Водный раствор, способ его получения (варианты), контейнер, набор (варианты), лекарственное средство и способ лечения констипации или уплотнения фeкальных масс

Номер патента: 25112

Опубликовано: 30.11.2016

Авторы: Падфилд Дон, Селдон Крис, Моррисси Фрэнсис

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Водный раствор для лечения констипации или уплотнения фекальных масс, содержащий следующие компоненты, г/л:

полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 2500 до 4500: N´(70-130);

хлорид натрия: N´(1,6-4,0);

хлорид калия: N´(0,2-0,6);

бикарбонат натрия: N´(0,6-2,2);

консервант: N´(0,3-1,4),

где N составляет от 2 до 8, а консервант содержит метилпарабен, этилпарабен и бензиловый спирт.

2. Раствор по п.1, который дополнительно содержит вкусовую добавку.

3. Раствор по п.1, который дополнительно содержит подсластитель.

4. Раствор по п.2 или 3, который содержит N´(0,02-0,2) г/л подсластителя и/или N´(0,2-2) г/л вкусовой добавки.

5. Раствор по п.4, в котором подсластитель содержит по меньшей мере один ацесульфам K и сукралозу.

6. Раствор по п.4 или 5, в котором вкусовая добавка является вкусовой добавкой на основе апельсинового сока или тропических фруктов.

7. Раствор по любому из пп.2-6, в котором полиэтиленгликоль, хлорид натрия, хлорид калия, бикарбонат натрия, консервант, вкусовая добавка и подсластитель полностью растворены.

8. Раствор по п.1, который содержит следующие компоненты, г/л:

полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 2500 до 4500: 350-600;

хлорид натрия: 8,0-20,0;

хлорид калия: 1,0-3,0;

бикарбонат натрия: 3,0-11,0;

консервант: 1,5-7,0.

9. Раствор по п.8, который дополнительно содержит вкусовую добавку.

10. Раствор по п.8, который дополнительно содержит подсластитель.

11. Раствор по п.9 или 10, который содержит 0,1-1,0 г/л подсластителя и/или 1,0-10,0 г/л вкусовой добавки.

12. Раствор по п.11, в котором подсластитель содержит по меньшей мере один ацесульфам K и сукралозу.

13. Раствор по п.11 или 12, в котором вкусовая добавка является вкусовой добавкой на основе апельсинового сока или тропических фруктов.

14. Раствор по любому из пп.1-3 или 8-10, который содержит следующие компоненты, г/л:

полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 2500 до 4500: 525;

хлорид натрия: 14,028;

хлорид калия: 1,864;

бикарбонат натрия: 7,140;

консервант: 2,5 или 3,5.

15. Раствор по п.14, который дополнительно содержит вкусовую добавку.

16. Раствор по п.14, который дополнительно содержит подсластитель.

17. Раствор по любому пп.14-16, который содержит следующие компоненты, г/л:

вкусовая добавка: 3,2;

подсластитель: 0,52.

18. Раствор по любому пп.14-16, который содержит следующие компоненты, г/л:

вкусовая добавка: 3,2;

подсластитель: 0,52.

19. Раствор по любому из пп.1-18, который свободен от любого добавленного сульфатного компонента.

20. Раствор по любому из пп.1-19, в котором консервант является активным и/или не разлагается в течение времени при щелочном рН.

21. Раствор по любому из пп.1-20, который содержит следующие компоненты, г/л:

полиэтиленгликоль с молекулярной массой 3350: 13,1250;

хлорид натрия: 0,3507;

хлорид калия: 0,0466;

бикарбонат натрия: 0,1785;

ацесульфам K: 0,0100;

смесь метилпарабена (18%), этилпарабена (9%) и бензилового спирта (73%): 0,0625;

вкусовая добавка на основе апельсинового сока: 0,0800;

сукралоза: 0,0030;

вода: до 25 мл раствора.

22. Раствор по любому из пп.1-21, который содержит дополнительное количество воды в объеме, рассчитанном по формуле (N-1)´V, где V представляет собой объем раствора до добавления воды.

23. Контейнер, содержащий раствор по любому из пп.1-21.

24. Контейнер по п.23, в котором объем раствора выбран из группы объемов, включающей 25, 100, 150, 250 или 500 мл раствора.

25. Контейнер по п.23 или 24, который содержит следующие компоненты, г:

полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой 3350: x´262,50;

хлорид натрия: x´7,014;

хлорид калия: x´0,932;

бикарбонат натрия: х´3,570;

консервант: x´1,25 или 1,75;

вода: до x´500 мл,

где x составляет 0,5-2,0.

26. Контейнер по п.25, который дополнительно содержит вкусовую добавку в количестве x´количество вкусовой добавки.

27. Контейнер по п.25, который дополнительно содержит подсластитель в количестве x´количество подсластителя.

28. Контейнер по любому из пп.25-27, в котором x составляет 0,5

29. Контейнер по любому из пп.25-27, в котором x составляет 1,0.

30. Набор, содержащий контейнер по любому из пп.23-29 и инструкцию по применению.

31. Набор по п.30, в котором инструкция по применению содержит рекомендации пользователю о разведении заданного объема раствора заданным объемом воды.

32. Набор, содержащий контейнер по любому из пп.23-29, или набор по п.30 или 31 и приспособление для замера определенного объема раствора.

33. Способ получения водного раствора по любому из пп.1-21, включающий разведение компонентов раствора с водой.

34. Способ получения раствора для лечения констипации или уплотнения фекальных масс, включающий объединение раствора по любому из пп.1-21 с водой.

35. Применение раствора по п.22 в качестве лекарственного средства для лечения констипации или уплотнения фекальных масс.

36. Применение раствора по п.35 для лечения констипации или уплотнения фекальных масс.

37. Способ лечения констипации или уплотнения фекальных масс, включающий пероральное введение пациенту раствора по п.22.

Текст

Смотреть все

ВОДНЫЙ РАСТВОР, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), КОНТЕЙНЕР,НАБОР (ВАРИАНТЫ), ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ КОНСТИПАЦИИ ИЛИ УПЛОТНЕНИЯ ФEКАЛЬНЫХ МАСС Предлагается водный раствор, содержащий следующие компоненты, г/л: полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 2500 до 4500: N(70-130); хлорид натрия: N(1,6-4,0); хлорид калия: N(0,2-0,6); бикарбонат натрия N(0,6-2,2); консервант N(0,3-1,4), где N составляет от 2 до 8, а консервант содержит метилпарабен, этилпарабен и бензиловый спирт. Предлагаются также контейнер, содержащий вышеприведенный раствор, набор, в состав которого входит вышеуказанный контейнер и инструкции по его применению, способ получения концентрированного раствора из вышеуказанного раствора, способ получения раствора для лечения констипации или уплотнения фекальных масс из вышеуказанного раствора, а также применения вышеуказанного раствора в качестве лекарственного средства и средства для осуществления способа лечения констипации или уплотнения фекальных масс и способ лечения констипации или уплотнения фекальных масс с помощью вышеприведенного раствора. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к растворам для лечения констипации (запора) или уплотнения фекальных масс. В частности, оно относится к концентратам, предназначенным для получения растворов, содержащих полиэтиленгликоль (ПЭГ) и электролиты. Сведения о предшествующем уровне техники Констипация представляет собой широко распространенное состояние, которое, как правило, приводит к дискомфорту. Физическое присутствие фекальных масс, остающихся в толстой и/или прямой кишке, приводит к ощущению недомогания и головным болям. В чрезвычайных случаях длительной констипации может развиться дисхезия от присутствия фрагментарного ("овечьего") кала или калового конкремента в прямой кишке. Разработаны многочисленные способы лечения констипации, включая манипуляции с диетой (например, увеличение содержания волокна в пище и исключение продуктов питания, которые, как считают, являются причиной констипация), слабительные средства и клизмы. Слабительные средства представляют собой препараты, которые способствуют и содействуют дефекации. Действие осмотических слабительных средств заключается в сохранении воды в просвете толстой кишки, противодействуя тем самым нормальному обезвоживающему действию толстой кишки. Посредством подавления обезвоживающего действия толстой кишки осмотическое слабительное средство образует более мягкий, объемный и легкоудаляемый поток фекалий. Ряд осмотических слабительных средств, используемых в настоящее время, содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) и электролиты. Различные данные продукты на основе ПЭГ и электролитов имеются в продаже во многих странах. Примером данного продукта является MOVICOL (зарегистрированная торговая марка Edra AG с исключительной лицензией, выданной группе компаний Norgine и производимой в Соединенном Королевстве фирмой Norgine Limited, Chaplin House, Widewater Place, Moorhall Road,Harefield, Uxbridge, Middlesex UB9 6NS, United Kingdom). MOVICOL представлен в саше, содержащем 13,8 г порошка, предназначенного для приготовления перорального раствора. Каждое саше содержит 13,1250 г Macrogol (полиэтиленгликоль (ПЭГ 3350; 0,3507 г хлорида натрия; 0,1785 г бикарбоната натрия и 0,0466 г хлорида калия. Это является стандартной дозой MOVICOL. Он также содержит вкусовую добавку и подсластитель. MOVICOL имеется в продаже с 1995 г. MOVICOL PLAIN в основном такой же, как MOVICOL, но он не содержит вкусовую добавку или подсластитель, поэтому, для того чтобы восполнить содержание калия в подсластителе, он включает немного больше хлорида калия. Каждое саше MOVICOL PLAIN содержит 13,1250 г Macrogol (полиэтиленгликоль (ПЭГ 3350; 0,3508 г хлорида натрия; 0,1786 г бикарбоната натрия и 0,0502 г хлорида калия. Когда из MOVICOL или MOVICOLPLAIN делают напиток, его доводят водой до объема 125 мл, причем каждое саше дает эквивалент: 65 ммоль/л натрия, 53 ммоль/л хлорида, 17 ммоль/л бикарбоната и 5,4 ммоль/л калия. Одна стандартная доза MOVICOL представлена в виде набора лекарственных ингредиентов в порошковой форме в одном саше. Пациентам рекомендуют смешать порошковое содержимое саше с водой с получением 125 мл напитка. На практике показано, что растворение может занять некоторое время. При использовании раствора типа MOVICOL важно, чтобы пациент не пытался ускорить растворение нагреванием, поскольку это приводит к разложению компонента бикарбоната. Время, затрачиваемое на растворение порошка, обусловливает неэффективность при оказании медицинской помощи на дому или в больнице, когда растворы готовят профессиональный медицинский персонал. При самостоятельном приеме в домашних условиях это может вызвать неудовольствие у пациента и привести к риску того, что пациент примет неполностью растворенный препарат, что снизит эффективность лечения. Саше сделаны из ламинированного материала, состоящего из четырех слоев: полиэтилена низкой плотности, алюминия,полиэтилена высокой плотности и бумаги. Некоторые пациенты испытывают затруднения при манипуляциях и открывании саше. Саше непригодно для повторного использования. Для лечения констипации пациентам советуют принимать одно саше, растворенное в 125 мл, 1-3 раза в день в соответствии с тяжестью констипации. Лечение MOVICOL, как правило, продолжается приблизительно 2 недели. Существуют различные случаи, в которых MOVICOL рекомендуют принимать дольше 2 недель, в частности, пациентам, которые принимают лекарственные препараты, вызывающие констипацию (например, опиоиды, такие как морфин), или имеют заболевания, с которыми ассоциирована констипация (например, болезнь Паркинсона или рассеянный склероза (MS. Как правило, для длительного приема в данных случаях постоянного лечения количество доз в день снижают до одной либо двух. Для лечения уплотнения фекальных масс рекомендуемое лечение составляет 8 саше в день (каждое растворяют в 125 мл), принимаемых в течение 6 ч. Данное количество доз может быть необходимым в период до 3 дней. Саше MOVICOL могут быть представлены в упаковочных коробках по 2, 6, 8, 10, 20, 30, 50, 60 или 100 саше. Не все размеры упаковочных коробок обязательно имеются в продаже одновременно. Примерами имеющихся в продаже коробок являются такие, которые содержат 6, 30 или 100 саше в упаковке(т.е. 6, 30 или 100 стандартных доз). Данные коробки имеют следующие размеры: на 6 упаковок: 14,53,713,0 см, что дает объем 697,45 см 3 на упаковку, т.е. 116,24 см 3 на стандартную дозу; на 30 упаковок: 14,59,013,0 см, что дает объем 1696,50 см 3 на упаковку, т.е. 56,55 см 3 на стандартную дозу; на 100 упаковок: 29,014,512,5 см, что дает объем 5256,25 см 3 на упаковку, т.е. 52,56 см 3 на стандартную дозу. Каждое саше имеет размеры примерно 127 см и является плоским с выпуклостью приблизительно до 1 см толщиной, когда наполнено. Поскольку многие пациенты принимают MOVICOL или подобные растворы для лечения констипации постоянно (т.е. в течение длительных периодов), часто необходимо хранить данные большие коробки на множество упаковок либо у пациента дома, либо в доме престарелых, либо в больнице в шкафу для хранения лекарств. У пациента дома, либо в доме престарелых, либо в больнице лекарственные продукты должны храниться тщательно и безопасно, и к месту для хранения медицинских продуктов, как правило, относятся очень внимательно. Большое пространство, занимаемое необходимыми коробками с множеством упаковок, может обходиться дорого и создавать затруднения. Известны предназначенные для разведения концентрированные растворы ряда фармацевтических препаратов, и их небольшое количество имеется в продаже. Несмотря на то что они входят в область практических усовершенствований в плане использования порошковых композиций ПЭГ и электролитов на рынке, концентрированные растворы ПЭГ и электролитов, предназначенные для разведения с получением содержащих ПЭГ слабительных средств, для промышленного производства не разработаны. Предложены концентрированные растворы лаважных растворов ПЭГ и сульфата натрия (см. WO 2005/049049 и JP H1-132527), но ни один из данных растворов не внедрен в промышленность. В WO 2005/049049 раскрывают, что "концентрированные растворы полиэтиленгликоля химически стабильны и не поддерживают микробный рост" и, следовательно, не нуждаются в консервантах. В JP H1-132527 представлены данные, показывающие, что в растворах, содержащих 118 г/л ПЭГ 4000, 11,4 г/л сульфата натрия,1,48 г/л сульфата калия, 2,93 г/л хлорида натрия и 3,37 г/л бикарбоната натрия, и растворах с концентрациями, превышающими данные в 1,5, 2 и 2,5 раза, "полностью отсутствует размножение микроорганизмов". Таким образом, показано, что не требуются "ни стерилизация, ни добавленные консерванты". Однако, в противоположность данным публикациям, авторы настоящего изобретения обнаруживают, что концентрированный раствор ПЭГ, хлорида натрия, хлорида калия и бикарбоната натрия (и без сульфата натрия) поддерживает микробный рост в неприемлемой степени. Сущность изобретения Авторы настоящего изобретения обнаруживают, что консервант весьма важен в растворах, содержащих:(а) N(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(d) N(0,6-2,2) г/л бикарбоната натрия (и без сульфата натрия),где N составляет 2-8, например, в растворах, содержащих 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500, 8,0-20 г/л хлорида натрия, 1,0-3,0 г/л хлорида калия и 3,0-11 г/л бикарбоната натрия (и без сульфата натрия). Включение соответствующего количества подходящего консерванта в данный раствор позволяет ограничить или исключить микробный рост. Соответственно, для преодоления вышеупомянутых трудностей представлен водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:(a) N(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(g) необязательно, Nколичество подсластителя,где N представляет собой число в интервале от 2 до 8. Раствор представляет собой концентрат для разведения водой в N раз с получением раствора для приема, содержащего следующие компоненты в следующих концентрациях:(a) 70-130 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(g) необязательно, количество подсластителя. Предпочтительно, когда концентрированный раствор сопровождают инструкции, информирующие пользователя о разведении водой в N раз. N необязательно представляет собой целое число, но оно является одним и тем же числом для каждого компонента. Для разведения раствора объемом V в N раз необходимо добавление объема (N-1)V воды. Предпочтительно, когда N составляет от 3 до 7, например от 4 до 6, например 5. Предпочтительно, когда количество ПЭГ составляет N(70-120) г/л, более предпочтительно, когдаN(80-120) г/л, более предпочтительно, когда N(95-115) г/л, например N105 г/л. Предпочтительно,когда количество хлорида натрия составляет N(2,1-3,5) г/л, более предпочтительно N(2,4-3,2) г/л, более предпочтительно N(2,6-3,0) г/л, например приблизительно N2,8 г/л, например N2,8056 г/л. Предпочтительно, когда количество хлорида калия составляет N(0,28-0,45) г/л, более предпочтительноN(0,32-0,42) г/л, более предпочтительно N(0,35-0,40) г/л, например приблизительно N0,37 г/л, например N0,3728 г/л, Предпочтительно, когда количество бикарбоната натрия составляетN(1,1-1,7) г/л, более предпочтительно N(1,2-1,6) г/л, более предпочтительно N(1,35-1,50) г/л, например приблизительно N1,4 г/л, например N1,428 г/л. Например, изобретение представляет раствор концентрата в воде, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:(a) 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(g) необязательный подсластитель. Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, в существенной степени свободны от какого-либо компонента сульфата. В частности, предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, в существенной степени свободны от сульфата натрия. В данном контексте выражение "в существенной степени свободны от какого-либо компонента сульфата" используют для обозначения отсутствия какого-либо добавленного компонента сульфата. Пренебрежимо малые количества солей сульфата могут присутствовать в других добавленных компонентах или в воде, которую используют в растворах. Данные количества несущественны в данном контексте. При использовании раствор, соответствующий изобретению, разводят дополнительным количеством воды для получения лекарственного средства, предназначенного для приема пациентом. Следовательно, раствор, соответствующий изобретению, можно рассматривать как концентрат. При использовании раствор, соответствующий изобретению, разводят, например, приблизительно в четыре раза относительно его объема воды для получения приблизительно пятикратно разведенного раствора. Например,объем 25 мл концентрированного раствора можно развести 75-125 мл воды с получением раствора в объеме от 100 до 150 мл. Термин "раствор" в контексте настоящего изобретения включает любую смесь, полученную в результате смешивания или объединения компонентов (а)-(g) с водой, полностью ли они растворяются или нет. В предпочтительных вариантах осуществления компоненты (а)-(g) полностью растворяются. Растворы, соответствующие изобретению, как показано, особенно удобны для применения, поскольку они дают одно или более следующих преимуществ: 1. Из них можно сделать раствор лекарственного средства для приема за меньший период времени,чем сухие порошковые композиции, соответствующие предшествующему уровню техники. 2. Они делают возможным хранение лекарственного средства в меньшем объеме, чем саше сухого порошка, соответствующего предшествующему уровню техники. 3. Они имеют достаточно длительный срок хранения, чтобы быть приемлемыми в фармацевтическом продукте. Данные пункты более подробно описаны ниже. 1. Обнаружено, что растворы, соответствующие изобретению, можно развести до концентрации,требуемой для приема быстрее, чем сухие порошки, соответствующие предшествующему уровню техники. Раствор в концентрации, предназначенной для приема, получают почти сразу после смешивания кон-3 025112 центрированного раствора, соответствующего изобретению, с водой для разведения. Отсутствует задержка, необходимая для растворения сухого порошка. Быстрое получение раствора для приема уменьшает время, затрачиваемое на приготовление лекарственного средства. Данное сокращение времени приводит к повышению эффективности в домах престарелых и больничных отделениях, где растворы готовит профессиональный медицинский персонал. При самостоятельном приеме на дому это снижает риск неудовольствия пациента и повышает уровень удобства для пациента. 2. Унифицированная доза может быть предложена в унифицированном контейнере. Подходящие контейнеры включают бутылочки, пакеты, флаконы или запечатанные банки. Данные контейнеры, соответственно, имеют объем, необходимый для вмещения унифицированного препарата. Предпочтительно,когда они не включают объемы, заполненные воздухом, или значительное пустое пространство. Таким образом, уменьшают место для хранения. В случае, когда унифицированные контейнеры имеют форму,подходящую для эффективной упаковки (например, цилиндрическую, прямоугольную или гексагональную, хотя возможны многие другие формы), и когда уменьшен пустой объем, унифицированный препарат можно хранить в объеме, только немного превышающем его собственный объем. Таким образом,когда раствор, соответствующий изобретению, содержит 525 г ПЭГ 3350 на 1 л и N составляет 5, то 25 мл данного раствора требуется для получения 13,125 г ПЭГ в стандартной дозе, и при хранении он будет занимать (со своим контейнером) только немного больше чем 25 см 3, например 30 см 3. Это означает экономию объема приблизительно 20 см 3 по сравнению с больше чем 50 см 3 объема для хранения,требующегося на унифицированную дозу (т.е. на стандартную дозу), упомянутую выше в связи с саше сухого порошка, содержащего такое же количество ингредиентов. Раствор, соответствующий изобретению, может быть представлен в контейнере, имеющем объем,который рассчитан на множество унифицированных доз. Так, изобретение далее представляет контейнер, которыйсодержит достаточно раствора для любого удобного числа унифицированных доз. Например, контейнер мог бы представлять 1, 2, 4, 5, 8, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 75, 80 или 100 унифицированных доз. Например, если раствор, соответствующий изобретению, содержит 525 г ПЭГ 3350 на 1 л и 25 мл требуется для получения 13,125 г ПЭГ в стандартной дозе, то контейнер может содержать 25, 50, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 375, 500, 625, 750, 875 мл или 1 л раствора. Например, контейнер может содержать одну или более унифицированных доз раствора, причем каждая унифицированная доза имеет объем 20-50 мл, например 25 мл, или каждая унифицированная доза имеет объем 7,5-25 мл, например 12,5 мл. Например, контейнер (например, бутылка), соответствующий изобретению,содержит 100, 150, 250 или 500 мл раствора, соответствующего изобретению. Подходящие контейнеры включают бутылки, например, с повторно закрывающимися пробками. Повторно закрывающиеся пробки могут иметь защиту от детей. Повторно закрывающаяся пробка может быть с контролем вскрытия. Контейнеры могут быть, например, сделаны из пластика или стекла, например полиэтилентерефталата (PET). Они могут быть круглыми в поперечном сечении, например они могут представлять собой прямой круговой цилиндр. Они могут быть прозрачными, полупрозрачными или матовыми; контейнеры могут быть окрашенными, например, в желтый цвет. Снова считая унифицированной дозой 25 мл, которая содержит 13,125 г ПЭГ в стандартной дозе, в контейнере объемом 500 мл предлагают 20 унифицированных доз. Можно разработать контейнер такой формы, которая занимает минимальное необязательное пространство, и, таким образом, 20 унифицированных доз можно хранить в объеме, только немного превышающем 500 см 3. Можно сказать, что каждая из них занимает только немногим больше 25 см 3. Это означает экономию пространства приблизительно 20 см 3 по сравнению больше чем с 50 см 3 пространства, требующегося для хранения стандартной дозы,упомянутой выше в связи с саше сухого порошка, содержащего такое же количество ингредиентов. Кроме того, контейнер, содержащий множество унифицированных доз, имеет дальнейшие практические и экологические преимущества в том, что его легче использовать, и он дает меньше отходов, чем множество саше. Данный контейнер потенциально можно вторично использовать или переработать, что невозможно сделать с саше. 3. Как отмечено выше, в противоположность опубликованному уровню техники, авторами изобретения обнаружено, что в растворах, содержащих:(а) N(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500,(b) N(1,6-4,0) г/л хлорида натрия,(с) N(0,2-0,6) г/л хлорида калия и(d) N(0,6-2,2) г/л бикарбоната натрия (и без сульфата натрия),где N составляет 2-8, например 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500, 8,0-20 г/л хлорида натрия, 1,0-3,0 г/л хлорида калия и 3,0-11 г/л бикарбоната натрия (и без сульфата натрия), консервант важен. Включение соответствующего количества подходящего консерванта в данный раствор позволяет ограничить или исключить рост микроорганизмов и, таким образом достигнуть приемлемого срока годности или хранения. Различные национальные и региональные фармакопеи устанавливают критерии, которым должны соответствовать пероральные препараты в плане их способности поддерживать рост микроорганизмов. Например, для того, чтобы соответствовать критериям Европейской Фармакопеи для перорального препарата, раствор должен удовлетворять следующему: снижение на три логарифмические единицы числа жизнеспособных микроорганизмов для бактерий в течение 14 дней (как правило, оценивают с использованием Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli и Staphylococcus aureus, требуется снижение для каждого микроорганизма) и снижение на одну логарифмическую единицу для дрожжей и плесневых грибов в течение 14 дней (как правило, оценивают с использованием Candida albicans и Aspergillus niger). Кроме того, для бактерий и дрожжей/плесневых грибов не должно быть увеличения в течение 14-28 дней. Обнаружено, что в растворе, содержащем:(а) N(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500,(b) N(1,6-4,0) г/л хлорида натрия,(с) N(0,2-0,6) г/л хлорида калия и(d) N(0,6-2,2) г/л бикарбоната натрия (и без сульфата натрия),где N составляет 2-8, например, раствор, содержащий 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500, 8,0-20 г/л хлорида натрия, 1,0-3,0 г/л хлорида калия и 3,0-11 г/л бикарбоната натрия (и без сульфата натрия), сдерживание роста дрожжей и плесневых грибов не соответствует данным критериям, если не включают эффективный консервант. Известны различные консерванты, предназначенные для применения в жидких пероральных препаратах. Примеры данных консервантов включают натрий пропилпарабен, метилпарабен, этилпарабен,пропилпарабен, бензиловый спирт и феноксиэтанол. Дополнительные консерванты, которые, как известно, используют в жидких пероральных препаратах (в том числе в пищевых продуктах), включают бензойную кислоту, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту, бронопол, пропиленгликоль и глицерилтриацетат. В ряде препаратов в качестве консервантов используют спирты. Компонент консерванта может содержать один, два или более консервантов. Консервант может представлять собой (i) компонент, отдельный от других компонентов раствора и смешиваемый с ними,(ii) составляющую часть компонента вкусовой добавки (f), компонент подсластителя (g) или другой компонент раствора, соответствующего изобретению, либо (iii) оба, (i) и (ii). Особенно предпочтительными консервантами являются те, которые активны и/или не разлагаются в течение времени при щелочном рН. Предпочтительные консерванты включают натрий пропилпарабен,метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт и феноксиэтанол, пропиленгликоль, глицерилтриацетат и смеси двух или более из них. Особенно предпочтительны метилпарабен, этилпарабен,пропилпарабен, бензиловый спирт и феноксиэтанол, а также смеси двух или более из них. Подходящие консерванты могут быть представлены в виде солей, например солей натрия. В растворах, соответствующих изобретению, предпочтительно, когда консервант представлен не в виде соли; если консервант представлен в виде соли, то может потребоваться, чтобы компоненты электролитов (b)-(d) были подведены так, чтобы общая концентрация каждого электролита сохранялась на необходимом уровне. Например, если консервант используют в форме соли натрия, может быть необходимым уменьшить количество имеющегося хлорида натрия. Важно, чтобы уровень консерванта в любом пероральном препарате не превышал безопасные уровни, рекомендуемые для перорального применения. Для перорального препарата, который пациент будет получать несколько раз в день, важно, чтобы кумулятивный уровень консерванта был достаточно низким, не превышая рекомендуемые уровни суточного потребления. Предпочтительные консерванты имеют уровни ADI (приемлемого суточного потребления), которые подтверждены соответствующими регулирующими документами, например, EFSA (Европейское управление контроля безвредности пищевых продуктов). Особенно предпочтительны метилпарабен, этилпарабен, бензиловый спирт и смеси двух или более из них. Для растворов, соответствующих настоящему изобретению, показано, что консервант может присутствовать на уровне от 0,5 до 10 г/л раствора (т.е. 0,05-1 мас./об.%), например 1,5-7,0 г/л раствора (т.е. 0,15-0,7 мас./об.%), Например, консервант может присутствовать на уровне от 1,0 до 5,0 г/л раствора (т.е. 0,1-0,5 мас./об.%), например 2,0-4,0 г/л раствора (т.е. 0,2-0,4 мас./об.%), Например, консервант может присутствовать на уровне от N(0,1-2,0) г/л раствора, например от N(0,3-1,4) г/л раствора, например отN(0,2-1,0) г/л раствора, например N(0,4-0,8) г/л раствора. Некоторые консерванты имеют ограниченную растворимость в воде. Эффективность консерванта можно повысить путем включения солюбилизирующего агента. Примеры солюбилизирующих агентов включают бензиловый спирт, феноксиэтанол и пропиленгликоль. Солюбилизирующий агент может представлять собой (i) компонент, отдельный от других компонентов раствора и смешиваемый с ними,(ii) составляющую часть компонента консерванта (е), компонент вкусовой добавки (f), компонент подсластителя (g) или другой компонент раствора, соответствующего изобретению, или (iii) оба, (i) и (ii). Важно, чтобы уровень солюбилизирующего агента в любом пероральном препарате не превышал рекомендуемые безопасные уровни. В предпочтительном варианте осуществления консервант содержит 20-30 мас.% (относительно массы консерванта) парабена (который может представлять собой один парабен или смесь парабенов) и 70-80 мас.% солюбилизатора. Таким образом, предпочтительно, когда в одном варианте осуществления раствор, соответствующий изобретению, включает один или оба из метилпарабена и этилпарабена, а также бензиловый спирт. В одном варианте осуществления раствор, соответствующий изобретению,включает один или оба из метилпарабена и этилпарабена, а также феноксиэтанол. Вследствие этого подходящие консерванты должны соответствовать множеству критериев: они должны быть активными и/или не разлагаться в течение времени при щелочном рН и быть достаточно эффективными, чтобы удовлетворять критериям национальных и региональных фармакопей, относящихся к росту микроорганизмов, при использовании в количестве, которое безопасно для употребления человеком. Обнаружено, что смесь метилпарабена, этилпарабена и бензилового спирта особенно эффективна в качестве компонента консерванта в растворе, соответствующем изобретению (не содержащем сульфат натрия), и что эффективная антимикробная защита достигается при очень низком уровне консерванта. Предпочтительно, когда раствор, соответствующий изобретению, включает все три компонента из метилпарабена, этилпарабена и бензилового спирта. Например, они могут присутствовать в массовом соотношении метилпарабен:этилпарабен:бензиловый спирт 1-3:1:5-12, например 1,5-2,5:1:7-9. Например, в соотношении 18:9:73. Показано, что смесь метилпарабена, этилпарабена и бензилового спирта особенно эффективна в плане предупреждения роста Aspergillus niger. Данный плесневый гриб может быть стойким в растворах с высокой осмоляльностью, например в концентрированных растворах, таких как растворы, соответствующие изобретению. Предпочтительно, когда смесь метилпарабена, этилпарабена и бензилового спирта присутствует на уровне от N(0,3-1,4) г/л раствора, предпочтительно от 1,5 до 7,0 г/л раствора (т.е. 0,15-0,70 мас./об.%),предпочтительно от 2,0 до 7,0 г/л раствора (т.е. 0,20-0,70 мас./об.%), например (особенно, когда раствор содержит вкусовую добавку Orange Juice (Апельсиновый сок от 2,5 до 7,0 г/л раствора(т.е. 0,25-0,7 мас./об.%), например 2,5-5,0 г/л раствора (т.е. 0,25-0,5 мас./об.%). Предпочтительный раствор содержит 2,5 или 3,5 г смеси метилпарабена, этилпарабена и бензилового спирта на 1 л, например 2,5 или 3,5 г/л смеси метилпарабена (18%), этилпарабена (9%) и бензилового спирта (73%), причем мас.% основан на массе компонента консерванта. Соответственно, предпочтительный концентрированный раствор, соответствующий изобретению,содержит:(a) N(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(e) N(0,3-1,4) г/л консерванта, содержащего метилпарабен, этилпарабен или бензиловый спирт либо смесь двух или более из данных компонентов;(g) необязательно, Nколичество подсластителя,где N составляет от 2 до 8. Например, предпочтительный концентрированный раствор, соответствующий изобретению, содержит следующие компоненты в следующих концентрациях:(a) 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(e) 1,5-7,0 г/л консерванта, содержащего метилпарабен, этилпарабен или бензиловый спирт либо смесь двух или более из них;(f) необязательную вкусовую добавку и(g) необязательный подсластитель. Обнаружено также, что смеси метилпарабена, этилпарабена и феноксиэтанола обладают высокой эффективностью как консервант в растворе, соответствующем изобретению (не содержащем сульфат натрия). Например, раствор, соответствующий изобретению, включает все три из метилпарабена, этилпарабена и феноксиэтанола. Например, они могут присутствовать в массовом соотношении метилпарабен:этилпарабен:феноксиэтанол 1-3:1:5-12, например 1,2-2,5:1:7-9, например в соотношении 18:9:73 или 15:10:75. Смесь метилпарабена, этилпарабена и феноксиэтанола может присутствовать на уровне отN(1,0-2,0) г/л раствора, предпочтительно от 5,0 до 10 г/л раствора (т.е. 0,5-1,0 мас./об.%), например 5,08,0 г/л раствора (т.е. 0,5-0,8 мас./об.%). Например, раствор содержит 5,0 г/л смеси метилпарабена, этилпарабена и феноксиэтанола, например 5,0 г/л смеси метилпарабена (18%), этилпарабена (9%) и феноксиэтанола (73%), причем мас.% основан на массе компонента консерванта. В следующем варианте осуществления концентрированный раствор, соответствующий изобретению, содержит:(а) N(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(e) N(2,0-2,0) г/л консерванта, содержащего метилпарабен, этилпарабен или феноксиэтанол либо смесь двух или более из них;(g) необязательно, Nколичество подсластителя,где N составляет до 2 до 8. Например, концентрированный водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:(a) 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(е) 5,0-10,0 г/л консерванта, содержащего метилпарабен, этилпарабен или феноксиэтанол либо смесь двух или более из них;(f) необязательную вкусовую добавку и(g) необязательный подсластитель. Полиэтиленгликоль (ПЭГ), используемый в растворах, соответствующих изобретению, имеет среднюю молекулярную массу (например, среднемассовую молекулярную массу) от 2500 до 4500 Д. ПЭГ может иметь среднюю молекулярную массу 3000-4000. Например, ПЭГ может представлять собой ПЭГ 3350 или ПЭГ 4000, как определено в Национальных фармакопеях. Следующие примеры подходящих PEG, признаваемых в некоторых Национальных фармакопеях, включают Macrogol, напримерMacrogol 4000. Необязательно, чтобы ПЭГ, используемый в композициях, соответствующих изобретению, мог содержать два или более различных соединения ПЭГ. В зависимости от молекулярной массы ПЭГ в растворе, соответствующем изобретению, верхний предел концентрации ПЭГ может быть ограничен растворимостью ПЭГ в воде. Для некоторых значенийN, необходимо, чтобы коэффициент (70-130) г в количестве N(70-130) г/л был ближе к нижнему значению интервала (70-130) г по причинам растворимости. Вследствие этого предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат ПЭГ в количестве от 350 до 600 г/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 400, 450 или 500 г/л и верхний предел независимо составляет 600, 575 или 550 г/л, например 500-550 г/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать 525 г/л ПЭГ, например 525 г/л ПЭГ 3350. Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат хлорид натрия в количестве от 8,0 до 20 г/л приготавливаемого раствора, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 10, 11, 12 или 13 г/л и верхний предел независимо составляет 18, 17, 16 или 15 г/л, например 13-15 г/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать приблизительно 14 г/л хлорида натрия, например 14,028 г/л. Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат хлорид калия в количестве от 1,0 до 3,0 г/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 1,2, 1,4, 1,6, 1,7 или 1,8 г/л и верхний предел независимо составляет 2,7, 2,5, 2,3, 2,1 или 2,0 г/л, например 1,6-2,1 г/л, например 1,8-1,9 г/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать 1,864 г/л хлорида калия. Альтернативный раствор, соответствующий изобретению, может содержать 1,268 или 2,008 г/л хлорида калия. В одном варианте осуществления содержание ионов калия может быть получено за счет соли калия, отличной от хлорида калия. Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат бикарбонат натрия(известный также как гидрокарбонат натрия) в количестве от 3,0 до 11 г/л, предпочтительно в интервале,где нижний предел составляет 5,0, 6,0, 6,5 или 7,0 г/л и верхний предел независимо составляет 10, 9,0, 8,0 или 7,5 г/л, например 6,5-8,0 г/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать приблизительно 7,1 г/л, например 7,140 г/л. В растворе, соответствующем изобретению, предпочтительно, когда массовое соотношение компонентов ПЭГ, хлорида натрия, хлорида калия и бикарбоната натрия составляет приблизительно 13,125 (ПЭГ):0,3507 (NaCl):0,0466 (KCl):0,1785 (NaHCO3), т.е. приблизительно 282 (ПЭГ):7,5 (NaCl):1(KCl):3,8 (NaHCO3). Например, оно может лежать в интервалах 250-450 (ПЭГ):5-15 (NaCl):1 (KCl):3-7,5(ПЭГ):7-8 (NaCl):1 (KCl):3,6-4,0 (NaHCO3). В другом варианте осуществления раствора, соответствующего изобретению, предпочтительно, когда молярное соотношение отдельных ионов в компонентах хлорида натрия, хлорида калия и бикарбона-7 025112 та натрия составляет приблизительно 65 (Na+):53 (Cl-):5,0 (K+):17 (НСО 3-), т.е. приблизительно 13(Na+):10,6 (Cl-):1 (K+):3,4 (НСО 3-), Например, оно может лежать в интервале 11-15 (Na+):8-13 (Cl-):1(K+):2,8-4,0 (HCO3-), например, в интервалах 12-14 (Na+):9-11 (Cl-):1 (K+):3,2-3,6 (НСО 3-). В изобретении представлен водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:(а) N(16-52) ммоль/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(g) необязательно, Nколичество подсластителя,где N составляет от 2 до 8. Раствор представляет собой концентрат для N-кратного разведения водой с получением раствора для приема, содержащего следующие компоненты в следующих концентрациях:(а) 16-52 ммоль/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(g) необязательно, количество подсластителя. Предпочтительно, когда концентрированный раствор сопровождают инструкции, информирующие пользователя о разведении водой в N раз. N необязательно представляет собой целое число, но оно является одним и тем же числом для каждого компонента. Для разведения раствора объемом V в N раз необходимо добавление объема (M-1)V воды. Предпочтительно, когда N составляет от 3 до 7, например от 4 до 6, например 5. Предпочтительно, когда концентрация ПЭГ составляет N(28-36) ммоль/л, напримерN31,3 ммоль/л. Предпочтительно, когда концентрация ионов натрия составляет N(49-80) ммоль/л, более предпочтительно N(60-70) ммоль/л, например N65 ммоль/л. Предпочтительно, когда концентрация ионов калия составляет N(3,8-6,0) ммоль/л, более предпочтительно N(5,1-5,7) ммоль/л, напримерN5,4 ммоль/л. Предпочтительно, когда концентрация ионов хлорида составляет N(40-66) ммоль/л, более предпочтительно N(47-59) ммоль/л, например, N53 ммоль/л. Предпочтительно, когда концентрация ионов бикарбоната составляет N(13-20) ммоль/л, более предпочтительно N(15-19) ммоль/л, например, N17 ммоль/л. Например, в изобретении представлен водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:(а) 78-240 ммоль/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(f) необязательную вкусовую добавку и(g) необязательный подсластитель. Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат натрий, присутствующий в виде ионов натрия, в количестве от 173 до 473 ммоль/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 231, 259, 282 или 305 ммоль/л и верхний предел независимо составляет 427, 398, 369 или 345 ммоль/л, например 305-345 ммоль/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать приблизительно 325 ммоль/л натрия, присутствующего в виде ионов натрия. В одном варианте осуществления предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат калий, присутствующий в виде ионов калия, в количестве от 14 до 43 ммоль/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 17, 23 или 26 ммоль/л и верхний предел независимо составляет 39, 34 или 29 ммоль/л, например от 26 до 29 ммоль/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать приблизительно 27 ммоль/л калия, присутствующего в виде ионов калия. В другом варианте осуществления предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат калий, присутствующий в виде ионов калия, в количестве от 13 до 40 ммоль/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 16, 19, 21, 23 или 24 ммоль/л и верхний предел независимо составляет 36, 34, 31, 28 или 27 ммоль/л, например, 21-28 ммоль/л, например от 24 до 25 ммоль/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать приблизительно 25 ммоль/л калия, присутствующего в виде ионов калия. Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат ионы хлорида в количестве от 150 до 382 ммоль/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 187, 207, 226 или 245 ммоль/л и верхний предел независимо составляет 344, 325, 305 или 284 ммоль/л, например от 246 до 281 ммоль/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать приблизительно 265 ммоль/л ионов хлорида. Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат ионы бикарбоната в количестве от 36 до 131 ммоль/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 60, 71, 77 или 83 ммоль/л и верхний предел независимо составляет 119, 107, 95 или 89 ммоль/л, например 77-95 ммоль/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать приблизительно 85 ммоль/л. Растворы, соответствующие изобретению, необязательно, содержат одну или более вкусовых добавок. Вкусовые добавки помогают сделать растворы в их разведенной форме, предназначенной для приема, более приятными для ряда пациентов. Точный уровень требующейся вкусовой добавки зависит от желательной интенсивности вкуса, а также природы и устойчивости рассматриваемого вкуса. Как правило, вкусовая добавка может присутствовать на уровне N(0,2-2) г/л, например 1-10 г/л, например от 1 до 5 г/л, в частности от 2 до 4 г/л, например 3,2 г/л. Примеры вкусовых добавок, которые могут быть использованы, включают апельсин, лимон-лайм, лимон, цитрус, шоколад, тропические фрукты, алоэ вера, чай, земляника, грейпфрут, черная смородина, ананас и ваниль. Предпочтительными вкусовыми добавками являются вкусовая добавка апельсиновый сок и вкусовая добавка тропические фрукты. Можно также использовать цитрусовую вкусовую добавку. Данные и другие подходящие вкусовые добавки доступны у различных производителей и поставщиков вкусовых добавок, например International Flavours and Fragrances Inc. (Duddery Hill, Haverhill,Suffolk, CB9 8LG, England), UngererCompany (Sealand Road, Chester, England CH1 4LP), Firmenich(Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN) или S. Black Ltd (Foxholes Business Park,John Tate Road, Hertford, Herts, SG13 7YH, United Kingdom). Растворы, соответствующие изобретению, могут содержать один или более подсластителей. Предпочтительные подсластители включают аспартам, ацесульфам калий (ацесульфам K), сукралозу и сахарин и их комбинации. Например, растворы, соответствующие изобретению, могут содержать один или оба ингредиента из сукралозы и ацесульфама калия (ацесульфама K). Как правило, подсластитель может присутствовать на уровне N(0,02-0,2) г/л, например 0,1-1 г/л. В одном варианте осуществления ацесульфам K присутствует в количестве N(0,04-0,12) г/л, предпочтительно 0,20-0,60 г/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 0,20, 0,30 или 0,35 г/л и верхний предел независимо составляет 0,60, 0,50 или 0,45 г/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать 0,40 г/л ацесульфама K. В одном варианте осуществления предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат ионы ацесульфама в количестве от 1,0 до 3,0 ммоль/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 1,0, 1,5 или 1,7 ммоль/л и верхний предел независимо составляет 3,0, 2,5 или 2,2 ммоль/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать приблизительно 2,0 ммоль/л ионов ацесульфама. В одном варианте осуществления в изобретении представлен водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:(а) N(16-52) ммоль/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(g2) необязательно, Nколичество дополнительного подсластителя,где N составляет от 2 до 8. Раствор представляет собой концентрат для N-кратного разведения водой с получением раствора для приема, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:(а) 16-52 ммоль/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(g2) необязательно, количество дополнительного подсластителя. Предпочтительно, когда концентрированный раствор сопровождают инструкции, информирующие пользователя о разведении водой в N раз. N не обязательно представляет собой целое число, но оно является одним и тем же числом для каждого компонента. Для разведения раствора объемом V в N раз необходимо добавление объема (N-1)V воды. Предпочтительно, когда N составляет от 3 до 7, например от 4 до 6, например 5. Например, в одном варианте осуществления в изобретении представлен водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:(а) 78-240 ммоль/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(g2) необязательный дополнительный подсластитель. В одном варианте осуществления раствора, соответствующего изобретению, предпочтительно, когда молярное соотношение отдельных ионов в компонентах хлорида натрия, хлорида калия, бикарбоната натрия и ацесульфама K составляет приблизительно 65(Na+):53 (Cl-):5,4 (K+):17 (НСО 3-), т.е. приблизительно 12 (Na+):10 (Cl-):1 (K+):3 (НСО 3), Например, оно может составлять 10-14 (Na+):8-12 (Cl-):1 (K+):2,53,7 (НСО 3-), например 11-13 (Na+):9-11 (Cl-):1 (K+):2,9-3,3 (НСО 3-). В одном варианте осуществления сукралоза присутствует в количестве N(0,012-0,04) г/л, предпочтительно 0,06-0,20 г/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 0,06, 0,08 или 0,10 г/л и верхний предел независимо составляет 0,20, 0,18, 0,16 or 0,14 г/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать 0,12 г/л сукралозы. В одном варианте осуществления раствор содержит как сукралозу, так и ацесульфам калий (ацесульфам K). Предпочтительно, когда ацесульфам K присутствует в количестве от 0,20 до 0,60 г/л и сукралоза присутствует в количестве от 0,06 до 0,20 г/л. Предпочтительно, когда ацесульфам K присутствует в количестве, лежащем в интервале, где нижний предел составляет 0,20, 0,30 или 0,35 г/л и верхний предел независимо составляет 0,60, 0,50 или 0,45 г/л, и сукралоза присутствует в количестве, лежащем в интервале, где нижний предел составляет 0,06, 0,08 или 0,10 г/л и верхний предел независимо составляет 0,20, 0,18, 0,16 или 0,14 г/л, Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать 0,40 г/л ацесульфама K и 0,12 г/л сукралозы. Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, в существенной степени свободны от добавленных ионов цитрата. Ионы цитрата представлены, например, лимонной кислотой и цитратом натрия. Некоторые фруктовые вкусовые добавки могут по своей природе содержать небольшое количество лимонной кислоты. Данные количества считают несущественными в данном контексте. Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, в существенной степени свободны от добавленной кислоты. Ионы водорода представлены, например, органическими кислотами (например,лимонной кислотой или аскорбиновой кислотой) или неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой). Некоторые фруктовые вкусовые добавки могут по своей природе содержать небольшое количество органических кислот. Данные количества считают несущественными в данном контексте. Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, имеют рН от 8,0 до 11,0,предпочтительно 8,0-10,5, например 8,4-9,0. Измерения рН можно, например, осуществить с помощью рН-метра с компенсацией температуры Hanna Instruments "рН ер". Кроме того, в изобретении представляют способ получения концентрированного раствора, соответствующего изобретению, предусматривающий объединение следующих компонентов с водой в следующих концентрациях:(a) N(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(g) необязательно Nколичество подсластителя, где N составляет от 2 до 8. Например, способ предусматривает объединение следующих компонентов с водой в следующих концентрациях:(a) 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(f) необязательная вкусовая добавка и(g) необязательный подсластитель. В зависимости от свойств консерванта, необязательной вкусовой добавки или необязательного подсластителя и количеств компонентов может быть полезным нагревать жидкую смесь во время осуществления способа получения концентрата. Например, может быть полезным нагреть воду (или ее часть) для растворения консерванта перед объединением консерванта с одним или более из других компонентов концентрата. Обнаружено, что для получения 1 л концентрированного раствора, содержащего (а) 525 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500; (b) 14,028 г/л хлорида натрия;(с) 1,864 г/л хлорида калия; (d) 7,140 г/л бикарбоната натрия; (е) 2,5 или 3,5 г/л консерванта; (f) 3,2 г/л вкусовой добавки и (g) 0,52 г/л подсластителя (например, он может содержать 0,40 г/л ацесульфама K и 0,12 г/л сукралозы), необходимо приблизительно 549 мл воды. В ряде случаев, когда концентрированный раствор предназначен для использования вскоре после получения, может не требоваться добавления компонента консерванта в концентрированный раствор. Соответственно, предложен водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:(a) N(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(g) необязательно, Nколичество подсластителя,где N составляет от 2 до 8. Раствор представляет собой концентрат для N-кратного разведения водой с получением раствора для приема, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:(a) 70-130 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(g) необязательно, количество подсластителя. Предпочтительно, когда концентрированный раствор сопровождают инструкции, информирующие пользователя о разведении водой в N раз. N необязательно представляет собой целое число, но оно является одним и тем же числом для каждого компонента. Для разведения раствора объемом V в N раз необходимо добавление объема (N-1)V воды. Предпочтительно, когда N составляет от 3 до 7, например от 4 до 6, например 5. Например, данный раствор содержит следующие компоненты в следующих концентрациях:(a) 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(f) необязательную вкусовую добавку и(g) необязательный подсластитель. Во всех отношениях, отличных от касающихся добавленного компонента консерванта, раствор имеет предпочтительные свойства, описанные в других разделах в данном контексте. Предложены также контейнеры и наборы, содержащие данные растворы, способы получения данных растворов. Предпочтительным вариантом осуществления раствора, соответствующего изобретению, является водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:(a) 525 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(f) необязательную вкусовую добавку и(g) необязательный подсластитель. Например, консервант может присутствовать в концентрации 2,5 или 3,5 г/л. Например, вкусовая добавка может присутствовать в концентрации 3,2 г/л. Например, подсластитель может присутствовать в концентрации 0,52 г/л (например, он может содержать 0,40 г ацесульфама K и 0,12 г сукралозы). Как правило, данный раствор для использования разводят в пять раз. Предпочтительным вариантом осуществления раствора, соответствующего изобретению, является водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:(a) 420 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(f) необязательную вкусовую добавку и(g) необязательный подсластитель. Например, консервант может присутствовать в концентрации 2,0 или 2,8 г/л. Например, вкусовая добавка может присутствовать в концентрации 2,56 г/л. Например, подсластитель может присутствовать в концентрации 0,416 г/л (например, он может содержать 0,32 г ацесульфама K и 0,096 г сукралозы). Как правило, данный раствор разводят в четыре раза перед использованием. Как обсуждают выше, при использовании раствор, соответствующий изобретению, объединяют с дополнительной водой для получения лекарственного средства, предназначенного для приема пациентом. Раствор, соответствующий изобретению, например, разводят приблизительно четырьмя объемами воды для получения разведенного приблизительно в пять раз раствора (в случае, когда N=5). Например,дозу 25 мл раствора можно развести 75-125 мл воды с получением от 100 до 150 мл раствора. В частности, в домашних условиях очень точное разведение, как правило, невозможно или неудобно. В инструкциях для пациента стадия разведения может быть определена как разведение дозы 25 мл раствора (которая может быть определена как "5 чайных ложек") водой для получения 125 мл раствора (которая может быть определена как "приблизительно половина стакана раствора"). Например, дозу 25 мл раствора разводят в 100 мл воды с получением 125 мл конечного раствора для питья. Типичная доза составляет 125 мл разведенного раствора, предпочтительно, когда данная доза содержит активные ингредиенты в количествах, показанных в нижеприведенной таблице (в дополнение к любому консерванту, вкусовой добавке и подсластителю). Поскольку отсутствие подсластителя ацесульфама K в растворе MOVICOL PLAIN делает необходимым увеличить количество хлорида калия,приведен отдельный столбец количеств для "простого" (без добавок) раствора. В альтернативном исследовании (например, для применения в педиатрии или у пациентов с легкой констипацией) типичная доза составляет 62,5 мл разведенного раствора и предпочтительно, когда данная доза содержит альтернативные количества активных ингредиентов, показанные в нижеприведенной таблице. Для получения дозы 125 мл соответствующий объем концентрированного раствора, соответствующего изобретению, разводят водой до получения 125 мл. Соответственно, далее изобретение представляет дозу лечебного средства для получения раствора,соответствующего изобретению, причем доза лечебного средства имеет объем, необходимый для получения 11-15 г при разведении водой до 125 мл. Альтернативная доза лечебного средства для получения раствора, соответствующего изобретению, имеет объем, необходимый для получения 5,5-7,5 г ПЭГ при разведении до 62,5 мл. Например, доза лечебного средства имеет объем, необходимый для получения компонентов в количествах, показанных в непосредственно вышеприведенной таблице. Например, доза лечебного средства может содержать от 10 до 50 мл концентрированного раствора,соответствующего изобретению. Например, если раствор, соответствующий изобретению, содержит 525 г/л ПЭГ 3350, то требуется 25 мл для получения количества ПЭГ, показанного в таблице выше. Та- 12025112 ким образом, предпочтительно, когда доза лечебного средства содержит 20-40 мл, например 25-30 мл, в частности 25 мл. Соответственно, изобретение далее представляет дозу лечебного средства, содержащую от 10 до 50 мл раствора, соответствующего изобретению. Предпочтительно, когда доза лечебного средства составляет от 20 до 40 мл, например 25-30 мл, в частности 25 мл. Для использования в вышеупомянутом альтернативном исследовании (например, для применения в педиатрии или у пациентов с легкой констипацией) все количества в дозе лечебного средства делят пополам. В изобретении представлена доза лечебного средства, содержащая 7,8-62,5 мл воды, включающей следующие компоненты в следующих концентрациях:(a) N(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(g) необязательно, Nколичество подсластителя,где N составляет от 2 до 8. Например, доза лечебного средства может содержать 10-50 мл водного раствора, включающего следующие компоненты в следующих концентрациях:(a) 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(f) необязательную вкусовую добавку и(g) необязательный подсластитель. В предпочтительных аспектах раствор в дозе лечебного средства имеет свойства, упомянутые выше в связи с растворами, соответствующими изобретению. Доза лечебного средства может содержать 7,8-62,5 мл, например 10-50 мл водного раствора, содержащего следующие компоненты в следующих массах:(a) 3,50-30 г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(f) необязательную вкусовую добавку и(g) необязательный подсластитель. Предпочтительная доза лечебного средства включает 10-50 мл водного раствора, содержащего следующие компоненты в следующих массах:(a) 11-15 г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(f) необязательную вкусовую добавку и(g) необязательный подсластитель. Предпочтительная доза лечебного средства включает 20-50 мл водного раствора, содержащего следующие компоненты в следующих массах:(a) 13,125 г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 3350;(f) необязательную вкусовую добавку и(g) необязательный подсластитель. Данная доза лечебного средства предназначена, например, для разведения водой в объеме, зависящем от концентрации ингредиентов. Дозу лечебного средства объемом 20 мл, как правило, смешивают со 105 мл воды; дозу лечебного средства объемом 25 мл, как правило, смешивают со 100 мл воды; дозу лечебного средства объемом 30 мл, как правило, смешивают с 95 мл воды; дозу лечебного средства объемом 40 мл, как правило, смешивают с 85 мл воды и дозу лечебного средства объемом 50 мл, как правило, смешивают с 75 мл воды. Для применения в вышеупомянутом альтернативном исследовании (например, для применения в педиатрии или у пациентов с легкой констипацией) все количества в дозе лечебного средства делят пополам. Таким образом, альтернативный предпочтительная доза лечебного средства включает 10-25 мл водного раствора, содержащего следующие компоненты в следующих массах:(a) 6,563 г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 3350;(f) необязательную вкусовую добавку и(g) необязательный подсластитель. Данная доза лечебного средства предназначена, например, для разведения водой в объеме, зависящем от концентрации ингредиентов. Дозу лечебного средства объемом 10 мл, как правило, смешивают с 52,5 мл воды; дозу лечебного средства объемом 15 мл, как правило, смешивают с 47,5 мл воды; дозу лечебного средства объемом 20 мл, как правило, смешивают с 42,5 мл воды; дозу лечебного средства объемом 25 мл, как правило, смешивают с 37,5 мл воды. Как упомянуто выше, в изобретении представлен контейнер, содержащий раствор, соответствующий изобретению. Данный контейнер может, например, содержать:(a) N(10-16) г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(h) воду до объема V,где N означает 1-80, V составляет от 20 до 1000 мл и V (в мл) такой, что V/N67,5. Например, контейнер может содержать:(h) воду до 500 мл. Альтернативный контейнер может содержать:(h) воду до 250 мл. Альтернативный контейнер может содержать:(h) воду до 150 мл. Альтернативный контейнер может содержать:(h) воду до 100 мл. В данных контейнерах предпочтительные количества и характеристики консерванта, вкусовой добавки и подсластителя такие, как описано выше касательно растворов, соответствующих изобретению,подведенные при необходимости соответственно количеству воды в контейнерах. Предпочтительно, когда растворы, соответствующие настоящему изобретению, необязательно представленные в контейнере, содержащем множество доз лечебных средств, предложены с инструкциями по применению. Инструкции могут информировать пользователя о разведении заданного объема раствора, соответствующего изобретению, заданным объемом воды. Например, инструкции могут информировать пользователя о разведении раствора до объема 125 мл для использования. Если раствор,соответствующий изобретению, содержит 525 г/ ПЭГ 3350, то требуется 25 мл для получения количества ПЭГ, показанного в таблице выше, и инструкции могут рекомендовать пользователю развести 25 мл раствора в 100 мл воды. 25 мл равно 5 обычным чайным ложкам. 100 мл равно обычной "половине стакана воды". Для уровня точности, обычно требующегося для данной формы лекарственного средства, как правило, подходят приблизительные единицы объема, такие как "чайные ложки" и "стаканы", и информация для пациента может быть выражена соответствующим образом. Для применения в вышеупомянутом альтернативном исследовании (например, для применения в педиатрии или у пациентов с легкой констипацией) инструкции могут рекомендовать пользователю развести 12,5 мл раствора в 50 мл воды. 12,5 мл равно 2,5 обычным чайным ложкам. 50 мл равно обычной "четверти стакана воды". Далее в изобретении представляют набор, включающий контейнер, содержащий раствор, соответствующий изобретению, вместе с инструкциями, как описано выше, например, рекомендующими пользователю развести стандартный объем раствора, соответствующего изобретению, определенным объемом воды. Кроме того, в изобретении представляют набор, включающий контейнер, содержащий раствор, соответствующий изобретению, вместе с приспособлением для измерения, предназначенным для отмеривания определенного объема раствора. Примеры приспособлений для измерения включают мерные чашки, мерные ложки, мерные цилиндры и шприцы. Если раствор, соответствующий изобретению,содержит 525 г/л ПЭГ 3350, то требуется 25 мл для получения количества ПЭГ, показанного в вышеприведенной таблице. Таким образом, предпочтительно, когда приспособление для измерения обеспечивает отмеривание дозы лечебных средств объемом 25 мл из бутылки. Приспособление для измерения можно адаптировать для присоединения к контейнеру, например,оно может быть в форме чашки, которая надета на отверстие контейнера и плотно охватывает его при хранении и которую можно снять с контейнера для отмеривания необходимого объема раствора. Приспособление для измерения может иметь отмериваемый объем, так что несколько объемов приспособления для измерения дают необходимый объем дозы лечебного средства. Например, для получения объема дозы лечебного средства 25 мл приспособление для измерения должно обеспечивать отмеривание объема 25 мл, 12,5 мл (необходимо два объема), 8,333 мл (необходимо три объема), 6,25 мл (необходимо 4 объема) или 5 мл (необходимо 5 объемов). Подходящее приспособление для измерения может иметь необходимый объем в виде полной емкости или оно может быть снабжено одной или более градуировочных линий, которые показывают необходимый объем. В одном варианте осуществления приспособление для измерения представляет собой чашку, которая служит для отмеривания дозы объемом 25 мл. Для использования в вышеупомянутом альтернативном исследовании (например, для применения в педиатрии или у пациентов с легкой констипацией) все упомянутые в данном контексте объемы делят пополам. Для распространения и продажи контейнер может быть заключен в наружную упаковку, например, из картона. Инструкции могут быть представлены на носителе, например, бумажном, внутри наружной упаковки. Инструкции могут быть напечатаны на наружной упаковке или на самом контейнере. Картонная упаковка может содержать контейнер, приспособление для измерения и инструкции. В изобретении представлен способ получения раствора для лечения констипации или уплотнения фекальных масс, причем способ предусматривает объединение объема (например, объема дозы лечебного средства) раствора, соответствующего изобретению, с водой. В изобретении представлен способ получения раствора слабительного средства, предусматривающий объединение объема (например, объема лечебного средства) раствора, соответствующего изобретению, с водой. Кроме того, в изобретении представлен раствор слабительного средства или раствор для лечения уплотнения фекальных масс, который получают путем объединения раствора, соответствующего изобретению, с водой. После разведения раствора, соответствующего изобретению, путем объединения с водой полученный в результате раствор слабительного средства пригоден для использования при лечении констипации или уплотнения фекальных масс. Соответственно, в настоящем изобретении также представляют способ лечения констипации или уплотнения фекальных масс, предусматривающий пероральное введение пациенту раствора слабительного средства, полученного путем объединения раствора, соответствующего изобретению, с водой. В изобретении представлен также раствор, полученный путем объединения раствора, соответствующего изобретению, с водой для использования в качестве лекарственного средства,например лекарственное средство может быть предназначено для использования при лечении констипации или уплотнения фекальных масс. Раствор, предназначенный для использования в способе, соответствующем изобретению, имеет предпочтительные признаки, описанные выше касательно растворов, соответствующих изобретению. В предпочтительной схеме пациента инструктируют принимать 25 мл раствора, соответствующего изобретению, разведенного в 100 мл воды, 1-3 раза в день в разделенной дозе в соответствии с индивидуальной реакцией или тяжестью констипации. Для лечения уплотнения фекальных масс пациента инструктируют принимать 25 мл раствора, соответствующего изобретению, разведенного в 100 мл воды 1-8 раз в день в соответствии с индивидуальной реакцией или тяжестью уплотнения фекальных масс. Кроме того, в изобретении представляют водный раствор из следующих компонентов в следующих концентрациях:(а) 70-130 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(g2) необязательный дополнительный подсластитель. Обнаружено, что раствор имеет особенно приемлемый вкус. Сукралоза может, например, присутствовать в количестве от 0,012 до 0,04 г/л, предпочтительное интервале, где нижний предел составляет 0,012, 0,016 или 0,020 г/л и верхний предел независимо составляет 0,004, 0,036, 0,032 или 0,028 г/л. Например, данный раствор может содержать 0,024 г/л сукралозы. Раствор может содержать необязательный консервант (е), необязательную вкусовую добавку (f) и необязательный дополнительный подсластитель(g2) типов, описанных в других разделах в данном контексте. Предпочтительно, когда концентрации компонентов (а)-(g2) в данном растворе представляют собой количества, полученные после разведения вышеописанного концентрированного раствора, соответствующего изобретению, например, концентрация компонента может составлять одну пятую концентрации, описанной выше для данного компонента касательно концентрированного раствора, соответствующего изобретению. Раствор подходит для использования в качестве лекарственного средства, например для лечения констипации или уплотнения фекальных масс, и представлен также способ лечения данных состояний. Указанные компоненты могут быть представлены в форме, предназначенной для объединения с водой с получением данного раствора. Например, компоненты могут быть представлены в виде концентрированного раствора в воде или в виде сухого порошка. Сухой порошок может быть представлен в саше, например, содержащем унифицированную дозу. Например, саше может содержать 13,1250 г Macrogol (полиэтиленгликоль) 3350, 0,3507 г хлорида натрия, 0,1785 г бикарбоната натрия, 0,0466 или 0,0502 г хлорида калия и сукралозу. Кроме того изобретение представляет водный раствор следующих компонентов в следующих концентрациях:(а) 70-130 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;(f) вкусовая добавка, выбранная из апельсинового сока и тропических фруктов; и(g) необязательный подсластитель. Обнаружено, что раствор имеет особенно приемлемый вкус. Вкусовая добавка, выбранная из вкусовых добавок апельсиновый сок и тропические фрукты, присутствует на уровне от 0,2 до 2,0 г/л, например 0,2-1 г/л, особенно от 0,4 до 0,8 г/л, например 0,64 г/л. Раствор может содержать необязательный консервант (е) и необязательный подсластитель (g) типов, описанных в других разделах в данном контексте. Предпочтительно, когда концентрации компонентов (а)-(g) в данном растворе представляют собой количества, полученные после разведения вышеописанного концентрированного раствора, соответствующего изобретению, например концентрация компонента может составлять одну пятую концентрации, описанной выше для данного компонента касательно концентрированного раствора, соответствующего изобретению. Раствор подходит для использования в качестве лекарственного средства, например,для лечения констипации или уплотнения фекальных масс, и представлен также способ лечения данных состояний. Указанные компоненты могут быть представлены в форме, предназначенной для объединения с водой с получением данного раствора. Например, компоненты могут быть представлены в виде концентрированного раствора в воде или в виде сухого порошка. Сухой порошок может быть представлен в саше, например, содержащем унифицированную дозу. Например, саше может содержать 13,1250 гMacrogol (полиэтиленгликоль) 3350, 0,3507 г хлорида натрия, 0,1785 г бикарбоната натрия, 0,0466 или 0,0502 г хлорида калия и вкусовую добавку, выбранную из апельсинового сока и тропических фруктов. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют изобретение. Все растворы в примерах содержат компоненты, приведенные в табл. 1. Таблица 1 Общие компоненты растворов в примерах Другое количество используют в растворе 1 В.Отсутствует в растворе 1B. Примеры 1-3. Микробиологическое тестирование растворов. В каждом из последующих примеров 1-3 микробиологическое тестирование осуществляют следующим образом. Микробиологическое состояние образцов определяют в соответствии с разделом 2.6 12 Европейской Фармакопеи (ЕР) 5.6 "Microbiological Examination of Non-Sterile Products (Total Viable AerobicCount)" (Микробиологическое исследование нестерильных продуктов (Общее число жизнеспособных аэробных организмов. Во всех случаях в примерах 1-3 в образцах не удается выявить никаких микробных загрязнений, из чего делают заключение, что они имеют нормальный внешний вид и микробиологическое состояние при содержании меньше 10 колониеобразующих единиц/г (КОЭ/г). В некоторых, но не во всех случаях измеряют рН образца. Измерения рН можно осуществить с помощью рН-метра HannaInstruments "рН ер" с компенсацией температуры. В ряде случаев рН образца подводят перед началом тестирования (как указано). Протокол теста на микробное заражение. Пять порций каждого образца по 20 г переносят в стерильные стеклянные бутылки и инокулируют отдельно 0,2 мл культуры тестируемого вида, как детально описано ниже. Используемые тестируемые виды включают следующие, показанные в табл. 2, которые приводят в таблице с сокращениями, используемыми в дальнейшем. Инокулированные порции образцов перемешивают с помощью стерильных инструментов и хранят при комнатной температуре. Затем следует протокол теста заражения ЕР 1999. В нижеприведенных таблицах результатов исходный уровень инокулюма (в КОЭ/г) приводят в первой колонке и количества присутствующих КОЭ/г через 14 и 28 дней приводят в последующих колонках. Для Candida albicans иAspergillus niger в таблицах приводят "Коэффициент". Данный коэффициент представляет кратное число,на которое сокращают числа КОЭ/г относительно исходного уровня инокулюма через 14 дней. Критерии прохождения по ЕР показывают в табл. 3, как приводят в табл. 5.1.3-.3 Oral preparations in the European Пример 1. Микробиологическое тестирование раствора, не содержащего консервант. Получают растворы 1 А и 1 В, содержащие компоненты в количествах, показанных в табл. 1 (за исключением раствора 1B, в котором отсутствует ацесульфам K и количество хлорида калия составляет 0,0502 г), вместе с компонентами, представленными в табл. 4, на 32,5 мл (в каждом случае получают 1 л раствора, содержащего общую массу твердых веществ 424,95 г в случае 1A и 421,68 г твердых веществ в случае 1B). Таблица 4 Вкусовая добавка лимон-лайм представляет собой вкусовую добавку в порошке MOVICOL, производимом для продажи в Соединенном Королевстве фирмой Norgine Limited (Chaplin House, WidewaterPlace, Moorhall Road, Harefield, Uxbridge, Middlesex UB9 6NS, United Kingdom). Растворы 1 А и 1 В легче всего получить путем растворения коммерчески доступного порошка MOVICOL с вкусовой добавкой лимон-лайм и порошка MOVICOL PLAIN (т.е. без вкусовой добавки) соответственно. Данные растворы можно получить путем растворения коммерчески доступных саше в воде объемом до 650 мл. В растворе 1B не достигают требуемого log снижения (снижения логарифмических единиц) для дрожжей. В растворе 1A не достигают требуемого log снижения ни для дрожжей, ни для плесневых грибов. Соответственно, обнаружено, что растворы без какого-либо консерванта не подходят для использования в качестве концентратов для получения пероральных лекарственных средств. Пример 2. Микробиологическое тестирование растворов, включающих консервант. Получают растворы 2 А-2Q. Каждый из растворов содержит компоненты, показанные в табл. 1, вместе с индивидуальными компонентами, показанными в табл. 6 а и 6b. Пропилпарабен натрий (пропил 4-гидроксибензоат натрий) доступен под торговым названиемIscaguard PS. Смесь метилпарабена (18%), этилпарабена (9%) и бензилового спирта (73%) доступна под торговым названием Iscaguard MEB. Феноксиэтанол доступен под торговым названием Iscaguard РЕ. Метилпарабен доступен под торговым названием Iscaguard M. Этилпарабен доступен под торговым названием Iscaguard E. Пропилпарабен доступен под торговым названием Iscaguard P. Смесь метилпарабена(18%), этилпарабена (9%) и феноксиэтанола (73%) доступна под торговым названием Iscaguard МЕР. Все из данных продуктов Iscaguard доступны в фирме ISCA UK Ltd (Nine Mile Point Industrial Estate,Crosskeys, Newport, NP11 7HZ, UK). Смесь метилпарабена (15%), этилпарабена (10%) и феноксиэтанола(75%) доступна в фирме S. Black Ltd (Foxholes Business Park, John Tate Road, Hertford, Herts, SG13 7YH,United Kingdom) под торговым названием Paratexin BSB. В табл. 6 а и 6b вкусовая добавка "TF" означает Тропические фрукты и вкусовая добавка "OJ" означает Апельсиновый Сок. Они доступны в фирме Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN). Суммарные результаты теста на эффективность консервантов (только С.albicans и А.niger) показывают в табл. 6 а и 6b. Детали показывают в табл. 7-11b. Из результатов, приведенных в табл. 7-11 (суммированных в табл. 6), видно, что с большинством консервантов достигают снижения количества жизнеспособных микроорганизмов в анализах. Видно, что комбинация смесь метилпарабена, этилпарабена и бензилового спирта особенно эффективна в отноше- 25025112 нии плесневых грибов (A.niger). В растворах 2 А, 2 В, 2 М, 2N, 2 Р и 2Q не достигают требуемого log снижения для плесневых грибов(A.niger), проходящего критерии Европейской Фармакопеи, хотя наблюдают снижение количества жизнеспособных микроорганизмов. В растворе 2F не достигают требуемого log снижения для бактерий(S.aureus) или плесневых грибов (A.niger) в точке времени 14 день. Аналогично, в растворе 2G не достигают требуемого log снижения для бактерий (S.aureus) или плесневых грибов (A.niger) в точке времени 14 день. В растворе 2I также не удается достигнуть требуемого log снижения для бактерии S.aureus. В растворе 2L наблюдают вторичный рост A.niger. Соответственно, хотя в растворах 2 А, 2 В, 2F, 2G, 2I, 2L-2N, 2 Р и 2Q показывают уменьшение количества жизнеспособных микроорганизмов в отношении каждого организма, обнаружено, что у перорального фармацевтического препарата отсутствует достаточная защита от них при использовании с тестируемым уровнем консерванта. В растворах 2 С-2 Е, 2 Н, 2J и 2K достигают требуемого log снижения для бактерий, дрожжей и плесневых грибов. Соответственно, показано, что растворы подходят для перорального фармацевтического применения. Пример 3. Микробиологическое тестирование растворов, включающих консервирующую смесь метилпарабена, этилпарабена и бензилового спирта. Получают растворы 3 А-3D. Каждый раствор содержит компоненты, показанные в табл. 1, вместе с индивидуальными компонентами, показанными в табл. 12. Таблица 12 В табл. 12 вкусовая добавка "OJ" представляет собой вкусовую добавку "Апельсиновый сок", доступную в фирме Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN). Растворы 3 А-3D получают в виде партий по 200 мл. Получают растворы 3 Е-3G. Каждый раствор содержит компоненты, показанные в табл. 1, вместе с индивидуальными компонентами, показанными в табл. 14. Таблица 14 В табл. 14 вкусовая добавка "TF" представляет собой добавку "Тропические фрукты", доступную в фирме Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN). Каждый из растворов 3 Е-3G получают в виде партий по 500 мл путем добавления консерванта к 500 мл исходного раствора других компонентов, причем исходный раствор получают в объеме 2 л. В растворах 3 А-3 С не достигнуто необходимое log снижение для плесневых грибов (A.niger) при уровнях консерванта 0,1, 0,15 и 0,2%. В растворе 3D с уровнем консерванта 0,25% достигнуто необходимое log снижение в отношении всех тестируемых видов. Соответственно, показано, что раствор 3D подходит для фармацевтического применения. В растворах с компонентами 4 А и 4 В, показанных в табл. 16, достигнуто необходимое log снижение в отношении всех тестируемых видов (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus,Candida albicans и Aspergillus niger), как требуется в Европейской Фармакопее, как описано выше. Соответственно, показано, что растворы 4 А и 4 В подходят для перорального фармацевтического применения. Пример 5. Контейнер, содержащий раствор, соответствующий изобретению. Бутылка 5 а: Бутылка из полиэтилентерефталата (PET) объемом 500 мл содержит 500 мл раствора 4 А, описанного в примере 4. Предложена бутылка с крышкой, пригодной для повторного закрывания, и чашкой, которая надета на отверстие бутылки и плотно охватывает его. Чашка подходит для отмеривания дозы лечебного средства объемом 25 мл. Бутылка представлена в картонной упаковке с инструкциями по применению. Инструкции включают информацию о том, что следует отмерить 25 мл раствора и развести 100 мл воды для получения лечебной дозы 125 мл. Из аналогичных бутылок бутылка 5b содержит 500 мл раствора 4 В, описанного выше в примере 4,бутылка 5 с представляет собой бутылку из полиэтилентерефталата (PET) объемом 250 мл, содержащую 250 мл раствора 4 А, и бутылка 5d представляет собой бутылку из полиэтилентерефталата (PET) объемом 250 мл, содержащую 250 мл раствора 4 В, описанного в примере 4. Бутылки 5 е, 5f, 5g и 5h такие же, как бутылки 5 а, 5b, 5 с и 5d, соответственно, но с чашкой, которая подходит для отмеривания объема дозы лечебного средства 12,5 мл и инструкциями, которые включают информацию о том, что следует отмерить 12,5 мл раствора и развести 50 мл воды для получения дозы лечебного средства 62,5 мл.

МПК / Метки

МПК: A61K 9/00, A61K 47/10, A61K 47/02, A61P 1/10

Метки: получения, фeкальных, контейнер, водный, масс, средство, лекарственное, набор, способ, лечения, констипации, раствор, уплотнения, варианты

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-25112-vodnyjj-rastvor-sposob-ego-polucheniya-varianty-kontejjner-nabor-varianty-lekarstvennoe-sredstvo-i-sposob-lecheniya-konstipacii-ili-uplotneniya-fekalnyh-mass.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Водный раствор, способ его получения (варианты), контейнер, набор (варианты), лекарственное средство и способ лечения констипации или уплотнения фeкальных масс</a>

Похожие патенты