Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Замещенный индан или дигидроиндол формулы I

Рисунок 1

где А представляет группу формулы

Рисунок 2

Y - углеводородная группа, завершающая индановое кольцо, группа NR1, завершающая дигидроиндольное кольцо, или группа N, завершающая дигидроиндольное кольцо, присоединенное по 1 положению;

W - связь, a n+m =1, 2, 3, 4, 5 или 6;

W = CO, SO или SO2, n = 2, 3, 4 или 5, m = 0, 1, 2 или 3, при условии, что n+m - не более 6; или

W = O, S, n=2, 3, 4 или 5, m = 0, 1, 2 или 3, при условии, что n+m не более 6, и при условии, что, если Y представляет N, завершающий дигидроиндольное кольцо, присоединенное по 1 положению, то m = 2 или 3; и если Y представляет NR1, завершающий дигидроиндольное кольцо, присоединенное по 2 положению, то m=1, 2 или 3;

прерывистая линия, отходящая от X, обозначает необязательную связь; в случае, когда она не обозначает связь, то X представляет N или СН; а когда она обозначает связь, то Х=С;

R1 представляет водород, ацил, тиоацил, C1-6-алкоксикарбонил, C1-6-алкиламинокарбонил, C1-6-алкилтиокарбонил, C1-6-алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил;

R2-R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, C1-6-алкилкарбонил, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6-алкилтио, трифторметил;

или две соседние группы, выбранные из R2-R5, могут быть соединены друг с другом и представляют -(СН2)3- или -CH=CH-NH-, образуя таким образом конденсированное 5-членное кольцо;

R6-R9 и R11-R12 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, трифторметил или C1-6-алкилсульфонил; или же две соседние группы, выбранные из R6-R9, могут вместе образовывать метилендиоксигруппу;

R10 определен как указано выше для R1;

или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

2. Соединение по п.1, где Y=СН2.

3. Соединение по п.1, где Y представляет NR1 или N, завершающие дигидроиндольное кольцо.

4. Соединение по п.3, где Y = NR1 и образующееся в результате дигидроиндольное кольцо присоединено к группе (СН2)n-W-(CH2)m по 2 или 3 положению.

5. Соединение по п.3, где Y = N и образующееся в результате дигидроиндольное кольцо присоединено к группе (CH2)n-W-(CH2)m пo 1 положению.

6. Соединение по п.2, где А представляет собой группу а), присоединенную к Х по 2 или 3 положению, или группу b).

7. Соединение по п.6, где А представляет собой группу а), присоединенную к Х по 2 или 3 положению.

8. Соединение по п.2, где А представляет собой группу с), присоединенную к Х по 4, 5, 6 или 7 положению.

9. Соединение по любому из пп.3-5, где А представляет собой группу а), присоединенную к Х по 2 или 3 положению, или группу b).

10. Соединение по п.9, где А представляет собой группу а), присоединенную к Х по 2 или 3 положению.

11. Соединение по любому из пп.3-5, где А представляет собой группу с), присоединенную к Х по 4, 5, 6 или 7 положению.

12. Соединение по любому из пп.1-11, где Х=СН.

13. Соединение по любому из пп.1-11, где Х=С.

14. Соединение по любому из пп.1-11, где X=N.

15. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-14 в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

16. Применение соединения по любому из пп.1-14 для производства медикамента, полезного для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении, других психозов, расстройств, связанных с навязчивым страхом, таких как синдром генерализованного страха, панический синдром и синдром навязчивой компульсивности, депрессионных состояний, алкогольной зависимости, расстройств контроля мотивации, агрессивного поведения, побочных эффектов, вызываемых стандартными антипсихотическими препаратами, ишемической болезни, мигрени, старческого слабоумия и сердечно-сосудистых заболеваний, а также для улучшения сна.

17. Способ лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении, других психозов, расстройств, связанных с навязчивым страхом, таких как синдром генерализованного страха, панический синдром и синдром навязчивой комульсивности, депрессионных состояний, алкогольной зависимости, расстройств контроля мотивации, агрессивного поведения, побочных эффектов, вызываемых стандартными антипсихотическими препаратами, ишемической болезни, мигрени, старческого слабоумия и сердечно-сосудистых заболеваний, а также улучшения сна, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения по любому из пп.1-14.

Текст

Смотреть все

1 Настоящее изобретение относится к новому классу замещенных производных индана или дигидроиндола, оказывающих действие на рецепторы допамина D4. Эти соединения являются селективными лигандами допамина D4 либо они обладают комбинированным эффектом в отношении допамина D4, рецепторов 5-НТ и(или) переносчиков 5-НТ. Кроме того, эти соединения полезны для лечения некоторых психиатрических и нейрологических заболеваний, включая психозы, депрессивный синдром и навязчивый страх. Соединения, близкие к соединениям по настоящему изобретению, известны из германской заявки 4414113, описывающей некоторые 4(индол-3-ил)-1-(индол-3-илалкилен)пиперидины. Представленные здесь соединения характеризуются как проявляющие агонистическую и антагонистическую активность серотонинового типа и влияющие на накопление допамина в полосатом теле головного мозга. Какие-либо биологические данные не приводятся. Британская заявка 2044254 описывает некоторые производные 1-(индол-3-илалкилен) пиперидина, которые замещены по положениям 3 или 4 пиперидинового кольца изоиндолом или изохинолиновым кольцом. Эти соединения заявлены как ингибиторы повторного проникновения 5-НТ и могут быть использованы как антидепрессанты. Далее, международные патентные публикацииWO 94/21627, WO 94/21630 и WO 94/21626 представляют различные серии производных индолил- или индазолилметилпиперидина или индолил- или индазолилметилпиперазина, которые описаны, как являющиеся селективными антагонистами допамина D4. Какиелибо данные не приводятся. Было только указано, что соединения обладают величинами Кi,меньшими чем 1,5 мкМ в тесте на замещение 3 Н-пиперона на субтипах рецептора допаминаWO 95/33721 касается 1-(инданметил, дигидробензофуранилметил или дигидробензотиофенилметил)пиперидина,-тетрагидропиридина или -пиперазина. Соединения 1-инданметила,представленные здесь, характеризуются замещением по 6-му положению в аминосодержащей группе. Эти соединения взаимодействуют с центральными рецепторами 5-НТ, в частности, рецепторами 5-HT1A и 5-НТ 2A. Для некоторых из этих соединений указан эффект ингибирования повторного проникновения 5-НТ в клетки. Рецепторы допамина D4 относятся к семейству D2-допаминовых рецепторов, которые предположительно вовлечены в опосредование антипсихотического действия нейролептиков. Рецепторы допамина D4 характеризуются первичной локализацией в участках головного моз 002158 2 га за пределами полосатого тела (Van Tol et al.,1991, Nature, 350, 610). Низкое содержание рецепторов D4 в полосатом теле подтверждает, что соединения, которые являются селективными для рецепторов допамина D4, будут свободны от экстрапирамидной активности, что иллюстрируется антипсихотическим препаратом клозапином, который обладает высоким уровнем аффинности к рецепторам допамина D4 и лишен побочной активности в экстрапирамидной области головного мозга (Van Tol et al., 1991, Nature, 350, 610). Также увеличение уровня рецептора допамина D4 ранее было показано у пациентов с шизофренией (Seeman et al., 1993,Nature, 365, 441). Различные эффекты известны в связи с соединениями, которые являются лигандами различных субтипов серотониновых рецепторов. Что касается рецептора 5-НТ 2A, который прежде обозначался как рецептор 5-НТ 2, то для него были описаны следующие эффекты: антидепрессивное действие и улучшение качества снаRes., 18, 119), снижение негативных проявлений шизофрении и экстрапирамидных побочных эффектов, появляющихся при лечении классическими нейролептиками пациентов с шизофренией (Y.G.Gelders, 1989, Brit. J. Psychiatry, 155,suppl. 5, 33). Наконец, селективные антагонисты 5-НТ 2A могут быть эффективны в профилактике и лечении мигреней (Scrip Report: "Migraine Current Trends in research and treatment", PJBPubl. Ltd., May 1991). Клинические исследования показали, что частичные агонисты рецептора 5-HT1A применимы для лечения расстройств, связанных с навязчивым страхом, таких как синдром генерализованного страха, панический синдром и синдром навязчивой компульсивности (D.A.GlitzR.Pohl, 1991, Drugs, 41, 11). Доклинический анализ указывает на то, что полные агонисты применимы для лечения обозначенных выше расстройств, связанных с навязчивым страхом(Schipper, 1991, Hum. Psychopharmacol., 6, S53). Имеются данные, полученные как клиническим, так и доклиническим путем, подтверждающие позитивный эффект частичных агонистов 5-HT1A в лечении депрессивных состояний,расстройств, связанных с контролем мотиваций,и алкогольной зависимости (Van Hest, 1992,Psychopharmacology, 107, 474; Schipper et al.,1991, Hum. Psychopharmacol., 6, S53; Cervo et al.,1988, Eur. J. Pharm., 158, 53; GlitzPohl, 1991,Drugs, 41, 11; Grof et al. , 1993, Intern. Clin. Psychopharmacol., 8, 167-172; Ansseau et al., 1993,Hum. Psychopharmacol., 8, 279-283). Полные и частичные агонисты 5-HT1A подавляют вызываемую изоляцией агрессию у самцов мышей, что указывает на то, что эти соединения могут быть использованы в лечении агрессивного поведения (Sanchez et al., 1993,Psychopharmacology, 110, 53-59). 3 Кроме того, по лигандам 5-HT1A была опубликована информация о том, что они обладают антипсихотической активностью в животных моделях (WadenbergAhlenius, 1991, J.Chem., 32, 1052). Недавние исследования также показали,что рецепторы 5-HT1A играют важную роль в серотонэргической модуляции индуцируемой галоперидолом каталепсии (Hicks, 1990, LifeBiochem.Behav., 47, 509-513), что подтверждает то, что агонисты 5-HT1A применимы для лечения экстрапирамидных побочных эффектов,обусловливаемых традиционными антипсихотическими препаратами, такими как галоперидол. Агонисты 5-HT1A, как было показано, обладают нейропротекторными свойствами у грызунов, на которых моделируются местная и общая мозжечковая ишемическая болезнь: соответственно, они могут быть использованы при лечении ишемической болезни (Prehn, 1991, Eur.J. Pharm., 203-213). Проведенные фармакологические исследования показали, что антагонисты 5-HT1A могут использоваться при лечении старческого слабоумия (Bowen et al., 1992, Trends Neurol. Sci., 15,84). Ингибиторы повторного проникновения 5 НТ являются хорошо известными антидепрессантными лекарственными препаратами. Соответственно, лиганды рецепторов допамина D4 потенциально являются лекарственными препаратами для лечения психозов и позитивных симптомов шизофрении, а соединения, обладающие комбинированным действием на рецепторы 5-НТ и допамина D4 и (или) переносчика 5-НТ, могут иметь дополнительные преимущества в усилении воздействия на другие психиатрические симптомы у пациентов с шизофренией, такие как симптомы депрессии и страха. Лиганды рецепторов 5-HT1A и 5-НТ 2A и ингибиторы повторного проникновения 5-НТ обладают различающимися активностями в различных животных моделях, представляющих противодепрессивное действие и действие против страха (Perregaard et al., 1993, Recent Develop, in Anxiolytics, Curr. Opinion in TherapeuticPatents, 1, 101-128), и (или) в моделях, представляющих воздействие на другие психические расстройства, а также было показано наличие существенных преимуществ в обеспечении комбинированных серотонэргических проявлений. Соединения, обладающие активностью по отношению к допамину D4 и влияющие на рецепторы 5-НТ, а также соединения, обладающие активностью по отношению к рецепторам допа 002158 4 мина D4 и ингибирующие повторное проникновение 5-НТ, рассматриваются как новый терапевтический подход в лечении нейрологических и психиатрических расстройств, включая частные типы психозов. Объектом настоящего изобретения являются соединения, обладающие D4-дoпaминoвoй активностью или комбинированным влиянием на рецепторы допамина D4, рецепторы 5-НТ и(или) переносчик 5-НТ. Обнаружено, что некоторые замещенные соединения индана или дигидроиндола обладают эффектом в отношении рецепторов допамина D4. К тому же многие соединения взаимодействуют с основными серотонэргическими рецепторами, в частности, с рецепторами 5-HT1A и(или) 5-НТ 2A, и (или) они действуют как ингибиторы повторного проникновения 5-НТ в клетки. Соответственно, настоящее изобретение касается новых соединений формулы IW - О, S, n=2, 3, 4 или 5, m=0, 1, 2 или 3,т.е. n + m не более 6, а если Y=N, завершающее дигидроиндольное кольцо, присоединенное по 1-му положению, то m=2 или 3; и если Y = NR1,завершающая дигидроиндольное кольцо, присоединенное по 2-му положению, то m = 1, 2 или 3; прерывистая линия, отходящая от X, обозначает условную связь; в случае, когда она не обозначает связь, то Х - это N, СН или СОН; когда она обозначает связь, то Х представляет С;R и R17, независимо друг от друга, водород,C1-6-алк(ен/ин)ил, С 3-8 -циклоалк (ен) ил, С 3-8 циклоалк(ен)ил-С 1-6-алк(ен/ин)ил,гетероарил или арил, или R16 и R17 вместе с атомом N, с которым они соединены, образуют пирролидинильную, пиперидинильную или пергидроазепиновую группу;R2-R5 независимо выбирают из группы,включающей водород, галоген, цианогруппу,нитрогруппу, C1-6-алк(ен/ин)ил, C1-6-алкокси,C1-6-алкилтио, гидроксил, С 3-8-циклоалк(ен)ил,С 3-8-циклоалк(ен)ил-С 1-6-алк(ен/ин)ил, C1-6-алкилкарбонил, фенилкарбонил, галогензамещенный фенилкарбонил, трифторметил, трифторметилсульфонилокси и C1-6-алкилсульфонил; альтернативно, один из радикалов R2-R5 может быть группой -NR13R14, где R13 определен как для R1 и R14 и представляет водород, C1-6-алк в которой Q представляет С=O, C=S или СН 2,Т=NH, N-алкил, S, О или СН 2; и р - 1-4 включительно; или две соседние группы, взятые из R2R5, могут быть соединены друг с другом и представляют -(СН 2)3- или -CH=CH-NH-, образуя таким образом конденсированное 5-членное кольцо;R6-R9 и R11-R12 независимо друг от друга представляют водород, галоген, цианогруппу,нитрогруппу, C1-6-алк(ен/ин)ил, C1-6-алкокси,C1-6-алкилтио, гидроксил, С 3-8-циклоалк(ен)ил,С 3-8-циклоалк(ен)ил-С 1-6-алк(ен/ин)ил, арил, гетероарил, фенилкарбонил, галогензамещенный фенилкарбонил, трифторметил или C1-6-алкилсульфонил, или же две соседние группы, взятые из R6-R9, могут вместе образовывать метилендиоксильную группу;-NR13R14, когда Y=CH2, W=связь, m + n -1 и кольцо соединено по 1-му положению; или фармацевтически приемлемая соль соответствующей кислоты. Соединения по настоящему изобретению,как это было установлено, проявляют высокую аффинность в отношении рецепторов допаминаD4, а некоторые соединения, как было установлено, также проявляют аффинность в отношении рецепторов серотонина, включая рецепторы 5-HT1A и (или) рецепторы 5-НТ 2A. Важная группа соединений по настоящему изобретению это соединения, которые проявляют комбинированный эффект действия на рецепторы допа 002158 6 мина D4 и ингибирования повторного проникновения 5-НТ. Соответственно, соединения по настоящему изобретению предполагаются к использованию для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении, других психозов, расстройств, связанных с навязчивым страхом, таких как синдром генерализованного страха, панический синдром и навязчивый компульсивный синдром, депрессионного синдрома, алкогольной зависимости, синдрома контроля мотивации, агрессивного поведения, побочных эффектов, вызываемых традиционными антипсихотическими лекарствами, ишемической болезни, мигрени, старческого слабоумия и сердечнососудистых заболеваний, а также для улучшения сна. Другой аспект настоящего изобретения представляет фармацевтическую композицию,включающую по крайней мере одно соединение по формуле I, как это было определено выше,или фармацевтически приемлемую соль соответствующей кислоты в терапевтически достаточном количестве, в сочетании с одним или большим числом фармацевтически подходящих носителей или разбавителей. Еще один аспект настоящего изобретения представляет применение соединения по формуле I, определенного выше, или соли соответствующей кислоты, для целей производства фармацевтического препарата для лечения обозначенных выше заболеваний и расстройств. Некоторые соединения общей формулы I существуют в виде оптических изомеров, и такие оптические изомеры также представляются настоящим изобретением. Термин C1-6-алк(ен/ин)ил обозначает C1-6 алкильную,C1-6-алкенильную илиC1-6 алкинильную группу. Термин С 3-8-циклоалк(ен)ил обозначает С 3-8-циклоалкильную группу или С 3-8 - циклоалкенильную группу. Термин "C1-6-алкил" обозначает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, включающую от одного до шести атомов углерода включительно, такую как метил, этил,1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил 2-пропил и 2-метил-1-пропил. Сходным образом С 2-6-алкенил и С 2-6 алкинил обозначают, соответственно, такие группы, которые включают от двух до шести атомов углерода и, соответственно, одну двойную и одну тройную связь, такие как этенил,пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил. Термины C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, C1-6 алкилсульфонил, C1-6-алкиламино, C1-6-алкилкарбонил и т.д. обозначают такие группы, в которых алкильная группа является C1-6-алкилом так, как он был определен выше. Термин С 3-8-циклоалкил обозначает моноциклическое или бициклическое углеродное 7 кольцо, состоящее из трех-восьми атомов углерода, такие как циклопропил, циклопентил,циклогексил и т.д. Термин С 3-8-циклоалкенил обозначает моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо, состоящее из трех-восьми атомов углерода и включающее одну двойную связь. Термин "арил" обозначает углеродное ароматическое кольцо, такое как фенил, нафтил,в частности фенил, включающий метилзамещенный нафтил или фенил. Термин "гетероарил" обозначает моно- или бигетероциклическую группу, такую как индолил, триенил, пиримидил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, пиридил и фуранил, в частности, пиримидил, индолил и тиенил. Галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод. По использованию в настоящем тексте термин "ацил" обозначает формил, C1-6-алк(ен/ин)илкарбонил, арилкарбонил, арил-C1-6 алк(ен/ин)илкарбонил, С 3-8-циклоалк(ен)илкарбонил или С 3-8-циклоалк(ен)ил-С 1-6-алк(ен/ин) илкарбонил, а термин "тиоацил" обозначает соответствующую ацильную группу, в которой карбонильная группа замещена тиокарбонильной группой. Одна группа соединений по настоящему изобретению - это соединения, в которых Y завершает кольцо индана. Другие группы соединений по настоящему изобретению - это группы соединений, в которых Y - NR1 или N, завершающая дигидроиндольное кольцо. Соответственно, одна группа соединений это соединения, в которых Y - СН 2, а А - группа а), соединенная с Х по 2-му или 3-му положению, или группа b), как частный случай группы а). Другая группа соединений - это соединения, в которых Y -СН 2, а А - группа c), присоединенная к Х по положениям 4, 5, 6 или 7. Третья и четвертая группы соединений это соединения, в которых Y - NR1 или N, а А группа а), соединенная с Х по 2-му или 3-му положению, или группа b), являющаяся частным случаем группы а). Пятая и шестая группы соединений - это соединения, в которых Y - NR1 или N, а А группа с), присоединенная к Х по положениям 4, 5, 6 или 7. Частные варианты настоящего изобретения - это соединения, в которых Y - углеводородная группа, завершающая индановое кольцо и соединенная по 2-му положению, а А группа а), которая присоединена по 3-му положению; соединенная по 2-му положению, а А группа а), которая присоединена по 2-му положению; 8 соединенная по 2-му положению, а А группа b); соединенная по 2-му положению, а А группа с) , которая присоединена по положениям 4, 5, 6 или 7; соединенная по 1-му положению, а А группа а) , которая присоединена по 3-му положению; соединенная по 1-му положению, а А группа а) , которая присоединена по 2-му положению; соединенная по 1-му положению, а А группа b); или соединенная по 1-му положению, а А группа с), которая присоединена по положениям 4, 5, 6 или 7. Другие частные варианты настоящего изобретения - это соединения, в которых Y является NR1 и завершает дигидроиндольное кольцо, которое соединено по 3-му положению, а А - группа а), которая присоединена по 3-му положению; соединено по 3-му положению, а А - группа а), которая присоединена по 2-му положению; соединено по 3-му положению, а А - группа b); соединено по 3-му положению, а А - группа с), которая присоединена по положениям 4,5, 6 или 7; соединено по 2-му положению, а А - группа а), которая присоединена по 3-му положению; соединено по 2-му положению, а А - группа а), которая присоединена по 2-му положению; соединено по 2-му положению, а А - группа b); или соединено по 2-му положению, а А - группа с), которая присоединена по положениям 4,5, 6 или 7. Еще ряд частных вариантов настоящего изобретения - это соединения, в которых Y - N,завершающий дигидроиндольное кольцо, а А - группа а), которая присоединена по 3 му положению; А - группа а), которая присоединена по 2 му положению; А - группа b); или А - группа с), которая присоединена по положениям 4, 5, 6 или 7. В одной группе соединений W - связь,n+m=от 1 до 4 или n+m выбирают из 1 и (или) 2. Другие группы соединений - это соединения, в которых W -связь, n+m = 2-6, 2-5, 2-4, 3-6,3-5 или 3-4. Если W не является связью, то она - О или СО. Три других группы соединений - это соединения, в которых Х - СН, Х - С и Х - N, соответственно.R1 в частном варианте выбирается из группы, включающей водород, C1-6-алкил, формил,C1-6-алкилкарбонил, С 1-6-алкоксикарбонил илиC1-6-алкиламинокарбонил. В одном из вариантов изобретения R2R5 выбирают независимо друг от друга из группы,которая включает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, C1-6 алкилтио, гидроксил, С 3-8-циклоалкил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6-алкил,C1-6-алкилкарбонил,трифторметил, трифторметилсульфонилокси иC1-6-алкилсульфонил, один из радикалов от R2 до R5, с другой стороны, является группойR17 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пирролидиниловую, пиперидиниловую или пергидроазепиновую группу, аR14-водород или C1-6-алкил, или R13 и R14 соединены вместе с образованием пирролидинила,пиперидинила, пергидроазепина или 5-7 членного лактамного кольца, в частности R2-R5 выбирают из группы, включающей водород,галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-6-алкил,C1-6-алкокси, трифторметил и трифторметилсульфонилокси. В одной из групп соединений по настоящему изобретению ни один из радикалов R2-R5 не является группой NR13R14, а в другой группе соединений по настоящему изобретению, по крайней мере, один из радикалов R2-R5 является группой NR13R14, в которой R13 предпочтительно выбирают из группы, включающей метил,формил, ацетил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфонил, аминокарбонил, циклопропилкарбонил, пирролидинилкарбонил или 4-фторфениламинокарбонил, а R14 предпочтительно выбирают из водорода и C1-6 алкила. Другая частная группа соединений по настоящему изобретению - это соединения, в которых две соседние группы из радикалов R2-R5 соединены и обозначены -CH=CH-NH-, образуя таким образом 5-членное кольцо. В одном из вариантов изобретения R6-R9,независимо друг от друга, выбирают из группы,включающей водород, галоген, цианогруппу,нитрогруппу, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, C1-6 алкилтио, гидроксил, С 3-8-циклоалкил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6-алкил, трифторметил и C1-6 алкилсульфонил, или же две соседние группы из радикалов R6-R9 могут быть соединены и обозначены как метилендиоксильная группа, а, в частности, R6-R9, независимо друг от друга, выбирают из группы, включающей водород, галоген, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, или же два соседних радикала, взятые из R6-R9, могут быть соединены и обозначены как метилендиоксильная группа. 10 Подгруппа соединений - это соединения, в которых, по крайней мере, один из радикалов R8 и R9 - водород, a R6 и R7 независимо друг от друга являются водородом или галогеном, в частности хлором. Специфические примеры R11 и R12 - водород или C1-6-алкил, а R10 - водород, C1-6-алкил или ацил. Предпочтительные соединения - это соединения, выбираемые из группы, включающей: 6-хлор-3[1-(6-бром-1-инданилметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол,3-[1-(1-инданилметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1 Н-индол,3-[1-(1-инданилметил)пиперидин-4-ил]1H-индол,6-хлор-3[1-(7-метоксииндан-1-ил)метил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-lH-индол,3-[1-(6-метоксииндан-1-ил)метил-1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, оксалат,6-хлор-3-[1-(6-циано-1-инданилметил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол,6-хлор-3-[1-(6-циано-1-инданилметил)пиперидин-4-ил]-1 Н-индол,6-хлор-3[1-(4-ацетиламино-1-инданилметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол,6-хлор-3[1-(5-ацетиламино-1-инданилметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол,6-хлор-3[1-(6-бром-1-инданилметил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил]-1H-индол,6-хлор-3-[1-[2-(индан-1-ил)этил]-1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол,5-фтор-3[1-[2-(индан-1-ил)этил]-1,2,3,6 тетрагидропири-дин-4-ил]-1H-индол,5-фтор-3[1-[2-(индан-1-ил)этил]-пиперидин-4-ил]-1H-индол,5-фтор-3-[1-[4-(индан-1-ил)бутан-1-ил]1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол,5-фтор-3[1-[4-(индан-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил]-1 Н-индол,6-хлор-3[1-[4-(индан-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил]-1 Н-индол,6-хлор-3-[1-[3-(индан-1-ил)пропан-1-ил]1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол,6-хлор-3-[1-[4-(индан-1-ил)бутан-1-ил]1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол,6-хлор-3-[1-(индан-2-ил)метил-1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол,3-[1-(индан-2-ил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1 Н-индол,7-хлор-6-[1-(индан-2-ил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол,6,7-дихлор-3-[1-(индан-2-ил)метил-1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол,3-[1-(индан-2-ил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-5,6-метилендиокси-1 Н-индол,5-[4-(индан-2-ил)метилпиперазин-1-ил]1H-индол,6-хлор-3-[1-[2-(индан-2-ил)этил]-1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил]-1 Н-индол,6-хлор-3-[1-[3-(индан-2-ил)пропан-1-ил]1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, 11 6-хлор-3-[1-[4-(индан-2-ил)бутан-1-ил]1,2,3,6-тетрагид-ропиридин-4-ил]-1H-индол,3-[1-[4-(2-пропил)оксииндан-2-ил)метил] пиперидин-4-ил]-6-хлор-1H-индол,4-[4-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илметил]-1,4,5,6-тетрагидроциклопент[е]индол,6-хлор-3-[1-(4-ацетиламиноиндан-2-ил) метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Hиндол,6-хлор-3-[1-(4-ацетиламиноиндан-2-ил) метилпиперидин-4-ил]-1 Н-индол,6-хлор-3-[1-[2-(6-ацетиламиноиндан-1-ил) этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Hиндол,6-хлор-3-[1-[3-(6-ацетиламиноиндан-1-ил) пропан-1-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]1H-индол,6-хлор-3-[1-[4-(6-ацетиламиноиндан-1 ил)бутан-1-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил]-1H-индол,3-[1-(5-ацетиламиноиндан-2-ил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1 Н-индол,3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 ил)этил]пиперидин-4-ил]-б-хлор-1 Н-индол,3-[1-(5-ацетиламиноиндан-2-ил)метилпиперид-4-ил]-6-хлор-1H-индол,3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6 хлор-1 Н-индол,6-хлор-3-[1-[2-(1-формил-2,3-дигидро-1 Ниндол-3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил]-1H-индол,6-хлор-3-[1-[2-(1-формил-2,3-дигидро-1 Ниндол-3-ил)этил]пиперидин-4-ил]-1H-индол,3-[1-[2-(1-ацетил-5-бром-2,3-дигидро-1 Ниндол-3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил]-6-хлор-1 Н-индол,3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7 хлор-1 Н-индол,3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6,7 дихлор-1 Н-индол,3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-5,6 метилендиокси-1 Н-индол,3-[1-[2-(1-трет-бутоксикарбонил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1 Н-индол,5-[4-[2-(1-ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 ил)этил]пиперазин-1-ил]-1H-индол,3-[1-[3-(1-ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 ил)пропан-1-ил]-1,2,3,1-тетрагидропиридин-4 ил]-6-хлор-1 Н-индол,3-[1-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигидро-1 Ниндол-3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил]-6-хлор-1 Н-индол,3-[1-[2-(1-ацетил-5-метил-2,3-дигидро-1 Ниндол-3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил]-6-хлор-1 Н-индол, 002158 14 6-хлор-3-[4-[2-(индан-2-ил)этил]пиперазин-1-ил]-1H-индол,3-[4-[2-(1-ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 ил)этил]пиперазин-1-ил]-6-хлор-1 Н-индол,3-[4-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигидро-1 Ниндол-3-ил)этил]пиперазин-1-ил]-6-хлор-1 Ниндол,4-[4-[(индан-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]1H-индол,4-[4-[2-(1-ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 ил)этил]пиперазин-1-ил]-1H-индол,4-[4-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигидро-1 Ниндол-3-ил)этил]пиперазин-1-ил]-1H-индол,7-[4-[(индан-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]1H-индол,7-[4-[2-(индан-2-ил)этил]пиперазин-1-ил]1H-индол,7-[4-[2-(1-ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 ил)этил]пиперазин-1-ил]-1H-индол,7-[4-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигидро-1 Ниндол-3-ил)этил]пиперазин-1-ил]-1H-индол,2-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигидро-1H-индол-3 ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Hиндол,2-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-5 хлор-1 Н-индол,2-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 ил)этил]пиперидин-4-ил]-1H-индол,2-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 ил)этил]пиперидин-4-ил]-5-хлор-1 Н-индол,2-[1-(индан-2-ил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1 Н-индол,5-хлор-2-[1-(индан-2-ил)метил-1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол,5-хлор-2-[1-[2-(индан-2-ил)этил]-1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол,2-[1-(индан-2-ил)метилпиперидин-4-ил]1H-индол,5-хлор-2-[1-(индан-2-ил)метилпиперидин 4-ил]-1H-индол,2-[1-[2-(индан-2-ил)этил]пиперидин-4-ил]1H-индол,5-хлор-2-[1-[2-(индан-2-ил)этил]пиперидин-4-ил]-1H-индол,7-[4-[(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил]метил]-3,6,7,8-тетрагидроциклопент[е]индол,7-[4-[(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)-1,2,3,6 тетрагидропирид-1-ил]метил]-1,5,6,7-тетрагидроциклопент[f]индол,6-[4-[(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил]метил]-1,6,7,8-тетрагидроциклопент[g]индол,7-[4-[(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил]метил]-1,6,7,8-тетрагидроциклопент[g]индол,(+)-6-хлор-3-[1-[2-(2,3-дигидро-1 Н-индол 3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Hиндол, 15 6-хлор-3-[1-[2-(2,3-дигидро-1 Н-индол-1 ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Hиндол,6-хлор-3-[1-[2-(2,3-дигидро-1 Н-индол-1 ил)этил]пиперидин-4-ил]-1H-индол,6-хлор-3-[1-[3-(2,3-дигидро-1 Н-индол-1 ил)пропан-1-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил]-1H-индол,6-хлор-3-[1-[4-(2,3-дигидро-1 Н-индол-1 ил)бутан-1-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил]-1H-индол,6-хлор-3-[1-[3-(2,3-дигидро-1 Н-индол-1 ил)-3-оксопропан-1-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол,3-[1-[(5-(2-пропил)оксииндан-2-ил)метил] пиперидин-4-ил]-6-хлор-1 Н-индол,3-[1-[(5,6-диметоксииндан-2-ил)метил]пиперидин-4-ил]-6-хлор-1 Н-индол,3-[1-[(4-(2-пропил)оксииндан-1 ил)метил]пиперидин-4-ил]-6-хлор-1 Н-индол,3-[1-[(5-(2-пропил)оксииндан-1 ил)метил]пиперидин-4-ил]-6-хлор-1 Н-индол,3-[1-[(7-метоксииндан-1-ил)метил]пиперидин-4-ил]-6-хлор-1 Н-индол,3-[1-[(5,6-диметоксииндан-1-ил)метил]пиперидин-4-ил]-6-хлор-1 Н-индол,3-[1-[(4-(2-пропил)оксииндан-2-ил)метил]1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1 Ниндол,3-[1-[(5-(2-пропил)оксииндан-2-ил)метил]1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1 Ниндол,3-[1-[(5,6-диметоксииндан-2-ил)метил]1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1 Ниндол,3-[1-[(4-(2-пропил)оксииндан-1-ил)метил]1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1 Ниндол,3-[1-[(5-(2-пропил)оксииндан-1-ил)метил]1,2,3,6-тетра-гидропиридин-4-ил]-6-хлор-1 Ниндол,3-[1-[(7-метоксииндан-1-ил)метил]-1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1 Н-индол,3-[1-[(5,6-диметоксииндан-1-ил)метил]1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1 Ниндол, или 3-[4-[(5,6-диметоксииндан-1-ил)метил]пиперазин-1-ил]-6-хлор-1 Н-индол,и фармацевтически подходящая соль соответствующей кислоты. Кислотно-аддитивные соли, заявленные в настоящем изобретении, являются фармацевтически приемлемыми солями, образуемыми нетоксическими кислотами. Примерами таких органических солей могут являться соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, виноградной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой,уксусной, пропионовой, винной, салициловой,лимонной, глюконовой, молочной, яблочной,миндальной, коричной, цитраконовой, аспартовой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, 002158 16 гликолевой, р-аминобензойной, глютаминовой,бензолсульфоновой и теофиллин-уксусной кислот, равно как 8-галотеофиллины, например 8 бромтеофиллин. Примерами таких неорганических солей являются соли соляной, бромистоводородной, серной, серноватистой, фосфорной и азотной кислот. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению или те, которые получают в соответствии с настоящим изобретением,могут быть введены в организм любым подходящим способом, например, перорально в форме таблеток, капсул, порошка, сиропа и т.п., или парентерально в форме растворов для инъекций. Для приготовления таких композиций могут быть использованы способы, хорошо известные в данной области техники, а также могут быть использованы любые фармацевтически пригодные носители, разбавители, наполнители или другие обычно применяемые добавки. Обычно соединения по настоящему изобретению вводят в лекарственной форме, включающей упомянутое соединение в количестве от 0,01 до 100 мг. Общая суточная доза обычно находится в пределах 0,05-500 мг, а наиболее предпочтительная доза составляет 0,1-50 мг активного вещества по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению получают следующим образом: 1) алкилирование пиперазина, пиперидина или тетрагидропиридина формулы II в присутствии алкилирующего производного формулы где R2-R5 , X, Y, A, n, m, W и прерывистая линия определены выше, a L - уходящая группа, такая как галоген, мезилат или тозилат; 2) восстановление амидкарбонила в соединении формул IV где R2-R5, X, Y, А, n, m, W и прерывистая линия определены выше, а r = n-1; 3) введение заместителей R2', R3', R4' или 5R ' путем взаимодействия соединения формулы где один из радикалов R2'-R5' является водородом, а остальные являются соответствующими радикалами R2, R3, R4 или R5, определенными выше, X, Y, А, n, m, W и прерывистая линия также определены выше, с использованием ак 17 тивного реагента, такого как галоген или галогенизирующий агент, сульфонирующий агент,нитрирующий агент или активный агент, образующий карбониевые ионы (RCO+, R+), где R представляет алкилалкинил, арилциклоалкил или циклоалк(ен/ин)ил; 4) восстановление двойной связи в индольном соединении формулы VI где R2-R5, X, R1, A, n, m, W определены выше; 5) восстановление тетрагидропиридиниловой двойной связи в производных формулы VII где R2-R5, Y, A, n, m, W определены выше; 6) взаимодействие дигидроиндольного производного формулы VIII где R2-R5, X, A, n, m, W и прерывистая линия определены выше, с реагентом формулы Р 1-L,где L - уходящая группа, такая как галоген, мезилат или тозилат, и R1 определен выше, или формулы R1'= hal или R1' = OCOR, в которых hal= галоген, R1' - ацил, тиоацил, группа R15VCOили группа R16R17NCO- или R16R17NCS-, где R15,V, R16 и R17 были определены выше, за исключением того, что ни R16, ни R17 не могут быть водородом, или же с низшим алкилсульфонилгалогенидом, трифторметилсульфонилгалогенидом или изоцианатом, или тиоизоцианатом формулы R16-N=C=O или Rl6-N=C=S, где R16 определен выше; 7) взаимодействие анилинового производного формулы IX где один из радикалов R2-R5 представляетNHR14, а R14 определен выше, остальные R2-R5,X, Y, A, n, m, W и прерывистая линия определены выше, с реагентом формулы R13-L, где L уходящая группа, такая как галоген, мезилат или тозилат, и R13 определен выше, или формулы R13' = hal или R13' = OCOR, в которых hal = галоген, R13' - ацил, тиоацил, группа R15VCOили группа R16R17NCO-или R16R17NCS-, где R15,V, R16 и R17 были определены выше, за исключением того, что ни R16, ни R17 не могут быть водородом, или же с низшим алкилсульфонилгалогенидом, трифторметилсульфонилгалогенидом или изоцианатом, или тиоизоцианатом 18 формулы R16-N=C=O или R16-N=C=S, где R16 определен выше; 8) алкилирование дигидроиндольного производного формулы Х в присутствии алкилирующего производного формулы XI где R2-R5, X, A, n, m, W и прерывистая линия определены выше,и L - уходящая группа, такая как галоген, мезилат или тозилат; или 9) восстановление карбониламидных производных формулы XII где R2-R5, X, А, n, W и прерывистая линия определены выше, s = m - 1, где m - определен выше,после чего соединение формулы I выделяют в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Реакции в способах 6) и 7) традиционно проводят при низкой температуре (например,при температуре меньше комнатной) в инертном растворителе, таком как ацетон, дихлорметан, тетрагидрофуран или диметоксиэтан, при использовании реактивных карбоксилированных хлоридов, изоцианатов или изотиоцианатов. Формилированные амины получают из соответствующих аминов путем реакции с муравьиной кислотой, с эфирами муравьиной кислоты, или путем реакции в смеси ангидрида муравьиной кислоты, приготавливаемой in situ. В целом, температура реакции находится в интервале между 0 С и температурой кипения веществ-предшественников формила. Алкилирование в способах 1) и 8) обычно проводят путем кипячения с обратным холодильником в подходящем растворителе, таком как ацетон, метилизобутилкетон, тетрагидрофуран, диоксан, этанол или 2-пропанол в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия. Восстановление двойных связей по способам 4) и 5) обычно проводят путем каталитического гидрирования при низком давлении (менее 3 атмосфер) в аппарате Парра или с использованием агентов-восстановителей, таких как диборан или гидроборатные производные, образующиеся in situ из NaBH4 в трифторуксусной кислоте в инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир. Восстановление по способам 2) и 9) обычно проводят с использованием LiA1H4 А 1 Н 3 или диборана в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир 19 при комнатной слегка повышенной температуре. Галогенирование по способу 3) обычно проводят с использованием хлора, брома или Nхлорсукцинимида, N-бромсукцинимида или другой молекулы-предшественника галогенов,обычно в присутствии катализатора, такого как ионы железа или неорганическая кислота. Индолы 7-хлор-1 Н-индол или 6, 7-дихлор 1 Н-индол получали в соответствии с методикойG.Bartoli et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 21292132. Два пиперазинилиндола-4-(пиперазин-1 ил)-1H-индол и 5-(пиперазин-1-ил)-1 Н-индолбыли описаны в международной патентной публикации WO 95/33743 и в патенте США 5576319. Синтез 3-(пиперидин-4-ил)-1H-индолов и 3-(1,2, 3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индолов описан в европейском патенте ЕР-А 1 465398. Ключевые промежуточные соединения,такие как 1-инданкарбоновая кислота (V.AshamW.H.Linnell, 1954, J. Chem. Soc., 4691-4693;(G.Kirsch et al., 1976, J.Lieb. Ann. Chem., 10,1914), были получены по хорошо известным из литературы методикам. (Индан-2-ил)уксусная кислота, 3-(индан-2-ил)пропионовая кислота, 4(индан-2-ил)бутировая кислота и 2-(индан-2-ил) этанол были описаны в литературе (Y.Tanaka etal., 1994, J. Мед. Chem., 37, 2071-2078). Экспериментальный раздел Точки плавления были определены на приборе Bchi SMP-20 и более не корректировались. Масс-спектры были получены в системном блоке Quattro MS-MS (VG Biotech, FisonsInstruments). Систему MS-MS подсоединяли к компьютерному блоку HP-1050 в составе прибора для ВЭЖХ. Пробу объемом 20-50 мкл (10 мкг/мл), растворенную в смеси 1%-ной уксусной кислоты в ацетонитрил/воде (1:1), вносили с помощью автоотборщика проб на скорости 30 мкл/мин в Electrospray Source. Спектры получали на двух стандартных рядах. Один из них предназначен для информации о молекулярных массах (МН+) (21 эВ), а другой - для индукции фрагментационных параметров (70 эВ). Фоновый компонент вычитали. Относительную интенсивность ионов получают по фрагментационному параметру. В случае, когда интенсивность не маркируется в Molecular Ion (MH+),такой ион присутствовал только в первом ряду. Спектры 1H NMR были зарегистрированы для всех новых соединений при 250 МГц на приборе(99,9% D) были использованы в качестве растворителей. TMS использовали в качестве внутреннего сравнительного стандарта. Величины химического сдвига выражали в единицах ррm. Следующие сокращения используют для обо 002158 20 значения сигналов NMR: s - единичный, d - дублет, t - триплет, q - квартет, qui - квинтет, h гептет, dd - двойной дублет, dt - двойной триплет, dq - двойной квартет, tt - триплет триплетов, m -мультиплет. Сигналы NMR, соответствующие кислым протонам, в целом не учитываются. Содержание воды в кристаллических соединениях было определено с помощью титрования по К.Фишеру. Стандартные рабочие процедуры касались экстракции с обозначенным органическим растворителем из соответствующих водных растворов, высушивания комбинированных органических экстрактов (безводныеMgSO4 или Na2SО 4), фильтрования и выпаривания растворителя в вакууме. Для хроматографии в колонках был использован силикагель типа Kieselgel 60 и ASTM с 230-400 ячеями. Пример 1. 1-Инданилметанол, la (промежуточное соединение). К суспензии LiAlH4 (4,7 г) в диэтиловом эфире (200 мл) добавляли по каплям раствор(THF) (200 мл) добавляли по каплям при 1015 С. Конечную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Избыток АlН 3 разрушали путем добавления концентрированного водного раствора NaOH (25 мл) при 0 С. Осажденные неорганические соли отфильтровывали и растворители выпаривали invacuo с получением 6,8 г титульного соединения 1 а в виде вязкой маслянистой жидкости, которую использовали в дальнейшем без дополнительной очистки. Следующий 1-инданилметанол был получен сходным образом: 6-бром-1-инданилметанол, полученный путем восстановления соответствующего эфира метил-6-бром-1-инданкарбоновой кислоты, выделенный в виде вязкой маслянистой жидкости. 1b. Пример 2. 6-Циано-1-инданилметанол. 2 а.(промежуточное соединение). К раствору 6-бром-1-инданилметанола (20 г) в N-метил-2-пирролидоне (NMP) (380 мл) добавляли CuCN (79 г) . Смесь нагревали до 160 С в течение 6 ч. После охлаждения до 8090 С смесь вливали в водный раствор (500 мл)NaCN (4 г), После 20-минутного перемешивания избыток CuCN отфильтровывали. Этилацетат (300 мл) добавляли и органическую фазу отделяли и обрабатывали. Оставшуюся маслянистую жидкость растворяли в диэтиловом эфире (300 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (2 х 100 мл). Органическую фазу отделяли и обрабатывали в соответствии с базовой процедурой с получением 14,6 г сырого титульного соединения 2 а в виде вязкой маслянистой жидкости. Хроматография на колонках в силикагеле (с элюированием этилацетатом 21 гептаном - 6:4) привела к получению чистого соединения 2 а (8,7 г), которое затем использовали без дополнительной очистки. Пример 3. 6-Циано-1-инданилметанолметансульфонат, 3 а (промежуточное соединение). К раствору 6-циано-1-инданилметанола 2 а(50 мл) добавляли по каплям раствор метансульфонилхлорида (1,5 мл) в дихлорметане (25 мл) при 0 С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Воду (200 мл) добавляли и органическую фазу последовательно отделяли и обрабатывали в соответствии со стандартной процедурой описанной выше. Оставшийся кристаллический продукт перемешивали с диэтиловым эфиром и отфильтровывали. Выход составил 2,7 г. Температура плавления 62-63 С. Следующие метансульфонаты были получены сходным образом: 1-инданилметанолметансульфонат, 3b, выделен в виде вязкой маслянистой жидкости; 6-бром-1-инданилметанолметансульфонат,3 с; 6-нитро-1-инданилметанолметансульфонат, 3d; 6-хлор-1-инданилметанолметансульфонат,3 е. Пример 4. 3[1-(1-Инданилкарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, 4 а. Хлорид 1-инданкарбоновой кислоты (4,5 г), приготовленный согласно заявке на международный патент WO 95/33721-A1 в дихлорметане (25 мл), добавляли по каплям при 0-5 С в смесь 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Hиндола (5 г) (см. базовый метод получения уGuillaume et al., 1987, Eur. J. Med. Chem., 22, 3343) и триэтиламина (3,8 мл) в THF (50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь переливали в разбавленную водную NH4OH (500 мл) и несколько раз экстрагировали в дихлорметане(4 х 100 мл). Комбинированные органические фазы обрабатывали в соответствии с базовыми процедурами, описанными выше. Хроматография сырого продукта на колонках с элюированиен этилацетатом-гептаном (70:30) позволяла получать титульное соединение 4 а в виде вязкой маслянистой жидкости (4,7 г), которую затем использовали без дополнительной очистки. Сходным образом были получены следующие амиды: 3-[1-(1-инданилкарбонил)пиперидин-4-ил]1H-индол, 4b, выделенный в виде маслянистой жидкости; 6-хлор-3-[1-(7-метокси-1-инданилкарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1 Н-индол, 4 с, получен из соединения 23 а и 6-хлор-3(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индола; 3-[1-(6-метокси-1-инданилкарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, 4d, полу 002158 22 чен из соединения 23b и 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индола. Пример 5. 3-[1-(1-Инданилметил)-1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил]-1 Н-индол, 5 а. К раствору LiAlH4 (1,6 г) в сухом THF (100 мл), выдерживаемому при 0 С, добавляли по каплям раствор 3-[1-(1-инданилкарбонил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индола 4 а(4,7 г) в сухом THF (200 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Избыток LiAlH4 разрушали путем осторожного добавления 10% воды в THF. Осажденные неорганические соли отфильтровывали. Растворители выпаривали с получением сырого титульного соединения (5,2 г). Рекристаллизация из 2-пропанола привела к получению 2,8 г чистого 5 а. Температура плавления 168170 С. 1MS m/z (%): 329 (MH+, 2%), 160 (10%),131 (100%), 91 (19%). Сходным образом были получены следующие инданметиламины. 3-[1-(1-Инданилметил)пиперидин-4-ил]1H-индол, фумарат, 5b. Получено из соединения 4b. Температура плавления 216-218 С. 1H NMR (ДМСО-d6):1,70-2,00 (m, 5H); 2,20-2,35 (m, 1H); 2,40-2,50 (m, 2H); 2,65 (dd,1H); 2,80-3,00 (m, 4H); 3,20 (широкий t, 2H); 3,45 (qui, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,95 (t, 1H) ; 7,05 (t,1H); 7,15-7,30 (m, 4H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,60 (d,1H), 10,80 (s, 1H). MS m/z (%): 331 (MH+, 15%),214 (18%), 131 (100%). 6-хлор-3-[1-(7-метоксииндан-1-ил)метил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, 5 с. Получен из соединения 4 с. Температура плавления 177-178 С. 1(m, 1H), 3,25 (d, 1H); 3,40 (d, 1H); 3,60-3,65 (m,1H); 3,85 (s, 3H), 6,20 (широкий s, 1H), 6,70 (d,1H), 6,85 (d, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,30 (s, 1H),7,80 (d, 1H), 8,25 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 393 (MH+) 190 (25%), 161 (100%). 3-[1-(6-Метоксииндан-1-ил)метил-1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил]-1 Н-индол,оксалат,5d. Получен из соединения 4d. Температура плавления 118-120 С. 1 11,35 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 359 (MH+,6%) 190 (15%, 161 (100%), 147 (74%). Пример 6. 6-Хлор-3-[1-(6-циано-1-инданилметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Hиндол, 6 а. Смесь 6-циано-1-инданилметанолметансульфоната 3 а (1,3 г), 6-хлор-3-(1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индола (2,5 г) и карбоната калия (1,9 г) в NMP (50 мл) нагревали до 110 С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь переливали в воду (500 мл) и добавляли этилацетат (100 мл). Обработка в соответствии с базовой процедурой, описанной выше, приводит к получению 4,7 г неочищенного продукта. Хроматография на колонках с элюированием этилацетатомгептаном-этанолом-триэтиламином (30:60:10:4) позволила получить 1,5 г очищенного соединения. Кристаллический продукт перемешивали с диэтиловым эфиром и последовательно отфильтровывали. Температура плавления 175177 С. 1 Н NMR (СDСl3 ):1,85-2,00 (m, 1H), 2,352,45 (m, 1H), 2,50-3,00 (m, 8H) , 3,30 (широкий t,2H), 3,45 (qui, 1H) , 6,15 (широкий t, 1H) , 7,05(dd, 1H), 7,20-7,50 (m, 4H), 7,70-7,85 (m, 2H),10,60 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 388 (MH+,4%), 185 (40%), 156 (100%), 129 (53%). Сходным образом были получены следующие инданметиламины. 6-Хлор-3-[1-(6-циано-1-инданилметил)пиперидин-4-ил]-1H-индол, полуфумарат, 6b. Получено из соединения 3 а. Температура плавления 175-177 С. 1(%): 420 (MH+, 16%), 217 (65%), 188 (100%),146 (57%). Последнее из приведенных соединений получено из 4-ацетиламино-1-инданметанолметансульфоната, который был, в свою очередь,получен из 4-амино-1-инданметанола следующим образом. 4-Амино-1-инданметанол. Смесь 4-нитро-1-инданкарбоновой кислоты и 6-нитро-1-инданкарбоновой кислоты была получена в соответствии с процедурой нитрова 002158Kirsch et al., 1976, J. Lieb. Ann. Chem., 10, 1914. Эту смесь восстанавливали с помощью алана в соответствии со способом, описанным в примере 1. Смесь (21,9 г) полученных таким образом 4-нитро- и 6-нитроиндан-1-метанолов растворяли в ледяной уксусной кислоте (600 мл) и добавляли 5% Pd на активированном угле (11 г). Смесь гидрогенизовали в аппарате Парра при давлении менее 2 атм в течение 2,5 ч. Катализатор отфильтровывали, а растворитель выпаривали в вакууме. Добавляли воду (500 мл) и этилацетат (200 мл), выдерживавшиеся при 0 С. рН поддерживали на уровне 10,0 путем добавления водного раствора NaOH. Органическую фазу отделяли и обрабатывали в соответствии с базовой процедурой, описанной выше. Изомеры анилина -4 и -6 отделяли с помощью хроматографии на колонках в силикагеле с элюированием этилацетатом-гептаном (60:40). Выход 4 амино-1-инданметанола в виде вязкой маслянистой жидкости составил 3,6 г. 4-Ацетиламино-1-инданметанолметансульфонат. К смеси 4-амино-1-инданметанола (3,4 г) и триэтиламина (8,1 мл) в дихлорметане (150 мл) добавляли по каплям ацетилхлорид (1,4 мл) в дихлорметане (20 мл) при -30 С. Смесь встряхивали еще в течение часа, при том, что температуру поднимали до 0 С. Раствор метансульфонилхлорида (1,7 мл) в дихлорметане (20 мл) добавляли медленно при температуре менее 0 С. Конечную смесь оставляли до достижения комнатной температуры. Добавляли воду (200 мл) и дихлорметан (50 мл). Органическую фазу отделяли и обрабатывали, как это было описано выше, с получением на выходе титульного метансульфоната в виде маслянистой жидкости(d, 2H), 9,80 (широкий s, 1H), 11,25 (широкий s,1H). MS m/z (%) : 420 (МН+, 5%), 188 (100%),146 (100%), 217 (31%), 147 (27%). Последнее из приведенных соединений было получено из 5-ацетиламино-1-инданметанолметансульфоната, который, в свою очередь,был получен из 6-хлор-5-нитро-1-инданкарбоновой кислоты (G. Kirsch et al., 1976, J. Lieb.Ann. Chem., 10, 1914) сходным образом, какой был описан выше при получении 4-ацетиламино-1-инданметилметансульфоната. 6-Хлор-3-[1-(6-бром-1-инданилметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, 6 е. Получен из соединения 3 с.(MH+, 7%), 240 (50%), 238 (49%), 211 (59%),209 (62%), 130 (100%). 5-Фтор-3-[1-(6-нитро-1-инданилметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, полуфумарат, 6f. Получен из соединения 3d. Температура плавления выше 300C. 1(MH+, 5%), 205 (29%), 176 (46%), 130 (100%). 5-Фтор-3-[1-(6-нитро-1-инданилметил)пиперидин-4-ил]-1 Н-индол, 6g. Температура плавления выше 300 С. 1 Н NMR (СОСl3): d 1,75-1,95 (m, 3 Н), 2,002,10 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,452,65 (m, 2H), 2,75 (tt, 1H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,45(p, 1H), 6,95 (dt, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,20-7,30 (m,3 Н), 7,95 (широкий s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,30 (s,1H). MS m/z (%): 394 (MH+, 58%), 259 (95%),176 (58%), 130 (57%), 98 (51%), 84 (100%). 3-[1-(6-Хлор-1-инданилметил)-1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил)-5-флор-1 Н-индол,полуфумарат, 6h. Получен из соединения 3 е. Температура плавления 211-213 С. 1(17.5 г, 147 ммоль) в CH2Cl2 (250 мл) подвергали рефлюксии в течение 4 ч. Смесь выпаривали и повторно выпаривали из толуола с целью полу 1 26 чения соответствующего кислого хлорида. К раствору 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин 4-ил)-1H-индола (европейский патент 465398-A1) (9,2 г, 39,7 ммоль) и TEA (10 мл) вTHF (120 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут раствор кислого хлорида в THF (120 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч и выпаривали. Воду (50 мл) добавляли к остатку и смесь экстрагировали в CH2Cl2 (2 х 150 мл). После промывки в воде (20 мл) и солевом растворе (20 мл) комбинированные органические фазы высушивали с помощью МgSO4 и выпаривали. Продукт очищали с помощью хроматографии на колонках (элюент - смесь этанолацетата и гептана 1:1) с получением титульного соединения 7 а (7,8 г, 50%): 1THF (150 мл) добавляли по каплям в течение 20 мин раствор 6-хлор-3-[1-[2-(индан-1-ил)метилкарбонил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]1 Н-индола, 7 а (7,8 г, 20,0 ммоль) в THF (150 мл). Смесь подвергали рефлюксии в течение 1,5 ч и затем охлаждали до 10-15 С. После добавления по каплям воды (3 мл), водного раствора(15%) NaOH (3 мл) и воды (12 мл) раствор отфильтровывают и выпаривали до почти полного высыхания. Остаток растворяли в СН 2 Сl2 и после высушивания с MgSO4 раствор выпаривали с получением титульного соединения 8 а (5,7 г,77%). Температура плавления 181-183 С. 1(m, 4H), 2,60-2,95 (m, 4H), 3,00-3,20 (m, ЗН),6,10-6,15 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,1-7,25 (m, 4H),7,40 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 11,25 (широкий s, 1H),MS m/z (%): 377 (MH+, 38%), 131 (100%). Следующие соединения были получены аналогично способам, описанным выше в примерах 7 и 8. 5-Фтор-3-[1-[2-(индан-1-ил)этил]-1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, 8b. Температура плавления 172-176 С. 1H NMR (CDCl3): d 1,70-1,80 (m, 2H), 2,152,25 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,60-2,70 (m,4H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 1H), 2,903,00 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 3H), 6,10 (широкий s,1H), 6,95 (t, 1H), 7,15-7,30 (m, 6H), 7,50 (d, 1H),8,15 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 361 (MH+,67%), 174 (74%), 131 (100%). Путем гидрогенирования соединения 8 Ь при 3 атм. в уксусной кислоте с использованиемm/z (%): 389 (MH+, 9%), 202 (100%), 171 (44%),129 (73%). Путем гидрогенирования соединения 8b при 3 атм в уксусной кислоте с использованиемPtO2 в качестве катализатора в аппарате Парра был получен 5-фтор-3-[1-[4-(индан-1-ил)бутан 1-ил]-пиперидин-4-ил)-1H-индол, 8 е. Температура плавления 83-86 С. 1 Н NMR (СDСl3): d 1,25-1,90 (m, 9H), 1,952,10 (m, 4H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,35-2,45 (m,2H), 2,70-2,90 (m, 3H), 3,05-3,15 (m, 3H), 6,90 (t,1H), 6,95 (s, 1H), 7,10-7,30 (m, 6H), 8,15 (s, 1H).(MH+, 6%), 202 (100%), 129 (54%), 171 (36%). Синтез 3-(индан-1-ил)пропаноевой кислоты и 4-(индан-1-ил)бутаноевой кислоты был описан A.Mukhopadhyay et al., 1985, J. Ind.NMP (200 мл) нагревали до 150 С в течение 1 ч. После охлаждения до 20 С раствор переливали в воду (300 мл) и добавляли концентрированную соляную кислоту до достижения рН=1,0. Традиционный способ получения эфира позволил получить титульный продукт (4,7 г). Температура плавления 132-133 С (от эфира). Пример 10. 6-Хлор-3-[1-[(индан-2-ил)карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропирид-4-ил]-1H-индол, 10 а. К раствору соединения 9 а (2,1 г) в дихлорметане (200 мл) добавляли тионилхлорид (1,4 мл) и DMF (2 мл). После рефлюкса в течение 2,5 ч смесь концентрировали в вакууме и растворяли в DMF (50 мл). Раствор добавляли по каплям к охлажденному на льду раствору 6-хлор-3(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1 Н-индола(публикация европейского патента 465398 А 1) (3,0 г) в DMF (200 мл) и триэтиламина (9 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем переливали в насыщенный раствор поваренной соли (500 мл). Традиционная обработка этилацетатом приводила к получению титульного продукта (4,7 г), который оказывается достаточно очищенным для использования в дальнейших реакциях. Сходным образом были получены следующие соединения. 3-[1-[(Индан-2-ил)карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропирид-4-ил)-1H-индол, 10b. Получен из соединения 9 а и 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин 4-ил)-1H-индола. 7-Хлор-3-[1-[(индан-2-мл)карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропирид-4-ил]-1H-индол, 10 с. Получен из соединения 9 а и 7-хлор-3-(1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил)-lH-индола. 6,7-Дихлор-3-[1-[(индан-2-ил)карбонил]1,2,3,6-тетрагидро-пирид-4-ил]-1H-индол, 10d. Получен из соединения 9 а и 6,7-дихлор-3(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индола. 3-[1-[(Индан-2-ил)карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропирид-4-ил]-5,6-метилендиокси-1 Н-индол,10 е. Получен из соединения 9 а и 5,6 метилендиокси-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил)-1H-индола. 5-[4-[(Индан-2-ил)карбонил]пиперазин-1 ил]-1H-индол, 10f. Получен из соединения 9 а и 5-(пиперазинил)-1H-индола.(0,9 г) в THF (150 мл) при 5 С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали на льду и после добавления по каплям воды (1,5 мл), 15%-ойNaOH (1 мл) и воды (3,5 мл) отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в СН 2 Сl2 и обрабатывали стандартным способом с получением желтых кристаллов (3,2 г) : выход готового продукта после рекристаллизации составил 1,1 г. Температура плавления 161-163 С. Титульный оксалат кристаллизовали из ацетона. Выход составил 0,45 г, температура плавления 203-205 С. 1(d, 1H), 11,45 (s, 1H). MS m/z (%): 363 (MH+,100%), 245 (17%), 230 (20%). Сходным образом были получены следующие соединения. 3-[1-(Индан-2-ил)метил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индол, 11b. Получен из соединения 10b. Температура плавления 156157 С. 1(d, 1H), 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 329 (MH+,84%), 160 (87%), 131 (100%). 7-Хлор-3-[1-(индан-2-ил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, оксалат, 11 с. Получен из соединения 10 с. Температура плавления 135-136 С. 1 6,7-Дихлор-3-[1-(индан-2-ил)метил-1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, 11d. Получен из соединения 10d. Температура плавления 151-152 С. 1(MH+, 33%, 53%), 160 (100%), 131 (24%). 3-[1-(Индан-2-ил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-5,6-метилендиокси-1 Н-индол,11e. Получен из соединения 10 е. Температура плавления 192-193 С. 1H NMR (ДМСО-d6):2,40 (d, 2H), 2,452,55 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 5H), 2,95-3,05 (m,2H), 3,15 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,90 (s,1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,15-7,20 (m, 3H), 7,25 (s,1H), 11,90 (s, 1H). MS m/z (%): 373 (МН+,100%), 160 (100%), 131 (73%), 114 (80%). 5-[4-(Индан-2-ил)метилпиперазин-1-ил]1H-индол, дигидрохлорид, 11f. Получен из соединения 10f. Температура плавления 263-265 С. 1(МН+, 31%), 159 (100%), 131 (72%). 6-Хлор-3-[1-[2-(индан-2-ил)этил]-1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, 11g. Получен из соединения 10g. Температура плавления 217-218 С. 1 Н NMR (ДМСО-d6):1,70 (qui, 2H), 2,352,70 (m, 9H), 2,90-3,20 (m, 4H), 6,10 (широкий s,1H), 6,95-7,25 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,80 (d, 1H),11,25 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 379, 377(MH+, 7%, 16%), 174 (93%), 143 (100%). 6-Хлор-3-[1-[3-(индан-2-ил)пропан-1-ил]1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, 11h. Получен из соединения 10h. Температура плавления 176-177 С. 1 Н NMR (ДMCO-d6):1,40-1,70 (m, 4H),2,30-2,70 (m, 9H), 2,90-3,15 (m, 4H), 6,10 (широкий s, 1H), 6,95-7,25 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,80(MH+, 6%), 188 (100%), 129 (47%). 6-Хлор-3-[1-[4-(индан-2-ил)бутан-1-ил]1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, 11i. Получен из соединения 10i. Температура плавления 211-214 С. 1(d, 1H), 11,25 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 407,405 (MH+, 4%, 10%), 202 (100%), 129 (93%). С использованием соединения 40 а в качестве исходного следующие соединения были получены на основе способов, описанных в примерах 10 и 11. 6-Хлор-3-[1-[(4-(2-пропил)оксииндан-2-ил) метил]пиперидин-4-ил]-1 Н-индол, оксалат, 11j.(100%). С использованием соединения 40b в качестве исходного следующее соединение было получено на основе способов, описанных в примерах 10 и 11. 6-Хлор-3-[1-[(5,6-диметоксииндан-2-ил) метил]пиперид-4-ил]-1H-индол, 11l. Температура плавления 68-79 С. 1 Н NMR (ДMCO-d6): d 1,68 (dq, 2H), 1,91(MH+, 7%), 249 (11%), 191 (16%), 98 (100%). Пример 12. 4-Метил-1-инданон-3-карбоновая кислота, 12 а (промежуточное соединение). К смеси о-толуальдегида (500 г), этилцианоацетата (445 г) и этанола (500 мл) добавляли пиперидин (16 мл). После азеотропной перегонки (200 мл) еще добавляли этанол (200 мл), а смесь подвергали дефлегмации в течение 2 ч. Раствор охлаждали до 40 С и добавляли растворNaCN (225 г) в воде (300 мл) спустя 20 мин. После этого смесь перемешивали в течение 1 ч и оставляли на 16 ч при комнатной температуре. Концентрированную НСl (5 л) медленно добавляли и затем отгоняли воду и этанол до достижения температуры 100 С. Затем смесь подвергали дефлегмации в течение 4 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь отфильтровывали, а кристаллы промывали водой. Кристаллы растворяли в 4 МNaOH (3 л) и фильтровали. Затем опускали рН до 1,0 добавлением концентрированной соляной кислоты и кристаллы отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 610 г вещества, которое растворяли в тионилхлориде (2 л). Добавляли DMF (10 мл) и раствор подвергали дефлегмации в течение 2,5 часов и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в CH2Cl2 (1,2 л) и добавляли в течение 1 ч к охлажденной смеси АlСl3 (600 г) в CH2Cl2 (4 л) при 0-5 С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем переливали на лед-воду (5 1 32 л) с концентрированной соляной кислотой (500 мл). При стандартной обработке получали сырое титульное соединений (605 г), которое очищали с помощью хроматографии на колонках в силикагеле с элкированием смесью CH2Cl2,эфира и уксусной кислоты (50:50:2) с получением 236 г титульного соединения. Пример 13. 7-Метилиндан-1-карбоновая кислота, 13 а (промежуточное соединение). К раствору соединения 12 а (100 г) в трифторуксусной кислоте добавляли триэтилсилан(141 г). Смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре и затем выпаривали в вакууме: остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали разбавленным раствором NaOH. Водную фазу промывали этилацетатом и затем подкисляли концентрированной соляной кислотой. Стандартная обработка этилацетатом позволяла получить 80,4 г сырого продукта. Очистку проводили на силикагеле с элюированием этилацетатом, гептаном и уксусной кислотой с получением 76,6 г титульного соединения. Пример 14. 3,6,7,8-Тетрагидроциклопент(100 мл) добавляли при помешивании в течение 20 мин при -50 С к смеси концентрированной азотной кислоты (150 мл) и CH2Cl2 (40 мл). После перемешивания при -52 С в течение 30 мин смесь переливали на лед и насыщенный растворNaCl. Стандартная обработка этилацетатом позволила получить 58,2 г сырого вещества, которое очищали на силикагеле с элюированием гептаном и этилацетатом (2:1) с получением 45,6 г вещества, содержащего 32% 5 нитропроизводного наряду с другими нитрокомпонентами. Это вещество растворяли в DMF(200 мл) и нагревали до 88 С. Добавляли трис(диметиламино) метан (34,5 г) и температуру повышали до 123 С, а смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 27 С и добавляли раствор семикарбазида, НСl (19 г) в воде(200 мл) в течение 8 мин. Затем смесь перемешивали в течение 70 мин при комнатной температуре. Добавляли этанол (500 мл) и затем порциями добавляли порошок железа (30 г) и уксусную кислоту (120 мл) при 50 С. После дефлегмации в течение 45 мин смесь отфильтровывали и концентрировали до 500 мл в вакууме. Добавляли воду и смесь обрабатывали этилацетатом. Остаток очищали в силикагеле с элюированием этилацетатом с получением 5,7 г титульного вещества. Температура плавления 166167 С. Пример 15. 8-[4-(6-Хлор-1 Н-индол-3-ил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илкарбонил]-3,6,7,8-тетрагидроциклопент[е]индол, 15 а. Раствор соединения 14 а (1,4 г), 6-хлор-3(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индола 33 перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Смесь отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с элюированием этилацетатом и гептаном(3:2) с получением 1,1 г титульного вещества в виде аморфного порошка. Пример 16. 8-[4-(6-Хлор-1 Н-индол-3-ил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илметил]-3,6,7,8 тетрагидроциклопент[е]индол, оксалат, 16 а. Титульное вещество было получено из соединения 15 а (1,05 г), как это было описано в примере 3. Выход составил 0,59 г, температура плавления 155-157 С. 1(MH+, 6%), 170 (96%), 156 (100%). Пример 17. Хлорид 4-нитроиндан-2 карбоновой кислоты, 17 а (промежуточное соединение). Смесь 3-нитро-о-ксилена (100 г), Nбромсукцинимида и дибензоилпероксида (2 г) нагревали до дефлегмации в течение 14 ч. Смесь отфильтровывали и выпаривали в вакууме с получением маслянистой жидкости (202 г), которую очищали на силикагеле с элюированием гептаном и эфиром (10:1) с получением 86,4 г бром-производного вещества, которое растворяли в NMP (850 мл) и добавляли к смеси диэтилмалоната (38 г) и 30%-ному натрийметанолату в метаноле (105 мл) в NMP (1 л) при 53-60 С. После 3-минутного перемешивания при 60 С смесь охлаждали, переливали в холодную воду и обрабатывали смесью эфира и этилацетата. Остаток очищали на силикагеле с элюированием толуолом и этилацетатом (6:1). Полученное вещество (25,1 г) растворяли в этаноле (250 мл) и THF (50 мл). Добавляли КОН(27 г ) в воде (150 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали in vacuo до 100 мл и затем отфильтровывали через активированный уголь. Фильтрат подкисляли концентрированной соляной кислотой и обрабатывали смесью эфира и этилацетата. Остаток (16,46 г) растворяли в NMP (150 мл) и нагревали до 145 С в течение 10 мин. Раствор охлаждали до комнатной температуры и переливали в насыщенный раствор NaCl. После стандартной обработки эфиром и этилацетатом получали 10,7 г твердого вещества, 6,0 г которого растворяли вCH2Cl2 (100 мл) и DMF (1 мл). Добавляли тионилхлорид (8,4 мл) и раствор подвергали дефлегмации в течение 16 ч. Выпаривание в вакууме приводило к получению полукристаллического титульного соединения (8,4 г). Хлорид 5-нитроиндан-2-карбоновой кислоты, 17b.(18,8 г) в эфире (250 мл) добавляли к концентрированной серной кислоте (300 мл) при температуре 3-13 С. К этой смеси добавляли раствор концентрированной азотной кислоты (4,4 мл) и концентрированной серной кислоты (100 мл) при температуре -1 С. Смесь перемешивали при 2-8 С в течение 1 ч, переливали на лед и водную фазу экстрагировали эфиром. Комбинированные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (с помощьюMgSO4) и выпаривали до высушивания в вакууме. Остаток кристаллизовали из эфира с получением 5-нитроиндан-2-карбоновой кислоты(6,0 г). Твердое вещество растворяли в CH2Cl2(100 мл) и DMF (1 мл). Добавляли тионилхлорид (8,4 мл) и раствор кипятили в условиях дефлегмации в течение 5 ч. После выпаривания в вакууме получили 8,6 г титульного соединения. Пример 18. 6-Хлор-3-[1-(4-ацетиламиноиндан-2-ил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил]-1H-индол, оксалат, 18 а. К раствору 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1 Н-индола (6,4 г) в DMF (250 мл) и триэтиламине (14 г) добавляли раствор соединения 17 а (8,4 г) в DMF (50 мл) в течение 25 мин при 3-5 С. Затем смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре и затем переливали в воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 9,11 г твердого вещества, которое вносили в 90 % этанол (450 мл) в условиях дефлегмации. Порошок железа (9 г) и концентрированную соляную кислоту (1,8 мл) добавляли порциями в течение 15 мин и смесь подвергали дефлегмации в течение еще одного часа. Смесь концентрировали в вакууме и добавляли лед и концентрированную гидроокись аммония. Стандартная обработка этилацетатом позволила получить 4,67 г вещества, которое обрабатывали LiAlH4 так, как это было описано в примере 11, с получением 3,2 г твердого вещества, 2 г которого растворяли в THF (50 мл) и триэтиламине (3,5 мл). К охлажденному на льду раствору добавляли раствор ацетилхлорида (0,43 г) в THF (15 мл) при 1-4 С. После нагревания до комнатной температуры смесь отфильтровывали и выпаривали в вакууме, а остаток очищали на силикагеле с элюцией этилацетатом-этанолом-триэтиламином (100:4:4) с получением 1,51 г вещества, из которого титульное соединение кристаллизовали 2-пропанолом в виде оксалата. Выход составил 1,29 г, температура плавления 143-144 С. 1(100%). Сходным образом были получены следующие соединения.(16%). Подходящие w-(6-ацетиламино-1-инданил) алканоевые кислоты были преобразованы в соответствующие хлориды так, как это было описано в примере 17 с последующей реакцией с 6 хлор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Hиндолом согласно примеру 18 с получением следующих соединений. 6-Хлор-3-[1-[2-(6-ацетиламиноиндан-1 ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Hиндол, оксалат, 18 с. Температура плавления 153-155 С. 1(широкий s, 1H). MS m/z (%): 462 (MH+, 4%),259 (100%), 186 (43%), 228 (17%). 2-(6-Ацетиламиноиндан-1-ил)уксусная кислота, 3-(6-ацетиламиноиндан-1-ил)пропаноевая кислота и 4-(6-ацетиламиноиндан-1-ил)бутаноевая кислота были получены из 6-нитро-1 инданкарбоновой кислоты с помощью классического удлинения цепочки с использованиемKCN или диэтилмалоната. Такая методология описана для аналогичной серии инданов уR.Gruber et al., Tetrahedron, 1974, 30, 3605-3610. Алан был использован для восстановления промежуточных карбоксиловых кислот. 3-[1-(5-Ацетиламиноиндан-2-ил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1H-индол,оксалат, 18f. Получен из соединения 17b. Температура плавления 201-203 С. 1(MH+, 5%), 217 (12%), 174 (100%). 3-[1-(5-Ацетиламиноиндан-2-ил)метилпиперидин-4-ил]-6-хлор-1H-индол, полуфумарат,18g. Получен из соединения 17b. Температура плавления 151-152 С. 1m/z (%) : 424, 422 (MH+, 19%, 54%), 249 (13%),98 (100%). Пример 19. 1-Ацетил-2,2-дигидро-3-[2(метансульфонил)этил]-1H-индол, 19 а (промежуточное соединение). К раствору индол-3-уксусной кислоты (100 г) в метаноле (1 л) добавляли эфир, насыщенный НСl (200 мл), раствор оставляли при комнатной температуре на 3 ч. Раствор выпаривали в вакууме и остаток растворяли в THF (1,2 л) и медленно добавляли наряду с охлаждением к перемешанной суспензии LiAlH4 (28,6 г) в THF(1 л). После 2-часового перемешивания при комнатной температуре смесь охлаждали в ледяной бане и добавляли воду (57 мл), 15%-ную(84,9 г) растворяли в диоксане (1,5 л). Добавляли комплекс борантриметиламина (200 г) и в прошедшую перемешивание смесь добавляли концентрированную соляную кислоту (150 мл) в течение 1 ч. Смесь нагревали до 40 С в течение 30 мин и затем подвергали дефлегмации в течение 2,5 ч. Затем добавляли 6 М соляную кислоту(460 мл) и рефлюксию проводили на протяжении 30 мин. Раствор концентрировали в вакууме и остаток переливали на лед. Раствор промывали эфиром и повышали основность с помощью концентрированной NaOH и затем экстрагировали эфиром. Органическую фазу высушивали с помощью сульфата магния и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в СН 2 Сl2 (680 мл) и триэтиламине (68 мл). Ацетилхлорид (36 мл) добавляли при 5 С в течение 1 ч. После дополнительного перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь промывали разбавленной соляной кислотой и раствором NaHСО 3. После 37 высушивания с MgSO4 и выпаривания в вакууме остаток растворяли в метаноле (500 мл) и добавляли 30%-ный натрий-метанолат (10 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем выпаривали в вакууме,растворяли в СН 2 Сl2 и промывали насыщенным раствором NaCl с последующим высушиванием с MgSO4, и выпариванием в вакууме. Остаток(75,4 г) растворяли в СH2 Сl2 (1 л) и триэтиламине (100 мл). Одновременно с охлаждением добавляли раствор метансульфонатхлорида (27 мл) в СН 2 Сl2 (175 мл) при 10 С. После 30-ти минутного перемешивания при 0 С в течение 1 ч при комнатной температуре смесь выпаривали в вакууме и очищали на силикагеле с элюированием этилацетатом с получением титульного вещества в виде маслянистой жидкости (74 г). Сходным образом были получены следующие соединения. 1-Формил-2,3-дигидро-3-[2-(метансульфонил)этил]-1H-индол, 19b. Формилирование было осуществлено в смеси с муравьиной кислотой и ангидридом уксусной кислоты. Соединение имеет вид маслянистой жидкости. 1-Ацетил-5-бром-2,3-дигидро-3-[2-(метансульфонил)этил]-1 Н-индол, 19 с. Бромирование было осуществлено путем обработки соединения 19 а бромом в смеси с уксусной кислотой и дихлорметаном. Соединение имеет вид маслянистой жидкости. 1-трет-Бутоксикарбонил-2,3-дигидро-3-[2(метансульфонил)этил]-1H-индол, 19d. Трет-бутоксикарбонилирование было осуществлено с использованием ди-трет-бутилдикарбоната. Соединение имеет вид маслянистой жидкости. 1-трет-Бутоксикарбонил-2,3-дигидро-3-[4(метансульфонил)бутан-1-ил]-1H-индол, 19 с. Получен из 4-(1H-индол-3-ил)бутировой кислоты. 1-Ацетил-5-фтор-2,3-дигидро-3-(2-бромэтил)-1H-индол, 19f 5-фториндол (15,0 г, 135,2 ммоль) растворяли в сухом Et2O (450 мл) и охлаждали до 0 С с последующим добавлением в течение 15 мин раствора оксалилхлорида в сухом Et2O (50 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0 С и в течение 3 ч при комнатной температуре. Кристаллы собирали с помощью фильтрации и промывали с Et2O с получением 19,5 г твердого вещества, которое растворяли в EtOH (140 мл) и охлаждали до 0 С с последующим добавлением по каплям триэтиламина (9,6 г). Смесь подвергали дефлегмации в течение 3 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Кристаллы собирали с помощью фильтрации и промывали водой иEt2O с получением 18,0 г твердого вещества,которое после высушивания в вакуумной печи растворяли в THF (150 мл) и добавляли по каплям в охлажденную до 5-15 С суспензию LiAlH4 38 дефлегмации в течение 4 ч и охлаждали до 10 С. После добавления по каплям воды (16 мл),водного (15%-ного) NaOH (16 мл) и воды (80 мл) раствор отфильтровывали и выпаривали до почти полного высушивания. Остаток растворяли в EtOAc и высушивали с помощью MgSO4. Выпаривание растворителя позволило получить 2-(5-фториндол-3-ил)этанол (15,2 г) в виде маслянистой жидкости, которую обрабатывали так,как это описано в примере 19 с последующим восстановлением борантриметиламином и дальнейшим ацилированием с получением мезилата титульного соединения, который подвергали дефлегмации в течение 2 ч в ацетоне (200 мл) с бромидом лития (8,0 г). Смесь охлаждали,фильтровали, выпаривали и очищали с помощью хроматографии на колонках с использованием EtOAc-гептана (1:2) в качестве элюента с получением титульного вещества (9,0 г). 1-Ацетил-5-метил-2,3-дигидро-3-(2-бромэтил)-1H-индол, 19g. Получено тем же способом, что и соединение 19f. Пример 20. 3-[1-[2-(1-Ацетил-2,3-дигидро 1 Н-индол-3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1H-индол, 20 а. Смесь 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индола (1,6 г) соединения 19 а (2,0 г), К 2 СО 3 (4,0 г) и метилизобутилкетона (20 мл) подвергали дефлегмации в течение 16 ч. Смесь отфильтровывали, выпаривали в вакууме и остаток очищали на силикагеле с элюированием этилацетатом-метанолом-триэтиламином(90:5:5). Кристаллизация из этанола позволила получить титульное вещество (0,3 г). Температура плавления 172-174 С. 1(%): 420 (MH+, 7%), 174 (100%), 144 (55%). Сходным образом были получены следующие соединения. 3-[1-[2-(1-Ацетил-2,3-дигидро-1H-индол-3 ил)этил]пиперидин-4-ил]-6-хлор-177-индол,20b. Получен из соединения 19 а и 6-хлор-3(пиперидин-4-ил)-1H-индола (публикация европейского патента 465398-А 1). Температура плавления 188-190 С. 1 Н NMR (ДMCO-d6): d 1,70-1,90 (m, 3 Н),1,95-2,20 (m, 5 Н), 2,25 (s, 3 Н), 2,40-2,55 (m, 2H),2,80 (tt, 1H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 1H),3,75 (dd, 1H), 4,20 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (ddd,1H), 7,25 (dt, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,25(15%), 146 (19%). 6-Хлор-3-[1-[2-(1-формил-2,3-дигидро-1 Ниндол-3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил]-1 Н-индол, 20 с. Получен из соединения 19b иH NMR (ДМСО-d6, спектр указывает на наличие шарнирного вращения, которое может быть удалено путем нагревания выше 100 С):1,60-1,80 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 2,35-2,55(MH+, 100%), 377 (5%), 244 (15%). 6-Хлор-3-[1-[2-(1-формил-2,3-дигидро-1 Ниндол-3-ил)этил]пиперидин-4-ил]-1H-индол,оксалат, 20d. Получен из соединения 19b и 6 хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1H-индола. Температура плавления 143-145 С. 1 Н NMR (ДMCO-d6, спектр указывает на шарнирное вращение):1,75-2,30 (m, 6 Н), 2,653,10 (m, 5 Н), 3,30-3,55 (m, ЗН), 3,65 (dd, 0,8H),3,90 (dd, 0,2H), 4,10 (t, 0,8H), 4,25 (t, 0,2H), 6,95(dd, 1H), 7,00-7,40 (m, 5H), 7,45 (d, 0,8H), 7,60 (d,1H), 7,95 (d, 0,2H), 8,50 (s, 0,2H), 9,05 (s, 0,8H),11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 410, 408 (MH+, 9%,25%), 146 (11%), 98 (100%). 3-[1-[2-(1-Ацетил-5-бром-2,3-дигидро-1Hиндол-3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил]-6-хлор-1 Н-индол, оксалат, 20 е. Получен из соединения 19 с и 6-хлор-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1 Н-индола. Температура плавления 157-159 С. 1(95%), 295 (100%). 3-[1-[2-(1-Ацетил-2,3-дигидро-1H-индол-3 ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7 хлор-1H-индол, оксалат, 20f. Получен из соединения 19 а и 7-хлор-(1,2,3,6-тетрагидропиридин 4-ил)-1 Н-индола. Температура плавления 171-173 С. 1(d, 1H), 11,65 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 422,420 (MH+, 3%, 7%), 174 (100%), 144 (43%). 3-[1-[2-(1-Ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6,7 дихлор-1 Н-индол, оксалат 20g. Получен из со 002158(100%), 144 (36%). 3-[1-[2-(1-Ацетил-2,3-дигидро-1H-индол-3 ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-5,6 метилендиокси-1H-индол, оксалат, 20h. Получен из соединения 19 а и 5,6-метилендиокси(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индола. Температура плавления 182-183 С. 1H(МН+, 6%), 217 (26%), 174 (100%), 144 (62%). 3-[1-[2-(1-трет-Бутоксикарбонил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1 Н-индол, оксалат, 20i. Получен из соединения 19d и 6-хлор-(1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индола. Температура плавления 132-135 С. 1(широкий s, 1H). MS m/z (%): 478 (МН+, 10%),219 (100%), 144 (27%). 5-[4-[2-(1-Ацетил-2,3-дигидро-1H-индол-3 ил)этил]пиперазин-1-ил]-1H-индол, гидрохлорид, 20j. Получен из соединения 19 а и 5 пиперазинил-1H-индола. Температура плавления 241-243 С. 1(t, 1H), 7,25-7,45 (m, 4H), 8,05 (d, 1H), 11,10 (s,1H). MS m/z (%): 389 (MH+, 71%), 159 (71%),118 (100%). 3-[1-[3-(1-Ацетил-2,3-дигидро-1H-индол-3 ил)пропил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6 хлор-1H-индол, оксалат, 20k. Получен из соединения 22 а. Температура плавления 112-115 С. 1 Н NMR (ДМСО-d6):1,45-1,60 (m, 1H),1,70-1,90 (m, 3 Н), 2,20 (s, 3 Н), 2,80 (широкий s,2H), 3,15 (широкий s, 2H), 3,30-3,50 (m, 3 Н), 41(70%). 3-[1-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигидро-1Hиндол-3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил]-6-хлор-1H-индол, 20l. Получен из соединения 19f и 6-хлор-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил)-1H-индола. Температура плавления 183-185 С. 1(d, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (m, 1H),11,20 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 438 (MH+ 7%), 162 (100%), 192 (63%), 235 (58%). 3-[1-[2-(1-Ацетил-5-метил-2,3-дигидро-1Hиндол-3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил]-6-хлор-1H-индол, 20m. Получен из соединения 19g и 6-хлор-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил)-1H-индола. Температура плавления 179-181 С. 1 Н NMR (ДМСО-d6): d 1,60-1,70 (m, 1H),1,95-2,05 (m, 1H), 2,15 (s, 3 Н), 2,25 (s, 3 Н), 2,402,60 (m, 4H), 2,65 (широкий s, 2H), 3,05-3,20 (dd,2H), 3,40 (широкий s, 1H), 3,75-3,85 (m, 1H),4,20 (t, 1H), 6,10 (широкий s, 1H), 6,90 (d, 1H),7,00 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,80 (d,1H), 7,90 (d, 1H), 11,25 (широкий s, 1H). MS m/z(21%). Пример 21. 6-Хлор-3-[1-(индан-2-илметил) пиперидин-4-ил]-1H-индол, оксалат, 21 а. К раствору соединения 11 а (0,51 г) в этаноле (40 мл) и уксусной кислоте (10 мл) добавляли оксид платины (0,12 г). Смесь встряхивали в течение 4,5 ч при 3 давлении водорода 3 атм. Затем смесь отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в CH2Cl2 и органическую фазу встряхивали с разбавленной гидроокисью аммония и затем обрабатывали стандартным способом с получением 0,46 г сырого вещества, из которого титульное соединение кристаллизовали в виде соли щавелевой кислоты из ацетона. Выход составил 0,36 г, температура плавления 229-230 С. 1MS m/z (%): 365 (MH+, 100%), 249 (17%),131 (20%). Сходным образом были получены следующие соединения. 3-[1-(Индан-2-илметил)пиперидин-4-ил]1H-индол, 21b. Получен из соединения 11b. Температура плавления 146-147 С.(100%). 7-Хлор-3-[1-(индан-2-илметил)пиперидин 4-ил]-1H-индол, оксалат, 21 с. Получен из соединения 11 с. Температура плавления 218-219 С. 1 Н NMR (ДМСО-d6):2,00-2,25 (m, 4H),2,70-2,85 (m, 2H), 2,85-3,35 (m, 8H), 3,55 (d, 2H),7,00 (t, 1H), 7,10-7,30 (m, 6H), 7,65 (d, 1H), 11,30(широкий s, 1H). MS m/z (%): 367, 365 (MH+,9%, 25%), 131 (14%), 98 (100%). 6,7-Дихлор-3-[1-(индан-2-илметил)пиперидин-4-ил]-1H-индол, 21d. Получен из соединения 11d. Температура плавления 141-142 С. 1m/z (%): 401, 399 (MH+, 17%, 26%), 131 (19%),98 (100%). 3-[1-(Индан-2-илметил)пиперидин-4-ил)5,6-метилендиокси-1H-индол, 21 е. Получен из соединения 11 е. Температура плавления 187-188 С. 1(%): 375 (MH+, 10%), 131 (9%), 98 (100%). 6-Хлор-3-[1-[2-(индан-2-ил)этил]пиперидин-4-ил]-1H-индол, 21f. Получен из соединения 11g. Температура плавления 155-156 С. 1 Н NMR (ДМСО-d6):1,60-1,75 (m, 4H),1,90 (d, 2H), 2,05 (t, 2H), 2,35-2,45 (m, 3H), 2,452,60 (m, 2H), 2,70 (t, 1H), 2,90-3,05 (m, 4H), 6,95(100%). 6-Хлор-3-[1-[3-(индан-2-ил)пропан-1-ил] пиперидин-4-ил]-1H-индол, 21g. Получен из соединения 11h. Температура плавления 134-135 С. 1s, 1H). MS m/z (%): 395, 393 (MH+, 8%, 21%),242 (53%), 117 (52%), 98 (100%). 6-Хлор-3-[1-[4-(индан-2-ил)бутан-1 ил]пиперидин-4-ил]-1H-индол, 21h. Получен из соединения 11i. Температура плавления 139-140 С. 1(MH+, 32%, 90%), 256 (96%), 98 (100%). Пример 22. 1-Ацетил-3-(3-бромпропан-1 ил)-2,3-дигидро-1H-индол, 22 а (промежуточное соединение). Смесь 3-(1H-индол-3-ил)пропионовой кислоты (10 г), метанола (200 мл) и насыщенного раствора НСl в эфире (75 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворители удаляли в вакууме и остаток обрабатывали стандартным образом с использованием разбавленной гидроокиси аммония и этилацетата с выходом маслянистой жидкости (10,6 г). Маслянистую жидкость растворяли в уксусной кислоте (200 мл) и добавляли NaCNBH4 (12 г) частями по 1 г. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и затем переливали в охлажденную льдом воду. рН раствора доводили до 8,0 с помощью гидроокиси аммония (25%), а водную фазу экстрагировали эфиром. Комбинированные органические фазы экстрагировали раствором 1 М НСl. рН водной фазы доводили до 8,0 с помощью гидроокиси аммония и экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (с помощью MgSO4) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептаном (1:1) с получением маслянистой жидкости (6,1 г). Остаток растворяли в ТНF (50 мл) и добавляли к суспензииLiAlH4 (2,0 г) в THF (100 мл) при температуре примерно 30 С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем охлаждали до 5 С. Затем добавляли по каплям воду (4,0 мл), 15%-ный раствор NaOH (2,0 мл) и воду (10 мл). Смесь высушивали (с помощьюMgSO4) и концентрировали в вакууме. Маслянистую жидкость растворяли в THF (200 мл),добавляли триэтиламин (11 мл) и охлаждали до-20 С. К этой смеси добавляли раствор ацетилхлорида (2,1 мл) в THF (50 мл) и смесь оставляли нагреваться до 5 С. К этой смеси добавляли раствор метансульфонилхлорида (2,1 мл) в THF(50 мл). Эфир (200 мл) добавляли и затем смесь отфильтровывали. Материнский раствор концентрировали в вакууме и подвергали очистке на силикагеле с элюированием этилацетатомгептаном (4:1) с получением кристаллического вещества (7,3 г). Вещество растворяли в ацетоне(500 мл), добавляли бромид лития (10,3 г) и смесь кипятили в условиях дефлегмации в течение 1 ч. Смесь охлаждали, фильтровали и выпаривали в вакууме до высушивания с получением титульного соединения. Сходным образом были получены следующие соединения. 1 1-Ацетил-2,3-дигидро-3-(2-йодэтил)-1Hиндол, 22b. Получен из соединения 19 а и иодида лития. 2-Йодметилиндан, 22 с. Получен из 2 инданметанолметансульфоната и соединения 9 а так, как это было описано в примере 3. Пример 23. 7-метокси-1-инданкарбоновая кислота, 23 а (промежуточное соединение). В смесь 7-метокси-1-инданона (25 г), приготовленного в соответствии с J. Amer. Chem.(25 мл и через 3 ч еще 15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 60 С. Добавляли воду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Проводили разделение фаз и органическую фазу высушивали (с помощью MgSO4) и выпаривали до высушивания в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с элюированием дихлорметаном (25 г) . Остаток растворяли в уксусной кислоте (100 мл) и 6 М растворе НСl (100 мл), а затем смесь нагревали до 100 С в течение 7 ч. Уксусную кислоту удаляли в вакууме и водную фазу экстрагировали эфиром. Комбинированные органические фазы высушивали (с помощью MgSO4),выпаривали в вакууме до высушивания и очищали на силикагеле с элюированием дихлорметана (5 г). Остаток растворяли в этаноле (200 мл), в раствор добавляли палладий на угле (5%)(2 г) и полученную смесь встряхивали в течение 3 ч при давлении водорода 3 атм. Смесь отфильтровывали и выпаривали в вакууме (5 г) . Остаток растворяли в уксусной кислоте (10 мл),концентрированной серной кислоте (5 мл) и воде (5 мл) и полученную смесь нагревали до 110 С 3 ч. Смесь охлаждали и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали водой, добавляли эфир и экстрагировали 2 М раствором NaOH, pH водной фазы доводили до 1,0 с использованием соляной кислоты и экстрагировали ее эфиром. Комбинированную органическую фазу высушивали (с помощью MgSO4) и выпаривали до высушивания в вакууме с получением титульного соединения (2 г). Сходным образом было получено следующее соединение. 6-Метокси-1-инданкарбоновая кислота,23b. Получена из 6-метокси-1-инданона. Пример 24. 2-(2-Йодэтил)индан, 24 а (промежуточное соединение). Смесь 2-(индан-2-ил)этанола (19,3 г), имидазола (12,1 г), трифенилфосфина (34,3 г) и толуола (250 мл) нагревали до 90 С. К этой смеси добавляли йодид (33,2 г) и полученную в результате смесь перемешивали при 90 С в течение 20 мин. Смесь оставляли до охлаждения до комнатной температуры, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с элюированием этилацетатомгептаном (1:4) с получением маслянистой жидкости (28,4 г, 87%).N-метилпирролидона (10 мл) кипятили в условиях дефлегмации в течение 3 ч. Смесь оставляли остывать до комнатной температуры, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептаном (1:2) с получением кристаллического вещества, которое повторно кристаллизовали (в этилацетате) с получением титульного соединения (1,2 г, 47%). Температура плавления 146-147 С. 1(100%). Сходным образом было получено следующее соединение. 5-[4-[2-(Индан-2-ил)этил]пиперазин-1-ил]1H-индол, гидрохлорид, 25b. Получен из соединения 24 а и 5-(пиперазин-1-ил)-1H-индола. Температура плавления 251-253 С. 1(700 мл) и сырое вещество отбирали с помощью фильтрации. Сырое вещество растворяли в этилацетате (1 л) и органическую фазу промывали разбавленной гидроокисью аммония и насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу высушивали (с помощью MgSO4) и концентрировали в вакууме (150 мл). Кристаллический 5-хлор-1-(пирид-4-ил)1 Н-индол собирали фильтрованием (18,0 г,60%). Сходным образом было получено следующее соединение: 1-(пиридин-4-ил)-1 Н-индол,26b. Пример 27. 2-(Пиридин-4-ил)-1H-индол,27 а (промежуточное соединение). Смесь изоникотиновой кислоты (7,1 г) и тионилхлорида (150 мл) кипятили в условиях дефлегмации в течение 2 ч и выпаривали до высушивания в вакууме. Остаток растворяли вCapuano et al., 1986, Chem. Ber., 119, 2069-2074) в дихлорметане. Полученный в результате чистый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Сырое вещество рекристаллизовали (в этаноле) с получением 21,3 г кристаллов. Количество соединения, соответствующее 1,0 г, суспендировали в толуоле (25 мл) и смесь нагревали до температуры дефлегмации. Добавляли трет-бутоксид калия (0,44 г) и реакционную смесь кипятили в условиях дефлегмации в течение 15 мин, отфильтровывали горячей и концентрировали в вакууме. Очистку проводили в силикагеле с элюированием этилацетатомгептаном-ТЕА (80:20:5) с получением титульного соединения. Пример 28. 5-Хлор-1-[1-[2-(индан-2-ил) этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Hиндол, 28 а. Смесь 5-хлор-1-(пиридин-4-ил)-1H-индола 26 а (4,0 г), 2-(2-йодэтил)индана 24 а (4,8 г) и метилизобутилкетона (100 мл) кипятили в условиях дефлегмации в течение 20 ч. Смесь охлаждали и кристаллическое вещество собирали с помощью фильтрования (6,5 г). Количество вещества, соответствующее 5,5 г, суспендировали в метаноле (100 мл) и добавляли NaBH4 (1,5 г) частями по 0,5 г. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температура в течение 1 ч и растворитель удаляли в вакууме. Стандартный способ обработки этилацетатом и водой завершали очисткой на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептаном (1:1) с получением сырого вещества, которое кристаллизовали (в этилацетате) с получением титульного соединения (1,1 г, 27%). Температура плавления 93-94 С. 1H NMR (СDСl3):1,75-1,90 (m, 2 Н), 2,452,55 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 6H), 2,75-2,90 (m,2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,25 (d, 2H), 5,90 (широкий s, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 6 Н), 7,45 (d,1H), 7,60 (s, 1H). MS m/z (%): 377 (MH+, 6%),143 (100%), 128 (50%). Сходным образом были получены следующие соединения. 1-[1-[2-(Индан-2-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, оксалат, 28b. Получен из соединений 24 а и 26b. Температура плавления 176-178 С. 1 Н NMR (ДMCO-d6):1,85-1,95 (m, 2H),2,40-2,55 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,85 (широкий s, 2H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,40(MH+), 143 (100%), 128 (80%). 2-[1-[2-(Индан-2-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, 28 с. Получен из соединений 27 а и 24 а. Температура плавления 175-176 С.MS m/z (%): 343 (MH+, 8%), 174 (32%),143 (100%). 2-[1-(Индан-2-ил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, 28d. Получен из соединений 22 с и 27 а. 1(100%). 2-[1-[2-(1-Ацетил-2,3-дигидро-1H-индол-3 ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Hиндол, 28 е. Получен из соединений 22b и 27 а. 1 Н NMR (ДМСО-d6): d 1,65-1,80 (m, 1H),1,95-2,10 (m, 1H), 2,15 (s, 3 Н), 2,45-2,60 (m, 4H),2,65 (широкий s, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,403,50 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 1H), 4,20 (t, 1H), 6,30(1,9 г), уксусной кислоты (50 мл) и оксида платины (0,1 г) встряхивали в течение 3 ч при давлении водорода 3 атм. Смесь отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и органическую фазу встряхивали с разбавленной гидроокисью аммония и затем обрабатывали стандартным способом. Дальнейшую очистку проводили на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептаном (1:1) с получением 2,0 г сырого вещества. Сырое вещество кристаллизовали (в этилацетате) и отбирали титульное соединение с помощью фильтрации (1,1 г, 58%). Температура плавления 108-109 С. 1 Н NMR (CDCl3):1,70-1,80 (m, 2H), 2,002,10 (m, 4H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,40-2,55 (m,ЗН), 2,55-2,70 (m, 2H), 3,00-3,20 (m, 4H), 4,104,25 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,05-7,35 (m, 7H), 7,60(s, 1H). MS m/z (%): 379 (МН+, 3%), 228 (13%),145 (29%), 143 (28%), 98 (100%). Сходным образом было получено следующее соединение: 1-[1-[2-(Индан-2-ил)этил]пиперидин-4-ил]1H-индол, 29b. Получен из соединения 28b. Температура плавления 80-81 С. 1(30%), 143 (34%), 98 (100%). Пример 30. 6-Хлор-3-[1-[2-(2,3-дигидро 1H-индол-3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, оксалат, 30 а. Смесь 3-[1-[2-(1-трет-бутоксикарбонил 2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1H-индолоксалата 20i как свободного основания (4,0 г), дихлорметана (50 мл) и ТНF (25 мл) охлаждали в ледяной бане и затем в смесь добавляли трифторуксусную кислоту (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и переливали в охлажденный льдом раствор разбавленной гидроокиси аммония. Стандартная обработка этилацетатом позволяла получать сырое вещество. Количество сырого вещества, соответствующее 1,4 г, конвертировали в соль щавелевой кислоты, которую рекристаллизовали (в метаноле-эфире-гептане) с получением титульного соединения (0,5 г) . Температура плавления 109-111 С. 1 Н NMR (ДМСО-d6):1,80-2,00 (m, 1H),2,10-2,30 (m, 1H), 2,80 (широкий s, 2H), 3,053,35 (m, 4H), 3,35-3,65 (m, 3H), 3,90 (широкий s,2H), 6,15 (широкий s, 1H), 6,45-6,65 (m, 2H),6,95 (t, 1H), 7,00-7,15 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,60(100%). Сходным образом было получено следующее соединение: 6-хлор-3-[1-[4-(2,3-дигидро-1H-индол-3 ил)бутан-1-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил]-1H-индол, 30b. Получен из соединения 19 е. Пример 31. 6-Хлор-3-[1-[2-(2,3-дигидро-1 метиламинокарбонил-1 Н-индол-3-ил)этил]1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, оксалат, 31 а. К раствору 6-хлор-3-[1-[2-(2,3-дигидро-1Hиндол-3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил]-1H-индола, оксалата 30 а, как свободного основания, (3,6 г) в дихлорметане (100 мл) добавляли метилизоцизнат (1,4 г) в дихлорметане(20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали в силикагеле с элюированием этилацетатом-этанолом-триэтиламином (90:10:5) с получением сырого вещества, которое рекристаллизовали (в метанолеэтилацетате-эфире) с получением титульного соединения (1,8 г). 1 Н NMR (ДМСО-d6):1,60-1,70 (m, 1H),1,95-2,05 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 4H), 2,60-2,75(62 г), метанола (800 мл) и насыщенного раствора НСl в эфире (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворители удаляли в вакууме, а остаток обрабатывали стандартным способом с использованием разбавленной гидроокиси аммония и этилацетата с выходом маслянистой жидкости (64 г). Маслянистую жидкость растворяли в уксусной кислоте (600 мл) и добавляли NaCNBH4 (27,6 г) частями по 1 г. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и затем переливали в охлажденную льдом воду, рН раствора доводили до 8,0 с помощью гидроокиси аммония (25%) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 1 л). Комбинированные органические фазы промывали солевым раствором,высушивали (с помощью MgSO4) и растворитель удаляли в вакууме (73 г). Остаток затем растворяли в THF (500 мл) и к этой смеси добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (89 г) в THF (500 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и растворитель удаляли в вакууме. Сырое вещество очищали в силикагеле с элюированием этилацетатом-гептаном (1:4) с получением титульного соединения в виде маслянистой жидкости (92 г). Пример 33. (+)-(1-трет-Бутоксикарбонил 2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)уксусная кислота,33 а (промежуточное соединение). Липазу Candida Antarctica (CAL, SP-435,Novo Nordisk, Дания) (2,5 г) суспендировали в(+/-)-метил-(1-трет-бутоксикарбонил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил) ацетате 32 а (50 г) и полученную смесь далее суспендировали в 0,1 М фосфатном буфере (рН=7,0) (3 л) при жестком перемешивании. Реакционную смесь выдерживали при 25 С и рН поддерживали на уровне 7,0 с помощью добавления 0,5 М раствора NaOH. Реакция может быть проконтролирована по количеству добавляемой NaOH: ее останавливали после добавления примерно 0,45 эквивалента данного основания (около 120 ч). Фермент отфильтровывали и промывали эфиром (1 л) рН водной фазы доводили до 8,0. Водную фазу экстрагировали эфиром (2 х 1 л), Комбинированные органические экстракты высушивали (с помощью МgSO4) и выпаривали до высушивания в вакууме с получением начального обогащенного эфира в энантиомере без своей зеркальной"пары". Водную фазу охлаждали на льду и рН доводили до 1,5 с помощью добавления концентрированной НСl. Водную фазу экстрагировали эфиром (3 х 1 л). Комбинированные органические экстракты высушивают (с помощью 50 получением титульного соединения с энантиомерным избытком на уровне примерно 80-85%. Рекристаллизация из диизопропилового эфира привела к получению титульного соединения с энантиомерным избытком на уровне 96,5%.(-)-(1-трет-Бутоксикарбонил-2,3-дигидро 1 Н-индол-3-ил) уксусная кислота, 33b. Обогащенный эфир, полученный в ходе синтеза соединения 33 а, обрабатывали снова так же, как это описано для рацемата 32 а, и реакционную смесь обрабатывали таким же образом,как в варианте 33 а. Количество эфира, обогащенного в одиночном энантиомере, соответствующее 33,7 г, растворяли в этаноле (500 мл) и обрабатывали 1 М раствором NaOH (500 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а этанол удаляли в вакууме. Водную фазу промывали эфиром, охлаждали путем добавления льда и рН доводили до 1,0. Водную фазу экстрагировали эфиром(3 х 400 мл) и комбинированные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (с помощью МgSО 4) и растворитель удаляли в вакууме (31 г, энантиомерный избыток 94,6%). Остаток кристаллизовали из диизопропилового эфира (50 мл) с получением титульного соединения с избытком искомого энантиомера на уровне 97,7% (26 г). []D=-12,6(с=0,47, метанол). Температура плавления 136-137 С. Хиральный HPLC-анализ проводили на приборе, оснащенном ультрафиолетовым детектором (в области 230 нм). Анализ был проведен на Ultron ES OVM 150 х 4,6 мм, скорость потока 1,0 мл/мин, элюирование 25 мМ фосфатным буфером (рН 4,6) метанолом/ изопропанолом/THF (90:5:5:0,5), при температуре 30 С. Чистоту энантиомерных вариантов, выраженную в уровне избытка энантиомера, рассчитывали по пиковым зонам графиков. Пример 34. (+)-(3-[1-[2-(1-Ацетил-2,3 дигидро-1H-индол-3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1H-индол, 34 а. Смесь(5,0 г), метанола (200 мл) и насыщенного раствора НСl в эфире (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток растворяли в охлажденной льдом воде. Водную фазу промывали эфиром и рН доводили до 8,0 с использованием насыщенного раствора NаНСО 3. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 150 мл) и комбинированные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали(с помощью MgSO4) и выпаривали до высушивания в вакууме (3,4 г). Остаток растворяли в 51 Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем охлаждали до 5 С. По каплям добавляли воду (3,2 мл), 15%ный раствор NaOH (1,6 мл) и снова воду (8 мл). Смесь высушивали (с помощью MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с элюированиемэтилацетатомэтанолом (200:5) с получением маслянистой жидкости (2,6 г). Маслянистую жидкость растворяли в дихлорметане (80 мл), добавляли триэтиламин (2,7 мл) и охлаждали до -30 С. К этой смеси добавляли раствор ацетилхлорида (1,1 мл) в дихлорметане (10 мл) и полученную смесь оставляли нагреваться до 5 С. Добавляли триэтиламин (2,7 мл) и затем к полученной смеси добавляли раствор метансульфонилхлорида (1,3 мл) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь очищали на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептаном (4:1) с получением маслянистой жидкости (4,5 г). Маслянистую жидкость растворяли в метилизобутилкетоне (100 мл) и добавляли к смеси 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индол (5,5 г), К 2 СО 3 (4,4 г),метилизобутилкетон (100 мл) и N-метилпирролидон (10 мл) в условиях дефлегмации. Смесь кипятили в условиях дефлегмации в течение 6 ч и выпаривали до высыхания в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с элюированием этилацетатом-этанолом (10:1) с получением сырого вещества, которое рекристаллизовали (в этилацетате) с получением титульного соединения(2,9 г) при условии энантиомерного избытка 97,4%. []D=+35,9 (с=0,25, метанол). Температура плавления 169-170 С. 1 Н NMR (ДМСО-d6):1,65-1,80 (m, 1H),2,00-2,10 (m, 1H), 2,15 (s, 3 Н), 2,45-2,60 (m, 4H),2,65 (широкий s, 2H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,403,50 (m, 1H), 3,80 (dd, 1H), 4,25 (t, 1H), 6,10 (широкий s, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,30(41%). Сходным образом из соединения 33b было получено следующее соединение: (-)-(3-[1-[2-(1 ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1H-индол,34b. Энантиомерный избыток 98,4%. []D=-34,9(с=0,27, метанол). Температура плавления 168-169 С. Хиральный HPLC-анализ был проведен на приборе, оснащенном УФ-детектором (с длиной волны 230 нм). Анализ проводили на Chiral AGP 100 х 4 мм, скорость потока 0,8 мл/мин, с элюцией 25 мМ фосфатным буфером (рН=6,0)/метанолом/изопропанолом/THF (90:5:5:1), при температуре 25 С. Чистоту энантиомера определяли по величине энантиомерного избытка,рассчитываемого по пиковой зоне графика.(3,7 г) и THF (200 мл) охлаждали до 5 С и в смесь добавляли раствор ацетилхлорида (1,0 г) вTHF (50 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с элюированием этилацетатомэтанолом-триэтиламином (90:10:5) с получением сырого вещества, которое рекристаллизовали(в метаноле-этилацетате) с получением титульного соединения (2,7 г). 1(17%), 172 (100%). Пример 36. 2,3-Диметил-1-(2-пропил) оксибензол, 36 а (промежуточное соединение). К перемешанному раствору-суспензии 2,3 диметилфенола (10 г) и карбоната калия (6,8 г) в ацетоне (150 мл) в условиях дефлегмации добавляли 2-бромпропан (46 мл) по каплям в течение 30 мин. Раствор нагревали при дефлегмации в течение 4 дней. После охлаждения растворитель выпаривали и остаток растворяли в эфире и воде. Эфирную фазу отделяли и обрабатывали в соответствии с базовой процедурой. С применением хроматографии на колонках в силикагеле с элюированием этилацетатомгептаном (1:19) получали очищенный 2,3 диметил 1-(2-пропил)оксибензол (13,2 г) в виде текучей слегка коричневатой маслянистой жидкости, которую можно использовать без дальнейшей очистки. Пример 37. 2,3-Ди(бромметил)-1-(2-пропил)оксибензол, 37 а (промежуточное соединение). К перемешанному раствору 2,3-диметил-1(2-пропил) оксибензола (10 г) в ССl4 (150 мл) добавляли N-бромсукцинимид (22 г) и дибензойную перекись (370 мг) и смесь нагревали при дефлегмации в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали. Остаток промывали еще одной порцией ССl4 (100 мл) и комбинированные фильтраты выпаривали с получением 2,3-ди(бромметил)-1(2-пропил) оксибензола (21,0 г) в виде желтооранжевой маслянистой жидкости, которую можно использовать без дальнейшей очистки. 1,2-Диметокси-4,5-бис(хлорметил)бензол,37b. 53 Перемешанный раствор-суспензию вератрола (20 г), хлорида цинка (3,2 г) и хлорида натрия (420 мг) в эфире (400 мл) охлаждали до 20 С с использованием водно-ледяной бани и газообразный НСl барботировали через смесь в течение 10 мин. Затем при продолжающемся барботировании добавляли по каплям раствор формальдегида (26 мл, 12,3 М в воде) в течение 20 мин. Барботирование с перемешиванием продолжали еще в течение 4 ч, после чего отмечали отсутствие дальнейшего возрастания температуры. На протяжении этого времени температуру поддерживали на уровне 20-30 С путем добавления льда в охлаждающую баню. После этого барботирование НСl завершали, колбу закрывали и смесь перемешивали в течение ночи. Раствор выпаривали и затем помещали в этилацетат и воду. Органические экстракты промывали последовательно раствором однозамещенного карбоната натрия, солевым раствором, высушивали с сульфатом магния и выпаривали с получением бело-желтого твердого вещества. Его очистку проводили с помощью хроматографии на колонках силикагеля с элкированием этилацетатом-гептаном (от 1:9 до 1:4) с получением 1,2-диметокси-4,5-бис(хлорметил)бензола (19,98 г) в виде белого твердого вещества, которое можно в дальнейшем использовать без дополнительной очистки. Пример 38. Диэтил-4-(2-пропил)оксииндан-2,2-дикарбоксилат, 38 а (промежуточное соединение). Натриевый гибрид (7,7 г, 50-60%, диспергированный в масле) освобождали от масла с помощью двукратной промывки гептаном. Затем его добавляли к раствору 2,3-ди(бромметил)-1-(2-пропил)оксибензола (21 г) в THF (600 мл) и раствор нагревали до дефлегмации. Раствор диэтилмалоната (10,4 г) в THF (150 мл) добавляли по каплям в течение 1 ч. После следующего часа раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (200 мл) по каплям до разложения избытка натриевого гибрида. Смесь переливали в водный раствор соляной кислоты (500 мл, 3 М) и экстрагировали этилацетатом (3 х 300 мл). Стандартная обработка позволила получить темную маслянистую жидкость, которую очищали с помощью хроматографии на колонках силикагеля с элюированием этилацетатом-гептаном (1:9) с получением диэтил-4-(2-пропил)оксииндан-2,2-дикарбоксилата(11,5 г) в виде прозрачной маслянистой жидкости, которую можно в дальнейшем использовать без дополнительной очистки. Пример 39. 4-(2-Пропил)оксииндан-2,2 дикарбоновая кислота, 39 а (промежуточное соединение). Раствор-суспензию диэтил-4-(2-пропил) оксииндан-2,2-дикарбоксилата (11,5 г) в растворе едкого кали (50 мл, 3 М) нагревали до дефлегмации в течение 18 ч. Раствор охлаждали 54 до комнатной температуры и экстрагировали эфиром. Водную фазу подкисляли до рН 1,0 водным раствором соляной кислоты (3 М) и экстрагировали этилацетатом. Стандартная процедура позволила получить 4-(2-пропил)оксииндан-2,2-дикарбоксиловую кислоту (8,5 г) в виде коричневого твердого вещества, которое может в дальнейшем использоваться без дополнительной очистки. Пример 40. 4-(2-Пропил)оксииндан-2 карбоновая кислота, 40 а (промежуточное соединение). Раствор 4-(2-пропил)оксииндан-2,2-дикарбоксиловой кислоты (11,5 г) в NMP (20 мл) нагревали до 150 С. После следующих 15 мин раствор оставляли остывать до комнатной температуры и переливали в водный раствор соляной кислоты (1500 мл, 1 М). Эту смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 500 мл) и с помощью стандартной процедуры получали 4-(2-пропил) оксииндан-2-карбоновую кислоту (3,98 г) в виде темно-коричневого твердого вещества, которое можно в дальнейшем использовать без дополнительной очистки. С использованием процедур, описанных в примерах 38, 39 и 40 из соединения 37b может быть получено следующее соединение: 5,6 диметоксииндан-2-карбоновая кислота, 40b. Пример 41. 6-Хлор-3-[1-[3-(2,3-дигидро 1 Н-индол-1-ил)-3-оксопропан-1-ил]-1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, 41 а. К раствору индолина (6,0 г) и триэтиламина (15,8 г) в THF (200 мл) добавляли смесь 3 хлорпропионилхлорида (6,6 г) и THF (100 мл) при 5-9 С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, выпаривали до высыхания в вакууме и подвергали очистке на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептаном (1:2) с получением кристаллического вещества (5,6 г). Вещество растворяли в бутаноне (200 мл) и добавляли в кипящую смесь 6-хлор-3-(1,2,3,6 тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индола (5,8 г),триэтиламина (18,6 мл) и бутанона (400 мл). Полученную в итоге смесь кипятили в условиях дефлегмации в течение 3 ч, выпаривали в вакууме и остаток очищали на силикагеле с элюированием ТНГ-триэтиламином (95:5) с получением кристаллического вещества (5,4 г). Титульное соединение было получено после кристаллизации в THF-этилацетате-гептане. 1 Н NMR (ДМСО-d6): d 2,50 (широкий s,3 Н), 2,65-2,85 (m, 5 Н), 3,05-3,20 (m, 4 Н), 4,15 (t,2H), 6,10 (широкий s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d,1H), 7,15 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (широкий s,2H), 7,80 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 11,20 (широкий s,1H). Сходным образом было получено следующее соединение: 6-хлор-3-[1-[4-(2,3-дигидро 1 Н-индол-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, 41b. 1(m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 11,20 (широкий s, 1H). Пример 42. 6-Хлор-3-[1-[3-(2,3-дигидро 1 Н-индол-1-ил)пропан-1-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1H-индол, 42 а. Соединение было получено из соединения 41 а так, как это было описано в примере 11, за исключением того, что вместо LiAlH4 для восстановления использовали алан. 1 Н NMR (ДМСО-d6): d 1,75 (q, 2H), 2,402,60 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,00-3,20(m, 2H), 7,80 (d, 1H), 11,20 (широкий s, 1H). Фармакологическое тестирование Соединения по настоящему изобретению были протестированы в ряде хорошо известных и информативных методов. Тесты были следующими: Связывание 3 Н-YМ-09151-2 С помощью этого теста определяют в модели in vitro ингибирование лекарственными препаратами связывание 3H-YM-09151-2, являющегося антагонистом допамина D4, на рецепторах допамина D4, в клонированных мембранах допаминового рецептора субтипа 4.2 человека. Соответственно, этот тест пригоден для оценки аффинности по отношению к рецепторам допамина D4. Тест проводят с использованием препарата клонированныхD4 допаминовых клеточных мембран CRM-016(Dupharma A/S, Дания) в соответствии со спецификацией производителя. Результаты даны в таблице 1 в виде значений показателя IC50. Таблица 1. Данные по связыванию (величины IC50 выражены в нМ или в % ингибирования связывания при 50 нМ)соед. D4-связ.соед. D4-связ.соед. D4-связ. 5 а 3,5 11h 24,0 21 с 1,8 5b 5,0 11i 37% 21d 3,9 5 с 32,0 11j н/т 21 е 23,0 5d 20,0 16a 6,2 21f 3,2 6 а 6,8 18a 7,5 21g 7,2 6b 3,3 18b 4,3 21h 14, 0 6 с 12,0 18c 41,0 25a 2,7 6 е 84,0 18d 7,3 25b 5,3 6d 30,0 18e 66,0 28a 160 8 а 3,5 20a 3,1 28b 14,0 8b 2,8 20b 6,7 28c 13, 0 8 с 2,3 20c 2,4 29a 6,9 8d 20,0 20d 3,0 29b 2,2 8 е 8,3 20e 21% 30a 9,9 8f 12,0 20f 3,2 30b н/т 8g 14,0 20g 16,0 31a н/т 8h 34,0 20h 30,0 34a 4,0 11 а 2,8 20i 2,9 34b 24,0 11b 3,0 20j 6,9 35a н/т 11 с 3,8 20k 10,0 11d 27,0 201 н/т 11e 16,0 20m 8,4 11f 1,6 21 а 0,48 11g 12,0 21b 2,1- означает, что данные теста имеют предварительный характер; н/т - обозначает, что тестирование не проводилось. 56 Связывание 3H- 8 -OH-DPAT С применением данного теста определяютin vitro ингибирование лекарственными препаратами связывания 3H-8-OH-DPAT (1 нМ), являющегося агонистом 5-HT1A, на рецепторах 5HT1A в мембранах клеток минус-мозжечка крысы. Соответственно, этот тест рассчитан на определение аффинности рецепторов 5-HT1A. Данный тест проводили так, как это описано у Hyttel et al., 1988, Drug Develop. Res., 15, 389-404. Связывание 3 Н-кетансерина С помощью этого теста определяют in vitro ингибирование лекарственными препаратами связывания 3H-кетансерина (0,5 нМ) рецепторами 5-HT1A в мембранах клеток крысы. Данный тест описан у Hyttel, 1987, Pharmacol.Toxicol,61, 126-129. В дополнение к названным выше тестам соединения по настоящему изобретению были протестированы в связи с их аффинностью по отношению к рецептору допамина D4 путем определения их способности ингибировать связывание 3H-спироперидол на рецепторах D2 в методе Hyttel et al., J. Neurochem., 1985, 44,1615. Кроме того, соединения тестировали по их способности ингибировать повторное связывание 5-НТ с помощью измерения способности ингибировать проникновение 3 Н-серотонина в цельные синаптосомы головного мозга крыс invitro. Тест был проведен так, как это описано уHyttel, J. Psychopharmacol., 1978, 60, 13. В целом, для соединений по настоящему изобретению было подтверждено наличие потенциала по ингибированию связывания меченного тритием YM-09151-2 рецепторами допамина D4. Кроме того, для многих соединений подтвержден потенциал по ингибированию повторного проникновения 5-НТ в клетки, а для большинства соединений установлено ингибирование связывания меченного тритием 8 гидрокси-2-дипропиламинотетралинаH-кетансерина рецепторами 5-HT1A in vitro. Некоторые соединения связываются только с одним субтипом серотониновых рецепторов - 5HT1A или 5-НТ 2 А. Соединения либо не проявили вовсе, либо проявили очень слабое связывание с рецепторами допамина D2. Модель VTA используется для оценки влияния спонтанно активных нейронов DA в составе вентральной покрывающей зоны мозга(VTA) в ответ на повторное пероральное введение. Уменьшение числа активных нейронов DA в модели VTA указывает на антипсихотическое действие соединения. Модель VTA более подробно и полно описана на стр. 4 европейского патента 392-959-А 2. Некоторые соединения по настоящему изобретению были протестированы и проявили эффективность в снижении числа активных нейронов DA в модели VTA. 57 Соответственно, соединения по настоящему изобретению рассматриваются, как пригодные для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении, других психозов, расстройств, связанных с навязчивым страхом, таких как синдром генерализованного страха, панический синдром и синдром навязчивой компульсивности, депрессионных состояний, алкогольной зависимости, расстройств контроля мотивации, агрессивного поведения, побочных эффектов, вызываемых стандартными антипсихотическими препаратами, ишемической болезни, мигрени, старческого слабоумия и сердечнососудистых заболеваний, а также для улучшения сна. В частности, соединения по настоящему изобретению применимы для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении без индуцирования побочных эффектов в экстрапирамидной области мозга. Примеры препаратов Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены с помощью стандартных фармацевтических методик. Например, таблетки могут быть приготовлены путем смешения активного компонента с обычными адъювантами и/или растворителями с последовательной компрессией смеси в стандартной машине для изготовления таблеток. Примерами адъювантов или растворителей являются кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактоза, камеди и подобное. Также могут быть использованы какие-либо иные адъюванты или добавки, обычно используемые для таких целей,как подкрашивание, придание запаха, защита и т.п., с учетом того, что они должны быть совместимы с активным компонентом. Растворы для инъекций могут быть приготовлены путем растворения активного компонента и вероятных добавок в части инъекционного растворителя, предпочтительно в стерилизированной воде, с последующим доведением раствора до желательного объема, стерилизацией раствора и наполнением подходящих ампул или пузырьков. Могут быть добавлены любые известные в данной области техники подходящие добавки, такие как регуляторы тоничности раствора, консерванты, антиокислители и т.п. Типичными примерами рецептур по настоящему изобретению являются следующие: 1) Таблетки, включающие 5,0 мг соединения 4 а,в пересчете на свободное основание:Cоединение 5 а 5,0 мг Лактоза 60 мг Кукурузный крахмал 30 мг Гидроксипропилцеллюлоза 2,4 мг Микрокристаллическая целлюлоза 19,2 мг Натриевая кроскармеллоза типа А 2,4 мг Стеарат магния 0,84 мг 2) Таблетки, включающие 0,5 мг соединения 21,в пересчете на свободное основание: 58 Соединение 21 0,5 мг Лактоза 46,9 мг Кукурузный крахмал 23,5 мг Провидон 1,8 мг Микрокристаллическая целлюлоза 14,4 мг Натриевая кроскармеллоза типа А 1,8 мг Стеарат магния 0,63 мг 3) Содержание сиропа в расчете на 1 мл: Соединение 21 25 мг Сорбит 500 мг Гидроксипропилцеллюлоза 15 мг Глицерин 50 мг Метилпарабен 1 мг Пропилпарабен 0,1 мг Этанол 0,005 мл Вкусовая добавка 0,05 мг Сахарин натриум 0,5 мг Вода До 1 мл 4) Раствор для инъекций из расчета на 1 мл: Соединение 4 а 0,5 мг Сорбит 5,1 мг Уксусная кислота 0,05 мг Сахарин натриум 0,5 мг Вода До 1 мл ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Замещенный индан или дигидроиндол формулы Im=1, 2 или 3; прерывистая линия, отходящая от X, обозначает необязательную связь; в случае, когда она не обозначает связь, то X представляет N или СН; а когда она обозначает связь, то Х=С;R2-R5 независимо выбирают из группы,включающей водород, галоген, цианогруппу,нитрогруппу, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, C1-6 алкилкарбонил, C1-6-алкилкарбониламино, C1-6 алкилтио, трифторметил; или две соседние группы, выбранные изR2-R5, могут быть соединены друг с другом и представляют -(СН 2)3- или -CH=CH-NH-, образуя таким образом конденсированное 5-членное кольцо;R6-R9 и R11-R12 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, трифторметил или C1-6-алкилсульфонил; или же две соседние группы, выбранные из R6R9, могут вместе образовывать метилендиоксигруппу;R10 определен как указано выше для R1; или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль. 2. Соединение по п.1, где Y=СН 2. 3. Соединение по п.1, где Y представляетNR1 или N, завершающие дигидроиндольное кольцо. 4. Соединение по п.3, где Y = NR1 и образующееся в результате дигидроиндольное кольцо присоединено к группе (СН 2)n-W-(CH2)m по 2 или 3 положению. 5. Соединение по п.3, где Y = N и образующееся в результате дигидроиндольное кольцо присоединено к группе (CH2)n-W-(CH2)m пo 1 положению. 6. Соединение по п.2, где А представляет собой группу а), присоединенную к Х по 2 или 3 положению, или группу b). 7. Соединение по п.6, где А представляет собой группу а), присоединенную к Х по 2 или 3 положению. 8. Соединение по п.2, где А представляет собой группу с), присоединенную к Х по 4, 5, 6 или 7 положению. 9. Соединение по любому из пп.3-5, где А представляет собой группу а), присоединенную к Х по 2 или 3 положению, или группу b). 60 10. Соединение по п.9, где А представляет собой группу а), присоединенную к Х по 2 или 3 положению. 11. Соединение по любому из пп.3-5, где А представляет собой группу с), присоединенную к Х по 4, 5, 6 или 7 положению. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где Х=СН. 13. Соединение по любому из пп.1-11, где Х=С. 14. Соединение по любому из пп.1-11, гдеX=N. 15. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-14 в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. 16. Применение соединения по любому из пп.1-14 для производства медикамента, полезного для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении, других психозов, расстройств, связанных с навязчивым страхом, таких как синдром генерализованного страха, панический синдром и синдром навязчивой компульсивности, депрессионных состояний, алкогольной зависимости, расстройств контроля мотивации, агрессивного поведения, побочных эффектов, вызываемых стандартными антипсихотическими препаратами, ишемической болезни, мигрени, старческого слабоумия и сердечнососудистых заболеваний, а также для улучшения сна. 17. Способ лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении, других психозов,расстройств, связанных с навязчивым страхом,таких как синдром генерализованного страха,панический синдром и синдром навязчивой комульсивности, депрессионных состояний, алкогольной зависимости, расстройств контроля мотивации, агрессивного поведения, побочных эффектов, вызываемых стандартными антипсихотическими препаратами, ишемической болезни, мигрени, старческого слабоумия и сердечнососудистых заболеваний, а также улучшения сна, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения по любому из пп.1-14.

МПК / Метки

МПК: A61P 25/18, C07D 401/04, A61K 31/404

Метки: дигидроиндола, производные, индана

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-2158-proizvodnye-indana-ili-digidroindola.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные индана или дигидроиндола</a>

Похожие патенты