаденопатией (PGL) и СПИД-ассоциированным комплексом (ARC). Настоящие соединения проявляют также активность против штаммов ВИЧ, устойчивых к лекарственному средству или множеству лекарственных средств, особенно штаммов ВИЧ-1, устойчивых к лекарственному средству или множеству лекарственных средств, более конкретно настоящие соединения обнаруживают активность против штаммов ВИЧ, особенно ВИЧ-1, которые имеют приобретенную устойчивость к одному или нескольким ингибиторам известной в данной области ненуклеозидной обратной транскриптазы. Известные в данной области ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы, в частности коммерческие ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы являются ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы, иными, чем настоящие соединения. Настоящие соединения имеют также слабую или не имеют аффинность связывания с кислотным гликопротеином -1 человека; кислотный гликопротеин -1 человека не оказывает влияния или оказывает только слабое влияние на анти-ВИЧ-активность настоящих соединений.-25 006656 Благодаря их антиретровирусным свойствам, в частности анти-ВИЧ-свойствам, особенно антиВИЧ-1-активности, соединения формулы (I), их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы могут использоваться при лечении индивидуумов, инфицированных ВИЧ, и для профилактики указанных инфекций. Обычно соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредуется ферментом обратной транскриптазой или зависит от него. Состояния, которые можно предупредить или лечить соединениями настоящего изобретения, особенно состояния, ассоциированные с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включают СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс (ARC), прогрессивную генерализованную лимфаденопатию(PGL), а также хронические заболевания центральной нервной системы, вызванные ретровирусами, такие как, например, ВИЧ-опосредованная деменция и рассеянный склероз. Соединения по настоящему изобретению или любую подгруппу можно, следовательно, использовать в качестве лекарственных средств против вышеуказанных состояний. Такое использование в качестве лекарственного средства или способ лечения включает введение ВИЧ-инфицированным субъектам количества, эффективного для борьбы с состояниями, ассоциированными с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, особенно ВИЧ-1. В частности, соединения формулы (I) могут быть использованы при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфекций. С точки зрения использования соединений формулы (I), здесь предложен способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих вирусными инфекциями, особенно ВИЧинфекциями, или способ профилактики теплокровных животных, в том числе людей, страдающих указанными инфекциями. Указанный способ включает введение, предпочтительно пероральное введение,эффективного количества соединения формулы (I), его N-оксидной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или возможной стереоизомерной формы теплокровным животным, в том числе людям. Настоящее изобретение относится также к композиции для лечения вирусных инфекций, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Соединения по настоящему изобретению или их любую подгруппу можно изготовить в виде разных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций здесь можно цитировать все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно, в виде аддитивной соли, в качестве активного ингредиента смешивают для получения тонкой смеси с фармацевтически приемлемым носителем, носитель может иметь различные формы, зависящие от формы препарата, нужного для введения. Такие фармацевтические композиции желательны в виде стандартной лекарственной формы, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, подкожно или парентеральной инъекцией. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую обычную фармацевтическую среду,такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы, или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, разрыхляющие агенты и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду легкости их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобные пероральные стандартные лекарственные формы, в этом случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. В парентеральных композициях носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для повышения растворимости. Например, можно получить инъецируемые растворы, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Можно также получить инъецируемые суспензии, в этом случае могут быть использованы жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. Включены также препараты в виде твердых форм, которые предназначаются для преобразования, незадолго до применения, в препараты в виде жидкой формы. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель, необязательно, включает агент, повышающий проницаемость, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, такие добавки не оказывают значительного вредного действия на кожу. Указанные добавки могут облегчить введение в кожу и/или могут помочь при получении требуемых композиций. Указанные композиции могут быть введены различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, в виде наносимого пятна или в виде мази. Соединения по настоящему изобретению могут быть также введены посредством ингаляции или инсуффляции при помощи способов и готовых препаративных форм, используемых в данной области для введения посредством данного пути. Так, обычно соединения настоящего изобретения могут быть введены в легкие в виде раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством пероральной или назальной ингаляции или инсуффляции, является подходящей для введения настоящих соединений.-26 006656 Для повышения растворимости соединений формулы (I) в композиции могут быть включены подходящие ингредиенты, например циклодекстрины. Подходящими циклодекстринами являются -, -, циклодекстрины или их простые эфиры и смешанные эфиры, в которых одна или несколько гидроксигрупп ангидроглюкозидных звеньев циклодекстрина замещены C1-6 алкилом, особенно метилом, этилом или изопропилом, например произвольно метилированные -CD; гидрокси-С 1-6 алкилом, особенно гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбокси-C1-6 алкилом, особенно карбоксиметилом или карбоксиэтилом; C1-6 алкилкарбонилом, особенно ацетилом. Особенно заслуживающими внимания в качестве комплексообразующих средств и/или солюбилизаторов являются -CD, произвольно метилированный -CD, 2,6-диметилCD, 2-гидроксиэтилСD, 2-гидроксипропилСD и (2-карбоксиметокси) пропилCD и особенно 2-гидроксипропилCD (2-HPCD). Термин смешанный простой эфир означает производные циклодекстрина, у которых по меньшей мере две гидроксигруппы циклодекстрина преобразованы в простые эфиры различными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил. Среднее молярное замещение (M.S.) используют как показатель среднего числа молей алкоксизвеньев на моль ангидроглюкозы. Средняя степень замещения (D.S.) относится к среднему числу замещенных гидроксилов на звено ангидроглюкозы. Величину M.S. и D.S. можно определить различными аналитическими способами, такими как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спетрометрия (МС) и инфракрасная спектроскопия (ИК). В зависимости от используемого способа для одного данного производного циклодекстрина могут быть получены незначительно различающиеся величины. При измерении масс-спектроскопией величина M.S. предпочтительно составляет от 0,125 до 10 и величина D.S. предпочтительно составляет от 0,125 до 3. Другие подходящие композиции для перорального или ректального введения включают частицы,состоящие из твердой дисперсии, включающей соединение формулы (I) и один или несколько подходящих фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров. Термин твердая дисперсия, используемый здесь, означает систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), включающую по меньшей мере два компонента, в данном случае соединение формулы (I) и водорастворимый полимер, в которой один компонент диспергирован более или менее равномерно на всем протяжении другого компонента или компонентов (в данном случае включают дополнительные фармацевтически приемлемые агенты, используемые при изготовлении препаратов и обычно известные в данной области, такие как пластификаторы, консерванты и тому подобное). Когда указанная дисперсия компонентов является такой, что система является химически и физически однородной или гомогенной на всем протяжении или состоит из одной фазы, как определено в термодинамике, такая твердая дисперсия будет называться твердым раствором. Твердые растворы являются предпочтительно физическими системами, поскольку компоненты в нем обычно являются биологически доступными для организмов, в которые их вводят. Такое преимущество можно, вероятно, объяснить легкостью, с которой указанные твердые растворы могут образовывать жидкие растворы при контактировании с жидкой средой, такой как желудочно-кишечный сок. Легкость растворения можно приписать, по меньшей мере, частично тому факту, что энергия, требуемая для растворения компонентов из твердого раствора, меньше, чем энергия, требуемая для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы. Термин твердая дисперсия включает также дисперсии, которые являются менее гомогенными на всем протяжении, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически однородными на всем протяжении или включают более чем одну фазу. Например, термин твердая дисперсия относится также к системе, имеющей зоны или небольшие области, в которых аморфное, микрокристаллическое или кристаллическое соединение формулы (I) или аморфный, микрокристаллический или кристаллический водорастворимый полимер или оба диспергированы более или менее равномерно в другой фазе, включающей водорастворимый полимер или соединение формулы (I), или твердый раствор,включающий соединение формулы (I) и водорастворимый полимер. Такие зоны являются областями в твердой дисперсии, характерно отмеченными некоторой физической особенностью, небольшим размером и равномерно и произвольно распределенными на всем протяжении твердой дисперсии. Для получения твердых дисперсий существуют различные способы, включающие экструзию из расплава, распылительную сушку и упаривание раствора. Способ упаривания раствора включает следующие стадии:a) растворение соединения формулы (I) и водорастворимого полимера в подходящем растворителе,необязательно, при повышенных температурах;b) нагревание раствора, полученного в стадии а), необязательно, в вакууме до тех пор, пока растворитель не выпариться. Раствор может быть также вылит на большую поверхность, так чтобы образовывалась тонкая пленка и из нее происходило выпаривание растворителя. В способе распылительной сушки два компонента также растворяют в подходящем растворителе и образовавшийся раствор затем распыляют через сопло распылительной сушки с последующим выпариванием растворителя из образовавшихся капель при повышенных температурах.-27 006656 Предпочтительным способом получения указанных твердых дисперсий является способ экструзии из расплава, включающий следующие стадии:a) смешивание соединения формулы (I) и подходящего водорастворимого полимера,b) необязательное смешивание добавок с полученной таким образом смесью,c) нагревание и перемешивание таким образом полученной смеси до получения гомогенного расплава,d) пропускание с принудительной подачей полученного таким образом расплава через одно или несколько сопл иe) охлаждение расплава до тех пор, пока он не отвердится. Термины плавить и плавление должны быть интерпретированы в широких пределах. Указанные термины не только означают преобразование из твердого состояния в жидкое состояние, но относятся также к преобразованию в стеклообразное состояние или эластичное состояние, и в таких терминах один компонент смеси может стать погруженным более или менее гомогенно в другом. В некоторых случаях один компонент будет плавиться и другой компонент(ы) будет растворяться в расплаве, образуя таким образом раствор, который при охлаждении может образовывать твердый раствор, имеющий благоприятные свойства растворения. После получения твердых дисперсий, как описано выше, полученные продукты могут быть, необязательно, размолоты и просеяны. Продукт в виде твердой дисперсии можно размолоть или измельчить до частиц, имеющих размер меньше чем 600 мкм, предпочтительно меньше чем 400 мкм и наиболее предпочтительно меньше чем 125 мкм. Частицы, полученные, как описано выше, можно затем преобразовать общепринятыми способами в фармацевтические дозированные формы, такие как таблетки и капсулы. Очевидно, что специалист в данной области будет в состоянии оптимизировать параметры описанных выше способов получения твердых дисперсий, такие как наиболее подходящий растворитель, рабочая температура, тип используемой аппаратуры, скорость распылительной сушки, пропускная способность в экструдере для расплава. Водорастворимыми полимерами в частицах являются полимеры, которые имеют кажущуюся вязкость при растворении при 20 С в водном растворе при 2% (мас./об.) от 1 до 5000 мПа, более предпочтительно от 1 до 700 мПа и наиболее предпочтительно от 1 до 100 мПа. Подходящие водорастворимые полимеры включают, например, алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлоз, крахмалы, пектины, производные хитина, ди-,олиго- и полисахариды, такие как трегалоза, альгиновая кислота или их соли щелочных металлов и аммония, каррагены, галоактоманнаны, трагакант, агар-агар, гуммиарабик, камедь рожкового дерева и ксантановая камедь, полиакриловые кислоты и их соли, полиметакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилатов, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом, комбинации поливинилового спирта и поливинилпирролидона, полиалкиленоксиды и сополимеры оксида этилена и оксида пропилена. Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы. В качестве водорастворимого полимера при получении вышеуказанных частиц, как описано в WO 97/18839, может быть использован также один или несколько циклодекстринов. Указанные циклодекстрины включают фармацевтически приемлемые незамещенные и замещенные циклодекстрины, известные в данной области, более определенно, -, - или -циклодекстрины или их фармацевтически приемлемые производные. Замещенные циклодекстрины, которые могут быть использованы для получения вышеописанных частиц, включают простые полиэфиры, описанные в патенте США 3459731. Следующими замещенными циклодекстринами являются простые эфиры, у которых водород одной или нескольких гидроксигрупп циклодекстрина заменен C1-6 алкилом, гидрокси-С 1-6 алкилом, карбокси-С 1-6 алкилом или С 1-6 алкилоксикарбонил-С 1-6 алкилом, или их смешанные простые эфиры. В частности, такими замещенными циклодекстринами являются простые эфиры, у которых водород одной или нескольких гидроксигрупп циклодекстрина заменен C1-3 алкилом, гидрокси-С 2-4 алкилом, карбокси-С 1-2 алкилом или более определенно метилом, этилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. Особенно используемыми являются простые эфиры -циклодекстрина, например диметил-циклодекстрин, как описано в Druds of the Future, Vol. 9,8, р. 577-578 by M. Nogradi (1984), и простые полиэфиры -циклодекстрина, причем примерами их являются, например, гидроксипропилциклодекстрин и гидроксиэтилциклодекстрин. Таким алкиловым эфиром может быть метиловый эфир со степенью замещения приблизительно от 0,125 до 3, например приблизительно от 0,3 до 2. Такой гидроксипропилциклодекстрин, например, может быть получен взаимодействием между -циклодекстрином и-28 006656 оксидом пропилена и может иметь величину MS приблизительно от 0,125 до 10, например, приблизительно от 0,3 до 3. Другим типом замещенных циклодекстринов являются сульфобутилциклодекстрины. Отношение соединения формулы (I) к водорастворимому полимеру может варьировать в широких пределах. Например, можно применять отношения от 1/100 до 100/1. Представляющие интерес отношения соединения формулы (I) к циклодекстрину составляют приблизительно от 1/10 до 10/1. Представляющие больший интерес отношения соединения формулы (I) к циклодекстрину составляют приблизительно от 1/5 до 5/1. Далее может быть удобно изготовить соединения формулы (I) в форме наночастиц, которые имеют модификатор поверхности, адсорбированный на его поверхности в количестве, достаточном для сохранения эффективного среднего размера частиц меньше чем 1000 нм. Считается, что пригодные модификаторы поверхности включают модификаторы, которые физически прилипают к поверхности соединения формулы (I), но не связываются химически с указанным соединением. Подходящие модификаторы поверхности можно предпочтительно выбрать из органических и неорганических фармацевтических эксципиентов. Такие эксципиенты включают различные полимеры, олигомеры с низкой молекулярной массой, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионогенные и анионогенные поверхностно-активные вещества. Еще один интересный путь включения соединений формулы (I) в композицию включает в себя способ приготовления фармацевтической композиции, при помощи которого соединения формулы (I) включают в гидрофильные полимеры и данную смесь наносят в качестве пленки-покрытия на многочисленные небольшие гранулы с получением, таким образом, композиции, которая может быть легко получена и которая является подходящей для получения фармацевтических дозированных форм для перорального введения. Указанные гранулы включают центральную, округленную или сферическую сердцевину, пленкупокрытие из гидрофильного полимера и соединения формулы (I) и, необязательно, слой-покрытие для герметизации. Материалы, подходящие для использования в качестве сердцевин в гранулах, являются разнообразными, при условии, что указанные материалы являются фармацевтически приемлемыми и имеют подходящие размеры и прочность. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные. Особенно выгодным является изготовление вышеуказанных фармацевтических композиций в виде унифицированной лекарственной формы по причине легкости ее введения и однородности дозировки. Унифицированные лекарственные формы, используемые здесь, относятся к физически дискретным единицам, подходящим в качестве унифицированных доз, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, вычисленного для вызывания нужного терапевтического действия, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких унифицированных лекарственных форм являются таблетки (в том числе таблетки с насечками или таблетки с покрытиями), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и тому подобное и их разделенные кратные части. Специалист в области лечения ВИЧ-инфекции может определить эффективное суточное количество из представленных здесь результатов испытания. В общем, предполагается, что эффективное суточное количество должно быть от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Может быть подходящим назначение требуемой дозы в виде двух, трех, четырех или более субдоз,вводимых при подходящих интервалах времени на протяжении дня. Такие субдозы могут быть изготовлены в виде унифицированных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг, особенно от 5 до 200 мг активного ингредиента на унифицированную лекарственную форму. Точная доза и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), определенного, подвергаемого лечению состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста,массы и общего физического состояния определенного пациента, а также другого лекарственного средства, которое может принимать индивидуум, что хорошо известно специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть снижено или повышено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки лечащего врача, прописывающего соединения настоящего изобретения. Эффективные диапазоны суточных количеств,указанные здесь выше, являются, следовательно, только методическими рекомендациями и в никоей мере не предназначены для ограничения объема или использования изобретения. Настоящие соединения формулы (I) можно использовать отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами, такими как антивирусные средства, антибиотики, иммуномодуляторы или вакцины для лечения вирусных инфекций. Их можно также использовать отдельно или в комбинации с другими профилактическими агентами для профилактики вирусных инфекций. Настоящие соединения могут быть использованы в вакцинах и способах для защиты индивидуумов от вирусных инфекций на протяжении продолжительного периода времени. Соединения можно использовать в таких вакцинах либо отдельно, либо вместе с другими соединениями настоящего изобретения или вместе с другими анти-29 006656 вирусными агентами способом, совместимым с общепринятым использованием ингибиторов обратной транскриптазы в вакцинах. Так, настоящие соединения можно смешать с фармацевтически приемлемыми адъювантами, обычно используемыми в вакцинах, и ввести в профилактически эффективном количестве для защиты индивидуумов на протяжении продолжительного периода времени от ВИЧ-инфекции. Кроме того, в качестве лекарственного средства может быть использована комбинация антиретровирусного соединения и соединения формулы (I). Таким образом, настоящее изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (b) другое антиретровирусное соединение, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении против ВИЧ. Различные лекарственные средства могут быть объединены в виде одного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанными другими антиретровирусными соединениями могут быть известные антиретровирусные соединения, такие как сурамин, пентамидин, тимопентин, кастаноспермин, декастран (декстрансульфат), фоскарнет-натрий (тринатрийфосфоноформиат), нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например зидовудин (3'-азидо-3'деокситимидин, AZT), диданозин (2',3'-дидеоксиинозин; ddl), залцитабин (дидеоксицитидин, ddC) или ламивудин (2',3'-дидеокси-3'-тиацитидин, 3 ТС), ставудин (2',3'-дидегидро-3'-деокситимидин, d4T), абакавир и тому подобное; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как невирапин (11 циклопропил-5,11-дигидро-4-метил-6 Н-дипиридо[3,2-b:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он), эфавиренц, делавирдин, ТМС-120, ТМС-125 и тому подобное; фосфонатные ингибиторы обратной транскриптазы, например тенофовир и тому подобное; соединения типа TIBO (тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1,4]бензодиазепин 2(1 Н)-она и -тиона), например (S)-8-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)имидазо-[(2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид и тому подобное; ингибиторы транс-активирующих белков, такие как ТАТ-ингибиторы, например RO-5-3335, или ингибиторы REV и тому подобное; ингибиторы протеазы, например индинавир, ритонавир, сахинавир, лопинавир (АВТ-378), нелфинавир, ампренавир, ТМС-126, BMS-232632, VX-175 и тому подобное; ингибиторы слияния клеток, например Т-20,Т-1249 и тому подобное; антагонисты рецептора CXCR4, например AMD-3100 и тому подобное; ингибиторы вирусной интегразы; нуклеотидоподобные ингибиторы обратной интегразы, например тенофовир и тому подобное; ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, например гидроксимочевина и тому подобное. Введением соединений по настоящему изобретению с другими антивирусными агентами, которые нацелены на разные события вирусного цикла жизни, можно усилить терапевтическое действие указанных соединений. Комбинационные терапии, как описано выше, обнаруживает синергический эффект в ингибировании репликации ВИЧ, так как каждый компонент комбинации действует на различный сайт репликации ВИЧ. Использование таких комбинаций может снизить дозу данного общепринятого антиретровирусного агента, который должен требоваться для достижения нужного терапевтического или профилактического действия, по сравнению со случаем, когда такой агент вводят в качестве монотерапии. Такие комбинации могут снизить или исключить побочные действия общепринятой антиретровирусной монотерапии, в то же время не мешая антивирусной активности агентов. Указанные комбинации снижают потенциал устойчивости к терапии одним агентом, в то же время минимизируя любую ассоциированную с этим токсичность. Такие комбинации могут также повысить эффективность общепринятого агента без повышения связанной с этим токсичности. Соединения по настоящему изобретению могут быть также введены в комбинации с иммуномодулирующими агентами, например левамизолом, бропиримином, антителами против альфа-интерферона человека, интерфероном-альфа, интерлейкином 2, метионинэнкефалином, диэтилдитиокарбаматом, фактором некроза опухоли, налтрексоном и тому подобное; антибиотиками, например, пентамидинизетиоратом и тому подобное; холинергическими агентами, например такрином, ривастигмином, донепезилом,галантамином и тому подобное; блокаторами каналов NMDA, например мемантином, для профилактики или борьбы с инфекцией и заболеваниями или симптомами заболеваний, ассоциированных с ВИЧинфекцией, такими как СПИД и ARC, например деменция. Соединение формулы (I) можно также комбинировать с другим соединением формулы (I). Хотя настоящее изобретение сфокусировано на использовании настоящих соединений для профилактики или лечения ВИЧ-инфекций; настоящие соединения можно также использовать в качестве ингибирующих агентов для других вирусов, которые зависят от аналогичных обратных транскриптаз для обязательных событий в их цикле жизни. Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения. Экспериментальная часть Ниже ДМФ обозначает N,N-диметилформамид, DIPE обозначает диизопропиловый эфир,ТГФ обозначает тетрагидрофуран, ДМА обозначает N,N-диметилацетамид, ДМСО обозначает диметилсульфоксид, DME обозначает диметиловый эфир, EtOAc обозначает этилацетат, EDCI означает N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамин. А. Получение промежуточных соединений.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/505, C07D 239/46, C07D 239/48, C07D 417/12, C07D 413/12, C07D 233/96, C07D 401/12, C07D 403/12, C07D 407/12, C07D 409/12, C07D 403/14

Метки: пиримидина, ингибирующие, производные, вич

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-6656-proizvodnye-pirimidina-ingibiruyushhie-vich.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные пиримидина, ингибирующие вич</a>

Похожие патенты