Производные 4,5-диарилоксазолов, способ их получения и применение в качестве лекарственных средств

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы

Рисунок 1

где R1 обозначает карбокси или защищенный карбокси,

R2 обозначает арил или замещенный арил,

R3 обозначает арил или замещенный арил,

R4 обозначает водород, C16-алкил, гидрокси или арил,

А1 обозначает C1-C6-алкилен,

Рисунок 2,

3- обозначает Рисунок 3, (где -А4- обозначает связь, CH2- или -СО- и Рисунок 4 обозначает цикло (C5-C8)алкен, цикло(С78)алкан, бициклогептан, бициклогептен, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азетидин, пирролидин или пиперидин, каждый из которых может иметь один или несколько приемлемых заместителей) или -Х-А6- [где -Х- обозначает -О-, -S- или Рисунок 5 (где R5 обозначает водород, C16-алкил или ацил) и А6 обозначает низший алкилен, который может иметь один или несколько приемлемых заместителей], при условии, что когда

Рисунок 6 представляет собой Рисунок 7, тогда -А3- представляет собой Рисунок 8 (где -А4- обозначает -СН2- или -СО-, а Рисунок 9 обозначает бициклогептан, бициклогептен, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азетидин, пирролидин или пиперидин, каждый из которых может иметь один или несколько приемлемых заместителей), и

n равен 0 или 1;

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где

R2 обозначает фенил или C16-алкилфенил,

R3 обозначает фенил или C16-алкилфенил,

R4 обозначает водород, C1-C6-алкил, гидрокси или фенил и

Рисунок 2,

3- обозначает Рисунок 11 (где -А4- обозначает связь, СН2- или -СО- и Рисунок 12 обозначает бициклогептан, бициклогептен, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азетидин, пирролидин или пиперидин, каждый из которых может иметь от одного до трех заместителей, выбираемых из группы, включающей имино-, оксо-, гидрокси-, ацильную и иминозащитную группу) или -Х-А6- [где -Х- обозначает -О-, -S- или Рисунок 13 (где R5 обозначает водород, C1-C6-алкил или ацил) и А6 обозначает C16-алкилен, который может иметь от одного до трех заместителей, выбираемых из группы, включающей C16-алкил и гидрокси(С16)алкил], при условии, что когда Рисунок 14 представляет собой Рисунок 7, тогда -А3- представляет собой Рисунок 16 (где -А4- обозначает -СН2- или -СО-, а Рисунок 17 обозначает бициклогептан, бициклогептен, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азетидин, пирролидин или пиперидин, каждый из которых может иметь один или несколько приемлемых заместителей, выбранных из группы, включающей имино-, оксо-, гидрокси-, ацильную и иминозащитную группы).

3. Соединение по п.2, где

Рисунок 2

3- обозначает Рисунок 19 (где -А4- обозначает связь, СН2- или -СО- и Рисунок 20 обозначает бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептен, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азетидин, пирролидин или пиперидин, каждый из которых может иметь один или два заместителя, выбираемых из группы, включающей группы имино-, оксо-, гидрокси-, C1-C6-алканоил и моно- (или ди-, или три)фенил(C16)алкил) или -X-А6- [где -Х- обозначает -О-, -S- или Рисунок 21 (где R5 обозначает водород, C16-алкил или C16-алканоил) и А6 обозначает C1-C6-алкилен, который может иметь заместитель, выбираемый из группы, включающей C1-C6-алкил и гидрокси (C16) алкил], при условии, что когда Рисунок 22 представляет собой Рисунок 23, тогда -А3- представляет собой Рисунок 24 (где -А4- обозначает -СН2- или -СО-, а Рисунок 25 обозначает бицикло[2.2.1]гептан, бицикло [2.2.1]гепт-2-ен, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азетидин, пирролидин или пиперидин, каждый из которых может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей группы имино-, оксо-, гидрокси-, C1-C6-алканоил и моно- (или ди-, или три)фенил(C16)алкил).

4. Соединение по п.3, где R1 обозначает карбокси или этерифицированный карбокси и

Рисунок 2

3- обозначает Рисунок 27 (где -А4- обозначает связь, СН2- или -СО- и Рисунок 28 обозначает бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азетидин, пирролидин или пиперидин, каждый из которых может иметь один или два заместителя, выбираемых из группы, включающей группы имино-, оксо-, гидрокси-, C16-алканоил и фенил(C1-C6)алкил) или -Х-А6- [где -Х- обозначает -О-, -S- или Рисунок 29 (где R5 обозначает водород, C1-C6-алкил или C16-алканоил) и А6 обозначает C1-C6-алкилен, который может иметь заместитель, выбираемый из группы, включающей C1-C6-алкил и гидрокси (C16) алкил], при условии, что когда Рисунок 30 представляет собой Рисунок 31, тогда -А3- представляет собой Рисунок 32 (где -А4- обозначает -СН2- или -СО-, а Рисунок 33 обозначает бицикло[2.2.1]гептан, бицикло [2.2.1]гепт-2-ен, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азетидин, пирролидин или пиперидин, каждый из которых может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей группы имино-, оксо-, гидрокси-, C1-C6-алканоил и моно- (или ди-, или три) фенил(C1-C6) алкил).

5. Соединение по п.4, где

R1 обозначает карбокси или C16-алкоксикарбонил,

R2 обозначает фенил или С14-алкилфенил,

R3 обозначает фенил или С14-алкилфенил,

R4 обозначает водород, С14-алкил, гидрокси или фенил,

А1 обозначает C12-алкилен и

Рисунок 2

3- обозначрхт Рисунок 35 (где -А4- обозначает связь, СН2- или -СО- и Рисунок 36 обозначает бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азетидин, пирролидин или пиперидин, каждый из которых может иметь один или два заместителя, выбираемых из группы, включающей группы имино-, гидрокси-, оксо-, C1-C4-алканоил и фенил (C1-C4) алкил), или -Х-А6- [где -Х- обозначает -О-, -S- или Рисунок 37 (где R5 обозначает водород, C1-C4-алкил или С14-алканоил) и А6 обозначает С14-алкилен, который может иметь заместитель, выбираемый из группы, включающей С14-алкил и гидрокси(C1-C4)алкил], при условии, что когда Рисунок 38 представляет собой Рисунок 39 тогда -А3- представляет собой Рисунок 40 (где -А4- обозначает -СН2- или -СО-, а Рисунок 41 обозначает бицикло[2.2.1]гептан, бицикло [2.2.1]гепт-2-ен, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азетидин, пирролидин или пиперидин, каждый из которых может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей группы имино-, оксо-, гидрокси-, C1-C4-алканоил и фенил(C1-C4)алкил).

6. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 42

где R1 обозначает карбокси или защищенный карбокси,

R2 обозначает фенил или C1-C6-алкилфенил,

R3 обозначает фенил или C16-алкилфенил, и

А1 обозначает C1-C6-алкилен,

или их фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение по п.6, которое выбирают из группы, включающей

(1) натриевую соль (1R)-1-[(2R)-2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-5-карбоксиметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина и

(2) натриевую соль (1S)-1-[(2S)-2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-5-карбоксиметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

8. Соединение по п.1 формулы

Рисунок 43

где R1 обозначает карбокси или защищенный карбокси,

R2 обозначает фенил или C16-алкилфенил,

R3 обозначает фенил или C16-алкилфенил и

А1 обозначает С16-алкилен, или их фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединение по п.8, которое выбирают из группы, включающей

(1) [3-[[(2R)-2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метил]фенокси]ацетат натрия и

(2) [3-[[(2S)-2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метил]фенокси]ацетат натрия.

10. Способ получения соединения формулы

Рисунок 44

где R1 обозначает карбокси или защищенный карбокси,

R2 обозначает арил или замещенный арил,

R3 обозначает арил или замещенный арил,

R4 обозначает водород, C16-алкил, гидрокси или арил,

А1 обозначает C1-C6-алкилен,

Рисунок 2,

3- обозначает Рисунок 46 (где -А4- обозначает связь, СН2- или -СО- и Рисунок 47 обозначает бициклогептан, бициклогептен, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азетидин, пирролидин или пиперидин, каждый из которых может иметь один или несколько приемлемых заместителей) или -Х-А6- [где -X-обозначает -О-, -S- или Рисунок 48, (где R5 обозначает водород, C16-алкил или ацил) и А6 обозначает C16-алкилен, который может иметь один или несколько приемлемых заместителей], при условии, что когда Рисунок 49 представляет собой Рисунок 50, тогда -А3- представляет собой Рисунок 51 (где -А4- обозначает -СН2- или -СО-, а Рисунок 52 обозначает бициклогептан, бициклогептен, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азетидин, пирролидин или пиперидин, каждый из которых может иметь один или несколько приемлемых заместителей), и

n равен 0 или 1;

или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы

Рисунок 53

где каждый из R2, R3, R4, n, A1, Рисунок 54 и -А3- имеет указанные выше значения

и Ra1 обозначает защищенный карбокси,

или его соль подвергают реакции удаления карбоксизащитной группы с получением соединения формулы

Рисунок 55

где каждый из R2, R3, R4, n, A1, Рисунок 56 и -А3- имеет указанные выше значения, или его соли.

11. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями.

12. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве агониста простагландина I2.

13. Способ получения фармацевтической композиции, который включает смешение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым носителем.

14. Способ модулирования активности простагландина I2 посредством воздействия его агониста, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли человеку или животному.

15. Способ ингибирования агрегации тромбоцитов, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли человеку или животному.

16. Способ снижения кровяного давления, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли человеку или животному.

Текст

Смотреть все

Данное изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются полезными лекарственными средствами. Предпосылки изобретения Известны некоторые гетероциклические соединения, описанные, например, в международной публикации WO 95/17393. Некоторые соединения рассматриваемого типа раскрыты в патенте US 5362879 и заявке ЕР-А-0434034. Изложение существа изобретения Данное изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям. В частности,оно относится к новым гетероциклическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим фармакологическим действием, например, эти соединения препятствуют агрегации тромбоцитов, расширяют кровеносные сосуды, снижают артериальное давление и оказывают другое действие, кроме того, они являются агонистами простагландина I2. Это изобретение относится также к способам получения указанных соединений, к содержащим их фармацевтическим композициям и их применению для изготовления лекарственных средств. Поэтому одним объектом данного изобретения является получение новых полезных гетероциклических соединений и их фармацевтически приемлемых солей. Другим объектом данного изобретения являются способы получения данных гетероциклических соединений и их солей. Другим объектом данного изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активных ингредиентов указанные гетероциклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли. Еще одним объектом данного изобретения является применение гетероциклических соединений и их фармацевтически приемлемых солей в качестве агонистов простагландина I2. Гетероциклические соединения по данному изобретению можно представить следующей формулой (I):R1 обозначает карбокси или защищенный карбокси,R2 обозначает арил, который может иметь один или несколько приемлемых заместителей,R3 обозначает арил, который может иметь один или несколько приемлемых заместителей,R4 обозначает водород, низший алкил,гидрокси или арил,А 1 обозначает низший алкилен,обозначает 3, (где -А 4- обозна обозначает цикчает связь, -СН 2-или -СО- и ло (C5-C8) алкен, цикло(С 7-С 8)алкан, бицикло 2 гептан, бициклогептен, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азетидин, пирропидин или пиперидин, каждый из которых может иметь один или несколько приемлемых заместителей) илиR5 обозначает водород, низший алкил или ацил) и А 6 обозначает низший алкилен, который может иметь один или несколько приемлемых заместителей ], при условии, что когда ставляет собой собой(где -А 4- обозначает -СН 2- илиСО-, а обозначает бициклогептан, бициклогептен, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен,азетидин, пирролидин или пиперидин, каждый из которых может иметь один или несколько приемлемых заместителей), и n равен 0 или 1. В соответствии с настоящим изобретением новые гетероциклические соединения формулы(I) можно получить способами, которые иллюстрируются следующими схемами. Способ 1 Способ 4 где R1, R2, R3, R4, n, A1,-А 3- и-А 4 имеют указанные выше значения.Y1 обозначает кислотный остаток,Ra1 обозначает защищенный карбокси,R6 обозначает иминозащитную группу,обозначает цикло(С 7-С 8)алкен,обозначает цикло(С 7-С 8)алкан, и Y2 обозначает галоген. Исходные соединения (II), (V) и (VI) являются новыми, и их можно получить при помощи следующего способа. Способ А имеют указанные выше значения,R7 обозначает гидроксизащитную группу иR8 обозначает ацил. Подходящими фармацевтически приемлемыми солями целевых соединений формулы (I) являются обычные нетоксичные соли, которые включают соли металлов, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия, соли калия и другие) и соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция, соли магния и другие), соли аммония, соли органических оснований (например, соли триметиламина, соли триэтиламина, соли пиридина, соли пиколина,соли дициклогексиламина, соли N,N-дибензилэтилендиамина и другие), соли органических кислот (например, ацетат, малеат, тартрат,метансульфонат, бензолсульфонат, формиат,толуолсульфонат, трифторацетат и другие), соли неорганических кислот, (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и другие), соли с аминокислотами (например, с аргинином, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и другими) и тому подобные. Далее даны подробные объяснения и примеры терминов, используемых в приведенном выше и последующем описании настоящего изобретения. Термин "низший" означает группу с 1-6 атомами углерода за исключением особо оговоренных случаев. Приемлемый "арил" или "арильная часть" в термине "моно(ди или три)арил(низший)алкил" может означать фенил, нафтил и подобные группы. Приемлемый "низший алкилен" может означать группу с прямой цепью, имеющую 1-6 атомов углерода, такую как метилен, этилен,триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гек 002156 6 са-метилен, причем предпочтительны группы с 1-3 атомами углерода. Приемлемый "низший алкил" или "часть низшего алкила" в термине "моно(ди или три)арил(низший)алкил" может означать группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1-6 атомов углерода, такую как метил, этил,пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, трет-пентил, гексил или подобную группу, причем предпочтительны группы с 1-4 атомами углерода. Приемлемый "защищенный карбокси" может означать этерифицированный карбокси и подобные группы. Приемлемыми примерами сложноэфирной части этерифицированного карбокси являются такие группы, как сложный низший алкиловый эфир (например, метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир,бутиловый эфир, изобутиловый эфир, третбутиловый эфир, пентиловый эфир, гексиловый эфир и другие), которые могут иметь, по крайней мере, один приемлемый заместитель, например, низший алканоилокси(низший) алкиловый эфир [например, ацетоксиметиловый эфир,пропионилоксиметиловый эфир, бутирилоксиметиловый эфир, валерилоксиметиловый эфир,пивалоилоксиметиловый эфир, гексаноилоксиметиловый эфир, 1-(или 2)-ацетоксиэтиловый эфир, 1-(2 или 3)-ацетоксипропиловый эфир, 1(2,3 или 4)-ацетоксибутиловый эфир, 1-(или 2)пропионилоксиэтиловый эфир, 1-(2 или 3)пропионилоксипропиловый эфир, 1-(или 2)бутирилоксиэтиловый эфир,1-(или 2)изобутирилоксиэтиловый эфир, (1 или 2)пивалоилоксиэтиловый эфир,1-(или 2)гексаноилоксиэтиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 2-этилбутирилоксиметиловый эфир, 3,3-диметилбутирилоксиметиловый эфир,1-(или 2)-пентаноилоксиэтиловый эфир и другие], низший алкилсульфонил(низший) алкиловый эфир (например, 2-мезилэтиловый эфир и другие), моно(ди или три)-галоген(низший)алкиловый эфир (например, 2-иодэтиловый эфир,2,2,2-трихлорэтиловый эфир и другие), низший алкоксикарбонилокси(низший)алкиловый эфир(например, виниловый эфир, аллиловый эфир и другие); низший алкиниловый эфир (например,этиниловый эфир, пропиниловый эфир и другие); ар(низший)алкиловый эфир, который 7 эфир, который может иметь, по крайней мере,один приемлемый заместитель, такой как моно(ди или три)фенил(низший)алкиловый эфир,который может иметь, по крайней мере, один приемлемый заместитель (например, бензиловый эфир, 4-метоксибензиловый эфир, 4 нитробензиловый эфир, фенетиловый эфир,тритиловый эфир, бензгидриловый эфир,бис(метоксифенил)метиловый эфир, 3,4-диметоксибензиловый эфир, 4-гидрокси-3,5-ди-третбутилбензиловый эфир и другие); ариловый эфир, который может иметь, по крайней мере,один приемлемый заместитель (например, фениловый эфир, 4-хлорфениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, ксилиловый эфир, мезитиловый эфир, кумениловый эфир и другие); фталидиловый и тому подобные. Приемлемым "заместителем" в термине"арил, который может иметь один или несколько приемлемых заместителей" может быть галоген, амино, гидрокси, низший алкокси, низший алкил, рассмотренный выше, и тому подобные. Приемлемым "галогеном" может быть хлор, бром, иод и тому подобные. Приемлемый "низший алкокси" может означать метокси, этокси, пропокси, изопропокси,бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси,трет-пентилокси, гексилокси и тому подобные. Приемлемый "цикло(С 5-С 8)алкен" может означать циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклооктен. Приемлемый "цикло(С 7-С 8)алкен" может означать циклогептен и циклооктен. Приемлемый "цикло(С 7-С 8)алкан" может означать циклогептан и циклооктан. Приемлемый "бициклогептан" может означать бицикло-[2.2.1]гептан и тому подобные. Приемлемый "бициклогептен" может означать бицикло-[2.2.1]гептен (например, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен и другие) и тому подобные. Приемлемым "заместителем" в термине"цикло(С 5-С 8)алкен, цикло(С 7-С 8)алкан, бициклогептан, бициклогептен, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азетидин, пирролидин или пиперидин, каждый из которых может иметь один или несколько приемлемых заместителей", может быть имино, гидрокси, оксо, ацил, иминозащитная группа и тому подобные. Приемлемый "ацил" может означать низший алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, оксалил, сукцинил, пивалоил и другие); низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил,изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, третбутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и другие); низший алкансульфонил (например, мезил, этансульфонил, пропансульфонил, изопропансульфонил, бутансульфонил и другие); аренсульфонил (например, бензолсульфонил, тозил и другие); ароил (напри 002156 8 мер, бензоил, толуоил, ксилоил, нафтоил, фталоил, инданкарбонил и другие); ар(низший) алканоил (например, фенилацетил, фенилпропионил и другие); ар(низший)алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил и другие) и тому подобные. Приемлемая "иминозащитная группа" может означать моно(ди или три)арил(низший) алкил и тому подобные. Приемлемая "гидроксизащитная группа" может означать низший алкил, рассмотренный выше, силил, который может иметь от одного до трех приемлемых заместителей, и тому подобные. Приемлемым "заместителем" в термине"силил, который может иметь от одного до трех приемлемых заместителей" может быть рассмотренный выше низший алкил, рассмотренный выше арил и тому подобные. Приемлемым "заместителем" в термине"низший алкилен, который может иметь один или несколько приемлемых заместителей" может быть рассмотренный выше низший алкил,гидрокси(низший)алкил (например, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил, гидроксигексил и другие) и тому подобные. Приемлемый "кислотный остаток" может означать рассмотренный выше галоген, низший алканоилокси (например, ацетилокси и другие),сульфонилокси (например, метилсульфонилокси, фенилсульфонилокси, толилсульфонилокси и другие) и тому подобные. Ниже приведены предпочтительные значения элементов целевых соединений формулыR1 - карбокси или защищенный карбокси(более предпочтительно этерифицированный карбокси, наиболее предпочтительно низший алкоксикарбонил),R2 - арил, который может содержать низший алкил (более предпочтительно фенил или низший алкилфенил, наиболее предпочтительно фенил или C1-C4 алкилфенил),R3 - арил, который может содержать низший алкил (более предпочтительно фенил или низший алкилфенил, наиболее предпочтительно фенил или C1-C4 алкилфенил),R4 - водород, низший алкил (более предпочтительно C1-C4 алкил, наиболее предпочтительно метил), гидрокси или арил (более предпочтительно фенил),А 1 - низший алкилен (более предпочтительно C1-C4 алкилен, наиболее предпочтительно метилен или этилен),обозначает цикло(С 5-С 8)алкен, цикло-(С 7-С 8)алкан, бициклогептан (более предпочтительно, бицикло[2.2.1]гептан), бициклогептен (более предпочтительно бицикло[2.2.1]гептан, наиболее предпочтительно, бицикло[2.2.1]-гепт-2-ен), тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азетидин, пирролидин или пиперидин, каждый из которых может иметь от одного до трех (более предпочтительно, один или два) приемлемых заместителей,выбираемых из группы, включающей имино,оксо, ацил (более предпочтительно, низший алканоил, наиболее предпочтительно C1-C4 алканоил) и иминозащитную группу (более предпочтительно, моно(ди или три)фенил(низший) алкил, наиболее предпочтительно, фенил (низший)алкил)] или -Х-А 6- [где -Х- обозначает -О-,(где R5 обозначает водород, низший-S- или алкил (более предпочтительно, C1-C4 алкил) или ацил (более предпочтительно, низший алканоил,наиболее предпочтительно, C1-C4 алканоил) и А 6 обозначает низший алкилен (более предпочтительно С 1-С 4-алкилен, наиболее предпочтительно, метилен или этилен), которые могут иметь от одного до трех (более предпочтительно, один) приемлемых заместителей, выбираемых из группы, включающей низший алкил (более предпочтительно, С 1-С 4-алкил) и гидрокси(низший)алкил) (более предпочтительно,гидрокси (C1-C4) алкил)], при условии, что когда представляет собой ставляет собой обозначает бициклогеп-CH2- или -СО-, а тан, бициклогептен, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азетидин, пирролидин или пиперидин, каждый из которых может иметь один или несколько приемлемых заместителей, выбранных из группы, включающей имино-, оксо-,гидрокси, ацильную и иминозащитную группы),и n равен 0 или 1. Наиболее предпочтительные целевые соединения формулы (I) можно представить следующими формулами (I-A) и (I-B):R1 обозначает карбокси или защищенный карбокси (более предпочтительно, этерифицированный карбокси, наиболее предпочтительно,низший алкоксикарбонил),R2 обозначает фенил или низший алкилфенил (более предпочтительно, С 1-С 4-алкилфенил), 10R3 обозначает фенил или низший алкилфенил (более предпочтительно, С 1-С 4-алкилфенил) и А 1 обозначает низший алкилен (более предпочтительно, C1-C4 алкилен, наиболее предпочтительно, метилен). Наиболее предпочтительные целевые соединения формулы (I) можно представить следующими формулами (I-C) и (I-D):R1 обозначает карбокси или защищенный карбокси (более предпочтительно, этерифицированный карбокси, наиболее предпочтительно,низший алкоксикарбонил),R2 обозначает фенил,R3 обозначает фенил и А 1 обозначает низший алкилен (более предпочтительно, C1-C4 алкилен, наиболее предпочтительно, метилен). Следует отметить, что целевые соединения формулы (I) могут включать один или несколько стереоизомеров из-за наличия асимметричного атома углерода и двойной связи, и все такие примеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Далее необходимо отметить, что под действием света, кислоты, основания или тому подобного может произойти изомеризация или перегруппировка целевых соединений формулы(I), и все соединения, полученные в результате указанной изомеризации или перегруппировки,также входят в объем настоящего изобретения. Необходимо также отметить, что в обьем настоящего изобретения входят сольватированные формы соединений формулы (I) (например,гидраты и другие) и любые кристаллические формы соединений формулы (I). Ниже детально рассмотрены способы получения целевых и исходных соединений по настоящему изобретению. Способ 1 Соединения формулы (Ii) или их соли можно получить в результате взаимодействия соединения формулы (II) или его соли с соединением формулы (III) или его солью. Эту реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как ацетонитрил, бензол, N,Nдиметилформамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир или любой другой растворитель, который 11 не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Температура реакции не имеет критического значения, и эту реакцию обычно осуществляют в температурном интервале от охлаждения до нагревания. Данную реакцию обычно осуществляют в присутствии основания. Приемлемым основанием может быть неорганическое основание, такое как гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия, гидроксид кали и другие), гидроксид щелочно-земельного металла (например, гидроксид магния, гидроксид кальция и другие), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия и другие), карбонат щелочно-земельного металла (например, карбонат магния, карбонат кальция и другие) или тому подобные, и органическое основание, такое как три(низший)алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и другие),ди(низший)алкиланилин (например, диметиланилин и другие), пиридин или тому подобные. Способ 2 Соединения формулы (Ib) или их соли можно получить путем удаления карбоксизащитной группы из соединений формулы (Iа) или их солей. Эту реакцию выполняют с помощью таких приемлемых методов, как гидролиз, восстановление и тому подобные.(i) Гидролиз. Гидролиз предпочтительно осуществляют в присутствии основания или кислоты, в том числе кислоты Льюиса. Приемлемым основанием может быть неорганическое или органическое основание, такое как щелочной металл [например, натрий,калий и другие], их гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты, триалкиламин [например, триметиламин, триэтиламин и другие], пиколин, 1,5 диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или тому подобные. Приемлемой кислотой может быть органическая кислота [например, муравьиная кислота,уксусная кислота, пропионовая кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и другие] и неорганическая кислота [например,хлористо-водородная кислота,бромистоводородная кислота, серная кислота, хлороводород, бромоводород и другие]. Элиминирование с использованием кислоты Льюиса, такой как тригалогенуксусная кислота [например,трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и другие] или тому подобные, предпочтительно осуществляют в присутствии катионоулавливающих агентов [например, анизола, фенола и других]. Эту реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как вода, спирт [например, 002156 12 метанол, этанол и другие], метиленхлорид, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и их смеси,или в любом другом растворителе, которые не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. В качестве растворителя можно также использовать жидкое основание или кислоту. Температура реакции не имеет критического значения, и эту реакцию обычно осуществляют в температурном интервале от охлаждения до нагревания.(ii) Восстановление. Восстановление осуществляют известным методом, включая химическое и каталитическое восстановление. Приемлемыми восстановителями для химического восстановления являются комбинации металла (например, олово, цинк, железо и другие) или соединения металлов (например,хлорида хрома, ацетата хрома и других) с органической или неорганической кислотой (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой,пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, паратолуолсульфокислотой, хлористоводородной кислотой, бромисто-водородной кислотой и другими). Приемлемыми катализаторами для каталитического восстановления являются обычные платиновые катализаторы (например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины, платиновая проволока и другие), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий на угле,коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и другие),никелевые катализаторы (например, восстановленный никель, оксид никеля, никель Ренея и другие), кобальтовые катализаторы (например,восстановленный кобальт, кобальт Ренея и другие), железные катализаторы (например, восстановленное железо, железо Ренея и другие), медные катализаторы (например, восстановленная медь, медь Ренея, медь Ульмана и другие) и тому подобные. Восстановление обычно осуществляют в стандартном растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на ход реакции, таком как вода, метанол, этанол, этилацетат, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или их смеси. Кроме того, если вышеуказанные кислоты, используемые в процессе химического восстановления, находятся в жидком состоянии,их можно также применять в качестве растворителей. Температура реакции восстановления не имеет критического значения, и эту реакцию обычно осуществляют в температурном интервале от охлаждения до нагревания. Способ 3 Соединения формулы (Id) или их соли можно получить путем окисления соединения 13 Окисление осуществляют обычным методом, и приемлемыми оксидантами могут быть перкислота (например, пербензойная кислота,метахлорпербензойная кислота, пермуравьиная кислота, перуксусная кислота, перфталевая кислота и другие) и тому подобные. Эту реакцию обычно осуществляют в обычном растворителе, таком как вода, спирт(например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и другие), тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, этилендихлорид, хлороформ, N,Nдиметилформамид, N,N-диметилацетамид, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Температура реакции не имеет критического значения, и эту реакцию обычно осуществляют в температурном интервале от охлаждения до нагревания. Способ 4 Соединения формулы (If) или их соли можно получить путем удаления иминозащитной группы из соединения формулы (Iс) или его соли. Эту реакцию можно осуществлять аналогично тому, как это описано в приведенном выше способе 2, поэтому применяемые реагенты и условия реакции (например, растворитель, температура реакции и другие) аналогичны указанным в способе 2. Способ 5 Соединения формулы (Ih) или их соли можно получить путем восстановления соединения формулы (Ig) или его соли. Восстановление можно осуществлять так,как это описано в приведенном выше способе 2,поэтому применяемые реагенты и условия реакции (например, растворитель, температура реакции и другие) аналогичны указанным в способе 2. Способ 6 Соединения формулы (Ij) или их соли можно получить в результате взаимодействия соединения формулы (V) или его соли с соединением формулы (VI) или его соли. Эту реакцию можно осуществлять так, как это описано в приведенном выше способе 1,поэтому применяемые реагенты и условия реакции (например, растворитель, температура реакции и другие) аналогичны указанным в способе 1. Способ А Соединения формулы (II) или их соли можно получить путем удаления гидроксизащитной группы из соединений формулы (IV) или их солей. При выполнении этой реакции можно использовать такие реагенты, как галогентриалкилсилан (например, иодтриметилсилан и другие), тиоалкоксид щелочного металла (например, ти-оэтоксид натрия и другие), сульфид щелочного металла (например, сульфид натрия и(например, дифенилфосфид лития и другие),галогенид алюминия (например, хлорид алюминия, бромид алюминия и другие), тригалогенид бора (например, трихлорид бора, трибромид бора и другие), гидрохлорид пиридина, галогенид алкилмагния (например, иодид метилмагния и другие), галогенид лития (например, хлорид лития и другие), галогенид тетраалкиламмония (например, фторид тетрабутиламмония и другие), комбинация метионина с сульфокислотой (например, с метансульфокислотой и другими) и тому подобные. Эту реакцию обычно осуществляют в стандартном растворителе, таком как вода,спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и другие), тетрагидрофуран, диоксан,дихлорметан, этилендихлорид, хлороформ, N,Nдиметилформамид, N,N-диметилацетамид, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Температура реакции не имеет критического значения, и эту реакцию обычно осуществляют в температурном интервале от охлаждения до нагревания. Соединения формулы (IV) или их соли можно получить при помощи методов, описанных в приводимых ниже препаративных примерах, или аналогичным образом. Способ В Соединения формулы (V) или их соли можно получить путем галогенирования соединений формулы (VII) или их солей. Эту реакцию можно осуществлять по методу, описанному в препаративном примере 21,или аналогичным образом. Соединения формулы (VII) или их соли можно получить в соответствии с методами,описанными в приведенных ниже препаративных примерах, или аналогичным образом. Способ С Соединения формулы (VI) или их соли можно получить путем удаления ацильной группы из соединений формулы (VIII) или их солей. Эту реакцию можно осуществлять так, как это описано в приведенном выше способе 2,поэтому применяемые реагенты и условия реакции (например, растворитель, температура реакции и другие) аналогичны указанным в способе 2. Соединения формулы (VIII) или их соли можно получить в соответствии с методами,описанными в приведенных ниже препаративных примерах, или аналогичным образом. Целевые соединения формулы (I) по данному изобретению и их фармацевтически приемлемые соли обладают фармакологическим действием, например, эти соединения препятствуют агрегации тромбоцитов, расширяют кровеносные сосуды, снижают артериальное давле 15 ние и оказывают другое действие, кроме того,они являются агонистами простагландина I2,поэтому их можно использовать для лечения и/или профилактики тромбоза, артериальной обструкции (например, хронической артериальной обструкции и других), цереброваскулярных нарушений, язвы желудка, гепатита, печеночной недостаточности, цирроза печени, артериосклероза, ишемической болезни сердца, рестеноза или ишемических осложнений после реконструкции коронарных сосудов (например, чрескожной транслюминальной реконструкции коронарных сосудов, расширения коронарных сосудов и других), гипертензии, аутоиммунной реакции, сердечной недостаточности, заболеваний почек (например, почечной недостаточности, нефрита и других), диабетических осложнений (например, диабетической невропатии,диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии и других), расстройства периферического кровообращения, алопеции, пролежней и тому подобных. Их можно также использовать для защиты органов после трансплантации или хирургического вмешательства. Кроме того, целевые соединения формулы(I) и их фармацевтически приемлемые соли моно использовать в качестве компонентов растворов для консервирования органов и в качестве средства для ингибирования раковых метастаз. Ниже приведены фармакологические данные типичных соединений по настоящему изобретению, которые позволяют продемонстрировать полезные свойства целевых соединений формулы (I). Ингибирование агрегации тромбоцитов человека, вызываемой аденозиндифосфатом[II] Метод испытания: У здоровых добровольцев берут пробу крови и смешивают ее с 1/10 объема 3,8% цитрата натрия, рН 7,4. Смесь цитрата с кровью центрифугируют в градиенте плотности 150 х градиент в течение 10 мин, после чего удаляют плазму с высоким содержанием тромбоцитов. Остальную кровь центрифугируют еще 10 мин в градиенте плотности 1500 х градиент, в результате чего получают плазму с низким содержанием тромбоцитов, которую используют в качестве эталона для агрегации тромбоцитов. Агрегацию исследуют с помощью 8-канального агрегометра НЕ-МАТRАСЕR 801 (NBS, Япония). Пробу раствора (25 мкл) и плазму с низким содержанием тромбоцитов (225 мкл) смешивают и перемешивают со скоростью 1000 оборотов в минуту в течение 2 мин при температуре 37 С. 16 Агрегацию вызывают раствором аденозиндифосфата с конечной концентрацией 2,5 мкмоль.[III] Результаты испытания: Испытуемое соединение Ингибирование (%)(2) 1,0 х 10-7 моль 857,6 Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно использовать в виде фармацевтических препаратов в твердой,полутвердой или жидкой форме (например, таблетки, пилюли, пастилки, капсулы, суппозитории, кремы, мази, аэрозоли, порошки, растворы,эмульсии, суспензии и другие), содержащих в качестве активного ингредиента целевое соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и пригодных для ректального,легочного (ингаляция через нос или рот), назального, глазного, наружного (местного), перорального или парентерального (в том числе подкожного, внутривенного или внутримышечного) введения или инсуффляции. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут содержать разные органические или неорганические носители, которые обычно применяют в фармацевтических целях, в частности, наполнители (например,сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза,глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция и другие), связывающие вещества (например,целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полипропилпирролидон, желатин,аравийская камедь, полиэтиленгликоль, сахароза, крахмал и другие), дезинтеграторы (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилкрахмал, гликолевый крахмал натрия,бикарбонат натрия, фосфат кальция, цитрат кальция и другие), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, лаурилсульфат натрия и другие), ароматизаторы (например,лимонная кислота, метанол, глицин, апельсиновый порошок и другие), консерванты (например, бензоат натрия, бисульфат натрия, метилпарабен, пропилпарабен и другие), стабилизаторы (например, лимонная кислота, цитрат натрия, уксусная кислота и другие), суспендирующие агенты (например, метилцеллюлоза,поливинилпирролидон, стеарат алюминия и другие), диспергаторы, водные разбавители (например, вода), воскообразные носители (например, масло какао, полиэтиленгликоль, белый вазелин и другие). Активный ингредиент можно вводить нуждающемуся субъекту в виде унифицированной дозы в количестве от 0,01 до 50 мг/кг 1-4 раза в день. Однако вышеуказанную дозу можно увеличить или уменьшить с учетом возраста, веса,состояния нуждающегося субьекта или способа введения. 17 Приведенные ниже препаративные и рабочие примеры служат лишь для более детальной иллюстрации настоящего изобретения. Связи имеют следующие обозначения: (s) синглет, (d) - дублет, (t) - триплет, (q) - квартет,(m) - мультиплет, (dd) - дублет дублетов, (br) широкий, (br s) - широкий синглет, (br d) - широкий дублет, (each s) - оба синглеты, (each d) оба дублеты, (each m) - оба мультиплеты, (each(1) К раствору -бутиролактона (3,0 г) в тетрагидрофуране (ТГФ) (30 мл) при температуре -78 С в атмосфере N2 добавляют диизопропиламид лития (28 мл, 1,5 М раствор в циклогексане) и через 30 мин добавляют раствор метаанисового альдегида (4,7 г) в ТГФ (10 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 2 часов при той же температуре и выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой промывают 1 н. раствором НСl, насыщенным раствором NаНСО 3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSО 4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 3-[гидрокси(3-метоксифенил)метил]-2-оксотетрагидрофурана (7,4 г). МС (m/z) : 205 (M+1-17); ИС (чистый): 3400, 1725 см-1; ЯМР (CDCl3 ): 2.2-2.8 (4 Н, m) , 3.81 (3H,s) , 4.1-4.4 (2 Н, m), 4.80 (1 Н, d, J=8.0 Hz), 6.8-7.1(60 мл) при 0 С добавляют ВВr3 (46 мл, 1 М раствор в дихлорметане). Раствор перемешивают в течение 2 ч, после чего растворитель выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом и промывают смесь водой и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают и остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (30 мл). К раствору добавляют имидазол (3,1 г) и трет-бутилдифенилсилилхлорид (8,9 г) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный раствор выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 3-(3 002156(4) К раствору 4,5-дифенилоксазола (5,3 г) в ТГФ (50 мл) при температуре -78 С в атмосфере N2 добавляют н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 9,2 мл). Через 30 мин к этому раствору добавляют раствор 3-(3-трет-бутилдифенилсилилоксибензил)-2-оксотетрагидрофурана (3,3 г) в ТГФ (30 мл) и перемешивают в течение 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой промывают 1 н. раствором НСl, насыщенным раствором NаНСО 3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в ТГФ (100 мл) и при 0 С добавляют к раствору LiAlH4. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч и выливают в смесь этилацетата и 1 н. раствора НСl. Органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат надMgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 3-[3-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-3-гидрокси-2-(2 гидроксиэтил)пропил]-1-(трет-бутилдифенилсилилокси)бензола (4,3 г). МС (m/z): 654 (M+ + 1); ИС (чистый): 3400 см-1; ЯМР (СDСl3, ): 1.09 (9 Н, s), 1.4-1.8 (2 Н,m), 2.2-2.7 (3H, m) , 3.3-3.8 (2 Н, m), 4.6-4.8 (1 Н,m), 6.5-6.8 (3H, m), 6.99 (1H, t, J=8 Hz), 7.2-7.8(5) Смесь 3-[3-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)3-гидрокси-2-(2-гидроксиэтил)пропил]-1-(третбутилдифенилсилилокси)бензола (1,3 г) и паратолуолсульфокислоты (100 мг) в толуоле (20 мл) перемешивают, нагревая с обратным холодильником, в течение 6 ч. Полученный раствор промывают насыщенным раствором NаНСО 3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме с получением сырого 2(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-3-(трет-бутилдифенилсилилоксибензил)тетрагидрофурана (1,5 г). Препаративный пример 2 Смесь 3-[3-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-3 гидрокси-2-(2-гидроксиэтил)-пропил]-1-(третбутилдифенилсилилокси)бензола (3,0 г), метансульфонилхлорида (1,1 мл) и триэтиламина (2,6 мл) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным растворомNaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток растворяют в ДМФ (40 мл) и к полученному раствору добав 19 ляют Na2S (600 мг). Смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 80 С и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором NаНСО 3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-3-(3-трет-бутилдифенилсилилоксибензил)тетрагидротиофена (3,2 г). МС (m/z): 652 (М+ + 1); ИС (чистый): 1600, 1580 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.08 (9 Н, s), 2.0-2.5 (4 Н,m), 2.6-3.2 (3H, m), 4.10 (2/3 Н, d, J=7 Hz), 4.20(1,8 мл) и триэтиламина (4,3 мл) в ТГФ (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным растворомNаНСО 3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток растворяют в бензиламине (10 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 80 С и распределяют между простым эфиром и водой. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-бензил 2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-3-(3-метоксибензил)пирролидина (1,5 г). МС (m/z): 501 (M1); ИС (чистый): 1600 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 2.0-3.2 (7H, m), 3.60 (3H,s), 3.5-4.0 (3H, m), 6.5-6.8 (3H, m), 7.0-7.8 (16 Н,m). Препаративный пример 4(4) Смесь 1-гидрокси-1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-2-(3-метоксибензил)циклогептана (5,2 г) и паратолуолсульфокислоты (500 мг) в толуоле (50 мл) перемешивают, нагревая с обратным холодильником, течение 4 ч. Полученный раствор промывают водой, насыщенным растворомNаНСО 3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-7-(3 метоксибензил)-1-циклогептена (4.7 г). МС (m/z): 436 (M1); ИС (чистый): 1600 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.3-2.0 (6 Н, m), 2.4 (2 Н,m), 2.83 (1 Н, dd, J=10.0, 14 Hz), 3.00 (1H, dd,J=6.0, 14.0 HZ), 3.78 (3H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.20(1) Смесь 1-азидо-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1,0 г) и 10% Pd/C (0,5 г) в метаноле (20 мл) перемешивают в атмосфере H2 в течение 10 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в толуоле (30 мл) и добавляют к раствору 4 гидрокси-1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-бутан-1 он (1,3 г) и паратолуолсульфокислоту (200 мг). Смесь нагревают с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 4 ч, после чего растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле (20 мл) и добавляют NaBH4(0,4 г). Раствор перемешивают в течение 4 часов и выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-4 гидрокси-1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)бутил]амино]-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина(2) К раствору 1-4-гидрокси-1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)бутил]-амино]-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (0,9 г) в СН 2 Сl2 (20 мл) добавляют SOCl2 (3 мл). Смесь перемешивают в течение 4 ч, после чего удаляют растворитель. Остаток растворяют в СН 3 СН (20 мл) и к полученному раствору добавляют К 2 СО 3 (5 г). Раствор перемешивают, нагревая с обратным холодильником, в течение 4 ч и выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-[2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (0,57 г).(1) К раствору 5-трет-бутилдифенилсилилокси-1-тетралона (2,9 г) и (R)-5,5-дифенил-2 метил-3,4-пропан-1,3,2-оксазаборолидина (2,3 г) в ТГФ (5 мл) при температуре -18 С добавляют комплекс борана с тетрагидрофураном (7,1 мл, 1 М раствор в ТГФ). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем гасят 1 н. раствором НСl. Полученную смесь выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой промывают 1 н. раствором НСl, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением (1S)-1-гидрокси-5-трет-бутилдифенилсилилокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (3,2 г). МС (m/z): 401 (M+-1); ЯМР (CDCl3, ): 1.10 (9 Н, s), 1.8-2.2 (4 Н,m), 2.6-3.1 (2 Н, m), 4.79 (1H, t, J=4.8 Hz), 6.30(1H, d, J=8 Hz), 6.77 (1H, t, J=8 Hz), 6.97 (1H, d,J=8 Hz), 7.3-7.9 (10 Н, m). Жидкостная хроматография высокого разрешения (ЖХВР); хиралцел AD, смесь 2% изопропанола и гексана, 20,3 мл/мин.(1,0 г) и дифенилфосфоразидата (0,65 мл) растворяют в толуоле (10 мл). Смесь охлаждают до 0 С в атмосфере N2 и добавляют чистый 1,8 диазабицикло-[5,4,0]ундецен (0,45 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0 С, а затем в течение 16 ч при 20 С. Полученную смесь промывают водой и 1 н. раствором НСl. Органический слой концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикаге 002156(0,95 мг) и 10% Pd/C (0,2 г), в смеси этанола (20 мл) и ТГФ (20 мл) перемешивают в атмосфере Н 2 в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в ДМФ (10 мл) и к полученному раствору добавляют К 2 СО 3 (600 мг) и (4,5-дифенилоксазол-2 ил)метилбромид (700 мг). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением (1R)-1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)метиламино-5-трет-бутилдифенилсилилокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1,4 г). МС (m/z): 636 (M1); ИС (чистый): 3400 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.09 (9 Н, s), 1.6-2.2 (4 Н,m), 2.6-3.2 (2 Н, m) , 3.91 (1H, m), 4.06 (2H, s),6.30 (1H, d, J=8 Hz), 6.72 (1H, t, J=8 Hz), 6.93(1,5 г) в ТГФ (20 мл) при температуре -78 С в атмосфере N2 добавляют н-бутиллитий (2,8 мл,1,5 М раствор в гексане), (4,5-дифенилоксазол 2-ил)метилбромид (1,8 г) и NaI (1,2 г). Полученный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 6 часов. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой промывают 1 н. раствором НСl, насыщенным раствором NаНСО 3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хро 23 матографией на силикагеле с получением (1R)1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-метилокси-5-третбутилдифенилсилилокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1,65 г). МС (m/z): 636 (М 1); ИС (чистый): 3400 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.09 (9 Н, s), 1.6-2.2 (4 Н,m), 2.6-3.2 (2 Н, m), 4.65 (1H, m), 4.75 (1H, d,J=13.2 Hz), 4.84 (1H, d, J=13.2 Hz), 6.31 (1H, d,J=8 Hz), 6.75 (1H, t, J=8 Hz), 6.98 (1H, d, J=8 Hz),7.2-7.8 (10 Н, m). Препаративный пример 9(30 г) в СН 2 Сl2 (200 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляют бензоин (74 г),1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид(68 мл) и 4-диметиламинопиридин (30 г). Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривают в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. раствором НСl, насыщенным раствором НаНСО 3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Полученное соединение и ацетат аммония (60 г) растворяют в уксусной кислоте (500 мл) и перемешивают смесь в течение 4 ч при температуре 100 С. Удалив растворитель, остаток распределяют между этиацетатом и водой, органический слой промывают водой, насыщенным растворомNaHCO3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме,остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением (5R)-5-(4,5-дифенилоксазол-2 ил)пирролидин-2-она (21,2 г). МС (m/z): 305 (M1); ИС (чистый): 3200, 1680, 1640 см-1; ЯМР (CDCl3, S): 2.3-2.8 (4 Н, m), 4.8-5.0(6.8 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при той же температуре и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. раствором НСl, водой,насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в ТГФ (200 мл) и при 0 С добавляют 1 н. растворNaOH (87 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, после чего растворитель выпари 002156 24 вают в вакууме. Остаток распределяют между гексаном и водой, рН водного слоя доводят до 2,после чего водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой,насыщенным раствором NаНСО 3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в ТГФ (200 мл). К раствору добавляют триэтиламин (9,0 мл) и этилхлорформиат (5,0 мл)при температуре -5 С в атмосфере N2 и перемешивают смесь в течение 1 ч при той же температуре. Полученный раствор фильтруют,по каплям добавляют при 0 С к раствору NaBH4(3.2 г) в смеси с ТГФ (100 мл) и воды (100 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. раствором НСl, насыщенным раствором NаНСО 3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением (1R)-N-бензилоксикарбонил-4-гидрокси-1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)бутиламина (13 г). МС (m/z): 443 (М 1); ИС (чистый): 3300, 1700 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.6-2.2 (4 Н, m), 3.68 (2 Н,m), 5.10-5.2 (1 Н, m), 5.14 (2 Н, s), 5.73 (1 Н, d,J=10.0 Hz), 7.2-7.7 (10 Н, m). Препаративный пример 12 Смесь (1R)-N-бензилоксикарбонил-4-гидрокси-1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)бутиламина(12 г) и 10% Pd/C (2 г) в метаноле (20 мл) перемешивают атмосфере Н 2 в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток перекристаллизовывают из простого эфира с получением (1R)-4-гидрокси-1-(4,5 дифенилоксазол-2-ил)бутиламина (5,8 г). МС (m/z): 309 (M1); ЯМР (CDCl3, ): 1.7-2.0 (3H, m), 2.1-2.4NaBH4 (0,4 г). Раствор перемешивают в течение 4 часов при той же температуре и оставляют на 30 минут для выстаивания при комнатной температуре, а затем выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением (1R)1-(1R)-4-гидрокси-1-(4,5-дифенилоксазол-2 25 ил)бутил]амино]-5-трет-бутилдифенилсилилокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (10,2 г). МС (m/z): 693 (М+); ИС (чистый): 3400, 1580 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.08 (9 Н, s), 1.6-2.2 (8 Н,m), 2.6-3.1 (2 Н, m), 3.61 (2 Н, t, J=6.0 Hz), 3.88(3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч, после чего удаляют растворитель. Остаток растворяют в N,N-диметилформамиде(ДМФ) (15 мл) и к полученному раствору добавляют К 2 СО 3 (2 г). Раствор перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением (1R)-1-[(2R)-2-(4,5 дифенилоксазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-5-третбутилдифенилсилилокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1,22 г). МС (ш/z): 675 (М+); ИС (чистый): 1560 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.75 (9 Н, s), 1.5-2.4 (8 Н,m), 2.7-3.2 -(4 Н, m), 4.0-4.3 (2 Н, m) , 6.15 (1 Н, d,J=8 Hz), 6.45 (1H, t, J=8 Hz), 6.92 (1H, d/ J=8 Hz),7.2-7.8 (20 Н, m). Препаративный пример 15 В соответствии с процедурой, описанной в препаративном примере 14, получают следующие соединения.Hz), 7.2-7.8 (21H, m). Препаративный пример 16 Раствор (10 мл) 1-амино-2,3-дигидро-4 метокси-1 Н-индена (0,38 г), трифторуксусного ангидрида (0,50 мл), пиридина (0,35 мл) и 4 диметиламинопиридина (каталитическое количество) в дихлорметане перемешивают в течение 40 мин при 0 С, а затем в течение 2 дней при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом. Смесь промывают 1 н. раствором НСl и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме с получением 1 трифторацетамидо-2,3-дигидро-4-метокси-1 Ниндена (0,47 г). МС (m/z): 147 (М+-СF3 СОNН); ИС (нуджол): 1690 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.65-1.96 (1H, m), 2.583.08 (3H, m), 3.85 (3H, s), 5.50 (1H, q, J=7.6 Hz),6.44 (1H, br), 6.80 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.90 (1H, d,J=7.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J=7.6, 8.1 Hz). Препаративный пример 17 К раствору 1-трифторацетамидо-2,3-дигидро-4-метокси-1 Н-индена (0,44 г) и 4,5-дифенил 2-бромметилоксазола (0,55 г) в ДМФ добавляют К 2 СО 3 (0,30 г). Полученный раствор перемешивают в течение 12 ч и экстрагируют этилацетатом. Смесь промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-[Н-трифторацетил-N-[(4 ,5 дифенилоксазол-2-ил)метил]амино]-2,3-дигидро-4-метокси-1 Н-индена (0,30 г). МС (m/z): 493 (М 1); ИС (нуджол): 1680 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 2.15-2.45 (1H, m), 2.783.20 (2 Н, m), 2.50-2.75 (1H, m), 3.82 (3 Н, s) , 4.38(1H, t, J=7.5 Hz), 6.73 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.76 (1H,d, J=7.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J=7.5, 8.1 Hz), 7.327.34 (6H, m), 7.48-7.59 (4 Н, m). Препаративный пример 18 К раствору 1-[N-трифторацетил-N-[(4,5 дифенилоксазол-2-ил)метил]амино]-2,3-дигидро-4-метокси-1 Н-индена (0,29 г) в метаноле (2 мл) добавляют 1 н. водный раствор NaOH (2 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 дня, после чего растворитель удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом,сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)метиламино-2,3-дигидро-4-метокси-1H-индена (0,19 г). МС (m/z): 397 (М 1); ЯМР (CDCl3, ): 1.85-2.10 (1 Н, m), 2.10(0,18 г) и метилиодида (85 м г) в ДМФ (3 мл) добавляют К 2 СО 3 (0,12 г). Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч и экстрагируют этилацетатом. Смесь промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-[N-метил-N-[(4,5 дифенилоксазол-2-ил)-метил]амино]-2,3 дигидро-4-метокси-1 Н-индена (0,13 г). МС (m/z): 411 (M1); ЯМР (CDCl3, ): 2.02-2.28 (1H, m), 2.44(3H, s), 2.64-3.17 (3H, m) , 3.82 (5 Н, s) , 4.60 (1 Н,br), 6.73 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.08-7.32 (2H, m),7.32-7.48 (6H, m), 7.58-7.72 (4H, m). Пример 1 К раствору 2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-3(3-трет-бутилдифенилсилилоксибензил)тетрагидрофурана (1,5 г) в ТГФ (30 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония (2,4 мл, 1 н. раствор в ТГФ). Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме. Полученное масло растворяют в ДМФ (10 мл),после чего при комнатной температуре добавляют К 2 СО 3 (2,0 г) и этилбромацетат (0,4 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением этил-[3-2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил]метил]фенокси]ацетатаHz), 6.6-7.0 (3H, m), 7.1-7.8 (11H, m). Пример 2 К раствору (1R)-1-(4,5-дифенилоксазол-2 ил)метиламино-5-трет-бутилдифенилсилилокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина в ТГФ (20 мл)добавляют фторид тетрабутиламмония (3,3 мл,1 н. раствор в ТГФ). Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Смесь промывают водой и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме. Полученное масло растворяют в ДМФ(10 мл), после чего при комнатной температуре 28 добавляют NaH (60% суспензия в масле, 93 мг) и этилбромацетат (0,24 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением (1R)-1-(4,5 дифенилоксазол-2 ил)-метиламино-5-этоксикарбонилметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (480 мг). МС (m/z) : 483 (M1); ИС (чистый): 3400, 1720 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.25 (3H, t, J=7 Hz), 1.6-2.2(1S)-1-(4,5-Дифенилоксазол-2-ил)метилокси-5-этоксикарбонилметокси-1,2,3,4 тетрагидронафталин. ЖХВР; хиралцел AD, смесь 5% изопропанола и гексана, 11,5 мл/мин. Пример 4 К раствору 1-[2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил) пирролидин-1-ил]-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (0,57 г) в дихлорметане (10 мл) при 0oС добавляют ВВr3 (5 мл, 1 М раствор в дихлорметане). Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом и промывают смесь насыщенным раствором 29 НаНСО 3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме. Полученное масло растворяют в ДМФ (10 мл),после чего при комнатной температуре добавляют К 2 СО 3 (1,0 г) и этилбромацетат (0,3 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором NаНСО 3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-[2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-5-этоксикарбонилметокси-1,2,3,4 тетрагидронафталина (430 мг). МС (m/z): 523 (М 1); ИС (чистый): 1750 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.24 (3H, t, J=7 Hz), 1.5-2.4(2H, q, J=7 Hz), 6.7-7.0 (3H, m), 7.0-7.9 (12H, m). Пример 6 К раствору этил-[3-2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)тетрагидротиофен-3-ил]метил]фенокси]ацетата (0,6 г) в СН 2 Сl2 (20 мл) при 0 С добавляют метахлорпербензойную кислоту (520 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и удаляют растворитель в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом. Смесь промывают 1 н. раствором НСl, насыщенным раствором NаНСО 3 и насыщенным раствором соли,сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 2-(4,5-Дифенилоксазол-2-ил)-3-[3(этоксикарбонилметокси)бензил]тетрагидротиофен-1,1-диоксида. МС (m/z): 532 (М 1); ИС (чистый): 1740 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.25 (3H, t, J=7 Hz), 1.8-2.4(2 Н, s), 6.6-6.9 (3H, m), 7.16 (1 Н, t, J=8 Hz), 7.27.8 (10 Н, m). Пример 7 К раствору этил-[3-2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил]метил]фенокси] ацетата (560 мг) в этаноле (20 мл) добавляют 1 н. раствор NaOH (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при той же температуре и удаляют растворитель в вакууме с получением [3-2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил]метил]фенокси]ацетата натрия(0,46 г). МС с бомбардировкой ускоренными атомами (m/z): 478 (M1); ИС (нуджол): 3400. 1600 см-1; ЯМР (ДMCO-d6, ): 1.6-3.0 (5 Н, m), 3.8-4.2(4 Н, m), 4.68 (1/3 Н, d, J=7.0 Hz), 5.13 (2/3H, d,J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (3H, m), 7.0 (1H, t, J=8 Hz), 7.27.8 (10 Н, m). Пример 8 К раствору 1-[2-(4,5-дифенилоксазол-2 ил)пирролидин-1-ил]-5-этоксикарбонилметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (430 мг) в этаноле (20 мл) добавляют 1 н. раствор NaOH (0,82 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при той же температуре и удаляют растворитель в вакууме с получением натриевой соли 1-[2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-5-карбоксиметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (0,24 г). МС с бомбардировкой ускоренными атомами (m/z): 517 (M1); ИС (нуджол): 3400, 1600 см-1; ЯМР (ДМСО-d6, ). 1:4-2.3 (8 Н, m) , 2.4-3.1(1) [3-2-(4,5-Дифенилоксазол-2-ил)тетрагидротиофен-3-ил]метил]фенокси]ацетат натрия. МС с бомбардировкой ускоренными атомами (m/z): 494 (М 1) ; ИС (нуджол); 3400, 1600 см-1; ЯМР (ДМСО-d6, ): 1.6-3.2 (7 Н, m), 4.05 31 МС с бомбардировкой ускоренными атомами (m/z): 567 (М 1); ИС (нуджол): 3400, 1600 см-1; ЯМР (ДMCO-d6, ): 1.8-3.2 (7 Н, m), 3.4-3.8(5) (1R)-1-(4,5-Дифенилоксазол-2-ил)метиламино-5-карбоксиметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин. МС с бомбардировкой ускоренными атомами (m/z): 455 (М 1); ИС (нуджол): 3400, 1700 см-1; ЯМР (ДМСО-d6, ): 1.4-2.2 (4 Н, m), 2.4-2.8(7) Натриевая соль-(1R)-1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)метилокси-5-карбоксиметокси 1,2,3,4-тетрагидронафталина. МС с бомбардировкой ускоренными атомами (m/z): 478 (M1); ЯМР (ДMCO-d6, ): 1.6-2.2 (4 Н, m), 2.4-2.8(8) Натриевая соль (1S)-1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)метилокси-5-карбоксиметокси 1,2,3,4-тетрагидронафталина. Пример 10 Осуществляя взаимодействие этил-[3-2(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-1-бензилпирролидин-3-ил]метил]фенокси]ацетата в соответствии с процедурами, описанными в препаративном примере 1 (2) и в примере 7, получают следующее соединение: [3-2-(4,5-Дифенилоксазол-2 ил)пирролидин-3-ил]метил]-фенокси]уксусная кислота. МС с бомбардировкой ускоренными атомами (m/z): 455 (M1); ИС (нуджол): 3400, 1600 см-1; ЯМР (ДМСО-d6, ): 1.5-2.2 (2 Н, m) , 2.4-3.2(10 мл) при 0 С по каплям добавляют ацетилхлорид (1,0 мл), сохраняя рН равным 8-9 с помощью 1 н. раствора NaOH. Смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический 32 слой промывают водой, 1 н. раствором НСl и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают, растирая его в порошок с гексаном,что дает [3-2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-1 ацетилпирролидин-3-ил]метил]фенокси]уксусную кислоту (150 мг). МС с бомбардировкой ускоренными атомами (m/z): 497 (М 1); ИС (нуджол): 3400, 1600 см-1; ЯМР (ДМСО-d6, ): 1.8-2.4 (5H, m), 2.6-3.1(1,22 г) в ТГФ (20 мл) при 0 С добавляют фторид тетрабутиламмония (2,7 мл, 1 М раствор в ТГФ). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме. Полученное масло растворяют в ДМФ (10 мл), после чего при комнатной температуре добавляют К 2 СО 3 (2,0 г) и этилбромацетат (0,3 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре и распределяют между этилацетатом и водой. Органически слой промывают водой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением (1R)-1-[(2R)-2-(4,5 дифенилоксазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-5-этоксикарбонилметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (800 мг). МС (m/z): 523 (М 1); ИС (чистый): 1750 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.24 (3H, t, J=7 Hz), 1.5-2.4NaOH (1,3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при той же температуре,после чего растворитель удаляют в вакууме с получением натриевой соли (1R)-1-[(2R)-2-(4,5 дифенилоксазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-5 карбоксиметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина(0,53 г). МС с бомбардировкой ускоренными атомами (m/z): 517 (M1); ИС (нуджол): 3400, 1600 см-1; ЯМР (ДМСО-d6, ): 1.4-2.3 (8 Н, m), 2.4-3.1(1) Натриевая соль (1S)-1-[(2R)-2-(4,5 дифенилоксазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-5 карбоксиметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина. МС с бомбардировкой ускоренными атомами (m/z): 517 (M1); ИС (нуджол): 3400, 1600 см-1; ЯМР (ДМСО-d6, ): 1.4-2.3 (8 Н, m) , 2.4-2.9(2) Натриевая соль (1S)-1-[(2S)-2-(4,5 дифенилоксазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-5 карбоксиметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина. МС с бомбардировкой ускоренными атомами (m/z): 517 (М 1); ИС (нуджол): 3400, 1600 см-1; ЯМР (ДМСО-d6, ): 1.4-2.3 (8 Н, m), 2.4-3.1(3) Натриевая соль (1R)-1-[(2S)-2-(4,5 дифенилоксазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-5 карбоксиметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина. МС с бомбардировкой ускоренными атомами (m/z): 517 (M1); ИС (нуджол): 3400, 1600 см-1; ЯМР (ДMCO-d6, ): 1.4-2.3 (8 Н, m), 2.4-2.9Hz), 6.49 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.99 (1H, t, J=8.2 Hz),7.14 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.2-7.6 (10H, m). Пример 17 К раствору 1-[N-метил-N-[(4,5-дифенилоксазол-2-ил)метил]амино]-2,3-дигидро-4 метокси-1 Н-индена (109 мг) в дихлорметане (2 мл) при 0 С добавляют 1 М раствор трибромида бора в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 0 С, после чего растворитель выпаривают в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом. Смесь промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме с получением сырого 1[Н-метил-N-[(4,5-дифенилоксазол-2-ил)метил] амино]-2,3-дигидро-4-гидрокси-1 Н-индена (109 мг). К раствору сырого 1-[N-метил-N-[(4,5 дифенилоксазол-2-ил)метил]амино]-2,3-дигидро-4-гидрокси-1H-индена (109 мг) и этилбромацетата (80 мг) в ДМФ (3 мл) добавляют К 2 СО 3(80 мг). Раствор перемешивают в течение 24 ч и экстрагируют этилацетатом. Смесь промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-[Nметил-N-[(4,5-дифенилоксазол-2-ил)метил]амино]-2,3-дигидро-4-этоксикарбонилметокси-1Hиндена (80 мг). МС (m/z): 483 (M1); ЯМР (СDСl3, ): 1-29 (3H, t, J=7.1 Hz),1.98-2.21 (2.H, m), 2.41 (3H, s), 2.75-3.18 (2 Н, m),3.78 (1H, d, J=12 Hz), 3.82 (1H, d, J=12 Hz), 4.25(2H, q, J=7.1 Hz), 4.63 (2H, s), 4.55-4.65 (1H, m),6.62 (1H, m), 7.15-7.18 (2 Н, m), 7.25-7.45 (6 Н,m), 7.60-7.75 (4 Н, m). Пример 18 К раствору 1-[N-метил-N-[(4,5-дифенилоксазол-2-ил)метил]амино]-2,3-дигидро-4 этоксикарбонилметокси-1 Н-индена (80 мг) и этанола (3 мл) при комнатной температуре добавляют 1 н. водный раствор NaOH (0,18 мл). Полученный раствор перемешивают в течение одного дня, а затем упаривают. Остаток промывают простым эфиром с получением натриевой соли 1-[N-метил-N-[(4,5-дифенилоксазол-2-ил) 35 метил]амино]-2,3-дигидро-4-карбоксиметокси 1N-индена (63 мг). МС с бомбардировкой ускоренными атомами (m/z): 499 (MNa); ИС (нуджол): 1600 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.89-2.25 (2 Н, m), 2.40N,N-диметилформамиде (40 мл) при комнатной температуре добавляют К 2 СО 3 (15 г) и этилбромацетат (6,9 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре, а затем распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой,насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 3 гидроксиметил-1-этоксикарбонилметоксибензола (10 г). МС (m/z): 193 (M+-17); ЯМР (CDCl3, ): 1.29 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.13(1H, t, J=8.4 Hz). Препаративный пример 21 К раствору 3-гидроксиметил-1-этоксикарбонилметоксибензола (1 г) в дихлорметане (10 мл) добавляют ВВr3 (0,45 мл). Через 1 ч растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Органический слой промывают насыщенным раствором NаНСО 3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме с получением 3 бромметил-1-этоксикарбонилметоксибензолаHz), 5.05 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.7-7.1 (3H, m), 7.27.3 (1H, m). Препаративный пример 22 К раствору (2R)-N-бензилоксикарбонилпролина (5 г) в CH2Cl2 (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляют бензоин(4,5 г), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (3,9 мл) и диметиламинопиридин (2,6 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривают в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой, органический слой промывают 1 н. раствором НСl,насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Полученное соединение СН 3 СООNH4 (8,2 г) растворяют в уксусной кислоте (50 мл)и перемешивают смесь в течение 4 ч при 100 С. Растворитель удаляют, а остаток 36 распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением (2R)-1 бензилоксикарбонил-2-(4,5-дифенилоксазол-2 ил)пирролидина (4 г). МС (m/z): 425 (М 1); ИС (чистый): 1700 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.8-2.4 (4 Н, m), 3.4-3.8(40 мл) при температуре -78 С в атмосфере N2 добавляют диизопропиламид лития (23 мл, 1,5 М раствор в циклогексане) и через 30 мин добавляют раствор метаанисового альдегида (4,1 г) в ТГФ (10 мл). Раствор перемешивают в течение 2 ч при той же температуре и выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой промывают 1 н. раствором НСl, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 2-[гидрокси-(3-метоксифенил) метил]циклооктанона (6,9 г). МС (m/z): 245 (M+-17); ИС (чистый): 3400, 1690 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.0-2.3 (10 Н, m), 2.8-3.2(120 мл) перемешивают в атмосфере H2 в течение 10 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 2-(3-метоксибензил)циклооктанона (2,4 г).N2 добавляют бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 6.7 мл). Через 30 мин к полученному раствору добавляют раствор 2-(3-метоксибензил) циклооктанона (2,4 г) в ТГФ (10 мл) и перемешивают в течение 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой промывают 1 н. раствором НСl, насыщенным растворомNaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-(гидрокси)-1-(4,5-дифенилоксазол 2-ил)-2-(3-метоксибензил)циклооктана (3,7 г). МС (m/z): 468 (M1); ИС (чистый): 3400 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.2-2.0 (12 Н, m), 2.2-2.8(3H, m), 3.38 (1H, s), 3.66 (3H, s), 6.5-6.8 (3H, m),7.07 (1 Н, t, J=8 Hz), 7.3-7.8 (10 Н, m). Препаративный пример 29 Смесь 1-(гидрокси)-1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-2-(3-метоксибензил)циклооктана, (3,5 г) и паратолуолсульфокислоты (500 мг) в толуоле (50 мл) перемешивают, нагревая с обратным холодильником, в течение 4 ч. Раствор промывают водой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-(4,5 дифенилоксазол-2-ил)-8-(3-метоксибензил)-1 циклооктена (3,8 г). МС (m/z): 450 (М 1); ИС (чистый): 1600 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.4-2.0 (8 Н, m), 2.2-2.4(1,6 г) и триэтиламин (1,5 мл). Полученный раствор разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток растворяют в бензиламине (10 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 80 С и распределяют между простым эфиром и водой. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-бензил-2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)пирролидина (1,3 г.). МС (m/z): 381 (M1); ИС (чистый): 1600 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.8-2.6 (5 Н, m), 3.0-3.2Hz), 3.89 (1H, d, J=13 Hz), 7.0-7.8 (15H, m). Препаративный пример 35 Смесь 1-бензил-2-(4,5-дифенилоксазол-2 ил)пирролидина (1,3 г) и 10% Pd/C (2 г) в этаноле(120 мл) перемешивают в атмосфере H2 в течение 10 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (20 мл) и при комнатной температуре в атмосфере N2 к полученному раствору добавляют 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (0,31 мл) и диметиламинопиридин (0,21 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривают в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промываютMgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-1-(3-метоксифенилкарбонил)пирролидина (0,57 г). МС (m/z): 425 (M1); ИС (чистый): 1630 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.8-2.4 (4 Н, m), 3.4-4.0(2 Н, m), 2.44 (1 Н, m), 3.1-3.3 (2 Н, m), 3.74 (3H,s), 6.7-6.9 (3H, m), 7.1-7.8 (12 Н, m). Препаративный пример 39 1-(4,5-Дифенилоксазол-2-ил)-6-(4-гидроксибензил)-1-циклогексен получают в соответствии с процедурой, описанной для первой стадии примера 24. МС (m/z): 408 (М 1); ИС (чистый): 3300 см-1; ЯМР (CDCl3, ) : 1.4-2.0 (4 Н, m), 2.3-2.6(3) 1-(4,5-Дифенилоксазол-2-ил)-6-(3 метокси-2-метил-бензил)-1-циклогексен. МС (m/z): 436 (M1); ИС (чистый): 1600 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.4-2.4 (6 Н, m), 2.41 (3H,s), 2.5-2.8 (1 Н, m), 3.1-3.4 (2 Н, m), 3.74 (3H, s),6.6-7.1 (4 Н, m), 7.2-7.8 (10 Н, m). Препаративный пример 44 В соответствии с процедурой, описанной для первой стадии примера 24, получают следующие соединения.(1) 2-[3-(2-Этоксикарбонилэтил)бензил] циклогексанон получают из 2-[3-(2-этоксикарбонилвинил)бензил]циклогексанона [полученного аналогично препаративным примерам 26 и 27] в соответствии с процедурой, описанной в препаративном примере 24. МС (m/z): 289 (M1); ИС (чистый): 1720, 1700 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.22 (3H, t, J=7 Hz), 1.3-2.7(0,5 г) в смеси метанола (10 мл) и уксусной кислоты (2 мл) при комнатной температуре добавляют NaBH3CN (250 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре и выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 2-[2(4,5-дифенилоксазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-5 трет-бутилдифенилсилилокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (0,84 г). МС (m/z): 676 (M+); 42 ИС (чистый): 1580 см-1; ЯМР (СDСl3, ): 1.08 (9 Н, s), 1.5-2.4 (6 Н,m), 2.6-3.3 (6 Н, m), 4.42 (1 Н, m), 6.10 (1 Н, m),6.4-6.7 (2 Н, m), 7.2-7.8 (20 Н, m). Препаративный пример 48 К раствору 2-(4,5-Дифенилоксазол-2-ил) пирролидина (0,66 г) и 5-трет-бутилдифенилсилилокси-1,2-эпокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (0,6 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре добавляют Ti[О-СН(СН 3)2]4 (0,66 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 дней при той же температуре и выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-[2(4,5-дифенилоксазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2 гидрокси-5-трет-бутилдифенилсилилокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (0,31 г). МС (m/z): 691 (М+); ИС (чистый): 3300 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.07 (9 Н, s), 1.7-2.4 (6 Н,m), 2.6-3.3 (2 Н, m), 3.4-3.6 (2 Н, m), 4.1-4.4 (2 Н,m), 6.28 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.75 (1H, t, J=8.0 Hz),6.88 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.3-7.8 (20H, m). Препаративный пример 49 1-(2-Оксотетрагидрофуран-3-ил)-5-третбутилдифенилсилилокси-3,4-дигидронафталин получают в соответствии с процедурами, описанными в препаративных примерах 28 и 29. МС (m/z): 469 (M1); ИС (чистый): 1760 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.10 (9 Н, s), 2.1-2.8 (4 Н,m), 2.8-3.1 (2 Н, m), 3.73 (1H, m) , 4.3-4.4 (2 Н, m),6.04 (1H, m), 6.37 (1 Н, d, J=8 Hz), 6.5-6.9 (2H,m), 7.2-7.8 (10 Н, m). Препаративный пример 50 1-[2-(4,5-Дифенилоксазол-2-ил)-2-оксо-1(2-гидроксиэтил)этил]-5-трет-бутилдифенилсилилокси-3,4-дигидронафталин получают из 1(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-5-трет-бутилдифенилсилилокси-3,4-дигидронафталина обычным способом. МС (m/z): 690 (M1); ИС (чистый): 3400, 1700 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1,07 (9 Н, s), 2.0-2.5 (4 Н,m), 2.90 (2 Н, t, J=8.0 Hz), 3.71 (2 Н, t, J=6.0 Hz),5.0-5.2 (1H, m), 6.06 (1H, t, J=4.6 Hz), 6.41 (1H, d,J=8.0 Hz), 6.83 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.2-7.8 (21H, m). Препаративный пример 51 1-[2-(4,5-Дифенилоксазол-2-ил)-2-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)этил]-5-трет-бутилдифенилсилилокси-3,4-дигидронафталин получают в результате взаимодействия 1-[2-(4,5 дифенилоксазол-2-ил)-2-оксо-1-(2-гидроксиэтил)этил]-5-трет-бутилдифенилсилилокси-3,4 дигидронафталина с NaBH4. МС (m/z): 692 (M1); ИС (чистый): 3300 см-1;(1,5 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при комнатной температуре добавляют трифенилфосфин(1,8 г) и диэтилазодиформиат (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при той же температуре и выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-[2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил]-5-трет-бутилдифенилсилилокси-3,4-дигидронафталина (1,0 г). МС (m/z): 674 (M1); ИС (чистый): 1580 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.07 (9 Н, s), 2.0-2.4 (3H,m), 2.6-3.1 (2 Н, m), 3.8-4.5 (4 Н, m), 5.47 (1H, d,J=8.0 Hz), 5.93 (1H, m), 6.39 (1H, d, J=8.0 Hz),6.82 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.02 (1H, d, J=8 Hz), 7.2-7.8(20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, после чего удаляют растворитель, получая соединение имина. К раствору этилацетата (1,1 мл) в ТГФ(20 мл) при температуре -78 С в атмосфере N2 добавляют диизопропиламид лития (7,4 мл, 1,5 М раствор в циклогексане) и через 30 мин добавляют раствор вышеуказанного ииина (1,0 г) в ТГФ (10 мл). Раствор перемешивают в течение 2 ч при той же температуре, оставляя нагреться до комнатной температуры в течение 4 ч, и выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой промывают 1 н. раствором НСl, насыщенным раствором NaНСО 3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-[4-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-2-оксоазетидин-1-ил]-5-трет-бутилдифенилсилилокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (420 мг). МС (m/z): 765 (М+); ИС (чистый): 1740 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.05 (9 Н, s), 1.8-2.9 (4 Н,m), 3.3-3.6(2H, m), 4.0-4.3 (2 Н, m), 4.6-5.2 (2 Н, 002156Aldrich) в смеси третбутилового спирта (400 мл) и воды (400 мл) перемешивают в течение 1 часа,после чего при 0 С к раствору добавляют метансульфонамид (7,6 г) и 2-винил-4,5 дифенилоксазол (20 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при той же температуре, добавляют сульфит натрия (50 г) и перемешивают еще 30 мин. Полученную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. раствором НСl,насыщенным раствором NаНСО 3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают, растирая его в порошок с гексаном и простым эфиром, что дает 2-1S)-1,2-дигидроксиэтил)-4,5-дифенилоксазол (21 г).(1H, t, J=4.6 Hz), 7.2-7.6 (10 Н, m). Препаративный пример 57 К раствору 2-1S)-1,2-дигидроксиэтил)4,5-дифенилоксазола (20 г) в CH2Cl2 (400 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляют триметиловый эфир ортоуксусной кислоты (12,8 мл) и паратолуолсульфокислоту(130 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего растворитель выпа 45 ривают в вакууме. Остаток разбавляют СН 2 Сl2(200 мл) и при 0 С в атмосфере N2 добавляют ацетилбромид (7,6 мл). Раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, растворитель выпаривают в вакууме, остаток разбавляют метанолом (200 мл) и при 0 С добавляют К 2 СО 3 (16 г). Смесь перемешивают в течение 30 мин при той же температуре и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. раствором НСl, водой, насыщенным раствором NаНСО 3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают, растирая его в порошок с простым эфиром и гексаном,что дает (2S)-2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)оксиран (14,2 г). МС (m/z): 264 (М 1); ИС (чистый): 1460 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 3.23 (1 Н, dd, J=4.0, 5.6Hz), 3.43 (1H, dd, J=2.6, 5.6 Hz), 4.08 (1H, dd,J=2.6, 4.0 Hz) , 7.2-7.6 (10 Н, m). ЖХВР; хиралцел OD, смесь 10% изопропанола и гексана, 11,3 мл/мин. Препаративный пример 58 К раствору (2S)-2-(4,5-дифенилоксазол-2 ил)оксирана (12 г) и CuI (0,19 г) в ТГФ (240 мл) при температуре -78 оС в атмосфере N2 по каплям добавляют раствор хлорида винилмагния в ТГФ (1,0 М раствор, 101 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. раствором НСl, водой, насыщенным раствором NаНСО 3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме , остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением (4S)-4-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-4-гидрокси-1-бутена (9,2 г). МС (m/z): 292 (М 1); ИС(нуджол): 3300, 1600 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 2.7-2.9 (2 Н, m), 3.17 (1H,d, J=5.8 Hz), 4.8-5.0 (1H, m), 5.1-5.3 (2H, m), 5.86.0 (1H, m), 7.2-7.8 (10 Н, m). Препаративный пример 59 К раствору (4S)-4-(4,5-дифенилоксазол-2 ил)-4-гидрокси-1-бутена (9,2 г) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре добавляют фталимид (7,0 г), трифенилфосфин (12,5 г) и диэтилазодиформиат (7,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. раствором НСl, водой, насыщенным растворомNаНСО 3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме,остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением (4R)-4-(4,5-дифенилоксазол-2 ил)-4-фталимидо-1-бутена (9,7 г). МС (m/z): 421 (М 1); ИС (нуджол): 1760, 1710 см-1;(4R)-4-(4,5-Дифенилоксазол-2-ил)-4-бензилоксикарбониламино-1-бутен получают в соответствии с процедурами, описанными в препаративных примерах 82 и 103. МС (m/z): 425 (M1); ИС (нуджол): 3300, 1710 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 2.75 (1H, m), 5.0-5.3 (5H,m), 5.5-6.0 (2 Н, m), 7.2-7.7 (15 Н, m). ЖХВР; хиралцел OD, смесь 5% изопропанола и гексана, 12,9 мл/мин. Препаративный пример 61 К раствору (4R)-4-(4,5-дифенилоксазол-2 ил)-4-бензилоксикарбониламино-1-бутена (5,2 г) в ТГФ (50 мл) при 0 С добавляют 9 борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN) (98 мл, 0,5 М раствор в ТГФ). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и при 0 С добавляют 1 н раствор NaOH (20 мл),35% раствор Н 2 О 2 (20 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при той же температуре и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 н. раствором НСl, водой,насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением(25,0 г), бензилбромида (19,5 мл) и К 2 СО 3 (31.73 г) в N,N-диметилформамиде (150 мл) перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 15 ч, а затем распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой (трижды) и насыщенным раствором соли,сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с получением метил-3-бензилоксибензоата (38,90 г) в виде бесцветных кристаллов. МС с химической ионизацией при атмосферном давлении в режиме положительно заряженного иона (m/z): 243 (М 1); т.п.: 72,3-75,1oС; ИС (нуджол): 1710, 1235 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 3.91 (3H, s), 5.10 (2 Н, s),7.17-7.67 (9 Н, m). 47 Препаративный пример 63 Раствор метил-3-бензилоксибензоата (38,0 г) и 5 н. раствор NaOH (207 мл) в 1,2 диметоксиэтане (207 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч 30 мин и при температуре 100 С в течение 1 ч 20 мин. Реакционную смесь охлаждают на водяной бане со льдом, смешивают с 6 н. раствором НСl (1,1 моль) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором соли,сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме с получением 3-бензилоксибензойной кислоты(34,96 г) в виде бесцветного порошка. МС с химической ионизацией при атмосферном давлении в режиме отрицательно заряженного иона (m/z): 227 (М+-1); т.п.: 134,1-135,8oC; ИС (нуджол): 2700-2150, 1680, 1250 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 5.12 (2 Н, s), 7.19-7.49 (7 Н,m), 7.71-7.76 (2 Н, m). Препаративный пример 64 К перемешанному раствору 3-бензилоксибензойной кислоты (5,0 г) и изобутилхлорформиата (3,13 мл) в ТГФ (67 мл) при охлаждении льдом добавляют триэтиламин (3,36 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. К перемешанной смеси при той же температуре по каплям добавляют раствор 2-пиперидинкарбоновой кислоты(4,14 г) и NаНСО 3 (3,32 г) в воде (40 мл), после чего смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 1 н. раствором НСl. Органический слой отделяют, промывают 1 н. раствором НСl (дважды) и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с получением 1-(3-бензил-оксибензоил)-2 пиперидинкарбоновой кислоты (2,01 г) в виде аморфного порошка. МС с химической ионизацией при атмосферном давлении в режиме положительно заряженного иона (m/z): 340 (М 1); ИС (нуджол): 2590, 1710, 1595, 1575, 1230 см-1. Препаративный пример 65 Натрий (54 мг) растворяют в этаноле (8,0 мл) и в полученном растворе последовательно растворяют 1-(3-бензилоксибензоил)-2-пиперидинкарбоновую кислоту (665 мг), концентрированную серную кислоту (1 каплю) и дезилбромид (539 мг). Полученную смесь перемешивают при температуре 70 С в течение 2 дней, охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 1 н. раствором НСl. Органический слой промывают 1 н. раствором НСl, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с получением 2-оксо-1,2 дифенилэтил-1-(3-бензилоксибензоил)-2-пипе 002156 48 ридинкарбоксилата (297 мг) в виде бледножелтого масла. МС с химической ионизацией при атмосферном давлении в режиме положительно заряженного иона (m/z): 534 (М 1); ИС (нуджол): 1735, 1690, 1630, 1225 см-1. Препаративный пример 66 Смесь 2-оксо-1,2-дифенилэтил-1-(3-бензилоксибензоил)-2-пиперидинкарбоксилата (288 мг) и ацетата аммония (427 мг) в уксусной кислоте (1,4 мл) перемешивают, нагревая с обратным холодильником, в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и водным раствором NaHCO3. Органический слой промывают водным раствором NаНСО 3 (дважды) и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с получением 1-(3-бензилоксибензоил)-2(4,5-дифенил-2-оксазолил)пиперидина (104 мг) в виде аморфного порошка. МС с химической ионизацией при атмосферном давлении в режиме положительно заряженного иона (m/z): 515 (М 1); ИС (нуджол): 1630 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.45-2.05 (6 Н, m), 2.4-3.75Pd/C (50% смачивание, 15 мг) в этилацетате (3 мл) и 10% растворе хлороводорода в метаноле перемешивают в присутствии газообразного Н 2 при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 7 ч, а затем фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме с получением 1(3-гидроксибензоил)-2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)пиперидина (100 мг) в виде сырого масла. Препаративный пример 68 Смесь 3-[3-(трет-бутилдифенилсилилокси) фенил]-1-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-1-пропанона (526 мг), этилбромацетата (1,61 г) и К 2 СО 3(1,34 г) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой отделяют, промывают водой(трижды) и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с получением этил-3-[3-(трет-бутилдифенилсилилокси)бензил]-4-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-4-оксобутирата (436 мг) в виде масла. МС с химической ионизацией при атмосферном давлении в режиме положительно заряженного иона (m/z) : 694 (M1); ИС (нуджол): 1740, 1700, 1600, 1580 см-1; Препаративный пример 69 К перемешанному раствору этил-3-[3(трет-6 утилдифенилсилилокси)бензил]-4-(4,5 дифенил-2-оксазолил)-4-оксобутирата (430 мг) в 49 метаноле (2.0 мл) и 1,2-диметоксиэтана (0,5 мл) при комнатной температуре добавляют NaBH4(119 мг) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 1 н. раствором хлористоводородной кислоты. Органический слой промывают 1 н. раствором хлористоводородной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с получением 3-[3-(трет-бутилдифенилсилилокси)бензил]-2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-5 оксотетрагидрофурана (366 мг) в виде аморфного порошка. ЯМР (CDCl3, ): 1.08 and 1.09 (9 Н, each s),1.40-1.62 (1H, m), 2.31-2.97 (2 Н, m), 3.48-3.88(2 Н, m), 7.32-7.73 (22 Н, m). Препаративный пример 70 К раствору 3-[3-(трет-бутилдифенилсилилокси)бензил]-2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-5 оксотетрагидрофурана (0,26 г) в ТГФ (0,75 мл) при комнатной температуре добавляют 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в ТГФ (0,75 мл). Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 ч и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с получением 2-(4,5-дифенил-2 оксазолил)-3-(3-гидроксибензил)оксотетрагидрофурана (133 мл) в виде бесцветного масла. МС с химической ионизацией при атмосферном давлении в режиме положительно заряженного иона (m/z) : 412 (М 1); ИС (нуджол): 3340, 1770, 1590 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 2.30-3.26 (4 Н, m), 3.353.47 (1H, m), 5.22 and 5.31 (1H, each d, J=18.2 and 6.1 Hz, respectively), 6.53-6.68 (2H, m), 7.12-7.65(10,0 мл), 3-метоксибензилхлорида (9,2 мл) и триэтиламина (26,6 мл) в N,N-диметилформамиде (64,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают водой (четыре раза) и насыщенным раствором соли, сушат надMgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с получением этил 1-(3-метоксибензил)-2-пиперидинкарбоксилата(12,06 г) в виде бесцветного масла. МС с химической ионизацией при атмосферном давлении в режиме положительно заряженного иона (m/z): 278 (М 1); ИС (пленка): 1725, 1600, 1260 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.501.85 (6H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 2.88-3.00 (1H, 002156NaOH (21,6 мл) в этаноле (31,6 мл) перемешивают при температуре 70 С в течение ночи. Реaкционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют метиленхлоридом и экстракт упаривают в вакууме с получением 1-(3 метоксибензил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты (2,64 г) в виде аморфного порошка. МС с химической ионизацией при атмосферном давлении в режиме положительно заряженного иона (m/z): 250 (M1); т.п.: 186,0-187,3oС; ИС (пленка): 1600, 1265 см-1; ЯМР (CDCl3, ):1.3-1.85 (6H, m), 2.2-2.3(1H, d, J=13.4 Hz), 6.81-6.93 (3H, m), 7.24 (1H, d,J=8.0 Hz). Препаративный пример 73 2-Оксо-1,2-дифенилэтил-1-(3-метоксибензил)-2-пиперидинкарбоксилат получают из 1-(3 метоксибензил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты и дезилбромида в соответствии с процедурой, описанной в препаративном примере 65. МС с химической ионизацией при атмосферном давлении в режиме положительно заряженного иона (m/z): 444 (M1); ИС (пленка): 1730, 1690, 1260 см-1. Препаративный пример 74 2-(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин получают из 2-оксо-1,2 дифенилэтил-1-(3-метоксибензил)-2-пиперидинкарбоксилата в соответствии с процедурой, описанной в препаративном примере 66. МС с химической ионизацией при атмосферном давлении в режиме положительно заряженного иона (m/z): 425 (М 1),424; т.п.: 72,2-86,6 оС; ИС (пленка): 1600, 1260 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.22-1.86 (6 Н, m), 2.042.23 (1 Н, m), 3.01-3.08 (1 Н, m), 3.20 (1H, d,J=13.9 Hz), 3.62 (1H, dd, J=10.8, 3.0 Hz), 3.75(3H, s), 3.76 (1H, d, J=13.9 Hz), 6.73-6.78 (1H, m),6.84-6.89 (2H, m), 7.16-7.37 (9H, m), 7.60 (2H, dd,J=7.8, 1.4 Hz). Препаративный пример 75 К раствору 2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-1(3-метоксибензил)пиперидина (440 мг) в метиленхлориде (2,5 мл) при охлаждении льдом по каплям добавляют 1 М раствор трибромида бора в метиленхлориде (2,08 мл). Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч и распределяют между этилацетатом и 51 водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с получением 2-(4,5-дифенил-2 оксазолил)-1-(3-гидроксибензил)пиперидина(388 мг) в виде бледно-желтого порошка. МС с бомбардировкой ускоренными атомами (m/z): 410 (М+); т.п.: 204,7-208,3oС; ИС (пленка): 1600, 1585, 1255 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 1.2-1.95 (6 Н, m), 2.0-2.25(1 Н, m), 3.05-3.11 (1 Н, m), 3.25-3.37 (1H, m),3.73-3.81 (2H, m), 6.71-6.83 (3H, m), 7.13 (1 Н, t,J=7.7 Hz), 7.25-7.48 (11H, m). Препаративный пример 76 2-Оксо-1,2-дифенилэтил-2-оксо-5-пирролидинкарбоксилат получают из 2-оксо-5 пирролидинкарбоновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в препаративном примере 65. МС с химической ионизацией при атмосферном давлении в режиме положительно заряженного иона (m/z): 324 (М 1); т.п.: 123.2-131.4oC; ИС (нуджол): 3350, 3190, 1730, 1700, 1625 см-1; ЯМР (СDСl3, ): 2.25-2.64 (4 Н, m), 4.354.45 (1 Н, m), 6.10 (1 Н, br d, J=11.4 Hz), 6.89 (1H,s), 7.26-7.53 (10 Н, m). Препаративный пример 77 2-(5-Имино-2-пирролидинил)-4,5-дифенилоксазол получают из 2-окco-1,2-дифенилэтил-2-оксо-5-пирролидинкарбоксилата в соответствии с процедурой, описанной в препаративном примере 66. МС с химической ионизацией при атмосферном давлении в режиме положительно заряженного иона (m/z): 304 (М 1); ИС (нуджол): 3370, 1670 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 2.2-2.6 (4 Н, m), 4.94 (1 Н,m), 6.99 (1 Н, s), 7.26-7.50 (10H, m). Препаративный пример 78 К перемешанному раствору 2-(5-имино-2 пирролидинил)-4,5-дифенилоксазола (2,0 г) вN,N-диметилформамиде (20,0 мл) в присутствии газообразного N2 при атмосферном давлении и охлаждении льдом добавляют 60% гидрид натрия (289 мг). Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч 20 мин. При охлаждении льдом к смеси добавляют 3-метоксибензилхлорид (1,72 г) и продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между 1 н. раствором хлористо-водородной кислоты и этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой и водным раствором бикарбоната натрия, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Маслянистый остаток хроматографируют с получением 2-[5-имино-1-(3-мето 002156 52 ксибензил)-2-пирролидинил]-4,5-дифенилоксазола (1,80 г) в виде аморфного порошка. МС с химической ионизацией при атмосферном давлении в режиме положительно заряженного иона (m/z) : 424 (M1); ИС (нуджол): 3400-3180, 1675, 1255 см-1; ЯМР (CDCl3, ): 2.23-2.67 (4 Н, m), 3.75(3H, s), 4.68-4.75 (1 Н, m), 4.98 (2 Н, s), 6.02 (1 Н,br s), 6.49-6.55 (2 Н, m), 6.78-6.84 (1 Н, m), 7.157.51 (11 Н, m). Препаративный пример 79 2-[1-(3-Гидроксибензил)-5-имино-2-пирролидинил]-4,5-дифенилоксазол получают из 2-[5 имино-1-(3-метоксибензил)-2-пирролидинил]-4,5-дифенилоксазола в соответствии с процедурой, описанной в препаративном примере 75. МС с химической ионизацией при атмосферном давлении в режиме положительно заряженного иона (m/z): 410 (M1); ИС (нуджол): 3150, 1665 см-1; ЯМР (ДМСО-d6, ): 2.14-2.40 (4 Н, m), 4.664.73 (1H, m), 4.87 (1H, d, J=17.2 Hz), 5.12 (1H, d,J=17.2 Hz), 6.32-6.40 (2H, m), 6.59-6.65 (1H, m),7.04-7.47 (11H, m), 7.99 (1H, s), 9.45 (1H, s). Препаративный пример 80 К раствору N-фталоилаланина (207 мг) в ТГФ (10 мл) при 0 С добавляют SOCl2. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют ТГФ (10 мл) и при 0 С к раствору добавляют бензоин (2,01 г) и пиридин (2 мл). Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, растворитель выпаривают в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и 1 н. раствором НСl. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Полученное соединение и CH3COONH4 (15,09 г) растворяют в уксусной кислоте (100 мл) и перемешивают смесь в течение 8 ч при температуре 100 С. Растворитель удаляют, остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток растирают в порошок с диэтиловым эфиром, что дает 53 ИС (нуджол) : 1700, 1770 см-1; ЯМР (ДМСО-d6, ) : 1.88 (3H, d, J=7.1 Hz),5.69 (1H, q, J=7.1 Hz), 7.37-7.57 (10 Н, m), 7.877.97 (4 Н, m). Препаративный пример 82 К раствору N-фталоил-2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)этиламина (0,55 г) в ДМФ (5 мл) добавляют водный раствор метиламина (7 мл). Раствор перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре и распределяют между этилацетатом и насыщенным растворомNaHCO3. Органический слой трижды промывают 1 н. раствором НСl. В кислотно-водный слой добавляют порошкообразный NаНСО 3. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Высушенный органический растворитель выпаривают в вакууме, остаток растирают в порошок со смесью диэтилового эфира и н-гексана с получением 2(4,5-дифенилоксазол-2-ил)этиламина (0,33 г). МС (m/z): 265 (M1); ЯМР (CDCl3, ): 3.32 (2 Н, t, J=5.9 Hz), 3.52(2 Н, t, J=5.9 Hz), 5.60 (2H, br), 7.25-7.50 (6 Н, m),7.55-7.70 (4 Н, m). Препаративный пример 83 В соответствии с процедурой, описанной в препаративном примере 82, получают следующее соединение 1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил) этиламин. МС (m/z): 265 (М 1); ЯМР (CDCl3, ): 1.59 (3H, d, J=6.9 Hz), 4.25(4H, m). Препаративный пример 84 Раствор 5-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталина (0,67 г), 1-(4,5-дифенилоксазол-2 ил)этиламина (0,98 г) и паратолуолсульфокислоты (каталитическое количество) в толуоле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 7 ч. Раствор упаривают в вакууме и к остатку добавляют метанол (МеОН) (10 мл). К метанольному раствору при 0 С добавляют NaBH4 (0,21 г). Раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и упаривают в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-[1-(4,5 дифенилоксазол-2-ил)этиламино]-1,2,3,4 тетрагидро-5-метоксинафталина (0,73 г). МС (m/z): 425 (М 1); ЯМР (CDCl3, ): 1.60 (3H, d, J=6.8 Hz),1.60-2.08 (6 Н, m), 2.42-2.86 (2 Н, m), 3.80 (1.5H,s), 3.81 (0.5H, q, J=6.8 Hz), 3.82 (1.5H, s), 3.90 54 нафталина (0,33 г) в СН 2 Сl2 (7 мл) при 0oC добавляют 1 М раствор ВВr3-СН 2 Сl2 (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при той же температуре, после чего растворитель выпаривают в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1[1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)этиламино]-1,2,3,4 тетрагидро-5-гидроксинафталина (0,23 г). МС (m/z): 411 (M1); ЯМР (CDCl3, ): 1.57 (3H, d, J=6.8 Hz),1.84-2.20 (4 Н, m) , 2.44-2.86 (2 Н, m), 3.89 (0.5 Н,m), 4.12 (0.5 Н, q, J=6.8 Hz), 4.29 (0.5H, q, J=6.8(2 Н, m), 7.32-7.41 (6 Н, m), 7.58-7.68 (4 Н, m). Препаративный пример 86 Раствор 5-(трет-бутилдифенилсилилокси)1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталина (0,52 г), 2(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-этиламина (0,33 г) и паратолуолсульфокислоты (каталитическое количество) в толуоле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 15 ч. Раствор упаривают в вакууме и добавляют к остатку МеОН (10 мл). К раствору в метаноле при 0 С добавляют NaBH4 (0,21 г). Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и упаривают в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-[2-(4,5-дифенилоксазол-2 ил)этиламино]-1,2,3,4-тетрагидро-5-(трет-бутилдифенилсилилокси)нафталина (0,25 г) и 1-[2(4,5-дифенилоксазол-2-ил)этиламино]-1,2,3,4 тетрагидро-5-гидроксинафталина (0,11 г). К раствору 1-[2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)этиламино]-1,2,3,4-тетрагидро-5-(трет-бутилдифенилсилилокси)нафталина (0,25 г) в ТГФ (2 мл) добавляют 1 М раствор (2 мл) фторида тетра-нбутиламмония в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором NаНСО 3. Органический слой промывают насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-[2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)этиламино]-1,2,3,4-тетрагидро-5 гидроксинафталина (0,06 г). МС (m/z) : 411 (M1); ЯМР (CDCl3, ) : 1.65-2.10 (4 Н, m), 2.382.85 (2 Н, m), 3.12 (2 Н, t, J=5.9 Hz), 3.22 (2 Н, t,J=5.9 Hz), 6.60-6.79 (1 Н, m), 6.89-7.12 (2 Н, m),7.20-7.42 (6 Н, m), 7.52-7.75 (4 Н, m).(0,60 г) в ДМФ (7 мл) перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-[(4,5-дифенилоксазол-2-ил)метиламино]-1,2,3,4-тетрагидро-5 метоксинафталина (0,50 г). МС (m/z): 411 (M1); ЯМР (СDСl3, ): 1.64-2.12 (4H, m), 2.382.92 (2 Н, m), 3.81 (3H, s), 3.94 (1H, m), 4.07 (2H,s) , 6.73 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.04 (1H, d, J=7.9 Hz),7.15 (1H, dd, J=7.9, 7.9 Hz), 7.32-7.42 (6H, m),7.58-7.69 (4H, m). Препаративный пример 88 В соответствии с процедурой, описанной в примере 30, получают следующее соединение 1[N-Метил-N-[(4,5-дифенилоксазол-2-ил)метил] амино]-1,-2,3,4-тетрагидро-5-метоксинафталин. МС (m/z): 425 (M1); ЯМР (CDCl3, ): 1.50-1.72 (2 Н, m), 1.962.18 (2 Н, m), 2.42 (3H, s), 2.40-2.62 (1H, m), 2.722.92 (1H, m), 3.83 (5 Н, s), 4.06 (1H, m), 6.70 (1H,d, J=8.1 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 7.287.42 (6H, n), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.60-7.67 (4H,m). Препаративный пример 89 В соответствии с процедурой, описанной в примере 20, получают следующие соединения(1H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 3.03-3.18 (1H, m),4.27 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.65 (2H, s), 5.25 (1H, q,J=6.2 Hz), 6.65 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.08 (1H, d,J=7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J=7.9, 7.9 Hz). Препаративный пример 90 К раствору NaH (60% суспензия в масле,28 мг), 5-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)пирролидин 2-она (0,15 г) и иодида натрия (каталитическое количество) в ТГФ (1 мл) добавляют раствор 3 метоксибензилхлорида (0,11 г) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 дней при комнатной температуре, а затем распределяют между этилацетатом и водой. Орга 002156 56 нический слой промывают насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-(3 метоксибензил)-5-(4,5-дифенилоксазол-2-ил) пирролидин-2-она (0,14 г).(6H, m), 7.57-7.59 (4H, m). Препаративный пример 92 В соответствии с процедурой, описанной в препаративном примере 84, получают следующее соединение: 2-бензиламино-5-трет-бутилдифенилсилилокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин. МС с бомбардировкой ускоренными атомами (m/z): 492 (M1); ЯМР (CDCl3, ); 1.13 (9 Н, s), 1.50-1.80 (1H,m), 2.08-2.32 (1H, m), 2.52-3.24 (5 Н, m), 3.94(3,15 г), формиата аммония (4,41 г) и Pd/C (0,15 г) в этаноле (EtOH) (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором NаНСО 3. Органический слой промывают насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 2-амино-5-трет-бутилдифенилсилилокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1,18 г). МС с бомбардировкой ускоренными атомами (m/z): 402 (М 1); ЯМР (CDCl3, ): 1.10 (9 Н, s), 1.56-1.82 (1H,m), 2.05-2.35 (1H, m), 2.52-2.39 (5 Н, m), 6.24 57 г) и карбоната калия (0,41 г) в ДМФ (14 мл) перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Полученную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме с получением сырого 2-[(4,5-дифенилоксазол-2-ил)метиламино]-1,2,3,4-тетрагидро-5 трет-бутилдифенилсилилоксинафталина. К раствору сырого 2-[(4,5-дифенилоксазол-2-ил) метиламино]-1,2,3,4-тетрагидро-5-трет-бутилдифенилсилилоксинафталина в ТГФ (5 мл) добавляют 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором NаНСО 3. Органический слой промывают насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 2-[(4,5-дифенилоксазол-2-ил)метиламино]-1,2,3,4-тетрагидро-5-гидроксинафталина(4H, m). Препаративный пример 95 Раствор 1-амино-2,3-дигидро-4-метокси 1 Н-индена (0,30 г), 4-гидрокси-1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)бутан-1-она (0,56 г) и паратолуолсульфокислоты (каталитическое количество) в толуоле (50 мл) нагревают с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 2 дней. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в метаноле (10 мл). К метанольному раствору при 0 С добавляют NaBH4(0,20 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при той же температуре, после чего растворитель выпаривают в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором NаНСО 3. Органический слой промывают насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-4-гидрокси-1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)бутил]амино]-2,3-дигидро-4 метокси-1H-индена (0,27 г). МС (m/z): 455 (M1); ЯМР (CDCl3, ): 1.60-3.20 (10 Н, m), 3.76(2.5H, s), 3.84 (3.5H, s), 4.02-4.52 (2 Н, m), 7.597.69 (4 Н, m), 6.69-7.39 (9 Н, m). Препаративный пример 96 К раствору 1-4-гидрокси-1-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-бутил]амино]-2,3-дигидро-4 метокси-1 Н-индена (0,27 г) в СН 2 Сl2 (5 мл) при 0oC добавляют SOCl2 (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре, после чего растворитель 58 выпаривают в вакууме и остаток растворяют в ДМФ (5 мл). К смеси добавляют К 2 СО 3 (2,07 г). Полученную смесь перемешивают в течение 1 дня при комнатной температуре и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-[2-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-4 метокси-1 Н-индена (0,15 г). МС (m/z): 437 (M1); ЯМР (CDCl3, ): 1.42-3.20 (10 Н, m), 3.74(9 Н, m), 7.36-7.70 (4 Н, m). Препаративный пример 99 К раствору 4-гидрокси-1-[4,5-бис(4-метилфенил)оксазол-2-ил]бутан-1-она (0,78 г) и триэтиламина (2 мл) в ДМСО (10 мл) при комнатной температуре добавляют раствор пиридинсульфокислоты (1,16 г) в ДМСО (4 мл). Смесь перемешивают в течение 20 мин при той же температуре и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1 М раствором НСl, водой и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-[4,5-бис 59 температуре, после чего растворитель выпаривают в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным растворомNаНСО 3. Органический слой промывают насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-[2-[4,5-бис(4-метилфенил)оксазол-2-ил] пирролидин-1-ил]-1,2,3,4-тетрагидро-5-третбутилдифенилсилилоксинафталина (0,24 г). МС с бомбардировкой ускоренными атомами (m/z): 702 (М+-1); ЯМР (CDCl3, ): 1.08 (9 Н, s), 1.58-3.04(0,13 г) в муравьиной кислоте (5 мл) при 0 С добавляют уксусный ангидрид (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривают в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и 1 н. раствором хлористо-водородной кислоты. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме,остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1-[N-формил-N-[(4,5-дифенилоксазол-2-ил)метил]амино-2,3-дигидро-4 метокси-1H-индена (0,12 г). МС (m/z): 425 (M1); ЯМР (CDCl3, ) ; 8.52 (0.25 Н, s), 8.43(0,22 г) и пиридина (0,2 мл) в дихлорметане (5 мл) при 0 С добавляют ацетилхлорид (0,15 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при той же температуре и распределяют между этилацетатом и 1 н. раствором хлористо-водородной кислоты. Органический слой промывают водой,насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Высушенный раствори 002156 60 тель выпаривают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 1[N-aцeтил-N-[(4,5-дифенилоксазол-2-ил)метил] амино-2,3-дигидро-4-метокси-1 Н-индена (0,08 г). МС (m/z): 439 (M1); ИС (нуджол): 1640 см-1. ЯМР (CDCl3, ): 7.65-7.45 (4 Н, m), 7.407.20 (6 Н, m), 7.19-7.02 (1H, m), 6.82-6.60 (2 Н,m), 6.40 (0.5H, t, J=7.5 Hz), 5.56 (0.5H, t, J=7.5(1.5H s), 2.35 (1.5H, s). Препаративный пример 104 К раствору 1-[N-ацетил-N-[(4,5-дифенилоксазол-2-ил)метил]амино]-2,3-дигидро-4-метокси-1 Н-индена (0,40 г) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляют 1 М раствор комплекса борана с тетрагидрофураном в ТГФ(9 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 часов, охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1 н. водный раствор НСl (25 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и распределяют между этилацетатом и 1 н. водным раствором NaOH. Органический слой промывают насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме с получением 1-[N-этил-N-[(4,5-дифенилоксазол-2-ил)метил]амино]-2,3-дигидро-4-метокси 1 Н-индена (0,47 г). МС (m/z):425 (M1); ЯМР (CDCl3, ): 7.66-7.58 (4 Н, m), 7.397.08 (8 Н, m), 6.70 (1 Н, d, J=7.7 Hz), 4.67 (1H, t,J=7.6 Hz), 3.81 (3H, s), 3.18-2.80 (2H, m), 2.73(2H, q, J=7.2 Hz), 2.35-1.84 (2H, m), 1.14 (3H, t,J=7.2 Hz). Препаративный пример 105 К раствору 4-метокси-1-инданона (0,71 г) и изопропиламина (8 мл) в дихлорметане (10 мл) при температуре -60 С в течение 15 мин добавляют 1 М раствор хлорида титана(IV) в дихлорметане (11 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при той же температуре и добавляют метанол (15 мл). Раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и упаривают в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и 1 н. водным растворомNaOH. Нерастворимое вещество отфильтровывают цеолитом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли. Высушенный растворитель выпаривают в вакууме с получением 1-изопропиламино-2,3-дигидро-4-метокси 1 Н-индена (0,89 г). МС (m/z): 206 (M1); ЯМР (CDCl3, ): 7.18 (1H, dd, J=7.8, 7.8

МПК / Метки

МПК: A61P 9/00, C07D 263/32, A61K 31/42

Метки: получения, лекарственных, качестве, 4,5-диарилоксазолов, средств, производные, способ, применение

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-2156-proizvodnye-45-diariloksazolov-sposob-ih-polucheniya-i-primenenie-v-kachestve-lekarstvennyh-sredstv.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные 4,5-диарилоксазолов, способ их получения и применение в качестве лекарственных средств</a>

Похожие патенты