Селективный в отношении цог-2 карпрофен для лечения боли и воспаления у собак

Номер патента: 3696

Опубликовано: 28.08.2003

Авторы: Ланди Кристин Мэри, Рикеттс Энтони Пол

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ лечения или предупреждения боли и воспалительных процессов и заболеваний, связанных с активностью индуцибельной циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) у особи вида Canis familiaris, которая нуждается в таком лечении, при одновременном снижении или исключении нежелательных побочных эффектов, связанных с одновременным ингибированием активности конститутивной циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), путем селективного ингибирования активности ЦОГ-2 относительно активности ЦОГ-1, причем соотношение селективности ингибирования активности ЦОГ-2:ЦОГ-1 составляет, по меньшей мере, 3:1 в расчете на уровни ингибирования ex vivo в цельной крови, измеренные при дозе, дающей _ 80% ингибирования ЦОГ-2, при котором указанной особи вида Canis familiaris вводят терапевтически эффективное для лечения боли и воспаления, в соответствии с вышеуказанными ограничениями, количество противовоспалительного селективного в отношении ЦОГ-2 ингибиторного соединения, включающего в себя соединение формулы

Рисунок 1

формула (I)

в которой R2 представляет собой

Рисунок 2

где A представляет собой гидрокси, (C1-C4)алкокси, амино, гидроксиамино, моно-(C1-C2)алкиламино, ди-(C1-C2)алкиламино; X и Y независимо представляют собой H или (C1-C2)алкил и n равно 1 или 2;

R6 представляет собой галоген, (C1-C3)алкил, трифторметил или нитро;

R9 представляет собой H, (C1-C2)алкил; фенил или фенил-(C1-C2)алкил, где фенил возможно монозамещен фтором или хлором; -C(=O)-R, где R представляет собой (C1-C2)алкил или фенил, возможно монозамещенный фтором или хлором; или -C(=O)-O-R1, где R1 представляет собой (C1-C2)алкил; где X и Y разные;

его (-)(R)- и (+)(S)-энантиомеры и все их фармацевтически приемлемые солевые формы, пролекарства и метаболиты, которые терапевтически активны для лечения или предупреждения боли и воспаления.

2. Способ лечения или предупреждения боли и воспалительных процессов и заболеваний по п.1, при котором указанное противовоспалительное селективное в отношении ЦОГ-2 ингибиторное соединение является карпрофеном, 6-хлор-a -метил-9H-карбазол-2-уксусной кислотой.

3. Способ лечения или предупреждения боли и воспалительных процессов и заболеваний по п.1, при котором указанное противовоспалительное селективное в отношении ЦОГ-2 ингибиторное соединение состоит полностью из (S)-энантиомера карпрофена, 6-хлор-a -метил-9H-карбазол-2-уксусной кислоты.

4. Способ лечения или предупреждения воспалительных процессов и заболеваний по пп.1, 2 или 3, при котором кроме того указанное ингибиторное соединение используют в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтически активными агентом, при следующих условиях:

А) если сустав серьезно воспален, а также одновременно инфицирован бактериями, грибками, простейшими и/или вирусом, то указанное ингибиторное соединение вводят в комбинации с одним или более чем одним антибиотическим, противогрибковым, антипротозойным и/или противовирусным терапевтическим агентом;

Б) если требуется разностороннее лечение боли и воспаления, то указанное ингибиторное соединение вводят в комбинации с ингибиторами других медиаторов воспаления, включающих в себя один или более чем один представитель, независимо выбранный из группы, состоящей из

1) нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НСПВЛС);

2) антагонистов H1-рецепторов;

3) антагонистов кининовых B1- и B2-рецепторов;

4) ингибиторов простагландинов, выбранных из группы, состоящей из антагонистов PGD-, PGF-, PGI2- и PGE-рецепторов;

5) ингибиторов тромбоксана A2 (ТХА2);

6) ингибиторов 5- и 12-липоксигеназ;

7) ингибиторов лейкотриенов LTC4, LTD4/LTE4 и LTB4;

8) антагонистов рецепторов фактора активации тромбоцитов (PAF);

9) золота в форме ауротиогруппы вместе с одной или более чем одной гидрофильной группой;

10) иммунодепрессивных агентов, выбранных из группы, состоящей из циклоспорина, азатиоприна и метотрексата;

11) противовоспалительных глюкокортикоидов;

12) пеницилламина;

13) гидроксихлороквина;

14) противоподагрических агентов, в том числе колхицина; ингибиторов ксантиноксидазы, в том числе аллопуринола; и урикозурических агентов, выбранных из пробенецида, сульфинпиразола и бензбромарона;

В) если старых собак лечат от болезненных состояний, синдромов и симптомов, обнаруживаемых у гериатрических собак, то указанное ингибиторное соединение вводят в комбинации с одним или более чем одним представителем, независимо выбранным из группы, состоящей из

1) когнитивных терапевтических средств для противодействия потере и нарушению памяти;

2) антигипертензивных и других сердечно-сосудистых лекарственных средств, предназначенных для компенсации последствий атеросклероза, гипертензии, ишемии миокарда, стенокардии, застойной сердечной недостаточности и инфаркта миокарда, выбранных из группы, состоящей из

а) диуретиков;

б) сосудорасширяющих средств;

в) антагонистов b -адренергических рецепторов;

г) ингибиторов ангиотензин-II-превращающего фермента (АСЕ-ингибиторов) в отдельности или возможно вместе с ингибиторами нейтральных эндопептидаз;

д) антагонистов рецепторов ангиотензина-II;

е) ингибиторов ренина;

ж) блокаторов кальциевых каналов;

з) симпатолитических агентов;

и) a 2-адренергических агонистов;

к) антагонистов a -адренергических рецепторов и

л) ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (антихолестеринемических средств);

3) антинеопластических агентов, выбранных из

а) антимитотических лекарственных средств, выбранных из

i) алкалоидов барвинка, выбранных из

[1] винбластина и [2] винкристина;

4) секретагогов гормона роста;

5) сильных обезболивающих средств;

6) местных и системных анестетиков и

7) антагонистов H2-рецепторов, ингибиторов протонного насоса и других гастрозащитных агентов.

5. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения боли и воспалительных процессов и заболеваний, связанных с активностью индуцибельной циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), у особи вида Canis familiaris, нуждающейся в таком лечении, при одновременном снижении или исключении нежелательных побочных эффектов, связанных с одновременным ингибированием активности конститутивной циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), содержащая

А) терапевтически эффективное для лечения боли и воспаления количество противовоспалительного селективного в отношении ЦОГ-2 ингибиторного соединения, которое селективно ингибирует активность ЦОГ-2 относительно активности ЦОГ-1, причем соотношение селективности ингибирования активности ЦОГ-2:ЦОГ-1 составляет, по меньшей мере, 3:1 в расчете на уровни ингибирования ex vivo в цельной крови, измеренные при дозе, дающей _ 80% ингибирования ЦОГ-2, включающего в себя противовоспалительное селективное в отношении ЦОГ-2 ингибиторное соединение формулы

Рисунок 3

формула (I)

в которой R2 представляет собой

Рисунок 4

где A представляет собой гидрокси, (C1-C4)алкокси, амино, гидроксиамино, моно-(C1-C2)алкиламино, ди-(C1-C2)алкиламино; X и Y независимо представляют собой H или (C1-C2)алкил и n равно 1 или 2;

R6 представляет собой галоген, (C1-C3)алкил, трифторметил или нитро;

R9 представляет собой H, (C1-C2)алкил; фенил или фенил-(C1-C2)алкил, где фенил возможно монозамещен фтором или хлором; -C(=O)-R, где R представляет собой (C1-C2)алкил или фенил, возможно монозамещенный фтором или хлором; или -C(=O)-O-R1, где R1 представляет собой (C1-C2)алкил; где X и Y разные;

его (-)(R)- и (+)(S)-энантиомеры и все их фармацевтически приемлемые солевые формы, пролекарства и метаболиты, которые терапевтически активны для лечения или предупреждения боли и воспаления; и

Б) фармацевтически приемлемый носитель для него.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, где указанное противовоспалительное селективное в отношении ЦОГ-2 ингибиторное соединение является карпрофеном, 6-хлор-a -метил-9H-карбазол-2-уксусной кислотой.

7. Фармацевтическая композиция по п.5, где указанное противовоспалительное селективное в отношении ЦОГ-2 ингибиторное соединение состоит полностью из (S)-энантиомера карпрофена, 6-хлор-a -метил-9H-карбазол-2-уксусной кислоты.

8. Фармацевтическая композиция по пп.5, 6 или 7, где, кроме того, указанное противовоспалительное селективное в отношении ЦОГ-2 ингибиторное соединение находится в лекарственной форме, подходящей для системного введения

A) инъекцией или инфузией в подходящей жидкой форме, которая является внутриартериальной, внутри- или чрескожной, подкожной, внутримышечной, внутрипозвоночной, внутриоболочечной или внутривенной, где указанное ингибиторное соединение

1) содержится в растворе в виде растворенного вещества;

2) содержится в дисперсной фазе эмульсии или дисперсной фазе обратной эмульсии, которая обращается при инъекции или инфузии, причем эмульсии содержат подходящие эмульгирующие агенты или

3) содержится в суспензии в виде суспендированного твердого вещества в коллоидной или микродисперсной форме, причем указанная суспензия содержит подходящие суспендирующие агенты;

Б) инъекцией или инфузией в соответствующие ткани или полости организма в качестве депо, где указанная композиция обеспечивает хранение указанного ингибитора и впоследствии замедленное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение указанного ингибиторного соединения для системного распределения;

B) инстилляцией, ингаляцией или инсуффляцией в соответствующие ткани или полости организма в подходящей твердой форме, где указанное ингибиторное соединение

1) содержится в композиции твердого имплантата, обеспечивающего замедленное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение указанного ингибиторного соединения;

2) содержится в дисперсной композиции для ингаляции в легкие или

3) содержится в дисперсной композиции для вдувания в указанные соответствующие ткани и полости организма, где указанная композиция возможно обеспечивает замедленное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение указанного ингибиторного соединения;

Г) глотанием указанного ингибиторного соединения в подходящей твердой или жидкой форме для пероральной доставки, где указанное ингибиторное соединение

1) содержится в твердой лекарственной форме или

2) содержится в жидкой лекарственной форме.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанные лекарственные формы включают в себя один или более чем один представитель, независимо выбранный из группы, состоящей из суппозиториев, твердых пероральных лекарственных форм, выбранных из группы, состоящей из таблеток, капсул, каплеток, лепешек, пастилок и совокупности частиц замедленного высвобождения; таблеток и капсул с энтеросолюбильной оболочкой, которая предотвращает высвобождение и всасывание указанного противовоспалительного селективного в отношении ЦОГ-2 ингибиторного соединения в желудке указанной особи, которую лечат, чтобы способствовать доставке указанного противовоспалительного селективного в отношении ЦОГ-2 ингибиторного соединения дистально по отношению к желудку указанной особи; пероральных таблеток, капсул и микрочастиц пролонгированного высвобождения, которые обеспечивают системную доставку указанного ингибитора контролируемым образом на протяжении, по меньшей мере, 10-часового периода; жевательной или проглатываемой пероральной таблетки; пакетика саше стандартной дозы, суспензии, сделанной из содержимого пакетика саше стандартной дозы, порошка для пероральной суспензии или пероральной суспензии; быстрорастворимой таблетки, инкапсулированных растворов; пероральной пасты; гранулированной формы, введенной в состав или для введения в состав корма указанной особи; и вкусной жевательной формы, в которой указанный ингибитор съедается вместе с указанной вкусной жевательной формой или доставляется путем выщелачивания из указанной жвачки, которая не съедается, при жевании указанной особью, которую лечат; жидких пероральных лекарственных форм, выбранных из группы, состоящей из растворов, суспензий, эмульсий, обратных эмульсий, эликсиров, экстрактов, тинктур и концентратов; и вышеперечисленных твердых лекарственных форм, содержащих микроинкапсулированные лекарственные формы активного ингредиента, которые включены в состав указанной твердой лекарственной формы.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, содержащая пероральную лекарственную форму контролируемого высвобождения, способную поддерживать уровни указанной фармацевтической композиции в плазме свыше приблизительно 10 мкг/мл в течение периода времени более 10,5 ч при введении в дозе примерно 2 мг/фунт (4,409 мг/кг) или менее.

11. Фармацевтическая композиция по пп.5, 6 или 7, содержащая, кроме того, указанное противовоспалительное селективное в отношении ЦОГ-2 ингибиторное соединение в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтически активным агентом, независимо выбранным из группы, состоящей из

А) противоинфекционных агентов, включающих в себя один или более чем один антибиотический, противогрибковый, антипротозойный или противовирусный терапевтический агент;

Б) ингибиторов других медиаторов воспаления, включающих в себя один или более чем один представитель, независимо выбранный из группы, состоящей из

1) нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НСПВЛС);

2) антагонистов H1-рецепторов;

3) антагонистов кининовых B1- и B2-рецепторов;

4) ингибиторов простагландинов, выбранных из группы, состоящей из антагонистов для PGD-, PGF-, PGI2- и PGE-рецепторов;

5) ингибиторов тромбоксана A2 (TXA2);

6) ингибиторов 5- и 12-липоксигеназ;

7) ингибиторов лейкотриенов LTC4, LTD4/LTE4 и LTB4;

8) антагонистов рецепторов фактора активации тромбоцитов (PAF);

9) золота в форме ауротиогруппы вместе с одной или более чем одной гидрофильной группой;

10) иммунодепрессивных агентов, выбранных из группы, состоящей из циклоспорина, азатиоприна и метотрексата;

11) противовоспалительных глюкокортикоидов;

12) пеницилламина;

13) гидроксихлороквина;

14) противоподагрических агентов, в том числе колхицина; ингибиторов ксантиноксидазы, в том числе аллопуринола; и урикозурических агентов, выбранных из пробенецида, сульфинпиразола и бензбромарона;

В) терапевтических агентов для лечения гериатрических собак, включающих в себя один или более чем один представитель, независимо выбранный из группы, состоящей из

1) когнитивных терапевтических средств для противодействия потере и нарушению памяти;

2) антигипертензивных и других сердечно-сосудистых лекарственных средств, предназначенных для компенсации последствий атеросклероза, гипертензии, ишемии миокарда, стенокардии, застойной сердечной недостаточности и инфаркта миокарда, выбранных из группы, состоящей из

а) диуретиков;

б) сосудорасширяющих средств;

в) антагонистов b -адренергических рецепторов;

у) ингибиторов ангиотензин-II-превращающего фермента (АСЕ-ингибиторов) в отдельности или возможно вместе с ингибиторами нейтральных эндопептидаз;

д) антагонистов рецепторов ангиотензина-II;

е) ингибиторов ренина;

ж) блокаторов кальциевых каналов;

з) симпатолитических агентов;

и) a 2-адренергических агонистов;

к) антагонистов a -адренергических рецепторов и

л) ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (антихолестеринемических средств);

3) антинеопластических агентов, выбранных из

а) антимитотических лекарственных средств, выбранных из

i) алкалоидов барвинка, выбранных из

[1] винбластина и [2] винкристина;

4) секретагогов гормона роста;

5) сильных обезболивающих средств;

6) местных и системных анестетиков и

7) антагонистов H2-рецепторов, ингибиторов протонного насоса и других гастрозащитных агентов.

12. Упаковка, подходящая для использования в торговле, для терапевтического лечения или предупреждения боли и воспалительных процессов и заболеваний у особи вида Canis familiaris, нуждающейся в таком лечении, включающая в себя

А) подходящий контейнер, возможно в форме внешней упаковки и внутреннего контейнера, удаляемо вставленного в нее;

Б) вложенную в указанный контейнер соответствующую лекарственную форму противовоспалительного селективного в отношении ЦОГ-2 ингибиторного соединения формулы

Рисунок 5

формула (I)

в которой R2 представляет собой

Рисунок 6

где A представляет собой гидрокси, (C1-C4)алкокси, амино, гидроксиамино, моно-(C1-C2)алкиламино, ди-(C1-C2)алкиламино; один из X и Y представляет собой H, а другой представляет собой (C1-C2)алкил и n равно 1 или 2;

R6 представляет собой галоген, (C1-C3)алкил, трифторметил или нитро;

R9 представляет собой H; (C1-C2)алкил; фенил или фенил-(C1-C2)алкил, где фенил возможно монозамещен фтором или хлором; -C(=O)-R, где R представляет собой (C1-C2)алкил или фенил, возможно монозамещенный фтором или хлором; или -C(=O)-O-R1, где R1 представляет собой (C1-C2)алкил;

где (+)(S)-энантиомер присутствует в количестве, по меньшей мере, 75%; и все его фармацевтически приемлемые солевые формы, пролекарства и метаболиты, которые терапевтически активны для лечения и предупреждения боли и воспаления; и

В) соединенный с указанным контейнером печатный инструкционный и информационный материал, который прикреплен к указанному контейнеру, вложен в указанный контейнер или отражен как неотъемлемая часть указанного контейнера, причем указанный инструкционный и информационный материал содержит заявление словами, что указанное активное соединение формулы (I), составляющее терапевтический агент, содержащийся в указанной упаковке, при введении подлежащей лечению указанной особи вида Canis familiaris эффективно ингибирует циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), индуцированную в имеющемся или предполагаемом участке боли и воспаления у указанной собаки, осуществляя посредством этого лечение или предупреждение указанной боли и воспаления, которые в противном случае имели бы место в результате этого, при одновременном снижении или исключении нежелательных побочных эффектов, связанных с одновременным ингибированием активности конститутивной циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), путем селективного ингибирования активности ЦОГ-2 относительно активности ЦОГ-1, причем соотношение селективности ингибирования активности ЦОГ-2:ЦОГ-1 составляет, по меньшей мере, 3:1 в расчете на уровни ингибирования ex vivo в цельной крови, измеренные при дозе, дающей _ 80% ингибирования ЦОГ-2.

13. Упаковка по п.12, где указанное противовоспалительное селективное в отношении ЦОГ-2 ингибиторное соединение формулы (I) состоит из карпрофена, 6-хлор-a -метил-9H-карбазол-2-уксусной кислоты.

14. Упаковка по п.12, где указанное противовоспалительное селективное в отношении ЦОГ-2 ингибиторное соединение состоит полностью из (S)-энантиомера карпрофена, 6-хлор-a -метил-9H-карбазол-2-уксусной кислоты.

15. Способ лечения или предупреждения боли и воспалительных процессов и заболеваний, связанных с активностью индуцибельной циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) у особи вида Canis familiaris, которая нуждается в таком лечении, при одновременном снижении или исключении нежелательных побочных эффектов, связанных с одновременным ингибированием активности конститутивной циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), путем селективного ингибирования активности ЦОГ-2 относительно активности ЦОГ-1, причем произведена оценка и установлено, что эта особь (1) нуждается в лечении с целью облегчения или предупреждения боли и воспалительных процессов и заболеваний со сниженными или отсутствующими нежелательными желудочно-кишечными побочными эффектами, обычно связанными с введением нестероидных противовоспалительных лекарственных средств указанной особи, и (2) при использовании такого лечения указанная особь должна получить пользу от селективного ингибирования индуцибельной ЦОГ-2 для предупреждения или облегчения указанных боли и воспалительных процессов со слабым или пониженным ингибированием конститутивной циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) для снижения или во избежание указанных побочных эффектов, причем соотношение селективности ингибирования активности ЦОГ-2:ЦОГ-1 составляет, по меньшей мере, 3:1 в расчете на уровни ингибирования ex vivo в цельной крови, измеренные при дозе, дающей _ 80% ингибирования ЦОГ-2, при котором указанной особи вида Canis familiaris вводят терапевтически эффективное для лечения боли и воспаления, в соответствии с вышеуказанными ограничениями, количество противовоспалительного селективного в отношении ЦОГ-2 ингибиторного соединения, включающего в себя соединение формулы

Рисунок 7

формула (I)

в которой R2 представляет собой

Рисунок 8

где A представляет собой гидрокси, (C1-C4)алкокси, амино, гидроксиамино, моно-(C1-C2)алкиламино, ди-(C1-C2)алкиламино; X и Y независимо представляют собой H или (C1-C2)алкил и n равно 1 или 2;

R6 представляет собой галоген, (C1-C3)алкил, трифторметил или нитро;

R9 представляет собой H, (C1-C2)алкил; фенил или фенил-(C1-C2)алкил, где фенил возможно монозамещен фтором или хлором; -C(=O)-R, где R представляет собой (C1-C2)алкил или фенил, возможно монозамещенный фтором или хлором; или -C(=O)-O-R1, где R1 представляет собой (C1-C2)алкил; где X и Y разные;

его (-)(R)- и (+)(S)-энантиомеры и все их фармацевтически приемлемые солевые формы, пролекарства и метаболиты, которые терапевтически активны для лечения или предупреждения боли и воспаления.

16. Способ по п.1 или 15, при котором особи, в отношении которой произведена оценка и установлено, что она нуждается в указанном лечении, вводят лекарственное средство, которое селективно ингибирует индуцибельную ЦОГ-2 для предупреждения или облегчения указанных боли и воспалительных процессов в сущности без ингибирования конститутивной ЦОГ-1 для снижения или во избежание указанных побочных эффектов.

17. Способ по п.1 или 15, по которому при боли и воспалении, вызванных остеоартритом, вводимое лекарственное средство представляет собой карпрофен и по которому вводят перорально один или два раза в сутки каплетку, жевательную таблетку шыш суспензию, содержащую от 25 до 100 мг карпрофена.

18. Способ по п.1 или 15, по которому при боли и воспалении, вызванных остеоартритом, вводимое лекарственное средство представляет собой карпрофен и по которому вводят инъекцией один или два раза в сутки инъекционный препарат, содержащий 25-100 мг карпрофена.

19. Способ лечения или предупреждения боли и воспалительных заболеваний у собаки, при котором собаке, нуждающейся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество нерацемической смеси карпрофена.

20. Способ по п.19, где указанная нерацемическая смесь содержит, по меньшей мере, 75% (+)(S)-энантиомера указанного карпрофена.

21. Способ по п.20, где указанная нерацемическая смесь содержит, по меньшей мере, 85% (+)(S)-энантиомера указанного карпрофена.

22. Способ по п.21, где указанная нерацемическая смесь содержит, по меньшей мере, 90% (+)(S)-энантиомера указанного карпрофена.

23. Способ по п.22, где указанная нерацемическая смесь содержит, по меньшей мере, 95% (+)(S)-энантиомера указанного карпрофена.

24. Способ по п.23, где указанная нерацемическая смесь содержит, по меньшей мере, 99% (+)(S)-энантиомера указанного карпрофена.

25. Способ по п.24, где указанная нерацемическая смесь почти полностью состоит из (+)(S)-энантиомера указанного карпрофена.

26. Способ идентификации соединения как противовоспалительного селективного в отношении ЦОГ-2 ингибитора для собак со снижением нежелательных побочных эффектов, связанных с одновременным ингибированием ЦОГ-1, при котором

производят оценку соотношения селективности ингибирования активности ЦОГ-2:ЦОГ-1 указанного соединения, основываясь на уровнях ингибирования ex vivo в цельной крови, измеренных при дозе, дающей _ 80% ингибирования ЦОГ-2; и

идентифицируют указанное соединение как противовоспалительный ингибитор ЦОГ-2 при указанном соотношении селективности ингибирования ЦОГ-2:ЦОГ-1, по меньшей мере, 3:1.

27. Способ по п.26, где указанное соотношение селективности ингибирования ЦОГ-2:ЦОГ-1 оценивают при дозе, дающей _ 90% ингибирования ЦОГ-2.

28. Способ по п.27, при котором, кроме того, указанное соединение прописывают собакам для использования в качестве противовоспалительного средства.

29. Способ длительного лечения хронического воспаления и боли у собаки, при котором собаке, нуждающейся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество карпрофена, причем такое лечение длится вплоть до месяца или более.

30. Способ по п.29, где указанной собакой является старая собака.

31. Способ по п.30, где указанной собакой является гериатрическая собака.

32. Способ по п.29, где указанные хроническое воспаление и боль вызваны дегенеративным заболеванием суставов.

33. Способ по п.32, где указанное дегенеративное заболевание суставов включает остеартрит.

34. Способ по п.29, где указанный карпрофен вводят в пероральной лекарственной форме.

35. Способ лечения дегенеративного заболевания суставов у старых собак, при котором перорально по запланированной схеме на регулярной основе вводят каплетку, жевательную таблетку или суспензию, содержащие от 25 мг до 100 мг карпрофена, причем указанная запланированная схема на регулярной основе выдерживается вплоть до месяца или более.

36. Способ по п.35, где указанной старой собакой является гериатрическая собака и указанная запланированная схема на регулярной основе предусматривает введение один или два раза в сутки.

 

Текст

Смотреть все

1 Область изобретения Настоящее изобретение относится к лечению боли и воспаления у собак противовоспалительными агентами, которые являются нестероидными противовоспалительные лекарственными средствами (НСПВЛС) и, в частности,такими агентами, которые характеризуются пониженным числом случаев неблагоприятных желудочно-кишечных побочных эффектов, поскольку такие побочные эффекты являются распространенной и потенциально тяжелой проблемой у собак. Предпосылки изобретения Как хорошо известно рядовым специалистам в данной области, например ветеринарам,представители семейства собачьих, например собаки, особенно старые собаки, весьма подвержены хроническим воспалительным процессам, таким как дегенеративное поражение суставов. Из-за очень большого числа собак, которых держат в качестве домашних животных или в утилитарных целях, например в качестве сторожевых собак и собак-поводырей, предпринимались и предпринимаются усилия, направленные на то, чтобы найти фармацевтические агенты, которые будут препятствовать или совсем останавливать развитие таких воспалительных процессов у собак, или, по меньшей мере, облегчать симптомы воспаления, такие как боль и отек. Одним из классов таких фармацевтических агентов, который широко исследован относительно противовоспалительного и обезболивающего применения у людей, и совсем недавно у собак, является класс нестероидных противовоспалительных лекарственных средств(НСПВЛС). Этот тип противовоспалительных лекарственных средств хорошо изучен, и в течение десятилетий были открыты и разработаны новые, улучшенные агенты этого типа для применения у людей. Однако применение НСПВЛС у собак было более ограниченным. Например, только два таких НСПВЛС, а именно ARQUEL (меклофенамовая кислота) и RIMADYL (карпрофен),были одобрены Комитетом по ветеринарной медицине Управления по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA/CVM) для применения у собак в США. Следовательно, в ветеринарной медицине имеется меньше опыта и знаний по вопросам безопасности и эффективности в сфере применения НСПВЛС у собак. Например, в ветеринарной медицине наиболее широко распространенным показанием для применения НСПВЛС является лечение дегенеративного поражения суставов (ДПС), которое у собак часто является результатом различных эволюционных заболеваний, например дисплазии бедра и остеохондроза, а также травматических повреждений суставов. В дополнение к лечению хронической боли и воспаления, НСПВЛС также пригодны у собак для лечения послеопера 003696 2 ционной острой боли, а также для лечения клинических признаков, ассоциированных с остеоартритом. Эта потребность в лечении собак НСПВЛС в сочетании с отсутствием каких-либо одобренных НСПВЛС для этой цели привела к значительному ненадлежащему, иногда с пагубными последствиями, применению у собак НСПВЛС,которые одобрены для людей. Ветеринарная литература переполнена сообщениями о желудочно-кишечном кровоизлиянии, прободении и перитоните у собак, которые связаны с применением одобренных для людей НСПВЛС, таких как индометацин, напроксен, аспирин, ибупрофен и фенилбутазон. Несмотря на то, что такие неблагоприятные желудочно-кишечные реакции поражают также пациентов-людей, из-за недостатка информации о правильной дозировке и изза их природной высокой степени подверженности таким нежелательным желудочнокишечным реакциям, собаки часто получают несоразмерно высокие дозы. Соответственно,есть острая потребность в безопасных и к тому же эффективных НСПВЛС для лечения боли и воспаления у собак. В то время как при поиске эффективных и безопасных агентов класса НСПВЛС для лечения собак приходится иметь дело с возможностью серьезных неблагоприятных желудочнокишечных реакций, другие неблагоприятные реакции включают в себя токсичность для почек и печени. Однако самыми серьезными из них являются желудочно-кишечные эффекты, такие как единичные и множественные изъязвления, в том числе прободение и кровоизлияние пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки или тонкого и толстого кишечника. Эти неблагоприятные реакции обычно истощают, но часто могут быть тяжелыми, а иногда могут даже угрожать жизни. В действительности терапевтический индекс для применения НСПВЛС у собак может быть настолько низким, что они будут противопоказаны для такого лечения. Выражение "терапевтический индекс" иногда в общем случае определяют как отношение ЛД 50 к ЭД 50 лекарственного средства и считают показателем того, насколько селективным является лекарственное средство в продуцировании требуемого воздействия. Однако выражение"терапевтический индекс", как оно используется в данном документе, более соответствует определению, применяемому в области здравоохранения животных, а именно: отношение максимальной переносимой дозы для животного к минимальной эффективной дозе для животного. В настоящем изобретении термин "животное" относится, разумеется, к собакам. Максимальную переносимую дозу для субъекта семейства собачьих обычно определяют путем ряда различных анализов и методик. Например, желудочно-кишечное кровоизлияние может быть определено методами анализа, обычно исполь 3 зуемыми для выявления скрытой крови в образцах кала, в то же время эндоскопия может быть использована для выявления наличия изъязвления или прободения. В случаях, когда животное умерщвляют в ходе исследования, ценная информация может быть также получена в результате вскрытия. До сих пор в данной области ожидалось,что любой кандидат в НСПВЛС, особенно для лечения собак, будет иметь низкий терапевтический индекс. При этом всегда существовала надежда, что терапевтический индекс будет не настолько низким, чтобы сделать кандидата неприемлемым для применения у собак. Таким образом, важным аспектом настоящего изобретения является удивительное открытие, состоящее в том, что описанные здесь противовоспалительные композиции имеют исключительно высокий терапевтический индекс при использовании для лечения боли и воспаления у собак. К тому же, указанные противовоспалительные композиции, обладая этим неожиданным свойством, уникальны, практически вплоть до исключения всех других НСПВЛС. В последние годы накоплена значительная масса знаний, относящихся к механизмам действия, посредством которых НСПВЛС достигают своих противовоспалительных терапевтических результатов, и в то же время продуцируют серьезные неблагоприятные желудочнокишечные реакции. Несмотря на то, что большая часть этой массы знаний была накоплена относительно механизмов действия НСПВЛС у людей, она в значительной степени применима к таким же механизмам воздействия на собак,хотя существует, по всей вероятности, некоторая видовая специфичность, как будет более подробно рассмотрено ниже. Что касается терапевтической эффективности НСПВЛС, то давно известно, что механизмом действия, посредством которого НСПВЛС снижают воспаление,заключается в их способности прерывать каскад превращений арахидоновой кислоты, которые приводят к эндогенной продукции простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Эти липидные соединения все вместе называются "эйкозаноидами", поскольку обычно они являются производными полиненасыщенных жирных кислот C20, эйкозеновых кислот, из которых наиболее распространенной является арахидоновая кислота. Арахидоновая кислота, которая представляет собой цис-5, цис-8, цис-11, цис-14 эйкозатетраеновую кислоту, является доминантным предшественником для многих простагландинов и лейкотриенов, которые являются медиаторами воспаления. На первой стадии каскада превращений арахидоновой кислоты арахидоновая кислота высвобождается в результате действия тканеспецифичных стимулов, вызываемых гормонами или протеазами или мембранными возмущениями, и включает в себя действие специфич 003696 4 ной фосфолипазы А 2. Результатом этого является свободный арахидонат, на который на второй стадии этого каскада превращений действует бифункциональный фермент синтаза эндопероксида простагландина, называемый также синтазой простагландина Н (далее PGHсинтаза), первая активность которой такая, как у циклооксигеназы, тогда как вторая активность включает в себя двухэлектронное восстановление. Большинство НСПВЛС действуют как ингибиторы циклооксигеназной активности PGHсинтазы и посредством этого блокируют продукцию различных простагландинов, которые являются гормонами местного действия, выполняющими свои функции путем связывания со специфическими клеточными рецепторами. Простагландины являются сильнодействующими, но к тому же быстро катаболизируются. Некоторые из этих простагландинов являются медиаторами воспалительного процесса, однако,некоторые из этих простагландинов обладают также желудочно-кишечной защитной функцией. Блокирование продукции этих благотворных простагландинов является одним из основных факторов, вносящих вклад в неблагоприятные желудочно-кишечные реакции, которые случаются при применении НСПВЛС-терапии. Соответственно, идет постоянный поиск фармацевтических агентов, которые, действуя как ингибиторы циклооксигеназы, а также по какомунибудь дополнительному принципу действия,производят существенно сниженные неблагоприятные желудочно-кишечные реакции и результирующие побочные эффекты. Совсем недавно было открыто, что у людей и практически всех других исследованных видов млекопитающих циклооксигеназа (ЦОГ) включает в себя два изофермента, конститутивный фермент (ЦОГ-1) и индуцибельный фермент (ЦОГ-2), имеющие различные активности в разных системах. Идентификация ЦОГ-2 привела к догадке, что ЦОГ-2 может отвечать за продукцию простагландинов исключительно или главным образом в участках воспаления. Поскольку в настоящее время показано, что это именно так, селективное ингибирование изофермента ЦОГ-2 должно снижать воспаление без побочных эффектов желудочно-кишечной токсичности. ЦОГ-1 и ЦОГ-2 гомологичны на 60%, имеют сходные значения Кm и одинаковые сайты связывания арахидоновой кислоты, но ЦОГ-2 имеет более широкий спектр субстратов,чем ЦОГ-1. Еще один метаболический путь ведет от вышеупомянутого арахидоната к продукции лейкотриенов через посредство действия липоксигеназы. Некоторые из этих лейкотриенов также являются медиаторами воспаления. Соответственно, много усилий было затрачено в поисках фармацевтических агентов, которые являются двойными ингибиторами как циклооксигеназы, так и липоксигеназы. 5 Конкретным НСПВЛС, которое используют для лечения воспалительных заболеваний у собак, и единственным из двух, существующих к настоящему времени, который был одобрен Комитетом ветеринарной медицины Управления по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США для применения для этой цели, является вышеупомянутый карпрофен. Карпрофен, рацемическая 6-хлорметилкарбазол-2-уксусная кислота, принадлежит к классу НСПВЛС, представляющему собой арилпропионовые кислоты. Другими членами этого класса являются, например, беноксапрофен, циклопрофен, фенопрофен, флюрбипрофен, фурапрофен, индопрофен, кетопрофен, пирпрофен и супрофен. Хотя эти соединения близки по структуре, они, тем не менее, могут обладать различными противовоспалительными и другими биологическими свойствами. Например, показано, что карпрофен является относительно слабым ингибитором циклооксигеназы, но также показано, что у людей и в разных животных моделях он значительно снижает боль и припухлость, и другие синдромы воспаления. Эти оценки карпрофена представлены в технической литературе, некоторые из которых процитированы и обсуждены ниже. Также показано, что карпрофен является неактивным в отношении липоксигеназы у крыс и, предположительно, не блокирует продукцию лейкотриенов. Хотя принцип действия карпрофена до сих пор представляется невыясненным,показано, что он обладает некоторой активностью против фосфолипазы А 2. Описание уровня техники Текущее состояние знаний в данной области, как показывают описания обсуждаемых ниже литературных источников, оказалось в значительной степени запутанным при попытках объяснить те механизмы действия у собак, посредством которых карпрофен может обладать хорошей противовоспалительной активностью и при этом проявлять сведенные до минимума неблагоприятные желудочно-кишечные и другие реакции. В уровне техники карпрофен охарактеризован как обладающий слабой активностью ингибитора циклооксигеназы, и сделан вывод, что по этой причине он должен действовать по какому-то совершенно иному механизму действия. Как уже отмечалось выше, недавно было сообщение о существовании конститутивного ЦОГ-1 и индуцибельного ЦОГ-2 изоферментов,и об их разных ролях в защите желудочнокишечной слизистой и в опосредовании воспаления, соответственно. Это, естественно, привело к проведению исследований и поиску соединений, которые, при использовании у собак, а также у других животных и у людей, могли бы ингибировать только индуцибельный изофермент ЦОГ-2, то есть быть селективными ингибиторами ЦОГ-2. Эти исследования включали в 6 себя, в частности, оценку ингибиторной активности энантиомеров различных НСПВЛС, в том числе и особенно кетопрофена, кеторолака и флюрбипрофена. Эти конкретные НСПВЛС были проверены на различие в силе ингибиторного действия одного энантиомера по сравнению с другим, а также на силу ингибиторного действия в случае каждого энантиомера в отдельности против фермента ЦОГ-1 по сравнению с силой ингибиторного действия против фермента ЦОГ-2. Результаты этих исследований показали,что для всех трех НСПВЛС их энантиомеры были в равной степени эффективными против обоих ферментов, ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Таким образом, ни R-, ни S-энантиомер любого из этих НСПВЛС не показал какой-либо селективности в отношении ЦОГ-1 или ЦОГ-2. Несмотря на то,что между энантиомерами действительно были различия в силе действия, причем в каждом случае более сильнодействующим был Sэнантиомер, но в том, что касается ингибирования ЦОГ-1 по сравнению с ЦОГ-2, каждый энантиомер показал равную ингибиторную силу действия, т.е. ни тот, ни другой энантиомер не был способен различать эти два изофермента. Соответственно, в результате этих ранее проведенных исследований, по состоянию уровня техники в настоящее время, не было установлено, что карпрофен или какой-либо из других классических НСПВЛС, имеющих группировку карбоновой кислоты, являются селективными ингибиторами ЦОГ-2 у собак или любого другого вида. Эти заключения были подкреплены описанием в уровне техники конформации секвенированных структур изофермента ЦОГ-1, а также изофермента ЦОГ-2, в комплексах с различными ингибиторами, на уровне их основных функциональных молекулярных конфигураций. В результате, согласно современному состоянию уровня техники, ингибиторы, содержащие группу карбоновой кислоты, такие как карпрофен, по своей природе являются неспособными быть селективными ингибиторами ЦОГ-2. К настоящему времени известно только,что соединения, содержащие сульфонильную группировку, и набуметон, нафталинил-2 бутаноновое соединение, являются селективными ингибиторами изофермента ЦОГ-2. Кроме того, недавно в данной области, в связи с вышеупомянутым открытием существования конститутивного ЦОГ-1 и индуцибельного ЦОГ-2 изоферментов, были проведены исследования с использованием различных видов животных для того, чтобы убедиться в существовании какого-либо стереоселективного ингибирования, специфичного в отношении одного или более чем одного из указанных видов. Эти исследования индивидуальной активности R- иS-энантиомеров конкретных НСПВЛС в ингибировании ЦОГ-1 по сравнению с ЦОГ-2 у разных видов животных продемонстрировали, что существует устойчивое различие в силе дейст 7 вия между R- и S-энантиомером всех исследованных хиральных НСПВЛС. Однако эти исследования также показали, что ни у R-, ни у Sэнантиомера любого исследованного хирального НСПВЛС нет видоспецифичной селективности в отношении ЦОГ-1 по сравнению с ЦОГ-2. Например, было показано, что хотя у данного вида животного S-энантиомер, к примеру, в три раза сильнее, чем R-энантиомер, ингибирует как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 изоферменты, но в том, что касается каждого из этих же самых изоферментов, то S-энантиомер показывает одинаковую силу действия в ингибировании как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, то есть S-энантиомер не показывает селективного ингибирования ЦОГ-2 у этих видов. С точки зрения вышеописанного состояния уровня техники, особенно если исследованным видом являются собаки, было совершенно неожиданным, что в соответствии с настоящим изобретением обнаружено, что карпрофен является неожиданно сильным ингибитором изофермента ЦОГ-2 у собак, и что к тому же у собак он является селективным ингибитором ЦОГ-2. Более того, селективность карпрофена в отношении ЦОГ-2 в два раза выше, чем селективность практически всех других НСПВЛС, в том числе НСПВЛС, содержащих группировку карбоновой кислоты, и, надо полагать, селективных в отношении ЦОГ-2 НСПВЛС, содержащих сульфонильную группировку. Выбор карпрофена из числа всех других НСПВЛС в качестве селективного ингибитора ЦОГ-2 у собак, превосходящего все другие, не только противоречит современным понятиям в данной области, но также является совершенно неожиданным открытием в смысле удивительных достигнутых результатов. Тот факт, что все другие представители НСПВЛС, оцениваемые в этом документе, были одобрены в США для введения людям, включая те из них, которые в настоящее время имеются в продаже, подтверждает правильность этих выводов. Карпрофен выделяется из всех других оцениваемых здесь НСПВЛС,включая те из них, которые были одобрены для применения у людей или для проведения клинических испытаний. С точки зрения вышеописанного состояния уровня техники, особенно если исследованным видом являются собаки, кроме того, было совершенно неожиданным, что в соответствии с настоящим изобретением обнаружено, что Sэнантиомер карпрофена является высокоселекгивным ингибитором изофермента ЦОГ-2 у собак по сравнению с изоферментом ЦОГ-1, и в значительно большей степени, чем все другие НСПВЛС или их S-энантиомеры, в том числе НСПВЛС, содержащие группировку карбоновой кислоты, и, надо полагать, селективных в отношении ЦОГ-2 НСПВЛС, содержащих сульфонильную группировку. Выбор S-энантиомера карпрофена из числа всех других НСПВЛС в 8 качестве такого выдающегося селективного ингибитора изофермента ЦОГ-2 у собак, который в то же время проявляет незначительные или не проявляет неблагоприятные желудочнокишечные или другие реакции у собак, не только противоречит современным понятиям в данной области, но также является совершенно неожиданным открытием в смысле удивительных достигнутых результатов. Тот факт, что все другие представители НСПВЛС, рассматриваемые здесь, включая даже те, которые в настоящее время имеются в продаже, были одобрены в США для введения людям, подтверждает правильность этих выводов. С точки зрения вышеописанного состояния уровня техники, особенно если исследованным видом являются собаки, было к тому же совершенно неожиданным, что в соответствии с настоящим изобретением обнаружено, что Sэнантиомер карпрофена по причине того, что он является высокоселективным ингибитором изофермента ЦОГ-2, обладает неожиданно повышенным уровнем противовоспалительной, обезболивающей и антипиретической активности по сравнению со всеми другими НСПВЛС, включая те из них, которые имеют группировку карбоновой кислоты, или их энантиомерами, а также неожиданно пониженным уровнем неблагоприятных желудочно-кишечных и других реакций по сравнению со всеми другими НСПВЛС,включая те из них, которые имеют группировку карбоновой кислоты, или их энантиомерами. Как уже упоминалось, карпрофен принадлежит к классу НСПВЛС, представляющих собой арилпропионовые кислоты, а также является представителем подкласса таких соединений,которые представляют собой замещенные карбазолуксусные кислоты. Эти соединения и их применение в качестве противовоспалительных,обезболивающих и противоревматических агентов описаны в патенте США 3896145. Противовоспалительную активность карпрофена у собак исследовали McKellar et аl., о чем было сообщено в "Pharmacokinetics, tolerance and serumthromboxane inhibition of carprofen in the dog",Journal of Small Animal Practice, 31, 443-448,1990. В дальнейшем McKellar et al. исследовали биологические активности индивидуальных(-)(R)- и (+)(S)-энантиомеров карпрофена, а также рацемического карпрофена у собак, о чем было сообщено в "Stereospecific pharmacodynamics and pharmacokinetics of carprofen in thedog", J. Vet. Pharmacol. Therap. 17, 447-454,1994. Сообщая о результатах этого исследования, эти авторы пришли к выводу, что"принцип действия КПФ [карпрофена] остается невыясненным КПФ, введенный в виде рацемической смеси или в виде либо (+)(S)-,либо (-)(R)-энантиомера, по существу, не ингибировал образование тромбоксана В 2 (ТхВ 2) из крови или простагландина Е 2 (PGE2) и 12 гидроксиэйкозатетраената (12-НЕТЕ) в воспа 9 лительном экссудате, из чего следует, что он не действует как традиционный НСПВЛС. Известно, что главным принципом действия большинства НСПВЛС является ингибирование фермента циклооксигеназы при генерации воспалительных простагландинов из арахидоновой кислоты. Большое число медиаторов, о которых сейчас известно, что они участвуют в воспалении, обеспечивает множество возможных мишеней для противовоспалительных лекарственных средств, и вероятно, что КПФ обладает своей основной активностью, состоящей в действии на ряд медиаторов, которые еще не идентифицированы". Таким образом, эти исследователи, работающие в данной области, пришли к заключению, что карпрофен имеет принцип действия,который "не в первую очередь относится" к ингибированию циклооксигеназы; и что в действительности "слабая активность карпрофена против циклооксигеназы, липоксигеназы и фосфолипазы подтверждает, что его основной принцип действия может осуществляться по механизмам, иным, чем ингибирование эйкозаноидов". Такие наблюдения и выводы направили других исследователей, работающих в этой области, в сторону от неожиданного открытия по настоящему изобретению, состоящего в том,что собаки, которым давали карпрофен, демонстрируют почти полное ингибирование синтезаPGE2, как показано ниже в рабочем примере. О другом исследовании карпрофена на собаках сообщили Holtsinger et аl. в "The Therapeutic Efficacy of Carprofen (Rimadyl-V) in 209Clinical Cases of Canine Degenerative Joint Disease", V.C.O.T. 1992; 5: 140-144. Эти авторы на основании исследований in vitro выдвинули теорию, что карпрофен может быть и оказывает свое противовоспалительное действие, по крайней мере, отчасти, посредством ингибирования миграции нейтрофилов и что этим может быть и объясняется, каким образом карпрофен может быть равносилен индометацину в качестве противовоспалительного агента и при этом иметь в 16 раз более низкий потенциал образования язвы. Однако эти авторы, делая свое заключение,высказали множество оговорок и поэтому не сумели выделить направление к открытию, на котором основано настоящее изобретение. Об исследовании применения карпрофена для лечения остеоартрита у собак сообщилиin dogs", J Am Vet Med Assoc, 206(6): 807-811,1995. Эти исследователи также не смогли объяснить активность карпрофена. С одной стороны, они сделали вывод, что простагландины защищают желудочно-кишечную слизистую и что "карпрофен, подобно другим НСПВЛС, ингибирует простагландинсинтетазу, блокируя 10 биосинтез простагландинов". Однако этот вывод не согласовывался с результатами их исследования, которые показали, что "у собак карпрофен имеет минимальные вредные эффекты на желудочно-кишечную слизистую или не имеет их". Об исследовании использования карпрофена для лечения острой послеоперационной боли у собак сообщили Lascelles et al. в "Postoperative analgesic and sedative effects of carprofenand pethidine in dogs", Veterinary Record, 134: 187-191, 1994. Эти исследователи тоже запутались в том, что касается принципа действия карпрофена, отмечая, с одной стороны, что"Карпрофенв терапевтических дозах производит впечатление слабого ингибитора простагландинсинтетазы (или циклооксигеназы), фермента, ответственного за синтез воспалительных медиаторов, вызываемый повреждением ткани", в то же время признавая, с другой стороны, что "тем не менее, исследования показали, что это хорошее болеутоляющее средство как для острой, так и хронической боли". Гораздо более раннее исследование, которое заключалось в сравнении биологической активности индометацина с биологической активностью стереоизомеров и рацемата карпрофена у людей, было проведено Gaut et al, о чем сообщалось в "Stereoisomeric RelationshipsPlatelet Aggregation, and Inhibition of Prostaglandin Synthetase", PROSTAGLANDINS, Vol. 10,NO.1, July 1975. Это исследование привело к выводу, что, в отличие от индометацина, рацемат карпрофена, не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов и, таким образом, не вызывает увеличения времени кровотечения при дозах, обладающих противовоспалительной активностью. Из данных этого исследования также следует, что рацемат карпрофена и [S]изомер обладают большей специфичностью в пользу противоартритной активности и в меньшей степени, чем индометацин, приводит к образованию язв. Часть достижений в исследованиях простагландинов, которые были представлены в 1994 г на 9-й Международной конференции по простагландинам и родственным соединениям,была сфокусирована на селективности в отношении ЦОГ-2. Представленное там сообщениеNSAID" и опубликованное в DNP, 7(8), October 1994, содержало сравнительные данные, полученные на большом разнообразии типов клеток, включая человеческие, мышиные и крысиные типы, с использованием различных стимулов, как описано в источниках информации, на которые ссылались Battistini et al. Были представлены данные, которые демонстрируют значения IC50 против ЦОГ-1 и ЦОГ-2 для многочисленных противовоспалительных соединений, 11 в том числе карпрофена, и для определения селективности в отношении ЦОГ-2 использовалось соотношение ЦОГ-1/ЦОГ-2. Меняя на обратные соотношения, о которых сообщили Battistini et al., чтобы они, для облегчения сравнения, соответствовали использованным здесь соотношениям, наиболее селективные в отношении ЦОГ-2 соединения имели соотношения от 1428,57 до 50000,00. Было показано, что значения IC50 (мкМ) карпрофена как для ЦОГ-1, так и для ЦОГ-2 являются точно такими же (10,96) с получением соотношения 1,00, что ясно демонстрирует то, что карпрофен не обладает селективностью в отношении ЦОГ-2. О значениях,которые привели Battistini et al., изначально сообщили Akarasereenont et al. в "Relative PotencyJanuary 1994, и Mitchell et al. из той же группы вas inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase", Proc Natl Acad Sci USA, 90: 11693-7,1993. Значения IC50 (мкг/мл) (n=9) ингибирования ЦОГ-1 карпрофеном (из клеток эндотелия бычьей аорты) и ЦОГ-2 (из стимулированных липополисахаридом макрофагов J774.2) были 30,41 и 31,72, соответственно, что дает соотношение 1,00. Это находится в полном противоречии с данным для нескольких соединений,относительно которых было показано, что они обладают в 1000-4000 раз большей селективностью в отношении ЦОГ-2. В этом сообщении отмечено, что ни один из описанных селективных ингибиторов ЦОГ-2 не является карбоновой кислотой, как подавляющее большинство имеющихся НСПВЛС, в том числе карпрофен. В действительности, все селективные ингибиторы ЦОГ-2 имеют в молекуле сульфонильную группу, которая в случае мелоксикама включена в его кольцевую структуру 1,2-бензотиазин-1,1 диоксида. В этом сообщении строятся догадки,что если эта корреляция имеет силу, то остаток Арг-150 в белке ЦОГ не должен быть непременным сайтом связывания для селективных ингибиторов ЦОГ-2. Аргинин необходим для активности ЦОГ, потому что он связывает концевую карбоксильную группу арахидоновой кислоты и, таким образом, наиболее вероятно является сайтом связывания для функциональной группы карбоновой кислоты большинства существующих НСПВЛС. Соответственно,можно ожидать, что ингибитор, который селективен в отношении ЦОГ-2, будет связан с признаком, который уникален для структуры белка изофермента ЦОГ-2, а не с признаком, который является общим для структур белков как ЦОГ-1,так и ЦОГ-2. О еще более специфической интерпретации молекулярных взаимодействий классических НСПВЛС и селективных ингибиторов ЦОГ-2 с белковой структурой фермента синтазыPGH, более широко известной как фермент циклооксигеназа, сообщили Kurumbail et at. в"Structural Basis for Selective Inhibition of Cyclooxygenase-2 by Anti-Inflammatory Agents", NATURE 384, 644-649, December 1996. Эта интерпретация основана на представленных в этом сообщении структурах мышиной ЦОГ-2, не связанной с лигандами, и ее комплексов с флюрбипрофеном, индометацином и SC-558, селективным ингибитором ЦОГ-2, имеющим фенилсульфонамидную группу, но не имеющим группу карбоновой кислоты, которые определены при разрешении от 3,0 до 2,5 . В рассматриваемом сообщении указано,что человеческий и мышиный ферменты ЦОГ-2 считаются очень похожими из-за идентичности на 87% и строгом сохранении последовательностей в активном центре циклооксигеназы. Флюрбипрофен, медленно связывающийся конкурентный ингибитор как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, связывается в длинном гидрофобном канале и вытесняет субстрат из циклооксигеназного активного центра. SC-558 является диарильным гетероциклическим ингибитором с центральным пиразольным кольцом и сульфонамидной группой, присоединенной к одному из арильных колец. В ЦОГ-2 канал, который ведет от мембраны к циклооксигеназному активному центру, разветвляется в сайте связывания SC-558, причем одно ответвление образует полость, которая принимает в себя бромфенильное кольцо SC-558, тогда как другое ответвление образует карман, который в структуре ЦОГ-1 практически недоступен, но в ЦОГ-2 вмещает в себя всю фенилсульфонамидную группировку. Этот карман более доступен в ЦОГ-2, поскольку в позиции 523 валин заменяет собой изолейцин, который имеет боковую цепь большей величины. Доступ фенилсульфонамидной группы в новый карман в ЦОГ-2 облегчен еще одной заменой изолейцина на валин в позиции 434, которая образует молекулярный проход, простирающийся через новый гидрофобный карман. Наконец, в позиции 513 гистидин в ЦОГ-1 заменен аргинином в ЦОГ-2, и совмещение этих двух ферментов предполагает,что имидазольное кольцо гистидина в ферменте ЦОГ-1 не должно простираться достаточно для прямого взаимодействия с сульфонамидной группой SC-558, как это имеет место с аргинином в ферменте ЦОГ-2. В рассматриваемом сообщении отмечено, что в каждом из трех вышеописанных случаев профиль ингибирования ЦОГ-2 резко меняется мутацией единственной аминокислоты. Далее это рассматриваемое сообщение приходит к выводу о том, что представляется возможным, что первичной детерминантой селективности в отношении ЦОГ-2 у диарилгетероциклического класса ингибиторов, к которому принадлежит SC-558, является фенилсульфонамидная группировка. Однако отсутствие кар 13 боксилатной группы тоже имеет значение. Аргинин в позиции 120 с его гуанидиниевой группой является одним из немногих заряженных остатков в гидрофобном канале циклооксигеназы, и он стабилизирует карбоксилат классических НСПВЛС, таких как флюрбипрофен, путем взаимодействия зарядов. Возможно, что отсутствие такой карбоксилатной группы в SC-558 также является важным компонентом его селективности в отношении ЦОГ-2. Это заключение подтверждается результатами попыток улучшить его эффективность против ЦОГ-2 введением кислотной группы на пиразол диарильной гетероциклической структуры, что неизменно приводило к плохой селективности. Это рассматриваемое сообщение заключает в себе первый пример мембранного белка, успешно исследованного в качестве мишени в структурном конструировании лекарственных средств, и приближает современное состояние уровня техники, затрагивая взаимосвязи между структурой и активностью НСПВЛС по отношению к изоферментам циклооксигеназы и их результирующей противовоспалительной активности в противовес их неблагоприятным желудочнокишечным реакциям. Именно в контексте этого состояния уровня техники настоящее изобретение выглядит совершенно неожиданным достижением, которое, к удивлению, обеспечивает оптимальный профиль эффективности/безопасности для лечения воспаления у собак. Возможность энантиоселективного ингибирования ЦОГ-2 исследовали Carabaza et аl. и сообщили об этом в "Stereoselective Inhibition ofAntiinflammatory Drugs", J Clin Pharmacol 1996; 36:505-512. Стереоселективное ингибирование ЦОГ-2 кетопрофеном, флюрбипрофеном и кеторолаком было исследовано в трех различных системах in vitro, и результаты были сопоставлены с ингибированием ЦОГ-1 в трех параллельных моделях in vitro. Было установлено, что оба изофермента ингибировались S-энантиомерами всех трех НСПВЛС в одинаковой степени, но R-энантиомеры всех трех НСПВЛС ингибировали оба изофермента со значительно и соответственно меньшей эффективностью. Иными словами, все три R-энантиомера проявляли равную эффективность в ингибировании как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, но все уровни их эффективности были намного ниже, чем уровни соответствующих S-энантиомеров во всех случаях. "Значительная степень энантиоселективности", о которой говорилось в этом сообщении,относится только к R- по сравнению с S- и не относится к селективности в отношении ЦОГ-2,которую, в соответствии с настоящим изобретением, уникально проявляет S-энантиомер карпрофена. Сущность изобретения 14 В соответствии с настоящим изобретением предложен способ лечения или предупреждения боли и воспалительных процессов и заболеваний, связанных с активностью индуцибельной циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) у особи вида Canisfamiliaris, которая нуждается в таком лечении,при одновременном снижении или исключении нежелательных побочных эффектов, связанных с одновременным ингибированием активности конститутивной циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1),путем селективного ингибирования активности ЦОГ-2 относительно активности ЦОГ-1, причем отношение селективности ингибирования активности ЦОГ-2: ЦОГ-1 составляет, по меньше мере, 3:1 в расчете на уровни ингибирования exvivo в цельной крови, измеренные при дозе,дающей 80% ингибирования ЦОГ-2, предпочтительно 90% ингибирования ЦОГ-2, при котором указанной особи вида Canis familiaris вводят терапевтически эффективное для лечения боли и воспаления, в соответствии с вышеуказанными ограничениями, количество противовоспалительного селективного в отношении ЦОГ-2 ингибиторного соединения, независимо выбранного из группы противовоспалительных соединений, состоящей в основном из производных салициловой кислоты, производных паминофенола, индол- и инденуксуных кислот,гетероарилуксусных кислот, арилпропионовых кислот, антраниловых кислот, еноловых кислот и алканонов. В объем настоящего изобретения также входит осуществление вышеописанного способа лечения или предупреждения боли и воспалительных заболеваний и процессов путем введения более чем одного соединения, выбранного из вышеуказанной группы противовоспалительных соединений. Желательность любой такой комбинации противовоспалительных активных агентов вероятно будет основываться на получении благоприятного баланса фармакокинетических свойств предполагаемых индивидуальных агентов. Например, быстрота начала действия может быть сбалансирована с продленным терапевтическим временем полужизни, или тенденция к образованию больших клеточных резервуаров в определенных тканях может быть сбалансирована с более высокими уровнями связывания белков плазмы. Предполагается, что все такие комбинации входят в объем настоящего изобретения. Согласно настоящему изобретению предложен противовоспалительный селективный ингибитор ЦОГ-2, удовлетворяющий вышеописанным ограничениям. Среди таких селективных ингибиторных соединений есть предпочтительный подкласс карпрофеновых соединений,пригодный в лечении или предупреждении боли и воспалительных процессов и заболеваний у особи вида Canis familiaris, формулы: где А представляет собой гидрокси, (С 1-С 4)алкокси, амино, гидроксиамино, моно-(С 1-С 2)алкиламино, ди-(С 1-С 2)алкиламино; Х и Y независимо представляют собой Н или (С 1-С 2)алкил; иR9 представляет собой Н, (С 1-С 2)алкил; фенил или фенил-(С 1-С 2)алкил, где фенил возможно монозамещен фтором или хлором;-C(=O)-R, где R представляет собой (С 1-С 2) алкил или фенил, возможно монозамещенный фтором или хлором; или -C(=O)-O-R1, где R1 представляет собой (C1-С 2)алкил; где Х и Y разные,его (-)(R)- и (+)(S)-энантиомеры и все их фармацевтически приемлемые солевые формы,пролекарства и метаболиты, которые терапевтически активны для лечения или предупреждения боли и воспаления. Если ингибитор формулы (I) существует в виде (-)(R)- и (+)(S)-энантиомеров,то согласно настоящему изобретению предусматривается один (+)(S)-энантиомер, или, если оба энантиомера присутствуют вместе, предусматривается их рацемическая или нерацемическая смесь. Далее, согласно настоящему изобретению предложен предпочтительный аспект вышеописанного способа лечения или предупреждения боли и воспалительных процессов и заболеваний у особи вида Canis familiaris, нуждающейся в таком лечении, при котором указанной особи вводят терапевтически эффективное в лечении боли и воспаления количество противовоспалительного селективного в отношении ЦОГ-2 ингибиторного соединения, для которого эффективность in vitro пo IC50 у указанной особи по меньшей мере в 30 раз, предпочтительно по меньшей мере в 40 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 50 раз, еще более предпочтительно по меньшей мере в 60 раз, даже еще более предпочтительно по меньшей мере в 80 раз, наиболее предпочтительно по меньшей мере в 100 раз больше, чем его эффективность invitro по IC50 против ЦОГ-1 у указанной особи,причем указанный ингибитор выбран из группы противовоспалительных соединений, состоящей в основном из производных салициловой кислоты и производных п-аминофенола, индол- и инденуксусных кислот, гетероарилуксусных ки 003696 16 слот, арилпропионовых кислот, антриниловых кислот, еноловых кислот и алканонов. Согласно настоящему изобретению предложен еще один предпочтительный аспект вышеописанного способа лечения или предупреждения боли и воспалительных процессов и заболеваний у особи вида Canis familiaris, нуждающейся в таком лечении, при котором указанной особи вводят терапевтически эффективное в лечении боли и воспаления количество противовоспалительного селективного в отношении ЦОГ-2 ингибиторного соединения, которое ингибирует по существу только индуцибельную ЦОГ-2, в сущности при отсутствии ингибирования соответствующей конститутивной ЦОГ-1. Кроме того, предложены вышеописанные способы, при которых указанное терапевтически эффективное количество противовоспалительного соединения формулы (I), как оно определено, и в частности указанного (+)(S)- энантиомера 6-хлорметил-9 Н-карбазол-2-уксусной кислоты, системно вводят указанной особиCanis familiaris, причем указанное системное введение включает в себя:(1) инъекцию или инфузию в соответствующие ткани или полости организма фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор в подходящей жидкой форме для доставки указанного ингибитора путем системного введения, которое является внутриартериальным, внутри- или чрескожным, подкожным, внутримышечным, внутрипозвоночным,внутриоболочечным или внутривенным, где указанный ингибитор содержится(б) в дисперсной фазе эмульсии или дисперсной фазе обратной эмульсии, которая обращается при инъекции или инфузии, причем указанная эмульсия содержит подходящие эмульгирующие агенты; или(в) в суспензии в виде суспендированного твердого вещества в коллоидной или микродисперсной форме, причем указанная суспензия содержит подходящие суспендирующие агенты;(2) инъекцию или инфузию в соответствующие ткани или полости организма фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор в подходящей жидкой форме,чтобы служить в качестве депо для доставки указанного ингибитора путем системного введения, причем указанная композиция обеспечивает хранение указанного ингибитора и, впоследствии, замедленное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение указанного ингибитора для системного распределения;(3) инстилляцию, ингаляцию или инсуффляцию в соответствующие ткани или полости организма фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор в подходящей твердой форме для доставки указанного ингибитора, где указанный ингибитор содержится(а) в композиции твердого имплантата, который устанавливают в соответствующих тканях или полостях организма, причем указанная композиция обеспечивает замедленное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение указанного ингибитора;(в) в дисперсной композиции, которую вдувают в соответствующие ткани или полости организма, где указанная композиция возможно обеспечивает замедленное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение указанного ингибитора; или(4) глотание фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор в подходящей твердой или жидкой форме для пероральной доставки указанного ингибитора, где указанный ингибитор содержится (а) в твердой лекарственной форме или (б) в жидкой лекарственной форме. Суппозитории можно рассматривать как особый тип имплантата, поскольку они содержат основы, которые находятся в твердом состоянии при комнатной температуре, но тают при температуре тела, медленно высвобождая активный ингредиент, которым они пропитаны,в окружающую ткань организма, где этот активный ингредиент всасывается и транспортируется, осуществляя системное введение. Предполагаются также лекарственные формы для введения через кожу или слизистую оболочку для достижения системной доставки, в частности трансдермальный пластырь. Далее, предложен вышеописанный способ лечения или предупреждения боли или воспаления, включающий в себя глотание или введение твердой пероральной лекарственной формы,выбранной из группы, состоящей из пероральной таблетки, капсулы, каплетки, лепешки, пастилки и совокупности частиц замедленного высвобождения; таблеток и капсул с энтеросолюбильной оболочкой, которая предотвращает высвобождение и всасывание в желудке, чтобы способствовать доставке дистально по отношению к желудку собаки; пероральных таблеток, капсул и микрочастиц пролонгированного высвобождения, которые обеспечивают системную доставку активного ингредиента контролируемым образом на протяжении по меньшей мере 10-часового периода; быстрорастворимой таблетки, инкапсулированных растворов, пероральной пасты, гранулированной формы, введенной в или предназначенной для введения в корм собаки, которую лечат, и жевательной формы, в которой указанный активный ингредиент съедается вместе с вкусовой жвачкой, или же может быть доставляться путем выщелачивания из массы жвачки,которая не съедается, при жевании собакой, которую лечат. Вместе с вышеописанными лекарственными формами в число форм для применения входят также микроинкапсулированные 18 препараты активного ингредиента, которые затем могут быть включены в состав таблетки,капсулы или другого готового препарата. Далее,предложен указанный способ, включающий в себя глотание жидкой пероральной лекарственной формы, выбранной из группы, состоящей из раствора, суспензии, эмульсии, обратной эмульсии, эликсира, экстракта, тинктуры и концентрата, возможно для добавления в питьевую воду собаки, которую лечат. Любую из этих жидких лекарственных форм, когда они приготовлены в соответствии со способами, хорошо известными в данной области, можно либо вводить непосредственно собаке, которую лечат,либо добавлять в питьевую воду собаки, которую лечат. С другой стороны, жидкую форму концентрата готовят для добавления сначала в заданное количество воды, из которой можно отбирать аликвотное количество для непосредственного введения собаке или для добавления в питьевую воду собаки. К тому же, предложены вышеописанные способы, при которых указанное терапевтически эффективное количество противовоспалительного соединения формулы (I), как оно определено, вводят местно в участок воспаления у указанной особи Canis familiaris. Еще предложен указанный способ местного введения, при котором указанное местное введение включает в себя: (1) инъекцию или инфузию в местный участок воспаления фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор в подходящей жидкой форме для доставки указанного ингибитора путем местного введения, которое представляет собой внутриартериальное,внутрисуставное, внутрихрящевое, внутриреберное, внутрикистозное, внутри- и чрескожное,внутрифасциальное, внутрисвязочное, внутримедуллярное, внутримышечное, внутриневральное, внутрикостное, внутритазовое, внутриперикардное, внутрипозвоночное, внутригрудинное, интрасиновиальное, интрапредплюсное или внутриоболочечное введение; включающей в себя компоненты, которые обеспечивают замедленное высвобождение, контролируемое высвобождение и/или пролонгированное высвобождение указанного ингибитора в указанный местный участок воспаления, причем указанный ингибитор содержится в (а) в растворе в виде растворенного вещества; (б) в дисперсной фазе эмульсии или дисперсной фазе обратной эмульсии, которая обращается при инъекции или инфузии, причем указанная эмульсия содержит подходящие эмульгирующие агенты; или (в) в суспензии в виде суспендированного твердого вещества в коллоидной или микродисперсной форме, причем указанная суспензия содержит подходящие суспендирующие агенты; (2) инъекцию или инфузию фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор в подходящей жидкой форме, чтобы служить в качестве депо для доставки указанного ингибитора в 19 указанный участок воспаления, причем указанная композиция обеспечивает хранение указанного ингибитора и, впоследствии, замедленное,пролонгированное и/или контролируемое высвобождение указанного ингибитора для системного распределения; или (3) инстилляцию,ингаляцию или инсуффляцию фармацевтической композиции, содержащей указанный ингибитор, в подходящей твердой форме для доставки указанного ингибитора в указанный участок воспаления, где указанный ингибитор содержится (а) в композиции твердого имплантата,который устанавливают в указанный местный участок воспаления, причем указанная композиция обеспечивает замедленное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение указанного ингибитора; (б) в дисперсной композиции, которую ингалируют в местный участок воспаления в легких; или (в) в дисперсной композиции, которую вдувают в местный участок воспаления, где указанная композиция возможно обеспечивает замедленное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение указанного ингибитора в указанный местный участок воспаления. Другие специфические лекарственные формы для местного введения также входят в объем настоящего изобретения. Например, композиции для нанесения на кожу,предпочтительно с улучшением впитывания путем механического втирания композиции в кожу, можно использовать для доставки активного ингредиента ингибитора в локальную область, такую как область воспаленного сустава,нуждающегося в таком лечении. Такие композиции могут быть в форме гелей, лосьонов,бальзамов, мазей и других препаратов, предназначенных для местного нанесения. Еще предложены вышеописанные способы, при которых терапевтически эффективное количество противовоспалительного ингибитора вводят указанной особи вида Canis familiaris в количестве, выраженном в мг на кг веса тела указанной особи в день, в пределах от примерно 0,01 мг/кг до примерно 20,0 мг/кг/день, предпочтительно от примерно 0,1 мг/кг до примерно 12,0 мг/кг/день, более предпочтительно от примерно 0,5 мг/кг до примерно 8,0 мг/кг/день. Введение 6-хлорметил-9 Н-карбазол-2 уксусной кислоты в типичном случае обеспечивают дозированием на уровне примерно 4,0 мг/кг/день. Дополнительно согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения боли и воспалительных процессов и заболеваний у особи вида Canis familiaris, которая нуждается в таком лечении, содержащая фармацевтически приемлемый носитель вместе с терапевтически эффективным для лечения боли и воспаления количеством противовоспалительного селективного ингибитора циклооксигеназы-2 (ЦОГ 2), причем соотношение селективности в отно 003696 20 шении ЦОГ-2 и селективности в отношении ЦОГ-1 составляет по меньшей мере 3:1 в расчете на уровни ингибирования ex vivo в цельной крови, измеренные при дозе, дающей 80% ингибирования ЦОГ-2 и предпочтительно 90% ингибирования ЦОГ-2. В предпочтительном аспекте указанной фармацевтической композиции для лечения и предупреждения боли и воспалительных процессов и заболеваний указанный терапевтически эффективный противовоспалительный селективный ингибитор ЦОГ-2 имеет эффективность по IC50 in vitro по меньшей мере в 30 раз, предпочтительно по меньшей мере в 40 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 50 раз, еще более предпочтительно по меньшей мере в 60 раз, даже еще более предпочтительно по меньшей мере в 80 раз и наиболее предпочтительно в 100 раз больше, чем эффективность в отношении циклооксигеназы-1(ЦОГ-1) по IC50 in vitro, причем указанный ингибитор выбран из группы противовоспалительных соединений, состоящей в основном из производных салициловой кислоты и производных п-аминофенола, индол- и инденуксусных кислот, гетероарилукусусных кислот, арилпропионовых кислот, антраниловых кислот, еноловых кислот и алканонов. Кроме того, предложена вышеописанная фармацевтическая композиция, в которой указанный ингибитор выбран из группы, состоящей из арилпропионовых кислот, и, к тому же, указанный ингибитор является соединением формулы (I), определенной выше. Далее, предложена вышеописанная фармацевтическая композиция, где эффективность ингибиторного соединения формулы (I) в отношении циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) по IC50 in vitro по меньшей мере в 100 раз больше, чем его эффективность по IС 50in vitro в отношении циклооксигеназы-1 (ЦОГ 1), где один из Х и Y представляет собой Н, а другой представляет собой метил и где, когда присутствуют оба полученные энантиомеры,(+)(S)-энантиомер присутствует в количестве,составляющем по меньшей мере 75%. В частности, предложена вышеописанная фармацевтическая композиция, где для формулы (I), для R2,n=1, один из Х или Y представляет собой Н, а другой представляет собой метил, А представляет собой гидрокси, (С 1-С 2)алкокси или амино,R6 представляет собой хлоро или трифторметил,и R9 представляет собой Н, метил, ацетил, бензоил или ацетилокси; и где, когда оба полученных энантиомера присутствуют вместе, (+)(S)энантиомер присутствует в количестве по меньшей мере 85%, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%. Кроме того, предложены вышеописанные фармацевтические композиции, в которых указанный ингибитор состоит из 6-хлорметил 21 9 Н-карбазол-2-уксусной кислоты, причем, когда оба полученных энантиомера присутствуют вместе, (+)(S)-энантиомер присутствует в количестве по меньшей мере 85%, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%. В частности,предложена описанная выше и ниже фармацевтическая композиция, в которой указанный ингибитор состоит полностью из (+)(S)-энантиомера 6-хлорметил-9 Н-карбазол-2-уксусной кислоты. Также предложены вышеописанные фармацевтические композиции, в которых терапевтически эффективное количество присутствующего противовоспалительного ингибитора является достаточным, в контексте используемых параметров режима дозировки и введения, для того, чтобы обеспечить особь, которую лечат,количеством указанного ингибитора, выраженным в мг на кг веса тела указанной особи в день в пределах от примерно 0,01 мг/кг до примерно 20,0 мг/кг в день, предпочтительно от примерно 0,1 мг/кг до примерно 12,0 мг/кг/день, более предпочтительно от примерно 0,5 мг/кг до примерно 8,0 мг/кг/день. Введение 6-хлорметил 9H-карбазол-2-уксусной кислоты в типичном случае обеспечивают дозированием на уровне примерно 4,0 мг/кг/день. В еще одном предпочтительном аспекте фармацевтических композиций по настоящему изобретению предложен противовоспалительный селективный ингибитор ЦОГ-2, который селективно ингибирует по существу только индуцибельную ЦОГ-2, в сущности без ингибирования соответствующей конститутивной ЦОГ-1. В частности, в его предпочтительном воплощении он содержит фармацевтически приемлемый носитель вместе с терапевтически эффективным для лечения боли и воспаления количеством противовоспалительного селективного ингибитора ЦОГ-2, который представляет собой соединение формулы (I), где для R2 n=1, один из Х или Y представляет собой Н, а другой представляет собой метил; А представляет собой гидрокси, (С 1-С 2)алкокси или амино; R6 представляет собой хлоро или трифторметил, и R9 представляет собой Н, метил, ацетил, бензоил или метоксикарбонил; и (+)(S)-энантиомер присутствует в количестве по меньшей мере 99%. В частности, указанный ингибитор состоит полностью из (+)(S)-энантиомера 6-хлорметил-9 Нкарбазол-2-уксусной кислоты. Предпочтительно в указанной фармацевтической композиции указанное терапевтически эффективное количество указанного ингибитора является достаточным, в контексте используемых параметров режима дозировки и введения, для того, чтобы обеспечить особь, которую лечат, количеством указанного ингибитора, выраженным в мг на кг веса 22 тела указанной особи в день в пределах от примерно 0,5 мг/кг до примерно 8,0 мг/кг/день. Еще предложена вышеописанная фармацевтическая композиция в лекарственной форме, которая может обеспечивать требуемое терапевтически эффективное для лечения боли и воспаления количество противовоспалительного селективного ингибитора ЦОГ-2 в удобном режиме. Однако предполагается, что ряд описанных выше и ниже фармацевтических композиций являются композициями длительного действия, то есть обеспечивают ингибиторную активность дольше, чем в течение только часов или одного дня, а именно: обеспечивают такую активность в течение нескольких дней вплоть до недели и больше. В частности, примерами таких длительно действующих фармацевтических композиций являются имплантаты и депо, и предполагается, что некоторые из них обеспечивают ингибиторную активность в течение вплоть до месяца и больше. Требуемое терапевтически эффективное количество ингибитора,необходимое для лечения и предупреждения боли и воспаления, выраженное в мг на кг веса тела указанной особи вида Canis familiaris в день, находится в пределах от примерно 0,01 мг/кг до примерно 20,0 мг/кг/день, предпочтительно от примерно 0,1 мг/кг до примерно 0,01 мг/кг/день, более предпочтительно от примерно 0,5 мг/кг до примерно 10,0 мг/кг/день и наиболее предпочтительно от примерно 0,5 мг/кг до примерно 8,0 мг/кг/день. Введение 6-хлор-метил-9 Н-карбазол-2-уксусной кислоты в типичном случае обеспечивается уровнем дозировки примерно 4,0 мг/кг/день. В частности, далее предложены вышеописанные фармацевтические композиции, где указанное терапевтически эффективное для лечения боли и воспаления количество противовоспалительного ингибитора предоставляют в лекарственной форме, подходящей для системного введения указанной особи Canis familiaris,причем указанная фармацевтическая композиция содержит указанный ингибитор в подходящей жидкой форме для доставки указанного ингибитора: (1) инъекцией или инфузией, которая является внутриартериальной, внутри- и чрескожной, подкожной, внутримышечной,внутрипозвоночной, внутриоболочечной или внутривенной, причем указанный ингибитор содержится: (а) в растворе в виде растворенного вещества, (б) в дисперсной фазе эмульсии или дисперсной фазе обратной эмульсии, которая обращается при инъекции или инфузии, причем указанная эмульсия содержит подходящие эмульгирующие агенты, или (в) в суспензии в виде суспендированного твердого вещества в коллоидной или микродисперсной форме, причем указанная суспензия содержит подходящие суспендирующие агенты; (2) инъекцией или инфузией в соответствующие ткани или полости организма в виде депо, где указанная компози 23 ция обеспечивает хранение указанного ингибитора и, впоследствии, замедленное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение указанного ингибитора для системного распределения; (3) инстилляцией, ингаляцией или инсуффляцией в соответствующие ткани или полости организма фармацевтической композиции в подходящей твердой форме, где указанный ингибитор содержится (а) в композиции твердого имплантата, который обеспечивает замедленное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение указанного ингибитора, (б) в дисперсной композиции для ингаляции в легкие, или (в) в дисперсной композиции для вдувания в соответствующие ткани или полости организма, причем указанная композиция возможно обеспечивает замедленное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение указанного ингибитора; или (4) глотанием указанной фармацевтической композиции в подходящей твердой или жидкой форме для пероральной доставки указанного ингибитора, причем указанный ингибитор содержится (а) в твердой лекарственной форме или (б) в жидкой лекарственной форме. В особенно предпочтительном аспекте вышеописанные фармацевтические композиции,которые обеспечивают замедленное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение указанного противовоспалительного ингибитора ЦОГ-2, содержат все такие лекарственные формы, которые продуцируют ингибирование ЦОГ 2 на уровне 80% и в результате дают концентрацию указанного ингибитора в плазме по меньшей мере 10 мкг/мл в течение по меньшей мере 4 ч, предпочтительно по меньшей мере 8 ч,более предпочтительно по меньшей мере 12 ч,еще более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, даже еще более предпочтительно по меньшей мере 20 ч и наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч. Предпочтительно вышеописанные лекарственные формы продуцируют ингибирование ЦОГ-2 на уровне 80% и в результате дают концентрацию указанного ингибитора в плазме по меньшей мере 15 мкг/мл в течение по меньшей мере 4 ч, предпочтительно по меньшей мере 8 ч, более предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 16 ч и наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч. Более предпочтительно вышеописанные лекарственные формы продуцируют ингибирование ЦОГ-2 на уровне 90% и в результате дают концентрацию указанного ингибитора в плазме по меньшей мере 20 мкг/мл в течение по меньшей мере 4 ч, предпочтительно по меньшей мере 8 ч, более предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 20 ч и наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч. Конкретные лекарственные формы вышеописанных фармацевтических композиций 24 включают в себя суппозитории как особый тип имплантата, содержащего основы, которые находятся в твердом состоянии при комнатной температуре, но тают при температуре тела,медленно высвобождая активный ингредиент,которым они пропитаны, в окружающую ткань организма, где этот активный ингредиент всасывается и транспортируется, осуществляя системное введение; твердые пероральные лекарственные формы, выбранные из группы, состоящей из пероральной таблетки, капсулы, каплетки, лепешки, пастилки и совокупности частиц замедленного высвобождения; таблеток и капсул с энтеросолюбильной оболочкой, которая предотвращает высвобождение и всасывание в желудке, чтобы способствовать доставке дистально по отношению к желудку собаки; пероральных таблеток, капсул и микрочастиц пролонгированного высвобождения, которые обеспечивают системную доставку активного ингредиента контролируемым образом на протяжении периода вплоть до 24 ч; быстрорастворимой таблетки, инкапсулированных растворов, пероральной пасты, гранулированной формы, введенной в или для введения в корм собаки, которую лечат; и жевательной формы, в которой указанный активный ингредиент съедается вместе с вкусовой жвачкой, или же может быть доставлен путем выщелачивания из массы жвачки, которая при жевании не съедается собакой, которую лечат; жидкие пероральные лекарственные формы, выбранные из группы, состоящей из растворов, суспензий, эмульсий,обратных эмульсий, эликсиров, экстрактов,тинктур и концентратов, возможно для добавления в питьевую воду собаки, которую лечат. Любую из этих жидких лекарственных форм,когда их готовят в соответствии со способами,хорошо известными в данной области, можно либо непосредственно вводить собаке, которую лечат, либо добавлять в питьевую воду собаки,которую лечат. С другой стороны, жидкую форму концентрата готовят для добавления сначала в заданное количество воды, из которого можно отбирать аликвотное количество для введения собаке или для добавления в питьевую воду собаки. Далее, предложены вышеописанные фармацевтические композиции, в которых указанное терапевтически эффективное для лечения боли и воспаления количество указанного противовоспалительного ингибитора предоставляют в лекарственной форме, подходящей для местного введения в участок воспаления у указанной особи Canis familiaris, причем указанная фармацевтическая композиция содержит указанный ингибитор в подходящей жидкой форме для доставки указанного ингибитора (1) инъекцией или инфузией в местный участок воспаления внутриартериальным, внутрисуставным,внутрихрящевым, внутриреберным, внутрикистозным, внутри- и чрескожным, внутрифасци 25 альным, внутрисвязочным, внутримедуллярным, внутримышечным, внутриназальным,внутриневральным, внутриглазным, т.е. офтальмологическим, внутрикостным, внутритазовым, внутриперикардиальным, внутрипозвоночным, внутригрудинным, интрасиновиальным, интрапредплюсным или внутриоболочечным путем; включающей в себя компоненты, которые обеспечивают замедленное высвобождение,контролируемое высвобождение и/или пролонгированное высвобождение указанного ингибитора в указанный местный участок воспаления; причем указанный ингибитор содержится (а) в растворе в виде растворенного вещества; (б) в дисперсной фазе эмульсии или дисперсной фазе обратной эмульсии, которая обращается при инъекции или инфузии, причем указанная эмульсия содержит подходящие эмульгирующие агенты; или (в) в суспензии в виде суспендированного твердого вещества в коллоидной или микродисперсной форме, причем указанная суспензия содержит подходящие суспендирующие агенты; (2) инъекцией или инфузией в виде депо для доставки указанного ингибитора в указанный местный участок воспаления; причем указанная композиция обеспечивает хранение указанного ингибитора и, впоследствии, замедленное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение указанного ингибитора в указанный локальный участок воспаления; или где указанная фармацевтическая композиция содержит указанный ингибитор в подходящей твердой форме для доставки указанного ингибитора (3) инстилляцией, ингаляцией или инсуффляцией в указанный местный участок воспаления, где указанный ингибитор содержится(а) в композиции твердого имплантата, который устанавливают в указанный местный участок воспаления, причем указанная композиция обеспечивает замедленное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение указанного ингибитора в указанный местный участок воспаления; (б) в дисперсной композиции, которую ингалируют в местный участок воспаления в легких; или (в) в дисперсной композиции, которую вдувают в местный участок воспаления,где указанная композиция содержит компоненты, которые будут гарантировать, что указанный ингибитор будет иметь преимущественно местную активность, с незначительной переходящей системной активностью, и возможно обеспечивает замедленное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение указанного ингибитора в указанный местный участок воспаления. Согласно настоящему изобретению предложены комбинации одного или более чем одного другого терапевтически активного агента вместе с активными ингредиентами для лечения боли и воспаления, которые составляют вышеописанные фармацевтические композиции по 26 настоящему изобретению. В тех случаях, когда сустав серьезно воспален и одновременно инфицирован микроорганизмами, например бактериями, грибками, простейшими, вирусом и тому подобным, активный ингредиент по настоящему изобретению желательно вводить в комбинации с одним или более чем одним антибиотическим,противогрибковым, антипротозойным, противовирусным или подобным терапевтическим агентом. Далее, активный ингредиент по настоящему изобретению можно вводить не только в комбинации с другими НСПВЛС, но также в комбинации с ингибиторами других медиаторов воспаления, включая один или более чем один представитель, выбранный из группы, состоящей в основном из таких ингибиторов и их примеров, которые включают в себя антагонисты H1 -рецепторов, антагонисты кининовых рецепторов B1 и В 2, ингибиторы простагландинов, такие как антагонисты PGD-, PGF-, PGI2- иLTB4, антагонисты PAF-рецепторов (фактора активации тромбоцитов), золото в виде ауротиогруппы вместе с разными гидрофильными группами, иммунодепрессивные агенты, например циклоспорин, азатиоприн и метотрексат,противовоспалительные глюкокортикоиды, пеницилламин, гидроксихлороквин; противоподагрические агенты, например колхицин, ингибиторы ксантиноксидазы, например аллопуринол, и урикозурические агенты, такие как пробенецид, сульфинпиразол и бензбромарон. Кроме того, предложено вводить противовоспалительные агенты по настоящему изобретению в комбинации с терапевтическими агентами,предназначенными для лечения болезненных состояний, синдромов и симптомов, обнаруживаемых у старых собак, включая один или более чем один из них, выбранный из группы, состоящей в основном из терапевтических агентов и состояний, которые лечат, которые включают в себя когнитивные терапевтические средства для противодействия потере и нарушению памяти, антигипертензивные и другие сердечнососудистые лекарственные средства, предназначенные для компенсации последствий атеросклероза, в том числе гипертензии, ишемии миокарда, включая стенокардию, стойкую сердечную недостаточность и инфаркт миокарда,выбранных из диуретиков, сосудорасширяющих средств, таких как гидралазин, антагонистов адренергических рецепторов, таких как пропранолол, ингибиторов ангиотензин-II-превращающего фермента (АСЕ-ингибиторы), таких как эналаприл, применяемый для лечения гериатрических собак с митральной недостаточностью, и эналаприл один или в комбинации с ингибиторами нейтральных эндопептидаз, антагонистов рецепторов ангиотензина-II, таких как лозартан,ингибиторов ренина, блокаторов кальциевых 27 каналов, таких как нифедипин, симпатолитических агентов, таких как метил-ДОФА, 2 адренергических агонистов, таких как клонидин, антагонистов -адренергических рецепторов, таких как празосин, и ингибиторов ГМГКоА-редуктазы (средства против гиперхолестеролемии), таких как ловастатин или аторвастатин, антинеопластических агентов, особенно антимитотических лекарственных средств, в том числе алкалоидов барвинка, таких как винбластин и винкристин, секретагогов гормона роста,сильных обезболивающих, местных и системных анестетиков, а также антагонистов Н 2 рецепторов и других агентов, защищающих желудок. Предложено также применять вышеуказанные комбинации терапевтических агентов для лечения острых состояний у собак, в том числе бактериальных инфекций, сопровождающих дегенеративное заболевание суставов; и для лечения хронических состояний у собак,причем режим, применяемый для этой цели,включает в себя введение противовоспалительных агентов по настоящему изобретению в комбинации с другими лекарствами, применяемыми на регулярной основе для лечения хронических состояний, в том числе остеоартрита; предложено также составлять противовоспалительные агенты по настоящему изобретению с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом, который должен образовать предполагаемую комбинацию, в удобной лекарственной форме, содержащей все лекарственные средства, образующие эту комбинацию, в том числе если указанные разные лекарственные средства имеют разные периоды полужизни, путем создания форм с контролируемым высвобождением указанных лекарственных средств с разными сроками высвобождения, которое достигается относительно равномерной дозировкой; лекарственная форма пропитанного лекарственными средствами корма, в которой указанные лекарственные средства, использованные в этой комбинации, присутствуют вместе в смеси в указанной композицией корма. Далее согласно настоящему изобретению предложено совместное введение, при котором комбинацию лекарственных средств создают путем одновременного введения указанных лекарственных средств,чтобы давать их в сочетании; в том числе совместное введение посредством различных лекарственных форм и путей введения; применение комбинаций в соответствии с различными,но регулярными и непрерывными схемами дозировки, посредством которых поддерживают желаемые уровни участвующих указанных лекарственных средств в плазме собаки, которую лечат, даже если индивидуальные лекарственные средства, составляющие указанную комбинацию, не вводят указанной собаке одновременно. 28 Согласно настоящему изобретению предложена также упаковка, подходящая для использования в торговле, для терапевтического лечения или предупреждения боли и процессов и заболеваний воспаления у особи вида Canisfamiliaris, нуждающейся в таком лечении, включающая в себя подходящий контейнер, который может быть в форме внешней упаковки и удаляемо размещенного в ней внутреннего контейнера; вложенную в указанный контейнер подходящую лекарственную форму активного ингредиента, содержащую селективный ингибитор ЦОГ-2, причем соотношение селективности в отношении ЦОГ-2 и в отношении ЦОГ-1 составляет по меньшей мере 3:1 в расчете на уровни ингибирования ex vivo в цельной крови,измеренные при дозе, дающей 80% ингибирования ЦОГ-2, предпочтительно 90% ингибирования ЦОГ-2, как описано здесь и в другом месте; и соединенный с указанным контейнером печатный инструкционный и информационный материал, который может быть прикреплен к указанному контейнеру, вложен в указанный контейнер или отображен как неотъемлемая часть указанного контейнера, причем указанный инструкционный и информационный материал содержит заявление словами, которые сообщают его читателю, что указанный активный ингредиент при введении подлежащей лечению собаке эффективно ингибирует ЦОГ-2, индуцированную в имеющемся или предполагаемом участке боли и воспаления у указанной собаки,причем соотношение селективности в отношении ЦОГ-2 и в отношении ЦОГ-1 составляет по меньшей мере 3:1 в расчете на уровни ингибирования ех vivo в цельной крови, измеренные при дозе, дающей 80% ингибирования ЦОГ-2,таким образом осуществляя лечение или предупреждение указанных боли и воспаления, которые, в противном случае, могут иметь место в результате этого. В предпочтительном аспекте указанной упаковки, подходящей для использования в торговле, указанный инструкционный и информационный материал содержит заявление словами, которые передают его читателю, что указанный активный ингредиент при введении подлежащей лечению собаке эффективно обеспечивает полное ингибирование индуцированной ЦОГ-2 у указанной собаки, посредством чего осуществляется лечение или предупреждение боли и воспаления у нее, а также что, если указанный ингредиент таким образом вводят указанной собаке, то он в сущности не будет вызывать ингибирование конститутивной ЦОГ 1 у указанной собаки, посредством чего нежелательные желудочно-кишечные и другие нежелательные эффекты, проистекающие в результате существенного ингибирования указанной ЦОГ 1, будут исключены у подавляющего большинства собак. 29 Согласно настоящему изобретению также предложена упаковка типа той, что была описана непосредственно выше, включающая в себя подходящий контейнер, как он описан; вложенную в указанный контейнер пероральную лекарственную форму соединения формулы (I),которая может быть в форме жевательной или проглатываемой пероральной таблетки, пакетика стандартной дозы, называемого саше, суспензии, сделанной из содержимого пакетика стандартной дозы, порошка для пероральной суспензии или пероральной суспензии как таковой, которая не вызывает эффекта отвращения; и соединенный с указанным контейнером печатный инструкционный и информационный материал, как он описан, в котором нет никаких явно выраженных или подразумеваемых ограничений в отношении того, можно ли указанную пероральную лекарственную форму принимать с пищей или без пищи. Подробное описание изобретения Целью настоящего изобретения является решение серьезной проблемы, касающейся необходимости эффективного, но безопасного противовоспалительного лечения для собак,которая стояла перед ветеринарией десятилетиями. Серьезность и неподатливость этой проблемы проистекают из того факта, что практически все противовоспалительные агенты, особенно НСПВЛС, которые были испытаны на применение у собак, имели у собак совершенно неприемлемые и иногда опасные неблагоприятные реакции, которые сильно ограничивали применение этих агентов. Безусловно, наиболее широко распространенной и опасной из этих неблагоприятных реакций является расстройство и раздражение желудочно-кишечной слизистой, ведущие к изъязвлению, кровоизлиянию и, в конце концов, прободению и перитониту. Эти нежелательные неблагоприятные эффекты опосредованы ингибированием различных простагландинов ингибиторами, представляющими собой НСПВЛС, что приводит к ограниченному поступлению крови к защитной желудочнокишечной слизистой, которая в свою очередь опасно уменьшается как в общей массе, так и в выполнении защитных функций. Повреждение желудка НСПВЛС осуществляется по меньшей мере по двум разным механизмами. Местное раздражение перорально введенными НСПВЛС делает возможной обратную диффузию кислоты в слизистую желудка,вызывая повреждение тканей. С другой стороны, парентеральное введение также может вызывать повреждение и кровотечение, которые связаны с ингибированием биосинтеза желудочных простагландинов, выполняющих в слизистой желудка цитозащитную функцию. Эти простагландины, особенно PGI2 и PGE2, ингибируют секрецию кислоты желудком, увеличивают кровоток слизистой и способствуют секреции цитозащитной слизи в кишечнике. Другие 30 нежелательные побочные эффекты НСПВЛС включают в себя расстройства функций тромбоцитов, удлинение беременности или спонтанных родов, изменения почечных функций и реакции сверхчувствительности. Все вышеописанные нежелательные побочные эффекты НСПВЛС зависят, вероятно, от блокады синтеза эндогенных простагландинов. Соответственно, существует значительный интерес к открытию НСПВЛС, которые не приводят к системной продукции таких нежелательных побочных эффектов. Собаки не только особенно уязвимы для воспалительных процессов и заболеваний, таких как дегенеративное заболевание суставов, но также особенно подвержены осложнениям от наступающих неблагоприятных желудочно-кишечных реакций. Термин "собака(и)", как он используется в этом документе, обозначает любую особь видаCanis familiaris, в котором имеется большое число разных пород. Несмотря на то, что лабораторные определения биологической активности могли быть проведены с использованием конкретной породы, считается, что ингибиторные соединения по настоящему изобретению полезны для лечения боли и воспаления у любой из этих многочисленных пород. В его наиболее широких аспектах, сущность настоящего изобретения заключается в неожиданном открытии того, что небольшой класс противовоспалительных агентов, из которых наилучшим примером является карпрофен,6-хлорметил-9H-карбазол-2-уксусная кислота, обладает высокой степенью селективности в отношении собачьей циклооксигеназы-2 (ЦОГ 2) и что эта селективность уникальна среди большого класса карбоксил- и карбокси(С 1-С 4) алкиларильных и/или гетероарильных противовоспалительных агентов, к которому принадлежат и карпрофеновые соединения. Эта уникальная и неожиданная селективность у собак имеет далеко идущие последствия для безопасного и эффективного лечения собак, страдающих от любого из множества воспалительных процессов и заболеваний. Сейчас в области лечения воспалительных процессов и заболеваний, особенно у собак,принято считать, что начинающийся с арахидоновой кислоты каскад эндогенных реакций, который продуцирует в организме различные простагландиновые соединения, продвигается с помощью особого фермента, называемого циклооксигеназой. Установлено, что этот фермент существует в двух изоферментных формах, которые являются самостоятельными и действуют независимо - изофермента конститутивная циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и изофермента индуцибельная циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-1 у собак ответственна за продукцию простагландинов, которые выполняют важные функции в желудке, кишечнике, почках и тромбоцитах крови, причем некоторые из этих функций за 31 щитные по природе, особенно в отношении желудочно-кишечной слизистой. ЦОГ-2 у собак ответственна за продукцию простагландинов,таких как PGE2, которые в нейтрофилах, макрофагах, эндотелиальных клетках и фибробластах,где экспрессируется ген ЦОГ-2, опосредуют острое и хроническое воспаление. ЦОГ-2 могут индуцировать эндотоксин, липополисахарид(ФНО), факторы роста, например эпидермальный фактор роста (ЭФР) и фактор роста из тромбоцитов (ФРТ), и многие другие агенты. Например, ЦОГ-2 можно обнаружить иммуноблоттингом в мононуклеарных клетках экссудата легких после вызванного каррагенаном плеврита в модели на крысах. В конечном счете, задачей в данной области было открыть соединения, которые способны ингибировать активность ЦОГ-2 у собак с эффективностью 100% и при этом ингибировать активность ЦОГ-1 с эффективностью 0%. Практически это выразилось в поисках соединений,которые селективно ингибируют ЦОГ-2, то есть соединений, которые обеспечивают оптимальную противовоспалительную терапию посредством относительно высоких уровней ингибирования ЦОГ-2 при дозе, которая к тому же вызывает минимальные нежелательные эффекты посредством относительно низких уровней ингибирования ЦОГ-1. До открытия по настоящему изобретению, описанному здесь, было показано, что соединениями, которые проявляют селективность в отношении ЦОГ-2, были только те соединения, которые имеют сульфонильную группу или сульфонамидогруппу, а не карбоксильную группу, характерную для значительного большинства классических НСПВЛС. Эти наблюдения привели к предположению, что остаток Арг-150 у ЦОГ-1 не является существенно важным сайтом связывания для селективных ингибиторов ЦОГ-2, тогда как Арг-150 существенно важен для активности ЦОГ-1, поскольку он связывает концевую карбоксильную группу арахидоновой кислоты и, аналогично,функциональную группу карбоновой кислоты вышеупомянутых классических НСПВЛС. Следует ожидать, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 будут связываться с неким уникальным признаком собачьего изофермента ЦОГ-2, а не с признаком, который является общим для собачьих изоферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Соответственно, согласно настоящему изобретению предложен способ селективного ингибирования индуцибельной циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) относительно ингибирования соответствующей конститутивной циклооксигеназы (ЦОГ-1), и, посредством этого, лечения и предупреждения боли и воспалительных процессов и заболеваний, связанных с этим, у особи вида Canis familiaris, нуждающейся в таком лечении, причем соотношение селективности в 32 отношении ЦОГ-2 и селективности в отношении ЦОГ-1 составляет по меньшей мере 3:1 в расчете на уровни ингибирования in vivo и exvivo в цельной крови, измеренные при дозе или диапазоне доз, дающих 90% ингибирования ЦОГ-2, при котором указанной особи вводят противовоспалительное соединение в количестве, терапевтически эффективном для лечения боли и воспаления в соответствии с вышеуказанными ограничениями. Далее, согласно настоящему изобретению предложен вышеописанный способ лечения или предупреждения боли и воспалительных процессов и заболеваний у особи вида Canis familiaris, при котором указанный противовоспалительный селективный ингибитор ЦОГ-2 состоит из соединения формулы где А представляет собой гидрокси, (С 1-С 4) алкокси, амино, гидроксиамино, моно-(С 1-С 2) алкиламино, ди-(С 1-С 2)алкиламино; Х и Y независимо представляют собой Н или (С 1-С 2) алкил; иR9 представляет собой Н, (С 1-С 2)алкил; фенил или фенил-(С 1-С 2)алкил, где фенил возможно монозамещен фтором или хлором;-C(=O)-R, где R представляет собой (С 1-С 2) алкил или фенил, возможно монозамещенный фтором или хлором; или -C(=O)-O-R1, где R1 представляет собой (C1-С 2)алкил; где Х и Y разные,его (-)(R)- и (+)(S)-энантиомеры и все их фармацевтически приемлемые солевые формы,пролекарства и метаболиты, которые терапевтически активны для лечения или предупреждения боли и воспаления. В тех случаях, когда ингибитор формулы (I) существует в виде(-)(R)- и (+)(S)-энантиомеров, то согласно настоящему изобретению предусматривается один(+)(S)-энантиомер, или, когда оба энантиомера присутствуют вместе, предусматривается их рацемическая или нерацемическая смесь. Весьма неожиданно, что предпочтительные карпрофеновые соединения, характеризующиеся функциональной группировкой метилуксусной кислоты, обладают во много раз большей селективностью в отношении ЦОГ-2,чем любой из карбоксилсодержащих классических НСПВЛС, а также во много раз большей селективностью в отношении собачьей ЦОГ-2,чем некоторые из сульфонил- и сульфониламидсодержащих НСПВЛС, которые в данной облас 33 ти принимают за соединения с высокой селективностью в отношении ЦОГ-2. Этот аспект настоящего изобретения воплощен в способе лечения и предупреждения воспалительных процессов и заболеваний у собаки, при котором ей вводят противовоспалительное терапевтически эффективное количество ингибитора собачьей циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), для которой эффективность по IC50 in vitro у указанной собаки по меньшей мере в 50 раз больше, чем эффективность по IC50 in vitro в отношении циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) у указанной собаки, причем указанный ингибитор является ингибитором, выбранным из группы противовоспалительных соединений, состоящей в основном из производных салициловой кислоты, производных п-аминофенола, индол- и инденуксуных кислот, гетероарилуксусных кислот, арилпропионовых кислот, антраниловых кислот, еноловых кислот и алканонов, и особенно выбранным из группы, состоящей из карбоксил- и карбокси(С 1-С 4)алкиларильных и/или гетероарильных противовоспалительных агентов. В частности,указанный, ингибитор является ингибитором,выбранным из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств класса арилпропионовых кислот. Карпрофен и производные карпрофена,предпочтительно используемые в способах и композициях по настоящему изобретению, могут быть получены в соответствии со способами синтеза, хорошо известными химику-органику обычной квалификации. Например, соединения формулы (I), где R6 представляет собой галоген,(С 1-С 3)алкил, трифторметил или нитро и где R9 представляет собой Н или метил, могут быть получены путем взаимодействия (1) фенилгидразина, в котором фенильная часть имеет требуемый заместитель R6, а -азот гидразина имеет требуемый заместитель R9, с (2) циклогексаноном, имеющим требуемый заместитель R2. Полученный 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол затем ароматизируют с получением требуемого карбазола формулы (I). Ароматизацию можно проводить с использованием (1) ароматизирующего агента, например п-хлоранила, о-хлоранила, 2,3 дихлор-5,6-дицианобензохинона (ДДХ), серы,палладия на углероде или оксида свинца в присутствии (2) растворителя, такого как ксилол,бензол, толуол, хинолин, диметилсульфоксид(ДМСО) и диметилформамид (ДМФ) (3) при температуре реакционной смеси в диапазоне от комнатной температуры до температуры дефлегмации реакционной смеси, предпочтительно при последней. Соединения формулы (I), которые являются кислотами, то есть где А представляет собой гидрокси, и солями таких кислот с основаниями,могут быть превращены в амиды формулы (I),где А представляет собой амино, гидроксиламино, моно-(С 1-С 2)алкиламино и ди-(С 1 С 2)алкиламино, путем (1) образования хлоран 003696 34 гидрида соответствующей кислоты обработкой пентахлоридом фосфора (PCl5) с последующим(2) взаимодействием с соответствующим аминным реагентом с образованием требуемого амина, которое проводят в присутствии эквивалентного количества пиридина или триэтиламина,которые служат в качестве оснований на стадии переноса протона и, тем самым, удаления образующегося H+Сl-. Те же самые хлорангидриды кислот, которые образуются на стадии (1), могут быть подвергнуты взаимодействию с соответствующим алканолом с получением эфиров формулы (I), где А представляет собой (С 1 С 4)алкокси. Это взаимодействие также желательно проводить в присутствии основания, такого как пиридин, который может нейтрализовать образующийся Н+Сl- с тем, чтобы он не мешал никакому быстро реагирующему с кислотой алканольному реагенту. Вышеописанные синтетические подходы к получению предпочтительных карпрофеновых соединений, использованных в способах и композициях по настоящему изобретению, подробно описаны в патенте США 3896145, который во всей его полноте включен сюда посредством ссылки. Если "X" и "Y" в определении заместителя"R2" являются разными, то существует хиральный (асимметрический) атом углерода. Рацемическая смесь (R)- и (S)-энантиомеров образуется, когда имеется смесь энантиомеров в соотношении 50:50. Согласно настоящему изобретению было открыто, что (S)-энантиомер предпочтительных карпрофеновых соединений формулы (I), имеющих хиральный углерод, является энантиомером, который обладает поразительной степенью неожиданной селективности в отношении собачьей ЦОГ-2, уникальной биологической активностью, которой не обладают практически никакие классические НСПВЛС,имеющие группировку карбоновой кислоты, и в частности не обладают их S-энантиомеры. Следовательно, (S)-энантиомер предпочтительных карпрофеновых соединений формулы (I),имеющих хиральный углерод, обладает неожиданно пониженным уровнем неблагоприятных желудочно-кишечных и других эффектов у собак по сравнению с таковыми эффектами по существу всех других НСПВЛС, имеющих группировку карбоновой кислоты, особенно по сравнению с их S-энантиомерами. Таким образом, также полностью неожиданным является то, что S-энантиомер карпрофена имеет, по причине того, что он является высокоселективным ингибитором собачьего изофермента ЦОГ-2,поразительно улучшенный уровень противовоспалительной, обезболивающей и антипиретической активности у собак по сравнению с таковой активностью по существу всех других НСПВЛС, характеризующихся группировкой карбоновой кислоты. 35 Одним особенно предпочтительным воплощением настоящего изобретения является использование только (S)-энантиомера карпрофена, 6-хлорметил-9 Н-карбазол-2-уксусной кислоты, в качестве активного ингредиента в способах и композициях по настоящему изобретению. Однако предполагается, что другие воплощения также входят в объем этого предпочтительного класса по настоящему изобретению. Например, можно использовать нерацемические смеси (R)- и (S)-энантиомеров, и в этом случае(S)-энантиомер присутствует в количестве по меньшей мере 85%, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%. Поскольку (R)- и (S)энантиомеры идентичны по молекулярной массе, плотности и т.д., нет необходимости указывать, из какого расчета приведены вышеуказанные проценты. Другими словами, это могут быть проценты по массе, по объему, по химической эквивалентности и т.д. Причина для включения вышеуказанных количеств(R)энантиомера может быть столь же проста, как практичность отсутствия требований удалять абсолютно все последние следы(R)энантиомера из рацемической смеси. Могут быть также причины делать так, которые связаны с суммарными полезными биологическими свойствами. Специалистам также очевидно, что, в случае хирального соединения, указанные здесь в других местах диапазоны дозовых количеств карпрофеновых соединений представлены для рацемической смеси энантиомеров в соотношении 50:50. Это сделано, главным образом, для удобства. В случаях, когда применяемый в качестве терапевтического агента активный ингредиент состоит из смеси энантиомеров, отличной от смеси 50:50, или этот терапевтический агент состоит по существу из 100% одного (+)(S)- или(-)(R)-энантиомера, рядовой специалист сможет рассчитать фактическое количество требуемой дозировки самым простым способом, просто умножая указанные количества дозировки на множитель, который отражает отношение применяемого количества энантиомера к присутствующему количеству для указанной дозировки,основанной на смеси энатиомеров в соотношении 50:50. Соответственно, когда для рацемической смеси 50:50 указана доза 4 мг/кг/день, соответствующее количество дозировки, когда применяют в сущности 100% (+)(S)-энатиомера,будет составлять половину указанного количества, то есть, 2 мг/кг/день. Поскольку рацемические композиции по настоящему изобретению, содержащие представителя предпочтительных карпрофеновых соединений, допускают использование рацемических смесей, содержащих 50% (S)-энантиомера,а также нерацемических смесей, содержащих примерно 99% или меньше (S)-энантиомера 36 вместе с менее 50% (R)-энантиомера, должно быть проведено разделение рацематов карпрофеновых соединений формулы (I). Это легко можно осуществить, используя известные в данной области процедуры и методики. Например, некоторые рацемические смеси можно осаждать в виде эвтектик, после чего их можно разделять. Однако обычно предпочтительно использовать химические методы разделения, в соответствии с которыми диастереоизомеры образуются из рацемической смеси с использованием оптически активного разделяющего агента. Например, оптически активное основание, к примеру Dметилбензиламин,которое может взаимодействовать с карбоксильной группой. Затем образовавшиеся таким образом диастереоизомеры разделяют селективной кристаллизацией и превращают в соответствующий оптический изомер. В объем настоящего изобретения включены все противовоспалительные терапевтически активные и фармацевтически приемлемые солевые формы, пролекарства и метаболиты предпочтительных карпрофеновых соединений, используемых в настоящем изобретении. Это особо относится к их солям присоединения кислот,где "А" определено как вс, кроме "гидрокси",образованным обработкой соединений формулы(I) фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например галогеноводородами, такими как хлороводород,бромоводород, йодоводород, другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат, фосфат и т.д., и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат, бензолсульфонат, и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.д. В случаях, когда "А" в предпочтительных карпрофеновых соединениях, используемых по настоящему изобретению, определен как "гидрокси", их соли могут быть образованы обработкой фармацевтически приемлемыми основаниями. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, в том числе гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития, гидроксиды щелочно-земельных металлов, в том числе гидроксид бария и гидроксид кальция, алкилаты щелочных металлов, например этанолат калия и пропанолат натрия, и различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин, и N-метилглутамин. Также сюда включены алюминиевые соли соединений формулы (I). В дополнение к использованию различных вышеописанных солевых форм соединений формулы (I), в объем настоящего изобретения входит использование всех обезболивающих и противовоспалительных терапевтически активных и фармацевтически приемлемых проле 37 карств и метаболитов вышеуказанных соединений в качестве активных ингредиентов. В частности, к ним относятся те производные, где R9 определен как (С 1-С 2)алкил, особенно метил; фенил или фенил-(С 1-С 2)алкил, особенно бензил, где фенил возможно моно-замещен фтором или хлором, в частности 4-фторфенил; -C(=O)R, где R является (С 1-С 2)алкилом или фенилом,в частности ацетилом или бензоилом, где фенил возможно моно-замещен фтором или хлором; или -C(=O)-O-R1, где R1 является (С 1-С 2) алкилом, в частности ацетилокси. Эти Nгруппировки легко расщепляются во время метаболизма соединения формулы (I), что делает эти конкретные производные желательными пролекарствами. Настоящее изобретение описано в находящихся непосредственно выше абзацах конкретно в связи с предпочтительными карпрофеновыми соединениями формулы (I). Однако настоящее изобретение предусматривает более широкий объем в том, что касается обеспечения противовоспалительных селективных ингибиторов ЦОГ-2. Как уже указано, такие селективные ингибиторы ЦОГ-2 включают в себя ингибиторы, где соотношение селективности в отношении ЦОГ-2 и селективности в отношении ЦОГ-1 составляет по меньшей мере 3:1 в расчете на уровни ингибирования in vivo и ex vivo в цельной крови, измеренные при дозе или диапазоне доз, дающем 80% ингибирования ЦОГ-2. В соответствии с фармакокинетическими (ФК) данными, описанными далее ниже, было показано, что у собак существует связь между фармакологической или токсической реакций на противовоспалительные селективные ингибиторы ЦОГ-2 по настоящему изобретению и достижимой концентрацией указанных ингибиторов, например в крови или плазме указанных собак. В целях демонстрации настоящего изобретения на примере, указанная фармакологическая реакция у собак рассматривается здесь как противовоспалительная реакция, являющаяся результатом ингибирования ЦОГ-2, тогда как указанная токсическая реакция у собак рассматривается здесь как нежелательный побочный эффект, например, желудочно-кишечная реакция, являющаяся результатом ингибирования ЦОГ-1. Таким образом, концентрация ингибиторного лекарственного средства в системном кровообращении указанной собаки будет связана с концентрацией ингибиторного лекарственного средства в местах его действия. Хорошо известно, что самыми важными фармакокинетическими параметрами являются биологическая доступность, доля указанного лекарственного средства, которая поступает в систему кровообращения; объем распределения,относящийся к количественной мере пространства в организме, которое доступно для того,чтобы содержать указанное лекарственное средство; и клиренс, относящийся к способности 38 организма элиминировать конкретное лекарственное средство. Согласно настоящему изобретению соотношение селективности в отношении ЦОГ-2 и селективности в отношении ЦОГ-1,которое должно составлять по меньшей мере 3:1, определяют на основании измерения ex vivo процента (%) ингибирования каждого из указанных изоферментов в цельной крови собак. Процедуру для выполнения указанных измерений ех vivo можно кратко суммировать как состоящую, во первых, из введения тестируемого селективного ингибиторного соединения на предопределенном суммарном уровне дозы,например 2 мг/фунт (4,409 мг/кг), заранее выбранным собакам. Эту дозу вводят в соответствии с предопределенным режимом дозирования,например один раз в день (о.р.д.), два раза в день (д.р.д.) и т. д., после чего у каждого тестируемого животного отбирают образцы цельной крови. Анализы на активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2 основаны на стимуляции указанной крови либо кальциевым ионофором для тромбоксана В 2(ЛПС) для простагландина Е 2 (активность ЦОГ 2), соответственно. Эти процедуры описаны более подробно в нижеследующих иллюстративных описаниях. Селективность в отношении ЦОГ-2 является существенным признаком пригодных в настоящем изобретении противовоспалительных ингибиторов, и требуется, чтобы она характеризовалась соотношением по меньшей мере 3:1 по сравнению с ингибированием активности ЦОГ 1. Для данного соединения не достаточно просто иметь соотношение селективности 3:1, поскольку данное соединение может иметь требуемое соотношение селективности в какойлибо точке всего диапазона доз, но все же не быть способным обеспечивать адекватное суммарное ингибирование активности ЦОГ-2. Соответственно, для того, чтобы противовоспалительный ингибитор находился в объеме настоящего изобретения, дополнительно требуется,чтобы он также обеспечивал 80% ингибирования активности ЦОГ-2 и, предпочтительно,90% ингибирования активности ЦОГ-2. Считается, что это минимальный уровень ингибирования, адекватный для того, чтобы обеспечивать удовлетворительную фармакологическую активность в смысле лечения и предупреждения боли и воспаления. Далее, для данного соединения не достаточно просто иметь соотношение селективности 3:1 при данной дозе и обеспечивать 80% ингибирования активности ЦОГ-2, предпочтительно 90% ингибирования активности ЦОГ-2 при какой-либо другой дозе. Но предпочтительней,если соответствие обоим критериям должно быть на некотором уровне воздействия и в одно и то же время после того, как дано лекарственное средство. Соответственно, требуется также, 39 чтобы соотношение селективности 3:1 имело место при той концентрации дозы или том диапазоне концентраций дозы, которые обеспечивают также 80% ингибирования активности ЦОГ-2. Для того чтобы продемонстрировать, каким образом вышеописанные ограничения надо применять к потенциальным селективным ингибиторам ЦОГ-2, надо рассмотреть следующий пример. Указанный кандидат проходит оценку в соответствии с вышеописанными процедурами для измерения ингибирования активности ЦОГ 1 и ЦОГ-2 в образцах цельной крови при полной дозе 2 мг/фунт (4,409 мг/кг), введенной в режиме о.р.д., причем уровни активности подлежат определению через 2, 4 и 12 ч после введения. При нанесении точек, соответствующих данным для ЦОГ-1 и ЦОГ-2, на график зависимости % ингибирования от времени, оказывается, что кривая для ЦОГ-1 очень круто снижается от 1015% ингибирования через 2 ч до отсутствия наблюдаемого ингибирования через 12 ч. С другой стороны оказывается, что кривая для ЦОГ-2 снижается за этот же период времени только слегка, от 95% ингибирования через 2 ч до примерно 90% ингибирования через 12 ч. Соответственно, следует отметить, что при дозе 2 мг/фунт (4,409 мг/кг), введенной в режиме о.р.д., этот потенциальный ингибитор удовлетворил ограничениям, требуемым для того,чтобы он был противовоспалительным селективным ингибитором ЦОГ-2, попадающим в объем настоящего изобретения, который состоит в том, чтобы (1) соотношение селективности составляло по меньшей мере 3:1 и (2) ингибирование ЦОГ-2 составляло 80%. Поскольку данные обоих графиков сравнивались при одной дозе 2 мг/фунт (4,409 мг/кг) и в один период времени (12 ч), имеет место соответствие и третьему ограничению, а именно, соответствию первым двум ограничениям при одной дозе или диапазоне доз. Можно выполнить такие же определения и построить такие же графики полученных данных для множества различных дозовых количеств указанного соединения-кандидата. Однако совокупные результаты демонстрирует график,на котором % ингибирования ЦОГ-2 и ЦОГ-1 нанесен против дозы или концентрации в плазме, а не против времени. Кривая, представляющая данные для ЦОГ-2, начинается первой и поднимается круто, начиная от первой дозовой концентрации, которая вызывает определяемый% ингибирования, достигая ингибирования на уровнях 80% по мере приближения дозы к более высоким концентрациям и становясь далее асимптотической. Кривая, представляющая данные для ЦОГ-1, начинается после и поднимается менее круто по сравнению с кривой данных для ЦОГ-2, а также становится асимптотической при значительно более низком уровне % 40 ингибирования. Соединение-кандидат попадает в объем настоящего изобретения, если линия,параллельная оси Y и пересекающая обе кривые при некоторой дозовой концентрации, дает в результате этого такие точки данных, которые соответствуют обоим ограничениям: по соотношению, составляющему 3:1, и по ингибированию, составляющему 80%. Объем настоящего изобретения в том, что относится к тем противовоспалительным селективным ингибиторам ЦОГ-2, которые включены в него, можно рассматривать или описывать в разных терминах, хотя в сущности и эквивалентных тем, что применялись выше. Например,можно считать, что настоящее изобретение конкретно предлагает способ лечения или предупреждения боли и воспалительных процессов и заболеваний у особи вида Canis familiaris, нуждающейся в таком лечении, при котором указанной особи вводят терапевтически эффективное для лечения и предупреждения боли и воспаления количество противовоспалительного ингибитора циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), причем эффективность по IC50 in vitro у указанной особи по меньшей мере в 30 раз, предпочтительно по меньшей мере в 40 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 50 раз, еще более предпочтительно по меньшей мере в 60 раз, даже еще более предпочтительно по меньшей мерев 80 раз и наиболее предпочтительно по меньшей мере в 100 раз больше, чем эффективность по IC50 in vitro по отношению к циклооксигеназе-1 (ЦОГ-1) у указанной особи, причем указанный ингибитор выбран из группы противовоспалительных соединений, состоящей в основном из производных салициловой кислоты и производных п-аминофенола, индол- и инденуксусной кислоты, гетероарилуксусных кислот, арилпропионовых кислот, антраниловых кислот, еноловых кислот и алканонов. В соответствии с вышеописанными способами по настоящему изобретению, более конкретно предложен способ лечения и предупреждения боли и воспалительных процессов и заболеваний, при котором указанная эффективность по IC50 in vitro по отношению к циклооксигеназе-2 (ЦОГ-2) у ингибиторного соединения формулы (I) по меньшей мере в 100 раз больше, чем указанная эффективность по IC50 in vitro по отношению к циклооксигеназе-1 (ЦОГ-1) у ингибиторного соединения формулы (I), где один из Х и Y представляет собой Н, а другой представляет собой метил, причем, когда оба полученных энантиомера присутствуют вместе, (+)(S)энантиомер присутствует в количестве по меньшей мере 75%. В частности, предложен вышеописанный способ, при котором для формулы (I), для R2, n=1, один из Х и Y представляет собой Н, а другой представляет собой метил,а А представляет собой гидрокси, (С 1-С 2) алкокси или амино; R6 представляет собой галогено, в частности хлоро, или трифторметил; а R9 пред 41 ставляет собой Н, метил, ацетил, бензоил или метоксикарбонил, причем, когда оба полученных энантиомера присутствуют вместе, (+)(S)энантиомер присутствует в количестве по меньшей мере 85%, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%. Еще к тому же предложены вышеописанные способы, при которых указанный ингибитор состоит из 6-хлорметил-9 Н-карбазол-2 уксусной кислоты, причем, когда оба полученных энантиомера присутствуют вместе, (+)(S)энантиомер присутствует в количестве по меньшей мере 85%, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%. В частности, предложен вышеописанный способ, при котором указанный ингибитор состоит полностью из (+)(S)энантиомера 6-хлорметил-9H-карбазол-2 уксусной кислоты. Настоящее изобретение можно также описать как предлагающее способ селективного ингибирования, по существу, только индуцибельной циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в сущности без ингибирования соответствующей конститутивной циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), и таким образом лечения или предупреждения боли и воспалительных процессов и связанных с ними заболеваний у особи вида Canis familiaris,нуждающейся в таком лечении, при котором указанной особи вводят терапевтически эффективное для лечения боли и воспаления количество противовоспалительного соединения вышеприведенной формулы (I), где R2, X, Y, n, R6 и R9 такие, как определено; в том числе (-)R и(+)S-энантиомеры и все противовоспалительные терапевтически эффективные и фармацевтически приемлемые солевые формы, пролекарства и метаболиты вышеуказанных соединений. Здесь опять же, когда ингибитор формулы (I) существует в виде (-)R и (+)S-энантиомеров,согласно настоящему изобретению предусматривается один (+)S-энантиомер или, когда оба энантиомера присутствуют вместе, предусматривается их рацемическая или нерацемическая смесь. В сущности, аналогично предыдущим описаниям настоящее изобретение можно далее описать как включающее в себя вышеуказанный способ селективного ингибирования, по существу, только индуцибельной циклооксигеназы-2(ЦОГ-2), при котором указанный ингибитор состоит из 6-хлорметил-9 Н-карбазол-2 уксусной кислоты, и когда присутствуют оба полученных энантиомера, (+)(S)-энантиомер присутствует в количестве по меньшей мере 85%, предпочтительно по меньшей мере 90%,более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 42 99%. В частности, предложен вышеописанный способ, при котором указанный ингибитор состоит полностью из (+)(S)-энантиомера 6-хлор-метил-9H-карбазол-2-уксусной кислоты. Когда соединения формулы (I) или их энантиомеры или соли используют в качестве активных ингредиентов в способах и композициях по настоящему изобретению, они могут быть включены в стандартные фармацевтические лекарственные формы. Например, они пригодны для введения в системных или местных,пероральных или парентеральных формах применения, и с этой целью их комбинируют с обычными фармацевтическими эксципиентами,разбавителями и адъювантами, например органическими и неорганическими инертными материалами-носителями, такими как вода, желатин, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк,растительные масла, смолы, полиалкиленгликоли и т.д Эти фармацевтические препараты можно применять в твердой форме, например в виде таблеток, пилюль, суппозиториев, капсул,и особенно в комбинации или в смеси с вкусовым пищевым продуктом, подходящим для собак; или их можно вводить в жидкой форме,например в виде растворов, суспензий, стандартных или инверсных эмульсий и эликсиров. Фармацевтические эксципиенты и адъюванты,которые можно добавлять, включают в себя консерванты, антиоксиданты, противомикробные агенты и другие стабилизаторы; увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты и антислеживатели; красящие и ароматизирующие добавки; композиции для улучшения прессуемости или для создания замедленного, пролонгированного или контролируемого высвобождения активного ингредиента; и различные соли для изменения осмотического давления фармацевтического препарата или чтобы действовать в качестве буфера. Конкретные лекарственные формы, которые с успехом были использованы, включают в себя 5% смешанномицелльный раствор карпрофена для внутривенных инъекций, 3% вкусовую пасту или пероральные таблетки в дозировках 25 мг, 75 мг и 100 мг. В способах и композициях по настоящему изобретению, особенно тех, где ингибитор состоит из 6-хлорметил-9 Н-карбазол-2-уксусной кислоты, и оба полученных энантиомера присутствуют вместе, предпочтительное воплощение состоит в том, чтобы использовать нерацемическую смесь. В частности, в таких предпочтительных нерацемических смесях желательно, чтобы (+)(S)-энантиомер присутствовал в количестве по меньшей мере 85%, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%. Таким образом, в таких нерацемических смесях (+)(S)энантиомер будет преобладающим компонен 43 том не только потому, что он значительно более эффективный, чем (-)(R)-энантиомер, в ингибировании циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), но также потому, что он высокоселективен в ингибировании циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) по сравнению с циклооксигеназой-1 (ЦОГ-1). В случаях, когда полагают, что желательным является баланс ингибиторных свойств циклооксигеназы или другого фермента, возможно включать в состав соответственно меньшие количества(-)(R)-энантиомера, то есть, менее 15%, менее 10% и менее 5%, соответственно. В случаях,когда количество присутствующего (-)(R)энантиомера меньше чем 5% и меньше чем 1%,причина этого включения в состав обычно отражает практическую сторону способа, применяемого для разделения энантиомеров. Если этот способ занимает много времени или требует много ресурсов, часто бывает желательно, с практической точки зрения, просто позволить этой малой доле (-)(R)-энантиомера быть перенесенной в готовый продукт, представляющий собой конечную нерацемическую смесь. Противовоспалительные ингибиторы формулы (I) по настоящему изобретению можно вводить подлежащей лечению собаке системно в виде фармацевтической композиции в подходящей жидкой форме посредством инъекции или инфузии. В организме собаки есть много участков и систем органов, которые позволяют правильно составленной композиции, когда ее инъецировали или вливали, распространиться по всему организму и системе органов собаки,которую лечат. Инъекция представляет собой одну дозу фармацевтической композиции, введенную с силой, обычно с помощью шприца, в заданную для этого ткань. Наиболее традиционными типами инъекций являются внутримышечная, внутривенная и подкожная. Напротив,инфузия представляет собой постепенное введение фармацевтической композиции в заданную для этого ткань. Самым традиционным типом инфузии является внутривенная. Другие типы инъекции или инфузии включают в себя внутриартериальный, внутрикожный и чрескожный (в том числе подкожный) или внутрипозвоночный, особенно внутриоболочечный. В этих жидких фармацевтических композициях противовоспалительный ингибитор может содержаться в растворе в виде растворенного вещества. Это наиболее общепринятый и наиболее предпочтительный тип такой композиции, но он требует, чтобы ингибитор был в солевой форме,которая имеет достаточно хорошую растворимость в воде. Безусловно, самым предпочтительным растворителем для таких композиций является вода (или физиологический раствор). Иногда можно применять пересыщенные растворы, но они создают проблемы со стабильностью, которые делают непрактичным их повседневное применение. 44 Если, как это иногда случается, невозможно получить форму какого-либо соединения формулы (I), которая имеет требуемую степень растворимости в воде, то тогда в пределах навыков специалиста находится приготовление эмульсии, которая представляет собой дисперсию маленьких шариков одной жидкости, дисперсную или внутреннюю фазу, в непрерывной или внешней фазе, с которой та не смешивается. Эти две жидкости поддерживаются в состоянии эмульсии с помощью эмульгаторов, которые являются фармацевтически приемлемыми. Так,если противовоспалительный ингибитор представляет собой водо-нерастворимое масло, то его можно вводить в составе эмульсии, в которой он является дисперсной фазой. Эмульсию также можно использовать, если этот ингибитор не растворим в воде, но может растворяться в не смешиваемом с водой растворителе. Несмотря на то, что ингибитор следует чаще всего использовать в виде дисперсной или внутренней фазы того, что принято называть прямой эмульсией, его также можно применять в виде дисперсной или внутренней фазы обратной эмульсии, которую обычно называют эмульсией воды в масле. В этом случае такой противовоспалительный ингибитор растворим в воде и может быть введен в виде простого водного раствора. Однако при инъекции или инфузии в водную среду, такую как кровь, обратные эмульсии обращаются и создают преимущество, которое состоит в более быстром и эффективном диспергировании ингибитора в этой водной среде,чем можно достичь, применяя водный раствор. Готовят обратные эмульсии, используя подходящие фармацевтически приемлемые эмульгаторы, хорошо известные в данной области. В случаях, когда противовоспалительный ингибитор имеет ограниченную растворимость в воде,его можно вводить как суспендированное твердое вещество в коллоидной или микродисперсной форме в суспензии, приготовленной с использованием подходящих фармацевтически приемлемых суспендирующих агентов. Суспендированные твердые вещества, содержащие этот ингибитор, также могут быть приготовлены в виде композиций замедленного, пролонгированного или контролируемого высвобождения. Хотя системное введение чаще всего осуществляют путем инъекции или инфузии жидкости, существует много ситуаций, в которых лучше или даже необходимо доставлять противовоспалительный ингибитор в виде твердого вещества. Системное введение твердых веществ осуществляют путем инстилляции, ингаляции или инсуффляции фармацевтической композиции в подходящей твердой форме, содержащей этот ингибитор. Инстилляция ингибитора может повлечь за собой установление композиции твердого имплантата в соответствующие ткани или полости организма. Этот имплантат может включать в себя матрицу из биосовместимых и 45 биоразлагаемых материалов, в которой диспергированы частицы твердого ингибитора или в которой возможно заключены глобулы или отдельные ячейки жидкого ингибитора. Желательно, чтобы эта матрица разрушалась и полностью всасывалась организмом. Композицию матрицы предпочтительно выбирают так, чтобы обеспечивать контролируемое,постоянное и/или замедленное высвобождение ингибитора в течение длительных периодов времени, даже вплоть до месяцев. Значительные количества описанных здесь лекарственных форм могут быть приготовлены так, чтобы обеспечивать контролируемое, пролонгированное и/или замедленное высвобождение активного ингредиента из указанных лекарственных форм. Особо предпочтительный аспект фармацевтических композиций по настоящему изобретению, которые обеспечивают замедленное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение активного ингредиента,представляющего собой противовоспалительный селективный ингибитор ЦОГ-2, включает в себя все такие перорально вводимые лекарственные формы, которые продуцируют 80% ингибирования активности ЦОГ-2 и приводят к концентрации указанного ингибитора в плазме по меньшей мере 12 мкг/мл в течение по меньшей мере 4 ч; предпочтительно по меньшей мере 8 ч, более предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, даже еще более предпочтительно по меньшей мере 20 ч и наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч. Предпочтительные вышеописанные лекарственные формы продуцируют 80% ингибирования активности ЦОГ-2 и приводят к концентрации указанного ингибитора в плазме по меньшей мере 15 мкг/мл в течение по меньшей мере 4 ч, предпочтительно по меньшей мере 8 ч, более предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 20 ч и наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч. Более предпочтительны вышеописанные лекарственные формы,которые продуцируют 90% ингибирования активности ЦОГ-2 и приводят к концентрации указанного ингибитора в плазме по меньшей мере 20 мкг/мл в течение по меньшей мере 4 ч,предпочтительно по меньшей мере 8 ч, более предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 20 ч и наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч. Соответственно, пригодной для контролируемого высвобождения лекарственной формой карпрофена по настоящему изобретению является такая форма, которая поддерживает уровень карпрофена в плазме выше 2 мкг/мл в течение большей части дня после однократной пероральной дозы 2 мг/фунт (4,409 мг/кг). Предпочтительными пероральными лекарствен 003696 46 ными формами карпрофена для контролируемого высвобождения по настоящему изобретению являются такие формы, которые поддерживают концентрацию карпрофена в плазме выше 10 мкг/мл в течение периода времени больше того,для которого лекарственная форма карпрофена для немедленного высвобождения поддерживает сравнимый уровень в плазме, когда указанную лекарственную форму для немедленного высвобождения и лекарственную форму для контролируемого высвобождения вводят в одной и той же дозе, например 2 мг/фунт (4,409 мг/кг); 1,8 мг/фунт (3,968 мг/кг); 1,6 мг/фунт(3,527 мг/кг) или 1,4 мг/фунт (3,086 мг/кг). Например, предпочтительные пероральные лекарственные формы для контролируемого высвобождения по настоящему изобретению на 2 мг/фунт (4,409 мг/кг) поддерживают концентрацию карпрофена в плазме свыше 10 мкг/мл в течение более 10,5 ч. Лекарственные формы карпрофена немедленного высвобождения, содержащие дозы 1,8,1,6 и 1,4 мг/фунт (3,968; 3,527 и 3,086 мг/кг),поддерживают концентрации карпрофена в плазме свыше 10 мкг/мг в течение 9,5 ч, 8,5 ч и 7,5 ч, соответственно. Предпочтительные пероральные лекарственные формы карпрофена контролируемого высвобождения на 2 мг/фунт(4,409 мг/кг) поддерживают концентрацию карпрофена в плазме свыше 10 мкг/мл в течение более 9,5 ч. Подобным же образом, пороговая продолжительность для лекарственных форм на 1,6 и 1,4 мг/фунт (3,527 и 3,086 мг/кг) составляет 8,5 и 7,5 ч, соответственно. Допустив линейность фармакокинетики, можно сходным образом рассчитать рабочие характеристики для предпочтительных пероральных лекарственных форм карпрофена не более 2 мг/фунт (4,409 мг/кг) и менее 1,4 мг/фунт (3,086 мг/кг). Более предпочтительными пероральными лекарственными формами карпрофена пролонгированного высвобождения являются такие, которые поддерживают концентрацию карпрофена в плазме свыше 10 мкг/мл в течение периода времени,большего или равного тому, который наблюдают, когда лекарственную форму карпрофена немедленного высвобождения дают при любой более высокой дозе. Таким образом, эти лекарственные формы для контролируемого высвобождения поддерживают по меньшей мере 80%ое ингибирование ЦОГ-2 в крови собак в течение периода времени, более длительного, чем достигаемый лекарственной формой для немедленного высвобождения при более высокой дозе. Наиболее предпочтительными лекарственными формами карпрофена контролируемого высвобождения являются те, которые способны поддерживать уровни карпрофена в плазме свыше примерно 10 мкг/мл в течение периода времени большего или равного времени, которое наблюдают в случае лекарственной формы 47 карпрофена немедленного высвобождения на 2 мг/фунт (4,409 мг/кг) (10,5 ч), когда указанные пероральные лекарственные формы карпрофена контролируемого высвобождения вводят при дозе меньше 2 мг/фунт (4,409 мг/кг). Рабочие характеристики пероральной лекарственной дозы карпрофена немедленного высвобождения на 2 мг/фунт (4,409 мг/кг) взяты в качестве базового стандарта с целью такого сравнения потому, что 2 мг/фунт/день (4,409 мг/кг/день) в настоящее время является рекомендуемой и принятой эффективной дозой согласно настоящему изобретению, как оно здесь описано. Термин "имплантат" всегда обозначает твердую фармацевтическую композицию, содержащую противовоспалительный ингибитор,тогда как термин "депо" обычно подразумевает жидкую фармацевтическую композицию, содержащую противовоспалительный ингибитор,которую размещают в любых подходящих тканях и полостях организма с образованием резервуара или пула, который медленно мигрирует в окружающие ткани и органы и в конце концов становится распределенным системно. Однако в данной области этих различий не всегда придерживаются строго и, следовательно, предполагается, что в объем настоящего изобретения входят жидкие имплантаты и твердые депо и даже смешанные твердые и жидкие формы каждого. Суппозитории можно рассматривать как тип имплантата, поскольку они включают в себя основы, которые являются твердыми при комнатной температуре, но тают при температуре тела, медленно высвобождая активный ингредиент, которым они пропитаны, в окружающую ткань организма, где этот активный ингредиент всасывается и транспортируется для осуществления системного введения. Системное введение можно также выполнять путем ингаляции или инсуффляции порошка, то есть содержащей ингибитор композиции, представляющей собой частицы. Например, ингибитор в форме порошка можно ингалировать в легкие с помощью обычных устройств для распыления порошковых лекарственных форм. Ингибитор в форме порошка также можно водить инсуффляцией, то есть вдувать или как-либо иначе диспергировать в подходящие ткани и полости организма простым посыпанием или используя традиционные устройства для распыления дисперсных препаратов. Эти дисперсные композиции также могут быть приготовлены для обеспечения замедленного, пролонгированного и/или контролируемого высвобождения противовоспалительного ингибитора в соответствии с хорошо понятными принципами и известными материалами. Другие средства системного введения, в которых можно использовать ингибиторы по настоящему изобретению как в жидкой, так и в твердой форме, включают в себя трансдермальные, интраназальные и глазные пути. В частно 003696 48 сти, трансдермальные пластыри могут быть приготовлены в соответствии с хорошо известными технологиями доставки лекарственных средств и наклеены на кожу подлежащей лечению собаки, после чего активный ингредиент по причине приданных ему характеристик растворимости мигрирует через эпидермис и дермальные слои кожи, где он захватывается как часть общего кровообращения собаки, что в конечном счете обеспечивает системное распределение активного ингредиента в течение требуемого длительного периода времени. Сюда также относятся имплантаты, которые устанавливают под эпидермальным слоем собаки, то есть между эпидермисом и дермой кожи собаки, которую лечат. Такой имплантат может быть приготовлен в соответствии с хорошо известными принципами и материалами, обычно используемыми в этой технологии доставки, и его можно приготовить таким образом, чтобы обеспечивать контролируемое, пролонгированное и/или замедленное высвобождение активного ингредиента в системное кровообращение этой собаки. Такие субэпидермальные (субкутикулярные) имплантаты обеспечивают такую же возможность установки и эффективность доставки, как и пластыри для трансдермальной доставки, без ограничений на предмет подверженности разрушению, повреждению или случайному удалению вследствие нахождения на верхнем слое кожи собаки. Могут также быть разработаны фармацевтические композиции специального типа для перорального введения собакам. Фармацевтические композиции для перорального введения, то есть заглатывания ртом или введения через рот,могут быть твердыми и жидкими. Предпочтительные пероральные лекарственные формы для системного введения представляют собой твердые вещества, например вкусовые пероральные композиции, такие как быстрорастворимые вкусовые облатки, таблетки, капсулы, каплетки,лепешки, пастилки и т.д., и жидкости, например растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, тинктуры и т.д Можно использовать фармацевтические композиции специального типа, подходящие для перорального введения собакам, что включает в себя, но не ограничены ими, такие вещи как пероральная паста для доставки в заднюю часть языка собаки, которую лечат, гранулированная форма для доставки через введение в корм собаки, жевательная форма, в которой активный ингредиент съедается вместе с вкусовой жвачкой, или жевательная форма, которая может доставлять активный ингредиент путем выделения из массы жвачки, которая не съедается, при пережевывании собакой, которую лечат. Как известно в данной области, составление таких съедобных композиций учитывает поведение собак в том, что касается степени имеющего место пережевывания лекарственной формы, и результирующий уровень дозирования. 49 Что касается других описанных здесь путей введения и соответствующих лекарственных форм, то лекарственные формы, предназначенные для перорального введения, также готовят таким образом, чтобы обеспечить контролируемое, непрерывное и/или замедленное высвобождение активного ингредиента. В типичном случае они должны включать в себя пероральные таблетки, капсулы и совокупности частиц замедленного высвобождения, а также таблетки и капсулы с энтеросолюбильной оболочкой,которые предотвращают всасывание активного ингредиента в желудке собаки и способствуют кишечной доставке дистально по отношению желудка, то есть в кишечник собаки. Другие типичные пероральные лекарственные формы включают в себя пероральные таблетки, капсулы и совокупности частиц пролонгированного высвобождения, которые обеспечивают системную доставку активного ингредиента контролируемым образом в течение длительного периода времени, например 24-часового периода. В случаях, когда требуется или желательна быстрая доставка активного ингредиента, пероральную лекарственную форму для пролонгированного высвобождения можно приготовить в форме быстрорастворимой таблетки, которая предпочтительно должна также включать в себя хорошо растворимые солевые формы активного ингредиента. Данное здесь описание лекарственных форм, которые, как предполагается, находятся в объеме настоящего изобретения, обеспечило классификацию форм, главным образом для удобства, на формы для местного и системного введения, а также на твердые и жидкие формы. Однако эти различия совершенно произвольны и ни коим образом не должны считаться ограничивающими объем настоящего изобретения в том, что касается путей введения лекарственных форм. Например, данное здесь описание уже сделало ясным, что некоторые пути введения,будучи на первый взгляд местными, могут иметь системное действие или последствия. Разграничение, проведенное здесь между жидкими и твердыми лекарственными формами, также может быть размытым в действительной практике. Например, подходящая пероральная лекарственная форма для применения по настоящему изобретению включает в себя инкапсулированные растворы, смешанный твердый и жидкий препарат. Микроэмульсионные препараты, также находящиеся в объеме настоящего изобретения, тоже могут характеризоваться как смешанные твердые и жидкие лекарственные формы. Противовоспалительный ингибитор можно водить местным образом в участок воспаления у подлежащей лечению собаки. Местное введение по сравнению с системным влечет за собой более нацеленную по сравнению с генерализованной доставку композиции, содержащей проти 003696 50 вовоспалительный ингибитор, собаке, страдающей болью и воспалением. Однако применение депо и имплантатов, а также препаратов для замедленного, пролонгированного и контролируемого высвобождения имеет тенденцию смазывать эти различия. Соответственно, вышеописанные жидкие и твердые фармацевтические композиции, содержащие противовоспалительный ингибитор, в большинстве случаев можно применять также и для местного введения при повышенном внимании к выбору таких компонентов для указанных композиций, которые имеют тенденцию способствовать всасыванию этого ингибитора в ткани в локальном участке воспаления, а также имеют тенденцию препятствовать происходящим в результате системного переноса инфильтрации и миграции ингибитора в более внешние и удаленные ткани. Местное введение нацелено на соответствующие ткани и полости организма, в которые можно инъецировать, вливать, имплантировать,помещать, вставлять, внедрять или вдувать противовоспалительный ингибитор. Такое введение может включать в себя внутриартериальное,внутрисуставное, внутрихрящевое, внутриреберное, внутрикистозное, внутри- и чрескожное,внутрифасциальное, внутрисвязочное, внутримедулльное, внутримышечное, интраназальное,внутриневральное введение, внутриглазное, то есть офтальмологическое введение, внутрикостное, внутритазовое, внутриперикардное, внутрипозвоночное, внутригрудинное, интрасиновиальное, интрапредплюсное, внутриоболочечное или внутривенное введение. Фармацевтические композиции в жидкой форме, содержащие этот ингибитор, имеют преимущество, которое состоит в возможности инъецирования жидкости в участок воспаления или в непосредственной близости от него. Это частный случай, связанный с воспаленными суставами и дегенеративным заболеванием суставов. Путем введения ингибитора непосредственно в сустав возможно достичь более высокой концентрации ингибитора за короткий период времени и поэтому не только значительно увеличить поступление ингибитора в участок воспаления и, таким образом, терапевтическую активность этого ингибитора, но в то же самое время свести к минимуму случаи неуместных неблагоприятных реакций,которые могли бы произойти в противном случае. Результатом является высокая местная концентрация ингибитора при соответственно низкой системной концентрации, вызванной переносом. Можно также делать инъекции содержащих ингибитор фармацевтических композиций,при которых фармацевтическая композиция находится в форме для замедленного высвобождения, контролируемого высвобождения или пролонгированного высвобождения. Эти составы известных композиций могут быть комбинациями твердых веществ, полутвердых веществ, 51 гелей или другими комбинациями жидкого и твердого, в которых разлагаемую матрицу или серию оболочек применяют, чтобы обеспечить непрерывное высвобождение этого ингибитора с предопределенной скоростью или с меняющимися скоростями, как желательно. Для описания этих препаратов применяют термины"пролонгированного высвобождения" или "долгодействующий". Во всех них применяют различные комбинации биоразлагаемых полимеров, например различных целлюлозных полимеров, и природных материалов, например кукурузного крахмала, и стеарата магния, чтобы получить медленное и/или равномерное распределение ингибитора, содержащегося в этой матрице. Эти фармацевтические композиции можно инъецировать в участок, если они соответственно жидкие или суспендированные, или, если они по природе более твердые, можно доставлять другими средствами. Терапевтически эффективное для лечения боли и воспаления количество ингибиторных соединений формулы (I) вводят собаке, которую лечат, в количестве, выражаемом в миллиграммах на килограмм веса тела указанной собаки в день "мг/кг/день". Выражение "в день" при использовании здесь не следует интерпретировать как обязательное, требующее, чтобы любую конкретную лекарственную форму ежедневно вводили собаке, которую лечат. Выражение "в день" просто представляет собой указание наименьшего удобного, но произвольного отрезка времени, который используют как часть всей единицы для измерения дозы противовоспалительного ингибитора, который вводят. Доза, то есть терапевтически эффективное для лечения боли и воспаления количество ингибитора,обычно находится в пределах от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 20,0 мг/кг/день, предпочтительно от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 12,0 мг/кг/день, более предпочтительно от примерно 0,5 мг/кг/день до примерно 10,0 мг/кг/день и наиболее предпочтительно от примерно 0,5 мг/кг/день до примерно 8,0 мг/кг/день. Например, 50-фунтовая собака имеет вес 23 кг (1 кг = 2,2 фунта) и, таким образом,наиболее предпочтительно лечить ее с помощью дозы от примерно 10 мг до примерно 180 мг терапевтического агента в день. Дробные количества не являются значимыми, и дозы следует должным образом округлять до числа, которое соответствует стандартным дозам, которые доступны так, чтобы это было удобно. В случаях,когда лекарственная форма представляет собой,например, инъецируемую жидкость, предпочтительные дозовые количества могут быть достигнуты с большей точностью. С другой стороны, если лекарственные форма представляет собой, например, пероральную таблетку, необходимо будет делать менее точное приближение к предпочтительной дозе. Таким образом, дозу 10 мг можно аппроксимировать, разделив попо 003696 52 лам таблетку на 25 мг, а дозу 180 мг можно аппроксимировать путем использования таблетки на 100 мг вместе с таблеткой на 75 мг или тремя таблетками на 25 мг, поскольку это типичные дозовые количества для пероральных таблеток. Как должно быть понятно специалистам, в случаях, когда наиболее часто применяемая лекарственная форма является пероральной таблеткой, и при этом ежедневно лечат большое число собак, дополнительное удобство будет получено благодаря применению дозатора, содержащего все имеющиеся дозовые количества для указанных таблеток, например таблетки на 25, 75 и 100 мг. Таким путем практически любое предпочтительное дозовое количество можно аппроксимировать, используя некоторую комбинацию указанных таблеток и/или их половинок. Для квалифицированного специалиста, например ветеринара, необходимо не только определять предпочтительный путь введения и соответствующую лекарственную форму, но и дозовое количество. Указанный специалист также должен определить режим дозирования,то есть частоту дозирования. В общем, наиболее вероятно, что выбор будет между дозированием один раз в день (о. р. д.) и два раза в день (д. р. д.), и что первый выбор обеспечит более быстрое и сильное лечение, тогда как последний выбор обеспечит менее сильное, но более непрерывное лечение. Однако это обобщение не учитывает такие важные переменные, как конкретный тип боли или воспаления, конкретный задействованный терапевтический агент и его фармакокинетика, и конкретный пациент (собака). В случае имеющегося в продаже разрешенного продукта многое из этой информации уже известно по результатам клинических исследований, проведенных с целью получить такое разрешение. В других случаях такую информацию можно получить непосредственно из руководства и указаний, которые содержатся в настоящем описании, рассматриваемых в свете знаний и квалификации этого специалиста. Полученные результаты можно также сопоставить с данными соответствующих оценок, полученных в таких же анализах, какого-либо разрешенного продукта. Вышеуказанные диапазоны дозовых количеств, которые также указаны здесь в других местах, относятся к рацемическим смесям соединений формулы (I), имеющих хиральный углерод, или к отдельным соединениям формулы (I), где не присутствует хиральный атом углерода. Для специалиста в данной области, то есть практикующего ветеринара или обладателя высокой степени и опыта в вопросах здоровья животных, очевидно, что в случаях, когда задействована отличная от рацемической смесь соединений формулы (I), противовоспалительное терапевтически эффективное количество будет варьировать. Например, если в этой смеси 85% приходятся на (S)-энантиомер, обычно 53 стремятся снизить необходимую дозу. Эти соображения основаны на предполагаемой равной эффективности и том факте, что (S)-энантиомер значительно более активен, чем (R)-энантиомер. Однако при определении правильной дозы степень различия между активностями этих двух энантиомеров следует также включать в рассмотрение другие различия, особенно различия между этими двумя энантиомерами по фармакокинетике. Например, было показано что между (+)(S)- и (-)(R)-энантиомерами существует значительная разница по скоростям клиренса. Это, в свою очередь, оказывает рассчитываемое влияние на количество активного соединения,подлежащее введению. Обычно такие определения для каждого отдельного случая должен делать специалист, однако они находятся вполне в пределах обычных навыков в данной области,как это устанавливают способы, посредством которых можно получать данные, необходимые для подтверждающих вычислений. Типичные лекарственные формы и дозовые количества должны включать в себя (1) внутривенное введение карпрофена при дозировке 4,0 мг/кг/день по весу тела, осуществляемое инъекцией в правую головную вену, (2) пероральное введение карпрофена при дозировке 4,0 мг/кг/день по весу тела в виде пероральной пасты, наносимой шприцом на тыльную часть языка, которое производят за час до кормления,и (3) пероральное введение при дозировке 4,0 мг/кг/день по весу тела в виде препаратов, представляющих собой таблетки на 25, 75 и 100 мг,помещаемые на тыльную часть языка собаки,которую лечат, производимое за час до кормления. Активные ингредиенты по настоящему изобретению можно также комбинировать с другими терапевтически активными ингредиентами, которые должны быть сразу очевидными специалисту в данной области и которые обычно определяются обстоятельствами, при которых вводят терапевтический агент по настоящему изобретению. К примеру, в случаях, когда крупный сустав оказывается серьезно воспаленным и в то же время инфицированным микроорганизмами, например бактериями, грибками,простейшими, вирусом и тому подобным, активный ингредиент по настоящему изобретению желательно вводить в комбинации с одним или более чем одним антибиотическим, антипротозойным, противовирусным или подобным терапевтическим агентом. Активный ингредиент по настоящему изобретению можно вводить не только в комбинации с другими НСПВЛС того типа, который описан здесь более подробно, но и в комбинации с ингибиторами других медиаторов воспаления, чтобы добиться совокупного ингибиторного действия против воспаления. Дополнительные классы таких ингибиторов и их примеры включают в себя, например, антагонисты H1-рецепторов, антагонисты кинино 003696 54 вых рецепторов B1 и В 2, ингибиторы простагландинов, такие как антагонисты PGD-, PGF-,PGI2- и PGE-рецепторов, ингибиторы тромбоксана А 2 (ТХА 2), ингибиторы 5- и 12-липоксигеназ, ингибиторы лейкотриенов LTC4,LTC4/LTE4 и LTB4, антагонисты рецепторов дляPAF (фактора активации тромбоцитов), золото в виде ауротиогруппы вместе с разными гидрофильными группами, иммунодепрессивные агенты, например циклоспорин, азатиоприн и метотрексат, противовоспалительные глюкокортикоиды, пеницилламин, гидроксихлороквин; противоподагрические агенты, например колхицин, ингибиторы ксантиноксидазы, например аллопуринол; и урикозурические агенты, например пробенецид, сульфинпиразол и бензбромарон. Поскольку воспаление наиболее распространено у гериатрических собак, специалисты поймут, что противовоспалительные агенты по настоящему изобретению можно также вводить в комбинации с терапевтическими агентами,предназначенными для лечения болезненных состояний, синдромов и симптомов, которые также во множестве обнаруживаются у старых собак. Такие терапевтические агенты и состояния, для лечения которых их применяют, включают в себя, например, когнитивные терапевтические средства для противодействия потере и нарушению памяти. Другой большой класс таких терапевтических агентов включат в себя антигипертензивные и другие сердечнососудистые лекарственные средства, предназначенные для того, чтобы компенсировать гипертензию, ишемию миокарда, в том числе стенокардию, стойкую сердечную недостаточность и инфаркт миокарда, например диуретики, сердечно-сосудистые средства, такие как гидралазин, антагонисты -адренергических рецепторов, такие как пропранолол, ингибиторы ангиотензин-II-превращающего фермента (АСЕингибиторы), такие как эналаприл, применяемый для лечения гериатрических собак с митральной недостаточностью, и эналаприл отдельно или в комбинации с ингибиторами нейтральных эндопептидаз, антагонисты рецепторов ангиотензина-II, такие как лозартан, ингибиторы ренина, блокаторы кальциевых каналов,такие как нифедипин, симпатолитические агенты, такие как метил-ДОФА, 2-адренергические агонисты, такие как клонидин, антагонисты адренергических рецепторов, такие как празосин, и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (средства против гиперхолестеронемии), такие как ловастатин. Еще другие классы таких терапевтических агентов включают в себя антинеопластические агенты, особенно антимитотические лекарственные средства, в том числе алкалоиды барвинка, такие как винбластин и винкристин, для лечения различных форм рака; терапевтические 55 агенты для лечения почечной недостаточности; лекарственные средства против ожирения для лечения проблем избыточного веса у собак; противопаразитные лекарственные средства против как эндо-, так и эктопаразитов, которые обычно беспокоят собак, и противочесоточные лекарственные средства для лечения различных типов чесотки у собак. Другие типы лекарственных средств, которые можно применять в комбинации с противовоспалительными агентами по настоящему изобретению, включают в себя секретагоги гормона роста, сильные обезболивающие, местные и системные анестетики и антагонисты H2 рецепторов и другие агенты для защиты желудка. Специалисты поймут, что некоторые из вышеуказанных комбинаций терапевтических агентов чаще всего будут применяться для лечения различных острых состояний у собак,например бактериальных инфекций, которые случаются одновременно с дегенеративной болезнью суставов. Однако должен быть такой же,если не больший, интерес со стороны таких специалистов к лечению хронических состояний у собак. В соответствии с режимом, который надо применять для этой цели, предполагается, что противовоспалительные агенты по настоящему изобретению следует вводить в комбинации с другими медикаментами, применяемыми в соответствии с регулярными схемами для лечения хронических состояний, таких как остеоартрит. Также можно предвидеть, что введение в комбинации может принимать множество различных форм и все же быть в объеме настоящего изобретения. Например, противовоспалительные агенты по настоящему изобретению можно просто составлять с терапевтическими агентами, одним или более чем одним, которые должны образовывать желаемую комбинацию, в удобную лекарственную форму, такую как пероральная таблетка, содержащая все лекарственные средства, образующие эту комбинацию. Варьирующие периоды полужизни разных лекарственных средств специалист по приготовлению препаратов может учесть, создавая формы указанных лекарственных средств, имеющие разные времена высвобождения, чтобы достичь относительно равномерного дозирования. Также, в соответствии с хорошо известными принципами рецептуры, можно готовить применяемый в качестве лекарственной формы лечебный корм, в котором эти применяемые в комбинации лекарственные средства просто присутствуют,смешанные вместе, в композиции корма. Настоящее изобретение также предполагает совместное введение, при котором комбинацию лекарственных средств получают путем одновременного введения лекарственных средств, которые надо давать в комбинации. Такое совместное введение можно даже осуществлять посредством разных лекарственных 56 форм и путей введения. Настоящее изобретение далее предполагает применение таких комбинаций в соответствии с разными, но регулярными и непрерывными схемами дозирования, посредством которых у собаки, которую лечат, поддерживают желательные уровни задействованных лекарственных средств даже при том, что отдельные лекарственные средства, составляющие эту комбинацию, не вводят указанной собаке одновременно. Все такие комбинации должны быть вполне в пределах существующих в данной области навыков по части разработки и введения. Способы и композиции по настоящему изобретению пригодны для лечения или предупреждения боли и/или воспаления у собак. Боль,которая представляет собой более или менее локализованное ощущение дискомфорта, страдания или муки, являющееся результатом стимуляции специализированных нервных окончаний, может иметь место или рассматриваться как отдельная и особая форма воспаления. Например, хроническая боль и боль, вызванная хирургической операцией или связанная с ней,например операционная или послеоперационная боль, сначала может иметь мало отношения к воспалению. Опиоидные обезболивающие средства эффективны в лечении послеоперационной боли, но не влияют на воспаление. Однако НСПВЛС могут превосходить такие опиоидные обезболивающие средства при лечении некоторых форм послеоперационной боли, и они особенно эффективны в условиях, когда воспаление вызвало сенситизацию болевых рецепторов к обычно безболезненным механическим или химическим стимулам. При том, что НСПВЛС ингибируют биосинтез и высвобождение простагландинов, которые являются воспалительными медиаторами, из этих данных также следует, что обезболивающий эффект НСПВЛС может осуществляться путем или посредством механизмов, которые отличаются от ингибирования синтеза простагландинов. Соответственно, настоящее изобретение было описано в терминах пригодности для лечения и предупреждения боли и воспаления,поскольку при повреждении тканей и болезненных процессах и состояниях, которые опосредуются ЦОГ-2, они очень часто встречаются вместе. Однако нет намерения неразрывно связать боль и воспаление с тем, что касается полезности настоящего изобретения в их лечении и профилактике, и, таким образом, в контексте текущего описания изобретения они, как индивидуально и по отдельности, так и вместе в комбинации, подлежат рассмотрению в качестве объекта способов, композиций и других аспектов настоящего изобретения. Сам воспалительный процесс может иметь много вызывающих его причин, которые включают в себя инфекционные агенты, ишемию,взаимодействие между антигенами и антитела 57 ми и тепловые и другие физические повреждения. Реакция на каждую из этих причин характерным образом отлична, но все они имеют существенную общность. Клинические симптомы включают в себя эритему, отек, слабость и боль. Можно различить три отчетливые фазы, и каждая из них опосредована отличными от других механизмами. Первая, острая преходящая, фаза сопровождается местной вазодилатацией и увеличенной проницаемостью капилляров; вторая,продленная подострая, фаза сопровождается инфильтрацией лейкоцитов и фагоцитирующих клеток, и третья, хроническая пролиферативная,фаза сопровождается дегенерацией тканей и фиброзом. НСПВЛС в качестве терапевтического класса противовоспалительных агентов, по видимому, действуют путем ингибирования ферментативной продукции и высвобождения простагландинов, которые участвуют в патогенезе воспаления и жара. Однако НСПВЛС не ингибируют образование таких эйкозаноидов,как лейкотриены, которые тоже участвуют в воспалении, и они не вмешиваются также в образование других многочисленных медиаторов воспаления. Согласно настоящему изобретению установлено, что среди НСПВЛС, имеющих группировку карбоновой кислоты, только карпрофеновые соединения формулы (I) и особенно сам карпрофен, и в частности (S)-энантиомер карпрофена, имеют удивительно и неожиданно высокую степень специфичности в отношении ЦОГ-2. Несмотря на то, что этот конкретный изофермент является важным медиатором воспаления, есть много других важных медиаторов воспаления, либо не взаимодействующих с НСПВЛС, либо не имеющих вполне понятного отношения к действию НСПВЛС. Такие медиаторы включают в себя несколько классов лейкоцитов; молекулы клеточной адгезии; растворимые медиаторы, такие как С 5 а, PAF (фактор активации тромбоцитов) и лейкотриен B4; цитокины, такие как ИЛ-1 (интерлейкин-1) и ФНО(фактор некроза опухоли), факторы роста, такие как GM-CSF (фактор, стимулирующий образование колоний гранулоцитов-моноцитов) иTGF-1 (трансформирующий фактор роста 1); гистамин, брадикинин и 5-НТ (5-гидрокситриптамин). Хотя здесь показано, что соединения формулы (I) являются уникальными ингибиторами ЦОГ-2, здесь нет намерения привязываться к какому-либо конкретному механизму действия, посредством которого соединения формулы (I) могли бы оказывать свое противовоспалительное действие. Фактически, еще выше было отмечено, что принцип противовоспалительного действия карпрофена и других соединений формулы (I) плохо понятен, и до сих пор существуют предположения, что действительный принцип действия может вовлекать нейтрофилы, известные также как полиморфоядерные лейкоциты. PAF 58 стимулирует такие клетки к агрегации, высвобождению лейкотриенов и лизосомальных ферментов и генерации пероксида, которые все способствуют воспалению. В общих терминах к уникальности карпрофена и других соединений формулы (I) среди НСПВЛС уже обращались. Несмотря на то,что соединения формулы (I) явно представляют собой НСПВЛС, они не укладываются с легкостью в любую признанную классификацию НСПВЛС: Салициловая кислота Аспирин; п-Аминофенолы Ацетаминофен; Индол/инденуксусные кислоты Индометацин, сулиндак,этодолак; Гетероарилуксусные кислоты Толметин, диклофенак,кеторолак; Арилпропионовые кислоты Ибупрофен, напроксен,флюрбипрофен, кетопрофен; Антраниловые кислоты Мефенамовая кислота,меклофенамовая кислота; Еноловые кислоты Оксикамы, например пироксикам, теноксимкам; Пиразолидиндионы Фенилбутазон; Алканоны Набуметон. Карпрофен и соединения формулы (I), хотя и представляют собой пропионовые кислоты, не принадлежат к подклассу арилпропионовых кислот, поскольку карбазольная группа карпрофенов является гетероарилом, а не арилом. Карпрофены не принадлежат к подклассу гетероарилуксусных кислот, поскольку карпрофены представляют собой пропионовые кислоты, а не уксусные кислоты. Карпрофены нельзя поместить ни в один из других подклассов, не нарушая в какой-либо степени основ классификации. В вышеприведенном списке единственным НСПВЛС, одобренным для лечения людей, относительно которого признано, что он имеет селективную к человеческой ЦОГ-2 активность,является набуметон, который вообще не представляет собой кислоту, а является 2-бутаноном. Хотя его активной формой является кислотный метаболит, этот метаболит обладает только малой долей селективности карпрофена в отношении собачьей ЦОГ-2. Примерами многочисленных классических НСПВЛС в этом широком классе являются соединения, приведенные в таблице ниже, которая для каждого соединения содержит его общепринятое название и название по номенклатуре Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC) и его структуру. Все перечисленные соединения фигурируют в USPPharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD. Программа USAN (Принятые в США названия) генерирует простые, но полезные наименования без права собственности на них, для лекарственных средств, и процесс выбора наименований начинается, когда лекарственное средство оказывается на стадии клинических исследований. Название и структура карпрофена даны в начале таблицы, чтобы облегчить сравнение. Таблица 1

МПК / Метки

МПК: A61K 31/40

Метки: селективный, лечения, воспаления, цог-2, боли, собак, отношении, карпрофен

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-3696-selektivnyjj-v-otnoshenii-cog-2-karprofen-dlya-lecheniya-boli-i-vospaleniya-u-sobak.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Селективный в отношении цог-2 карпрофен для лечения боли и воспаления у собак</a>

Похожие патенты