Замещенные соединения тетрагидроизохинолина в качестве ингибиторов фактора xia

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

Рисунок 1

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, в котором

кольцевая группа A представляет собой фенил;

кольцевая группа B представляет собой 4-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NR6, О и S(O)p; необязательно, кольцевая группа B образует конденсированное кольцо или спирокольцо с 5-6-членным гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из NR6 и О; кольцевая группа В, включая конденсированную кольцевую структуру или спирокольцо, необязательно замещена 1-2 R5;

L представляет собой -CR10=CR10-;

R1 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н и гало;

R2 выбран из группы, состоящей из Н, гало, CN, OH, C1-4алкокси, C1-6галоалкила, C1-6галоалкокси, CO(C1-4ал­кил), CONH2, CO2H, CH2NH2 и 5-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 4 N гетероатома,

R3 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, замещенного 1 R3a, -(CH2)n-C3-6циклоалкила, замещенного 0-1 R3a, фенила, пиперидинила или индазолила; где указанный фенил или индазолил замещен 0-2 R3a;

R3a в каждом случае выбран из группы, состоящей из гало, C1-4алкила, OH, C1-4алкокси, CN, NH2, CO2H, CO2(C1-4алкил), CONH2, CONH(C1-6алкил), CON(C1-4алкил)2, -CONH-C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), -CONHCO2C1-4алкила, -CONH-C1-4алкилен-NHCO(C1-4алкил), -CONH-C1-4алкилен-CONH2, -NHCOC1-4 алкила, -NHCO2(C1-4алкил), -CO2(CH2)1-2О(C1-4алкила), -CO2(CH2)1-2CON(С1-4алкила)2, Rf, CONHRf и -CO2Rf;

R4 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н и C1-4алкила;

R5 в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, =O, гало, C1-4алкила, OH, CN, NH2, -N(C1-4алкил)2, C1-4алкокси, -OCO(C1-4алкил), -CO2H, -CO2(C1-4алкил), -CONH2, -CONR9(C1-4алкил), -CON(C1-4алкил)2, R8, -COR8 и -CO2R8;

R6 выбран из группы, состоящей из H, C1-4алкила, -CO2(C1-4алкил), -CO(C1-4алкил), -CONH2, -(CH2)2N(C1-4ал­кил)2, -CONR9-C1-4алкилен-N(C1-4алкил)2, -CONR9-C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), R8, -COR8 и -CO2R8;

R7 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н и C1-4алкила;

R8 в каждом случае выбран из группы, состоящей из фенила и -(CH2)n-5-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NRd и О; где указанные фенил и гетероцикл необязательно замещены =O;

R9 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н и C1-4алкила;

R10 в каждом случае представляет собой Н;

Rd, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из H, C1-4алкила, CO(C1-4алкил), COCF3, CO2(C1-4алкил) и Rf;

Rf, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-C3-6циклоалкила, -(CH2)n-фенила и -(CH2)n-триазола; где каждый кольцевой фрагмент замещен 0-1 Rg;

Rg представляет собой С1-4алкокси;

n в каждом случае выбран из 0, 1, 2 и 3 и

p в каждом случае выбран из 0 и 2.

2. Соединение по п.1, имеющее формулу (II)

Рисунок 2

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где

W выбран из группы, состоящей из CR5bR5c, O, S(O)p и NR6;

R4a, R4b, R4c и R4d независимо выбраны из группы, состоящей из Н и F;

R5a выбран из группы, состоящей из Н и =O;

R5b и R5c независимо выбраны из группы, состоящей из H, гало, C1-4алкила, OH, CN, NH2, -N(C1-4алкил)2, C1-4ал­кокси, -OCO-C1-4алкила, -CO2H, -CO2(C1-4алкил), -CONH2, -CONR9(C1-4алкил), -CON(C1-4алкил)2, R8, -OR8, -COR8 и -CO2R8;

необязательно, R5b и R5c совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NR6 и О; где указанный гетероцикл не замещен или замещен =O,

q в каждом случае выбран из 0, 1 и 2 и

r в каждом случае выбран из 0 и 1.

3. Соединение по п.2, имеющее формулу (III)

Рисунок 3

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где

R1a выбран из группы, состоящей из Н и гало; R1b выбран из группы, состоящей из Н и гало;

R2 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, CN, OH, C1-4алкокси, -CHF2, -CF3, -CH2NH2, -OCHF2, -CO(C1-4алкил), -CONH2, -COOH и тетразола;

R3 выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного 1-2 R3a, C3-6циклоалкила, замещенного 1 R3a, пиперидинила и индазолила.

4. Соединение по п.3, имеющее формулу (IV)

Рисунок 4

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где

Рисунок 5

выбран из группы, состоящей из

Рисунок 6

R3 выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного 1-2 R3a, С3-6циклоалкила, замещенного 1-2 R3a,Рисунок 7

R7 выбран из группы, состоящей из Н и C1-4алкила.

5. Соединение по п.4, имеющее формулу (V)

Рисунок 8

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где

R3 представляет собой фенил, замещенный 1-2 R3a;

Рисунок 9

выбран из группы, состоящей из

Рисунок 10

R3a в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, гало, C1-4алкила, OH, C1-4алкокси, CN, NH2, -CO2H, -CO2(C1-4алкил), -CO2(CH2)1-2O(C1-4алкил), -CO2(CH2)1-2CON(C1-4алкил)2, -CONH2, CONH(C1-4алкил), -CON(C1-4алкил)2, -NHCO2(C1-4алкил), Rf, -CONHRf и -CO2Rf;

R5b и R5c независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-4алкила, OH, CN, NH2, -N(C1-4алкил)2, C1-4ал­кокси, -OCO-C1-4алкила, -CO2H, -CO2(C1-4алкил), -CONH2, -CONR9(C1-4алкил), -CON(C1-4алкил)2, R8, -COR8 и -CO2R8;

необязательно, R5b и R5c совместно с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NR6 и О; где указанный гетероцикл не замещен или замещен =O; и

R6 выбран из группы, состоящей из H, C1-4алкила, -CO2(C1-4алкил), -CO(C1-4алкил), -CONH2, -(CH2)2N(C1-4ал­кил)2, -CONH-C1-4алкилен-N(C1-4алкил)2, -CONH-C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), R8, -COR8 и -CO2R8.

6. Соединение по п.5, имеющее формулу (VI)

Рисунок 11

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где

R1b независимо выбран из группы, состоящей из Н и F;

R3a выбран из группы, состоящей из H, гало, CN, CO2H, -CO2(C1-4алкил), -CO2(CH2)1-2O(C1-4алкил), -CO2(CH2)1-2CON(C1-4алкил)2, -CONH2, -CONH(C1-4алкил), -NHCO2(C1-4алкил), -CO2(C3-6циклоалкил), -CO2(CH2)1-2Ph и -CO2(CH2)1-2триазола.

7. Соединение по п.6, в котором

Рисунок 12

выбран из группы, состоящей из

Рисунок 13

R3a независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, CN, CO2H, -CO2Me, -CO2Et, -CO2(i-Pr), -CO2(t-Bu), -CO2(n-Bu), -CO2(i-Bu), -CO2(CH2)2OMe, -CO2CH2CON(Me)2, -NHCO2Me, -CO2CH2(фенил), -CO2(C3-6цик­лоалкил) и -CO2(CH2)2-триазола; и

R6 выбран из группы, состоящей из H, C1-4алкила, -CO2(C1-4алкил), -CO(C1-4алкил), -(CH2)1-2N(C1-4алкил)2, -CONH-C1-4алкилен-N(C1-4алкил)2, -CONH-C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), -CH2Ph и -CO2-C1-4алкилен-Ph.

8. Соединение по п.2, имеющее формулу (VII)

Рисунок 14

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где

R1b выбран из группы, состоящей из Н и F;

Рисунок 15

выбран из группы, состоящей из

Рисунок 16

R2 выбран из группы, состоящей из H, F, CN, COMe, OH, OMe, OCHF2, CHF2, CF3 и тетразола;

R3 выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного 1-2 R3a, циклогексила,

Рисунок 17

R3a независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, CN, CO2H, -CH2CO2H, CO2Me, -CO2Et, -CO2(i-Pr), -CO2(i-Bu), -CO2(n-Bu), -CO2(i-Bu), -CO2(CH2)2OMe, -CO2CH2CON(Me)2, -NHCO2Me, -CO2(CH2)2-триазола и -CO2(циклопентил);

R4c и R4d независимо выбраны из группы, состоящей из H и Me;

R5b и R5c независимо выбраны из группы, состоящей из H, F, Me, Et, изопропила, CN, OH, -OMe, -CO2Me, -CO2Et, -CON(Me)2, NH2, -N(Me)2, -O(CH2)N(Me)2, -O(CH2)OMe,

Рисунок 18

R6 выбран из группы, состоящей из Н, Me, -CO2Me, -CO2(трет-бутил), -COMe, -CONHMe, -CONH(CH2)2CO2Et, CONH(CH2)2N(Me)2, -CO2CH2Ph, -(CH2)2N(Me)2 и -CH2Ph;

R7 выбран из группы, состоящей из Н и Me;

q в каждом случае выбран из 0, 1 и 2 и

r в каждом случае выбран из 0 и 1.

9. Соединение по п.8, имеющее формулу (VIII)

Рисунок 19

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где

R2 выбран из группы, состоящей из H, F, CN, COMe, OH, OMe, OCHF2, CHF2, CF3 и тетразола;

R3a выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, CN, CO2H, -CH2CO2H, CO2Me, -CO2Et, -CO2(i-Pr), -CO2(i-Bu), -CO2(n-Bu), -CO2(i-Bu) и NHCO2Me;

R6 выбран из группы, состоящей из H, Me, -CO2Me, -CO2(трет-бутил), -COMe и -CONHMe;

q имеет значения 1 или 2 и

r имеет значение 1.

10. Соединение по п.1, имеющее формулу (IX)

Рисунок 20

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, в котором

R1a выбран из группы, состоящей из H, Cl, C1-2алкила и метокси;

R1b выбран из группы, состоящей из Н и F;

R6 выбран из группы, состоящей из H, C1-4алкила, -CO(C1-4алкил), CO2H и -CO2(C1-4алкил) и

R3a выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, CN, CO2H, -CO2Et и -CO2(t-Bu).

11. Соединение по п.1, в котором

кольцевая группа B представляет собой гетероарил или соединенный мостиковой связью гетероцикл, каждый из которых содержит атомы углерода и 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, О и S(O)p, и каждый замещен 1-2 R5;

R2 выбран из группы, состоящей из H, F, CN, -CO(C1-4алкил), OH, -O(C1-4алкил), -OCHF2, -CHF2, -CF3 и тетразола;

R5 в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, =O, гало, C1-4алкила, OH, CN, NH2, -N(C1-4алкил)2, C1-4алкокси, -CO2H, -CO2(C1-4алкил), -CONH2, -CONR9(C1-4алкил), -CON(C1-4алкил)2, R8 и -COR8.

12. Соединение по п.1, выбранное из

i)

Рисунок 21

где R представляет собой Н, R' представляет собой пиперазин, R" представляет собойРисунок 22

R представляет собой F, R' представляет собой пиперазин, R" представляет собойРисунок 23

R представляет собой F, R' представляет собой пиперазин, R" представляет собойРисунок 24

R представляет собой F, R' представляет собой пиперазин, R" представляет собойРисунок 25

R представляет собой F, R' представляет собой пиперазин, R" представляет собойРисунок 26

R представляет собой F, R' представляет собой пиперазин, R" представляет собойРисунок 27

R представляет собой F, R' представляет собой пиперазин. R" представляет собойРисунок 28

R представляет собой F, R' представляет собой пиперазин, R" представляет собой 6-индазол-1-CBz;

R представляет собой F, R' представляет собой Вос-пиперазин, R" представляет собой 6-индазол-1-tBoc, или

R представляет собой F, R' представляет собой пиперазин, R" представляет собой 6-индазол; или

ii)

Рисунок 29

в котором R представляет собой 2-F, R' представляет собойРисунок 30R представляет собой 4-F, R" представляет собой 6-индазол, или R представляет собой 4-F, R" представляет собойРисунок 31

или

iii)

Рисунок 32

где R представляет собой F, R' представляет собой -4-PhCOOH, R" представляет собой CH3; R представляет собой Н, R' представляет собой -4-PhNHCOOCH3, R" представляет собой CH3; R представляет собой F, R' представляет собой -4-PhCN, R" представляет собой CH3; R представляет собой Н, R' представляет собой -4-PhCOOH, R" представляет собойРисунок 33R представляет собой Н, R' представляет собой -4-PhCOOH, R" представляет собой CH3OOC-; R представляет собой Н, R' представляет собой -4-PhNHCOO CH3, R" представляет собойРисунок 34 R представляет собой F, R' представляет собой -4-PhNHCOOCH3, R" представляет собой CH3OOC-; R представляет собой F, R' представляет собой -4-PhF, R" представляет собой CH3OOC-; R представляет собой F, R' представляет собой -4-PhCN, R" представляет собой CH3OOC-, или R представляет собой F, R' представляет собой 6-индазол, R" представляет собой CH3; или

iv)

Рисунок 35

где R' представляет собой -COOEt или -COOH;

v)

Рисунок 36

где R представляет собой тетразол, R' представляет собой 2-F, R" представляет собой COOH;

R представляет собой тетразол, R' представляет собой 2-F, R" представляет собой COOtBu;

R представляет собой -COMe, R' представляет собой 2-F, R" представляет собой COOH;

R представляет собой тетразол, R' представляет собой 4-F, R" представляет собой COOH, или

R представляет собой тетразол, R' представляет собой 2-F, R" представляет собой COOEt; или

vi)

Рисунок 37

где R представляет собойРисунок 38

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 39R' представляет собойРисунок 40

R представляет собойРисунок 41

R' представляет собой -4-PhCOOtBu;

R представляет собойРисунок 42

R' представляет собой -4-PhCOOEt;

R представляет собойРисунок 43

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 44R' представляет собойРисунок 45

R представляет собойРисунок 46

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 47

R' представляет собой -4-PhCOOtBu;

R представляет собойРисунок 48

R' представляет собой -4-PhCOOEt;

R представляет собойРисунок 49

R' представляет собой -4-PhCOOtBu;

R представляет собойРисунок 50

R' представляет собой -4-PhNHCOOCH3;

R представляет собойРисунок 51

R' представляет собой -4-PhCOOtBu;

R представляет собойРисунок 52

R' представляет собой 4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 53

R' представляет собой -4-PhCOOEt, или

R представляет собойРисунок 54

R' представляет собой 4-PhCOOH; или

vii)

Рисунок 55

где R выбран из циклопропанамина, 2-(1H-имидазол-4-ил)этанамина, анилина, N-(4-аминофенила)ацетамида, этила, N-(2-аминоэтил)ацетамида, 3-аминопропанамида, метил-2-аминоацетата, 3-метоксианилина, диметиламина и метиламина; или

viii)

Рисунок 56

где R представляет собойРисунок 57

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 58

R' представляет собой -4-Ph-F;

R представляет собойРисунок 59

R' представляет собой -4-PhCOOEt;

R представляет собойРисунок 60

R' представляет собой -4-PhCOOtBu;

R представляет собойРисунок 61

R' представляет собой 4-PhCN;

R представляет собойРисунок 62

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 63

R' представляет собой -4-PhNHCOOCH3;

R представляет собойРисунок 64

R' представляет собой -4-PhCOOtBu;

R представляет собойРисунок 65

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 66

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 67

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 68

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 69

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 70

R' представляет собой -4-Ph-Cl;

R представляет собойРисунок 71

R' представляет собой -4-PhCOOnBu;

R представляет собойРисунок 72

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 73

R' представляет собой -4-PhCOOEt;

R представляет собойРисунок 74

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 75

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 76

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 77

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 78R' представляет собойРисунок 79

R представляет собойРисунок 80

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 81

R' представляет собой -4-PhCOOiPr;

R представляет собойРисунок 82

R' представляет собой -4-PhCOOiBu;

R представляет собойРисунок 83R' представляет собойРисунок 84

R представляет собойРисунок 85

R' представляет собой -4-Ph-COOEt;

R представляет собойРисунок 86

R' представляет собой -4-Ph-COOEt;

R представляет собойРисунок 87R' представляет собойРисунок 88

R представляет собойРисунок 89

R' представляет собой -4-PhCOOEt;

R представляет собойРисунок 90

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 91

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 92

R' представляет собой -4-PhCOOEt;

R представляет собойРисунок 93

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 94

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 95

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 96

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 97

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 98

R' представляет собой -4-PhCOOMe;

R представляет собойРисунок 99

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 100

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 101

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 102

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 103

R' представляет собой -4-PhCOOH, или

R представляет собойРисунок 104

R' представляет собой -4-PhCOOH; или

ix)

Рисунок 105

где R представляет собойРисунок 106

R' представляет собой -4-PhCOOtBu;

R представляет собойРисунок 107

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 108

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 109

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 110

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 111

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 112

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 113

R' представляет собой -4-PhCOOEt;

R представляет собойРисунок 114

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 115

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 116

R' представляет собой -4-PhCOOEt;

R представляет собойРисунок 117

R' представляет собой -4-PhCOOBzl;

R представляет собойРисунок 118

R' представляет собой -4-PhCOOCH2CON(CH3)2;

R представляет собойРисунок 119R' представляет собойРисунок 120

R представляет собойРисунок 121R' представляет собойРисунок 122

R представляет собойРисунок 123

R' представляет собой -4-PhCOOCH3;

R представляет собойРисунок 124

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 125

R' представляет собой -4-PhCOOEt;

R представляет собойРисунок 126

R' представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 127

R' представляет собой -4-PhCOOH, или

R представляет собойРисунок 128

R' представляет собой -4-PhCOOH; или

x)

Рисунок 129

где R представляет собойРисунок 130

R' представляет собой -COOEt;

R представляет собойРисунок 131

R' представляет собой -COOH, или

R представляет собойРисунок 132

R' представляет собой -COOEt; или

xi)

Рисунок 133

где R представляет собойРисунок 134

R' представляет собой -COOH;

R представляет собойРисунок 135

R' представляет собой -COOEt;

R представляет собойРисунок 136

R' представляет собой -COOH;

R представляет собойРисунок 137

R' представляет собой -COOH;

R представляет собойРисунок 138

R' представляет собой -COOEt, или

R представляет собойРисунок 139

R' представляет собой -COOH; или

xii)

Рисунок 140

где R представляет собойРисунок 141

R' представляет собой -4-PhCOOH, или

R представляет собойРисунок 142

R' представляет собой -4-PhCOOH; или

xiii)

Рисунок 143

где R представляет собойРисунок 144R' представляет собойРисунок 145

R" представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 146R' представляет собойРисунок 147

R" представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 148R' представляет собойРисунок 149

R" представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 150R' представляет собойРисунок 151

R" представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 152R' представляет собойРисунок 153

R" представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 154R' представляет собойРисунок 155

R" представляет собой -4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 156R' представляет собойРисунок 157

R" представляет собой -4-PhCOOEt;

R представляет собойРисунок 158R' представляет собойРисунок 159

R" представляет собой -4-PhCOOH; или

R представляет собойРисунок 160R' представляет собойРисунок 161

R" представляет собой -4-PhCOOH; или

xiv)

Рисунок 162

где R выбран из

Рисунок 163

xv)

Рисунок 164

где R выбран из

Рисунок 165

xvi)

Рисунок 166

где R представляет собойРисунок 167

R' представляет собой 4-PhCOOEt;

R представляет собойРисунок 168

R' представляет собой 4-PhCOOH, или

R представляет собойРисунок 169R' представляет собойРисунок 170

или

xvii)

Рисунок 171

где R представляет собойРисунок 172

R' представляет собой 4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 173

R' представляет собой 4-PhCOOtBu;

R представляет собойРисунок 174

R' представляет собой 4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 175

R' представляет собой 4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 176

R' представляет собой 4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 177

R' представляет собой 4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 178

R' представляет собой 4-PhCOOH;

R представляет собойРисунок 179

R' представляет собой 4-PhCOOH, или

R представляет собойРисунок 180

R' представляет собой 4-PhCOOH; или

xviii)

Рисунок 181

где R представляет собойРисунок 182R' представляет собойРисунок 183

R представляет собойРисунок 184R' представляет собойРисунок 185

R представляет собойРисунок 186R' представляет собойРисунок 187

или

R представляет собойРисунок 188R' представляет собойРисунок 189

13. Соединение, имеющее структуру

Рисунок 190

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики тромбоэмболических и воспалительных заболеваний, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-13.

15. Соединение, выбранное из

(E)-2,5-диоксопирролидин-1-ил 3-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилата,

(E)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-ил-фенил)акриловой кислоты,

2,5-диоксопирролидин-1-илового сложного эфира (E)-3-(3-хлор-2-фтор-6-тетразол-1-ил-фенил)акриловой кислоты,

(E)-3-(2-ацетил-5-хлорфенил)акриловой кислоты,

(E)-3-(5-хлор-4-фтор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акриловой кислоты,

трет-бутил 4-изоцианобензоата,

4-изоцианобензонитрила,

трет-бутил 6-изоциано-1Н-индазол-1-карбоксилата,

этил 4-изоцианобензоата,

метил 4-изоцианофенилкарбамата,

бензил 6-изоциано-1Н-индазол-1-карбоксилата,

(E)-3-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфенил)акриловой кислоты,

(E)-3-(3-хлор-6-циано-2-фторфенил)акриловой кислоты,

(E)-3-(5-хлор-2-(дифторметил)фенил)акриловой кислоты,

(E)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)акриловой кислоты,

(E)-3-(3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты,

1-циклопентил-3-(3,4-дигидроизохинолин-5-ил)мочевины,

трет-бутил 4-(3,4-дигидроизохинолин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилата,

5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидроизохинолина,

этил 3-(4-(3,4-дигидроизохинолин-5-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)пропаноата,

трет-бутил 4-(3,4-дигидроизохинолин-5-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата,

1-(3,4-дигидроизохинолин-5-ил)-4-метилпиперазин-2-она,

4-(3,4-дигидроизохинолин-5-ил)морфолин-3-она,

5-бром-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина,

TFA (E)-4-(2-(3-(5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизо­хинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты,

три TFA соли (E)-4-(2-(3-(2-(аминометил)-5-хлорфенил)акрилоил)-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро­изохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты,

(E)-4-(2-(3-(5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(2-оксопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты,

бис-TFA соли (E)-4-(2-(3-(5-хлор-4-фтор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты,

бис-TFA соли (E)-N-(4-карбамоилфенил)-2-(3-(5-хлор-4-фтор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамида,

бис-TFA соли (E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-3,3-диметил-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты,

бис-TFA соли (E)-4-(2-(3-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфенил)акрилоил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты,

бис-TFA соли (E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1H-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты,

TFA соли (R,E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты,

TFA соли (S,E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты,

TFA соли (R,E)-этил 4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензоата,

TFA соли (S,E)-этил 4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензоата,

бис-TFA соли (R,E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-3,3-диметил-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты,

бис-TFA соли (S,E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-3,3-диметил-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты,

бис-TFA соли 4-((S)-2-((E)-3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-((S)-3-(диметилами­но)пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты,

бис-TFA соли трет-бутил 4-((S)-2-((E)-3-(3-хлор-2-фтор-6-(1H-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-((S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензоата,

бис-TFA соли 4-((R)-2-((E)-3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-((S)-3-(диметилами­но)пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты,

бис-TFA соли 4-((R)-2-((E)-3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-((R)-3-(диметилами­но)пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты,

бис-TFA соли 4-((S)-2-((E)-3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-((R)-3-(диметилами­но)пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты,

(E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(3-(этоксикарбонил)-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты и

(E)-этил 1-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-1-(4-фторфенилкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата.

Текст

Смотреть все

ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, где все переменные являются такими, как определено в данном документе. Эти соединения представляют собой ингибиторы фактора XIa и/или калликреина плазмы, которые могут применяться в качестве лекарственных средств. Область техники Настоящее изобретение относится к новым замещенным соединениям тетрагидроизохинолина(THQ) и их аналогам, которые являются ингибиторами фактора XIa и/или калликреина плазмы, композициям, содержащим их, и способам их применения, например, для лечения или профилактики тромбоэмболических осложнений. Уровень техники Тромбоэмболические заболевания остаются основной причиной смерти в развитых странах, несмотря на наличие антикоагулянтов, таких как варфарин (COUMADIN), гепарин, низкомолекулярные гепарины (LMWH) и синтетические пентасахариды, и антитромбоцитарных средств, таких как аспирин и клопидогрель (PLAVIX). Пероральный антикоагулянт варфарин ингибирует посттрансляционное созревание факторов свертывания VII, IX, X и протромбина, и доказал свою эффективность как при венозном, так и при артериальном тромбозе. Однако его использование ограничено из-за его узкого терапевтического диапазона, замедленного появления терапевтического эффекта, многочисленных пищевых и лекарственных взаимодействий и необходимости в наблюдении и коррекции дозы. Таким образом, разработка и совершенствование безопасных и эффективных пероральных антикоагулянтов для профилактики и лечения широкого спектра тромбоэмболических заболеваний приобретает все большее значение. Один из подходов к решению заключается в ингибировании образования тромбина путем воздействия на ингибирование фактора свертывания крови XIa (FXIa). Фактор XIa представляет собой сериновую протеазу плазмы, принимающую участие в регуляции свертывания крови, которое инициируется in vivo путем связывания тканевого фактора (TF) с фактором VII (FVII) с образованием фактора VIIa (FVIIa). Полученный в результате комплекс TF:FVIIa активирует фактор IX (FIX) и фактор X (FX), что приводит к образованию фактора Xa (FXa). Образовавшийся фактор FXa катализирует преобразование протромбина в небольшие количества тромбина до того, как этот метаболический путь закрывается ингибитором пути тканевого фактора (TFPI). Далее процесс свертывания крови распространяется путем активации по типу обратной связи факторов V, VIII и XI каталитическими количествами тромбина (Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007. Полученный в результате бурст-очаг тромбина превращает фибриноген в фибрин, который полимеризуется, образуя структурную основу тромба, и активирует тромбоциты, которые являются ключевым клеточным компонентом свертывания (Hoffman, M., BloodReviews, 17:S1-S5 (2003. Следовательно, фактор XIa играет ключевую роль в распространении этого петлевого усиления и, таким образом, является привлекательной целью для антитромботической терапии. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к новым замещенным соединениям тетрагидроизохинолина и их аналогам, включая их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты, которые являются пригодными в качестве селективных ингибиторов ферментов сериновой протеазы, особенно фактора XIa и/или калликреина плазмы. Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения и/или профилактики тромбоэмболических осложнений. Соединения по настоящему изобретению могут применяться в терапии. Соединения по настоящему изобретению могут применяться для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики тромбоэмболического осложнения. Соединения по настоящему изобретению могут применяться как однокомпонентные в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или более, предпочтительно от одого до двух, другим веществом(ами). Эти и другие отличительные признаки изобретения будут изложены в развернутом виде далее в описании изобретения. Изобретение проиллюстрировано посредством ссылки на прилагаемые чертежи, которые описаны ниже. На фиг. 1 показаны наблюдаемые и рассчитанные (комнатная температура) порошковые рентгеновские дифрактограммы (CuK =1.5418 ) формы HCl:SA-1 кристаллической (S,E)-4-(2-(3-(3-хлор-2 фтор-6-(1 Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты. На фиг. 2 показаны наблюдаемые и рассчитанные (комнатная температура) порошковые рентгеновские дифрактограммы (CuK =1.5418 ) формы Н.5-1 кристаллической (S,E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6(1H-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 карбоксамидо)бензойной кислоты. На фиг. 3 показаны наблюдаемые порошковые рентгеновские дифрактограммы (CuK =1.5418 ) формы Р 13 кристаллической (S,E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1H-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4 метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты. Фиг. 4 представляет собой термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии формы(S,E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1H-тетразол-1-ил)фенил)акршюил)-5-(4 метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты. Фиг. 5 представляет собой термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии формы Р 13 кристаллической (S,E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1 Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2 оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты. Фиг. 6 представляет собой термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии формы Н.5-1 кристаллической (S,E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1 Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2 оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты. Фиг. 7 представляет собой термограмму термогравиметрического анализа формы HCl:SA-1 кристаллической (S,E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1H-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты. Фиг. 8 представляет собой термограмму термогравиметрического анализа формы Р 13 кристаллической (S,E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1 Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1 ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты. Фиг. 9 представляет собой термограмму термогравиметрического анализа формы Н.5-1 кристаллической (S,E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1 Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1 ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты. Фиг. 10 представляет собой С-13 CP/MAS спектральную диаграмму формы Р 13 кристаллической(S,E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1 Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты. Боковые полосы частот вращения помечены "ssb". Фиг. 11 представляет собой F-19 CP/MAS спектральную диаграмму (с протонным расщеплением) формы Р 13 кристаллической (S,E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1 Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4 метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты. Боковые полосы частот вращения были помечены и подтверждены путем изменения скорости вращения. Подробное описание изобретенияI. Соединения по изобретению Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям или сольватам, где кольцевая группа A представляет собой C3-6 карбоцикл; кольцевая группа B представляет собой 4-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 0-3 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NR6, O и S(O)p; необязательно,кольцевая группа B образует конденсированную кольцевую структуру или спирокольцо с 4-7-членным гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из NR6,O и S(O)p; кольцевая группа B, включая конденсированную кольцевую структуру или спирокольцо, замещена 1-3 R5;R1 в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, гало, C1-6 алкила, C1-4 алкокси, C1-4 алкилтио, OH, SH, CHF2, CF3, OCF3, CN, NH2, COC1-4 алкила, CO2(C1-4 алкил), -CH2CO2H, -CH2CO2(C1-4 алкил),-CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 алкил), -NHCO(C1-4 алкил), -NHCO2(C1-4 алкил), -NHSO2(C1-4 алкил), и-SO2NH2 и -C(=NH)NH2,R2 выбран из группы, состоящей из H, гало, CN, OH, C1-6 алкила, C1-4 алкокси, C1-6 галоалкила, C1-6 галоалкокси, CO(C1-4 алкил), CONH2, CO2H, CH2NH2, и 5-7-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NRc, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-2 R2a;R2a в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, гало, C1-4 алкила, -CH2OH, C1-4 алкокси, OH,CF3, OCF3, CN, NH2, CO2H, CO2(C1-4 алкил), CO(C1-4 алкил), -CONH2, -CH2OH, -CH2OC1-4 алкила, -CH2NH2-,CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, -SO2(C1-4 алкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 алкил) и -SO2N(C1-4 алкил)2;R3 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, замещенного 1-3 R3a, -(CH2)n-C3-10 карбоцикла, замещенного 0-3 R3a, или -(CH2)n-5-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NR7, О и S(O)p; где указанный гетероцикл замещен 0-3 R3a;R3a в каждом случае выбран из группы, состоящей из =O, гало, C1-4 алкила, OH, C1-4 алкокси, CN,NH2, CO2H, CO2(C1-4 алкил), CONH2, CONH(C1-6 алкил), CON(C1-4 алкил)2, -CONH-C1-4 алкилен-CO2(C1-4 алкил), -CONHCO2C1-4 алкила, -CONH-C1-4 алкилен-NHCO(C1-4 алкил), -CONH-C1-4 алкилен-CONH2,-NHCOC1-4 алкила, -NHCO2(C1-4 алкил), -C1-4 алкилен-NHCO2C1-4 алкила, Rf, CONHRf и -CO2Rf;R4 в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, гало и C1-4 алкила;R5 в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, =O, гало, C1-4 алкила, OH, CN, NH2, -N(C1-4 алкил)2, NO2, C1-4 алкокси, -OCO(C1-4 алкил), -O-C1-4 алкилен-О(C1-4 алкил), -O-C1-4 алкилен-NC1-4 алкил)2,-CO2H, -CO2(C1-4 алкил), -CONH2, -(CH2)2CONH2, -CONR9(C1-4 алкил), -CONR9-C1-4 алкилен-О(C1-4 алкил),-CON(C1-4 алкил)2,-CONR9-C1-4 алкилен-N(C1-4 алкил)2,-CON(C1-4 алкил)-C1-4 алкилен-О(C1-4 алкил),9R7 в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, C1-4 алкила, COC1-4 алкила, CO2(C1-4 алкил),CO2Bn, -CONH-C1-4 алкилен-CO2C1-4 алкила, фенила, бензила и -CO2-C1-4 алкиленарила;R8 в каждом случае выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-C3-10 карбоцикла, замещенного 0-3 Re,и -(CH2)n-5-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NRd, O и S(O)p; где указанные карбоцикл и гетероцикл необязательно замещеныR9 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н и C1-4 алкила;R10 в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, гало, OH и C1-4 алкила;Rf, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-C3-6 циклоалкила, -(CH2)nфенила и -(CH2)n-5-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NRc, O и S(O)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rg;n в каждом случае выбран из 0, 1, 2, 3 и 4 иp в каждом случае выбран из 0, 1 и 2. Во втором аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям в рамках первого аспекта, где кольцевая группа A представляет собой C3-6 карбоцикл; кольцевая группа B представляет собой 4-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 0-3 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NR6, O и S(O)p; необязательно,кольцевая группа B образует конденсированное кольцо или спирокольцо с 4-7-членным гетероциклом,содержащим атомы углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из NR6, O и S(O)p; кольцевая группа В, включая конденсированную кольцевую структуру или спирокольцо, замещена 1-3R1 в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, гало, C1-2 алкила, -O(C1-4 алкил), CN,-CH2NH2 и -C(=NH)NH2;R2 независимо выбран из группы, состоящей из H, гало, CN, OH, C1-6 алкила, C1-4 алкокси, C1-6 галоалкила, C1-6 галоалкокси, CO(C1-4 алкил), CONH2, CO2H и 5-7-членного гетероцикла. содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NH, N(C1-4 алкил), O и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 1-2 R2a;R2a в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, гало, C1-4 алкила, CO2H, -CO2(C1-4 алкил),-CONH2, -CH2OH, -CH2OC1-4 алкила и -CH2NH2;-3 023649 1-3 R3a, и 5-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NR7, O и S(O)p; где указанный гетероцикл замещен 1-3 R3a;R3a в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, гало, C1-4 алкила, -OH, C1-4 алкокси, -CN,-NH2, -NH(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 алкил), -CO2-C1-4 алкилен-O(C1-4 алкил),-CO2-C1-4 алкилен-N(C1-4 алкил)2, -CONH2, -CONH(C1-6 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, -CONH-C1-4 алкиленCO2(C1-4 алкил), -CONHCO2C1-4 алкила, -CONH-C1-4 алкилен-NHCO(C1-4 алкил), -CONH-C1-4 алкиленCONH2, -NHCOC1-4 алкила, -NHCO2(C1-4 алкил), R8, -CONHR8 и -CO2R8;R4 в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, гало и C1-4 алкила;R5 в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, =O, гало, C1-4 алкила, OH, CN, NH2, -N(C1-4 алкил)2, NO2, C1-4 алкокси, -OCO(C1-4 алкил), -O-C1-4 алкилен-О(C1-4 алкил), -O-C1-4 алкилен-N(C1-4 алкил)2,-CO2H, -CO2(C1-4 алкил), -CONH2, (CH2)2CONH2, -CONR9(C1-4 алкил), -CONR9-C1-4 алкилен-О(C1-4 алкил),-CON(C1-4 алкил)2,-CONR9-C1-4 алкилен-N(C1-4 алкил)2,-CON(C1-4 алкил)-C1-4 алкилен-О(C1-4 алкил),9R7 в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, C1-4 алкила, -CO2(C1-4 алкил) и -CO2-C1-4 алкиленарила;R8 в каждом случае выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-C3-10 карбоцикла и -(CH2)n-5-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, N(C1-4 алкил), O и S(O)p; где указанные карбоцикл и гетероцикл замещены =O;R9 в каждом случае выбран из группы, состоящей из H и C1-4 алкила;R10 в каждом случае выбран из группы, состоящей из H и F;n в каждом случае выбран из 0, 1, 2, 3 и 4 иp в каждом случае выбран из 0, 1 и 2. В третьем аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (II) или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в рамках второго аспекта, гдеR4a, R4b, R4c и R4d независимо выбраны из группы, состоящей из H, F, и C1-4 алкила;R5b и R5c независимо выбраны из группы, состоящей из H, гало, C1-4 алкила, OH, CN, NH2, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, -OCO-C1-4 алкила, -O-C1-4 алкилен-N(C1-4 алкил)2, -O-C1-4 алкилен-О(C1-4 алкил), -CO2H,-CO2(C1-4 алкил), -CONH2, -CONR9(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, R8, -OR8, -COR8 и -CO2R8; необязательно, R5b и R5c совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 47-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NR6, О и S(O)p; где указанный гетероцикл не замещен или замещен =O.q в каждом случае выбран из 0, 1 и 2 иr в каждом случае выбран из 0, 1 и 2. В четвертом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (III) или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты в рамках третьего аспекта, гдеR2 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, CN, OH, C1-4 алкокси, -CHF2, -CF3, -CH2NH2,-OCHF2, -CO(C1-4 алкил), -CONH2, -COOH, триазола, замещенного R2a, и тетразола, замещенного R2a;R3 выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного 1-2 R3a, C3-6 циклоалкила, замещенного 13a 2 R , гетероцикла, замещенного 1-2 R3a; где указанный гетероцикл выбран из группы, состоящей из пиперидинила, пиридила, индолила и индазолила. В пятом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (IV) или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты в рамках четвертого аспекта, гдеR7 выбран из группы, состоящей из Н и C1-4 алкила. В шестом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (V) или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты в рамках пятого аспекта, гдеR3a в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, гало, C1-4 алкила, OH, C1-4 алкокси, CN, NH2,-CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 алкил), -CO2(CH2)1-2O(C1-4 алкил), -CO2(CH2)1-2CON(C1-4 алкил)2, -CONH2,CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2; -NHCO2(C1-4 алкил), R8, -CONHR8 и -CO2R8;R5b и R5c независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-4 алкила, OH, CN, NH2, -N(C1-4 алкил)2,C1-4 алкокси, -OCO-C1-4 алкила, -CO2H, -CO2(C1-4 алкил), -CONH2, -CONR9(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2,R8, -OR8, -COR8 и -CO2R8; необязательно, R5b и R5c совместно с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NR6, О и S(O)p; где указанный гетероцикл не замещен или замещен =O; иR6 выбран из группы, состоящей из Н, C1-4 алкила, -CO2(C1-4 алкил), -CO(C1-4 алкил), -CO-C1-4 алкиленN(C1-4 алкил)2, -CONH2, -(CH2)2N(C1-4 алкил)2, -CONH-(C1-4 алкил), -CONH-C1-4 алкилен-О(C1-4 алкил),-CONH-C1-4 алкилен-N(C1-4 алкил)2, -CONH-C1-4 алкилен-CO2(C1-4 алкил), -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, R8, -COR8 и -CO2R8. В седьмом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (VI) или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли в рамках шестого аспекта, гдеR1b независимо выбран из группы, состоящей из Н и F;R3a выбран из группы, состоящей из H, гало, CN, CO2H, -CO2(C1-4 алкил), -CO2(CH2)1-2O(C1-4 алкил),-CO2(CH2)1-2CON(C1-4 алкил)2, -CONH2, -CONH(C1-4 алкил), -NHCO2(C1-4 алкил), -CO2(C3-6 циклоалкил),-CO2(CH2)1-2Ph и -CO2(CH2)1-2 триазола. В восьмом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (VI) или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты в рамках седьмого аспекта, гдеR3a независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, CN, CO2H, -CO2Me, -CO2Et, -CO2(i-Pr),-CO2(t-Bu), -CO2(n-Bu), -CO2(i-Bu), -CO2(CH2)2OMe, -CO2CH2CON(Me)2, -NHCO2Me, -CO2CH2(фенил),-CO2(C3-6 циклоалкил) и -CO2(CH2)2-триазола; иR6 выбран из группы, состоящей из H, C1-4 алкила, -CO2(C1-4 алкил), -CO(C1-4 алкил), -COCH2N(C1-4 алкил)2, -(CH2)1-2N(C1-4 алкил)2, -CONH(C1-4 алкил), -CONH-C1-4 алкилен-O(C1-4 алкил), -CONH-C1-4 алкиленN(C1-4 алкил)2, -CONH-C1-4 алкилен-CO2(C1-4 алкил), -CH2Ph и -CO2-C1-4 алкилен-Ph. В девятом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (VII) или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты в рамках седьмого аспекта, гдеR3a независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, CN, CO2H, - CH2CO2H, CO2Me, -CO2Et,-CO2(i-Pr), -CO2(t-Bu), -CO2(n-Bu), -CO2(i-Bu), -CO2(CH2)2OMe, -CO2CH2CON(Me)2, -NHCO2Me,-CO2(CH2)2-триазола и -CO2(циклопентил),R4C и R4d независимо выбраны из группы, состоящей из Н и Me;R5b и R5c независимо выбраны из группы, состоящей из H, F, Me, Et, изопропила, CN, OH, -OMe,-CO2Me, -CO2Et, -CON(Me)2, NH2, -N(Me)2, -O(CH2)N(Me)2, -О(CH2)OMe,q в каждом случае выбран из 0, 1 и 2 иr в каждом случае выбран из 0, 1 и 2. В десятом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (VIII)r имеет значения 1 или 2. В одиннадцатом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (VIII)R3a выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, CN, CO2H, -CO2Et и -CO2(t-Bu). В двенадцатом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли в рамках первого аспекта, где кольцевая группа B представляет собой гетероарил или соединенный мостиковой связью гетероцикл, каждый из которых содержит атомы углерода и 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, О и S(O)p, и каждый замещен 1-3R5;R2 выбран из группы, состоящей из H, F, CN, -CO(C1-4 алкил), OH, -O(C1-4 алкил), -OCHF2, -CHF2,-CF3, триазола и тетразола, где указанные триазол и тетразол замещены 0-2 R2a; иR5 в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, =O, гало, C1-4 алкила, OH, CN, NH2, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, -CO2H, -CO2(C1-4 алкил), -CONH2, -CONR9C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, R8 и -COR8. В другом варианте осуществления кольцевая группа A представляет собой фенил. В другом варианте осуществления кольцевая группа A представляет собой циклогексил. В другом аспекте кольцевая группа A представляет собойR1, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила, OH, C1-4 алкокси, CO(C1-4 алкил), CN, CH2F, CHF2, OCHF2 и -CH2NHCO2(C1-4 алкил), 5-7-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NRc, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-2 R2a. В другом аспекте кольцевая группа A представляет собой Независимо выбранный из группы, состоящей из В другом варианте осуществления L независимо выбран из группы, состоящей из связи, -CH2CH2-,-CH=CH-, -С(Ме)=CH-, -ОС- и -CH2NH-. В другом варианте осуществления L независимо выбран из группы, состоящей из связи, -CH2CH2-,-CH=CH- и -С(Ме)=CH. В другом варианте осуществления L независимо выбран из группы, состоящей из связи, -CH2CH2- и-CH=CH-. В другом варианте осуществления L представляет собой -CH=CH-. В другом варианте осуществления кольцевая группа B представляет собой где R6 представляет собой метил или этил; q и r независимо выбраны из 0, 1 и 2. В другом варианте осуществления кольцевая группа B представляет собой В другом варианте осуществления кольцевая группа B замещена пиразолом. В другом варианте осуществления кольцевая группа B представляет собой В другом варианте осуществления R3 представляет собой C1-4 алкил, замещенный R3a. В другом варианте осуществления R3 представляет собой фенил, замещенный R3a. В другом варианте осуществления R3 представляет собой циклогексил, замещенный R3a. В другом варианте осуществления R3 представляет собой гетероцикл, замещенный R3a и выбранный из В другом варианте осуществления R3 представляет собой замещенный R3a. В другом варианте осуществления кольцевая группа B представляет собой где R6 представляет собой метил или этил, q и r независимо представляют собой целое число, выбранное из 1 и 2;R3a выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, CN, CO2H, -CH2CO2H, CO2Me, -CO2Et, -CO2(i-Pr),-CO2(r-Bu), -CO2(n-Bu), -CO2(i-Bu)- и NHCO2Me. В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из иллюстративных примеров или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из любой подгруппы перечня соединений в рамках приведенных в качестве примера примеров или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения фактора XIa Ki10 мкМ. В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения фактора XIa Ki1 мкМ. В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения фактора XIa Ki0.5 мкМ. В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения фактора XIa Ki0.1 мкМ.II. Другие варианты осуществления настоящего изобретения В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера,фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному соедине- 11023649 нию для получения соединения по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, также содержащей дополнительное терапевтическое средство(а). В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где дополнительное терапевтическое средство(а) представляет собой антитромбоцитарное средство(а) или их комбинацию Предпочтительно антитромбоцитарное средство(а) представляет собой клопидогрель и/или аспирин или их комбинацию. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики тромбоэмболического заболевания, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в терапии. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в терапии для лечения и/или профилактики тромбоэмболического заболевания. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики тромбоэмболического заболевания. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики тромбоэмболического заболевания, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом,терапевтически эффективного количества первого и второго терапевтического средства, где первое терапевтическое средство представляет собой соединение по настоящему изобретению или его стереоизомер,таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват, и второе терапевтическое средство представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из второго ингибитора фактора XIa, противосвертывающего средства, антитромбоцитарного средства, вещества, ингибирующего тромбин, тромболитического средства и фибринолитического средства. Предпочтительно второе терапевтическое средство представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из варфарина, нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина, синтетического пентасахарида, гирудина, аргатробана, аспирина, ибупрофена, напроксена, сулиндака, индометацина, мефенамата, дроксикама, диклофенака, сульфинпиразона, пироксикама, тиклопидина, клопидогреля, тирофибана, эптифибатида, абциксимаба, мелагатрана, десульфатогирудина, тканевого активатора плазминогена, модифицированного тканевого активатора плазминогена, анистреплазы, урокиназы и стрептокиназы. Предпочтительно второе терапевтическое средство представляет собой по меньшей мере одно антитромбоцитарное средство. Предпочтительно это антитромбоцитарное средство(а) представляет собой клопидогрель и/или аспирин или их комбинацию. Тромбоэмболическое заболевание включает артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические заболевания, венозные сердечно-сосудистые тромбоэмболические заболевания, артериальные цереброваскулярные тромбоэмболические заболевания и венозные цереброваскулярные тромбоэмболические заболевания. Примеры тромбоэмболического заболевания включают, но не ограничиваются ими,нестабильную стенокардию, острый коронарный синдром, мерцательную аритмию, первичный инфаркт миокарда, повторный рецидив инфаркта миокарда, ишемическую внезапную смерть, транзиторную ишемическую атаку, инсульт, атеросклероз, окклюзионную болезнь периферических артерий, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальную эмболию, коронарный артериальный тромбоз, церебральный артериальный тромбоз, церебральную эмболию, почечную эмболию, эмболию легочной артерии и тромбоз, возникающий вследствие применения медицинских имплантатов, устройств или процедур, при которых кровь подвергается воздействию со стороны искусственных поверхностей,что вызывает тромбоз. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики воспалительного заболевания, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Примеры воспалительного заболевания включают, но не ограничиваются ими, сепсис,синдром острой дыхательной недостаточности и синдром системной воспалительной реакции В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной композиции соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического средства (средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной композиции соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического средства(средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения и/или профилактики тромбоэмболического заболевания. Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах в пределах сущности изобретения или его существенных особенностей. Это изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов изобретения, отмеченных в данном документе. Следует понимать, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Кроме того, следует понимать, что каждый отдельный элемент в вариантах осуществления является своим собственным независимым осуществлением. Более того, любой элемент в варианте осуществления предназначен для объединения с любыми и всеми другими элементами из любого из вариантов осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.III. Химия Во всем объеме данного описания и прилагаемой формулы изобретения данная химическая формула или наименование будут охватывать все их стерео- и оптические изомеры и рацематы, где такие изомеры существуют. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы включены в объем настоящего изобретения. Многие геометрические изомеры по C=C двойным связям, C=N двойным связям, кольцевым системам и тому подобное могут также присутствовать в этих соединениях, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Описаны цис- и транс- (или E- и Z-) геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных форм. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Оптически активные формы могут быть получены разделением рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных материалов. Все способы, используемые для получения соединений по настоящему изобретению, и промежуточные соединения, полученные в нем, считаются частью настоящего изобретения. При получении энантиомерных или диастереомерных продуктов, они могут быть разделены с помощью обычных методик, например, путем хроматографии или фракционной кристаллизации. В зависимости от условий способа конечные продукты по настоящему изобретению получают либо в свободной (нейтральной) форме, либо в форме соли. Как свободная форма, так и соли этих конечных продуктов включены в объем настоящего изобретения. При желании, одна форма соединения может быть преобразована в другую форму. Свободное основание или кислота могут быть превращены в соль; соль может быть превращена в свободное соединение или другую соль, смесь изомерных соединений по настоящему изобретению может быть разделена на индивидуальные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, свободная форма и их соли могут существовать в нескольких таутомерных формах, в которых атомы водорода перемещаются в другие части молекул, и, вследствие этого, перегруппировываются химические связи между атомами молекул. Следует понимать, что все таутомерные формы, если они могут существовать, включены в объем изобретения. Термин "стереоизомер" относится к изомерам идентичного состава, которые отличаются расположением их атомов в пространстве. Энантиомеры и диастереомеры являются примерами стереоизомеров. Термин "энантиомер" относится к одной паре молекул, которые являются неналагающимся зеркальным отображением друг друга. Термин "диастереомер" относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальным отображением. Термин "рацемат" или "рацемическая смесь" относится к композиции, состоящей из эквимолярных количеств двух энантиомерных соединений, где эта композиция лишена оптической активности. Символы "R" и "S" представляют собой конфигурацию заместителей вокруг хирального углеродного атома(ов). Изомерные харарактеристики "R" и "S" используют, как здесь описано, для указания конфигурации(ий) атома относительно основной молекулы и предназначены для использования, как описано в литературе (Рекомендации IUPAC 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996. Термин "хиральный" относится к такой структурной характеристике молекулы, которая делает невозможным наложение ее на ее зеркальное отображение. Термин "гомохиральный" относится к уровню энантиомерной чистоты. Термин "оптическая активность" относится к степени, в которой гомохиральная молекула или нерацемическая смесь хиральных молекул вращает плоскость поляризованного света. В контексте данного документа термин "алкил" или "алкилен" предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и с нормальной цепью, имеющих определенное количество атомов углерода Например, "C1 до C10 алкил" или "C1-10 алкил" (или алкилен) предназначен для включения C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 и C10 алкильных групп. В дополнение, например,"C1 до C6 алкил" или "C1-C6 алкил" обозначает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной, по меньшей мере, при этом один атом водорода заменяется другой химической группой. Пример алкильных групп включает, но не ограничивается ими,метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил,трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил). Когда используется термин "Со алкил" или "Со алкилен", он предназначается для обозначения прямой связи. Термин "алкенил" или "алкенилен" предназначен для включения углеводородных цепей либо нор- 13023649 мальной, либо разветвленной конфигурации, имеющих определенное число атомов углерода и одну или более, предпочтительно от одной до двух углерод-углеродных двойных связей, которые могут встречаться в любой стабильной точке на протяжении цепи. Например, "C2 до C6 алкенил" или "C2-6 алкенил"(или алкенилен) предназначен для включения C2, C3, C4, C5 и C6 алкенильных групп. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2 пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2-пропенил и 4-метил-3-пентенил."Алкинил" или "алкинилен" предназначен для включения углеводородных цепей либо нормальной,либо разветвленной конфигурации, имеющих одну или более, предпочтительно от одной до трех, углерод-углеродных тройных связей, которые могут встречаться в любой стабильной точке на протяжении цепи. Например, "C2 до C6 алкинил" или "C2-6 алкинил" (или алкинилен) предназначен для включения C2,C3, C4, C5 и C6 алкинильных групп; таких как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил. Термин"алкокси" или "алкилокси" относится к -O-алкильной группе. "C1 до C6 алкокси" или "C1-6 алкокси" (или алкилокси) предназначен для включения C1, C2, C3, C4, C5 и C6 алкоксигрупп. Пример алкоксигрупп включает, но не ограничивается ими, метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси. Подобным образом, термин "алкилтио" или "тиоалкокси" означает алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, соединенных через серный мостик; например метил-S- и этил-S-."Гало" или "галоген" включает фтор, хлор, бром и иод. "Галоалкил" предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп либо с нормальной, либо с разветвленной цепью,имеющих определенное число атомов углерода, замещенных 1 или более галогенами. Примеры галоалкила включают, но не ограничиваются ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил,пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галоалкила также включают "фторалкил", который предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп либо с нормальной, либо с разветвленной цепью, имеющих определенное число атомов углерода, замещенных 1 или более атомами фтора. "Галоалкокси" или "галоалкилокси" отображает галоалкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, соединенных через кислородный мостик. Например, "C1 до C6 галоалкокси" или "C1-6 галоалкокси" предназначен для включения C1, C2, C3, C4, C5 и C6 галоалкоксигрупп. Примеры галоалкокси включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и пентафторэтокси. Подобным образом, "галоалкилтио" или "тиогалоалкокси" представляет галоалкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, соединенных через серный мостик; например трифторметил-S- и пентафторэтил-S-. Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам, включающим моно-, би- или полициклическую кольцевую систему. "C3 до C7 циклоалкил" или "C3-7 циклоалкил" предназначен для включения C3, C4, C5, C6 и C7 циклоалкильных групп. Пример циклоалкильных групп включает, но не ограничивается ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвленные циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, включены в определение "циклоалкил". Используемый здесь термин "карбоцикл" или "карбоциклический остаток" означает любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12 или 13-членное бициклическое или трициклическое кольцо, каждое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил,циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, фторенил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, кольца с мостиковой связью также включены в определение карбоцикла (например,[2.2.2]бициклооктан). Предпочтительными карбоциклами, если не указано иное, являются циклопропил,циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил и инданил. Когда используется термин "карбоцикл", он предназначен для включения термина "арил". Кольцо с мостиковой связью возникает, когда один или более атомов углерода связаны двумя несмежными атомами углерода. Предпочтительные варианты мостиковой связи представляют собой один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо имеет мостиковую связь,перечисленные заместители для кольца также могут присутствовать в мостиковой связи. Использованный здесь термин "бициклический карбоцикл" или "бициклическая карбоциклическая группа" означает стабильную 9- или 10-членную карбоциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода. Из этих двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой бензольное кольцо, конденсированное со вторым кольцом; и второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное углеродное кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Бициклическая карбоциклическая группа может присоединяться к его боковой группе через любой атом углерода, что в результате приводит к стабильной структуре. Бициклическая карбоциклическая группа, описанная в данном документе, может быть замещена любым атомом углерода, если полученное в результате соединение является стабильным. Примеры бициклической карбоциклической группы представляют собой, но не ограничиваются ими, нафтил, 1,2 дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и инданил."Арил" группы относятся к моноциклическим или полициклическим ароматическим углеводородам, включающим, например, фенил, нафтил и фенантранил. Арильные фрагменты хорошо известны и описаны, например, в Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John WileySons, New York (1997). "C6 до C10 арил" или "C6-10 арил" относится к фенилу и нафтилу. Если не указано иное, "арил", "C6 до C10 арил" или "C6-10 арил" или "ароматический остаток" может быть незамещен или замещен от 1 до 5 группами, предпочтительно от 1 до 3 групп, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2,N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, С(=О)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H и CO2CH3. Используемый здесь термин "бензил" относится к метальной группе, в которой один из атомов водорода заменен фенильной группой, где указанная фенильная группа может быть необязательно замещена от 1 до 5 групп, предпочтительно от 1 до 3 групп, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H,N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H и CO2CH3. Используемый здесь термин "гетероцикл" или "гетероциклическая группа" означает стабильное 3-,4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое, или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14 членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома,независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S; и включающее любую полициклическую группу, в которой любые определенные выше гетероциклические кольца являются конденсированными с бензольным кольцом. Гетероатомы азот и сера необязательно могут быть окислены (т.е. NО и S(O)p,где р имеет значения 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещен или незамещен (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если они определены). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что в результате приводит к стабильной структуре. Гетероциклические кольца, описанные здесь, могут быть замещены атомом углерода или азота, если полученное в результате соединение является стабильным. Азот в гетероцикле необязательно может быть кватернизован. Предпочтительно, что когда общее количество атомов S и O в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными по отношению друг к другу. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов S и O в гетероцикле не превышало 1. Когда используется термин "гетероцикл", он предназначен для включения гетероарила. Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил,бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4 аН-карбазолил,карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Hиндазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5 оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил,пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2 Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил,4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5 тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил,1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включенными являются конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы. Примеры от 5- до 10-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, 1H-индазолил,бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил. Примеры 5- до 6-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагид- 15023649 рофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также включенными являются конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы. Используемый здесь термин "бициклический гетероцикл" или "бициклическая гетероциклическая группа" обозначает стабильную 9- или 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую группу, содержащую 5 членное гетероарильное кольцо, 6-членное гетероарильное кольцо или бензокольцо, каждое из которых конденсировано со вторым кольцом. Второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным и содержит 5 членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензольным, когда второе кольцо представляет собой карбоцикл). Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединена к боковой группе с помощью любого гетероатома или атома углерода, что в результате приводит к стабильной структуре. Описанная здесь бициклическая гетероциклическая группа может быть замещена атомом углерода или азота, если полученное в результате соединение является стабильным. Предпочтительно, что когда общее количество атомов S и O в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными по отношению друг к другу. Предпочтительно, когда общее количество атомов S и O в гетероцикле не более 1. Примеры бициклической гетероциклической группы представляют собой, но не ограничиваются ими, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, 1 Ниндазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8 тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4 тетрагидрохиназолинил. Используемый здесь термин "ароматическая гетероциклическая группа" или "гетероарил" означает стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводороды, которые включают по меньшей мере один гетероатомный кольцевой член, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают, без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил,хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил,изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Гетероарильные группы являются замещенными или незамещенными. Атом азота является замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если это определено). Гетероатомы азот и сера могут необязательно быть окислены (т.е. NO и S(O)p, где р имеет значения 0, 1 или 2). Мостиковые кольца также являются включенными в определение гетероцикла. Мостиковое кольцо образуется, когда один или более атомов (т.е. C, O, N или S) связывают два несмежных атома углерода или азота. Примеры мостиковых колец включают, но не ограничиваются ими, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мостиковая связь всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо соединяется мостиковой связью, заместители, перечисленные для кольца, также могут присутствовать в мостиковой связи. Термин "противоион" используется для отображения отрицательно заряженных веществ, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат. Когда указанное кольцо используется в кольцевой структуре, это означает, что эта кольцевая структура может быть насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной. Упомянутый здесь термин "замещенный" означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен неводородной группой при условии, что сохраняется нормальная валентность и что это замещение в результате приводит к стабильному соединению. Когда заместитель представляет собой кето (т.е. =О), тогда на атоме замещаются 2 водорода. Кето-заместители не присутствуют в ароматическом фрагменте. Когда указано, что кольцевая система (например, карбоциклическая или гетероциклическая) является замещенной карбонильной группой или двойной связью, предполагается, что эта карбонильная группа или двойная связь является частью (т.е. в пределах) этого кольца. Кольцевые двойные связи в контексте данного документа представляют собой двойные связи, которые образуются между двумя соседними атомами кольцевой группы (например, C=C, C=N или N=N). В случаях, где присутствуют атомы азота (например, амины) в соединениях по настоящему изобретению, они могут быть превращены в N-оксиды обработкой окисляющим веществом (например, mCPBA и/или пероксидами водорода) для получения других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, рассматриваются указанные и заявленные атомы азота, охватывающие как указанный азот, так и его производное N-оксид (NO). Когда любая переменная встречается более одного раза в любой составляющей или формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если группа, как показано, замещена 0-3 R группами, то указанная группа может быть необязательно замещена до трех R группами, и в каждом случае R независимо выбран из определения для R. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Когда связь с заместителем показана пересекающей связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Когда заместитель перечислен без указания атома, к которому такой заместитель присоединен в остальной части соединения данной формулы,то такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Фраза "фармацевтически приемлемый" используется в настоящем документе для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках обоснованного медицинского заключения приемлемы для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и/или других проблем или осложнений,соизмеримых с разумным соотношением польза/риск. Как используется в настоящем документе, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицируют путем получения его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, минеральные или органические кислые соли основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают обычно применяемые нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных или органических кислот. Например, такие обычно применяемые нетоксичные соли включают соли, получаемые из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, получаемые из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная,глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтионовая. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, с помощью общепринятых химических методик. Как правило, такие соли могут быть получены путем реакции свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания,или кислоты в воде или органическом растворителе, или их смеси; обычно, предпочтительной является неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей находятся в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), раскрытие которых включено в данное описание посредством ссылки. В дополнение, соединения формулы (I) могут иметь формы пролекарства. Любое соединение, которое будет преобразовано in vivo с получением биологически активного соединения (т.е. соединение формулы (I представляет собой пролекарство в пределах объема и сущности изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области. Для примеров таких производных пролекарств см.:e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull, 32:692 (1984). Соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые используются в качестве пролекарств, будучи гидролизуемыми в организме с образованием соединений формулы I в чистом виде. Такие пролекарства предпочтительно вводятся перорально, так как гидролиз во многих случаях происходит, преимущественно, под воздействием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, когда сложный эфир сам по себе активен, или в тех случаях, когда гидролиз происходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы I включают C1-6 алкил, C1-6 алкилбензил, 4-метоксибензил,инданил, фталил, метоксиметил, C1-6 алканоилокси-C1-6 алкил (например, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил), C1-6 алкоксикарбонилокси-C1-6 алкил (например, метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо 1,3-диоксолен-4-ил)метил и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры,применяемые, например, в областях, связанных с пенициллином и цефалоспорином. Такие сложные эфиры могут быть получены с помощью общепринятых методик, известных в данной области. Получение пролекарств хорошо известно в данной области и описано, например, в Medicinal Chemistry: Principles and Practice, King, F.D., ed. The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B.Press, San Diego, CA (1999). Настоящее изобретение предназначено для включения всех изотопов атомов, встречающихся в соединениях по изобретению. Изотопы включают такие атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но различные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничений, изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13C и 14C. Соединения по изобретению, меченные изотопами, обычно могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными описанным в данном документе, с использованием соответствующего меченого изотопами реагента вместо немеченого реагента, используемого в противном случае. Такие соединения имеют множество потенциальных областей применения, например, в виде стандартов и реагентов в определении способности потенциального фармацевтического соединения связываться с белками-мишенями или рецепторами, или для исследования способности соединений по изобретению связываться с биологическими рецепторами in vivo или in vitro. Термины "стабильное соединение" и "стабильная структура" предназначены для указания соединения, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать очистку до приемлемой степени чистоты из реакционной смеси и технологию приготовления в эффективное терапевтическое вещество. Предпочтительно, чтобы соединения по настоящему изобретению не содержали N-гало, S(O)2H или S(O)H группу. Термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединения по данному изобретению с одной или более молекулами растворителя, либо органического, либо неорганического. Это физическая ассоциация предусматривает образование водородной связи. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Молекулы растворителя в сольвате могут находиться в регулярном расположении и/или неупорядоченном расположении. Сольват может включать или стехиометрическое,или нестехиометрическое количество молекул растворителя Термин "сольват" охватывает как жидкую фазу, так и поддающиеся отделению сольваты. Примеры сольватов включают, но не ограничиваются ими, гидраты, этанолаты, метанолаты и изопропанолаты. Способы сольватации, как правило, известны в данной области. Используемые здесь сокращения определяются следующим образом: "1" однократно, "2" дважды, "3" трижды, "C" для градусов Цельсия, "eq" для эквивалента или эквивалентов, "g" для грамма или граммов, "mg" для миллиграмма или миллиграммов, "L" для литра или литров, "mL" для миллилитра или миллилитров, "L" для микролитра или микролитров, "N" для нормальности, "M" для молярности,"mmol" для миллимоля или миллимолей, "min" для минуты или минут, "h" для часа или часов, "rt" для комнатной температуры, "RT" для времени удерживания, "atm" для атмосферы, "psi" для фунтов на квадратный дюйм, "conc." для концентрации, "sat" или "saturated" для насыщенный, "MW" для молекулярной массы, "mp" для точки плавления, "ee" для энантиомерного избытка, "MS" или "Mass Spec" для массспектрометрии, "ESI" для масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением, "HR" для высокого разрешения, "HRMC" для масс-спектрометрии с высоким разрешением, "ЖХ/МС" для жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией, "ВЭЖХ" для жидкостной хроматографии высокого давления, "RP ВЭЖХ" для обращено-фазовой ВЭЖХ, "TLC" или "tlc" для тонкослойной хроматографии, "NMR" для ядерной магнитно-резонансной спектроскопии, "nOe" для спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера,"1H" для протона, для дельты, "s" для синглета, "d" для дублета, "t" для триплета, "q" для квартета,"m" для мультиплета, "br" для широкого, "Hz" для герц, и , , "R", "S", "E" и "Z" представляют собой стереохимические обозначения, хорошо известные специалисту в данной области техники.CBz - карбобензилокси,DCM или CH2Cl2 - дихлорметан,CH3CN или ACN - ацетонитрил,CDCl3 - дейтерохлороформ,CHCl3 - хлороформ,mCPBA или m-СРВА - метахлорпербензойная кислота,Cs2CO3 - карбонат цезия,Cu(ОАс)2 - ацетат меди(II),Cy2NMe - N-циклогексил-N-метилциклогексанамин,DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен,DCE - 1,2-дихлорэтан,DEA - диэтиламин,Десс-Мартин - 1,1,1-три(ацетокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1 Н)-он,DIC или DIPCDI - диизопропилкарбодиимид,DIEA, DIPEA или Основание Хунига - диизопропилэтиламин,DMAP - 4-диметиламинопиридин,DME - 1,2-диметоксиэтан,DMF - диметилформамид,DMSO - диметилсульфоксид,cDNA - добавочный DNA,Dppp - (R)-(+)-1,2-бис(дифенилфосфино)пропан,DuPhos - (+)-1,2-бис 2S,5S)-2,5-диэтилфосфолано)бензол,EDC - N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид,EDCI - N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид,EDTA - этилендиаминтетрауксусная кислота,(S,S)-EtDuPhosRh(I) - (+)-1,2-бис 2S,5S)-2,5-диэтилфосфолано)бензол(1,5-циклооктадиен)родия(I) трифторметансульфонат,Et3N или TEA - триэтиламин,EtOAc - этилацетат,Et2O - диэтиловый эфир,EtOH - этанол,GMF - фильтр из микроволокнистого стекла,Граббс(II) - (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений,HCl - соляная кислота,HATU - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат,HEPES - 4-(2-гидроксиэтил)пипераксин-1-этансульфоновая кислота,Hex - гексан,HOBt или НОВТ - 1-гидроксибензотриазол,H2SO4 - серная кислота,K2CO3 - карбонат калия,KOAc - ацетат калия,K3PO4 - фосфат калия,LAH - алюмогидрид лития,LG - замещаемая группа,LiOH - гидроксид лития,MeOH - метанол,MgSO4 - сульфат магния,MsOH или MSA - метилсульфоновая кислота,NaCl - хлорид натрия,NaH - гидрид натрия,NaHCO3 - бикарбонат натрия,Na2CO3 - карбонат натрия,NaOH - гидроксид натрия,Na2SO3 - сульфит натрия,Na2SO4 - сульфат натрия,NBS - N-бромсукцинимид,NCS - N-хлорсукцинимид,NH3 - аммиак,NH4Cl - хлорид аммония,NH4OH - гидроксид аммония,OTf - трифлат или трифторметансульфонат,- 19023649TMCCHN2 - триметилсилилдиазометан,Т 3 Р - пропан фосфиновой кислоты ангидрид,TRIS - трис(гидроксиметил)аминометан. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены несколькими способами, известными специалистам в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с применением способов, описанных ниже, наравне со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариациями, как понятно специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны ниже. Реакции проводят в растворителе или в смеси растворителей, соответствующих используемым реагентам и материалам и подходящих для осуществляемых преобразований. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональные группы, присутствующие в молекуле, должны быть совместимы с предполагаемыми преобразованиями. В ряде случаев потребуется решение изменить порядок стадий синтеза или выбрать схему одного конкретного способа по сравнению с другим для того,чтобы получить целевое соединение по изобретению. Также будет признанным, что еще одним важным фактором при планировании любого пути синтеза в этой области является рациональный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в данном изобретении. Авторитетным источником, описывающим множество альтернатив для квалифицированного специалиста-практика, является Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., WileyInterscience (1999.IV. Биология Помимо того, что свертывание крови имеет существенное значение для регулирования гемостаза организма, оно также вовлекается во многие патологические состояния. При тромбообразовании может сформироваться сгусток крови или тромб, который локально препятствует циркуляции, вызывая местное малокровие и повреждение органа. С другой стороны, в процессе, известном как закупорка сосуда, сгусток может переместиться и затем попасть в периферический сосуд, где он снова вызывает местное малокровие и повреждение органа. Болезни, возникающие в результате патологического образования тромба, в совокупности относятся к тромбоэмболическим заболеваниям, которые включают острый коронарный синдром, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, тромбоз в полости сердца, ишемический инсульт, тромбоз глубоких вен, окклюзионную болезнь периферических артерий, транзиторную ишемическую атаку и тромбоэмболию легочной артерии. Кроме того, тромбоз происходит на искусственных поверхностях, находящихся в контакте с кровью, включая катетеры, стенты, искусственные клапаны сердца, а также гемодиализные мембраны. Риску развития тромбоза способствуют некоторые патологические состояния, например повреждения внутренней стенки сосуда, изменения скорости тока крови и изменение состава компонентов крови в сосудистом отсеке. Эти факторы риска в совокупности известны как триада Вирхова (Colman, R.W. et al.,eds., Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, p. 853, Lippincott WilliamsWilkins (2006. Пациентам с риском развития тромбоэмболических заболеваний часто назначают антитромботические средства из-за присутствия одного или нескольких провоцирующих факторов риска из триады Вирхова, чтобы предотвратить образование окклюзионного тромба (первичная профилактика). Например, в случае ортопедической хирургии (например, при эндопротезировании бедренного и коленного суставов), антитромботическое средство часто вводят перед хирургическим вмешательством. Антитромботическое средство уравновешивает протромботический стимул, вызванный изменениями скорости тока крови в сосудах (застоем), потенциальной хирургической травмой стенки сосуда, а также изменениями в составе крови из-за острофазного ответа, связанного с операцией. Другим примером использования антитромботического средства для первичной профилактики является прием аспирина, ингибитора активации тромбоцитов, пациентами с риском развития тромботического сердечно- 20023649 сосудистого заболевания. Широкоизвестные факторы риска в этой области включают возраст, мужской пол, гипертонию, сахарный диабет, нарушение липидного обмена и ожирение. Антитромботические средства также показаны для вторичной профилактики после первоначального тромботического эпизода. Например, пациенты с мутациями фактора V (известного также как фактор V Лейдена) и дополнительными факторами риска (например, беременность), принимают противосвертывающие средства, чтобы предотвратить повторное появление венозного тромбоза. Другой пример включает вторичную профилактику сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с историей острого инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома. В клинических условиях может быть использована комбинация аспирина и клопидогреля (или других тиенопиридинов) для предотвращения повторного тромботического осложнения. Антитромботические средства также показаны для лечения болезненного состояния (то есть остановки его развития) после того, как болезнь уже началась. Например, пациентов, страдающих тромбозом глубоких вен, лечат антикоагулянтами (например, гепарином, варфарином или LMWH (низкомолекулярным гепарином, чтобы предотвратить дальнейшее развитие венозного окклюзионного заболевания. В динамике эти агенты также вызывают регрессию болезненного состояния из-за того, что баланс между протромботическими факторами и антикоагулянтыми/профибринолитическими путями изменяется в пользу последних. Примеры, касающиеся артериальной сосудистой системы, включают лечение больных с острым инфарктом миокарда или острым коронарным синдромом с применением аспирина и клопидогреля, чтобы предотвратить дальнейшее развитие закупорки сосудов, и в конечном итоге ведущее к регрессии тромботических окклюзии. Таким образом, антитромботические средства широко используются для первичного и вторичного предупреждения (то есть профилактики или снижения риска) тромбоэмболических расстройств, а также для лечения уже существующего тромботического процесса. Лекарственные средства, которые ингибируют коагуляцию крови, или антикоагулянты являются "основными средствами для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний" (Hirsh, J. et al., Blood, 105:453-463 (2005. Альтернативный путь инициации сворачивания крови может иметь место, когда кровь находится в контакте с искусственными поверхностями (например, во время гемодиализа, при операциях на сердце или сосудах с использованием искусственного кровообращения, при контакте с сосудистыми трансплантатами, при бактериальном сепсисе), с поверхностями клеток, клеточными рецепторами, продуктами клеточного распада,ДНК, РНК и экстрацеллюлярными матриксами. Этот процесс также называется контактной активацией. Поверхностная абсорбция фактора XII приводит к конформационному изменению молекулы фактораXII, тем самым к облегчению активации молекул до протеолитически активных молекул фактора XII(фактора XIIa и фактора XIIf). Фактор XIIa (или XIIf) имеет ряд белков-мишеней, включая прекалликреин плазмы и фактор XI. Активный калликреин плазмы дополнительно активирует фактор XII, что приводит к увеличению контактной активации. Альтернативно, пролилкарбоксилпептидаза сериновой протеазы может активировать калликреин плазмы, связанный с высокомолекулярным кининогеном в мультибелковом комплексе, образованном на поверхности клеток и матриксов (Shariat-Madar et al., Blood,108:192-199 (2006. Контактная активация представляет собой опосредованный поверхностью процесс,частично ответственный за регулирование тромбоза и воспаление, и опосредуется, по меньшей мере частично, фибринолитическим-, комплементарным-, кининоген/кининовым- и другими гуморальными и клеточными путями (для рассмотрения, Coleman, R., "Contact Activation Pathway", Hemostasis and Thrombosis, pp. 103-122, Lippincott WilliamsWilkins (2001); Schmaier, A.H., "Contact Activation", Thrombosisand Hemorrhage, pp. 105-128 (1998. Биологическая значимость системы контактной активации тромбоэмболических заболеваний подтверждается фенотипом мышей, дефицитных по фактору XII. Более конкретно, мышей, дефицитных по фактору XII, защищали от тромботической окклюзии сосудов в нескольких моделях тромбоза, а также в моделях инсульта, при этом фенотип мышей, дефицитных по факторуXII, был идентиченым с фенотипом мышей, дефицитных по фактору XI, (Renne et al., J. Exp. Med.,202:271-281 (2005); Kleinschmitz et al., J. Exp. Med, 203:513-518 (2006. To обстоятельство, что фактор XI находится ниже на пути от фактора XIIa, в сочетании с идентичным фенотипом XII- и XI-дефицитных мышей, наводит на мысль, что система контактной активации может играть значимую роль в активации фактора XI in vivo. Фактор XI является зимогеном трипсиноподобной сериновой протеазы и присутствует в плазме в относительно низкой концентрации. Протеолитическая активация на внутренней связиR369-I370 продуцирует тяжелую цепь (369 аминокислот) и легкую цепь (238 аминокислот). Последняя содержит типовую трипсиноподобную каталитическую триаду (H413, D464 и S557). Активация фактораXI тромбином, как полагают, происходит на отрицательно заряженных поверхностях, наиболее вероятно,на поверхности активированных тромбоцитов. Тромбоциты содержат специфические сайты высокой аффинности (0,8 нм) (130-500/тромбоцит) к активированному фактору XI. После активации фактор XIa сохраняет поверхностную связь и распознает фактор IX как свой обычный макромолекулярный субстрат(Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10:198-204 (2000. В дополнение к механизмам активации по петле обратной связи, описанным выше, тромбин активирует ингибитор фибринолиза, активированный тромбином (TAFI), то есть карбоксипептидазу плазмы,которая отщепляет C-концевые лизиновый и аргининовый остатки на фибрине, снижая способность фибрина усиливать активацию плазминогена, зависимую от активации плазминогена тканевого типа(tPA). В присутствии антител к FXIa лизис кровяного сгустка может происходить более быстро независимо от концентрации TAFI в плазме (Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101:329-354 (2001. Таким образом, ингибиторы фактора XIa, как ожидается, являются антикоагулянтными и профибринолитическими. Дополнительные доказательства антитромбоэмболических эффектов нацеливания на фактор XI происходят из данных исследования мышей, дефицитных по фактору XI. Было показано, что полный дефицит fXI защищал мышей от тромбоза сонной артерии, индуцированного хлоридом железа (FeCl3)(Rosen et al., Thromb. Haemost., 87:774-777 (2002); Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3:695-702 (2005. Кроме того, дефицит фактора XI спасает перинатальный летальный фенотип полной недостаточности белка C (Chan et al., Amer. J. Pathology, 158:469-479 (2001. Кроме того, перекрестная реактивность бабуинов, функция, блокирующая антитела к человеческому фактору XI, защищают от тромбоза артериально-венозного шунта бабуина (Gruber et al., Blood, 102:953-955 (2003. Доказательство антитромботического эффекта низкомолекулярных ингибиторов фактора XIa также представлено в опубликованной патентной заявке США 2004/0180855 A1. Взятые вместе, эти исследования позволяют предположить,что нацеливание на фактор XI снизит предрасположенность к тромботическим и тромбоэмболическим заболеваниям. Генетические данные показывают, что фактор XI не требуется для нормального гомеостаза, который допускает профиль большей безопасности механизма фактора XI по сравнению с конкурентными антитромботическими механизмами. В противоположность гемофилии A (дефициту фактора VIII) или гемофилии В (дефициту фактора IX), мутации гена фактора XI, вызывающего дефицит фактора XI(гемофилия C), приводят только к легкому до умеренного геморрагическому диатезу, который характеризуется прежде всего послеоперационным или посттравматическим, но редко спонтанным кровотечением. Послеоперационное кровотечение происходит главным образом в ткани с высокими концентрациями эндогенной фибринолитической активности (например, в ротовой полости и мочеполовой системе). Преобладающая часть этих фактов была идентифицирована случайно, по предоперационному увеличению времени aPTT (активированное частичное тромбопластиновое время) (внутренней системы) без какой-либо предшествующей истории кровотечения. Повышенная безопасность метода антикоагуляционной терапии, в основе которой лежит ингибирование фактора XIa, подтверждается также тем фактом, что "нокаутные" мыши с невыявляемым XIфакторным белком имели вполне нормальное развитие и обычную длительность жизни. При этом не было выявлено никаких свидетельств спонтанного кровотечения. Время aPTT (внутренняя система) увеличивалось зависимым от генной дозы образом. Интересно, что даже после сильного стимулирования системы свертывания крови (рассекание хвоста) длительность кровотечения не была намного большей, чем у диких и гетерозиготных мышат из одного помета (Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6:201-207 (2001);Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8:134-144 (1997). Эти наблюдения, взятые вместе, позволяют предположить, что высокие уровни ингибирования фактора XIa должны легко переноситься пациентами. Это находится в противоречии с нацеленными на гены экспериментами с другими факторами коагуляции, за исключением фактора XII. Активация in vivo фактора XI может быть определена путем образования комплексов либо с ингибитором C1, либо с -1 антитрипсином. В исследовании с участием 50 пациентов с острым инфарктом миокарда (AMI), около 25% пациентов имели значения выше верхнего нормального диапазона комплексного твердофазного имуноферментного анализа ELISA. Это исследование можно рассматривать как доказательство того, что, по меньшей мере, в субпопуляции пациентов с AMI активация фактора XI вносит вклад в образование тромбина (Minnema, M.C. et al Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20:24892493 (2000. Другое исследование устанавливает положительную корреляцию между степенью коронарного атеросклероза и фактором XIa в комплексе с -1 антитрипсином (Murakami, Т. et al., Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol., 15:1107-1113 (1995. Еще в одном исследовании уровни фактора XI выше 90-го процентиля у пациентов были связаны с 2,2-кратным увеличением риска возникновения венозного тромбоза (Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med, 342:696-701 (2000. Калликреин плазмы представляет собой зимоген трипсиноподобной сериновой протеазы и присутствует в плазме в количестве от 35 до 50 мкг/мл. Структура его гена подобна структуре гена фактора XI. В общем, аминокислотная последовательность калликреина плазмы имеет 58% гомологию с факторомXI. Протеолитическая активация фактором ХИа на внутренней связи I 389-R390 дает тяжелую цепь (371 аминокислот) и легкую цепь (248 аминокислот). Активный сайт плазменного калликреина содержится в легкой цепи. Легкая цепь плазменного калликреина вступает в реакцию с ингибиторами протеазы, включая альфа 2-макроглобулин и C1-ингибитор. Интересно, что гепарин значительно ускоряет ингибирование калликреина плазмы посредством антитромбина III в присутствии высокомолекулярного кининогена(HMWK). В крови преобладающая часть плазменного калликреина циркулирует в комплексе с HMWK. Калликреин плазмы расщепляет HMWK, чтобы освободить брадикинин. Высвобождение брадикинина приводит к увеличению проницаемости сосудов и расширению кровеносных сосудов (для просмотра,Coleman, R., "Contact Activation Pathway", Hemostasis and Thrombosis, pp. 103-122, Lippincott WilliamsWilkins (2001); Schmaier A.H., "Contact Activation", Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105-128 (1998. Также является предпочтительным найти новые соединения, обладающие повышенной активно- 22023649 стью в анализах тромбообразования in vitro в сравнении с известными ингибиторами серин-протеазы,таких как анализ активированного частичного тромбопластинового времени (аРТТ) или протромбинового времени (PT). (Для описания анализов aPTT и PT см. Goodnight S.H. et al., "Screening Tests of Hemostasis", Disorders of Thrombosis and Hemostasis: A Clinical Guide, 2nd Edition, pp. 41-51, McGraw-Hill, NewYork (2001. Также желательным и предпочтительным является найти соединения с предпочтительными и улучшенными характеристиками по сравнению с известными ингибиторами сериновой протеазы в одной или нескольких следующих категориях, которые приведены в качестве примеров и не предназначены для ограничения, таких как: (a) фармакокинетические свойства, включая биологическую доступность при пероральном введении препарата, период полувыведения и коэффициент очищения; (b) фармацевтические свойства; (c) требования по дозировке; (d) факторы, снижающие колебания между максимальными и минимальными концентрациями препарата в крови в равновесном состоянии; (e) факторы, увеличивающие концентрацию активного препарата в ферменте; (f) факторы, уменьшающие ответственность за клинические взаимодействия лекарственных средств; (g) факторы, снижающие потенциал неблагоприятных побочных эффектов, включая селективность в сопоставлении с другими биологическими целями и(h) факторы, снижающие производственные затраты или повышающие возможность практической реализации; (i) факторы, которые идеально обеспечивают использование соединения в качестве парентерального агента, такие как профиль растворимости и фармакокинетка Доклинические исследования продемонстрировали значительные антитромботические эффекты ингибиторов низкомолекулярного фактора XIa на модели артериального тромбоза у кролика и крысы в дозах, которые сохраняли гемостаз (Wonget al., European Journal of Pharmacology, pp. 167-174 (2007. Дополнительно было замечено, что продление aPTT специфическими ингибиторами XIa in vitro, является хорошим прогностическим фактором эффективности в наших моделях тромбоза Таким образом, aPTT тест in vitro может быть использован как косвенный показатель эффективности in vivo. Используемый здесь термин "пациент" охватывает все виды млекопитающих. Используемый здесь термин "лечение" или "терапия" охватывает лечение болезненного состояния у млекопитающего, прежде всего у человека, и включает: (a) ингибирование болезненного состояния, то есть остановку его развития; и/или (b) облегчение болезненного состояния, т.е регрессию болезненного состояния. Используемый здесь термин "профилактика" или "предупреждение" охватывает профилактическое лечение субклинического болезненного состояния у млекопитающего, в особенности у человека, направленное на снижение вероятности возникновения клинического болезненного состояния. Пациенты выбираются для превентивной терапии на основе факторов, которые, как известно, увеличивают риск клинического проявления болезни в сравнении с общим населением "Профилактическую" терапию можно разделить на (a) первичную профилактику и (b) вторичную профилактику. Первичная профилактика определяется как лечение субъекта, у которого еще не проявилось состояние клинического заболевания, в то время как вторичная профилактика определяется как предупреждение вторичного проявления того же самого или подобного состояния клинического заболевания. Используемое здесь выражение "снижение риска" охватывает терапию, которая снижает частоту развития состояния клинического заболевания. Как таковые первичная и вторичная профилактические терапии являются примером снижения риска. Выражение "терапевтически эффективное количество" предназначено, чтобы включить количество соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным при введении одного соединения или в комбинации для ингибирования фактора XIa и/или калликреина плазмы и/или для предупреждения или лечения расстройств, перечисленных в данном документе. При применении к комбинации, этот термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые приводят к профилактическому или терапевтическому эффекту, независимо от того, вводятся они в комбинации, последовательно или одновременно. Термин "тромбоз", используемый здесь, относится к формированию или присутствию тромба(множественных тромбов); тромбообразованию в кровеносном сосуде, которое может вызвать ишемию или инфаркт тканей, снабженных кровеносными сосудами. Термин "эмболия", используемый здесь, относится к внезапной блокировке артерии тромбом или инородным материалом, который был принесен к месту его закрепления током крови. Термин "тромбоэмболия", используемый здесь, относится к нарушению проходимости кровеносного сосуда тромботическим материалом, принесенным током крови с места его образования, чтобы закупорить другой сосуд. Термин "тромбоэмболические осложнения" содержит в себе как "тромботические", так и "эмболические" осложнения (указанные выше). Термин "тромбоэмболические заболевания", используемый здесь, включает артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические заболевания, венозные сердечно-сосудистые или церебральноваскулярные тромбоэмболические заболевания и тромбоэмболические заболевания в камерах сердца или в периферической части системы кровообращения. Термин "тромбоэмболические осложнения", используемый здесь, также включает в себя конкретные заболевания, выбранные безограничительно из нестабильной стенокардии или других острых коронарных синдромов, фибрилляции предсердий, первичного или повторного рецидива инфаркта миокарда, ишемической внезапной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза,церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами, устройствами или процедурами, где кровь подвергается воздействию искусственных поверхностей, которые способствует тромбообразованию. Медицинские имплантаты или устройства включают, но не ограничиваются ими, искусственные клапаны, постоянные катетеры, стенты, оксигенаторы крови, шунты, устройства сосудистого доступа, желудочковые аппараты вспомогательного кровообращения и искусственные сердца или камеры сердца и сосудистые трансплантаты. Процедуры включают, но не ограничиваются ими, искусственное кровообращение, чрескожное коронарное вмешательство и гемодиализ. В другом варианте осуществления настоящего изобретения термин "тромбоэмболические заболевания" включает в себя острый коронарный синдром, инсульт, тромбоз глубоких вен и легочную эмболию. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тромбоэмболических заболеваний, где тромбоэмболическое заболевание выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, фибрилляции предсердий,инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами, устройствами или процедурами, в которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, способствующей тромбозу. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тромбоэмболических заболеваний, где тромбоэмболическое заболевание выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, венозного тромбоза, фибрилляции предсердий и тромбоза,обусловленного медицинскими имплантатами и устройствами. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу первичной профилактики тромбоэмболического заболевания, где тромбоэмболическое заболевание выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, фибрилляции предсердий, инфаркта миокарда,ишемической внезапной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен. тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами, устройствами или процедурами, в которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, способствующей тромбообразованию. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу первичной профилактики тромбоэмболического заболевания, где тромбоэмболическое заболевание выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, венозного тромбоза и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами и устройствами. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу вторичной профилактики тромбоэмболического заболевания, где тромбоэмболическое заболевание выбраноы из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, фибрилляции предсердий, повторного рецидива инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами, устройствами или процедурами, в которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, которая способствует тромбообразованию. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу вторичной профилактики тромбоэмболического заболевания, где тромбоэмболическое заболевание выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, фибрилляции предсердий и венозного тромбоза. Термин "инсульт", используемый здесь, относится к эмболическому инсульту или к атеротромботическому инсульту, возникающему в результате окклюзионного тромбоза общей сонной артерии, внутренней сонной артерии или внутрицеребральных артерий. Следует отметить, что тромбоз включает закупорку сосудов (например, после шунтирования) и реокклюзию (например, во время или после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики). Тромбоэмболические заболевания могут возникнуть в результате условий, включая, но не ограничиваясь ими, атеросклероз, хирургию или хирургические осложнения, продолжительную иммобилизацию, артериальную фибрилляцию, врожденную тромбофилию, рак, диабет, влияние лекарственных средств или гормональных препаратов и осложнений беременности Тромбоэмболические заболевания часто встречаются у пациентов, страдающих атеросклерозом. Факторы риска развития атеросклероза включают, но не ограничиваются ими, мужской пол, возраст, артериальную гипертонию, нарушения липидного обмена и сахарный диабет Факторы риска развития атеросклероза являются в то же самое время факторами риска осложнений атеросклероза, то есть тромбоэмболических заболеваний. Подобно этому артериальная фибрилляция часто ассоциируется с тромбоэмболическими заболеваниями. Факторы риска развития артериальной фибрилляции и после- 24023649 дующих тромбоэмболических расстройств включают сердечно-сосудистое заболевание, ревматическую болезнь сердца, неревматическую аномалию митрального клапана, гипертоническое сердечнососудистое заболевание, хроническое заболевание легких и разнообразие других нарушений сердечной деятельности, а также тиреотоксикоз. Сахарный диабет часто ассоциируется с атеросклерозом и тромбоэмболическими осложнениями. Факторы риска развития диабета наиболее распространенного 2 типа включают, но не ограничиваются ими, семейный анамнез, ожирение, отсутствие физической активности,расу/этническую принадлежность, нарушенную гликемию натощак или тест на толерантность к глюкозе в прошлом, историю гестационного сахарного диабета или родоразрешение "большой ребенок", гипертензию, низкий уровень холестерина ЛПВП и синдром поликистоза яичников. Факторы риска развития врожденной тромбофилии включают мутации, при которых белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции в факторах свертывания крови, или мутации с потерей функции в антикоагулянтых или фибринолитических путях метаболизма. Тромбоз тесно связан с различными типами опухолей, например с раком поджелудочной железы,раком молочной железы, опухолью мозга, раком легких, раком яичников, раком предстательной железы,злокачественными новообразованиями в желудочно-кишечном тракте и ходжкинскими или неходжкинскими лимфомами. Последние исследования показывают, что частота рака у пациентов, страдающих тромбозом, отражает частоту конкретного вида рака среди населения в целом (Levitan, N. et al., Medicine(Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med, 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al.,JAMA, 293(6):715-722 (2005. Вследствие этого наиболее распространенными видами рака, связанными с тромбозом у мужчин, являются рак простаты, рак прямой и толстой кишок, рак головного мозга и рак легких, и у женщин это рак молочной железы, рак яичника и рак легких. Наблюдаемая скорость развития венозной тромбоэмболии (VTE) у пациентов, больных раком, является значительной. Различные темпы развития VTE при различных типах опухолей, наиболее вероятно, связаны с отбором контингента больных. Раковые больные с риском развития тромбоза могут обладать любым или всеми из следующих факторов риска: (i) стадия рака (например, наличие метастазов), (ii) наличие центральных венозных катетеров, (iii) хирургия и противораковая терапия, включая химиотерапию и (iv) гормональные и антиангиогенные лекарственные средства. Таким образом, общей клинической практикой является назначение пациентам, имеющим опухоли на поздней стадии, гепарина или низкомолекулярного гепарина для предупреждения тромбоэмболических расстройств. Ряд препаратов низкомолекулярного гепарина был одобрен FDA для этих показаний. Существуют три основные клинические ситуации, когда рассматривается возможность профилактики VTE при медицинском обследовании пациента со злокачественным образованием: (i) пациент прикован к постели в течение длительного периода времени; (ii) амбулаторный пациент проходит курс химиотерапии или облучения и (iii) пациент постоянно живет с центральными венозными катетерами. Нефракционированный гепарин (UFH) и низкомолекулярный гепарин (LMWH) являются эффективными антитромботическими средствами для больных раком, перенесших хирургическую операцию (Mismetti,P. et al., British Journal of Surgery, 88:913-930 (2001. А. Анализы In Vitro. Эффективность соединений по настоящему изобретению как ингибиторов факторов свертывания крови XIa, VIIa, IXa, Xa, XIIa, калликреина плазмы или тромбина может быть определена с использованием соответствующей очищенной сериновой протеазы и подходящего синтетического субстрата. Скорость гидролиза хромогенного или флюорогенного субстрата соответствующей сериновой протеазой измеряли как в отсутствии, так и в присутствии соединений по настоящему изобретению. Гидролиз субстрата приводил к выделению pNA (пара-нитроанилина), который контролировали методом спектрофотометрии, измеряя возрастание поглощения при 405 нм, или к выделению АМС (аминометилкумарина),который контролировали методом спектрофлюорометрии, измеряя увеличение эмиссии при 460 нм с возбуждением при 380 нм. Уменьшение скорости поглощения или изменения флуоресценции в присутствии ингибитора служит признаком ингибирования действия ферментов. Такие способы известны специалистам в данной области. Результаты этого анализа выражали в виде константы ингибирования Ki. Определения фактора XIa выполняли в 50 мМ растворе буфера HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота) при pH 7.4, содержащем 145 мМ NaCl, 5 мМ KCl и 0.1% PEG 8000 (полиэтиленгликоль; JT Baker or Fisher Scientific). Определения проводили с использованием очищенного фактора XIa человека при конечной концентрации 75-200 пМ (Haematologic Technologies) и синтетического субстрата S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX или AnaSpec) при концентрации 0.0002-0.001 М. Определения фактора VIIa выполняли в 0.005 М растворе хлорида кальция, 0.15 М хлорида натрия,0,05 М буфера HEPES, содержащем 0,1% PEG 8000, при pH 7.5. Определения проводили с использованием очищенного человеческого фактора VIIa (Haematologic Technologies) или рекомбинантного человеческого фактора VIIa (Novo Nordisk) при конечной концентрации испытания 1-5 нМ, рекомбинантного растворимого тканевого фактора при концентрации 10-40 нМ и синтетического субстрата H-D-Ile-Pro-Arg- 25023649pNA (S-2288; CHROMOGENIX или ВМРМ-2; AnaSpec) при концентрации 0.001-0.0075 М. Определения фактора IXa выполняли в 0.005 М растворе хлорида кальция, 0.1 М хлорида натрия,0,0001 М рефлюдана (Berlex), 0.05 М TRIS (N-трис(гидроксиметил)аминометан) основания и 0.5% PEG 8000 при pH 7.4. Рефлюдан добавляли для ингибирования небольших количеств тромбина в коммерческих препаратах человеческого фактора IXa. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого фактора IXa (Haematologic Technologies) при конечной концентрации испытания 20-100 нМ и синтетического субстрата PCIXA2100-B (CenterChem) или Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-ArgAMC; CenterChem) при концентрации 0.0004-0.0005 M. Определения фактора Xa выполняли в 0.1 М растворе натрий-фосфатного буфера при pH 7.5, содержащем 0.2 М хлорида натрия и 0.5% PEG 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого фактора Xa (Haematologic Technologies) при конечной концентрации анализа 1501000 пМ и синтетического субстрата S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA; CHROMOGENIX) при концентрации 0.0002-0.00035 М. Определения фактора XIIa выполняли в 50 мМ растворе буфера HEPES при pH 7.4, содержащем 145 мМ NaCl, 5 мМ KCl и 0.1% PEG 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого фактора XIIa при конечной концентрации 4 нМ (American Diagnostica) и синтетического субстратаSPECTROZYME 312 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; American Diagnostica) при концентрации 0.00015 М. Определения калликреина плазмы выполняли в 0.1 М растворе натрий-фосфатного буфера при pH 7.5, содержащем 0.1-0.2 М хлорида натрия и 0.5% PEG 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого калликреина (Enzyme Research Laboratories) при конечной концентрации анализа 200 пМ и синтетического субстрата S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; CHROMOGENIX) при концентрации 0.00008-0.0004 М. Значения Km, использованные для расчета Ki,составляли от 0.00005 до 0.00007 М. Определения тромбина выполняли в 0.1 М растворе натрий-фосфатного буфера при pH 7.5,содержащем 0.2 М хлорида натрия и 0.5% PEG 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого альфа-тромбина (Haematologic Technologies или Enzyme Research Laboratories) при конечной концентрации 200-250 пМ и синтетического субстрата S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA;CHROMOGENIX) при концентрации 0.0002-0.00026 М. Константу Михаэлиса Km, для гидролиза субстрата каждой протеазой определяли при температуре 25C, используя метод Lineweaver и Burk. Значения Ki определяли, позволяя протеазе прореагировать с субстратом в присутствии ингибитора. Реакции оставляли протекать в течение периода времени 20-180 минут (в зависимости от протеазы), и определяли скорости (скорость абсорбции или изменения флуоресценции в зависимости от времени). Для расчета значений Ki использовали следующие соотношения: (vovs)/vs = I/(Ki(1+ S/Km для конкурентного ингибитора с одним сайтом связывания; или vs/vo = А + ВА)/(1+ IC50/(In; и Ki= IC50/(1+ S/Km) для конкурентного ингибитора, гдеvo - представляет собой скорость регулирования при отсутствии ингибитора;vs - представляет собой скорость в присутствии ингибитора,I - представляет собой концентрацию ингибитора;A - представляет собой минимальную остаточную активность (обычно фиксированную на нуле);B - представляет собой максимальную остаточную активность (обычно фиксированную на 1.0);n - представляет собой коэффициент Хилла, меру количества и кооперативности потенциальных сайтов связывания ингибитора IC50 представляет собой концентрацию ингибитора, который обеспечивает 50% ингибирования при условиях анализа;Ki - представляет собой константу диссоциации фермент ингибиторный комплекс;S - представляет собой концентрацию субстрата иKm - представляет собой константу Михаэлиса для субстрата. Селективность соединения может быть оценена, если взять отношение значения Ki для данной протеазы к значению Ki для интересующей протеазы (то есть, селективность FXIa в сравнении с протеазой P =Ki для протеазы P/Ki для FXIa). Соединения с отношением селективности 20 считаются селективными. Соединения с отношением селективности 100 являются предпочтительными, и соединения с отношением селективности 500 являются более предпочтительными. Эффективность соединений по настоящему изобретению как ингибиторов коагуляции может быть определена с использованием стандартного или модифицированного анализа коагулирующей активности. Увеличение времени свертывания крови в присутствии ингибитора является показателем антикоагуляции. Относительное время свертывания представляет собой время свертывания в присутствии ингибитора, деленное на время свертывания в отсутствии ингибитора. Результаты этого анализа могут быть выражены как IC1.5 или IC2, то есть концентрация ингибитора, необходимая для увеличения времени свертывания на 50 или на 100 процентов соответственно. IC1.5 или IC2 находятся путем линейной интерполяции кривой зависимости относительного времени свертывания от концентрации ингибитора, с использованием концентрации ингибитора, которая охватывает IC1.5 или IC2. Показатели времени свертывания определяются с использованием цитратной нормальной человеческой плазмы, а также плазмы, полученной от ряда лабораторных видов животных (например, крысы или кролика). Соединение разбавляется в плазме, начиная от исходного раствора 10 мМ DMSO (диметилсульфоксида). Конечная концентрация DMSO составляет менее 2%. Анализы свертывания плазмы проводили в автоматизированном коагулографе (Sysmex, Dade-Behring, Illinois). Аналогичным образом,время свертывания может быть определено на основании анализов лабораторных видов животных или людей, которым вводили соединения по изобретению. Активированное частичное тромбопластиновое время (аРТТ) определяли с использованием ALEXIN (Trinity Biotech, Ireland) или ACTIN (Dade-Behring, Illinois), следуя указаниям в листовкевкладыше в упаковке. Плазму (0.05 мл) нагревали до 37C в течение 1 мин. К плазме добавляли ALEXIN или ACTIN (0.05 мл) и инкубировали в течение дополнительного времени от 2 до 5 мин. К реакционной смеси добавляли хлорид кальция (25 мМ, 0.05 мл), чтобы инициировать свертывание. Время свертывания представляет собой время в секундах от момента добавления хлорида кальция до момента обнаружения сгустка. Протромбиновое время (РТ) определяли с использованием тромбопластина (Thromboplastin С Plus,Dade-Behring, Illinois), следуя указаниям в листовке-вкладыше в упаковке. Плазму (0.05 мл) нагревали до 37C в течение 1 мин. К плазме добавляли тромбопластин (0.1 мл), чтобы инициировать свертывание. Время свертывания представляет собой время в секундах от момента добавления тромбопластина до момента обнаружения сгустка. Примеры, представленные ниже, были испытаны в анализе фактора XIa, описанного выше, и была обнаружена ингибирующая фактор XIa активность. Наблюдался диапазон ингибиторной активности фактора XIa (значения Ki) в пределах 10 мкМ (10000 нМ). Результаты представлены в табл. 1 и А. В табл. А диапазоны активности находятся в пределах: А имеет значения 500-5000 наномоль (нМ); В имеет значения 100-500 нМ; С имеет значения 5-10 нМ; D имеет значения 5 нМ. Обратите внимание, что пользуясь номером примера в таблице, здесь можно найти структуры соединений. Таблица 1

МПК / Метки

МПК: A61K 31/4725, A61P 7/02, C07D 487/04, C07D 217/26, C07D 487/08, A61K 31/4375, C07D 471/10, C07D 401/14, C07D 491/10, C07D 401/10, C07D 413/14, C07D 401/04, C07D 487/10, A61K 31/437

Метки: фактора, тетрагидроизохинолина, соединения, качестве, ингибиторов, замещенные

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-23649-zameshhennye-soedineniya-tetragidroizohinolina-v-kachestve-ingibitorov-faktora-xia.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Замещенные соединения тетрагидроизохинолина в качестве ингибиторов фактора xia</a>

Похожие патенты