Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

Рисунок 1

где X и Y являются СН, С-С1-6алкилом или N, где либо X, либо Y является N;

W является -NH-, -N(С1-6алкилом)-, -О-, -S-, -S(О)- или -S(O)2-;

R1 является С3-10циклоалкилом, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы D, моноциклическим-трициклическим С6-14 ароматическим углеводородом, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы D, 5-6-членным ароматическим гетероциклом, который содержит 1 или более гетероатомов, выбранных из О, N и S в качестве атома кольца, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы D, или 4-7-членным неароматическим гетероциклом, который содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, N и S в качестве атома кольца, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы D;

R2 является -Z-NR3R4 или Z-4-7-членным циклическим неароматическим гетероциклом, который содержит 1 или более гетероатомов, выбранных из О, N и S в качестве атома кольца, где гетероцикл соединен с Z через атом азота, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы D;

группа D включает:

(1) галоген,

(2) -ОН,

(3) циано,

(4) -S(O)21-6алкил,

(5) С1-6алкил, который может быть замещен галогеном или -ОН, и -O-С1-6алкил, который может быть замещен галогеном;

А часть является группой формул (II), (III) или (IV)

Рисунок 2

R3 является Н или С1-6алкилом;

R4 является С1-6алкилом, замещенным одной группой, выбранной из -ОН и -S(O)21-6алкила;

R5, каждый независимо, является С1-6алкилом или галогеном;

Z является -С(O)-, -СН2- или -S(O)2-;

m равен целому числу от 0 до 10;

n равен целому числу от 0 до 2.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль,

где R2 является группой формул (V), (VI) или (VII)

Рисунок 3

R6, каждый независимо, является С1-6алкилом, который замещен -ОН или галогеном;

m равен целому числу от 0 до 5.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 является группой формулы (V) или (VI); Z является -С(О)-; W является -NH или -О- и часть А является группой формулы (II) или (III).

4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где X является СН; Y является N; R1 является i) С3-10циклоалкилом, который может быть замещен 1-5 группами, выбранными из С1-6алкила, галогена и -ОН, или ii) моноциклическим-трициклическим С6-14 ароматическим углеводородом, который может быть замещен 1-5 группами, выбранными из С1-6алкила, галогена, галоген-С1-6алкила, -О-С1-6алкила и -O-галоген-С1-6алкила, или iii) 4-7-членным неароматическим гетероциклом, который содержит 1 или более гетероатомов, выбранных из О, N или S в качестве атома кольца, который может быть замещен 1-5 С1-6ал­килами, часть А является группой формулы (III), где n равно 0 или 1; m равно 0, n в формуле (VI) равно 1 или 2; m в формуле (VI) равно 0.

5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 является фенилом, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из галогена, -O-галоген-С1-6алкила и галоген-С1-6алкила; R2 является группой формулы (V); W является -NH-.

6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединением является

{1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон,

{4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон,

морфолин-4-ил (1-{[(3-трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-ил)метанон,

(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил){4-[(3-трифторметил)фенокси]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-ил}метанон,

(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(4-{[(3-трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-ил)метанон,

(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил){1-[(3-трифторметил)фенокси]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-ил}метанон,

{4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-1-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон,

{1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон,

(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[(3-трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил)метанон,

(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(4-{[(3-трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-1-ил)метанон,

{4-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-1-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон,

{1-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил}(1,1-диоксидотио­морфолин-4-ил)метанон,

(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[3-(трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил)метанон,

(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил)метанон,

{1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон,

{1-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон,

(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил){4-[(2-фтор-3-метилфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохино­лин-1-ил}метанон,

(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил){4-[(2-фтор-5-метилфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохино­лин-1-ил}метанон,

{4-[(3-хлор-4-метилфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-1-ил}(1,1-диоксидотиоморфо­лин-4-ил)метанон,

{1-[(3-хлор-5-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где соединением является {1-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где соединением является (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[3-(трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохино­лин-4-ил)метанон.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где соединением является (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метано­изохинолин-4-ил)метанон.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где соединением является {1-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)мета­нон.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где соединением является (-)-{1-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)мета­нон моногидрохлорид.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где соединением является (-)-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[3-(трифторметокси)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохино­лин-4-ил)метанон моногидрохлорид.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где соединением является (-)-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метано­изохинолин-4-ил)метанон моногидрохлорид.

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где соединением является {1-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил}(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)мета­нон моногидрохлорид.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

16. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, связанных с каннабиноидным рецептором 2 типа, содержащая соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемую соль.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, где заболеванием, связанным с каннабиноидным рецептором 2 типа, является воспалительное заболевание.

18. Фармацевтическая композиция по п.16, где заболеванием, связанным с каннабиноидным рецептором 2 типа, является боль.

19. Применение соединения по п.6 или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, связанных с каннабиноидным рецептором 2 типа.

20. Применение соединения по п.6 или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения заболеваний, связанных с каннабиноидным рецептором 2 типа.

21. Способ профилактики или лечения заболеваний, связанных с каннабиноидным рецептором 2 типа, включающий введение эффективного количества соединения по п.6 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.

Текст

Смотреть все

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ПИРИДИНА Данное изобретение относится к конденсированному циклическому соединению пиридина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли где R1, R2, X, Y, W и А часть имеют значения, указанные в формуле изобретения, которое обладает превосходным агонистическим действием на каннабиноидный рецептор 2 типа. Поэтому соединение формулы (I) применяют в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с каннабиноидным рецептором 2 типа, таких как воспалительные заболевания и боль. Область техники Данное изобретение относится к конденсированному циклическому соединению пиридина, которое применяют в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с каннабиноидным рецептором 2 типа. Уровень техники Каннабиноид является общим термином для компонентов марихуаны, содержащихся в конопле. На настоящий момент известно около 60 видов или более компонентов, которые в основном включают тетрагидроканнабинол, каннабинол, каннабидиол и подобные. Марихуану применяют тысячи лет в качестве лекарственного средства или подобных, она вызывает психологические и нервные реакции и вызывает сенсорную дезориентацию, эйфорию, обезболивающее действие, галлюцинации и подобное. Каннабиноиды обладают различными типами фармакологического действия, и было обнаружено, что они обладают иммунодепрессивным действием, противовоспалительным действием, обезболивающим действием и подобными в дополнение к действию на центральную нервную систему. Каннабиноид является седьмым рецептором трансмембранного G-сопряженного белка, и в настоящее время идентифицированы и скренированы два типа, включая каннабиноидные рецепторы типа 1(КБ 1) и типа 2 (КБ 2) (Nature, 1990, 346, 561-564; Nature, 1993, 365, 61-65). Человеческий КБ 1 состоит из 472 аминокислот и в высокой степени экспрессируется в бледном шаре, полосатом теле, черном веществе, гиппокампе, мозжечковом молекулярном слое, коре головного мозга и подобным, в мозге. КБ 1 также экспрессируется в яичках, семенном протоке, матке, тонком кишечнике, кровеносных сосудах и подобных, в дополнение к мозгу. КБ 2 состоит из 360 аминокислот и демонстрирует 44% гомологию к КБ 1. КБ 2 в значительной степени экспрессируется в селезенке, нбных миндалинах и лимфатических узлах, а также в лейкоцитарных клетках, таких как макрофаги, моноциты, В-лимфоциты, ЕК-клетках, эозинофилах и подобных. Недавно было описано, что КБ 2 также экспрессируется в мозге (Science, 2005, 310, 329332). Было описано, что агонист КБ 2 обладает центральным обезболивающим действием (European Journal of Neuroscience, 2006, 23, 1530-1538) и периферийным обезболивающим действием (Proceedings of theNational Academy of Sciences, 2005, 102, 3093-3098). В дополнение было обнаружено, что, так как КБ 2 в значительной степени экспрессируется в гематоцитах и иммуноцитах, агонист КБ 2 обладает иммунодепрессивным действием и противовоспалительным действием (British Journal of Pharmacology, 2003, 139,775-786). Было описано, что агонист КБ 2 обладает противозудным действием при заболеваниях кожи(Science, 2007, 316, 1494-1497) и может применяться при атопическом дерматите и подобных. Более того,благодаря противовоспалительному действию и иммунодепрессивному действию агонист КБ 2 может быть эффективным при атеросклерозе (Nature, 2005, 434, 782-786), рефлюкс-эзофагите (European Journalof Pharmacology, 2007, 573, 206-213), заболевании печени (British Journal of Pharmacology, 2008, 153, 286289) и хронических заболеваниях печени (Expert Opinion of Therapeutic Targets, 2007, 11, 403-409). Более того, было описано, что КБ 2 также экспрессируется в остеобластах и остеокластах, и что агонист КБ 2 обладает действием, повышающим активность остеобластов и ингибирующим активность остеокластов,тем самым оказывая действие ингибирования остеоклазии (Proceedings of the National Academy of Sciences, 2006, 103, 696-701). В качестве соединений, оказывающих КБ 2 агонистическое действие, были описаны соединения,представленные следующими формулами: формулой (А) (патентный документ 1), формулой (В) (патентный документ 2), формулой (С) (патентные документы 3 и 4), формулой (D) (непатентный документ 1) и формулой (Е) (патентный документ 5) соответственно. Однако ни один из этих документов не включает описание или участие соединения формулы (I), описанного ниже, или его соли в соответствии с данным изобретением в формулах (А) и (В) X1, в частности, является NR12; Х 2 и Х 3 являются группой -CR13=CR11- в сочетании или Х 3 является NR12; Х 1 и Х 2 являются -CR13=CR11- в сочетании, более подробно см. в соответствующих источниках, см. соответствующий источник для формулы (С) и см. соответствующий источник-1 024353 для формулы (D), в формуле (Е) R6 является метилом, хлором или CHxFn, более подробно см. в соответствующем источнике. Ссылки Патентный документ. Патентный документ 1: публикация международной заявки WO 2005/121140. Патентный документ 2: публикация международной заявки WO 2007/017264. Патентный документ 3: публикация международной заявки WO 2007/017237. Патентный документ 4: публикация международной заявки WO 2008/116816. Патентный документ 5: публикация международной заявки WO 2004/018433. Непатентный документ. Непатентный документ 1: Journal of Medicinal Chemistry, 2009, Vol. 52, No. 19, p. 5785-5788. Описание изобретения Проблемы, решаемые изобретением. В данном изобретении представлена фармацевтическая композиция, например фармацевтическая композиция, обладающая КБ 2 агонистическим действием, в частности фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения связанных с КБ 2 заболеваний, и соединение, применяемое в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции. Средства решения проблем. Авторы данного изобретения провели тщательное исследование агониста КБ 2. В результате они обнаружили, что конденсированное циклическое соединение пиридина, показанное ниже, обладает превосходным КБ 2 агонистическим действием и может быть агентом для профилактики и/или лечения связанных с КБ 2 заболеваний, тем самым завершая данное изобретение. Т.е. данное изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солиR1 является С 3-10 циклоалкилом, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы D, моноциклическим-трициклическим С 6-14 ароматическим углеводородом, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы D, 5-6-членным ароматическим гетероциклом, который содержит 1 или более гетероатомов, выбранных из О, N и S в качестве атома кольца, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы D, или 4-7-членным неароматическим гетероциклом, который содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, N и S в качестве атома кольца, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы D;R2 является -Z-NR3R4 или Z-4-7-членным циклическим неароматическим гетероциклом, который содержит 1 или более гетероатомов, выбранных из О, N и S в качестве атома кольца, где гетероцикл соединен с Z через атом азота, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы D; группа D включает:(1) галоген,(2) -ОН,(3) циано,(4) -S(O)2-С 1-6 алкил,(5) С 1-6 алкил, который может быть замещен галогеном или -ОН, и -O-С 1-6 алкил, который может быть замещен галогеном; А часть является группой формул (II), (III) или (IV)m равен целому числу от 0 до 10;n равен целому числу от 0 до 2. Кроме того, если не указано иначе, если символы в химической формуле в данном описании также применяют в другой химической формуле, одинаковые символы имеют одинаковое значение.-2 024353 Предпочтительными вариантами соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли являются следующие.(1) Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 является группой формул (V), (VI) или (VII), R6, каждый независимо, является С 1-6 алкилом, который замещен -ОН или галогеном, m равен целому числу от 0 до 5(2) Соединение формулы (I) согласно (1) или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 является группой формулы (V) или (VI), Z является -С(О)-, W является -NH или -O- и часть А является группой формулы (II) или (III).(3) Соединение формулы (I) согласно (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где X является СН, Y является N, R1 является i) С 3-10 циклоалкилом, который может быть замещен 1-5 группами, выбранными из С 1-6 алкила, галогена и -ОН, или ii) моноциклическим-трициклическим С 6-14 ароматическим углеводородом, который может быть замещен 1-5 группами, выбранными из С 1-6 алкила, галогена, галоген-С 1-6 алкила, -O-С 1-6 алкила и -O-галоген-С 1-6 алкила, или iii) 4-7-членным неароматическим гетероциклом, который содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, N или S в качестве атома кольца,который может быть замещен 1-5 С 1-6 алкилами, часть А является группой формулы (III), где n равно 0 или 1; m равно 0; n в формуле (VI) равно 1 или 2, m в формуле (VI) равно 0.(4) Соединение формулы (I) согласно (3) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 является фенилом, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из галогена, -O-галоген-С 12 6 алкила и галоген-С 1-6 алкила, R является группой формулы (V) и W является -NH-. Примеры конкретных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей включают: 1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-ил(1,1-диоксидотиоморфолин-4 ил)метанон,4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-ил(1,1-диоксидотиоморфолин-4 ил)метанон,морфолин-4-ил (1-[(3-трифторметокси)фенил]амино-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-ил)метанон,(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)4-[(3-трифторметил)фенокси]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1 илметанон,(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(4-[(3-трифторметил)фенил]амино-5,6,7,8 тетрагидроизохинолин-1-ил)метанон,(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)1-[(3-трифторметил)фенокси]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1 илметанон,4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-1-ил(1,1-диоксидотиоморфолин 4-ил)метанон,1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил(1,1-диоксидотиоморфолин 4-ил)метанон,(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-[(3-трифторметил)фенил]амино-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 этаноизохинолин-4-ил)метанон,(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(4-[(3-трифторметокси)фенил]амино-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 этаноизохинолин-1-ил)метанон,4-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-1-ил(1,1 диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон,1-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-ме-таноизохинолин-4-ил(1,1 диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон,(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-[3-(трифторметокси)фенил]амино-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолин-4-ил)метанон,(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино-5,6,7,8-тетрагидро 5,8-метаноизохинолин-4-ил)метанон,1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил(1,1 диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон,1-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил(1,1 диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон,(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)4-[(2-фтор-3-метилфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 этаноизохинолин-1-илметанон,(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)4-[(2-фтор-5-метилфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 этаноизохинолин-1-илметанон,-3 024353 4-[(3-хлор-4-метилфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-1-ил(1,1 диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон,1-[(3-хлор-5-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-1-ил(1,1 диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон. Предпочтительным вариантом соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является 1-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил(1,1 диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон. Другим предпочтительным вариантом соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-[3-(трифторметокси)фенил]амино-5,6,7,8 тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил)метанон. Следующим предпочтительным вариантом соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино 5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил)метанон. Еще одним предпочтительным вариантом соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является 1-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил(1,1 диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон. Следующим предпочтительным вариантом соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является (-)-1-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4 ил(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон моногидрохлорид. Предпочтительным вариантом соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является также(-)-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-[3-(трифторметокси)фенил]амино-5,6,7,8 тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил)метанон моногидрохлорид. Предпочтительным вариантом соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является(-)-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)(1-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино-5,6,7,8 тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-ил)метанон моногидрохлорид. Следующим предпочтительным вариантом соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является 1-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолин-4-ил(1,1 диоксидотиоморфолин-4-ил)метанон моногидрохлорид. Данное изобретение относится также к аармацевтической композиции, содержащей одно из указанных конкретных соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Более того, данное изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения связанных с КБ 2 заболеваний, которая содержит одно из указанных конкретных соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Данное изобретение также относится к применению указанных конкретных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения связанных с КБ 2 заболеваний, применению указанных конкретных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли для профилактики и/или лечения связанных с КБ 2 заболеваний, и способу профилактики и/или лечения связанных с КБ 2 заболеваний, который включает введение эффективного количества одного из указанных конкретных соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту."Пациент" относится к человеку или другому млекопитающему, которому требуется профилактика или лечение, и в другом варианте, пациент относится к человеку, которому требуется профилактика или лечение. Эффект данного изобретения. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль обладает КБ 2 агонистическим действием и может применяться в качестве агента для профилактики и/или лечения связанных с КБ 2 заболеваний. Примеры связанных с КБ 2 заболеваний включают воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит и деформирующий артрит), боль (например, острую боль, хроническую боль, ноцицептивную боль, боль при воспалении, боль при ревматоидной артропатии и боль при деформирующем артрозе), рак и опухоли (например, рак иммунной системы, рак легких, рак ободочной и прямой кишки и лейкемию), респираторные заболевания (например, респираторный дистресс-синдром, легочный туберкулез, астму и хроническое обструктивное заболевание легких), заболевания печени, заболевания мозга,заболевания глаз (например, глазную гипертонию, катаракту, глаукому и заболевания сетчатки), заболевания кожи (например, пруритический дерматит и микоз поверхности кожи), болезни кровообращения(например, болезнь Руньон-Гебердена, инфаркт миокарда, артериосклероз, гипертонию, рестеноз после коронарного стентирования и тромбоз), аллергические заболевания (например, анафилактический шок,аллергическую астму, атопическую астму и лекарственные аллергии), болезни пищеварения (например,запор, диарею, рвоту, пептическую язву, синдром раздраженного кишечника и язвенный колит), иммунологические заболевания (например, иммунологическую некомпетентность, псориаз, ревматоидный артрит, остеопороз, септический шок и системную красную волчанку), неврогенные заболевания (на-4 024353 пример, нейродегенеративное заболевание, тошноту, невропатию, слабоумие, болезнь Паркинсона, шизофреническое заболевание, синдром навязчивых состояний, пост-травматический стресс, расстройство памяти, потерю аппетита, анорексию, циркадную аритмию, апноэ во сне, зависимость от химических соединений, дискинезию, конвульсии и парестезию), остеогенез, восстановление костей, ожирение и подобные. Далее представлено подробное описание данного изобретения. "Низший алкил" относится к линейному или разветвленному алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода (далее обозначен как C1-6),например, метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, нпентилу, н-гексилу и подобным. В другом варианте низшим алкилом является C1-4 алкил, в еще одном варианте низшим алкилом является метил, этил или н-пропил."Низший алкилен" относится к линейному или разветвленному С 1-6 алкилену, например метилену,этилену, триметилену, тетраметилену, пентаметилену, гексаметилену, пропилену, бутилену, метилметилену,этилэтилену,1,1-диметилэтилену,2,2-диметилэтилену,1,2-диметилэтилену,1,1,2,2 тетраметилэтилену, 1-метилбутилену, и подобным. В другом варианте низшим алкиленом является С 1-4 алкилен, в еще одном варианте низшим алкиленом является метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен или 1,2-диметилэтилен."Галоген" относится к F, Cl, Br и I. В другом варианте галогеном является F или Cl и в еще одном варианте галогеном является F, в другом варианте галогеном является Cl."Галоген-низший алкил" относится к низшему алкилу, замещенному одним или более атомами галогена. В другом варианте галоген-низшим алкилом является низший алкил, замещенный от 1 до 5 атомами галогена, в другом варианте, галоген-низшим алкилом является трифторметил."Циклоалкил" относится к С 3-10 насыщенной углеводородной циклической группе. Циклоалкил может иметь мостик. Альтернативно, часть связей в кольце может быть ненасыщена или конденсирована с бензольным кольцом. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил,адамантил, инданил и подобные. В другом варианте циклоалкилом является циклопентил, циклогексил,циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил или адамантил, и в еще одном варианте циклоалкилом является С 3-8 циклоалкил. В другом варианте циклоалкилом является С 5-8 циклоалкил, в другом варианте циклоалкилом является циклогексил, в другом варианте циклоалкилом является адамантил."Арил" относится к моноциклической - трициклической C6-14 ароматической циклической группе,например фенилу, нафтилу и подобным. В другом варианте арилом является моноциклическая - бициклическая С 6-10 ароматическая циклическая группа, в другом варианте арилом является моноциклическая С 6-8 ароматическая углеводородная циклическая группа. В другом варианте арилом является фенил и в еще одном варианте арилом является нафтил."Ароматический гетероцикл" относится к 5-6-членному ароматическому гетероциклу, который содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, N и S, в качестве атомов кольца. Ароматический гетероцикл может быть конденсирован с бензольным кольцом или тиофеновым кольцом. Примеры ароматического гетероцикла включают пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил,тиадиазолил, оксадиазолил, тиенил, фурил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, хинолил,изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, карбазолил, дибензо[b,d]фуранил, дибензо[b,d]тиенил, тиенопиридил, тиенопиримидинил, тиенопиразил и подобные. В другом варианте ароматическим гетероциклом является 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, в еще одном варианте ароматическим гетероциклом является 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл. В другом варианте ароматическим гетероциклом является пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил или триазолил, в еще одном варианте ароматическим гетероциклом является пиридил."Неароматический гетероцикл" относится к 4-7-членному неароматическому гетероциклу, который содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, N и S, в качестве атомов кольца. Кроме того,атом серы в качестве атома кольца может быть окислен. Примеры неароматического гетероцикла включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил, тетрагидропиридинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, диоксоланил, диоксанил или тетрагидротиопиранил и подобные. В другом варианте неароматическим гетероциклом является 5-6-членный моноциклический неароматический гетероцикл, в еще одном варианте неароматическим гетероциклом является 6-членный моноциклический неароматический гетероцикл. В другом варианте неароматическим гетероциклом является пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиомофролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил, в еще одном варианте неароматическим гетероциклом является пиперидинил, морфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил или тетрагидропиранил."Циклический амино" относится к группе, имеющей атом азота, входящей в указанные выше "неароматические гетероциклы", и является неароматическим гетероциклом, имеющим связь на атоме азота. Примеры циклического амино включают азетидин-1-ил, пиразолидин-1-ил, имидазолидин-1-ил, 1,4 диазепан-1-ил, 3-азабицикло[3.1.1]гепто-3-ил, 2-азабицикло[2.2.2]окто-2-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азепан-1-ил, пиперазин-1-ил, мрфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксидотиоморфолин-4-ил,1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил, 1,3-тиадиан-3-ил, 1-оксидо-1,3-тиадиан-3-ил, 1,1-диоксидо-1,3-тиадиан 3-ил, 1,4-оксаазепан-4-ил и подобные. В другом варианте циклическим амино является пирролидин-1-ил,пиперидин-1-ил,азепан-1-ил,пиперазин-1-ил,морофлин-4-ил,тиоморфолин-4-ил,1,1 диоксидотиоморфолин-4-ил или 1,4-оксаазепан-4-ил, в еще одном варианте циклическим амино является пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил или 1,4-оксаазепан 4-ил. В еще одном варианте, циклическим амино является 6-членный моноциклический циклический амино. В другом варианте циклическим амино является пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил или 1,1 диоксидотиоморфолин-4-ил. В данном описании фраза "может быть замещен" означает, что группа может быть не замещена или иметь от одного до пяти заместителей. В другом варианте фраза означает, что группа может быть не замещена или иметь от одного до трех заместителей, в еще одном варианте фраза означает, что группа может быть не замещена или иметь один заместитель. В другом варианте фраза означает, что группа может быть не замещена. Кроме того, если группа имеет множество заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или разными. В формуле (I) в качестве заместителей, приемлемых в "циклоалкиле, который может быть замещен", "ариле, который может быть замещен", ароматическом гетероцикле, который может быть замещен" и "неароматическом гетероцикле, который может быть замещен", представленных R1, и в "циклическом амино, который может быть замещен" в "Z-циклическом амино, который может быть замещен",представленном R2, обычно применяют применяемые заместители. Их примеры включают заместители из группы D, указанной выше. Соединение формулы (I) имеет таутомеры или геометрические изомеры, в зависимости от типа заместителей. В данном описании соединение формулы (I) описано только в одной форме изомера в некоторых случаях. Однако данное изобретение включает другие изомеры, разделенные изомеры или их смеси. В дополнение, соединение формулы (I) может иметь асимметричные атомы углерода или осевую хиральность в некоторых случаях, и в таком случае могут иметься оптические изомеры. Данное изобретение также включает разделенные оптические изомеры соединения формулы (I) или их смеси. Соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые пролекарства. Фармацевтически приемлемые пролекарства относятся к соединениям, имеющим группу, которая может быть превращена в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или подобные сольволизом или в физиологических условиях. Примеры групп, которые образуют пролекарства, включают группы,описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161(1985) или в "Pharmaceutical Research and Development" (HirokawaPublishing Company, 1990), Vol. 7, Drug Design 163-198. Соль соединения формулы (I) относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы(I), и соли образуют кислотно-аддитивные соли или соль с основанием в некоторых случаях, в зависимости от типа заместителей. Конкретные примеры соли включают кислотно-аддитивные соли с неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота, или с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, аспартиновая кислота или глутаминовая кислота, соли с неорганическим основанием, таким как натрий, калий, магний, кальций или алюминий, или с органическим основанием,таким как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин или орнитин, соли с различными аминокислотами и производными аминокислоты, такими как ацетиллейцин, соли аммония и подобные. Соединения формулы (I) могут образовывать различные гидраты или сольваты и полиморфные вещества. Кроме того, соединения формулы (I) могут быть помечены различными радиоизотопами или не радиоактивными изотопами. Способ получения. Соединение формулы (I) или его соль может быть получено с применением различных известных способов синтеза, с применением характеристик на основе его щелочной структуры или типа заместителей. В связи с этим, в зависимости от типа функциональных групп, в некоторых случаях эффективно замещать функциональную группу заранее подходящей защитной группой (группой, которая может быть легко превращена в функциональную группу) в момент превращения исходного материала в промежуточное соединение, с учетом методики получения. Примеры защитной группы включают защитные группы, описанные у Wuts (P.G.M.Wuts) и Greene (T.W.Greene), "Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis" (4th edition, 2006) и подобных. Защитная группа может применяться при подходящем выборе в соответствии с условиями реакции. В этом способе, защитную группу вводят для получения реакции, и затем защитную группу необязательно удаляют, с получением желаемого соединения. Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) может быть получено введением конкретной группы на стадии от исходного материала до промежуточного соединения, как и указанной выше защитной группы, или дальнейшим взаимодействием с применением полученного соединения формулы (I). Реакция может проводиться методами, известными специалистам в данной области техники, такими как этерификация, амидирование и дегидратация. Далее описан типовой способ получения соединения формулы (I). Каждый способ получения может проводиться в соответствии со ссылочным документом, включенным в соответствующее описание. Более того, каждый способ получения в соответствии с данным изобретением не ограничен следующими примерами. Способ получения 1. В формуле В является циклической аминогруппой, которая может быть замещена, W является-NH-, -N(низшим алкилом)-, -O-, -S- или -S(O)2-. Соединение формулы (I-1) или соединение формулы (I-2) может быть получено реакцией амидирования между соединением (1) и соответствующим циклическим аминосоединением (2) или линейным аминосоединением (3), которое может быть замещено. Например, в этой реакции соединение (1) и соответствующее циклическое аминосоединение (2) или линейное аминосоединение (3), которое может быть замещено, применяют в эквивалентом количестве,или одно из соединений применяют в избыточном количестве. Смесь этих соединений перемешивают обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно при от-20 до 100 С, в растворителе, не активном к реакции, в присутствии конденсирующего агента. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают ароматические углеводороды,такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан,1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран,диоксан, диметоксиэтан и подобные, N,N-диметилформамид, N,N-диметилимидазолидинон, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, этанол, воду и их смеси. Примеры конденсирующего агента включают, но не ограничены ими, 3-оксид гексафторфосфата 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1 Н-1,2,3 триазоло[4,5-b]пиридин-1-ия (ГАТУ), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (WCS), дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1,1'-карбонилдиимидазол (КДИ), азид дифенилфосфата и оксихлорид фосфора и подобные. Предпочтительно применять добавку (например, 1-гидроксибензотриазол (HOBt в некоторых случаях для реакции. Иногда предпочтительно проводить реакцию в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин. N-метилморфолин или подобные, или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия или подобные,для более нормального прохождения реакции. Кроме того, также возможно применять способ превращения карбоксильной группы производного карбоновой кислоты (1) в реакционноспособное производное с последующим его взаимодействием с циклическим аминосоединением (2) или линейным аминосоединением (3), которое может быть замещено. Примеры реакционноспособного производного карбоновой кислоты включают галогениды кислоты,полученные при взаимодействии карбоновой кислоты с галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, тионилхлорид или подобные, смешанные ангидриды кислоты, полученные взаимодействием карбоновой кислоты с изобутилхлорформиатом или подобными, и активные сложные эфиры, полученные конденсированием карбоновой кислоты с 1-гидроксибензотриазолом или подобными. Реакция между этими реакционноспособными производными и соединением (2) или (3) может проходить в растворителе, не активном к реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды или простые эфиры, в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно от -20 до 60 С. В формуле р равно 1 или 2. Соединение формулы (I-4) может быть получено реакцией окисления соединения формулы (I-3),где W является -S-, среди соединений формулы (I-1) или соединений формулы (I-2), полученных в способе получения 1. Например, соединение (I-3) может быть обработано окислителем, который применяют в эквивалентном соединению количестве, или применяют в избыточном количестве по сравнению с соединением, обычно в течение от 0,1 ч до 3 дней, в растворителе, не активном к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно от -20 до 80 С. Примеры растворителя включают, но не ограничены ими, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные,галогенированные углеводороды, такие как дихлорэтан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и этилацетат, воду и их смеси. В качестве окислителя подходящим образом применяют, например, м-хлорпербензойную кислоту, периодат натрия и подобные. Документы. В.М. Trost, "Comprehensive Organic Synthesis", Vol. 7, 1991. В формуле L1 является уходящей группой и Q является -NH- или -О-. Соединение формулы (I-5) может быть получено реакцией между соединением (4) и соединением(5). Примеры уходящей группы включают галоген, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилоксигруппу и подобные. В реакции соединение (4) и соединение (5) используют в эквивалентном количестве, или соединения используют в избыточном количестве. Их смесь перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней в растворителе, не активном к реакции, в присутствии основания и палладиевого катализатора, в условиях от охлаждения до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно, от 0 до 100 С. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают ароматические углеводороды,такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан,1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, и их смеси. Иногда предпочтительно проводить реакцию в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин или подобного, или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия или подобные, для нормального прохождения реакции. Примеры палладиевого катализатора включают трис-(дибензилиденацетон)дипалладий и подобные. Кроме того, предпочтительно в некоторых случаях проводить реакцию в присутствии 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'бинафтила или подобных в качестве отдельного лиганда для нормального прохождения реакции. Более того, в данном способе, если W является -О-, соединение (5) и основание применяют в эквивалентном количестве, или одно из них применяют в избыточном количестве. Их смесь перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней в растворителе, не активном к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания с обратным холодильником, с последующим добавлением соединения (4), с последующим перемешиванием при нагревании с обратным холодильником от комнатной температуры, с получением соеди-8 024353 нения I-5). Примеры применяемого основания включают гидрид натрия. Также возможно применять способ, в котором соединение (4) и соединение (5) применяют в эквивалентном количестве, или одно из них применяют в избыточном количестве, их смесь нагревают в растворителе, не активном к реакции, с получением соединения (I-5). В этом случае предпочтительно проводить реакцию в кислых условиях, например, в присутствии 4 М раствора гидрохлорида/диоксана, для нормального прохождения реакции. Способ получения 4. Соединение формулы (I-6) или (I-7) может быть получено превращением гидроксильной группы соединения (6) в уходящую группу с последующим взаимодействием уходящей группы с соответствующим циклическим аминосоединением (2) или линейным аминосоединением (3), которое может быть замещено. Реакция может проводиться превращением гидроксильной группы соединения (6) в, например, галоген, такой как хлор, бром или йод, или подобные, или сульфонилокси, такой как метансульфонилокси,этансульфонилокси, бензолсульфонилокси, 4-метилбензолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси или подобные, или трифторметокси, и перемешиванием полученной смеси в течение от 0,1 ч до 5 дней в присутствии подходящего основания, в растворителе, не активном к реакции, или без применения растворителя, в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно, при комнатной температуре или при нагревании. Затем соединение (7), в котором гидроксильная группа превращена в уходящую группу,и циклическое аминосоединение (2) или линейное аминосоединение (3), которое может быть замещено,применяют в эквивалентном количестве, или одно из них применяют в избыточном количестве, и соединения перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней в присутствии основания, в растворителе, не активном к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания с обратным холодильником. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран,диоксан, диметоксиэтан и подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2 дихлорэтан, хлороформ и подобные, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, и их смеси. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, н-бутиллитий и подобные, и неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия и подобные. Иногда предпочтительно проводить реакцию в присутствии катализатора межфазного переноса, такого как хлорид тетра-н-бутиламмония. Документ.-9 024353 Синтез исходного материала 1. В формуле часть А является формулой (II) или (III), T является NH, -О- или -S-, L2 является галогеном и R10 является циано или -С(О)O-низшим алкилом. Данный способ получения представляет собой способ получения соединения (17), в котором А часть представлена формулой (II) или (III), в качестве исходного соединения (1) для способа получения 1. Стадия 1. Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (9) окислением соединения (8), которое получают способом, описанным в Tetrahedron, 1992, 48(36), 7663-7678, или способом на основе указанного выше способа. Эту реакцию проводят по методике способа получения 2. Стадия 2. Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (10) введением метоксигруппы в соединение (9). В этой реакции основание добавляют к смеси соединения (9) и метанола, и полученную смесь перемешивают в течение от 0,1 ч до 3 дней в условиях от охлаждения до нагревания. Примеры основания включают метоксид натрия. Стадия 3. Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (11) галогенированием соединения(10). В этой реакции соединение (10) и галогенирующий агент применяют в эквивалентном количестве,или один из них применяют в избыточном количестве. Соединение и агент перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней в растворителе, не активном к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания с обратным холодильником, в результате чего происходит реакция. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан,1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные. Кроме того, в качестве галогенирующего агента может применяться N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид и подобные. Стадия 4. Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (12) цианидированием или этерификацией соединения (11). В этой реакции соединение (11) и предварительно определенное соединение циано применяют в эквивалентном количестве, или одно из соединений применяют в избыточном количестве. Их смесь перемешивают от 0,1 ч до 5 дней в растворителе, не активном к реакции, в присутствии палладиевого катализатора, при нагревании с обратным холодильником от комнатной температуры, в результате чего происходит реакция. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные, галогенированные углеводо- 10024353 роды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, и их смеси. Примеры соединения циано включают цианид цинка, цианид натрия, цианид калия и подобные. Примеры палладиевого катализатора включают трис(дибензилиденацетон)дипалладий и подобные. Также в некоторых случаях предпочтительно проводить реакцию в присутствии 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцена в качестве дополнительного лиганда, для нормального прохождения реакции. Более того, иногда предпочтительно проводить реакцию в присутствии металлического порошка, например, порошка цинка, для нормального прохождения реакции. Кроме того, вместо цианидирования, окись углерода может быть введена в соединение (11), и затем соединение подвергают реакции со спиртом в реакционной системе, с получением соединения (12) в виде производного сложного эфира. В этой реакции соединение (11) и окись углерода применяют в эквивалентном количестве, или одно из соединений применяют в избыточном количестве. Соединение и окись углерода перемешивают от 0,1 ч до 5 дней в присутствии палладиевого катализатора и основания, в следующем растворителе, в условиях от охлаждения до нагревания с обратным холодильником, для нормального прохождения реакции. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают N,Nдиметилформамид и подобные, спирты, такие как метанол, этанол и подобные, и их смеси. Более того, в качестве палладиевого катализатора применяют, например, ацетат палладия. Кроме того, в качестве основания применяют триэтиламин, например. Более того, в некоторых случаях предпочтительно проводить реакцию в присутствии лиганда, например, дифенилфосфиноферроцена, для нормального прохождения реакции. Стадия 5. Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (13) деметилированием соединения(12). В этой реакции соединение (12) и, например, хлорид триметилсилила применяют в эквивалентном количестве, или одно из соединений применяют в избыточном количестве. Смесь перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней в растворителе, не активном к реакции, при нагревании с обратным холодильником от комнатной температуры, в результате чего происходит реакция. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают ацетонитрил и подобные. Кроме того, в некоторых случаях, предпочтительно проводить реакцию в присутствии йодида калия, йодида натрия или подобных, для нормального прохождения реакции. Более того, вместо хлорида триметилсилила может применяться концентрированная хлористоводородная кислота или подобные. В этом случае, в качестве растворителя может применяться, например, диоксан, вода и их смесь. Стадия 6. Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (14) превращением гидроксильной группы соединения (13) в предварительно определенную уходящую группу. В этой реакции гидроксильную группу соединения (13) перемешивают от 0,1 ч до 5 дней в присутствии галогенирующего агента или подобного и подходящего основания, в растворителе, не активном к реакции или без растворителя, в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно, при нагревании от комнатной температуры, тем самым вызывая превращение гидроксильной группы соединения в галоген, такой как хлор, бром, йод или подобные, или сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси, 4-метилбензолсульфонилокси или трифторметансульфонилокси, или подобные, или в трифторметоксигруппу. Стадия 7. Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (16) взаимодействием между соединением (14) и соединением (15). Эта реакция может проводиться способом, описанным в способе получения 3. Кроме того, если Т является -S-, соединение (14) и R1-SH применяют в эквивалентном количестве,или одно из соединений применяют в избыточном количестве. Смесь перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней в растворителе, не активном к реакции, в присутствии палладиевого катализатора, при нагревании с обратным холодильником от комнатной температуры, в результате чего происходит реакция. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают диоксан и подобные. В качестве палладиевого катализатора применяют, например, ацетат палладия. Более того, в некоторых случаях предпочтительно проводить реакцию в присутствии лиганда, например, бис-[2(дифенилфосфино)фенилового]эфира, для нормального прохождения реакции. Стадия 8. Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (17) гидролизом соединения (16). В этой реакции, если R10 в соединении является циано, соединение перемешивают от 0,1 ч до 5 дней в следующем растворителе, при нагревании с обратным холодильником от комнатной температуры,предпочтительно, при нагревании с обратным холодильником, в кислых или щелочных условиях. Примеры применяемого растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные, спирты, такие как метанол, этанол и подобные, воду и их сме- 11024353 си. Примеры кислоты, применяемой при проведении реакции в кислых условиях, включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту и подобные. Примеры основания, применяемого при проведении реакции в щелочных условиях, включают водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида калия и подобные. Если в соединении R10 является CO2R11, реакция может проводиться, как описано у Greene andWuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John WileySons Inc, 1999. Синтез исходного материала 2. Данный способ получения представляет собой способ получения соединения (23), в котором А часть представлена формулой (II) или (III), в качестве исходного соединения (1) для способа получения 1. Стадия 1. Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (19) аминированием соединения (18). Условия реакции такие же, как в способе получения 3. Стадия 2. Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (20) деметилированием соединения(19). Условия реакции такие же, как описаны на стадии 5 синтеза исходного материала 1. Стадия 3. Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (21) превращением гидроксильной группы соединения (20) в предварительно определенную уходящую группу. Условия реакции такие же, как описаны на стадии 6 синтеза исходного материала 1. Стадия 4. Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (22) цианидированием или этерификацией уходящей группы L1 соединения (21). Условия реакции такие же, как описаны на стадии 4 синтеза исходного материала 1. Стадия 5 Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (23) гидролизом соединения (22). Условия реакции такие же, как описаны на стадии 8 синтеза исходного материала 1. Синтез исходного материала 3.- 12024353 Данный способ получения представляет собой способ получения соединения (27) и соединения(28), в которых -Z-, представленный R2, является -S(O)2-, в качестве исходного соединения (4) для способа получения 3. Стадия 1. Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (25) превращением гидроксильной группы соединения (24) в тиольную группу. В этой реакции соединение (24) обрабатывают реагентом Ловессона, который применяют в эквивалентном с соединением количестве или в избытке по сравнению с соединением, в течение от 0,1 ч до 3 дней в растворителе, не активном к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают ароматические углеводороды,такие как бензол, толуол, ксилол и подобные. Стадия 2. Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (26) превращением тиольной группы соединения (25) в хлорид сульфонилхлорида. В этой реакции соединение (25) обрабатывают окислителем, который применяют в эквивалентном с соединением количестве или в избытке по сравнению с соединением, в течение от 0,1 ч до 3 дней в растворителе, не активном к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания, в кислых условиях. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, воду и их смеси. В качестве окислителя применяют, например, гипохлорит натрия. Для получения кислых условий, например, применяют концентрированную хлористо-водородную кислоту. Стадия 3. Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (27) или соединения (28) амидированием соединения (26). Эта реакция может быть проведена способом, описанным в способе получения 1. Синтез исходного материала 4. В формуле R11 является низшим алкилом. Данный способ получения представляет собой способ получения соединения (6) в качестве исходного соединения для способа получения 4. Соединение (6) может быть получено восстановлением сложной эфирной группы соединения (29). В этой реакции соединение (29) обрабатывают восстанавливающим агентом, который применяют в эквивалентном с соединением количестве или в избытке по сравнению с соединением, в течение от 0,1 ч до 3 дней в растворителе, не активном к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно от -20 до 80 С. Не будучи особенно ограниченными, примеры применяемого растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные,спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и подобные, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат или их смесь. В качестве восстанавливающего агента применяют гидридный восстанавливающий агент, такой как боргидрид натрия, гидрид диизобутилалюминия, или подобные, металлические восстанавливающие агенты,такие как натрий, цинк, железо или подобные, и другие восстанавливающие агенты, описанные в представленных ниже документах. Кроме того, в некоторых случаях предпочтительно проводить реакцию в присутствии добавки, например, хлорида кальция, для нормального прохождения реакции. Документы. М. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph:188), ACS, 1996.The Chemical Society of Japan., "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th edition)",Vol. 16, (2005) (MARUZEN Co., Ltd.). Фармакологическое действие соединения формулы (I) подтверждают в следующих тестах. Экспериментальный пример 1: тестирование ингибирования медиированного человеческим КБ 2 образования циклического АМФ (цАМФ). Этот тест проводят с применением клеток СНО, вызывающих экспрессирование человеческого КБ 2("Molecular Pharmacology", 1995, Vol. 48, р. 443-450). Суспензию клеток СНО, экспрессирующих человеческий КБ 2 (2,5103/мл), и среду для анализа с- 13024353 добавлением тестируемого вещества и форсколина (конечная концентрация 0,5 мкМ) смешивают вместе в равных количествах с последующим инкубированием в течение 30 мин при комнатной температуре,затем добавляют 0,6% Triton X-100 с получением лизата клеток. Концентрацию цАМФ в лизате клеток измеряют с применением набора цАМФ (производства Cisbio international). Среду для исследования получают добавлением к -МЕМ производства Invitrogen 0,02% CHAPS, 1 мМ изобутилметилксантина и 0,5 мг/мл альбумина бычьей сыворотки. Концентрацию цАМФ в не содержащей форсколин суспензии клеток берут как 0% повышения цАМФ, и концентрацию цАМФ в суспензии клеток с добавлением форсколина берут как 100% повышения цАМФ, что позволяет рассчитать скорость ингибирования внутриклеточного повышения цАМФ в 30 нМ тестируемом веществе. Результаты, полученные для нескольких типовых соединений, показаны в табл. 1. В таблице Пр. означает номер примера тестируемого соединения, описанного ниже, и Инг. означает скорость ингибирования повышения цАМФ. Таблица 1 Экспериментальный пример 2: эффект ингибирования распределения массы задней лапы у крыс с вызванным адъювантом артритом. Для этого теста применяют самок крыс Льюиса (возраст 7-8 недель). 50 мкл убитых Mycobacteriumtuberculosis H37 Ra (производства DIFCO MICROBIOLOGY), суспендированных в жидком парафине в концентрации 10 мг/мл подкожно вводят в подушечку стопы правой задней лапы. На следующий день тестируемое вещество вводят перорально и через некоторое время нагрузку на левые и правые задние лапы измеряют с применением Incapacitance Tester (производства Linton Instruments), рассчитывая разность нагрузки между левой и правой. Разность нагрузки группы, которой вводили носитель, считают как скорость ингибирования 0%, и разность нагрузки в нормальной группе считают как скорость ингибирования 100%, что позволяет рассчитать скорость ингибирования тестируемого вещества. Результаты, полученные для нескольких типовых соединений, показаны в табл. 2. В таблице пример означает номер примера тестируемого соединения, описанного ниже, и значения в скобках указывают дозу. Таблица 2- 14024353 Как показано в представленных выше тестах, несколько типовых соединений обладают превосходным КБ 2 агонистическим действием, и это показывает, что соединения могут применяться для профилактики и/или лечения следующих связанных с КБ 2 заболеваний: воспалительные заболевания, например заболевания, такие как дерматит, контактный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, дерматиты, такие как отравление лаком и косметическая сыпь, аллергический ринит, сезонный аллергический ринит, хронический бронхит, бронхит, пневмония,неожиданная интерстициальная пневмония, рефлюкс-эзофагит, гастрит, атопический гастрит, панкреатит, миокардит, перикардит, эндокардит, гепатит, воспалительные заболевания кишечника, колит, хронические заболевания кишечника, язвенный колит, воспалительный энтерит, локализованный илеит,нефрит, гломерулонефрит, нефритический синдром, ангиит, аллергический гранулематозный ангиит,язвенный ангиит, васкулит, ревматоидный спондилит, артрит, остеоартрит, псориатический артрит, подагрический артрит, юношеский артрит, реактивный артрит, недифференцированный спондилоартрит,ретинит, увеит, хороидит увеального тракта, конъюнктивит, аллергический конъюнктивит, кератоконъюнктивит, инфекционный конъюнктивит, узелковый периартериит, тироидит, полимиозит, гингивит,гипертермия, тендинит, бурсит, цистит, анкилозирующий спондилит, энцефалит, менингит, злокачественный менингит, бактериальный энцефаломенингит, цитомегаловирусный менингит, неврит, солнечный ожог, ревматическая лихорадка, бульварный вестибулит, стоматит, острый вагинит, баланит, баланопостит, хроническое воспаление слизистой мембраны, дерматомиозит, тироидит Хашимото, и хронические воспалительные заболевания (боль, сопровождающаяся ревматоидным артритом, деформирующий артроз, ревматоидный спондилит, подагрический артрит, юношеский артрит и рассеянный склероз); боль, например боль при ревматоидном артрите, боль при деформирующем артрозе, хроническая боль, воспалительная боль, острая боль, острая периферийная боль, люмбаго, хроническое люмбаго, головная боль, мигрень, зубная боль, воспалительная боль, ноцицептивная боль, неврогенная боль, невропатическая боль, миалгия, фибромиалгия, висцералгия, тазовая боль, невралгия, невралгия седалищного нерва, постгерпетическая невралгия, диабетическая боль, боль, связанная с ВИЧ, раковая боль, центральная невралгия тройничного нерва, нейрогенное люмбаго, тканево-мышечная и скелетная боль, психогенная боль, дисменорея, паралгезия, гиперпатия, гипалгия, зубная боль, боль в шее, боль, сопровождающая вирусную инфекцию, боль, сопровождающая воспалительной вирусной инфекцией, функциональная боль в животе (не язвенное желудочно-кишечное расстройство, не сердечная боль, синдром раздраженного кишечника и подобные), боль, сопровождающая ишемию миокарда, боль при травме и токсине, аллодиния и боль, вызванная ударом, и заболевания, такие как растяжение и растяжение мышц; рак и опухоли, например заболевания, такие как рак иммунной системы, рак легких, рак прямой и ободочной кишки, злокачественная опухоль мозга, рак кожи, рак матки, рак молочной железы, рак простаты, лейкемия, доброкачественная кожная неоплазма, раковая опухоль, папиллома, мелкоклеточный рак легких, глиобластома, медуллоэпителиома, медуллобластома, нейробластома, опухоль эмбриона,астроцитома, астробластома, эпендимома, олигодендроглиома, опухоль сплетения, нейроэпителиома,опухоль эпифиза, эпендимобластома, нейроэктодермальная опухоль, саркоматоз, злокачественная меланома, невринома, лимфома, нейроглиома, эпителиома щитовидной железы, нейробластома, лимфома Тклеток кожи, нейроглиома, опухоли, пинеальная опухоль и злокачественная миелома; респираторные заболевания, например заболевания, такие как респираторный дистресс-синдром,острый респираторный дистресс-синдром, легочный туберкулез, кашель, бронхиальная астма, кашель,возникающий при гиперчувствительности дыхательных путей (бронхит, инфекция верхних дыхательных путей, астма, обструктивная легочная болезнь и подобные), холодовые синдромы, противокашлевой эффект, гиперчувствительность дыхательных путей, туберкулезные повреждения, астма (воспалительная клеточная инфильтрация в дыхательные пути, повышенная гиперчувствительность дыхательных путей,бронхоспазм, гиперсекреция слизи и подобные), хроническое обструктивное заболевание легких, эмфизема, фиброз легких, идиопатический фиброз легких, кашель, обратимая обструкция дыхательных путей,респираторный дистресс-синдром у взрослых, болезнь голубятника, легкие фермера, бронхо-легочная дисплазия, расстройство дыхательных путей и пневматоз; заболевания печени, например заболевания, такие как фиброз печени, инфаркт печени и хронический цирроз печени; заболевания мозга, например заболевания, такие как повреждение мозга, ишемический инсульт,удар, агент для лечения опухолей мозга, церебральная ишемия, острая церебральная ишемия и цереброваскулярная ишемия; заболевания глаз, например заболевания, такие как глазная гипертония, катаракта, глаукома, отслоение сетчатки, ретиноз, заболевания сетчатки, расстройства глазного яблока и изъязвление роговицы; заболевания кожи, например заболевания, такие как прурит, пахидермия, старческая ксеродермия и склеродермия; заболевания кровообращения, например заболевания, такие как грудная жаба, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, рассеянный склероз, артериосклероз, атеросклероз, аритмия, гипертонический синдром, ишемическая болезнь сердца, сердечный кризис, сердечная ишемия, кардиоплегия, периферийная вазодилатация, гипертония, гипотензия, рестеноз после коронар- 15024353 ного стентирования, тромбоз, заболевания сосудов и симптомы сердечно-сосудистых заболеваний, сопровождающиеся ремоделированием сосудов; аллергические заболевания, например заболевания, такие как анафилаксия, аллергия пищеварительного тракта, аллергические желудочно-кишечные заболевания, аллергическая астма, атопическая астма, аллергический бронхо-легочный аспергиллоз, пыльцевая аллергия и аллергии к лекарственным средствам; заболевания пищеварения, например заболевания, такие как запор, диарея, секреторная диарея, рвота (рвота, вызванная противораковой химиотерапией), тошнота, в частности, тошнота, сопровождающая химиотерапию, тошнота, сопровождающая СПИД, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, пептическая язва, синдром раздраженного кишечника, функциональное желудочно-кишечное раздражение, воспалительная болезнь кишечника и язвенный колит; урогенитальные заболевания, например заболевания, такие как затрудненная менструация; иммунологические заболевания, например заболевания, такие как иммунологическая недостаточность, иммунорегулирование, аутоиммунные заболевания, лимфома Т-клеток, псориаз, обыкновенный псориаз, ревматоидный артрит, остеопороз, сепсис, септический шок, системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия и СПИД; осложнения, сопровождающие трансплантацию, например, заболевания, такие как отторжение после трансплантации и заболевание "трансплантат против хозяина"; неврогенные заболевания, например заболевания, такие как нейродегенеративные заболевания, депрессия, маниакальная депрессия, тошнота, вертиго, фантомная конечность, нервные расстройства, периферийные нервные расстройства, повреждение нервов, травматический невроз, слабоумие, старческое слабоумие, деменция, старческая деменция, болезнь Альцгеймера, психоз, шизофрения, болезнь Пика,хорея Хантингтона, хорея, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, заболевание центробежного нерва, слабоумие при множественном ишемическом инсульте, гипоксия, авитаминоз, возрастное расстройство памяти, шизофреническое расстройство, депрессия, тревога, паническое расстройство, агорафобия, социальная фобия, обсессивно-компульсивное расстройство, пост-травматический стресс, расстройство памяти, амнезия, аппестат, потеря аппетита, анорексия, нервная булимия, функциональное расстройство, циркадная аритмия, расстройство сна, диссомния, бессонница, гиперсомния, апноэ во сне,зависимость от химических веществ, изжога, дисфагия, гиперчувствительность почечной лоханки, нейродегенерация (сопровождающая удар, остановку сердца, травматическое расстройство мозга и миелопатия), дискинезия, конвульсии, мышечные судороги, тремор, парестезия и гиперестезия; другие заболевания, такие как синдром Гиллайна-Барра, болезнь Пэджета, хроническая болезненность, аверсия, миастения гравис, диабет, сахарный диабет I типа, ишемическое состояние, спонтанный пневмоторакс, нейродегенеративный синдром, круп, синдром Съоргена, повреждение спинного мозга,травматическое повреждение хряща, эпилепсия, преходящие церебральные ишемические приступы, оппортунистические инфекции (ВИЧ и подобные), красный плоский лишай, пемфигит, буллезный эпидермолиз, гипертрофический шрам, келоидные рубцы, артроз, ишемия сердца, инфаркт, сывороточная болезнь, почечная ишемия, афтознаяязва, болезнь Крона, целиакия, апластическая анемия, болезнь Ходжкина, нефротический синдром, эндотоксический шок, гипотензивный шок, ослабление фертильности,синдром Туретта, ингибирование памяти, экзема, саркоидоз, респираторный дистресс синдром у взрослых, заболевание коронарной артерии, меланома, болезнь Грейвса, синдром Гудпасчера, амилоз, заболевания, поражающие колонии клеток плазмы, отложенная или мгновенная гиперчувствительность, паразиты, вирусная или бактериальная инфекция, повреждение позвоночника, головокружение, ожирение,заболевания соединительных тканей, заболевания, поражающие лимфатичесую кроветворную систему,амиотрофический боковой склероз, осложненные мышечные судороги, осложненная кахексия и бактериальный менингит. Фармацевтическая композиция, содержащая один или более видов соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента, может быть получена с применением эксципиентов, обычно применяемых в данной области техники, т.е. с применением эксципиентов или носителей для лекарственных средств, обычными методами. Композиция может вводиться в любых формах, таких как пероральное введение с применением таблетки, пилюли, капсулы, гранул, порошка или жидкости, и парентеральное введение с применением препаратов для инъекций, таких как внутрисуставная инъекция, внутривенная инъекция и внутримышечная инъекция, суппозиторий, глазные капли, глазная мазь, чрезкожная жидкость, мазь, чрезкожный пластырь, чрезмембранная жидкость, чрезмембранный пластырь или ингаляция. В качестве твердой композиции для перорального введения применяют таблетку, порошок, гранулы и подобные. В такой твердой композиции один или два типа активных ингредиентов смешивают с, по крайней мере, одним видом неактивного эксципиента. Композиция может содержать неактивные добавки, например, лубрикант, дезинтегрирующий агент, стабилизатор и добавку для растворения согласно обычным методам. Таблетка или пилюля необязательно могут быть покрыты сахаром или пленкой из растворимого в желудке или кишечнике материала. Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемый опалесци- 16024353 рующий агент, раствор, суспензию, сироп, эликсир или подобные, и содержит обычный неактивный разбавитель, например, очищенную воду или этанол. Жидкая композиция может содержать вспомогательный агент, такой как солюбилизатор, увлажнитель или суспензию, подсластитель, вкусовую добавку, ароматический агент и консервант, в дополнение к неактивному разбавителю. Препарат для инъекция для парентерального введения содержит стерильный водный или неводный растворитель, суспензию или опалесцирующий агент. Примеры водного растворителя включают дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Примеры неводного растворителя включают спирты, такие как этанол. Эти композиции могут также содержать агент тоничности, консервант, увлажнитель, эмульгатор, диспергатор, стабилизатор или солюбилизатор. Их стерилизуют, например, фильтрованием, при котором их фильтруют через улавливающий бактерии фильтр, смешиванием с антимикробным препаратом, или облучением. Более того, они могут применяться в виде композиции стерильного раствора и растворяться или суспендироваться в стерильной воде или стерильном носителе для инъекций перед применением. Применение агентов для наружного использование включает мазь, пластырь, крем, желе, горячий компресс, спрей, лосьон, глазные капли, глазную мазь и подобные. Агент для наружного применения содержит обычные субстраты для мазей и лосьонов, водные или неводные жидкие композиции, суспензию, эмульсию и подобные. Чресслизистые агенты, такие как ингаляции и трансназальные агенты, применяют в виде жидкости или полутвердого вещества, и могут быть получены методами, известными в данной области техники. Например, туда могут быть подходящим образом добавлены известные эксципиенты, рН корректор, консервант, поверхностно-активное вещество, лубрикант, стабилизатор, загуститель или подобные. Для введения могут применяться подходящие устройства для ингаляций или инсуффляций. Например, при применении известного устройства, такого как дозирующий ингалятор или распылитель, соединение может вводиться отдельно или вводиться в виде порошка или составной смеси или раствора или суспензии в сочетании соединения с фармацевтически приемлемым носителем. Сухой порошковый ингалятор и подобные могут применяться для одного введения или множества введений, и может применяться сухой порошок или капсулы, содержащие порошок. Альтернативно, соединение может вводиться в форме сжатого аэрозольного спрея с применением подходящего выбрасывающего агента, например, подходящего газа, такого как хлорфторалкан, гидрофторалкан или двуокись углерода. Обычно для перорального введения подходящая суточная доза составляет от около 0,001 до 100 мг/кг на массу тела, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг, ее вводят от одного-двух до четырех раз в сутки отдельными дозами. При внутривенном введении подходящая суточная доза составляет от 0,0001 до 10 мг/кг на массу тела, ее вводят один или множество раз в сутки отдельными дозами. Кроме того, чресслизистый агент вводят один раз в сутки или множество раз в сутки отдельными дозами в дозе от около 0,001 до 100 мг/кг на массу тела. Дозу подходящим образом определяют в каждом конкретном случае с учетом симптомов, возраста, пола и подобных. Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит один или более видов соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента, в количестве от 0,01 до 100 мас.% и от 0,01 до 50 мас.% в одном варианте, хотя количество может варьироваться в зависимости от способа введения, дозированной формы, места введения и типа эксципиента или добавки. Соединение формулы (I) может применяться одновременно с агентом для лечения или профилактики различных заболеваний, считающихся заболеваниями, для которых соединение формулы (I) является эффективным. При совместном применении соединение и агент могут быть введены одновременно, введены последовательно в одно время или введены с желаемым временным интервалом. Препарат для одновременного введения может быть сделан в виде отдельных препаратов или фармацевтической композиции, которая содержит различные агенты для лечения или профилактики заболеваний, считающихся заболеваниями, для которых соединение формулы (I) является эффективным, и соединение формулы (I). Примеры Далее способ получения соединения формулы (I) описан подробно на основе примеров, но данное изобретение не ограничено соединением, описанным в представленных ниже примерах. Кроме того, способ получения исходных соединений показан, соответственно, в примерах получения. Способ получения соединения формулы (I) не ограничен способами получения в показанных ниже примерах. Соединение формулы (I) может быть получено объединением этих способов получения, или способом, который известен специалисту в данной области техники. В примерах получения, примерах и представленных ниже таблицах в некоторых случаях применяют следующие аббревиатуры. ППр: номер примера получения (если номер примера получения включает, например, 39-1 и 39-2,это показывает, что соединения получены в виде энантиомеров), Пр: номер примера (если номер примера включает, например, 5-1 и 5-2, это показывает, что соединения получены в виде энантиомеров), Стр: химическая структурная формула, ПСин: способ получения (показывает, что соответствующее соедине- 17024353 ние получают тем же способом получения, как соединение, отмеченное номером примера получения,описанным в столбце), Син: способ получения (показывает, что соответствующее соединение получают тем же способом получения, как соединение, отмеченное номером примера, описанным в столбце), данные: физико-химические данные, ЯМР 1:(ч./млн.) характеристического пика в 1 Н-ЯМР в ДМСО-d6,ESI +: значение m/z в масс спектрометрии (ионизация ESI, (М+Н)+, если не указано иначе), ESI -: значение m/z в масс спектрометрии (ионизация ESI, (М+Н)-, если не указано иначе). Кроме того, соединение,имеющее символв структуре, представляет единственный энантиомер. [М] в примере получения и примере означает [моль/л]. []D показывает оптическое вращение, с означает концентрацию в момент измерения оптического вращения. Более того, Темп. в таблице означает температуру начала экстраполяции (С) в дифференцирующей сканирующей калориметрии (ДСК). Пример получения 1. Суспензию(25 мл),содержащую 4-бром-1-метокси-5,6,7,8 тетрагидроизохинолин (2,13 г), порошок цинка (115 мг), цианид цинка (2,07 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) 9201 мг) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (244 мг) перемешивают в течение 2 ч при 120 С в атмосфере азота, с последующим охлаждением до комнатной температуры. Затем туда добавляют этилацетат, нерастворимый продукт удаляют фильтрацией с целлитом и полученный продукт промывают этилацетатом. Фильтрат промывают разбавленным водным аммиаком, водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрила (992 мг) в виде бледно-коричневого порошка. Пример получения 2. Хлорид триметилсилила (0,564 мл) добавляют к суспензии в ацетонитриле (10 мл), содержащей 1 метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрил (420 мг) и йодид калия (741 мг), и полученную смесь перемешивают в течение 4 ч при 70 С с последующим охлаждением до комнатной температуры. Затем туда добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток суспендируют в хлороформе. Нерастворимые твердые вещества собирают фильтрацией с получением 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидроизохинолин-4-карбонитрила (74 мг) в виде бледно-желтого порошка. Фильтрат концентрируют и остаток суспендируют в этилацетате. Нерастворимые твердые вещества собирают фильтрацией с получением 1-оксо-1,2,5,6,7,8 гексагидроизохинолин-4-карбонитрила (201 мг) в виде красного порошка. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол) с получением 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидроизохинолин-4-карбонитрила (15 мг) в виде бледно-коричневого порошка. Пример получения 3. Смесь 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидроизохинолин-4-карбонитрила (290 мг) и оксихлорида фосфора(8,23 г) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют и воду добавляют к остатку, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением 1-хлор-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4 карбонитрила (320 мг) в виде желтого твердого вещества. Пример получения 4. Смесь 1-хлор-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрила (315 мг), 3-хлоранилина 91 г) и Nметилпирролидона перемешивают в течение 4 ч при 180 С с последующим охлаждением до комнатной температуры. Добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем(225 мг) в виде бледно-коричневого порошка. Пример получения 5. Смесь 1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрила (125 мг) и 50% водного раствора серной кислоты (4 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 7 ч с последующим охлаждением до комнатной температуры. Затем добавляют воду и хлороформ, перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Нерастворимый продукт собирают фильтрацией и промывают водой и хлороформом с получением 1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин 4-карбоновой кислоты (59,3 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Водный слой фильтрата отделяют и добавляют водный раствор гидроксида натрия для доведения рН до 3-4 с последующей экстракцией с хлороформом/метанолом (20:1), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют и добавляют небольшое количество хлороформа. Нерастворимые твердые вещества собирают фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром с получением 1-[(3- 18024353 хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (39,4 мг) в виде бледнокоричневого твердого вещества. Фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол) с получением 1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8 тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (3 мг) в виде бледно-коричневого порошка. Пример получения 6. Ацетат палладия (76,8 мг), дифенилфосфиноферроцен (189 мг) и триэтиламин (3 мл) добавляют к смеси 4-бром-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1(2 Н)-она (1,56 г), этанола (15,6 мл) и N,Nдиметилформамида (31,2 мл), результат перемешивают в течение 48 ч при 100 С в атмосфере окиси углерода. К реакционной смеси добавляют воду и нерастворимый материал удаляют фильтрацией, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил 1-оксо-1,2,5,6,7,8 гексагидроизохинолин-4-карбоксилата (964 мг) в виде коричневого твердого вещества. Пример получения 7. Смесь этил 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидроизохинолин-4-карбоксилата (531 мг) и оксихлорида фосфора (7,1 мл) перемешивают в течение 2 ч при 100 С. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют лед и водный раствор гидрокарбоната, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением 1-хлор-5,6,7,8 тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата (574 мг) в виде коричневого твердого вещества. Пример получения 8. 3-(Трифторметил)фенол (340 мкл) добавляют к смеси 60% гидрида натрия (120 мг) и N,Nдиметилформамида (31,2 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 1-хлор-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилат(565 мг) с последующим перемешиванием в течение 120 ч при 80 С. К реакционной смеси добавляют воду при охлаждении на льду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат) с получением 1-[(3-трифторметил)фенокси]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата(193 мг) в виде коричневого твердого вещества. Пример получения 9. Метил 2-оксоциклопентанкарбоксилат (3,41 г) и метоксид натрия (1,77 г) добавляют в суспензию в этаноле (40 мл), содержащую гидрохлорид 3-амино-3-иминопропанамида (3,00 г) с последующим нагреванием при кипении с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и добавляют воду, затем нейтрализуют уксусной кислотой. Осадок собирают фильтрацией и промывают этанолом с получением 3-амино-1-гидрокси-6,7-дигидро-5 Нциклопента[с]пиридин-4-карбоксамида (1,66 г) в виде бесцветного твердого вещества. Пример получения 10. Смесь 3-амино-1-гидрокси-6,7-дигидро-5 Н-циклопента[с]пиридин-4-карбоксамида (1,65 г) и оксихлорида фосфора (8 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток добавляют в ледяную воду с последующей нейтрализацией карбонатом натрия и экстрагированием хлороформом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и затем остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем(хлороформ:метанол = 10:1) с получением 3-амино-1-хлор-6,7-дигидро-5 Н-циклопента[с]пиридин-4 карбонитрила (725 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. Пример получения 11. Медный порошок добавляют к смеси нитрита N-амила и тетрагидрофурана (10 мл) при комнатной температуре, и затем по каплям добавляют смесь 3-амино-1-хлор-6,7-дигидро-5 Н-циклопента[с]пиридин 4-карбонитрила (598 мг), тетрагидрофурана (15 мл) и N,N-диметилформамида (15 мл). Через 15 мин продукт нагревают до 80 С и перемешивают в течение 4 ч при той же температуре. Добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат = 3:1) с получением 1 хлор-6,7-дигидро-5 Н-циклопента[с]пиридин-4-карбонитрила (394 мг) в виде белого твердого вещества. Пример получения 12. Смесь 1-хлор-6,7-дигидро-5 Н-циклопента[с]пиридин-4-карбонитрила (452 мг), 3-хлоранилина (1,45 г) и 1-метил-2-пирролидона (7 мл) перемешивают в течение 4 ч при 180 С. Воду добавляют к реакционной смеси, затем перемешивают в течение 1 ч. Затем выпавшие в осадок твердые вещества собирают фильтрацией и промывают водой и затем смесью гексана:этилацетата (4:1) с последующей сушкой при пониженном давлении с получением 1-(3-хлорфенил)амино-6,7-дигидро-5 Н-циклопента[с]пиридин-4 карбонитрила (633 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.- 19024353 Пример получения 13. Смесь 1-(3-хлорфенил)амино-6,7-дигидро-5 Н-циклопента[с]пиридин-4-карбонитрила (633 мг), серной кислоты (6 мл) и воды (6 мл) перемешивают в течение 10 ч при 120 С. Затем реакционную смесь охлаждают, добавляют ледяную воду с последующей нейтрализацией водным раствором гидроксида натрия и перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. Выпавшие в осадок твердые вещества собирают фильтрацией и промывают водой и затем смесью гексана:этилацетата (3:1) с последующей сушкой при пониженном давлении с получением 1-(3-хлорфенил)амино-6,7-дигидро-5 Нциклопента[с]пиридин-4-карбоновой кислоты (633 мг) в виде бледно-серого твердого вещества. Пример получения 14. Смесь 1-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолина (280 мг) и хлороформа (5 мл) по каплям добавляют к смеси 3-хлорпербензойной кислоты (340 мг) и хлороформа (10 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом и органический слой промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, затем фильтруют и концентрируют с получением 1-(метилсульфинил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолина (303 мг) в виде бледно-желтого масла. Пример получения 15. Метоксид натрия (4 мл) добавляют к смеси 1-(метилсульфинил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолина (303 мг) и метанола (2 мл), и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолина (363 мг) в виде бледно-желтого масла. Пример получения 16.(286 мг) добавляют к смеси 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолина (256 мг) и хлороформа (4 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 36 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 4-бром-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолина (286 мг) в виде бесцветного масла. Пример получения 17. Ацетат палладия (13 мг), дифенилфосфиноферроцена (31 мг) и триэтиламина (470 мкл) добавляют к смеси 4-бром-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолина (286 мг), этанола (3 мл) и N, Nдиметилформамида (6 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 15 ч при 100 С в атмосфере окиси углерода. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолин-4-карбоксилата (140 мг) в виде бесцветного масла. Пример получения 18. Йодид натрия (96 мг) и хлорид триметилсилила (18 мкл) добавляют к смеси этил 1-метокси-5,6,7,8 тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (140 мг) и ацетонитрила (4 мл) с последующим перемешиванием в течение 4 ч при комнатной температуре и в течение 15 ч при 50 С. К реакционной смеси добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением этил 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-5,8-метаноизохинолин-4 карбоксилата (134 мг) в виде коричневого твердого вещества. Пример получения 19. Смесь этил 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (2,04 мг) и оксихлорида фосфора (12 мл) перемешивают в течение 1 ч при 100 С. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением этил 1-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (1,75 г) в виде коричневого твердого вещества. Пример получения 20. Смесь этил 1-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (674 мг), 3(трифтометил)анилина (1 мл) и 1-метил-2-пирролидона (3,4 мл) перемешивают в течение 12 ч при 180 С. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем(гексан-этилацетат) с получением этил 1-[3-(трифторметил)фенил]амино-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолин-4-карбоксилата (1,0 г) в виде желтого твердого вещества.- 20024353 Пример получения 21. Смесь этил 1-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (700 мг), 3-хлор-4 фторанилина (486 мг), 4 М раствора гидрохлорида/диоксана (139 мкл) и N-метилпирролидона (3,5 мл) перемешивают в течение 48 ч при 120 С. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 1-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (878 мг) в виде белого твердого вещества. Пример получения 22. 1 М водный раствор гидроксида натрия (6 мл) добавляют к смеси этил 1-[3(трифторметил)фенил]амино-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата 91,0 г), этанола(5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и смесь промывают эфиром. К водному слою добавляют 1 М хлористо-водородную кислоту до тех пор,пока рН не станет 1, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток промывают гексаном - этилацетатом (4:1) с получением этил 1-[3(трифторметил)фенил]амино-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоновой кислоты (659 мг) в виде желтого твердого вещества. Пример получения 23. Бицикло[2.2.2]окта-2-ен (25 г) добавляют к смеси 3-(метилсульфанил)-1,2,4-триазина (16.6 г) и толуола (16.6 мл) с последующим перемешиванием в течение 18 ч при 180 С в герметичной закрытой трубке. Полученную реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат) с получением 1-(метилсульфанил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолина (10,4 г) в виде бледно-желтого масла. Пример получения 24. Периодат натрия (12 г) добавляют к смеси 1-(метилсульфанил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 этаноизохинолина (10, 4 г), тетрагидрофурана (40 мл), метанола (40 мл) и воды (40 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 15 ч при 50 С. После отделения нерастворимого продукта фильтрацией, органический растворитель выпаривают при пониженном давлении, и оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением 1-(метилсульфинил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этаноизохинолина (8,05 г) в виде бледно-желтого масла. Пример получения 25. 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (205 мг), трет-бутоксида натрия (794 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(76 мг) добавляют к смеси 4-бром-1-метокси-5,6,7,8 тетрагидроизохинолина (1 г), 3-хлоранилина (518 мкл) и толуола (15 мл) с последующим перемешиванием в течение 16 ч при 100 С в атмосфере аргона. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли, нерастворимый продукт отделяют фильтрацией, и затем фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат) с получением N-(3-хлорфенил)-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-амина (1,02 г) в виде красновато-коричневого масла. Пример получения 26. Йодид калия (1,76 г) и хлорид триметисилила (1,34 мл) добавляют к смеси N-(3-хлорфенил)-1 метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-амина (1,02 г) и ацетонитрила (10 мл) с последующим перемешиванием в течение 18 ч при 70 С. К реакционному раствору добавляют воду, и полученное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают этилацетатом. Затем полученный продукт сушат при пониженном давлении с получением 4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1(2 Н)-она в виде белого твердого вещества. Фильтрат концентрируют, и осадок очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-хлороформ) и смешивают с твердым веществом, полученным ранее, с получением 4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1(2 Н)-она (792 мг) в виде белого твердого вещества. Пример получения 27. Смесь 4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1(2 Н)-она (792 мг) и оксихлорида фосфора (3 мл) перемешивают в течение 20 ч при 120 С. Затем реакционный раствор концентрируют, к остатку добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат) с получением 1-хлор-N-(3-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-амина (187 мг) в виде(15 мг) добавляют к смеси 1-хлор-N-(3-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-амина (187 мг) и Nметилпирролидона (3 мл) с последующим перемешиванием в течение 18 ч при 120 С в атмосфере аргона. Воду добавляют к реакционному раствору, нерастворимый материал отделяют фильтрацией и затем фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 4[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-карбонитрила (99 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. Пример получения 29. Водный раствор гидроксида натрия (15 мас.%, 3 мл) добавляют к смеси 4-[(3-хлорфенил)амино]5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-карбонитрила (98 мг) и этанола (2 мл), и смесь перемешивают в течение 2 дней при 80 С. Реакционный раствор охлаждают до 0 С и добавляют 1 М хлористо-водородную кислоту до того как рН станет 3. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и затем сушат при пониженном давлении с получением 4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8 тетрагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты (80 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. Пример получения 30. Карбонат цезия (2,02 г), N,N-диметилглицина (160 мг) и йодида меди (98 мг) добавляют к смеси 4 бром-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолина (500 мг), 3-(трифторметил)фенола (369 мкл) и диоксана(7,5 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 3 дней при 100 С в атмосфере аргона. Воду добавляют к реакционному раствору, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем(гексан-этилацетат) с получением 1-метокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-5,6,7,8 тетрагидроизохинолина (278 мг) в виде бледно-желтого твердого масла. Пример получения 31. В атмосфере аргона смесь 3-хлорбензолтиола (480 мкл) и диоксана (2 мл) добавляют к смеси 4 бром-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолина (1 г), трет-бутоксида натрия (595 мг), бис-[2(дифенилфосфино)фенилового]эфира (133 мг), ацетата палладия (46 мг) и диоксана (8 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 25 ч при 100 С. К реакционному раствору добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 4-[3-(хлорфенил)сульфанил]-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолина (628 мг) в виде бесцветного масла. Пример получения 32. Реагент Лавессона (620 мг) добавляют к смеси 4-бром-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1(2 Н)-она (500 мг) и толуола (20 мл) с последующим перемешиванием в течение 4 ч при 130 С в атмосфере аргона. После концентрации реакционного раствора остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем(гексан-этилацетат) и затем промывают этилацетатом-гексаном (1:1) с получением 4-бром-5,6,7,8 тетрагидроизохинолин-1(2 Н)-тиона (314 мг) в виде желтого твердого вещества. Пример получения 33. 10% водный раствор гидрохлорита натрия (2 мл) по каплям добавляют к смеси 4-бром-5,6,7,8 тетрагидроизохинолин-1(2 Н)-тиона (150 мг), дихлорметана (2 мл), воды (2 мл) и концентрированной хлористо-водородной кислоты (600 мкл) в течение 5 мин при охлаждении на льду и энергичном перемешивании с последующим перемешиванием в течение еще 45 мин. Реакционный раствор экстрагируют дихлорметаном, и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением неочищенного продукта хлорида 4-бром-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-сульфонила. Смесь полученного неочищенного продукта хлорида 4-бром-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-сульфонила и дихлорметана 92 мл) по каплям добавляют к смеси морфолина (80 мкл), триэтиламина (257 мкл) и дихлорметана (2 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 18 ч при комнатной температуре. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляют к реакционному раствору с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 4 бром-1-(морфолин-4-илсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолина (131 мг) в виде белого твердого вещества. Пример получения 34. 2,2'-бис-(Дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (126 мг), трет-бутоксид натрия (486 мг) и трис- 22024353(дибензилиденацетон)дипалладия (46 мг) добавляют к смеси 4-бром-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолина (642 мг), 3-(трифторметокси)анилина (388 мкл) и толуола (10 мл) с последующим перемешиванием в течение 16 ч при 100 С в атмосфере аргона. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли, нерастворимый продукт отделяют фильтрацией и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 1-метокси-N-[3-(трифторметокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолин-4-амина (839 мг) в виде красновато-коричневого твердого вещества. Пример получения 35. Йодид натрия (896 мг) и хлорид триметилсилила (756 мкл) добавляют к смеси 1-метокси-N-[3(трифторметокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-амина (838 мг) и ацетонитрила (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при 60 С. К реакционному раствору добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-хлороформ) с получением 4-[3-(трифторметокси)фенил]амино-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолин-1(2 Н)-она (613 мг) в виде белого твердого вещества. Пример получения 36. Трифторметансульфоновый ангидрид(2 мл) и дихлорметана (6 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют и к остатку добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. К полученному фильтрату добавляют толуол и фильтрат концентрируют. Эту процедуру повторяют три раза с получением трифторметансульфоната 4-[3-(трифторметокси)фенил]амино-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолин-1-ила (850 мг) в виде коричневого масла. Пример получения 37. Ацетат палладия (20 мг), дифенилфосфиноферроцен (50 мг) и триэтиламин (759 мкл) добавляют к смеси трифторметансульфоната 4-[3-(трифторметокси)фенил]амино-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолин-1-ила (850 мг), этанола (4 мл) и N,N-диметилформамида (8 мл) с последующим перемешиванием в течение 14 ч при 100 С в атмосфере окиси углерода. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил 4-[3-(трифторметокси)фенил]амино-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-1 карбоксилата (665 мг) в виде белого твердого вещества. Пример получения 38. Водный раствор гидроксида натрия (15 мас.%, 3 мл) добавляют к смеси этил 4-[3(трифторметокси)фенил]амино-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-1-карбоксилата (660 мг) и этанола (8 мл) с последующим перемешиванием в течение 3 ч при 60 С. После выпаривания этанола в реакционном растворе оставшийся водный раствор охлаждают до 0 С и добавляют 1 М хлористоводородную кислоту до тех пор, пока рН не станет равен 3. Затем добавляют хлорид натрия для насыщения раствора, затем экстрагируют смесью метанола-хлороформа (1:10). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией и концентрацией с получением 4-[3(трифторметокси)фенил]амино-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-1-карбоновой кислоты (605 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. Пример получения 39. Концентрированную хлористо-водородную кислоту (3 мл) добавляют к смеси 1-метокси-N-(3 метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-амина (526 мг), диоксана (1 мл) и воды (1 мл) с последующим перемешиванием в течение 36 ч при 100 С. Водный раствор гидроксида натрия (15 мас.%) добавляют к реакционному раствору до тех пор, пока рН не станет 9, и полученное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают водой и этилацетатом с получением 4-[(3 тметоксифенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-1(2 Н)-она (407 мг) в виде белого твердого вещества. Пример получения 40. Смесь этил 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (171 мг) и оксихлорида фосфора (1,3 мл) перемешивают в течение 3 ч при 110 С. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют толуол, и операцию азеотропной перегонки повторяют три раза. К остатку добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия с последующей фильтрацией и концентрацией. К полученному желтому маслу добавляют 3-хлоранилин (77- 23024353 мкл) и N-метилпирролидон (1,5 мл) с последующим перемешиванием в течение 7 ч при 180 С. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат) с получением 1-[3-хлорфенил]амино-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4 карбоксилата (262 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. Пример получения 41. 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (118 мг), трет-бутоксид натрия (459 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия (43 мг) добавляют к смеси 4-бром-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолина (599 мг), 3-(трифторметил)анилина (330 мкл) и толуола (2 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин при 150 С при обработке микроволнами в атмосфере аргона. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли, нерастворимый продукт отделяют фильтрацией, и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 1-метокси-N-[3-(трифторметил)фенил]-5,6,7,8 тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-амина (818 мг) в виде желтого масла. Пример получения 42. Гидрохлорид 1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)-1 Н-имидазол-3-ия (459 мг), ацетат палладия(II) (113 мг) и трет-бутоксид натрия (809 мг) добавляют к смеси 4-бром-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолина (1,5 г), ацетата 3-аминоадамантан-1-ила (1,40 г) и толуола (10 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин при 150 С при облучении микроволнами в атмосфере аргона. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли, нерастворимый продукт отделяют фильтрацией, и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением ацетата 3-[1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 этаноизохинолин-4-ил)амино]адамантан-1-ила (776 мг) в виде коричневой пены. Пример получения 43. Боргидрид натрия (43,6 мг) добавляют к смеси 4-[(3,5-дифторадамантан-1-ил)амино]-5,6,7,8 тетрагидроизохинолин-1-карбоксилата (150 мг), хлорида кальция (128 мг) и этанола (3 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением 4-[(3,5-дифторадамантан-1-ил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1 илметанола (133 мг) в виде белого твердого вещества. Пример получения 44. Смесь этил 1-хлор-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата(455 мг),3(трифторметокси)анилина (1,0 г) и 1-метил-2-пирролидона (2 мл) перемешивают в течение 1 ч при 180 С при облучении микроволнами. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил 1-[3-(трифторметокси)фенил]амино 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата (269 мг) в виде белого твердого вещества. Пример получения 45. Трифторметансульфоновый ангидрид (750 мкл) добавляют к смеси этил 1-оксо-1,2,5,6,7,8 гексагидроизохинолин-4-карбоксилата (800 мг), триэтиламина (1,5 мл) и дихлорметана (16 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил 1-[(трифторметил)сульфонил]окси-5,6,7,8 тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата (1,06 г) в виде желтого масла. Пример получения 46. Смесь этил 1-[(трифторметил)сульфонил]окси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата(1,01 г), гидрохлорида 3,3-диметилциклогексиламина (702 мг), диизопропилэтиламина (1,5 мл), молекулярных сит 4 А (5,05 г) и N-метилпирролидона (15 мл) перемешивают в течение 5,5 ч при 180 С. К реакционной смеси добавляют этилацетат, нерастворимый материал отделяют фильтрацией, затем фильтрат промывают водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением этил 1-[(3,3 диметилциклогексил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата (915 мг) в виде бледножелтого масла.- 24024353 Пример получения 47. Трифторметансульфоновый ангидрид (640 мкл) добавляют к смеси этил 1-оксо-1,2,5,6,7,8 гексагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (740 мг), триэтиламина (1,3 мл) и дихлорметана 915 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией и концентрацией. 3-Аминоадамантан-1-ол (796 мг), диизопропилэтиламин(1,63 мл), молекулярные сита А 4 (5 г) и N-метилпирролидон (5 мл) добавляют к полученному коричневому маслу с последующим перемешиванием в течение 16 ч при 180 С. К реакционной смеси добавляют этилацетат, нерастворимый продукт отделяют фильтрацией и затем фильтрат промывают водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 1-[(3-гидроксиадамантан-1-ил)амино]-5,6,7,8 тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (393 мг) в виде бледно-желтого масла. Пример получения 48.(5S,8S)-4-Хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этанофталазин-1-карбонитрил (730 мг) суспендируют в 1,4 диоксане (12 мл), добавляют 3-хлоранилина (1,27 г) и 4 М раствор гидрохлорида/диоксана (0,83 мл), затем оставляют взаимодействовать в течение 1 ч при 150 С при облучении микроволнами. После охлаждения реакционного раствора добавляют этилацетат и водный раствор гидрохлорида натрия для проведения разделения жидкостей. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением 4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этанофталазин-1-карбонитрила (550 мг) в виде бледно-коричневого порошка. Пример получения 49. Смесь 4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этанофталазин-1-карбонитрила (649 мг), 1,4 диоксана (3 мл) и 5 М водного раствора гидроксида натрия (2,1 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 8 ч с последующим охлаждением до комнатной температуры. Добавляют этилацетат и воду и рН доводят до 2 добавлением 6 М хлористо-водородной кислоты с последующим жидкостным разделением. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением 4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этанофталазин-1-карбоновой кислоты (140 мг) в виде бледно-коричневого порошка. Пример получения 50. Смесь этил 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (2,75 г), этанола (25 мл) и водного раствора гидроксида натрия (15 мас.%, 17 мл) перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в воде и добавляют 1 М хлористо-водородную кислоту до рН 1. Полученные твердые вещества собирают фильтрацией и сушат с получением 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоновой кислоты (2,35 г) в виде белого твердого вещества. Пример получения 51. Смесь 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоновой кислоты (2,49 г),(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанола (1,95 г), гидрохлорида N-[3-(диметиламино)пропил]-N'этилкарбодиимида (2,61 г), N,N-диметиламинопиридина (1,66 г) и дихлорметана (25 мл) перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением (1R,2S,5R)-2-изопропил-5 метилциклогексил 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (3,9 г) в виде бесцветного масла. (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолин-4-карбоксилат (4,22 г) в виде смеси диастереомеров очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-толуол) с получением низко полярного диастереомера (1,53 г) (1R,2S,5R)-2 изопропил-5-метилциклогексил-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата в виде бесцветного масла. Пример получения 52. Йодид натрия (784 мг) и хлорид триметилсилила (635 мкл) добавляют к смеси низко полярного диастереомера (1,53 г) (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил 1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолин-4-карбоксилата и ацетонитрила (30 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 ч при 100 С и охлаждением до комнатной температуры. Затем добавляют воду, далее экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-5,8-метаноизохинолин-4 карбоксилата (1,41 г) в виде коричневого твердого вещества. Пример получения 53. Смесь(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил 1-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-5,8 метаноизохинолин-4-карбоксилата (1,4 г) и оксихлорида фосфора (9 мл) перемешивают в течение 1,5 ч при 100 С. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют с получением (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил 1 хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (1,47 г) в виде коричневого твердого вещества. Пример получения 54. Смесь(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил 1-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолин-4-карбоксилата (755 мг), 3-хлоранилина (660 мкл) и 1-метил-2-пирролидона (4 мл) перемешивают в течение 12 ч при 180 С. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением (1R,2S,5R)-2-изопропил-5 метилциклогексил 1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата(899 мг) в виде желтого твердого вещества. Пример получения 55. Смесь 1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-4-карбоксилата (890 мг),этанола (6 мл), тетрагидрофурана (6 мл) и водного раствора гидроксида натрия (15 мас.%, 4 мл) перемешивают в течение 5 дней при 60 С. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду с последующим промыванием смесью простого эфира и гексана. К водному слою добавляют 1 М хлористо-водородную кислоту до рН 1, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией и концентрацией с получением 1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолин-4-карбоновой кислоты (584 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. Пример получения 56. Йодид натрия и 57% хлористо-водородную кислоту (3,3 мл) добавляют к 1,4-дихлор-5,6,7,8 тетрагидро-5,8-этанофталазина (1,15 г) и полученную смесь подвергают взаимодействию в течение 40 мин при 120 С с применением микроволнового реактора. После охлаждения реакционный раствор суспендируют в 10% водном раствором тиосульфата натрия вместе с этилацетатом, и нерастворимый материал отделяют фильтрацией с целитом. Жидкостное разделение проводят и органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением (5s,8s)-1-хлор-4-йод-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 этанофталазина (1,37 г) в виде желтого порошка. Пример получения 57. Цианид меди(I) (754 мг) добавляют к смеси (5s,8s)-1-хлор-4-йод-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 этанофталазина (1,35 г) и ацетонитрила (13 мл) с последующим перемешиванием в течение 40 мин при 160 С с применением микроволнового реактора и охлаждением до комнатной температуры. Затем туда добавляют этилацетат и воду для растворения целевого вещества, и нерастворимый материал отделяют фильтрацией с целитом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексанэтилацетат) с получением (5s,8s)-4-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-этанофталазин-1-карбонитрила (750 мг) в виде бледно-желтого порошка. Пример получения 58. Из 4-бром-1-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолина, полученного в примере получения 16, необходимые компоненты фракционируют с применением сборника фракций (колонка: CHIRALPAKAD-H, размер: 10 см В.Д.25 см Д, подвижная фаза: 100% метанол, скорость потока: 142 мл/мин, длина волны измерения: 280 нм, температура: 25 С) на основе хроматограммы определения на УФ детекторе. Фракции концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме соответственно с получением первого пика (пример получения 58-1) и второго пика (пример получения 58-2) соответственно в виде одного энантиомера. Пример 1. Морфолин (2 мг), гексафторфосфат N-[(диметиламино)(3 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3 илокси)метилен]-N-метилметанаминия (136 мг) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (51 мг) добавляют к смеси 1-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (54 мг) и N,Nдиметилформамида (2 мл) с последующим перемешиванием в течение 15 ч при 30 С. Затем добавляют- 26024353 воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат). Полученное твердое вещество растворяют в хлороформе и добавляют диизопропиловый эфир при перемешивании. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и сушат с получением N-(3-хлорфенил)-4-(морфолин-4-илкарбонил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-амина (453 мг) в виде белого твердого вещества. Пример 2. 2,2'-бис-(Дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (9 мг), трет-бутоксид натрия (35 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (3 мг) добавляют к смеси 4-бром-1-(морфолин-4-илсульфонил)-5,6,7,8 тетрагидроизохинолина (65 мг), 3-хлоранилина (23 мкл) и толуола (3 мл) с последующим перемешиванием в течение 16 ч при 100 С в атмосфере аргона. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли, нерастворимый материал отделяют фильтрацией и затем фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и затем промывают диизопропиловым эфиром с получением N-(3-хлорфенил)-1(морфолин-4-илсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-амина (23 мг) в виде белого твердого вещества. Пример 3. 3-Хлорпербензойную кислоту (102 мг) добавляют к смеси 4-[(3-хлорфенил)сульфанил]-5,6,7,8 тетрагидроизохинолин-1-ил(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона (84 мг) и дихлорметана (3 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и затем перекристаллизовывают из этилацетатадиизопропилового эфира с получением 4-[(3-хлорфенил)сульфонил]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1 ил(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона (69 мг) в виде белого твердого вещества. Пример 4. Морфолин (19 мг), гексафторфосфат N-[(диметиламино)(3 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3 илокси)метилен]-N-метилметанаминия (113 мг) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (48 мг) добавляют к смеси 1-(циклооктиламино)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (45 мг) и N,Nдиметилформамида (1 мл) с последующим перемешиванием в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат). Полученное твердое вещество растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют 4 М раствор гидрохлорида/диоксана (1 мл) с последующим нагреванием в течение 30 мин при 70 С. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в смешанном растворе, включающем этилацетат и метанол, и добавляют диизопропиловый эфир при перемешивании. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и сушат с получением моногидрохлорида [1-(циклооктиламино)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-ил](морфолин-4-ил)метанона (31 мг) в виде белого порошка. Пример 5. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин-1-ил(1,1 диоксидотиоморфолин-1-ил)метанон (120 мг) в виде рацемической смеси разделяют CHIRALPAK AD-H(0,46 см В.Д.25 см Д, гексан-этанол-диэтиламин) с получением низко полярного энантиомера и высокополярного энантиомера. Полученные два компонента соответственно растворяют в метаноле (1 мл),добавляют 4 М раствор гидрохлорида/этилацетата (0,1 мл) и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток перемешивают в этилацетате-этаноле и полученное твердое вещество собирают фильтрацией с получением низко полярного энантиомера (54 мг, пример 5-1) и высокополярного энантиомера (53 мг, пример 5-2) моногидрохлорида 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро 5,8-метаноизохинолин-1-ил(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метанона в виде белого твердого вещества. Пример 6.N,N-Диизопропилэтиламин (71 мг) добавляют к смеси 4-[(3-хлорфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро 5,8-этанофталазин-1-карбоновой кислоты (120 мг), морфолина (38 мг), гексафторфосфата 2-(1 Н-7 азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (166 мг) и N,N-диметилмимдазолидинона (5 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 16 ч при 100 С в атмосфере азота и охлаждением до комнатной температуры. Затем добавляют этилацетат и воду для проведения жидкостного разделения. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) сN-[(диметиламино)(3 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилен]-Nметилметанаминия (397 мг) добавляют к смеси 4-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8 метаноизохинолин-1-карбоновой кислоты (300 мг), диоксида тиоморфолина (167 мг), диизопропилэтиламина (405 мкл) и N,N-диметилформамида (12 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 15 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют воду, и экстрагирование проводят этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат). Полученную рацемическую смесь разделяют CHIRALPAK AD-H (0,46 см В.Д.25 см Д, гексан-этанолдиэтиламин) с получением низко полярного энантиомера и высокополярного энантиомера. Полученные два компонента соответственно растворяют в метаноле (1 мл), добавляют 4 М раствор хлористоводородной кислоты/этилацетата (0,1 мл) и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток перемешивают в этилацетате-этаноле, и полученное твердое вещество собирают фильтрацией с получением низко полярного энантиомера (107 мг, пример 7-1) и высокополярного энантиомера (156 мг,пример 7-2) моногидрохлорида 4-[(3,4-дифторфенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидро-5,8-метаноизохинолин 1-ил(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метанона в виде белого твердого вещества. Пример 8. Водный раствор гидроксида натрия (15 мас.%, 3 мл) добавляют к смеси этил 1-[(3 ацетоксиадамантан-1-ил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата (250 мг), этанола (3 мл) и тетрагидрофурана (2 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и в течение 24 ч при 40 С. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и остаток промывают простым эфиром. К водному слою добавляют 1 М хлористоводородную кислоту до рН 1, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют. К полученному желтому твердому веществу добавляют N,Nдиметилформамид (4,3 мл), диоксид тиоморфолина (127 мг), 1 Н-бензотриазол-1-ол (101 мг) и гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимида (144 мг) и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат). Полученное твердое вещество растворяют в этилацетате (2 мл) и добавляют 4 М раствор гидрохлорида/диоксана (0,2 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в смешанном растворе, включающем этилацетат и гексан,твердое вещество собирают фильтрацией и сушат с получением моногидрохлорида (1,1 диоксидотиоморфолин-4-ил)1-[(3-гидроксиадамантан-1-ил)амино]-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4 илметанона (66 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. Пример 9. Хлорид метансульфонила (22 мкл) добавляют к смеси 4-[(3,5-дифторадамантан-1-ил)амино]5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-илметанола (67 мг), триэтиламина (80 мкл) и этилацетата (3 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляют карбонат калия (80 мг) и диоксид тиоморфолина (52 мг) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия с последующей фильтрацией. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением N-(3,5-дифторадамантан-1-ил)-1-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4 ил)метил]-5,6,7,8-тетрагидроизофинолин-4-амина (3,5 мг) в виде белого твердого вещества. Соединения, показанные в таблицах ниже, получают по методикам примеров получения и примеров, описанных выше. Кроме того, соединения в соответствии с данным изобретением полученные методом, описанным в представленных выше примерах, или подобными методами, также могут быть получены в виде кристаллов, при желании, кристаллизацией, известной специалисту в данной области техники. Например, соединение из Пр. 120-2, описанное в табл. 70, получают в виде белых кристаллов (63 мг) способом, в котором белое твердое вещество (75 мг), полученное методом из примера 4, суспендируют в смеси (2 мл), включающей ацетон и воду (20:1), и полученную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, собирают фильтрацией, промывают ацетоном и затем сушат в течение 12 ч при комнатной темпе- 28024353 ратуре при пониженном давлении. Соединения из примеров 10, 16, 30, 36, 52, 98, 101, 112, 117-2, 119-2, 125, 127, 133-2, 138, 164, 165,167 и 179, показанные в представленных ниже таблицах, получают в виде кристаллов с применением стадии кристаллизации, описанной выше. Для этих кристаллов температуру начала экстраполяции измерят следующим методом измерения с применением дифференциальной сканирующей калориметрии(ДСК). Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК). Кристаллы (3 мг) засыпают в специальную кювету для образцов из алюминия, изменение калорий между образцом и ссылкой (пустой кюветой для образцов из алюминия) последовательно измеряют в атмосфере азота (50 мл/мин) со скоростью повышения температуры 10 С/мин в интервале измерения от комнатной температуры до 300 С, и результаты записывают. Кроме того, использование инструмента,включая обработку данных, основано на способе и порядке, описанных в инструкциях для соответствующих инструментов (инструменты: Hi-Res DSC 2910 и DSC Q20 производства ТА Instruments). Химическая структурная формула, способ получения и физико-химические данные соединений из примеров получения показаны в табл. 3-60. В табл. 61-88 показана химическая структурная формула соединений из примеров и в табл. 9-107 показаны способы получения и физико-химические данные соединений из примеров. Таблица 3

МПК / Метки

МПК: A61P 43/00, C07D 413/12, A61K 31/5377, C07D 217/26, A61P 29/00, A61K 31/553, C07D 495/04, A61P 25/04, A61K 31/4725, C07D 405/12, A61K 31/541, C07D 401/12, C07D 237/34

Метки: пиридина, соединения, конденсированные, циклические

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-24353-kondensirovannye-ciklicheskie-soedineniya-piridina.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Конденсированные циклические соединения пиридина</a>

Похожие патенты