Пиразолохинолины в качестве ингибиторов серин/треонин-протеинкиназ

Номер патента: 22430

Опубликовано: 30.12.2015

Авторы: Ценке Франк, Медерски Вернер, Фуксс Томас

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

Рисунок 1

в которой R1 означает Y, -Alk-OY или -Alk-NYY;

R2 означает Y, -Alk-NYY, -C(Y)(R6)(R7), -C(Hal)(R6)(R7), -SO2-Ar или -POOH-Ar;

R3 означает Н, Hal, CN, -Alk-CN, Het1 или Het2;

R4 означает Y, Cyc, CN, -Alk-CN, -Alk-COOY или -Alk-CO-NYY;

R5 означает Hal, Y, COOY, -CO-NYY, -CO-NY-Alk-OY, -Alk-CO-NYY, -Alk-OY, Ar, Het1 или Het2;

R3, R5 вместе также означают -Alk-CO-NY-;

R6 означает Y, -COOY, -CO-NYY, -CO-NY-OY, -CO-NY-C(=NH)-NYY, -CO-NY-Alk-OY, -CO-NY-Alk-NYY, -CO-NY-Alk-SO2-NYY, -CO-NY-Alk-Het2 или -CO-NY-O-Alk-CN;

R7 означает Ar, Het1 или -Het1-Het1;

X означает О или Het1;

Y означает Н или А;

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, где независимо друг от друга 1-7 атомов Н могут быть заменены на Hal и/или независимо друг от друга одна или две смежные СН2 группы могут быть заменены на -СН=СН- группу;

Alk означает алкилен, содержащий 1-6 атомов С, где независимо друг от друга 1-4 атома Н могут быть заменены на Hal и/или OY;

Cyc означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С;

Ar означает фенил, который является незамещенным или монозамещенным посредством Hal, A, CN, NYY, Het1, Het2, -Alk-OY, -Alk-NYY, -Alk-Het1 или Alk-Het2;

Het1 означает моно- или бициклический гетероарил, содержащий 2-9 атомов С и 1-4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или монозамещенным посредством Hal, A, CN или NYY;

Het2 означает моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или монозамещенным посредством А; и

Hal означает F, Cl, Br или I,

и/или его физиологически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, которое имеет подформулу (IA)

Рисунок 2

в которой R1, R4 означают Y;

R2 означает Y или -CH(R6)(R7);

R5 означает Hal, Y, COOY, Alk-OA или Het2;

R6 означает -CO-NYY, -CO-NY-OY, -CO-NY-C(=NH)-NYY или -СО-NY-Alk-OY;

R7 означает Ar или Het1;

Y означает Н или А;

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома С, где независимо друг от друга 1-3 атома Н могут быть заменены на Hal;

Alk означает алкилен, содержащий 1-3 атома С, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal и/или ОН;

Ar означает фенил, который является незамещенным или монозамещенным посредством Hal;

Het1 означает моно- или бициклический гетероарил, содержащий 2-9 атомов С и 1-3 атома N и/или S, который может быть незамещенным или монозамещенным посредством Hal, A, CN или NYY;

Het2 означает моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 3-5 атомов С и 1-2 атома N и/или О, который может быть незамещенным или монозамещенным посредством А; и

Hal означает F, Cl, Br или I,

и/или его физиологически приемлемые соли.

3. Соединение по п.1 или 2, выбранное из группы:

Рисунок 3

Рисунок 4

Рисунок 5

Рисунок 6

Рисунок 7

Рисунок 8

Рисунок 9

Рисунок 10

Рисунок 11

Рисунок 12

Рисунок 13

Рисунок 14

Рисунок 15

Рисунок 16

Рисунок 17

Рисунок 18

Рисунок 19

Рисунок 20

Рисунок 21

Рисунок 22

и/или его физиологически приемлемые соли.

4. Промежуточное соединение формулы (II)

Рисунок 23

в которой R8 означает CN или =O;

R9 означает NO2 или NYY и

R1, R2, R5 и Y имеют значение, указанное в п.1,

и/или его соли.

5. Промежуточное соединение по п.4, которое имеет подформулу (IIA)

Рисунок 24

в которой R1, R2 независимо друг от друга означают А или -Alk-Ar;

Alk означает алкилен, содержащий 1-3 атома С, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal; и

R5, А, Ar и Hal имеют значение, указанное в п.2,

и/или его соли.

6. Промежуточное соединение формулы (III)

Рисунок 25

в которой R10 означает Н или Hal;

R1, R2, R4 и Hal имеют значение, указанное в п.1,

и/или его соли.

7. Промежуточное соединение по п.6, в котором

R1, R2 независимо друг от друга означают А или -Alk-Ar;

R10 означает Hal;

Alk означает алкилен, содержащий 1-3 атома С, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal; и

R4, А, Ar и Hal имеют значение, указанное в п.2,

и/или его физиологически приемлемые соли.

8. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, его подформул и/или его физиологически приемлемых солей, который включает следующие стадии:

(а) реакция соединения подформулы (IIA)

Рисунок 24

в которой R1, R2 и R5 имеют значение, указанное в п.5,

в кислой среде с восстановителем и с соединением E-NO2, в котором Е означает элемент из 1 главной группы, с получением соединения подформулы (IB)

Рисунок 27

в которой R1, R2 и R5 имеют значение, указанное в п.5; и необязательно

(b') реакция соединения подформулы (IB) с соединением Hal-R4, в котором R4 и Hal имеют значение, указанное в п.1, с получением соединения подформулы (IC)

Рисунок 28

в которой R1, R2 и R5 имеют значение, указанное в п.5, и R4 имеет значение, указанное в п.1;

(b") превращение R1, -O-R2, R4, R5 и/или CN группы соединения подформулы (IC) с получением соединения подформулы (IE)

Рисунок 29

в которой R1, R2, R3, R4, R5 и X имеют значение, указанное в п.1; и/или

(b'") превращение соединений-оснований или кислот соединений подформулы (IE) или подформул (IB) или (IC) в одну из их физиологически приемлемых солей.

9. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, его подформул и/или его физиологически приемлемых солей, который включает следующие стадии:

(а) реакция соединения формулы (III)

Рисунок 25

в которой R1, R2, R4 и R10 имеют значение, указанное в п.7,

с соединением формулы (IV)

Рисунок 31

в которой D означает борную кислоту, эфир борной кислоты или оловоорганическое соединение или бортрифторметансульфонат;

R3 и R5 имеют значение, указанное в п.1,

с получением соединения подформулы (ID)

Рисунок 32

в которой R1, R2 и R4 имеют значение, указанное в п.7, и R3 и R5 имеют значение, указанное в п.1; и необязательно

(b') превращение R1, -O-R2, R3, R4 и/или R5 соединения подформулы (ID) с получением соединения формулы (I)

Рисунок 33

в которой R1, R2, R3, R4, R5 и X имеют значение, указанное в п.1; и/или

(b") превращение соединений-оснований или кислот соединений формулы (I) или подформулы (ID) в одну из их физиологически приемлемых солей.

10. Способ получения промежуточного соединения формулы (II) по п.4 и/или его солей, который включает следующие стадии:

(а) реакция соединения формулы (V)

Рисунок 34

в которой Hal означает F, Cl, Br или I;

R1, R2 и R9 имеют значение, указанное в п.4,

с соединением формулы (VI)

Рисунок 35

в которой R5 и R8 имеют значение, указанное в п.4,

с получением соединения формулы (II)

Рисунок 23

в которой R1, R2, R5, R8 и R9 имеют значение, указанное в п.4; и необязательно

(b) превращение соединений-оснований или кислот соединений формулы (II) в одну из их солей.

11. Способ получения промежуточного соединения формулы (III) по п.6, его подформул и/или его солей, включающий следующие стадии:

(а) реакция соединения формулы (VII)

Рисунок 37

в которой R1 и R2 имеют значение, указанное в п.6,

в кислой среде с соединением E-NO2, в котором Е означает элемент из 1 главной группы, с получением соединения подформулы (IIIA)

Рисунок 38

в которой R1 и R2 имеют значение, указанное в п.6; и необязательно

(b') галогенизация соединения подформулы (IIIA) с получением соединения подформулы (IIIB)

Рисунок 39

в которой R1, R2 и Hal имеют значение, указанное в п.6;

(b") реакция соединения формулы (IIIA) или (IIIB) с соединением Hal-R4, в котором R4 и Hal имеют значение, указанное в п.6, с получением соединения формулы (III)

Рисунок 40

в которой R1, R2, R4 и R10 имеют значение, указанное в п.6; и/или

(b''') превращение соединений-оснований или кислот соединений формулы (III) в одну из их солей.

12. Применение соединения по одному из пп.1-3 и/или его физиологически приемлемых солей для ингибирования серин/треонин-протеинкиназ.

13. Применение по меньшей мере одного соединения по одному из пп.1-3 и/или его физиологически приемлемых солей для сенсибилизации раковых клеток к противораковым препаратам и/или ионизирующему излучению при условии, что сенсибилизация не происходит in vivo в теле человека.

14. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении серин/треонин-протеинкиназ, включающее по меньшей мере одно соединение по одному из пп.1-3 и/или его физиологически приемлемые соли.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении серин/треонин-протеинкиназ, включающая в качестве активного соединения эффективное количество по меньшей мере одного соединения по одному из пп.1-3 и/или его физиологически приемлемых солей вместе с фармацевтически переносимыми вспомогательными средствами.

16. Применение соединения по одному из пп.1-3 и/или его физиологически приемлемых солей для профилактики, лечения и/или борьбы с развитием рака, опухолей, метастазов и/или нарушений ангиогенеза в комбинации с лучевой терапией.

Текст

Смотреть все

где R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10 и X имеют значение, указанное в пунктах формулы,и/или их физиологически приемлемым солям, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях. Соединения формулы (I) могут применяться для ингибирования серин/треонин-протеинкиназ и для сенсибилизации раковых клеток к противораковым препаратам и/или ионизирующему излучению. Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для профилактики, лечения или борьбы с развитием рака, опухолей, метастазов или нарушений ангиогенеза в комбинации с лучевой терапией и/или противораковым препаратом. Кроме того, изобретение относится к процессу получения соединений формулы (I) с помощью реакции соединений формулы (II) или (III) и необязательного превращения соединений-оснований и кислот соединений формулы (I) в одну из их солей.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) в которых R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10 и X имеют значение, указанное в пунктах формулы,и/или их физиологически приемлемым солям. Соединения формулы (I) могут применяться для ингибирования серин/треонин-протеинкиназ и для сенсибилизации раковых клеток к противораковым препаратам и/или ионизирующему излучению. Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для профилактики, лечения или борьбы с развитием рака, опухолей, метастазов или нарушений ангиогенеза в комбинации с лучевой терапией и/или противораковым препаратом. Изобретение кроме того относится к способу получения соединений формулы (I) с помощью реакции соединений формул (II) и (III) и необязательному превращению соединений-оснований или кислот соединений формулы (I) в одну из их солей. ДНК-зависимая протеинкиназа (ДНК-ПК) является серин/треонин протеинкиназой, которая активируется при взаимодействии с ДНК. Биохимические и генетические данные показывают, что ДНК-ПК состоит из (а) каталитической подъединицы, которую называют ДНК-ПКкп, и (b) двух регулятивных компонентов (Ku70 и Ku80). В функциональном выражении ДНК-ПК является ключевой составной частью, с одной стороны, восстановления ДНК двухнитевых разрывов (ДНР) и, с другой стороны, соматической или V(D)J рекомбинации. Кроме того, ДНК-ПК и ее компоненты связывают с рядом дальнейших физиологических процессов, включая модуляцию структуры хроматина и сохранение теломер (SmithJackson (1999) Genes и Dev. 13: 916; Goytisolo et al. (2001), Mol. Cell. Biol. 21: 3642; Williams et al. (2009),Cancer Res. 69:2100). Генетическое вещество человека в виде ДНК постоянно подвергается воздействию активных форм кислорода (АФК), которые образуются главным образом в качестве побочных продуктов окислительного метаболизма. АФК способны вызывать ДНК повреждение в виде однонитевых разрывов. Двухнитевые разрывы могут возникать, если предшествующие однонитевые разрывы происходят в непосредственной близости. Кроме того, одно- и двухнитевые разрывы могут возникать в случае, если ДНК репликативная вилка встречает поврежденные основные структуры. Кроме того, внешние влияния, такие как ионизирующее излучение (например, облучение гамма-лучами или тяжелыми ионами), и определенные противораковые лекарственные средства (например, блеомицин) способны вызывать ДНК двухнитевые разрывы. ДНР могут, кроме того, встречаться в форме промежуточных продуктов соматической рекомбинации, процесса, который является важным для образования функциональной иммунной системы всех позвоночных животных. Если ДНК двухнитевые разрывы не устраняются или устраняются с ошибками,могут происходить мутации и/или хромосомные аберрации, которые могут в результате приводить к некрозу клеток. Для того чтобы противостоять серьезным опасностям в результате ДНК двухнитевых разрывов, эукариотические клетки развили ряд механизмов их восстановления. Высших эукариоты используют преимущественно так называемое негомологичное соединение концов (НГСК), в котором ДНК-зависимая протеинкиназа принимает ключевую роль. Биохимические исследования показали, что ДНК-ПК активируется наиболее эффективно наличием ДНК-ДНР. Клеточные линии, чьи ДНК-ПК компоненты мутировали и являются нефункциональными, оказались чувствительными к облучению (Smith иJackson, 1999). Из-за каталитического домена, который находится на С-концевой каталитической подъединице(ДНК-ПКкп), которая насчитывает около 500 аминокислот, ДНК-ПК относят к семейству фосфатидилинозитол-3-киназа-зависимых киназ (ФИКК), где ДНК-ПК не является липидкиназой (Hartley et al. (1995),Cell, 82: 849; SmithJackson (1999), Genes и Dev. 13: 916; LempiinenHalazonetis (2009), EMBO J. 28: 3067). Протеинкиназу ATM (атаксии-телеангиэктазии-мутировавшая киназа) подобным образом относят к ФИКК семейству. Она тоже имеет центральное значение в распознавании ДНК повреждения. Пациенты,страдающие от атаксии-телеангиэктазии, демонстрируют, среди прочего, повышенную чувствительность к ионизирующему излучению. (LavinShiloh (1997), Annu. Rev. Immunol. 15: 177; RotmanShilohLY294002 ингибирует функцию ДНК-ПК в in vitro экспериментах. Значение IC50 (концентрация, при которой 50% активности фермента ингибируется) указывает на низкую эффективность, 1,25 мкМ (5,0 мМ АТФ). Хотя доказательства того, что ингибитор LY294002 позволяет клеткам млекопитающего стать более чувствительными к облучению, т.е. цитотоксичность ионизирующего излучения увеличивается, в принципе подразумевают применение для лучевой терапии, например терапии солидных раковых опухолей, лишь слабое увеличение чувствительности к ионизирующему излучению было продемонстрировано для LY294002 в клеточных условиях (Rosenzweig et al. (1999), Clin. Cancer Res. 3: 1149). В KuDOSPharmaceuticals Ltd. оптимизировали направляющую структуру LY294002 и представили различные ингибиторы ДНК-ПК. Введение дибензотиофенильной группы приводит к ингибитору NU-7441,АТФ-конкурентному соединению, обладающему значением IC50 20,0 нМ (Hardcastle et al. (2005), J. Med.Chem. 48: 7829). KU-0060648 сочетает в себе ингибирующие свойства по отношению к ДНК-ПК с улучшенным профилем растворимости в водной среде, но подобным образом и киназы PI3K изоферментного семейства сильно ингибируются KU-0060648. Следовательно, давно существующая потребность в сильных и селективных ингибиторах ДНК-ПК, не удовлетворена до настоящего времени. Изобретение основано на цели преодоления недостатков, указанных в известном уровне техники, и разработке эффективных ингибиторов ДНК-ПК, которые являются селективными в отношении зависимых киназ семейства ФИКК, обладают небольшим размером молекул и, в частности, обеспечивают возможность эффективного применения в терапии рака в качестве радио- и хемосенсибилизаторов с целью повышения терапевтической эффективности при одновременном уменьшении побочных действий. Цель изобретения достигается в соответствии с независимыми пунктами формулы. Зависимые пункты содержат предпочтительные варианты. В соответствии с изобретением обеспечиваются соединения формулы (I)R3, R5 вместе также означают -Alk-CO-NY-;Y означает Н или А; А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, где независимо друг от друга 1-7 атомов Н могут быть заменены на Hal и/или независимо друг от друга одна или две смежные группы СН 2 могут быть заменены на -СН=СН- и/или -СС-группу, Alk означает алкилен, содержащий 1-6 атомов С, где независимо друг от друга 1-4 атома Н могут быть заменены на Hal и/или OY,Cyc означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С, где независимо друг от друга 1-4 атома Н могут быть заменены на Hal и/или OY;Ar означает фенил, который является незамещенным или монозамещенным посредством Hal, A,CN, OY, NYY, -NY-COY, COOY, Het1, Het2, -Alk-OY, -Alk-NYY, -Alk-Het1 или Alk-Het2;Het1 означает моно- или бициклический гетероарил, содержащий 2-9 атомов С и 1-4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или монозамещенным посредством Hal, A, CN, OY, NYY,-NY-COY, COOY, -Alk-OY или -Alk-NYY;Het2 означает моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома N,О и/или S, который может быть незамещенным или монозамещенным посредством А; иHal означает F, Cl, Br или I,и/или их физиологически приемлемые соли, таутомеры и/или стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. Неожиданно было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением обладают ингибирующими свойствами в отношении серин/треонин протеинкиназ. Соединения формулы (I) разработаны таким образом, чтобы благодаря своей структуре, ядру пиразолохинолина, к которому присоединены по крайней мере один алкоксизаместитель, предпочтительно два алкоксизаместителя, и необязательно замещенный фенил, происходило сильное и селективное ингибирование ДНК-ПК. Соединения в соответствии с изобретением, таким образом, открывают совершенно новые возможности относительно антиканцерогенного действия противораковых препаратов. Примечательно, что соединения формулы (I) играют терапевтическую роль радио- и хемосенсибилизаторов при лечении рака. На сегодняшний день в основном из WO 1992/07844 известно, что производные 2,4-диаминохиназолина являются усилителями химиотерапевтических агентов при лечении рака. Производные адресованы на множественную устойчивость опухолевых клеток как следствие сверхэкспрессии гена mdr1, чей генный продукт Р гликопротеиновый эффлюксный насос поддерживает низкой внутриклеточную концентрацию активного соединения. Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы также описаны в общем в WO 2009/155527, которые не обладают ни специфической структурой формулы (I) в соответствии с изобретением, ни алкоксизаместителем. Ни один из двух предыдущих документов уровня техники не раскрывает физико-химические или фармакологические данные. На рынке лекарственный препарат также не известен. В противоположность этому настоящее изобретение показывает, что определенные соединения формулы (I) способны специфически ингибировать серин/треонин протеинкиназы,такие как ДНК-ПК. Соединения в соответствии с изобретением и их соли, следовательно, обладают ценными фармакологическими свойствами и в то же время хорошо переносятся. В целях изобретения соединения формулы (I) определяются таким образом, чтобы под ними также подразумевались фармацевтически применимые производные, соли, гидраты, сольваты, предшественники соединений, таутомеры и оптически активные формы (такие как, например, стереоизомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, рацематы). Под сольватами соединений подразумевают аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их взаимной силе притяжения. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты или алкоголяты. Под фармацевтически применимыми производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением и так называемые предшественники соединений. Под предшественниками подразумевают, например, соединения формулы (I), модифицированные с помощью алкильной или ацильной групп, сахаров или олигопептидов, которые быстро расщепляются в организме с получением действующих соединений в соответствии с изобретением. Они также включают поддающиеся биологическому разложению полимерные производные соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 6167 (1995). Любое соединение, которое может превращаться in vivo в биологически активный агент, т.е. соединения формулы (I), является предшественником в смысле данного изобретения. Любое биологически активное соединение, которое получается вследствие in vivo метаболизирования соединения в соответствии с изобретением, является метаболитом в смысле настоящего изобретения. Соединения формулы(I) могут иметь один или несколько хиральных центров и вследствие этого встречаются в различных стереоизомерных формах. Формула (I) охватывает все такие формы. Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы (I), например смесей двух диастереоизомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Особое предпочтение отдают в данном случае смесям стереоизомерных соединений. Выше и ниже радикалы R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2 и Hal принимают значения, указанные для формулы (I), если явно не указано иное. Если отдельные радикалы встречаются несколько раз в рамках соединения или радикала, радикалы принимают независимо друг от друга указанные значения, если явно не указано иное. Например, радикалы YY в радикале R1, в котором они встречаются несколько раз, являются одинаковыми или разными, но предпочтительно в каждом случае их выбирают независимо друг от друга из значений, указанных выше и/или ниже (например, метила и/или этила), если явно не указано иное. Термины, использованные в данном случае для определения соединений, обычно базируются на правилах организации ИЮПАК для химических соединений, в частности органических соединений. Термины для пояснения вышеупомянутых соединений изобретения всегда имеют следующие значения, если не указано иное в описании или формуле изобретения. Термин "незамещенный" означает, что радикал, группа или осадок не несет заместителей. Термин"замещенный" означает, что радикал, группа или осадок несет один или несколько заместителей."Алкил" или "А" в смысле изобретения означает нециклический, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным и предпочтительно содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С, т.е. С 1-10 алканил. Примерами алкильных радикалов являются метил, этил, пропил, изопропил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 1 этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2 этилбутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, гексил. В предпочтительном варианте осуществления изобретения "А" означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, где независимо друг от друга 1-7 атомов Н могут быть заменены на Hal и/или независимо друг от друга одна или две смежные СН 2 группы могут быть заменены на -СН=СН- и/или -СС-группу. "А" особенно предпочтительно означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов С, где 1-5 атомов Н могут быть заменены независимо друг от друга на Hal. Более особое предпочтение отдают C1-4 алкилу, где независимо друг от друга 1-3 атома Н могут быть заменены на Hal. C1-4 алкил этого типа означает, например, метил, этил, пропил, изопропил,бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил,1,1,1-трифторэтил или бромметил, наиболее предпочтительно метил, этил или трифторметил. Само собой разумеется, что соответствующие значения "А" являются независимыми друг от друга в радикалах формулы в соответствии с изобретением."Циклоалкил" или "Cyc" в смысле изобретения означает насыщенные и частично ненасыщенные неароматические циклические углеводородные группы, которые содержат 1-3 колец, которые включают 3-20, предпочтительно 3-12, особенно предпочтительно 3-9 атомов С. Присоединение к основной структуре формулы (I) может происходить через любой член кольца циклоалкильной группы. Примерами пригодного циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклопентенил, циклогексенил и циклооктадиенил. В предпочтительном варианте осуществления изобретения "Cyc" означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С, где 1-4 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга на A, Hal и/илиOY. Особое предпочтение отдают циклическому алкилу, содержащему 3-6 атомов С. Основная структура формулы (I) в данном случае означает любую родовую или неродовую структуру, к которой любой радикал в смысле изобретения, такой как, например, Cyc, Ar, Het1 или Het2, может быть присоединен с целью получения соединения формулы (I) в соответствии с изобретением. Термин "Alk" в смысле изобретения означает неразветвленный или разветвленный алкилен, алкенил или алкинил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, т.е. C1-6 алкилены, С 2-6 алкенилы и С 2-6 алкинилы. Алкенилы содержат по меньшей мере одну С-С двойную связь, а алкинилы содержат по меньшей мере одну С-С тройную связь. Алкинилы могут дополнительно содержать по меньшей мере одну С-С двойную связь. Примерами пригодных алкиленов являются метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, изопропилен, изобутилен, втор-бутилен, 1-, 2- или 3-метилбутилен, 1,1-, 1,2 или 2,2-диметилпропилен, 1-этилпропилен, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентилен, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутилен, 1- или 2-этилбутилен, 1-этил-1-метилпропилен, 1-этил-2-метилпропилен, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропилен. Примерами пригодных алкенилов являются аллил, винил, пропенил(-СН 2 СН=СН 2; -СН=СН-СН 3; -С(=СН 2)-СН 3), 1-, 2- или 3-бутенил, изобутенил, 2-метил-1- или 2-бутенил,3-метил-1-бутенил, 1,3-бутадиенил, 2-метил-1,3-бутадиенил, 2,3-диметил-1,3-бутадиенил, 1-, 2-, 3- или 4-пентенил и гексенил. Примерами пригодных алкинилов являются этинил, пропинил (-СН 2-ССН;-CHCH-CH3), 1-, 2- или 3-бутинил, пентинил, гексинил или пент-3-ен-1-инил, в частности пропинил. В предпочтительном варианте осуществления изобретения "Alk" означает алкилен, содержащий 1-6 атомов С, т.е. метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен, где 1-4 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга на Hal и/или OY. Особенно предпочтительно, если "Alk" означает алкилен, содержащий 1-3 атома С, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal и/или ОН. Отдельные примеры алкила представляют собой метилен, этилен и пропилен. Само собой разумеется, что соответствующие значения "Alk" являются независимыми друг от друга в радикалах формулы в соответствии с изобретением. Термин "арил", "карбоарил" или "Ar" в смысле изобретения означает моно- или полициклическую ароматическую углеводородную систему, содержащую 3-14, предпочтительно 4-10, особенно предпочтительно 5-8 атомов С, которая необязательно может быть замещенной. Термин "арил" включает системы, в которых ароматическое кольцо является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенный и/или ароматической системы, например, когда ароматическое кольцо приконденсировано к "арилу", "циклоалкилу", "гетероарилу" или "гетероциклилу" через любой желаемый член кольца арильного радикала. Присоединение к основной структуре формулы (I) может происходить через любой член кольца арильной группы. Примерами пригодного "арила" являются фенил, бифенил, нафтил,1-нафтил, 2-нафтил, антраценил, инданил, инденил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, в частности фенил, о-, мили п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-трифторметилфенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-,м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-метилсульфонилфенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-метиламинофенил, о-, м- или п-диметиламинофенил, о-, м- или п-аминосульфонилфенил, о-, м- или п-метиламиносульфонилфенил, о-, м- или п-аминокарбонилфенил, о-, м- или п-карбоксифенил, о-, м- или п-метоксикарбонилфенил, о-, м- или п-этоксикарбонилфенил, о-, м- или п-ацетилфенил, о-, м- или п-формилфенил, о-, м- или п-цианофенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-,2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6 или 3,4,5-трихлорфенил, п-йодфенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4 бромфенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил. В предпочтительном варианте осуществления изобретения "Ar" означает фенил, который незамещен или монозамещен посредством Hal, A, CN, OY, NYY, -NY-COY, COOY, Het1, Het2, -Alk-OY,-Alk-NYY, -Alk-Het1 или Alk-Het2. Особенно предпочтительно, если "Ar" означает фенил, который явля-4 022430 ется незамещенным или монозамещенным посредством Hal. Термин "гетероарил" в смысле изобретения означает 2-15, предпочтительно 2-9, особенно предпочтительно 5-, 6- или 7-членный моно- или полициклический ароматический углеводородный радикал, который содержит по меньшей мере 1, при необходимости также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, в частности азот, кислород и/или серу, где гетероатомы являются одинаковыми или разными. Число атомов азота предпочтительно составляет 0, 1, 2, 3 или 4, а число атомов кислорода и серы составляет независимо друг от друга 0 или 1. Термин "гетероарил" включает системы, в которых ароматическое кольцо является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы,например, когда ароматическое кольцо приконденсировано к "арилу", "циклоалкилу", "гетероарилу" или"гетероциклилу" через любой желаемый член кольца гетероарильного радикала. Присоединение к основной структуре формулы (I) может происходить через любой член кольца гетероарильной группы при условии, что оно представляется разумным с взгляда на законы химии, причем присоединение через атомы С предпочтительно."Гетероарил" означает, независимо от дальнейших замещений, например 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолоил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1 или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или-5-ил, 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, имидазолил, триазинил, фталазинил, индолизинил, птеридинил, карбазолил, феназинил, феноксазинил, фенотиазинил или акридинил. Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированными. Незамещенный гетероарил может, таким образом, например, также означать 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или"Гетероарил" в смысле "Het1" предпочтительно означает моно- или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий 2-9 атомов С и 1-4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или монозамещенным посредством Hal, A, CN, OY, NYY, -NY-COY, COOY, -Alk-OY или -Alk-NYY. Особенно предпочтительно, если "Het1" означает моно- или бициклический гетероарил, содержащий 2-9 атомов С и 1-3 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или монозамещенным посредством Hal, A, CN или NYY. "Het1" чрезвычайно предпочтительно означает пиразол, пиррол или тиазол. Само собой разумеется, что соответствующие значения "Het1" являются независимыми друг от друга в радикалах формулы в соответствии с изобретением. Термин "гетероцикл" в смысле изобретения означает моно- или пол и циклическую систему, содержащую 3-20 атомов в кольце, предпочтительно 3-14 атомов в кольце, особенно предпочтительно 3-10 атомов в кольце, включающий атомы С и 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, в частности азот, кислород и/или серу, где гетероатомы являются одинаковыми или разными. Циклическая система может быть насыщенной или моно- или полиненасыщенной. Термин "гетероарил" включает системы, в которых ароматическое кольцо является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, например, когда ароматическое кольцо приконденсировано к "арилу", "циклоалкилу", "гетероарилу" или "гетероциклилу" через любой желаемый член кольца гетероцикла. Присоединение к основной структуре формулы (I) может происходить через любой член кольца гетероцикла. Примерами пригодных гетероциклов являются пирролидинил, тиапирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксапиперазинил, оксапиперидинил, оксадиазолил, тетрагидрофурил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тетрагидротиофенил, дигидропиранил. В одном варианте осуществления изобретения "Het2" означает моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или монозамещенным посредством А. Предпочтительно, если "Het2" означает моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 2-5 атомов С и 1-2 атомов N и/или О, который может быть незамещенным или монозамещенным посредством А. Само собой разумеется, что соответствующие значения "Het2" являются независимыми друг от друга в радикалах формулы в соответствии с изобретением. Термин "галоген", "атом галогена", "галогенный заместитель" или "Hal" в смысле изобретения означает один или несколько атомов фтора (F), брома (Br), хлора (Cl) или йода (I). Термины "дигалоген","тригалоген" и "пергалоген" относятся к двум, трем или четырем заместителям, где каждый заместитель может быть выбран независимо друг от друга из группы, включающей F, Cl, Br или I. "Галоген" предпочтительно означает F, Cl или Br. F и Cl являются особенно предпочтительными, в частности, если галогены являются заместителями на алкильной (галогеналкил) или алкоксигруппе (например, CF3 иCF3O). Радикал R1 предпочтительно означает Н или А, особенно предпочтительно А. Радикал R2 предпочтительно означает Н, А или -CH(R6)(R7). Радикал R3 предпочтительно означает CN или Het1, особенно предпочтительно CN или пиразол,наиболее предпочтительно CN. Радикал R4 предпочтительно означает Н, А или CN, особенно предпочтительно А. Радикал R5 предпочтительно означает Н, A, Hal, COOY, Alk-OA, Ar или Het2, особенно предпочтительно Н, Hal, Alk-OA или Het2. Если радикалы R3 и R5 образуют общий радикал, они предпочтительно расположены на смежных атомах С. Радикал R6 предпочтительно означает -CO-NYY, -CO-NY-OY, -CO-NY-C(=NH)-NYY или-CO-NY-Alk-OY. Радикал R7 предпочтительно означает Ar или Het1, особенно предпочтительно Ar. Радикал X предпочтительно означает О или Het1, особенно предпочтительно О, пиразол или пиррол, более особенно предпочтительно О. Соответственно, изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой по меньшей мере один из вышеуказанных радикалов имеют одно из значений, указанных выше. Подразумевается, что радикалы, которые не отмечены более подробно в рамках варианта осуществления формулы (I), ее подформулы или любого остатка на ней, имеют значение, указанное для формулы (I), как раскрыто в данном документе, с целью достижения цели изобретения. Это означает, что упомянутые радикалы могут принимать все значения, определенные для них, как описано выше или ниже, включая любые предпочтительные варианты осуществления, без ограничения последними, и независимо от их присутствия в другом определенном контексте. Самой собой разумеется, в частности, что каждый вариант осуществления определенного радикала можно комбинировать с каждым вариантом осуществления одного или нескольких других радикалов. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечиваются производные пиразолохинолина подформулы (IE) в которой R1-R5 и X имеют значение, указанное выше. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечиваются производные пиразолохинолина подформулы (IA)Y означает Н или А; А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома С, где независимо друг от друга 1-3 атома Н могут быть заменены на Hal;Alk означает алкилен, содержащий 1-3 атома С, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal и/или ОН;Ar означает фенил, который является незамещенным или монозамещенным посредством Hal;S, который может быть незамещенным или монозамещенным посредством Hal, A, CN или NYY;Het2 означает моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 3-5 атомов С и 1-2 атома N и/или О, который может быть незамещенным или монозамещенным посредством А; иHal означает F, Cl, Br или I,и/или их физиологически приемлемые соли, таутомеры и/или стереоизомеры, включая из смеси во всех соотношениях. Особое предпочтение отдают соединениям формул (I), (IA) и (IE), которые включены в табл. 1. Таблица 1 Особенно предпочтительные соединения формул (I), (IA) и/или (IE) Соединения формулы (I) и ее подформулы, а также исходные вещества для их получения получают методами, сами по себе известными, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag,Штутгарт) и/или методами, известными специалисту в данной области техники, и при реакционных условиях, которые известны и пригодны для упомянутых реакций. Также можно применять варианты, которые сами по себе известны и не упомянуты здесь более подробно. В зависимости от применяемых условий время протекания реакций находится в диапазоне от нескольких минут до 14 дней, реакционная температура находится между -15 и 150 С, обычно между 10 и 100 С, особенно предпочтительно между 20 и 70 С. Реакцию проводят в инертном растворителе и обычно в присутствии связывающего кислоту агента,предпочтительно органического основания, такого как DIPEA, триэтиламин, диметиланилин, пиридин,хинолин, пиперидин или диэтаноламин. Также может быть благоприятным добавление гидроксида щелочного металла или щелочно-земельного металла, карбоната или бикарбоната или другой соли слабой кислоты и щелочного или щелочно-земельного металла, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия. Пригодными основаниями являются оксиды металлов, такие как, например, оксид алюминия, гидроксиды щелочных металлов (включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития), гидроксиды щелочно-земельных металлов (например, гидроксид бария и гидроксид кальция) и алкоголяты щелочных металлов (например, этилат калия и пропилат натрия). Пригодными инертными растворителями являются, среди прочего, углеводороды, такие как гексан,петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен,1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол,этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые эфиры гликолей, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей. Особое предпочтение отдают простым эфирам гликолей, таким как монометиловый эфир этиленгликоля, ТГФ, дихлорметан и/или ДМФА. Способ и последующая обработка реакционной смеси в основном осуществляются в виде серий реакций или в непрерывной процедуре реакции. Непрерывная процедура реакции включает в себя, например, реакцию в котлообразном реакторе непрерывного действия с мешалкой, котлообразном каскадном реакторе с мешалкой, петлей или реактором поперечного потока, расходомерной трубой или реакцию в микрореакторе. Реакционные смеси необязательно обрабатывали, по мере необходимости, путем фильтрации посредством твердых фаз, хроматографии, разделения между несмешивающимися фазами (например, выделение), адсорбции на твердых носителях, удаления растворителя и/или азеотропных смесей с помощью дистиллирования, селективного дистиллирования, сублимации, кристаллизации, сокристаллизации или нанофильтрации на мембранах. Соединения формулы (IE) предпочтительно могут быть получены с помощью реакции соединения формулы (IIA) или альтернативно соединения формулы (III). Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (IE) и/или их физиологически приемлемых солей, таутомеров и/или стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, который включает следующие стадии:(а) реакция соединения подформулы (IIA) в которой R1, R2 независимо друг от друга означают А или -Alk-Ar;Y означает Н или А; А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома С, где независимо друг от друга 1-3 атома Н могут быть заменены на Hal;Alk означает алкилен, содержащий 1-3 атома С, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal;Ar означает фенил, который является незамещенным или монозамещенным посредством Hal;Het2 означает моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 3-5 атомов С и 1-2 атома N и/или О, который может быть незамещенным или монозамещенным посредством А; иHal означает F, Cl, Br или I в кислой среде с восстановителем и с соединением E-NO2, в котором Е означает элемент из 1 главной группы,с получением соединений подформулы (IB)(b') реакция соединений подформулы (IB) с соединением Hal-R4, в котором R4 и Hal имеют значение, указанное выше, с получением соединений подформулы (IC)(b") превращение R1, -O-R2, R4, R5 и/или CN группы соединений подформулы (IC) с получением соединений формулы (IE)(b) превращение соединений-оснований или кислот соединений формулы (IE) или подформул (IB) или (IC) в одну из их физиологически приемлемых солей. Настоящее изобретение также относится к альтернативному способу получения соединений формулы (I), ее подформул и/или их физиологически приемлемых солей, таутомеров и/или стереоизомеров,включая их смеси во всех соотношениях, который включает следующие стадии:(а) реакция соединения формулы (III) в которой R1, R2 независимо друг от друга означают А или -Alk-Ar;Y означает Н или А; А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома С, где независимо друг от друга 1-3 атома Н могут быть заменены на Hal;Alk означает алкилен, содержащий 1-3 атома С, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal;Ar означает фенил, который является незамещенным или монозамещенным посредством Hal; и в которой D означает борную кислоту, эфир борной кислоты, оловоорганическое соединение или бортрифторметансульфонат;R3 и R5 имеют значение, указанное выше,с получением соединений подформулы (ID)(b') превращение R1, -O-R2, R3, R4 и/или R5 соединений подформулы (ID) с получением соединений формулы (I)(b") превращение соединений-оснований и кислот соединений формулы (I) или подформулы (ID) в одну из их физиологически приемлемых солей. Изобретение также относится к промежуточным соединениям формулы (II)R1, R2, R5 и Y имеют значение, указанное выше,и/или их соли, таутомеры и/или стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, обеспечиваются промежуточные соединения подформулы (IIA) в которой R1, R2 независимо друг от друга означают А или -Alk-Ar;Y означает Н или А; А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома С, где независимо друг от друга 1-3 атома Н могут быть заменены на Hal;Alk означает алкилен, содержащий 1-3 атома С, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal;Ar означает фенил, который является незамещенным или монозамещенным посредством Hal;Het2 означает моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 3-5 атомов С и 1-2 атома N и/или О, который может быть незамещенным или монозамещенным посредством А; иHal означает F, Cl, Br или I,и/или их соли, таутомеры и/или стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

МПК / Метки

МПК: A61P 35/00, A61K 31/4745, C07D 471/04, C07D 215/38

Метки: качестве, ингибиторов, пиразолохинолины

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-22430-pirazolohinoliny-v-kachestve-ingibitorov-serin-treonin-proteinkinaz.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Пиразолохинолины в качестве ингибиторов серин/треонин-протеинкиназ</a>

Похожие патенты