Гетариламинонафтиридины в качестве ингибиторов атф-связывающих белков

Номер патента: 22064

Опубликовано: 30.10.2015

Авторы: Ценке Франк, Дорш Дитер, Йончик Альфред, Амендт Кристиане

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

Рисунок 1

где W1, W5, W6 означают, независимо друг от друга, N или СН;

W2 означает N или CR6;

W3 означает N или CR5;

при условии, что по меньшей мере один из W1, W2, W3, W5 или W6 означает N;

X означает NR1, Alk, О или S;

R1 означает Н;

R5 означает Н, A, Hal, OY, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYY, NYY, -OAlk-OY, -OAlk-NYY, -OAlk-NY-COOY, -OAlk-Het3, -NH-Alk-COOY, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-OCOY, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het3, -NY-COOY, -CO-NYY-NYY, -CO-Het3 или -CO-NH-Alk-Het3;

R1, R5 вместе также означают -CH=CH-, -C(Y)=N-, -N=C(Y)-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=C(NO2)- или
-CH=C(Hal)-;

R6 означает Н, A, Hal, OY, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYY, NYY, -NY-COOY, -NH-Alk-NYY, -NH-COA,
-NH-CO-Alk-NYY, -NH-Het2, Het3, -OAr, -NY-Ar, -NH-SO2Y, -NH-Cyc, -NH-Het3, -NH-Alk-Het3, -NH-Alk-OY, -NH-CO-NYY, -NH-CO-Het3, -CO-NH-Het3, -NH-CO-Alk-OY, -NH-CO-Alk-Het3, -CO-NH-Alk-Het3, -NH-CO-Alk-NH-COOY или -CO-NH-Alk-NYY;

R2 означает моноциклический карбоарил, содержащий 5-8 атомов С, или моноциклический гетероарил, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома N, О и/или S, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы А, Hal, CN, NYY, OY, =O;

R3, R4 означают Н;

Y означает Н или А;

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на Hal;

Cyc означает циклоалкил, содержащий 3-7 атомов С, в котором 1-4 атома Н могут быть заменены, независимо друг от друга, на А, Hal и/или OY;

Alk означает алкилен, содержащий 1-6 атомов С, в котором 1-4 атома Н могут быть заменены, независимо друг от друга, на Hal и/или CN;

Ar означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический, моно- или бициклический карбоцикл, содержащий 6-10 атомов С, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы Het3;

Het2 означает бициклический гетероарил, содержащий 2-9 атомов С и 1-4 атома N, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы R2;

Het3 означает насыщенный моноциклический гетероцикл, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома N, О и/или S, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы A, Hal;

Hal означает F, Cl, Br или I,

и/или его физиологически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1,

где W1 означает N или СН, предпочтительно N;

W2 означает CR6;

W3 означает N или CR5, предпочтительно CR5;

W5 означает N или СН, предпочтительно СН;

W6 означает СН.

3. Соединение по п.1 или 2,

где R5 означает Н, А, ОА, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYY, NYY, -OAlk-OY, -OAlk-NYY, -OAlk-Het3, -NH-CO-Alk-NYY, Hal, -CO-NYY-NYY или -CO-NH-Alk-Het3; предпочтительно H, OA, CN, -Alk-OH, COOA,
-CO-NHA, NH2, -OAlk-OY, -OAlk-NAA, -OAlk-Het3, -NH-CO-Alk-NAA, Cl, -CO-NHA-NAA или -CO-NH-Alk-Het3; или

R1, R5 вместе также означают -СН=СН-, -CO-NH-, -N=C(Y)-, -CH=C(NO2)- или -CH=C(Hal)-; предпочтительно -СН=СН-, -N=C(H)- или -СН=С(Br)-.

4. Соединение по любому из пп.1-3,

где R6 означает Н, А, ОА, NH2, -NH-COA, -CO-NHA, Hal, NAA, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-Alk-Het3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-Het3, -CO-NH-Het3, -NH-CO-Alk-OH или -NH-CO-Alk-NH-COOA.

5. Соединение по любому из пп.1-4,

где R2 означает фенил, пиридил, пиразолил или пиразинил, каждый из которых может быть моно-, ди- или тризамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы F, Cl, Br, CH3, CF3, CN, ОСН3, OCF3.

6. Соединение по п.1, которое имеет субформулу (II)

Рисунок 2

где W1, W5 означают, независимо друг от друга, N или СН;

W3 означает N или CR5;

при условии, что по меньшей мере один из W1, W3 или W5 означает N;

R1, R3, R4 означают Н;

R5 означает Н, А, ОА, CN, -Alk-OY, COOY, -CO-NYY, NYY, -OAlk-OY, -OAlk-NYY, -OAlk-Het3, -NH-CO-Alk-NYY, Hal, -CO-NYY-NYY или -CO-NH-Alk-Het3;

R1, R5 вместе также означают -СН=СН-, -CO-NH-, -N=C(Y)-, -CH=C(NO2)- или -CH=C(Hal)-;

R6 означает Н, А, ОА, NH2, -NH-COA, -CO-NHA, Hal, NAA, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-Alk-Het3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-Het3, -CO-NH-Het3, -NH-CO-Alk-OH или -NH-CO-Alk-NH-COOA;

R2 означает фенил, пиридил, пиразолил или пиразинил, каждый из которых может быть моно-, ди- или тризамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы F, Cl, Br, CH3, CF3, CN, ОСН3, OCF3;

Y означает Н или А;

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома С, в котором 1-5 атомов Н могут быть заменены на F и/или Cl;

Alk означает алкилен, содержащий 1-3 атомов С;

Het3 означает пиперазин, пиперидин, морфолин, пирролидин, пиперидон, морфолинон или пирролидон, который может быть монозамещен посредством А или Hal;

Hal означает F, Cl или Br,

и/или его физиологически приемлемые соли.

7. Соединение по любому из пп.1-6, которое выбирают из группы

Рисунок 3

Рисунок 4

Рисунок 5

Рисунок 6

Рисунок 7

Рисунок 8

Рисунок 9

Рисунок 10

Рисунок 11

и/или его физиологически приемлемые соли.

8. Способ получения соединения формулы (I), который включает стадии:

(а) введения в реакцию соединения формулы (IV)

Рисунок 12

где R7 означает Hal, OY или NYY;

R2, R3, R4, Hal и Y имеют значения согласно п.1,

с соединением формулы (V)

Рисунок 13

где X, R1, W1, W2, W3, W5 и W6 имеют значения согласно п.1, при условии, что R1, R5 вместе исключены,

с получением соединения формулы (I)

Рисунок 14

где X, R1, R2, R3, R4, W1, W2, W3, W5 и W6 имеют значения согласно п.1, при условии, что R1, R5 вместе исключены,

и необязательно

(b) превращения соединения - основания или кислоты формулы (I) в его соль.

9. Применение соединений по любому из пп.1-7 и/или их физиологически приемлемых солей для ингибирования АТФ-связывающих белков in vitro, где IC50 соединений составляет менее чем 1 мкМ.

10. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении АТФ-связывающих белков, которое содержит по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-7 и/или физиологически приемлемые соли.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении АТФ-связывающих белков, которая содержит в качестве активного компонента эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемые соли вместе с фармацевтически переносимыми вспомогательными веществами.

12. Применение соединения по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли в профилактическом или терапевтическом лечении и/или мониторинге заболеваний, выбранных из группы злокачественного новообразования, опухолевого роста, метастатического роста, фиброза, рестеноза, ВИЧ-инфекции, нейродегенеративных расстройств, атеросклероза, воспаления и нарушения заживления ран, ангиогенеза, нарушений сердечно-сосудистой системы, костей, ЦНС и/или ПНС.

Текст

Смотреть все

В изобретении представлены новые производные гетариламинонафтиридина формулы (I) где X, R1, R2, R3, R4, W1, W2, W3, W5 и W6 имеют значения согласно п.1, являются ингибиторами АТФ-связывающих белков и могут использоваться, среди прочего, для лечения опухолей. ГЕТАРИЛАМИНОНАФТИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АТФСВЯЗЫВАЮЩИХ БЕЛКОВ(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) Настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений, которые принимают участие в ингибировании, регуляции и/или модуляции передачи сигналов с помощью АТФ-связывающих белков, таких как киназ, в частности к ингибиторам TGF рецепторных киназ. Также объектами изобретения являются фармацевтические композиции, которые содержат эти соединения, и применение соединений для лечения заболеваний, индуцированных киназой. Белки, которые связывают АТФ и расходуют его энергию для изменения структуры, для фосфорилирования субстратов и запуска сигнальных каскадов, являются известными из многих классов, таких как киназы, фосфатазы, шапероны или изомеразы. С помощью специфических инструментов и методик АТФ-связывающие белки могут быть улучшены. Из большого семейства протеинкиназ, разделенных на подсемейства тирозинкиназ и серинтреонинкиназ, частичный перечень включает cAbl, Akt, ALK, ALK1 и его члены семейства ALK1 и ALK5, Axl,Aurora А и В, Btk, Dyrk2, EGFR, Erk, эфрин рецепторы, такие как EphA2, FAK, FGF рецепторы, такие какFGFR3, инсулиновый рецептор IR и рецептор инсулиноподобного фактора роста IGF1R, IKK2, Jak2,JNK3, cKit, LimK, VEGF рецепторы 1, 2 и 3, Mek1, Met, P70s6K, PDGFR, PDK1, PI3K, Plk1, PKD1, bRaf,RSK1, Src и члены его семейства, TAK1, Trk А, В, С, Zap70. Различные киназы могут быть описаны под несколькими синонимами, хорошо известными специалисту в данной области техники, и доступными в базах данных, таких как Kinweb, для того, чтобы найти отчет о генах и белках с альтернативными названиями, классификацией, аннотацией генов, последовательностью и структурой генов и ссылками на информацию о структуре pdb 3D. Также сервер по протеомике предоставит доступ к большому количеству информации, анализу и инструментам прогнозирования для генов и белков, включая киназы. Как механическая часть признаков злокачественного новообразования Ser/Thr киназы и рецепторные тирозинкиназы (RTK) являются фосфорилирующими ферментами, существенными в клеточной передаче сигналов. Клеточный цикл, выживание, пролиферация и смерть клеток являются клеточными процессами, регулируемыми клеточной передачей сигналов, для того, чтобы позволить ткани расти, регенерироваться и быть в гомеостазе либо регрессировать. Поэтому некоторые киназы являются отборными целевыми объектами для терапии млекопитающих. Из разных семейств киназ, которые являются частью человеческого кинома, рецепторная тирозинкиназа KDR, также называемая VEGF рецептор 2, может стимулировать эндотелиальное выживание и пролиферацию клеток при внеклеточном лигандном связывании с помощью VEGF. Затем лигандное связывание может привести к внутриклеточному фосфорилированию, сигнальному каскаду и в конечном счете к пролиферации. К ингибированию этой передачи сигналов KDR стремятся различные терапии. Другими киназами и лигандами, важными для функции эндотелиальных клеток, являются TIE2 киназа и ангиопоэтины, рецептор PDGF и PDGF, а также PIGF. Эфринрецепторная киназа и эфрины, особенно EphB4 и Эфрин-В 2. Также лиганд TGF и его рецепторы TGFR, то есть Alk1/Alk5, играют важную роль в поддержании целостности сосудов. С помощью связывания с TGF типа II рецептор TGF может активировать 2 отдельных рецептора типа I в эндотелиальных клетках, то есть ЕС-ограниченныйALK1 и широко экспрессируемый ALK5 с противоположным действием на поведение ЕС. ALK1 стимулирует ЕС пролиферацию и миграцию посредством факторов транскрипции Smad1/5, a ALK5 ингибирует эти функции посредством факторов транскрипции Smad2/3. Одним из примеров ингибитора Alk5 киназы, который способствует ЕС пролиферации и образованию слоев, является SB-431542. Ингибирование связывания лигандов должно бы было быть дополнительным подходом для модуляции TGF рецепторной передачи сигналов также и в ангиогенезе. Это было продемонстрировано с помощью 2 пептидов,а также рассмотрено для растворимого TGF рецептора sTBR-Fc. Использование анти-TGF антител,даже ловушки TGF, было бы другим способом ингибирования передачи сигналов TGF.TGF белки включают семейство консервативных димерных белков с молекулярной массой 25 кДа, которые обычно экспрессируются и секретируются в неактивной форме. Локальный протеолиз в ответ на соответствующие раздражители приводит к активным TGF лигандам. Передача сигналовTGF вовлечена в многочисленные состояния и заболевания, включая злокачественное новообразование,заболевания сердечно-сосудистой системы, костей, ЦНС, ПНС, воспалительные и нейродегенеративные расстройства. В эпителиальных клетках TGF ингибирует пролиферацию клеток. Перевод нормальной эпителиальной клетки в клетки карциномы сопровождается понижающей регуляцией ингибирования роста в ответ на TGF, позволяя клеткам избежать аутокринной активности онкосупрессора передачи сигналовTGF. Повышенное продуцирование TGF клетками карциномы способствует инвазивному и метастатическому поведению раковых клеток. TGF может индуцировать эпителиальный-мезенхимный перевод(ЕМТ), что позволяет клеткам стать инвазивными и мигрирующими. Также повышенное TGF продуцирование оказывает влияние на стромальные и иммунные клетки с обеспечением благоприятной микросреды для прогрессирования злокачественного новообразования. TGF белки передают сигналы черезTR-I/II рецепторные киназы и их Smad субстраты, но также могут передавать сигналы независимо отSmad, такие как ERK MAP киназы, PI3 киназа, Rho-подобные GTP-азы, протеинфосфатаза 2 А и Par6. Активированный тип I TR киназ усиливает выживание клеток и может ускорять патологическое кле-1 022064TGF рецепторы I и II типа (TRI, TR II) представляют собой однопроходные трансмембранноохватывающие внутриклеточные серин/треонинкиназы, представляющие связывающие рецепторы внеклеточных лигандов (TGF). Внутриклеточная передача сигналов протекает через аутофосфорилирование, трансфосфорилирование и субстратное фосфорилирование, приводя к модуляции экспрессии целевых генов. Клонирование и геномная организация TR белков является хорошо известной. Последовательности TR депонированы в www.uniprot.org как TGFR1human под номером доступа Р 36897 и какTGFR2human под номером доступа Р 37173. На белковом уровне тип I TR описан как содержащий участок, богатый Gly и Ser (GS домен), предшествующий домену рецепторной киназы. TR II в его ауто/фосфорилированном состоянии является конститутивно активной киназой, которая связывается с рецептором I типа и фосфорилирует его в GS домене.T-Рецепторы, TGF-связанные с лигандом (активированные) тетрамерные комплексные 2 TR I и 2 TR II единицы, способны фосфорилировать Smad (Smad 2 и Smad 3) в их С-концевых SSXS мотивах в качестве субстратов, которые, в свою очередь, связываются с помощью Smad4 для перемещения в ядро клетки, где они модулируют TGF восприимчивые гены. Известны различные домены, которые регулируют образование гомомерных и гетеромерных комплексов, среди типа I и типа II TR. Мутации в GS домене TR I могут быть конститутивно активирующими. Инактивирующая киназу мутация была выявлена с помощью K232R для типа I и K277R для типа II TR. Инактивирующие или ослабляющие мутации в генах для типа I и типа II TR генов были выявлены в множестве злокачественных новообразований. Дополнительно, передача сигналов TRs регулируется механизмами фосфорилирования и дефосфорилирования, убиквитинированием и сумоилированием, эндоцитозом и ТАСЕ-опосредованным выделением эктодомена рецепторов ТАСЕ типа I, но не типа II,также известных как ADAM-17, который опосредует выделение цитокинов, GF рецепторов и адгезивных белков и сильно экспрессируется в злокачественных новообразованиях. Рентгенографически была описана сокристаллическая структура TR I и FKBP12 и рассмотрено активирование киназы. Между тем, некоторые кристаллические структуры можно обнаружить в базе данных PDB: 1 В 6 С, 1lAS, 1PY5, 1RW8, 1VJY, 2PJY и модель 1TBI. Для TR II общественно известными являются только рентгеновские исследования для внеклеточного лиганд-связывающего домена: 1KTZ,1M9Z и 1PLO (NMR), но не киназного домена.TGF сигнальная трансдукция включает Smads, единственные субстраты для рецепторных киназTR I типа. Человеческий геном кодирует восемь Smads из 3 подсемейств (R-, Со-, I-Smads), которые повсеместно экспрессируются на протяжении всего развития и в ткани взрослого человека. Smads не только фосфорилируются TGF рецепторными киназами I типа, но они также регулируются с помощью олигомеризации, убиквитинирования, деградации и неоплазматического передвижения. Было показано, что высвобождение VEGF регулируется ALK1 и ALK5, несмотря на усиленныйTGF и подавленную экспрессию ВМР-9 VEGF. В исследованиях с укороченными ALK4 изоформами предлагается вовлечение киназы этого типа I в росте и развитии опухоли гипофиза путем доминантного негативного ингибирования передачи сигналов активина. Исследования пространственно-временного окна ролей ALK4 в эмбриональном развитии,регуляции мезодермальной индукции, формирования первичной полоски, гаструляции, формирования первичной оси и определения левой-правой оси до сих пор не прояснили роль ALK4 у взрослого человека. В обзоре множества человеческих кандидатов было обнаружено, что доминант-негативные ALK2 аллели связаны с врожденным заболеванием сердца, таким как неправильное развитие атриовентикулярной перегородки.ALK1 связывает TR-II и эндоглин/CD105/TR-III и фосфорилирует SMAD-1 и -5. Была показана роль эндоглина и особенно дифференциальная модуляция передачи сигналов TGF двумя вариантами, Lи S-эндоглином. ALK1 функционирует в ремоделировании сосудов и ALK5 обнаружена в балансировании состояния активации эндотелия в воспаленной ткани, ранах и опухолях. ALK1 экспрессируется в легком, плаценте и другой высоко васкуляризированной ткани и селективно обнаружена на ECs. Дополнительно ALK1 была обнаружена на нейронах. Потеря экспрессии TR типа II соотносится с высокой степенью злокачественности опухоли в карциноме молочной железы человека, указывая на содействие прогрессированию рака молочной железы. Опухолевый рост можно характеризовать дерегулированным, то есть автономным ростом клеток из-за нарушения передачи сигналов RTK мутациями или другими генетическими альтерациями. Из 32000 человеческих кодирующих генов, которые принимают участие в сигнальной трансдукции, более чем 520 протеинкиназ и 130 протеинфосфатаз осуществляют надежный и обратимый контроль фосфорилирования белков. Селективность обнаружена в отношении фосфорилирования тирозина и в отношении фосфорилирования серина/треонина. Существует более 90 известных РТК генов в человеческом геноме, более 50 кодируемых трансмембранных RPTKs распределенных в 20 подсемействах и 32 кодируемых цито-2 022064 плазматических нерецепторных PTKs в 10 подсемействах. Например, Trk А играет важную роль в карциномах щитовидной железы и нейробластомах, EphB2 и В 4 сверхэкспрессируются в карциномах, Axl иLck сверхэкспрессируются при лейкемии. Были проанализированы ингибиторы TGF для лечения злокачественного новообразования. Существуют дополнительные признаки и патологии, непрямо нацеленные на злокачественное новообразование, заживление ран и воспаление через антиангиогенез, образование кровеносных сосудов, стабилизирование, поддержку и регрессию. Ангиогенез, развитие новых сосудов из существующих до этого сосудов, является чрезмерно важным в развитии сосудов в эмбриогенезе, органогенезе и заживлении ран. В дополнение к этим физиологическим процессам ангиогенез является важным для опухолевого роста, метастазирования и воспаления, в результате которых возникают заболевания, такие как опухоли молочной железы, шейки матки,тела матки (эндометрия), яичника, легкого, бронха, печени, почки, кожи, ротовой полости и глотки,предстательной железы, поджелудочной железы, мочевого пузыря, кровяных клеток, ободочной кишки,прямой кишки, кости, головного мозга, центральной и периферийной нервной системы, например рак молочной железы, рак ободочной и прямой кишок, глиомы, лимфомы и т.д., и воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит и псориаз, или заболевания глаза, такие как дегенерация желтого пятна, и диабетическая ретинопатия. В последнее время были рассмотрены молекулярные механизмы образования кровеносных сосудов и ангиогенного "переключателя" в онкогенезе. Сосудистый рисунок регулируется Eph рецепторными тирозинкиназами и лигандами эфрина, например передачей сигналов эфрин-В 2 через Eph B4 и Eph B1. EphB4 контролирует сосудистый морфогенез во время послеродового ангиогенеза. Для созревания находящейся в стадии возникновения сосудистой сети, образовывающейся путем ангиогенеза или васкулогенеза, необходимы муральные клетки (перициты, гладкомышечные клетки), генерация внеклеточного матрикса и специализация стенки сосудов для поддержки структуры и регуляции функции сосудов. Регуляция этих процессов и взаимодействие между эндотелиальными клетками и их муральными клетками вовлекает несколько пар лиганд-киназ, таких как VEGF/VEGFR1,VEGFR2, эфринВ 2/EphB4, PDGFR/PDGFR, ангиопоэтины/TlE2, TGF/TGFR-ALK1/ALK5. Скопление сосудов, капиллярное образование, прорастание, стабилизация и дестабилизация, даже регрессия, регулируется функциональным балансом этих киназ и лигандов. Лимфангиогенез регулируется посредствомVEGF рецептора 3 и его лигандов VEGF С, и D, а также TIE2 и его лигандов ангиопоэтинов 1, 2. Ингибирование передачи сигналов через VEGFR3 и/или TIE2 и, следовательно, ингибирование образования лимфатических сосудов может быть направлено на остановку метастаза опухолевых клеток. Весь объем информации о патологической васкуляризации приводит к допущению ингибирования ангиогенеза, будучи многообещающей методикой лечения злокачественного новообразования и других нарушений. Важность TGF рецепторов для ангиогенных процессов показана с помощью Alk1, эндоглина, Alk5 и TRII KO мышей, проявляющих эмбриональный летальный фенотип из-за сосудистых дефектов. Дополнительно в ECs TGF лиганды способны стимулировать два пути, Smad 1/5/8 фосфорилирование,лежащее ниже Alk1, и Smad2/3 фосфорилирование, лежащее ниже Alk5. Оба пути перекрестно взаимодействуют друг с другом. Alk5 нокиновые мыши с L45 петлевыми мутациями показывают неправильную активацию Smad. Передача сигналов TGFR/Alk5 антагонизирована ALK1 в ECs.TGF существует по меньшей мере в пяти изоформах (TGFR1-5), которые не относятся к TGFa, сTGF1 в качестве общепринятой формы. TGF является повсеместным и неотъемлемым регулятором клеточных и физиологических процессов, включая пролиферацию, дифференциацию, миграцию, выживание клеток, ангиогенез и иммунологический надзор. Поскольку раковые клетки экспрессируют опухолеспецифические антигены, они, как правило, были бы распознаны иммунной системой и были бы уничтожены. Во время онкогенеза раковые клетки приобретают способность избегать этого иммунологического надзора с помощью множества механизмов. Главным механизмом является опосредованная раковыми клетками иммуносупрессия путем секреции TGFS, сильного иммуносупрессорного цитокина. TGF имеет потенциал переключаться с опухолевого супрессора на опухолевый промотор и прометастатический фактор. TGF функция передается с помощью тетрамерного рецепторного комплекса, который состоит из двух групп рецепторов трансмембранной серин-треонинкиназы, называемых рецепторами типа I и типа II, которые активируются после вовлечения членов TGF надсемейства лигандов, которое поделено на 2 группы, ветви TGF/активин иBMP/GDF. TGF1, 2, и 3 относятся к ветвям лигандов TGF/активин. Эти случаи связывания определяют ответы, находящиеся ниже, которые регулируются по-разному в разных типах клеток. Значение фибробластов в эпителиально-мезенхимном взаимодействии в коже во время заживления ран было описано при индуцируемой послеродовой делеции TGF RII в фибробластах кожи. Во время заживления ран экспрессия лиганда TGF и его типов рецептора RI и RII своевременно и пространственно регулируется. CD109, GPI связанный антиген клеточной поверхности, экспрессируемый CD34+ клеточными линиями острой миелоцитарной лейкемии, ECs, активированными тромбоцитами и Т-клетками,является частью TR системы в человеческих кератиноцитах. Фолликуловые стволовые клетки (FSCs) в выпуклом участке волосяного фолликула могут привести к множеству линий во время цикла развития волоса и заживления ран. Smad4, обычный медиатор передачи сигналов TGF, является частью поддержания FSCs. Исследование Smad4 KO в коже мышей показало дефекты волосяных фолликулов и образование плоскоклеточной карциномы. Потенциальная супрессия TGF задержала прогрессирование катагенов в волосяных фолликулах. Вероятно, хорошо описанная роль TGF в апоптозе кератиноцитов во время катагенной фазы включает анаген-специфические компоненты волосяных фолликулов, также включая колокализированные TRI и TRII. Анормальная активность TGF в фиброзе некоторых органов, таких как кожа, почка, сердце и печень, является известной, будучи рациональной для использования ингибиторов TR в фиброзных заболеваниях. Было показано, что системный склероз (склеродермия), комплексное нарушение соединительной ткани, которое приводит к фиброзу кожи и внутренних органов, является зависимым отTGF/рецептора RI. Легочная артериальная гипертония (ЛАГ) является состоянием, которое потенциально лечится ALK5 ингибиторами, так как анормальная пролиферация гладкомышечных клеток периферических артерий индуцируется активированными TGF рецепторами. Лечение у мышей было успешным с помощью SB525334. Преимущество у мышей было также показано с помощью IN-1233. Почечный фиброз может привести к диабету. Благоприятные побочные эффекты производных TSR киназных ингибиторов и связь между передачей сигналов TGF и репликацией вируса гепатита С (HCV) известны. Передачу сигналов TGF рассматривают как цель - появляющуюся стволовую клетку в метастатическом раке молочной железы.TGF1, 2, 3 и их рецепторы экспрессируются в нейронах, астроцитах и микроглии. Можно ожидать улучшение патологического результата с задействованием модуляторов TGF передачи сигналов. Надсемейство TGF в заболевании сердечно-сосудистой системы, таких как атеросклероз, ишемия миокарда и ремоделирование сердца, является ключевым объектом исследования сердечно-сосудистой системы. Дополнительные подробности биохимии TGF раскрыты в публикации WO 2009/004753, которая путем ссылки включена в полном объеме в раскрытие изобретения. Некоторые ингибиторы TGF рецепторной киназы (ингибиторы TR) и ряд соединений доведены до всеобщего сведения на основании неклинических исследований и некоторые ингибиторы известны из общедоступных систем. В частности, несколько новых химических структур известно из патентной литературы, в которых они заявлены в качестве ингибиторов TGF рецепторных киназ. WO 2009/133070 описывает имидазопиридины, WO 2009/124653 раскрывает тиенопиримидины, WO 2009/087225 касается пирролопиридинов/пиримидинов и WO 2009/049743 относится к тиенопиридинам. Ни одна из ссылок не направлена на синтез и применение соединений формулы (I), как описано ниже. Цель изобретения заключалась в поиске новых соединений, имеющих ценные свойства, в частности соединений, которые могут применяться для получения лекарственных средств. Неожиданно было найдено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают очень ценными фармакологическими свойствами, наряду с хорошей переносимостью. В частности, они демонстрируют ингибирующие свойства относительно киназы TGF рецептора I. Изобретение относится к соединениям формулы (I) где W1, W5, W6 означают, независимо друг от друга, N или СН;W3 означает N или CR5; при условии, что по меньшей мере один из W1, W2, W3, W5 или W6 означает N;R2 означает моноциклический карбоарил, содержащий 5-8 атомов С, или моноциклический гетероарил, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома N, О и/или S, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы A, Hal, CN, NYY, OY, =O;Y означает Н или А; А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на Hal; Сус означает циклоалкил, содержащий 3-7 атомов С, в котором 1-4 атома Н могут быть заменены,независимо друг от друга, на A, Hal и/или OY;Alk означает алкилен, содержащий 1-6 атомов С, в котором 1-4 атома Н могут быть заменены, независимо друг от друга, на Hal и/или CN;Ar означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический, моно- или бициклический карбоцикл,содержащий 6-10 атомов С, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы Het3;Het2 означает бициклический гетероарил, содержащий 2-9 атомов С и 1-4 атома N, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы R2;Het3 означает насыщенный моноциклический гетероцикл, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома N,О и/или S, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы:Hal означает F, Cl, Br или I,и/или их физиологически приемлемым солям. Для полной ясности R1; R5; R6; R1, R5 вместе имеют указанное значение при условии, что (i) R1,R5 вместе отсутствуют, если R1 и R5 имеют указанное значение, и (ii) R1 и R5 отсутствуют, если R1, R5 вместе имеют указанное значение. В контексте настоящего изобретения определено, что соединения включают их фармацевтически пригодные производные, сольваты, пролекарства, таутомеры, энантиомеры, рацематы и стереоизомеры,включая их смеси во всех соотношениях. Термин "фармацевтически пригодные производные" следует понимать, например, как соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарственные соединения. Термин"сольваты" соединений следует понимать как аддукции молекул инертных растворителей на соединения,которые образуются благодаря их совместной силе притяжения. Сольватами являются, например, моноили дигидраты или алкоксиды. Изобретение также включает сольваты солей соединений в соответствии с изобретением. Термин "пролекарство" следует понимать как соединения в соответствии с изобретением, которые были модифицированы с помощью, например, алкильных или ацильных групп, сахаров или олигопептидов и которые быстро расщепляются в организме с образованием эффективных соединений в соответствии с изобретением. Они также включают биоразлагаемые полимерные производные соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Более того,соединения согласно изобретению могут находиться в форме любых желаемых пролекарств, таких как,например, сложные эфиры, карбонаты, карбаматы, мочевины, амиды или фосфаты, в случае которых действительно биологически активная форма высвобождается только посредством метаболизма. Любое соединение, которое может быть превращено in-vivo с обеспечением биоактивного агента (то есть соединения изобретения) представляет собой пролекарство в рамках и сущности изобретения. Различные формы пролекарств являются хорошо известными в данной области техники и описанными, например,Wermuth C.G. и др., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996; Bundgaard H., Design of Prodrugs, Elsevier 1985; Bundgaard H., Chapter 5: 131 -191, A Textbook of Drug Design иDevelopment, Harwood Academic Publishers 1991. Указанные документы включены в данное изобретение путем ссылки. Также известно, что химические вещества превращаются в организме в метаболиты, которые также могут, где необходимо, вызывать желаемое биологическое действие - при некоторых обстоятельствах даже в более ярко выраженной форме. Любое биологически активное соединение, которое было превращено in-vivo посредством метаболизма из любого из соединений согласно изобретению, является метаболитом в рамках и сущности изобретения. Соединения согласно изобретению могут присутствовать в форме их изомеров по двойной связи в виде "чистых" Е- или Z-изомеров или в форме смесей этих изомеров по двойной связи. По возможности,соединения согласно изобретению могут находиться в форме таутомеров, таких как кето-енольные тау-5 022064 томеры. Все стереоизомеры соединений согласно изобретению рассматриваются либо в смеси, либо чистом или в основном чистом виде. Соединения согласно изобретению могут иметь асимметричные центры на любом из атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме их рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смесей этих энантиомеров и/или диастереомеров. Смеси могут иметь любое желаемое соотношение стереоизомеров в смеси. Так, например, соединения согласно изобретению, которые имеют один или несколько центров хиральности и которые встречаются в виде рацематов или в виде диастереомерных смесей, могут быть разделены с помощью методов, известных per se на их оптически чистые изомеры, то есть энантиомеры или диастереомеры. Разделение соединений согласно изобретению может выполняться с помощью колоночного разделения на хиральных или нехиральных фазах, или путем перекристаллизации из необязательно оптически активного растворителя, или с использованием оптически активной кислоты или основания, или с помощью дериватизации оптически активным реагентом, таким как, например, оптически активный спирт, и последующим удалением радикала. Изобретение также относится к применению смесей соединений в соответствии с изобретением,например смесей двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Такими, в частности, предпочтительно являются смеси стереоизомерных соединений. Номенклатура, которая используется в данном изобретении для обозначения соединений, особенно соединений в соответствии с изобретением, в основном базируется на правилах организации Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC) для химических соединений и особенно органических соединений. Термины, указанные для пояснения вышеуказанных соединений согласно изобретению, всегда, если не указано иначе, в описании или в формуле изобретения имеют следующие значения. Термин "незамещенный" означает, что соответствующий радикал, группа или фрагмент не имеет заместителей. Термин "замещенный" означает, что соответствующий радикал, группа или фрагмент имеет один или несколько заместителей. Когда радикал имеет множество заместителей и указан выбор различных заместителей, заместители выбирают независимо друг от друга и не обязаны быть одинаковыми. Даже если радикал имеет множество специфически обозначенных заместителей (например, YY), определение таких заместителей может отличаться друг от друга (например, метил и этил). Соответственно следует понимать, что многократное замещение любого радикала согласно изобретению может включать идентичные или разные радикалы. Следовательно, если индивидуальные радикалы встречаются в соединении несколько раз, радикалы принимают указанные значения независимо друг от друга. Термины "алкил" или "А" относятся к ациклическим насыщенным или ненасыщенным углеводородным радикалам, которые могут иметь разветвленную или прямую цепь и предпочтительно содержат 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, то есть С 1-С 10-алканилам. Примерами пригодных алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил,1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2 этилбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-, 2-, 3- или -метил-пентил, н-гексил, 2-гексил,изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тетрадецил, н-гексадецил, ноктадецил, н-икозанил, н-докозанил. В предпочтительном варианте осуществления изобретения "А" означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на Hal. Более предпочтительный "А" означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома С, в котором 1-5 атомов могут быть заменены на F и/или Cl. Наиболее предпочтительным является С 1-4 алкил. С 1-4-алкильный радикал означает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил,трет-бутил, втор-бутил, трет-бутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, 1,1,1 трифторэтил или бромметил, особенно метил, этил, пропил или трифторметил. В чрезвычайно предпочтительном варианте осуществления изобретения "А" означает метил. Следует понимать, что соответствующее значение "А" является независимым друг от друга в радикалах R1-R6, Y, Сус, Ar, Het1, Het2 иHet3. Термины "циклоалкил" или "Сус" в контексте настоящего изобретения относится к насыщенным и частично ненасыщенным неароматическим циклическим углеводородным группам/радикалам, содержащим от 1 до 3 колец, которые содержат от 3 до 20, предпочтительно от 3 до 12, более предпочтительно от 3 до 9 атомов углерода. Циклоалкильный радикал также может быть частью би- или полициклической системы, где, например, циклоалкильный радикал сконденсирован с арильным, гетероарильным или гетероциклильным радикалом, как определено в данном изобретении, с помощью любого возможного и требуемого члена кольца(колец). Присоединение к соединению общей формулы (I) может быть выполнено через любой возможный член кольца циклоалкильного радикала. Примерами пригодных циклоалкильных радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклогексенил, циклопентенил и циклооктадиенил. В предпочтительном варианте осуществления изобретения "Сус" означает циклоалкил, содержащий 3-7 атомов С, в котором 1-4 атома Н может быть заменено независимо друг от друга на A, Hal и/или OY. Более предпочтительным является С 5-С 7-циклоалкил, в котором один атом Н может быть заменен на A,Hal, ОН или ОА. Чрезвычайно предпочтительный С 5-С 7-циклоалкильный радикал является незамещенным, то есть циклопентилом, циклогексилом или циклогептилом. Кроме того, определение "А" будет также включать циклоалкилы и является применимым с необходимыми поправками к "Сус". Термин "Alk" относится к неразветвленному или разветвленному алкилену, алкенилу или алкинилу,содержащему 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, то есть С 1-С 6-алкиленам, С 2-С 6-алкенилам и С 2-С 6-алкинилам. Алкенилы содержат по меньшей мере одну С-С двойную связь и алкинилы по меньшей мере одну С-С тройную связь. Алкинилы дополнительно также могут содержать по меньшей мере одну С-С двойную связь. Примерами пригодных алкиленовых радикалов являются метилен, этилен, пропилен, бутилен,пентилен, гексилен, изопропилен, изобутилен, втор-бутилен, 1-2- или 3-метилбутилен, 1,1-, 1,2- или 2,2 диметилпропилен, 1-этилпропилен, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентилен, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3 диметилбутилен, 1- или 2-этилбутилен, 1-этил-1-метилпропилен, 1-этил-2-метилпропилен, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропилен. Примерами пригодных алкенилов являются аллил, винил, пропенил(-СН 2 СН=СН 2; -СН=СН-СН 3; -С(=СН 2)-СН 3), 1-, 2- или 3-бутенил, изобутенил, 2-метил-1- или 2-бутенил,3-метил-1-бутенил, 1,3-бутадиенил, 2-метил-1,3-бутадиенил, 2,3-диметил-1,3-бутадиенил, 1-, 2-, 3- или 4 пентенил и гексенил. Примерами пригодных алкинилов являются этинил, пропинил (-СН 2-С=СН;-С=С-СН 3), 1-, 2- или 3-бутинил, пентинил, гексинил и или пент-3-ен-1-ин-ил, особенно пропинил. В предпочтительном варианте осуществления изобретения "Alk" означает неразветвленный или разветвленный алкилен, содержащий 1-6 атомов С, в котором 1-4 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга на Hal и/или CN. Более предпочтительным "Alk" является неразветвленный алкилен,содержащий 1-6 атомов С, то есть метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен, в котором 1-2 атома Н могут быть заменены на F и/или Cl. Наиболее предпочтительным является-3-3-алкилен; отдельными примерами которого являются метилен, этилен и пропилен. В чрезвычайно предпочтительном варианте осуществления изобретения "Alk" означает метилен или этилен. Следует понимать, что соответствующее обозначение "Alk" является независимым друг от друга в радикалах R3-R6, Ar, Het1,Het2 и Het3. Термин "арил" или "карбоарил" в контексте настоящего изобретения относится к моно- или полициклическим ароматическим углеводородным системам, содержащим от 3 до 14, предпочтительно от 4 до 10, более предпочтительно от 5 до 8 атомов углерода, которые могут быть необязательно замещенными. Термин "арил" также включает системы, в которых ароматический цикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, например такой,в которой ароматический цикл конденсирован с "арильной", "циклоалкильной", "гетероарильной" или"гетероциклильной" группой, как определено в данном изобретении, с помощью любого требуемого и возможного члена кольца арильного радикала. Присоединение к соединению общей формулы (I) может быть выполнено через любой возможный член кольца арильного радикала. Примерами пригодных"арильных" радикалов являются фенил, бифенил, нафтил, 1-нафтил, 2-нафтил и антраценил, но также и инданил, инденил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Предпочтительными "карбоарилами" изобретения являются необязательно замещенные фенил,нафтил и бифенил, более предпочтительно необязательно замещенный моноциклический карбоарил, содержащий 5-8 атомов С, наиболее предпочтительно необязательно замещенный фенил, чрезвычайно предпочтительно необязательно замещенный фенил, если определено в тексте, описывающем радикалR2. Предпочтительные карбоарилы изобретения могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы A, Hal, CN, NYY, OY, =O. Термин "гетероарил" в контексте настоящего изобретения относится к 2-15, предпочтительно 2-9,наиболее предпочтительно 5-, 6- или 7-членному моно- или полициклическому ароматическому углеводородному радикалу, который включает по меньшей мере 1, когда это целесообразно, также 2-4 или 5 гетероатомов, предпочтительно азота, кислорода и/или серы, где гетероатомы являются идентичными или разными. Некоторые из атомов азота предпочтительно присутствуют в количестве 0-3 или 4, а атомы кислорода и серы - независимо в количестве 0 или 1. Термин "гетероарил" также включает системы, в которых ароматический цикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, например такой, в которой ароматический цикл конденсирован с"арильной", "циклоалкильной", "гетероарильной" или "гетероциклильной" группой, как определено в данном изобретении с помощью любого требуемого и возможного члена кольца гетероарильного радикала. Присоединение к соединению общей формулы (I) может быть выполнено через любой возможный член кольца гетероарильного радикала. Примерами пригодных "гетероарилов" являются пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил,пиридазинил, пиразинил, индолил, хинолинил,изохинолинил, имидазолил, тразолил, триазинил, тетразолил, фталазинил, индазолил, индолизинил,хиноксалинил, хиназолинил, птеридинил,карбазолил, феназинил, феноксазинил, фенотиазинил и акридинил. Предпочтительно, когда "гетероарил" в рамках радикала R2 представляет моноциклический гетероарил, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома N, О и/или S, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы A, Hal, CN, NYY, OY, =O. Также предпочтительно,-7 022064 когда "карбоарил" в рамках радикала R2 представляет моноциклический карбоарил, содержащий 5-8 атомов С, который может быть монозамещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы A, Hal, CN, NYY, OY, =O. Следовательно, вышеупомянутый гетероарил и карбоарил будут представлять собой предпочтительную группу Маркуша для радикала R2. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения R2 радикал означает фенил или моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома N, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы Hal, A, NAA, CN, ОА. В данном изобретении особенное предпочтение отдают гетероарилам, таким как тиофенил, фуранил, тиазолил,имидазолил, пиридил, пиразинил или пиразолил, каждый из которых может быть замещен согласно вышеприведенному определению. В зависимости от других замещений R2 означает наиболее предпочтительно фенил, пиридин-2-, 3-, 4- или 5-ил или пиразолил, каждый из которых может быть моно- ди- или тризамещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы F, Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3,OCF3. Чрезвычайно предпочтительно, если R2 означает фенил, пиридин-2-ил, 2-фторфенил, 4 фторфенил, 2-фтор-5-фторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2-фтор-5-хлорфенил, 2-фтор-5-бромфенил, 2 фтор-5-трифторметилфенил, 2-фтор-5-трифторметоксифенил, 3-хлорфенил, 3-трифторметилфенил, 6 метилпиридин-2-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 3-метилпиразол-1-ил. Следует понимать, что соответствующее значение "R2" является независимым друг от друга в радикалах Het2, R5 и R1, R5 вместе. Предпочтительно, когда "гетероарил" в рамках "Het1" представляет моноциклический гетероарил,содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома N, S и/или О, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO2, NYY, -CO-NYY,-SO2NYY, CN. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения Het1 означает моноциклический гетероарил, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома N, который может быть замещен посредством -NH-Het3, A и/или Hal. Следует понимать, что соответствующее значение "Het1" является независимым друг от друга в радикалах R5 и R6. Предпочтительно, когда "гетероарил" в рамках "Het2" представляет бициклический гетероарил, содержащий 2-9 атомов С и 1-4 атома N, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы R2, A, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO2, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения Het2 означает бициклический гетероарил,содержащий 2-9 атомов С и 1-4 атома N, который может быть замещен посредством R2, А и/или Hal. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения Het2 означает 1,8-нафтиридин, который монозамещен посредством R2. Чрезвычайно предпочтительным вариантом осуществления радикалаHet2 является 2-(2-фтор-5-хлорфенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил. Следует понимать, что соответствующее значение "Het2" является независимым друг от друга в радикалах R5 и R6. Термины "гетероцикл" или "гетероциклил" в контексте настоящего изобретения относятся к моноили полициклической системе с 3-20 атомами в кольце, предпочтительно 3-14 атомами в кольце, более предпочтительно 3-10 атомами в кольце, содержащей атомы углерода и 1-4 или 5 гетероатомов, которые являются идентичными или разными, в частности атомы азота, кислорода и/или серы. Циклическая система может быть насыщенной или моно- или полиненасыщенной. В случае циклической системы, состоящей по меньшей мере из двух колец, кольца могут быть сконденсированы или спиро- или другим образом соединены. Такие "гетероциклильные" радикалы могут быть присоединены через любой член кольца. Термин "гетероциклил" также включает системы, в которых гетероцикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, такой, где гетероцикл сконденсирован с "арильной", "циклоалкильной", "гетероарильной" или "гетероциклильной" группой, как определено в данном изобретении, с помощью любого требуемого и возможного члена кольца гетероциклильного радикала. Присоединение к соединению общей формулы (I) может быть выполнено через любой возможный член кольца гетероциклильного радикала. Примерами пригодных "гетероциклильных" радикалов являются пирролидинил, тиапирролидинил, пиперидинил, пиперазинил,оксапиперазинил, оксапиперидинил, оксадиазолил, тетрагидрофурил, имидазолидинил, тиазолидинил,тетрагидропиранил, морфолинил, тетрагидротиофенил, дигидропиранил. В одном аспекте изобретения "Het3" означает насыщенный моноциклический гетероцикл, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома N, О и/или S, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы А, Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO2, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN. В предпочтительном варианте осуществления изобретения Het3 означает насыщенный моноциклический гетероцикл, содержащий 2-7 атомов С и 1-4 атома N, О и/или S, который может быть замещен посредством A, Hal, COOY и/или NYY. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения Het3 означает пиперазин, пиперидин, морфолин, пирролидин, пиперидон, морфолинон или пирролидон, который может быть монозамещен посредством A, Hal, COOY или NYY. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения Het3 означает пиперазин или морфолин, каждый из которых может быть монозамещен посредством А. Чрезвычайно предпочтительными вариантами осуществления радикала Het3 являются пиперазин, который монозамещен посредством А, и незамещенный морфолин. В данном изобретении "А" означает в особенности метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или трифторметил и Hal означает в особенности F, Cl или Br. Следует понимать, что соответствующее значение "Het3" является независимым друг от друга в радикалах R5, R6 и Ar. В другом варианте осуществления изобретения "карбоцикл", включая, но не ограничиваясь, карбоарил, определен как "Ar", который означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический, моноили бициклический карбоцикл, содержащий 3-10 атомов С, который может быть моно-, ди- или тризамещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы Het3, A, Hal, COOY, OY, -Alk-OY,-Alk-SO2, -Alk-Het1/2/3, -OAlk-Het1/2/3, NYY, -CO-NYY, -SO2-NYY, CN, -Alk-NYY. Примерами пригодных"Ar" радикалов являются фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-,м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или пметоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или пхлорфенил, о-, м- или п-сульфонамидофенил, о-, м- или п-(N-метилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п(N,N-диметилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(N-этил-N-метилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п(N,N-диэтилсульфонамидо)-фенил, особенно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-,2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6 или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 4-фтор-3 хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6 метоксифенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения радикал "Ar" означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический, моно- или бициклический карбоцикл, содержащий 6-10 атомов С, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы Het3, A,Hal, OY, COOY, -Alk-OY, -Alk-SO2, NYY, -CO-NYY, -SO2NYY, CN. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения Ar означает моноциклический карбоарил, содержащий 5-8 атомов С, который может быть замещен посредством Hal. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения Ar означает фенил, который может быть монозамещен посредством Hal. Следует понимать, что соответствующее значение "Ar" является независимым друг от друга в радикалах R5 и R6. В целях настоящего изобретения термины "алкилциклоалкил", "циклоалкилалкил", "алкилгетероциклил", "гетероциклилалкил", "алкиларил", "арилалкил", "алкилгетероарил" и "гетероарилалкил" означают, что алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил и гетероарил, каждый, имеют вышеприведенное значение,и циклоалкильный, гетероциклильный, арильный или гетероарильный радикал присоединен к соединениям общей формулы (I) через алкильный радикал, предпочтительно C1-С 6-алкильный радикал, более предпочтительно С 1-С 4-алкильный радикал. Термин "алкилокси" или "алкокси" в контексте настоящего изобретения относится к алкильному радикалу в соответствии с вышеуказанным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общей формулы (I) осуществляется через атом кислорода. Примерами являются метокси, этокси и н-пропилокси, пропокси и изопропокси. Предпочтительным является "С 1-С 4 алкилокси", который содержит указанное количество атомов углерода. Термин "циклоалкилокси" или "циклоалкокси" в контексте настоящего изобретения относится к циклоалкильному радикалу в соответствии с вышеуказанным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общей формулы (I) осуществляется через атом кислорода. Примерами являются циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси. Предпочтительным является "С 3-С 7-циклоалкилокси", который содержит указанное количество атомов углерода. Термин "гетероциклилокси" в контексте настоящего изобретения относится к гетероциклильному радикалу в соответствии с вышеуказанным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общей формулы (I) осуществляется через атом кислорода. Примерами являются пирролидинилокси, тиапирролидинилокси, пиперидинилокси и пиперазинилокси. Термин "арилокси" в контексте настоящего изобретения относится к арильному радикалу в соответствии с вышеуказанным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общей формулы (I) осуществляется через атом кислорода. Примерами являются фенилокси,2-нафтилокси, 1-нафтилокси, бифенилокси и инданилокси. Предпочтительным является фенилокси. Термин "гетероарилокси" в контексте настоящего изобретения относится к гетероарильному радикалу в соответствии с вышеуказанным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общей формулы (I) осуществляется через атом кислорода. Примерами являются пирролилокси, тиенилокси, фурилокси, имидазолилокси и тиазолилокси. Термин "ацил" в контексте настоящего изобретения относится к радикалам, которые образуются путем отщепления гидроксильной группы от кислот. Присоединение к соединениям общей формулы (I) осуществляется через карбонильный С атом. Предпочтительными примерами являются -СО-А, -SO2-А и-РО(ОА)2, более предпочтительно -SO2A. Термины "галоген", "атом галогена", "галоген заместитель" или "Hal" в контексте настоящего изобретения относятся к одному или, при необходимости, множеству атомов фтора (F, фтор), брома (Br,бром), хлора (Cl, хлор) или йода (I, йод). Обозначения "дигалоген", "тригалоген" и "пергалоген" относят-9 022064 ся соответственно к двум, трем и четырем заместителям, где каждый заместитель может быть выбран независимо из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода. "Галоген" предпочтительно означает атом фтора, хлора или брома. Фтор и хлор являются более предпочтительными, когда галогены замещают алкил (галогеналкил) или алкоксигруппу (например, CF3 и CF3O). В предпочтительном варианте осуществления гетероарильная субструктура означает пиридил, пиримидинил, триазинил, пиридазинил или пиразил, каждый из которых может быть замещен посредством R5 и/или R6. Специалисту в данной области известно, что и другие Nгетероарильные кольца также могут иметь значение в настоящем изобретении. Само собой разумеется,что R5 отсутствует, если W3 означает N. Для полной ясности Н означает заместитель в положении 1,если W1 означает СН, R6 означает заместитель в положении 2, если W2 означает CR6, R5 означает заместитель в положении 3, если W3 означает CR5, Н означает заместитель в положении 5, если W5 означает СН, и Н означает заместитель в положении 6, если W6 означает СН. Значение W1, W2, W3, W5 и W6 может быть легко установлено специалистом в данной области для каждого N-гетероарила в контексте изобретения. В отдельном варианте осуществления изобретения, например, W1 и W5 независимо друг от друга означают N или СН, W2 означает CR6, W3 означает N илиCR5 и W6 означает СН. В другом отдельном варианте осуществления изобретения W1 означает N, W2 означает CR6, W3 означает CR5 и W5 и W6 означают СН, что соответствует пиридин-4-илу с атомом N в положении 1, который может быть необязательно замещен посредством R6 в положении 2 и/или R5 в положении 3. В частности, 1-пиридин-4-ил может быть монозамещен посредством R6 в положении 2 илиR5 в положении 3. В другом отдельном варианте осуществления изобретения W1 означает N, W2 означает CR6, W3 означает N или CR5 и W5 означает N или СН при условии, что либо W3 либо W5 означает N и W6 означает СН, что соответствует 1,3-пиримидин-4-илу или 1,5-пиримидин-4-илу, который может быть необязательно замещен посредством R6 в положении 2. В частности, обеспечивается 1,5-пиримидин-4-ил, который может быть монозамещен посредством R6 в положении 2. Это, как полагают, равнозначно 1,3 пиримидин-4-илу, который может быть монозамещен в положении 6. Еще в одном особенном варианте осуществления изобретения W1 означает N, W2 означает CR6, W3 и W5 означают N и W6 означает СН, что соответствует 1,3,5-триазин-4-илу, который может быть необязательно монозамещен посредством R6 в положении 2. Более предпочтительно, когда 1-пиридин-4-ил, 1,5-пиримидин-4-ил, 1,3,5-триазин-4-ил могут быть монозамещены посредством R6 в положении 2 и/или R5 в положении 3. В чрезвычайно предпочтительном варианте осуществления изобретения 1-пиридин-4-ил может быть монозамещен посредством R6 в положении 2 или R5 в положении 3. В предпочтительном варианте осуществления радикал R5 в соответствии с настоящим изобретением означает В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением R1 и R5 вместе также означают -СН=СН-, -CO-NH-, -N=C(Y)-, -CH=C(NO2)- или -CH=C(Hal)-. Более предпочтительно R1 и R5 вместе означают -СН=СН-, -N=C(H)- или -СН=С(Br)-. В предпочтительном варианте осуществления радикал R6 в соответствии с настоящим изобретением означает Н, А, ОА, NH2, -NH-COA, -CO-NHA, Hal, NAA, -NH-CO-Alk-NYY, -NH-Alk-Het3, -NH-CONH2, -NH-CO-Het3, -CO-NH-Het3, -NH-CO-Alk-OH или -NH-CO-Alk-NH-COOA. В предпочтительном варианте осуществления радикал X в соответствии с настоящим изобретением означает NR1, СН 2, О или S, более предпочтительно NR1, СН 2 или S, наиболее предпочтительно NR1 или S, чрезвычайно предпочтительно NR1. Соответственно объект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых по меньшей мере один из вышеуказанных радикалов имеют любое значение, в частности реализовывают любой предпочтительный вариант осуществления, как описано выше. Радикалы, которые не были подробно описаны в контексте любого варианта осуществления формулы (I), ее субформул или относящиеся к этому другие радикалы, следует толковать как те, которые представляют любые соответствующие обозначения в соответствии с формулой (I), как описано ниже, для решения задачи изобретения. Это означа- 10022064 ет, что вышеуказанные радикалы могут принимать все указанные значения, описанные для каждого из них в предыдущем или следующем направлении настоящего описания, независимо от выявляемого контекста, включая любые предпочтительные варианты осуществления, но не ограничиваясь ими. В частности, следует понимать, что любой вариант осуществления определенного радикала можно объединить с любым вариантом осуществления одного или нескольких других радикалов. В другом предпочтительном варианте осуществления данного изобретения обеспечиваются производные гетариламинонафтиридина формулы (II) где W1, W5 означают, независимо друг от друга, N или СН;W3 означает N или CR5; при условии, что по меньшей мере один из W1, W3 или W5 означает N;R1, R3, R4 означают, независимо друг от друга, Н;R1, R5 вместе также означают -СН=СН-, -CO-NH-, -N=C(Y)-, -CH=C(NO2)- или -CH=C(Hal)-;R2 означает фенил, пиридил, пиразолил или пиразинил, каждый из которых может быть моно-, диили тризамещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы F, Cl, Br, CH3, CF3, CN,ОСН 3, OCF3;Y означает Н или А; А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома С, в котором 1-5 атомов Н могут быть заменены на F и/или Cl;Het3 означает пиперазин, пиперидин, морфолин, пирролидин, пиперидон, морфолинон или пирролидон, который может быть монозамещен посредством A, Hal;Hal означает F, Cl или Br,и/или их физиологически приемлемые соли. Для полной ясности следующая субструктура в рамках формулы (IA): может включать любую комбинацию W1, W3 и W5, при условии если остов означает пиридил, пиримидинил или триазинил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как указано выше. В частности, вышеуказанная субструктура означает следующие остова в рамках предпочтительного варианта осуществления в соответствии с субформулой (II) В более предпочтительном варианте осуществления данного изобретения обеспечиваются производные гетариламинонафтиридина субформулы (III)R1, R5 вместе также означают -СН=СН-, -N=C(H)- или -CH=C(Br)-;Het3 означает пиперазин или морфолин, который может быть монозамещен посредством А,и/или их физиологически приемлемые соли. В другом, более предпочтительном варианте осуществления данного изобретения обеспечиваются производные гетариламинонафтиридина формулы (IA) и/или их физиологически приемлемые соли. Наиболее предпочтительными вариантами осуществления являются соединения формул (I)-(III) и

МПК / Метки

МПК: A61P 25/28, C07D 519/00, A61K 31/4375, A61K 31/439, A61K 31/506, A61P 35/00, C07D 471/04, A61P 29/00, A61P 25/00, C07D 453/02, A61K 31/496, A61K 31/519, A61K 31/53, A61P 31/18, A61P 9/00

Метки: гетариламинонафтиридины, качестве, ингибиторов, атф-связывающих, белков

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-22064-getarilaminonaftiridiny-v-kachestve-ingibitorov-atf-svyazyvayushhih-belkov.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Гетариламинонафтиридины в качестве ингибиторов атф-связывающих белков</a>

Похожие патенты