Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение, выбранное из группы, в которую включены следующие соединения:

3(S)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(3-фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(3-фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(3-фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(этинил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(этинил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(этинил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-4-метилимидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-4-метилимидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-4-метилимидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота, трифторацетат (соль),

3(S)-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота, бис(трифторацетат) (соль),

3(R)-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(6-аминопиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(6-аминопиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(6-аминопиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(6-метиламинопиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(6-метиламинопиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(6-метиламинопиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(2-фторбифенил-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(2-фторбифенил-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(2-фторбифенил-4-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(4-этокси-3-фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(4-этокси-3-фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(4-этокси-3-фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(5-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(5-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(5-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(5-гидроксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(5-гидроксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}-пропионовая кислота,

3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

2(S)-бензолсульфониламино-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пент-4-еновая кислота,

3(R)-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пент-4-еновая кислота,

3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пент-4-еновая кислота,

3(S)-(5-этоксипиридин-3-ил)-3-(3-{3-[6-(4-метоксибензиламино)пиридин-2-ил]пропил}-2-оксоимидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,

3(R)-(5-этоксипиридин-3-ил)-3-(3-{3-[6-(4-метоксибензиламино)пиридин-2-ил]пропил}-2-оксоимидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,

3-(5-этоксипиридин-3-ил)-3-(3-{3-[6-(4-метоксибензиламино)пиридин-2-ил]пропил}-2-оксоимидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,

3-{3-[3-(6-аминопиридин-2-ил)пропил]-2-оксоимидазолидин-1-ил}-3(S)-(5-этоксипиридин-3-ил)пропионовая кислота,

3-{3-[3-(6-аминопиридин-2-ил)пропил]-2-оксоимидазолидин-1-ил}-3(R)-(5-этоксипиридин-3-ил)пропионовая кислота,

3-{3-[3-(6-аминопиридин-2-ил)пропил]-2-оксоимидазолидин-1-ил}3-(5-этоксипиридин-3-ил)пропионовая кислота,

3(S)-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(2,3-дигидро-1Н-4-окса-1,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1-окса-4,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1-окса-4,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1-окса-4,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(3,4-дигидро-2Н-1-окса-4,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(3,4-дигидро-2Н-1-окса-4,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(3,4-дигидро-2Н-1-окса-4,5-диазанафталин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(фуро[2,3-b]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(фуро[2,3-b]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(фуро[2,3-b]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(фуро[3,2-b]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(фуро[3,2-b]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(фуро[3,2-b]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил} пропионовая кислота,

3(R)-(2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3-(2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(бензимидазол-2-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(R)-(бензимидазол-2-ил)3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,

3-(бензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,

3(S)-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,

3(R)-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,

3-(1H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,

3(S)-(бензоксазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,

3(R)-(бензоксазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,

3-(бензоксазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,

3(S)-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,

3(R)-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,

3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, выбранное из группы, в которую включены

3(S)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(пиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота, бис(трифторацетат) (соль),

3(S)-(6-метиламинопиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(4-этокси-3-фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(фуро[2,3-b]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(фуро[3,2-b]пиридин-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(бензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,

3(S)-(бензоксазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,

и их фармацевтически приемлемые соли.

3. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

4. Композиция по п.3, которая дополнительно содержит активный ингредиент, выбранный из группы, включающей

a) органический бисфосфонат, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир,

b) модулятор эстрогенного рецептора,

c) цитотоксический/антипролиферативный агент,

d) ингибитор матриксной металлопротеиназы,

e) ингибитор эпидермального, фибробластного или тромбоцитного факторов роста.

f) ингибитор VEGF,

g) ингибитор Flk-1/KDR, Flk-1, Tck/Tie-2 или Tie-2,

h) ингибитор катепсина К и

i) ингибитор пренилирования, такой как ингибитор фарнезилтрансферазы, или ингибитор геранилгеранилтрансферазы, или двойной ингибитор фарнезил/геранилгеранилтрансферазы и их смеси.

5. Композиция по п.4, где указанный активный ингредиент выбирают из группы, включающей

a) органический бисфосфонат, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир,

b) модулятор эстрогенного рецептора

c) ингибитор катепсина К и их смеси.

6. Композиция по п.5, где указанным органическим бисфосфонатом или его фармацевтически приемлемой солью, или сложным эфиром является мононатрийтригидрат алендроната.

7. Композиция по п.4, где указанный активный ингредиент выбирают из группы, включающей

a) цитотоксический/антипролиферативный агент,

b) ингибитор матриксной металлопротеиназы,

c) ингибитор эпидермального, фибробластного или тромбоцитного факторов роста,

d) ингибитор VEGF,

е) ингибитор Flk-1/KDR, Flk-1, Tck/Tie-2 или Tie-1

и их смеси.

8. Способ ингибирования костной резорбции у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

9. Способ лечения или профилактики состояния, опосредованного антагонизмом в отношении рецептора интегрина у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по п.3.

10. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанное состояние представляет собой резорбцию костей у млекопитающего.

11. Способ ингибирования резорбции костей у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по п.5.

12. Соединение по п.2, выбранное из группы, в которую включены

3(S)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,

3(S)-(хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,

3(S)-(4-этокси-3-фторфенил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота и их фармацевтически приемлемые соли.

13. Соединение по п.12, которым является 3(S)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.12, которым является 3(S)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.12, которым является 7(S)-(хинолин-3-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.

16. Способ профилактики или лечения остеопороза у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему профилактически или терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

 

Текст

Смотреть все

1 Ссылка, на родственные заявки Данное изобретение связано с предварительными заявками на патент США 60/069910, поданной 17 декабря 1997; 60/083251, поданной 27 апреля 1998; 60/092588,поданной 13 июля 1998; 60/079197, поданной 24 марта 1998; 60/079944, поданной 30 марта 1998; 60/080397, поданной 2 апреля 1998; 60/092624,поданной 13 июля 1998 и 60/099948, поданной 11 сентября 1998; содержание которых включено здесь в качестве ссылок. Область изобретения Данное изобретение касается соединений и их производных, их синтеза и применения в качестве антагонистов рецепторов интегринов. В частности, соединения по данному изобретению являются антагонистами рецепторов интегринов v3, v5 и/или v6 и полезны для подавления резорбции костей, лечения и профилактики остеопороза, сосудистого рестеноза,диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, атеросклероза, воспаления, вирусных заболеваний, роста опухолей и метастазов и для заживления ран. Обоснование изобретения Считается, что широкий ряд заболеваний и нарушений может быть опосредован действием рецепторов интегринов, и что антагонисты рецепторов интегринов представляют класс соединений, полезных в качестве лекарственных средств. Рецепторы интергринов являются гетеродимерными трансмембранными белками, через которые клетки связываются и соединяются с внеклеточным матриксом и другими клеткамиIn Osteoclasts", Journal of Endocrinology, Vol. 154, S47-S56 (1997), полностью включенный здесь в качестве ссылок). По одному из аспектов данного изобретения предлагаемые соединения полезны для подавления резорбции костей. Резорбция костей опосредована действием клеток, известных как остеокласты. Остеокласты являются крупными многоядерными клетками диаметром порядка 400 мм, поглощающими минерализованную ткань позвоночных, главным образом, карбонат кальция и фосфат кальция. Остеокласты являются активно подвижными клетками, мигрирующими вдоль поверхности костей и способными связываться с костями, выделяя необходимые кислоты и протеазы, приводя тем самым к фактической резорбции минерализованной ткани из кости. В частности, считается, что остеокласты существуют, по меньшей мере, в двух физиологических состояниях, а именно, секреторном состоянии и блуждающем или подвижном состоянии. В секреторном состоянии остеокласты являются плоскими, связанными с костным матриксом через зону плотной фиксации(зону уплотнения), становятся высоко поляризованными, образуют гофрированную границу и выделяют лизосомальные ферменты и протоны, 003095 2 вызывая резорбцию костей. Адгезия остеокластов на костных поверхностях является важной начальной стадией в резорбции кости. В блуждающем или подвижном состоянии остеокласты мигрируют через костный матрикс и не принимают участие в резорбции, пока снова не свяжутся с костью. Интегрины вовлечены в связывание остеокластов, активацию и миграцию. Наиболее широко распространенным интегрином в остеокластах, к примеру в крысиных, куриных, мышиных и человеческих остеокластах, является рецептор интергрина, известный как v3, который, как считается, взаимодействует в кости с белками матрикса, содержащими RGD-последовательность. Антитела в отношении v3 блокируют резорбцию костей in vitro, что свидетельствует о ключевой роли этого интегрина в процессе резорбции. Это дает еще большее основание предполагать, что лиганды v3 могут быть эффективно использованы для подавления опосредованной остеокластами резорбции костей in vivo у млекопитающих. Основные современные заболевания костей, являющиеся предметом беспокойства общественности, включают остеопороз, злокачественную гиперкальцемию, остеопатию, вызванную метастазом кости, периодонтальное заболевание, гиперпаратироидизм, вокругсуставное изъязвление (истончение) при ревматоидном артрите, болезнь Паджета, остеопатию,вызванную иммобилизацией и вызванный глюкокортикоидом остеопороз. Все эти состояния характеризуются разрежением кости, вызванным дисбалансом между резорбцией кости, т.е. разрушением, и формированием кости на протяжении всей жизни при средней скорости порядка 14% в год. Однако скорость обновления кости отличается на разных участках, к примеру, она выше в трабекулярной кости позвонков и альвеолярном отростке челюстей, чем в кортикальных слоях длинной (трубчатой) кости. Потенциал при потере костной ткани непосредственно связан с обновлением и может в сумме составлять свыше 5% в год в позвонке сразу после наступления менопаузы, состояния, приводящего к повышенному риску в отношении переломов. В Соединенных Штатах насчитывается в настоящее время около 20 миллионов людей с обнаруженными переломами позвонков, вызванными остеопорозом. Кроме того, наблюдается около 250000 переломов бедра в год, связанных с остеопорозом. Подобная клиническая картина приводит к 12% смертности в течение первых двух лет, кроме того, 30% пациентов нуждаются после перелома в сестринском уходе на дому. Состояние пациентов со всеми перечисленными выше заболеваниями может быть 3 улучшено применением лекарств, подавляющих резорбцию кости. Кроме того, найдено, что лиганды v3 полезны для лечения и/или подавления рестеноза, т.е. рецидива стеноза, после восстановительной хирургии на сердечном клапане, атеросклероза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна и ангиогенеза, т.е. образования новых кровеносных сосудов. Кроме того, теоретически допускается, что рост опухолей зависит от адекватного кровоснабжения, которое в свою очередь зависит от развития новых сосудов в опухоли, таким образом, торможение ангиогенеза может вызывать регрессию опухоли на моделях животных (См., Harrison's Principles ofInternal Medicine, 12th ed., 1991), которая включена здесь во всей полноте в качестве ссылки). Кроме того, антагонисты v3, ингибирующие ангиогенез, могут быть полезны в лечении раковой опухоли, ингибируя рост опухоли (См., к примеру, Brooks et al., Cell, 79:1157-1164 (1994),которая включена здесь во всей полноте в качестве ссылки). Кроме того, соединения по данному изобретению могут также подавлять образование новых сосудов, действуя как антагонисты рецептора интегрина v5. Показано, что моноклональное антитело в отношении v5 подавляет вызванный VEGF ангиогенез в образцах мембраны роговицы кролика и куриной хориоаллантоидной мембраны (См., М.С. Friendlander,et al., Science 270, 1500-1502, (1995), которая включена здесь во всей полноте в качестве ссылки). Таким образом, соединения, являющиеся антагонистами v5, полезны для лечения и профилактики дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, роста опухолей и метастазов. Кроме того, соединения по данному изобретению могут подавлять ангиогенез и воспаление, действуя как антагонисты рецептора интегрина v6, который экспрессируется на поздних стадиях заживления раны и остается экспрессированным до затягивания раны (См.,Christofidou-Solomidou, et аl., "Expression andPathology, Vol. 1151,4, pp. 975-983 (October 1997), которая включена здесь во всей полноте в качестве ссылки). Считается постулатом, чтоv6 играет роль в реконструкции сосудистой сети на поздних стадиях ангиогенеза. Также,v6 участвует в модуляции эпителиального воспаления и индуцируется в ответ на местную травму или воспаление (См., Xiao-Zhu Huang, etCell Biology, Vol. 133,4, pp. 921-928 (May 1996), которая включена здесь во всей полноте в 4 качестве ссылки). Таким образом, соединения,являющиеся антагонистами v6, полезны для лечения или профилактики рака, подавляя рост опухолей и метастазов. Кроме того, некоторые соединения по данному изобретению являются антагонистами какv3, так и v5 рецепторов. Такие соединения,называемые "двойные v3/v5 антагонисты",полезны для подавления резорбции костей, лечения и профилактики остеопороза и подавления сосудистого рестеноза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, атеросклероза, воспаления, роста опухолей и метастазов. Кроме того, некоторые соединения по данному изобретению применимы в качестве смешанных антагонистов рецепторов v3, v5 иv6. Следовательно, цель данного изобретения состоит в разработке соединений, полезных в качестве антагонистов рецепторов интегринов. Следующая цель данного изобретения состоит в разработке соединений, полезных в качестве антагонистов рецептора v3. Следующая цель данного изобретения состоит в разработке соединений, полезных в качестве антагонистов рецептора v5. Следующая цель данного изобретения состоит в разработке соединений, полезных в качестве антагонистов рецептора v6. Следующая цель данного изобретения состоит в разработке соединений, полезных в качестве двойных антагонистов рецепторовv3/v5. Следующая цель данного изобретения состоит в разработке соединений, полезных в качестве смешанных антагонистов рецепторовv3, v5 и v6. Следующая цель данного изобретения состоит в разработке фармацевтических композиций, включающих антагонисты рецепторов интегринов. Следующая цель данного изобретения состоит в разработке способов получения фармацевтических композиций по данному изобретению. Следующая цель данного изобретения состоит в разработке способов выявления антагонистического воздействия на рецепторы интегринов у нуждающихся в таком лечении млекопитающих, осуществляемого введением соединений и фармацевтических композиций по данному изобретению. Следующая цель данного изобретения состоит в разработке соединений и фармацевтических композиций, полезных для подавления резорбции костей, рестеноза, атеросклероза,воспаления, вирусного заболевания, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна,ангиогенеза, роста опухолей и метастазов. 5 Следующая цель данного изобретения состоит в разработке соединений и фармацевтических композиций, полезных для лечения остеопороза. Следующая цель данного изобретения состоит в разработке способов подавления резорбции костей, рестеноза, атеросклероза, воспаления, вирусного заболевания, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, роста опухолей и метастазов. Следующая цель данного изобретения состоит в разработке способов лечения остеопороза. Эти и другие задачи станут более очевидными при рассмотрении нижеследующего подробного описания. Краткое описание изобретения Данное изобретение касается соединений со структурной формулой, которую выбирают из группы, включающей где пунктирная линия а обозначает простую или двойную химическую связь, при условии, что когда а обозначает двойную связь, атомы углерода двойной связи замещены только R10 и R12; Х выбирают из группы, включающей 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, которые выбира 003095 6 ют из группы, включающей N, О и S, где атомы азота в кольце не замещены или замещены одним заместителем R1, а атомы углерода в кольце не замещены или замещены одним или двумя заместителями R1, и 9-14-членную полициклическую кольцевую систему, где одно или большее число колец являются ароматическими, и где полициклическая система содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома,которые выбирают из группы, включающей N,О и S, где атомы азота в кольце не замещены или замешены одним заместителем R1, а атомы углерода в кольце не замещены или замещены одним или двумя заместителями R1,Y выбирают из группы, включающей-(СН 2)m-Z-(СН 2)n-,где Z обозначает 3-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему с 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, которые выбирают из группы, включающей N, О и S, где атомы азота в кольце не замещены или замещены одним заместителем R1, а атомы углерода в кольце не замещены или замещены одним или двумя заместителями R1, и где любой углеродный атом метилена (СН 2) в Y, но не входящей в группуR4, может быть замещен одним или двумя R3 заместителями, и где каждый из R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, C1-10-алкил, С 3-8-циклоалкил, С 3-8 циклогетероалкил, С 3-8-циклоалкил-С 1-6-алкил,С 3-8-циклогетероалкил-С 1-6-алкил, арил, арилС 1-8-алкил, амино, амино-С 1-8-алкил, C1-3 ациламино, C1-3-ациламино-С 1-8-алкил, (С 1-6 алкил)pамино,(С 1-6-алкил)pамино-С 1-8-алкил,C1-4-алкокси, С 1-4-алкокси-С 1-6-алкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонил-С 1-6-алкил, C1-3 алкоксикарбонил,C1-3-алкоксикарбонил-С 1-6 алкил, гидроксикарбонил-С 1-6-алкилокси, гидрокси, гидрокси-С 1-6-алкил, С 1-6-алкилокси-С 1-6 алкил, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, трифторэтокси, C1-8-алкил-S(O)p, (С 1-8 алкил)pаминокарбонил,C1-8-алкилоксикарбониламино,(C1-8-алкил)pаминокарбонилокси,(арил-С 1-8-алкил)pамино, (арил)pамино, арилС 1-8-алкилсульфониламино и C1-8-алкилсульфониламино; 7 либо два заместителя R1, когда они находятся на одном и том же атоме углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу; каждый R3 независимо выбирают из группы, включающей водород,арил,C1-10-алкил,арил-(СН 2)r-O-(СН 2)s-,арил-(СН 2)rS(O)p-(СН 2)s-,арил-(СН 2)r-С(О)-(СН 2)s-,арил-(СН 2)r-С(O)-N(R4)-(CH2)s-,apил-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-,apил(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,галоген,гидроксил,оксо,трифторметил,C1-8-алкилкарбониламино,арил-С 1-5-алкокси,C1-5-алкоксикарбонил,(C1-8-алкил)pаминокарбонил,C1-6-алкилкарбонилокси,С 3-8-циклоалкил,(C1-6-алкил)pамино,амино-С 1-6-алкил,ариламинокарбонил,арил-С 1-5-алкиламинокарбонил,аминокарбонил,аминокарбонил-С 1-6-алкил,гидроксикарбонил,гидроксикарбонил-С 1-6-алкил,HCC-(CH2)t-,C1-6-алкил-СС-(СН 2)t,С 3-7-циклоалкил-СС-(CH2)t-,арил-СC-(СH2)t-,C1-6-алкиларил-СC-(CH2)t-,CH2-CH-(CH2)t-,С 1-6-алкил-СН=СН-(CH2)t-,С 3-7-циклоалкил-СН=СН-(CH2)t-,арил-СН=СН-(СН 2)t-,С 1-6-алкиларил-СН=СН-(CH2)t-,С 1-6-алкил-SO2-(CH2)t-,С 1-6-алкиларил-SO2-(CH2)t-,C1-6-алкокси,арил-С 1-6-алкокси,арил-С 1-6-алкил,(C1-6-алкил)pамино-С 1-6-алкил,(арил)pамино,(арил)paмино-С 1-6-алкил,(арил-С 1-6-алкил)pамино,(арил-С 1-6-алкил)pамино-С 1-6-алкил,арилкарбонилокси,арил-С 1-6-алкилкарбонилокси,(C1-6-алкил)pаминокарбонилокси,C1-8-алкилсульфониламино,арилсульфониламино,С 1-8-алкилсульфониламино-С 1-6-алкил,арилсульфониламино-С 1-6-алкил, 003095(арил-С 1-8-алкил)pаминокарбонил-С 1-6 алкил; либо два заместителя R3, когда они находятся на одном и том же атоме углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу или циклопропильную группу, где любые алкильные группы R3 либо не замещены, либо замещены одним-тремя заместителями R1, и при условии,что R3 выбирают так, что в получающемся соединении атом или атомы углерода, к которым присоединен R3, связаны не более чем с одним гетероатомом; 9 каждый R4 независимо выбирают из группы, включающей водород,арил,аминокарбонил,С 3-8-циклоалкил,амино-С 1-6-алкил,(арил)pаминокарбонил,(арил-С 1-5-алкил)pаминокарбонил,гидроксикарбонил-С 1-6-алкил,C1-8-алкил,арил-С 1-6-алкил,(C1-6-алкил)pамино-С 2-6-алкил,(арил-С 1-6-алкил)pамино-С 2-6-алкил,C1-8-алкилсульфонил,C1-8-алкоксикарбонил,арилоксикарбонил,арил-С 1-8-алкоксикарбонил,C1-8-алкилкарбонил,арилкарбонил,арил-С 1-6-алкилкарбонил,(C1-8-алкил)pаминокарбонил,аминосульфонил,C1-8-алкиламиносульфонил,(арил)pаминосульфонил,(арил-С 1-8-алкил)pаминосульфонил,арилсульфонил,арил-С 1-6-алкилсульфонил,C1-6-алкилтиокарбонил,арилтиокарбонил и арил-С 1-6-алкилтиокарбонил,где любая из алкильных групп заместителя R4 либо не замещена, либо замещена одним-тремя заместителями R1; каждый из R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей водород,C1-10-алкил,арил,арил-(CH2)r-O-(CH2)s-,арил-(СН 2)rS(O)p-(СН 2)s-,арил-(СН 2)r-С(O)-(СН 2)s-,арил-(СН 2)r-C(O)-N(R4)-(СH2)s-,apил-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-,apил-(СH2)r-N(R4)-(CH2)s-,галоген,гидроксил,C1-8-алкилкарбониламино,арил-С 1-5-алкокси,C1-5-алкоксикарбонил,(C1-8-алкил)pаминокарбонил,C1-6-алкилкарбонилокси,С 3-8-циклоалкил,(C1-6-алкил)pамино,амино-С 1-6-алкил,ариламинокарбонил,арил-С 1-5-алкиламинокарбонил,аминокарбонил,аминокарбонил-C1-6-алкил,гидроксикарбонил,гидроксикарбонил-С 1-6-алкил, 003095(арил-С 1-8-алкил)pаминокарбонил-С 1-6 алкил; или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу,где любая из алкильных групп в R5 или R6 либо не замещена, либо замещена одним-тремя заместителями R1,и при условии, что каждый R5 и R6 выбирают так, чтобы в полученном соединении атом углерода, к которому присоединены R5 и R6, сам связан не более чем с одним гетероатомом; каждый из R7 и R8 независимо выбирают из группы, содержащей водород,C1-10-алкил,арил,арил-(СН 2)r-O-(СН 2)s-,арил-(СН 2)rS(O)p-(СН 2)s-,арил-(СН 2)r-С(O)-(СН 2)s-,арил-(CH2)r-C(О)-N(R4)-(CH2)s-,арил-(CH2)r-N(R4)-С(О)-(CH2)s-,арил-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,галоген,гидроксил,C1-8-алкилкарбониламино,арил-С 1-5-алкокси,C1-5-алкоксикарбонил,(C1-8-акил)pаминокарбонил,C1-6-алкилкарбонилокси,С 3-8-циклоалкил,(C1-6-алкил)pамино,амино-С 1-6-алкил,ариламинокарбонил,арил-С 1-5-алкиламинокарбонил,аминокарбонил,аминокарбонил-C1-6-алкил,гидроксикарбонил,гидроксикарбонил-С 1-6-алкил,HCC-(CH2)t-,С 1-6-арил-СС-(CH2)t-,С 3-7-циклоалкил-CС-(CH2)t-,apил-CC-(CH2)t-,C1-6-алкиларил-СС-(СН 2)t-,CH2=CH-(CH2)t-, 003095C7-20-пoлициклил-C0-8-aлкилcyльфoнилaминo; где любые алкильные группы в R7 и R8 либо не замещены, либо замещены одним-тремя заместителями R1, и при условии, что каждый изR7 и R8 выбирают так, что в полученном соединении атом углерода, к которому присоединеныR7 и R8, связан не более чем с одним гетероатомом;C1-8-диалкиламинокарбонилметилен; каждый из R10, R11, R12 и R13 независимо выбирают из группы, включающей водород,C1-8-алкил,арил,галоген,гидроксил,аминокарбонил,С 3-8-циклоалкил,амино-С 1-6-алкил,(арил)pаминокарбонил,гидроксикарбонил,(арил-С 1-5-алкил)pаминокарбонил,гидроксикарбонил-С 1-6-алкил,арил-С 1-6-алкил,(C1-6-алкил)pамино-С 1-6-алкил,(арил-С 1-6-алкил)pамино-С 2-6-алкил,C1-8-алкилсульфонил,C1-8-алкоксикарбонил,арилоксикарбонил,арил-С 1-8-алкоксикарбонил,C1-8-алкилкарбонил,арилкарбонил,арил-С 1-6-алкилкарбонил,(C1-8-алкил)pаминокарбонил,аминосульфонил,C1-8-алкиламиносульфонил,(арил)pаминосульфонил,(арил-С 1-8)pаминосульфонил,C1-6-алкилсульфонил,арилсульфонил,арил-С 1-6-алкилсульфонил,арил-С 1-6-алкилкарбонил, 003095(арил-С 1-8-алкил)pаминокарбонил-С 1-6 алкил; или R10 и R12, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-7 членную моноциклическую ароматическую кольцевуюили не ароматическую систему с 0, 1,2, 3 или 4 гетероатомами, которые выбирают из группы, включающей N, О и S, где атомы азота в кольце не замещены или замещены одним заместителем R1, и атомы углерода кольца незамещены или замещены одним или двумя заместителями R1, и где любые алкильные группы вR10, R11, R12 и R13 либо не замещены, либо замещены одним-тремя заместителями R1; где каждый m независимо обозначает целое число от 0 до 6; каждый n независимо обозначает целое число от 0 до 6; каждый р независимо обозначает целое число от 0 до 2; каждый r независимо обозначает целое число от 1 до 3; каждый s независимо обозначает целое число от 0 до 3; каждый t независимо обозначает целое число от 0 до 3 и каждый v независимо обозначает целое число от 0 до 2; и их фармацевтически приемлемых солей. Настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, включающих соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. 16 Настоящее изобретение касается также способов получения фармацевтических композиций по данному изобретению. Настоящее изобретение касается также способов выявления антагонистического воздействия на рецепторы интегринов у нуждающихся в этом млекопитающих, основанных на введении соединений и фармацевтических композиций по данному изобретению. Настоящее изобретение касается также способов подавления резорбции костей, рестеноза, атеросклероза, воспаления, вирусного заболевания, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, роста опухолей и метастазов, основанных на введении соединений и фармацевтических композиций по данному изобретению. Настоящее изобретение касается также способов лечения остеопороза, основанных на введении соединений и фармацевтических композиций по данному изобретению. Подробное описание изобретения Данное изобретение касается соединений,полезных в качестве антагонистов рецепторов интегринов. Соединения по данному изобретению описываются следующими структурными формулами, которое выбирают из группы,включающей где пунктирная линия a обозначает простую или двойную химическую связь, при условии, что когда а обозначает двойную связь, атомы углерода двойной связи замещены только R10 и R12; Х выбирают из группы, включающей 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, которые выбирают из группы, включающей N, О и S, где атомы азота в кольце не замещены или замещены одним заместителем R1, а атомы углерода в кольце не замещены или замещены одним или двумя заместителями R1, и 9-14-членную полициклическую систему,где одно или большее число колец являются ароматическими, и где полициклическая кольцевая система содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые выбирают из группы, включающейN, О и S, где атомы азота в кольце, не замещены или замещены одним заместителем R1, а атомы углерода в кольце не замещены или замещены одним или двумя заместителями R1;-(СН 2)m-Z-(СН 2)n-,где Z обозначает 3-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему с 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, которые выбирают из группы, включающей N, О и S, где 3-10-членная моноциклическая или полициклическая ароматическая или неароматическая кольцевая система либо не замещена, либо замещена одним или двумя заместителем R1 и где любой углеродный атом метилена (СН 2) в Y, но не входящий в R4,может быть замещен одним или двумя R3 заместителями, и где каждый из R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород,галоген, C1-10-алкил, С 3-8-циклоалкил, С 3-8 циклогетероалкил, С 3-8-циклоалкил-С 1-6-алкил,С 3-8-циклогетероалкил-С 1-6-алкил, арил, арил 003095 18 С 1-8-алкил, амино, амино-С 1-8-алкил, C1-3 ациламино, С 1-3-ациламино-С 1-8-алкил, (С 1-6 алкил)pамино,(С 1-6-алкил)pамино-С 1-8-алкил,C1-4-алкокси, С 1-4-алкокси-С 1-6-алкил, гидроксикарбонил, гидрокси-карбонил-С 1-6-алкил, C1-3 алкоксикарбонил,С 1-3-алкоксикарбонил-С 1-6 алкил, гидроксикарбонил-С 1-6-алкилокси, гидрокси, гидрокси-С 1-6-алкил, С 1-6-алкилокси-С 1-6 алкил, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, трифторэтокси, C1-8-алкил-S(O)p, (С 1-8C1-8-алкилоксикарбоалкил)pаминокарбонил,ниламино,(C1-8-алкил)pаминокарбонилокси,(арил-С 1-8-алкил)pамино, (арил)pамино, арилС 1-8-алкилсульфониламино и C1-8-алкилсульфониламино; либо два заместителя R1, когда они находятся на одном и том же атоме углерода, вместе с ним образуют карбонильную группу; каждый R3 независимо выбирают из группы, включающей водород,арил,C1-10-алкил,арил-(СН 2)r-O-(CH2)s-,арил-(СН 2)rS(O)p-(СН 2)s-,арил-(СН 2)r-С(O)-(СН 2)s-,арил-(СН 2)r-С(О)-N(R4)-(СН 2)s-,арил-(СH2)r-N(R4)-С(O)-(СH2)s-,apил (CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,галоген,гидроксил,оксо,трифторметил,C1-8-алкилкарбониламино,арил-С 1-5-алкокси,C1-5-алкоксикарбонил,(C1-8-алкил)pаминокарбонил,C1-6-алкилкарбонилокси,С 3-8-циклоалкил,(C1-6-алкил)pамино,амино-С 1-6-алкил,ариламинокарбонил,арил-С 1-5-алкиламинокарбонил,аминокарбонил,аминокарбонил-С 1-6-алкил,гидроксикарбонил,гидроксикарбонил-С 1-6-алкил,HCC-(CH2)t-,С 1-6-алкил-СС-(СН 2)t-,С 3-7-циклоалкил-СС(СН 2)t-,арил-СС-(СН 2)t-,C1-6-алкиларил-СС-(CH2)t,CH2=CH-(CH2)t-,С 1-6-алкил-СН=СН-(СН 2)t-,С 3-7-циклоалкил-СН=СН-(СН 2)t-,арил-СН=СН-(CH2)t-,С 1-6-алкиларил-СН=СН-(СН 2)t-,С 1-6-алкил-SO2-(СН 2)t-,С 1-6-алкиларил-SO2-(СН 2)t-,C1-6-алкокси, арил-С 1-6-алкокси, 19 арил-С 1-6-алкил,(С 1-6-алкил)pамино-С 1-6-алкил,(арил)pамино,(арил)pамино-С 1-6-алкил,(арил-С 1-6-алкил)pамино,(арил-С 1-6-алкил)pамино-С 1-6-алкил,арилкарбонилокси,арил-С 1-6-алкилкарбонилокси,(С 1-6-алкил)pаминокарбонилокси,C1-8-алкилсульфониламино,арилсульфониламино,С 1-8-алкилсульфониламино-С 1-6-алкил,арилсульфониламино-С 1-6-алкил,арил-С 1-6-алкилсульфониламино,арил-С 1-6-алкилсульфониламино-С 1-6 алкил,C1-8-алкоксикарбониламино,С 1-8-алкоксикарбониламино-С 1-8-алкил,арилоксикарбониламино-С 1-8-алкил,арил-С 1-8-алкоксикарбониламино,арил-С 1-8-алкоксикарбониламино-С 1-8 алкил,C1-8-алкилкарбониламино,С 1-8-алкилкарбониламино-С 1-6-алкил,арилкарбониламино-С 1-6-алкил,арил-С 1-6-алкилкарбониламино,арил-С 1-6-алкилкарбониламино-С 1-6-алкил,аминокарбониламино-С 1-6-алкил,(C1-8-алкил)pаминокарбониламино,(C1-8-алкил)pаминокарбониламино-С 1-6 алкил,(арил)pаминокарбониламино-С 1-6-алкил,(арил-С 1-8-алкил)pаминокарбониламино,(арил-С 1-8-алкил)pаминокарбониламиноС 1-6-алкил,аминосульфониламино-С 1-6-алкил,(С 1-8-алкил)pаминосульфониламино,(С 1-8-алкил)pаминосульфониламино-С 1-6 алкил,(арил)pаминосульфониламино-С 1-6-алкил,(арил-С 1-8-алкил)pаминосульфониламино,(арил-С 1-8-алкил)pаминосульфониламиноС 1-6-алкил,C1-6-алкилсульфонил,С 1-6-алкилсульфонил-С 1-6-алкил,арилсульфонил-С 1-6-алкил,арил-С 1-6-алкилсульфонил,арил-С 1-6-алкилсульфонил-С 1-6-алкил,C1-6-алкилкарбонил,С 1-6-алкилкарбонил-С 1-6-алкил,арилкарбонил-С 1-6-алкил,арил-С 1-6-алкилкарбонил,арил-С 1-6-алкилкарбонил-С 1-6-алкил,C1-6-алкилтиокарбониламино,С 1-6-алкилтиокарбониламино-С 1-6-алкил,арилтиокарбониламино-С 1-6-алкил,арил-С 1-6-алкилтиокарбониламино,арил-С 1-6-алкилтиокарбониламино-С 1-6 алкил,(С 1-8-алкил)pаминокарбонил-С 1-6-алкил,(арил)pаминокарбонил-С 1-6-алкил,(арил С 1-8-алкил)pаминокарбонил и(арил-С 1-8-алкил)pаминокарбонил-С 1-6 алкил; либо два заместителя R3, когда они находятся на одном и том же атоме углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу или циклопропильную группу, где любые алкильные группы R3 либо не замещены, либо замещены одним-тремя заместителями R1,и при условии, что R3 выбирают так, что в получающемся соединении атом или атомы углерода, к которым присоединен R3, связаны не более чем с одним гетероатомом; каждый R4 независимо выбирают из группы, включающей водород,арил,аминокарбонил,С 3-8-циклоалкил,амино-С 1-6-алкил,(арил)pаминокарбонил,(арил-С 1-5-алкил)pаминокарбонил,гидроксикарбонил-С 1-6-алкил,C1-8-алкил,арил-С 1-6-алкил,(С 1-6-алкил)pамино-С 1-6-алкил,(арил-С 1-6-алкил)paмино-С 2-6-алкил,C1-8-алкилсульфонил,C1-8-алкоксикарбонил,арилоксикарбонил,арил-С 1-8-алкоксикарбонил,C1-8-алкилкарбонил,арилкарбонил,арил-С 1-6-алкилкарбонил,(C1-8-алкил)pаминокарбонил,аминосульфонил,C1-8-алкиламиносульфонил,(арил)pаминосульфонил,(арил-С 1-8-алкил)pаминосульфонил,арилсульфонил,арил-С 1-6-алкилсульфонил,C1-6-алкилтиокарбонил,арилтиокарбонил и арил-С 1-6-алкилтиокарбонил,где любая из алкильных групп заместителя R4 либо не замещена, либо замещена одним-тремя заместителями R1; каждый из R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей водород,C1-10-алкил,арил,арил-(СН 2)r-O-(СН 2)s-,арил-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-,арил-(СН 2)r-С(O)-(СН 2)s-,apил-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-,арил-(CH2)r-N(R4)-С(О)-(СН 2)s-,apил-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,галоген,гидроксил,C1-8-алкилкарбониламино,арил-С 1-5-алкокси, 21(арил-С 1-8-алкил)pаминокарбонил-С 1-6 алкил; или R5 и R6, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу, где любая из алкильных групп в R5 или R6 либо не замещена, либо замешена одним-тремя заместителями R1,и при условии, что каждый R5 и R6 выбирают так, чтобы в полученном соединении атом углерода, к которому присоединены R5 и R6,связан не более чем с одним гетероатомом; каждый из R7 и R8 независимо выбирают из группы, содержащей водород,С 1-10-алкил,арил,арил-(СН 2)r-O-(СН 2)s-,арил-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-,арил-(СН 2)r-С(O)-(СН 2)s-,арил-(СН 2)r-С(О)-N(R4)-(CH2)s-,apил-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-,арил-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,галоген,гидроксил,C1-8-алкилкарбониламино,арил-С 1-5-алкокси,C1-5-алкоксикарбонил,(C1-8-акил)pаминокарбонил,C1-6-алкилкарбонилокси,С 3-8-циклоалкил,(C1-6-алкил)pамино,амино-С 1-6-алкил,ариламинокарбонил,арил-С 1-5-алкиламинокарбонил,аминокарбонил, 23 аминокарбонил C1-6-алкил,гидроксикарбонил,гидроксикарбонил-С 1-6-алкил,НСС-(СН 2)t-,C1-6 алкил-СС-(CH2)t-,С 3-7-циклоалкил-СС-(CH2)t-,арил-СС-(CH2)t-,C1-6-алкиларил-СС-(CH2)t-,CH2=CH-(CH2)t-,С 1-6-алкил-СН=СН-(СН 2)t-,С 3-7-циклоалкил-СН=СН-(CH2)t-,арил-СН=СН-(СН 2)t-,С 1-6-алкиларил-СН=СН-(CH2)t-,С 1-6-алкил-SO2-(СН 2)t-,С 1-6-алкиларил-SО 2-(CH2)t-,C1-6-алкокси,арил-С 1-6-алкокси,арил-С 1-6-алкил,(C1-6-алкил)pамино-С 1-6-алкил,(арил)pамино,(арил)pамино-С 1-6-алкил,(арил-С 1-6-алкил)pамино,(арил-С 1-6-алкил)pамино-С 1-6-алкил,арилкарбонилокси,арил-С 1-6-алкилкарбонилокси,(С 1-6-алкил)pаминокарбонилокси,C1-8-алкилсульфониламино,арилкарбониламино,арилсульфониламино,С 1-8-алкилсульфониламино-С 1-6-алкил,арилсульфониламино-С 1-6-алкил,арил-С 1-6-алкилсульфониламино,арил-С 1-6-алкилсульфониламино-С 1-6 алкил,C1-8-алкоксикарбониламино,С 1-8-алкоксикарбониламино-С 1-8-алкил,арилоксикарбониламино-С 1-8-алкил,арил-C1-8-алкоксикарбониламино,арил-С 1-8-алкоксикарбониламино-С 1-8 алкил,C1-8-алкилкарбониламино,С 1-8-алкилкарбониламино-С 1-6-алкил,арилкарбониламино-С 1-6-алкил,арил-С 1-6-алкилкарбониламино,арил-С 1-6-алкилкарбониламино-С 1-6-алкил,аминокарбониламино-С 1-6-алкил,(C1-8-алкил)pаминокарбониламино,(C1-8-алкил)pаминокарбониламино-С 1-6 алкил,(арил)pаминокарбониламино-С 1-6-алкил,(арил-С 1-8-алкил)pаминокарбониламино,(арил-С 1-8-алкил)pаминокарбониламиноС 1-6-алкил,аминосульфониламино-С 1-6-алкил,(С 1-8-алкил)pаминосульфониламино,(С 1-8-алкил)pаминосульфониламино-С 1-6 алкил,(арил)pаминосульфониламино-С 1-6-алкил,(арил-С 1-8-алкил)pаминосульфониламино, 003095(арил-С 1-8-алкил)pаминосульфониламиноС 1-6-алкил,C1-6-алкилсульфонил,С 1-6-алкилсульфонил-С 1-6-алкил,арилсульфонил-С 1-6-алкил,арил-С 1-6-алкилсульфонил,арил-С 1-6-алкилсульфонил-С 1-6-алкил,C1-6-алкилкарбонил,С 1-6-алкилкарбонил-С 1-6-алкил,арилкарбонил-С 1-6-алкил,арил-С 1-6-алкилкарбонил,арил-С 1-6-алкилкарбонил-С 1-6-алкил,C1-6-алкилтиокарбониламино,С 1-6-алкилтиокарбониламино-С 1-6-алкил,арилтиокарбониламино-С 1-6-алкил,арил-С 1-6-алкилтиокарбониламино,арил-С 1-6-алкилтиокарбониламино-С 1-6 алкил,(С 1-8-алкил)pаминокарбонил-С 1-6-алкил,(арил)paминокарбонил-С 1-6-алкил,(арил-С 1-8-алкил)pаминокарбонил,(арил-С 1-8-алкил)paминокарбонил-С 1-6 алкил и С 7-20-полицикл-С 0-8-алкилсульфониламино; где любые алкильные группы в R7 и R8 либо не замещены, либо замещены одним-тремя заместителями R1, и при условии, что каждый изR7 и R8 выбирают так, что в полученном соединении атом углерода, к которому присоединеныR7 и R8, связан не более чем с одним гетероатомом;C1-8-диалкиламинокарбонилметилен; каждый из R10, R11, R12 и R13 независимо выбирают из группы, включающей водород,С 1-8-алкил,арил,галоген,гидроксил,аминокарбонил,С 3-8-циклоалкил,амино-С 1-6-алкил,(арил)pаминокарбонил,гидроксикарбонил,(арил-С 1-5-алкил)pаминокарбонил,гидроксикарбонил-С 1-6-алкил,арил-С 1-6-алкил,(С 1-6-алкил)Pамино-С 1-6-алкил,(арил-С 1-6-алкил)pамино-С 2-6-алкил,C1-8-алкилсульфонил,C1-8-алкоксикарбонил,арилоксикарбонил,арил-С 1-8-алкоксикарбонил,C1-8-алкилкарбонил, арилкарбонил, 25 арил-С 1-6-алкилкарбонил,(C1-8-алкил)pаминокарбонил,аминосульфонил,C1-8-алкиламиносульфонил,(арил)pаминосульфонил,(арил-C1-8)pаминосульфонил,С 1-6-алкилсульфонил,арилсульфонил,арил-С 1-6-алкилсульфонил,арил-С 1-6-алкилкарбонил,С 1-6-алкилтиокарбонил,арилтиокарбонил,арил-С 1-6-алкилтиокарбонил,арил-(CH2)r-O-(CH2)s-,арил-(СН 2)rS(O)p-(СН 2)s-,арил-(СН 2)r-С(O)-(СН 2)s-,арил-(СН 2)r-С(О)-N(R4)-(CH2)s-,арил-(CН 2)r-N(R4)-С(O)-(CH2)s-,арил (CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,HCC-(CH2)t-,C1-6-алкил-СС-(CH2)t-,С 3-7-циклоалкил-СС-(CH2)t-,арил-СС-(СН 2)t-,C1-6-алкиларил-СС-(СН 2)t-,CH2=CH-(CH2)t-,С 1-6-алкил-СН=СН-(СН 2)t-,С 3-7-циклоалкил-СН=СН-(СН 2)t-,арил-СН=СН-(СН 2)t-,С 1-6-алкиларил-СН=СН-(СН 2)t-,С 1-6-алкил-SО 2-(СН 2)t-,С 1-6-алкиларил-SО 2-(СН 2)t-,C1-8-алкилкарбониламино,арил-С 1-5-алкокси,C1-5-алкоксикарбонил,(C1-8-алкил)pаминокарбонил,C1-6-алкилкарбонилокси,(C1-6-алкил)pамино,аминокарбонил-С 1-6-алкил,C1-6-алкокси,арил-С 1-6-алкокси,(арил)pамино,(арил)pамино-С 1-6-алкил,(арил-С 1-6-алкил)pамино,(арил-С 1-6-алкил)pамино-С 1-6-алкил,арилкарбонилокси,арил-С 1-6-алкилкарбонилокси,(C1-6-алкил)pаминокарбонилокси,C1-8-алкилсульфониламино,арилсульфониламино,С 1-8-алкилсульфониламино-С 1-6-алкил,арилсульфониламино-С 1-6-алкил,арил-С 1-6-алкилсульфониламино,арил-С 1-6-алкилсульфониламино-С 1-6 алкил,C1-8-алкоксикарбониламино,С 1-8-алкоксикарбониламино-С 1-8-алкил,арилоксикарбониламино-С 1-8-алкил,арил-С 1-8-алкоксикарбониламино,арил-С 1-8-алкоксикарбониламино-С 1-8 алкил, 003095(арил-С 1-8-алкил)pаминокарбонил-С 1-6 алкил; или R10 и R12, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-7 членную моноциклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему с 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, которые выбирают из группы, включающей N, О и S, где атомы азота в кольце не замещены или замещены одним заместителем R1, и атом углерода кольца не замещен или замещен одним или двумя заместителями R1, и где любые алкильные группы в R10,R11, R12 и R13 либо не замещены, либо замещены одним-тремя заместителями R1; где каждый m независимо обозначает целое число от 0 до 6; каждый n независимо обозначает целое число от 0 до 6; каждый р независимо обозначает целое число от 0 до 2; каждый r независимо обозначает целое число от 1 до 3; 27 каждый s независимо обозначает целое число от 0 до 3; каждый t независимо обозначает целое число от 0 до 3; и каждый v независимо обозначает целое число от 0 до 2; и их фармацевтически приемлемых солей. По одному из вариантов воплощения данного изобретения соединения описываются следующими структурными формулами, которые выбирают из группы, включающей 28 щены или замещены одним заместителем R1, а атомы углерода в кольце не замещены или замещены одним или двумя заместителями R1,Более предпочтительно Х выбран из группы, включающей где пунктирная линия а обозначает простую или двойную связь, при условии, что когда а обозначает двойную связь, атомы углерода двойной связи замещены только R10 и R12. Соединения в относящейся к этому варианту воплощения данного изобретения группе описываются следующей структурной формулой: где пунктирная линия а обозначает простую или двойную химическую связь, при условии, что когда а обозначает двойную связь, атомы углерода двойной связи замещены только R10 и R12. Соединения по данному изобретению, относящиеся к подгруппе указанной группы, описываются следующей структурной формулой В соединениях по данному изобретению Х предпочтительно обозначает 6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему с 1 или 2 атомами азота, где каждый атом углерода в кольце является незамещенным или замещен одним заместителем R1, или 9-14-членную полициклическую систему,где одно или большее число колец являются ароматическими, и где полициклическая кольцевая система включает 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N, О и S, где атомы азота в кольце не заме В соединениях по данному изобретению Y предпочтительно выбирают из группы, включающей-(СН 2)m-NR4-(СН 2)n-O-(СН 2)p-,где любой атом углерода метилена (СН 2) в заместителе Y, не входящий в R4, может быть замещен одним или двумя заместителями R3. Более предпочтительно выбирать Y из группы, включающей(CH2)m, (СН 2)m-S-(СН 2)n и (CH2)m-NR4-(CH2)n,где любой атом углерода метилена (СН 2) в заместителе Y, не входящий в R4, может быть замещен одним или двумя заместителями R3. Более предпочтительно Y обозначает(СН 2)m или (CH2)m-NR4-(СН 2)n, где любой атом углерода метилена (СН 2) в заместителе Y, не входящий в R4, может быть замещен одним или двумя заместителями R3. В соединениях по данному изобретению R1 2 и R предпочтительно выбирают из группы,включающей водород, галоген, C1-10-алкил, С 3-8 циклоалкил, С 3-8-циклогетероалкил, гидрокси,нитро, циано, трифторметил и трифторметокси. Более предпочтительно R1 и R2 предпочтительно выбирают из группы, включающей водород, галоген, C1-10-алкил, С 3-8-циклоалкил, трифторметил и трифторметокси. В соединениях по данному изобретению,R3 предпочтительно выбирают из группы,включающей водород,фтор,трифторметил,арил,C1-8-алкил,арил-С 1-6-алкил, 29 гидроксил,оксо,ариламинокарбонил,арил-С 1-5-алкиламинокарбонил,аминокарбонил и аминокарбонил-С 1-6-алкил. Более предпочтительно, R3 выбирают из группы, включающей фтор арил,C1-8-алкил,арил-С 1-6-алкил,гидроксил,оксо и ариламинокарбонил. В соединениях по данному изобретению R4 выбирают из группы, включающей водород,арил,С 3-8-циклоалкил,С 1-8-алкил,C1-8-алкилкарбонил,арилкарбонил,C1-6-алкилсульфонил,арилсульфонил,арил-С 1-6-алкилсульфонил,арил-С 1-6-алкилкарбонил,C1-8-алкиламинокарбонил,арил-С 1-5-алкиламинокарбонил,арил-С 1-8-алкоксикарбонил иC1-8-алкоксикарбонил. Более предпочтительно, R4 выбирают из группы, включающей водород,C1-8-алкил,C1-8-алкилкарбонил,арилкарбонил,арил-С 1-6-алкилкарбонил,C1-6-алкилсульфонил,арилсульфонил и арил-С 1-6-алкилсульфонил. В другом варианте воплощения данного изобретения, каждый из R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей водород,арил,C1-8-алкил,арил-СС-(СН 2)t-,арил-С 1-6-алкил,CH2=CH-(CH2)t- и HCC-(CH2)t-. В группе указанного варианта воплощения данного изобретения R6 обозначает водород, иHCC-(CH2)t-. В подгруппе указанной группы соединений по данному изобретению каждый из R6, R7HCC-(CH2)t-. В другом варианте воплощения данного изобретения каждый из R7 и R8 независимо выбирают из группы, включающей водород,арил,C1-8-алкилкарбониламино,арилкарбониламино,C1-8-алкилсульфониламино,арилсульфониламино,С 1-8-алкилсульфониламино-С 1-6-алкил,арилсульфониламино-С 1-6-алкил,арил-С 1-6-алкилсульфониламино,арил-С 1-6-алкилсульфониламино-С 1-6 алкил,C1-8-алкоксикарбониламино,С 1-8-алкоксикарбониламино-С 1-8-алкил,арилоксикарбониламино-С 1-8-алкил,арил-С 1-8-алкоксикарбониламино,арил-С 1-8-алкоксикарбониламино-С 1-8 алкил,С 1-8-алкилкарбониламиноС 1-6-алкил,арилкарбониламино-С 1-6-алкил,арил-С 1-6-алкилкарбониламино,арил-С 1-6-алкилкарбониламино-С 1-6-алкил,аминокарбониламино-С 1-6-алкил,(C1-8-алкил)pаминокарбониламино,(C1-8-алкил)pаминокарбониламино-С 1-6 алкил,(арил)pаминокарбониламино-С 1-6-алкил,(арил-С 1-8-алкил)pаминокарбониламино,(арил-С 1-8-алкил)pаминокарбониламиноС 1-6-алкил,аминосульфониламино-С 1-6-алкил,(C1-8-алкил)p аминосульфониламино,(С 1-8-алкил)pаминосульфониламино-С 1-6 алкил,(арил)pаминосульфониламино-С 1-6-алкил,(арил-С 1-6-алкил)pаминосульфониламино,(арил-С 1-8-алкил)pаминосульфониламиноС 1-6-алкил,C1-6-алкилтиокарбониламино,С 1-6-алкилтиокарбониламино-С 1-6-алкил,арилтиокарбониламино-С 1-6-алкил,арил-С 1-6-алкилтиокарбониламино и арил-С 1-6-алкилтиокарбониламино-С 1-6 алкил. В группе указанного воплощения данного изобретения R8 обозначает водород, а R7 выбирают из группы, включающей водород,арил, 31(арил-С 1-8-алкил)pаминосульфониламино. В подгруппе указанной группы соединений по данному изобретению каждый из R5, R6 и R8 обозначает водород, и R7 выбирают из группы, включающей водород,арил,C1-8-алкилкарбониламино,арил-С 1-6-алкилкарбониламино,арилкарбониламино,С 1-8-алкилсульфониламино,арил-С 1-6-алкилсульфониламино,арилсульфониламино,C1-8-алкоксикарбониламино,арил-С 1-8-алкоксикарбониламино,ариламинокарбониламино,(C1-8-алкил)pаминокарбониламино,(арил-С 1-8-алкил)pаминокарбониламино,(С 1-8-алкил)pаминосульфониламино и(арил-С 1-8-алкил)pаминосульфониламино. В соединениях по данному изобретению R9 предпочтительно выбирают из группы, включающей водород, метил и этил. Более предпочтительно, R9 обозначает водород. В соединениях по данному изобретению каждый из R10, R11, R12 и R13 предпочтительно независимо выбирают из групп, включающей водород, арил, C1-6-алкил и арил-С 1-6-алкил. В соединениях по данному изобретению m предпочтительно обозначает целое-число от 0 до 4, и более предпочтительно от 0 до 3. В соединениях по данному изобретению n предпочтительно обозначает целое число от 0 до 4, и более предпочтительно от 0 до 3. В соединениях по данному изобретению r предпочтительно обозначает целое число от 1 до 2. В соединениях по данному изобретению s предпочтительно обозначает целое число от 0 до 2. В соединениях по данному изобретению t предпочтительно обозначает целое число от 0 до 2, более предпочтительно от 0 до 1. В соединениях по данному изобретению v предпочтительно обозначает 0. В некоторых вариантах воплощения данного изобретения соединения отвечают формулам с указанной ниже стереохимией на атоме углерода, где R5 и R6 присоединены следующим образом:a, m, n, p, r, s, t и v имеют вышеуказанные значения. Иллюстративными, но не ограничивающими, примерами полезных в качестве антагонистов рецептора интегринов соединений по данному изобретению, являются следующие: 3(S)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-2 оксо-3-[3-(5,6,7,8-тет-рагидро[1,8]нафтиридин 2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-2 оксо-3-[3-(5,6,7,8-тет-рагидро[1,8]нафтиридин 2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-2-оксо 3-[3-(5,6,7,8-тетра-гидро[1,8]нафтиридин-2 ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(3-фторфенил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]наф-тиридин-2 ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(3-фторфенил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8,-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3-(3-фторфенил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]нафти-ридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(хинолин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(хинолин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3-(хинолин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(этинил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(этинил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]наф-тиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3-(этинил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота, 33 3(S)-(пиридин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(пиридин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3-(пиридин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(пиридин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-4 метилимидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(пиридин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8] нафтиридин-2-ил)пропил]-4 метилимидазолидин-1-илпропионовая кислота,3-(пиридин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-4 метилимидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,трифторацетат (соль),3(S)-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота, бис(трифторацетат) (соль),3(R)-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,20 3-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(6-аминопиридин-3-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(6-аминопиридин-3-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3-(6-аминопиридин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота, 003095 38 3-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота, и их фармацевтически приемлемые соли. Еще одной иллюстрацией данного изобретения являются соединения, выбранные из группы, в которую включены 3(S)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-2 оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2 ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-2 оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2 ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(3-фторфенил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]наф-тиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(3-фторфенил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]наф-тиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(хинолин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(хинолин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(этинил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(этинил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(пиридин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(пиридин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(пиридин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-4 метилимидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(пиридин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]-4 метилимидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота, 39 3(R)-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагид-ро[1,8]нафтиридин-2 ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(6-аминопиридин-3-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(6-аминопиридин-3-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1 илпропионовая кислота,3(S)-(фуро[2,3-b]пиридин-6-ил)-3-2-оксо 3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(фуро[2,3-b]пиридин-6-ил)-3-2-оксо 3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота, 41 3(S)-(2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-6 ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-6 ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(фуро[3,2-b]пиридин-6-ил)-3-2-оксо 3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(R)-(фуро[3,2-b]пиридин-6-ил)-3-2-оксо 3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-6 ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил пропионовая кислота,3(R)-(2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-6 ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(бензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,3(R)-(бензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,3(S)-(1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,3(R)-(1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,3(S)-бензоксазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,3(R)-(бензоксазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,3(S)-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо 3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,3(R)-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2-оксо 3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,и их фармацевтически приемлемые соли. Еще одной иллюстрацией являются соединения 3(S)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-2 оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2 ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(хинолин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-илпропионовая кислота, 003095 42 3(S)-(пиридин-3-ил)-3-2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(4-метоксихинолин-7-ил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота, бис(трифторацетат) (соль),3(S)-(6-метиламинопиридин-3-ил)-3-2 оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2 ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(4-этокси-3-фторфенил)-3-2-оксо-3[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(фуро[2,3-b]пиридин-6-ил)-3-2-оксо 3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2 ил)пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(фуро[3,2-b]пиридин-6-ил)-3-2-оксо 3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пропил]имидазолидин-1-илпропионовая кислота,3(S)-(бензимидазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3(5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,3(S)-(Бензоксазол-2-ил)-3-(2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил] имидазолидин-1-ил)пропионовая кислота,и их фармацевтически приемлемые соли. Соли соединений по данному изобретению для применения в медицинских целях должны относится к "фармацевтически приемлемым солям". Однако и другие соли могут быть использованы для получения соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Соли, охватываемые понятием "фармацевтически приемлемые соли", относятся к нетоксическим солям соединений по изобретению,которые обычно получают по реакции свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Характерные примеры солей включают ацетат, бензолсульфонат,бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, соли кальция, камзилат, карбонат,хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид,эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат,лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат,мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат(napsylate), нитрат, Nметилглюкамин-аммониевую соль, олеат, окса 43 лат, памоат(эмбонат), пальмитат, пантотенат,фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат,стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат,тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат. Кроме того, когда соединения по изобретению содержат кислотную группу, их пригодные фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, к примеру,соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, к примеру, соли кальция и магния; и соли, образованные подходящими органическими лигандами, к примеру, четвертичные аммониевые соли. Соединения по данному изобретению могут иметь хиральные центры и существовать в виде рацематов, рацемических смесей, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров или энантиомеров, и все эти изомерные формы включает настоящее изобретение. Кроме того,когда соединение является хиральным, то отдельные энантиомеры или диастереомеры, в значительной степени свободные друг от друга,также входят в рамки объема изобретения и приложенных пунктов; а также включаются все смеси двух энантиомеров. К тому же в рамки объема изобретения и приложенных пунктов включаются полиморфы и гидраты соединений по настоящему изобретению. В рамки объема настоящего изобретения и приложенных пунктов включаются пролекарства соединений по данному изобретению. В основном, такие пролекарства являются функциональными производными соединений по данному изобретению, которые легко превращаютсяin vivo в требуемое соединение. Итак, в способах лечения по данному изобретению термин"введение или прием (лекарственного средства)" касается лечения различных указанных заболеваний конкретным указанным соединением или соединением, которое конкретно не названо, но может превращаться в указанное соединение invivo после введения пациенту. Общепринятые методики отбора и получения полезных в качестве пролекарства производных описаны, к примеру, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, включенном здесь во всей полноте в качестве ссылки. Метаболиты этих соединений включают активные формы, полученные введением соединений по данному изобретению в биологическую среду. Термин "терапевтически эффективное количество" следует понимать как количество лекарства или фармацевтического средства, вызывающее требуемую биологическую или терапевтическую реакцию ткани, системы, животного или человека, установленное на основании исследования или клинического испытания. Термин "антагонист рецепторов интегринов", как он использован здесь, относится к соединению, которое связывает и проявляет антагонизм в отношении либо рецептора v3, ре 003095 44 цептора v5, либо рецептора v6, или соединение, которое связывает и проявляет антагонизм в отношении комбинации этих рецепторов(v3/v5). Термин "резорбция (разрежение) кости",как он использован здесь, относится к процессу,посредством которого остеокласты разрушают кость. Термин "алкил" означает линейные или разветвленные алканы с общим числом атомов углерода от одного до десяти, или с любым числом атомов углерода в пределах указанного интервала (т.е., метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, нбутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д.). Термин "алкенил" означает линейные или разветвленные алкены с общим числом атомов углерода от двух до десяти, или с любым числом атомов углерода в пределах указанного интервала. Термин "алкинил" означает линейные или разветвленные алкины с общим числом атомов углерода от двух до десяти, или с любым числом атомов углерода в пределах указанного интервала. Термин "циклоалкил" означает циклические кольца алканов с общим числом атомов углерода от трех до восьми, или с любым числом атомов углерода в пределах указанного интервала (т.е., циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил). Термин "циклогетероалкил", как он использован здесь, означает 3-8-членное полностью насыщенное гетероциклическое кольцо,содержащее один или два гетероатома, которые выбирают из N, О или S. Примеры циклогетероалкильных групп включают, но не в порядке ограничения, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, морфолинил, пиперазинил. Термин "алкокси", как он использован здесь, относится к линейным или разветвленным алкоксидам, число атомов углерода в которых точно указано (к примеру, C1-5-алкокси) или может быть любым в пределах указанного интервала (т.е., метокси, этокси и т.д.). Термин "арил", как он использован здесь,относится к моноциклической или полициклической системе, включающей, по меньшей мере,одно ароматическое кольцо, где моноциклическая или полициклическая система содержит 0,1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые выбирают изN, О или S, и где моноциклическая или полициклическая система либо является незамещенной, либо замещена одной или более группами,которые независимо выбирают из группы,включающей: водород, галоген, C1-10-алкил,С 3-8-циклоалкил, арил, арил-С 1-8-алкил, амино,амино-С 1-8-алкил, C1-3-ациламино, С 1-3-ациламино-С 1-8-алкил, C1-6-алкиламино, C1-6-алкиламино-С 1-8-алкил, C1-6-диалкиламино, С 1-6-диал 45 киламино-С 1-8-алкил, C1-4-алкокси, С 1-4-алкоксиС 1-6-алкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонил-С 1-6-алкил,C1-5-алкоксикарбонил,C1-3 алкоксикарбонил-С 1-6-алкил, гидроксикарбонилС 1-6-алкилокси, гидрокси, гидрокси-С 1-6-алкил,циано, трифторметил, оксо или C1-5-алкилкарбонилокси. Примеры арила включают, но не в порядке ограничения, фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, имидазолил,бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил,индолил, тиенил, фурил, пиррил, пиразолил,дигидробензофурил, бензо(1,3)диоксолан, оксазолил, изоксазолил и тиазолил, которые либо не замещены, либо замещены одной или большим числом групп, эти группы независимо выбирают из группы, включающей: водород, галоген,C1-10-алкил, С 3-8-циклоалкил, арил, арил-С 1-8 алкил, амино, амино-С 1-8-алкил, C1-3-ациламино,С 1-3-ациламино-С 1-8-алкил,C1-6-алкиламино,С 1-6-алкиламино-С 1-8-алкил, C1-6-диалкиламино,С 1-6-диалкиламино-С 1-8-алкил, C1-4-алкокси, С 1-4 алкокси-С 1-6-алкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонил-С 1-6-алкил, C1-5-алкоксикарбонил,С 1-3-алкоксикарбонил-С 1-6-алкил, гидроксикарбонил-С 1-6-алкилокси, гидрокси, гидрокси-С 1-6 алкил, циано, трифторметил, оксо или C1-5 алкилкарбонилокси. Предпочтительно арильная группа является незамещенной, моно-, ди-, триили тетразамещенной одним-четырьмя вышеуказанными заместителями; более предпочтительно арильная группа является моно-, ди- или тризамещенной одним-тремя вышеуказанными заместителями; наиболее предпочтительно,арильная группа является незамещенной, моноили дизамещенной одним-двумя вышеуказанными заместителями. Когда же термин "алкил" или "арил" или любой из этих терминов в виде составной части присутствует в названии заместителя (к примеру, арил-С 0-8-алкил), следует подразумевать, что к нему относятся все ограничения, указанные выше для терминов "алкил" или "арил". Указанные при углеродных атомах числа (к примеру,C1-10) независимо относятся к числу атомов углерода в алкильном или циклическом алкильном радикале, или к алкильной части большего заместителя, в котором алкил присутствует в виде составной части. Термины "арилалкил" и "алкиларил" включают алкильную часть, где алкил принимает вышеуказанные значения, и арильную часть,где арил принимает вышеуказанные значения. Примеры арилалкила включают, но не в порядке ограничения, бензил, фторбензил, хлорбензил,фенилэтил,фенилпропил,фторфенилэтил,хлорфенилэтил, тиенилметил, тиенил и тиенилпропил. Примеры алкиларила включают, но не в порядке ограничения, толуол, этилбензол, пропилбензол, метилпиридин, этилпиридин, пропилпиридин и бутилпиридин. В соединениях по данному изобретению два заместителя R1, когда они на одном и том 46 же атоме углерода, могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать карбонильную группу. В соединениях по данному изобретению два заместителя R3, когда они на одном и том же атоме углерода, могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать карбонильную группу. В таких случаях ограничение, состоящее в том, что в полученном соединении атом углерода или атомы, к которым присоединяется R3, могут быть связаны не более чем с одним гетероатомом, не применимо. Также в соединениях по данному изобретению два заместителя R3, когда они на одном и том же атоме углерода, могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать циклопропилгруппу. В соединениях по данному изобретению R5 6 и R , могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать карбонильную группу. В таких случаях ограничение,состоящее в том, что в полученном соединении атом углерода, с которым связаны R5 и R6, сам может быть связан не более чем с одним гетероатомом, не применимо. Когда заместители R7 и R8 включают определение С 0 (к примеру, С 0-8-алкил), группа, определенная как С 0, не присутствует в заместителе при С равном 0. Подобным образом, когда любая из переменных m, n, t или v равна нулю,то группа, обозначенная этой переменной, отсутствует; к примеру, когда t равно нулю, группа "-(CH2)tCCH" является "-ССН". Кроме того, заместитель "(C1-6-алкил)pамино", где р равно нулю, одному или двум, относится, соответственно, к амино-, C1-6-алкиламино- и C1-6 диалкиламиногруппе. Когда имеется в виду заместитель C1-6-диалкиламино, C1-6-алкильные группы могут быть одинаковыми (к примеру,диметиламино) или различными (к примеру,N(СН 3) (СН 2 СН 3. Подобным образом, заместитель "(арил)pамино" или ["(арил-С 1-6-алкил)p амино"], где р равно нулю, одному или двум,относится, соответственно, к амино-, ариламино- и диариламиногруппе, [или амино, [арилС 1-6-алкиламино или [ди-(арил-С 1-6-алкил)амино], где арил-[или арил-С 1-6-алкил-]группы в диариламино-[или ди-(арил-С 1-6-алкил)амино] заместителе, могут быть одинаковые или различные. В соединениях по данному изобретениюR10 и R12 могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать 5-7 членную моноциклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, содержащую 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N, О и S, где указанная 5-7-членная моноциклическая ароматическая или неароматическая кольцевая система является либо незамещенной, либо замещенной одним или более заместителями R1. 47 Термин "галоген", как он использован здесь, включает иод, бром, хлор и фтор. Термин "окси" означает атом кислорода(О). Термин "тио" означает атом серы (S). Термин "оксо" означает "=O". Термин "карбонил" означает "С=O". Считается, что термин "замещенный" включает под названием заместитель множество вариантов заместителей. Когда указаны или перечислены в формуле изобретения многочисленные группы заместителей, замещенное соединение может быть независимо замещено одной или более указанными или перечисленными в формуле изобретения группами заместителей,однократно или многократно. Под независимо замещенными, подразумевается, что заместители (два или более) могут быть одинаковыми или различными. По стандартной номенклатуре, используемой в данном описании, концевая часть указанной боковой цепи записывается первой, после чего последующие функциональные группы в отношении места присоединения. К примеру,заместительC1-5-алкилкарбонил-амино-С 1-6 алкил эквивалентен Для любого специалиста в области органического синтеза очевидно, что в выбранных соединениях по данному изобретению выбор различных заместителей, т.е. X, Y, Z, R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 и подстрочных индексов m, n, р, r, s, t и v осуществляется в соответствии с хорошо известными принципами химической связности структуры. Характерные соединения по данному изобретению проявляют субмикромолярное сродство к рецепторам интегринов, в частности, к рецепторам v3, v5 и/или v6. Поэтому соединения по данному изобретению полезны для лечения млекопитающих, страдающих заболеванием костей, вызванным или опосредованным повышенной резорбцией костей, и нуждающихся в таком терапевтическом лечении. Для подавления активности остеокластов млекопитающих, млекопитающим вводят фармакологически эффективные количества соединений,включая их фармацевтически приемлемые соли. Соединения по данному изобретению вводят, в дозах, эффективных для проявления антагонизма к рецептору v3, в случаях, когда необходимо такое лечение, как, к примеру, при профилактике или лечении остеопороза. Кроме того, примером воплощения изобретения является способ, по которому эффект антагонизма в отношении рецепторов интегринов состоит в антагонистическом действии в отношении v3. Иллюстрацией изобретения является способ, по которому антагонистическое действие в отношении v3 выбирают из группы, включающей резорбцию костей, ресте 003095 48 ноз, ангиогенез, диабетическую ретинопатию,дегенерацию желтого пятна, воспаления, вирусные заболевания, рост опухолей или метастазов. Преимущественно, антагонистическое действие в отношении v3 подавляет резорбцию костей. Примером изобретения является способ,по которому эффект антагонизма в отношении рецепторов интегринов состоит в антагонистическом действии в отношении v5. В частности, антагонистическое действие в отношенииv5 выбирают из торможения рестеноза, ангиогенеза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, воспаления, вирусных заболеваний, роста опухолей или метастазов. Иллюстрацией изобретения является способ, по которому эффект антагонизма в отношении рецепторов интегринов состоит в двойном антагонистическом воздействии в отношенииv3/v5. В частности, двойное антагонистическое действие в отношении v3/v5 выбирают из торможения резорбции костей, рестеноза, ангиогенеза, диабетической ретинопатии,дегенерации желтого пятна, воспаления, вирусных заболеваний, роста опухолей или метастазов. Иллюстрацией изобретения является способ, по которому эффект антагонизма в отношении рецепторов интегринов состоит в антагонистическом действии в отношении v6. В частности, антагонистическое действие в отношенииv6 выбирают из торможения ангиогенеза,воспалительной реакции или ингибирующего действия при заживлении ран. Иллюстрацией изобретения является способ, по которому антагонистическое действие в отношении v3 выбирают из торможения резорбции костей, торможения рестеноза, торможения ангиогенеза, торможения диабетической ретинопатии, торможения дегенерации желтого пятна, торможения атеросклероза, торможения воспаления, торможения вирусных заболеваний или торможения роста опухолей или метастазов. Преимущественно, антагонистическое действие в отношении v3 подавляет резорбцию костей. Более конкретной иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция,включающая любое из вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Другим примером изобретения является фармацевтическая композиция, полученная объединением любых вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Другой иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение любых вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Еще одной иллюстрацией изобретения является способ лечения и/или профилактики заболевания, опосредованного антагонизмом рецептора интегрина, у нуждающегося в таком 49 лечении млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений. Предпочтительно, заболевания выбирают из резорбции костей, остеопороза, рестеноза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, атеросклероза,воспаления, вирусных заболеваний, рака, роста опухолей и метастазов. Более предпочтительно,заболевание выбирают из остеопороза и рака. Преимущественно, заболеванием является остеопороз. Более конкретной характерной иллюстрацией изобретения является способ выявления антагонистического воздействия на интегрины в нуждающихся в таком лечении млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных или любой вышеуказанной фармацевтической композиции. Предпочтительно, антагонистическое действие в отношении интегринов состоит в антагонистическом действии в отношении v3; более конкретно,антагонистическое действие в отношении v3 выбирают из торможения резорбции костей,торможения рестеноза, торможения атеросклероза, торможения ангиогенеза, торможения диабетической ретинопатии, торможения дегенерации желтого пятна, торможения воспаления, торможения вирусных заболеваний или торможения роста опухолей или метастазов. Преимущественно, антагонистическое действие в отношении v3 подавляет резорбцию костей. Или же антагонистическое воздействие на интегрины состоит в антагонистическом действии в отношении v5, антагонистическом действии в отношении v6 или смешанном антагонистическом действии в отношении v3, v5 иv6. Примерами антагонистического действия в отношении v5 служат торможения рестеноза, атеросклероза, ангиогенеза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, вирусных заболеваний или роста опухолей. Примерами двойного антагонистического действия в отношении v6 служат торможение ангиогенеза, воспалительной реакции и ингибирующее действие при заживлении ран. Дополнительными примерами по изобретению являются способы торможения резорбции костей и лечения и/или профилактики остеопороза у нуждающегося в таком лечении млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений или любой из вышеуказанных фармацевтических композиций. Дополнительными иллюстрациями изобретения являются способы лечения злокачественной гиперкальцемии, остеопатии, вызванной метастазом кости, периодонтального заболевания, гиперфункции околоушных желез, вокруг 003095 50 суставного изъязвления (истончения) при ревматоидном артрите, болезни Паджета, остеопатии, вызванной иммобилизацией, и вызванного глюкокортикоидом заболевания у нуждающихся в таком лечении млекопитающих, включающие введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений или любой из вышеуказанных фармацевтических композиций. Еще одним характерным примером изобретения является использование любого из вышеуказанных соединений в получении лекарственного препарата для лечения и/или профилактики остеопороза у нуждающихся в таком лечении млекопитающих. Еще одним дополнительным иллюстративным примером изобретения является использование любого из вышеуказанных соединений в получении лекарственного препарата для лечения и/или профилактики резорбции костей, роста опухолей, рака, рестеноза, атеросклероза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, воспаления,вирусных заболеваний и/или ангиогенеза. Также иллюстративным примером изобретения являются композиции, дополнительно содержащие активный ингредиент, который выбирают из группы, включающей а) органический бисфосфонат или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир,b) модулятор эстрогенного рецептора,с) цитотоксический/антипролиферативный агент,d) ингибитор матриксной металлопротеазы,е) ингибитор эпидермального, фибробластного и тромбоциторного факторов ростаi) ингибитор пренилирования, такой как ингибитор фарнезилтрансферазы или ингибитор геранилгеранилтрансферазы, или двойной ингибитор фарнезил/геранилгеранилтрансферазы и их смеси.Tumor Types in Vivo", Cancer Research, 56, 16151620 (1996), которая включена здесь во всей полноте в качестве ссылки). Предпочтительно активный ингредиент выбирают из группы, включающей а) органический бисфосфонат или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир,b) модулятор эстрогенного рецептора,с) ингибитор катепсина К и их смеси. Нелимитирующие примеры таких бисфосфонатов включают алендронат, этидронат, памидронат, ризедронат, ибантодронат и их фармацевтически приемлемые соли и сложные 51 эфиры. Особенно предпочтительным бисфосфонатом является алендронат, в особенности мононатрийтригидрат алендроната. Нелимитирующие примеры эстрогенных модуляторов рецептора включают эстроген,прогестерин, эстрадиол, дролоксифен, ралоксифен и тамоксифен. Нелимитирующими примерами цитотоксических/антипролиферативных агентов являются таксол, винкристин, винбластин и доксорубицин. Катепсин К, первоначально известный как катепсин 02, является цистеинпротеазой и описан в РСТ международной патентной заявкеWO 96/13523, опубликованной 9 мая 1996; патенте США 5501969, выданном 3 марта, 1996 и патенте США 5736357, выданном 7 апреля 1998, которые все включены здесь во всей полноте в качестве ссылок). Цистеинпротеаза, в особенности катепсины, связаны с рядом болезненных состояний,таких как метастазы опухолей, воспаление, артрит и реконструкция кости. При кислых значениях рН катепсины могут расщеплять коллаген типа-I. Ингибиторы катепсинпротеазы могут ингибировать остеокластическую резорбцию кости, ингибируя расщепление волокон коллагена и, следовательно, полезны для лечения заболеваний, сопровождающихся резорбцией кости, таких как остеопороз. Настоящее изобретение также касается комбинаций соединений по данному изобретению с одним или более агентами, полезными для профилактики или лечения остеопороза. К примеру, соединения по данному изобретению могут быть эффективны при введении с эффективными количествами других средств, таких как органический бисфосфонат, модулятор эстерогенных рецепторов или ингибитор катепсина К. Дополнительными иллюстрациями изобретения являются способы лечения роста опухолей у нуждающихся в таком лечении млекопитающих, включающие введение млекопитающему терапевтически эффективного количества вышеуказанного соединения и одного или более средств, известных в качестве цитотоксических/антипро-лиферативных. Также соединения по данному изобретению могут назначаться в сочетании с радиационной терапией при лечении роста опухолей и метастазов. Кроме того, соединения по данному изобретению, являющиеся антагонистами интегрина v3, могут быть эффективно введены в комбинации со средством, усиливающим секрецию гормона роста при терапевтическом или профилактическом лечении нарушений кальциевого или фосфатного обмена и сопутствующих заболеваний. Эти заболевания включают состояния, которые могут возникать на фоне процесса восстановления при резорбции кости. Восстановление при резорбции костей улучшает 52 баланс между разрушением и формированием,снижает разрежение кости или выражается в нарастании кости. Восстановление при резорбции костей может облегчать боль, вызванную остеолитическим(разрушающим костную ткань) поражением, и снижать распространенность и/или рост этих патологических изменений. Эти заболевания включают: остеопороз(включая вызванный эстрогенной недостаточностью, иммобилизацией (неподвижность),глюкокортикоидом и старостью), остеодистрофию, болезнь Паджета, миозитное окостенение,болезнь Бехтерева, злокачественную гиперкальцемию, метастазирующее заболевание костей,периодонтальное заболевание, желчнокаменную болезнь, почечнокаменную болезнь, мочекаменную болезнь, кальциевую уринатию, затвердение артерий (склероз), артрит, бурсит, неврит и тетанию. Возрастающая резорбция костей может сопровождаться патологически высокими концентрациями кальция и фосфата в плазме,что должно частично сниматься при указанном лечении. Подобным образом, данное изобретение может быть полезно для наращивания костной массы у пациентов с дефицитом гормона роста. Таким образом, предпочтительными комбинациями являются одновременное или чередующееся лечение антагонистом рецептораv3 по данному изобретению и средством,усиливающим секрецию гормона роста, при необязательном включении третьего компонента, содержащего органический бисфосфонат,преимущественно, мононатрийтригидрат алендроната. В соответствии со способом по данному изобретению, индивидуальные компоненты комбинации могут быть введены во время курса терапии раздельно, в разное время или одновременно в разделенной или разовой комбинированной форме. Поэтому, подразумевается, что данное изобретение охватывает все такие схемы одновременного или чередующегося лечения, и термин "введение" интерпретируется соответственно. Имеется в виду, что рамки комбинаций соединений по данному изобретению с другими средствами, полезными для лечения интегринопосредованных состояний, включают в принципе любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, полезной при лечении остеопороза. Подразумевается, что термин "композиция", как он здесь использован, охватывает продукт, включающий заданные ингредиенты в точно указанных количествах, равно как любой продукт, который получается, прямо или косвенно, из комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. Соединения по данному изобретению могут быть введены в таких пероральных лекарственных формах, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает составы замедленного высвобождения или рассчитанного по времени 53 высвобождения), пилюли, порошки, гранулы,эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Более того, они также могут быть введены во внутривенной (болюс (шарик) или вливание), внутрибрюшинной, местной (к примеру, глазные капли), подкожной, внутримышечной или чрескожной (к примеру, пластырь) форме. Все используемые формы хорошо известны любому специалисту в области фармации. В качестве антагониста v3 может быть использовано эффективное, но не токсичное количество указанного соединения. Режим дозирования с использованием соединений по данному изобретению выбирают в зависимости от различных факторов, включающих группу крови, вид, возраст, вес, пол и состояние здоровья пациента; тяжесть требующего лечения заболевания; способ введения; почечную и печеночную функции пациента и конкретное используемое соединение или его соль. Обычный лечащий врач, ветеринар или клиницист, легко может определить и прописать эффективное количество лекарственного средства,требующееся для того, чтобы предотвратить,переломить или остановить развитие заболевания. Когда для указанных воздействий используются пероральные дозы лекарственных средств по данному изобретению, их величина должна быть в пределах приблизительно от 0,01 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день) до 100 мг/кг/день, предпочтительно 0,01-10 мг/кг/день,и наиболее предпочтительно, 0,1-5,0 мг/кг/ день. Для перорального введения композиции обычно получают в форме таблеток, содержащих 0,01,0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0,100 и 500 мг активного ингредиента для обеспечения возможности симптоматического подбора дозы нуждающемуся в лечении пациенту. Лекарственный препарат обычно содержит приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента, преимущественно,приблизительно от 1 мг до приблизительно 100 мг активного ингредиента. Для внутривенного введения наиболее предпочтительная доза находится в интервале приблизительно 0,1-10 мг/кг/мин при постоянной скорости вливания. Преимущественно, соединения по данному изобретению могут быть введены в разовой суточной дозе, или общая суточная доза может быть введена в разделенных дозах по два-, три- или четыре раза ежедневно. Кроме того, предпочтительные соединения по данному изобретению могут быть введены в интраназальной форме (в нос) путем местного применения подходящих интраназальных наполнителей, или трансдермальными путями (через кожу), с применением трансдермальных пластырей, эти способы хорошо известны любому специалисту в данной области. При введении в форме трансдермальной системы доставки непрерывный режим вве 003095 54 дения дозы будет, конечно, более быстрым, чем периодический. В способах по данному изобретению соединения, подробно описанные выше, образуют активный ингредиент и обычно вводятся в смеси с полезными фармацевтическими разбавителями, эксципиентами или носителями (совокупно называемыми веществами-носителями"), которые соответственно подбирают в зависимости от предполагаемой формы введения, т.е. пероральные формы таблеток, капсул, эликсиров,сиропов и тому подобное, и сообразно с общепринятой практикой в области фармацеи. К примеру, для перорального введения в форме таблеток или капсул, активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат,сульфат кальция, маннит, сорбит и тому подобное; для перорального введения в жидкой форме компоненты перорального лекарственного средства могут быть объединены с пероральным,нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Кроме того, при желании или необходимости в смесь могут быть также включены подходящие связывающие,смазывающие, разрыхляющие агенты и красители. Полезные связывающие агенты включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-глюкоза, кукурузные подсластители, природные или синтетические смолы,такие как сок акации, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, пчелиный воск и тому подобное. Используемые в этих стандартных лекарственных формах смазывающие вещества включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлористый натрий и тому подобное. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваются ими, крахмал, метилцеллюлозу,агар, бентонит, ксантановую смолу и тому подобное. Соединения по данному изобретению могут быть также введены в форме липосомных систем доставки (растворимых жировых капсул), таких как небольшие однослойные капсулы, большие однослойные капсулы и многослойные капсулы. Липосомы могут быть получены из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения но данному изобретению могут также доставляться с применением в качестве индивидуальных носителей моноклональных антител, с которыми связаны молекулы соединений. Соединения по данному изобретению могут также быть связаны с растворимыми полимерами, играющими роль носителей мишеней для лекарственных веществ. Такие полиме 55 ры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоил-радикалами. Кроме того, соединения по данному изобретению могут быть связаны с группой биоразлагаемых полимеров,применяемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственных средств, к примеру, с полимолочной и полигликолевой кислотой, сополимером полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортроэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и поперечносшитыми или амфифильными блоксополимерами гидрогелей. В приведенных ниже схемах и примерах различные обозначения реагентов и сокращения имеют следующие значения: АсОН: уксусная кислота. ВН 3DMS: борандиметилсульфоксидPd/С: катализатор: палладий на активированном углероде RT: комнатная температура Ph: фенил.TMS: триметилсилил. Новые соединения по данному изобретению могут быть получены по способу, представленному на последующих схемах и в примерах, использующих соответствующие материалы и последующее экспериментальное подтверждение соответствующими специальными примерами. Соединения, проилюстрированные примерами не следует, однако, рассматривать как единственную возможность осуществления изобретения. Последующие примеры дополнительно иллюстрируют подробности получения соединений по данному изобретению. Для специалистов в данной области очевидно, что соединения по данному изобретению могут быть получены путем общеизвестных вариаций условий и способов последующих препаративных методик. Если не оговорено особо, то все температуры приведены в градусах Цельсия. Последующие схемы и примеры описывают методики получения характерных соединений по данному изобретению. Кроме того, применяя методики, подробно описанные в РСТ международных патентных заявкахWO 95/32710,опубликованной 7 декабря, 1995, иWO 95/17397, опубликованной 29 июня 1995 (обе включены здесь во всей полноте в качестве ссылок), в совокупности с содержащимися здесь сведениями, любой специалист в данной области легко может получить дополнительные соединения по данному изобретению, входящие в объем формулы изобретения. Кроме того, для общего обзора описаний синтеза -аланинов,которые могут быть использованы в качестве Сконцов соединений по данному изобретению,см., Cole, D.C., Recent Stereoselective Synthetic 57 этом абзаце справочная литература также включена здесь во всей полноте в качестве ссылок. Схема 1 1-Бром-3-(2,2-диэтоксиэтокси)бензол (1-2). К суспензии NaH (2,77 г 115,6 ммоль) в ДМФ (100 мл) при 0 С добавляют раствор 3 бромфенола 1-1 в ДМФ (40 мл) за 40 мин. После завершения добавления раствор дополнительно перемешивают 30 мин. Затем раствор обрабатывают чистым бромацетальдегиддиэтилацеталем(17,36 г, 115,6 ммоль). Раствор нагревают при 100 С в течение 8 ч, охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют Et2O (3 х 200 мл). Объединенные органические экстракты промывают 10% водн. NaOH (100 мл) и раствором соли (100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, что дает 1-2 в виде желтого масла. ТСХ Rf = 0,4 (10% этилацетат/гексаны). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3)7,19-7,05 (м,3 Н), 6,85 (д, 1 Н), 4,81 (т, 1H, J=6,8 Гц), 3,99 (д,2 Н, J=6,8 Гц), 3,71 (м, 4 Н), 1,22 (т, 6 Н, J=7,1 Гц). 6-Бромбензофуран (1-3). К раствору ацеталя 1-2 в толуоле (200 мл) добавляют полифосфорную кислоту (20 г). Двухфазную смесь нагревают до 100 С и перемешивают при этой температуре 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед и экстрагируют Et2O (2 х 200 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водн. NаНСО 3 и раствором соли. Раствор сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток чистят флэш-хроматографией (100% гексаны), что дает продукт 1-3 в виде желтого масла.(дд, 1H, J=8,1, 1,5 Гц), 6,75 (дд, 1H, J=7,1,0,9 Гц). Этиловый эфир 3-бензофуран-6-илакриловой кислоты (1-4). Смесь 6-бромбензофурана 1-3 (1,74 г, 8,79 ммоль), этилакрилата (1,09 г, 10,98 ммоль),Pd(OAc)2 (0,099 г, 0,44 ммоль), три-отолилфосфина (0,268 г, 0,880 ммоль) и ацетата натрия (3,60 г, 43,9 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревают до 100 С в запаянной пробирке в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют Et2O(2 х 40 мл). Объединенные органические экстракты промывают раствором соли (30 мл), сушат над МgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток, чистят флэш-хроматографией (10% этилацетат/гексаны), что дает сложный эфир 1-4 в виде не совсем белого твердого вещества. ТСХ Rf = 0,3 (10% этилацетат/гексаны). 1(1,32 г, 6,30 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0 С обрабатывают н-BuLi (2,52 мл 2,5 М раствора в гексане). Полученный раствор перемешивают при 0 С в течение 30 мин и затем охлаждают до 78 С. Добавляют раствор акрилата 1-4 (0,681 г,3,15 ммоль) в ТГФ (5 мл). После перемешивания в течение 15 мин при -78 С добавляют насыщенный водный раствор NH4Cl (5 мл) и убирают охлаждающую баню. Смесь подогревают до комнатной температуры и экстрагируют Et2O(2 х 40 мл). Объединенные органические экстракты промывают раствором соли (30 мл), сушат над МgSО 4, фильтруют и концентрируют. Остаток чистят флэш-хроматографией (10% этилацетат/гексан), что дает сложный аминоэфир 1-5 в виде желтого масла. ТСХ Rf=0,8 (10% этанол/дихлорметан). 1 ние 18 ч смесь разбавляют EtOAc и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и остаток чистят флэш-хроматографией (10% этилацетат/дихлорметан), что дает сложный эфир 1-6 в виде белого твердого вещества. ТСХ Rf = 0,25 (10% этанол/дихлорметан). 1 Метоксиметиламид-4-оксопентановой кислоты (2-1). К перемешиваемому раствору левулиновой кислоты (30 г, 0,258 моль) в СНСl3 (850 мл) при 0 С добавляют триэтиламин (43,2 мл, 0,310 моль) и затем изобутилхлорформиат (37 мл,0,284 моль) в течение 15 мин. Через 30 мин добавляют триэтиламин (57,6 мл, 0,413 моль), и впоследствии N,O-диметилгидроксиламингидрохлорид (37,8 г, 0,387 моль) 5-ю порциями в течение 5 мин. Происходит сильное выделение пузырей, смеси дают нагреться до RT (комнатной температуры) и перемешивают 1 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении до влажного твердого вещества, используя роторный испаритель, суспендируют в 500 мл EtOAc,промывают 10% К 2 СО 3, раствором соли и сушат над Na2SO4. Удаление растворителя путем упаривания дает 2-1 в виде желтого масла. ТСХ Rf=0,42 (двуокись кремния, 1:1 хлороформ/ этилацетат). 1N-Метокси-N-метил-3-(2-метил[1,3]диоксолан-2-ил) пропионамид (2-2). К раствору 2-1 (38 г, 0,239 моль) в 500 мл бензола добавляют этиленгликоль (17,3 мл,0,310 моль) и п-толуолсульфокислоту (1 г). Смесь нагревают при температуре кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч при азеотропной отгонке воды. После охлаждения раствор промывают 200 мл насыщ. NаНСО 3,раствором соли и сушат над Na2SO4. Удаление растворителя путем упаривания дает 2-2 в виде желтого масла. ТСХ Rf 0,62 (двуокись кремния, этилацетат). 1

МПК / Метки

МПК: A61K 31/4166, C07D 471/04, A61P 19/10

Метки: интегринов, антагонисты, рецепторов

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-3095-antagonisty-receptorov-integrinov.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Антагонисты рецепторов интегринов</a>

Похожие патенты