Замещенные производные карбамоилметиламиноуксусной кислоты в качестве новых ингибиторов nep

Номер патента: 21479

Опубликовано: 30.06.2015

Авторы: Иваки Юки, Ксандер Гэри Майкл, Моги Мунето, Каванами Тошио

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (III)

Рисунок 1

в которой X1 обозначает ОН, -О-C1-C7-алкил;

R1 обозначает метил или этил;

в каждом случае R2 независимо обозначает C1-C6-алкоксигруппу, гидроксигруппу, галоген, C1-C6-алкил, цианогруппу или трифторметил;

R4 и R5 независимо обозначают Н или C1-C6-алкил;

А1 обозначает связь или C1-C3-алкиленовую цепь;

R3 обозначает 5-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из оксазола, пиррола, пиразола, изооксазола, триазола, тетразола, оксадиазола, тиазола, изотиазола, тиофена, имидазола и тиадиазола, каждый из которых необязательно замещен одной или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, -гидроксигруппу, CO2H и CO2C16-алкил;

X2 представляет собой галоген; и

р равно 0 или является целым числом, равным от 1 до 4; или

его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 формулы IV

Рисунок 2

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором А1 обозначает связь или CH2; или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором R5 и R4 обозначают Н; или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединения по любому из предыдущих пунктов, в которых R3 обозначает тетразол; или их фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединения по любому из предыдущих пунктов, в которых X2 обозначает Cl, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, выбранное из

этилового эфира (S)-2-{(S)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-[метил-(1Н-тетразол-5-ил)карбамоил]этиламино}про­пионовой кислоты (пример 1-1);

(S)-2-[(S)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-илкарбамоил)этиламино]пропионовой кислоты (пример 3-1);

(S)-2-[(S)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-(3-гидроксиизоксазол-5-илкарбамоил)этиламино]пропионовой кислоты (пример 3-7);

(S)-2-[(S)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-1-(1-метил-1Н-тетразол-5-илкарбамоил)этиламино]пропионовой кислоты (пример 3-10),

или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая игибирующей активностью в отношении нейтральной эндопептидазы ЕС. 3.4.24.11, содержащая соединение по любому из предыдущих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения или заболевания, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС. 3.4.24.11.

10. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения у субъекта, нуждающегося в таком лечении, нарушения или заболевания, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС. 3.4.24.11, где нарушение или заболевание выбрано из группы, включающей гипертензию, резистентную гипертензию, легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, изолированную систолическую гипертензию, заболевание периферических сосудов, сердечную недостаточность и застойную сердечную недостаточность.

11. Способ ингибирования активности нейтральной эндопептидазы ЕС. 3.4.24.11 у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.

12. Способ лечения нарушения или заболевания, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС. 3.4.24.11 у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве, где нарушение или заболевание выбрано из группы, включающей гипертензию, резистентную гипертензию, легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, изолированную систолическую гипертензию, заболевание периферических сосудов, сердечную недостаточность и застойную сердечную недостаточность.

Текст

Смотреть все

ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБАМОИЛМЕТИЛАМИНОУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ НОВЫХ ИНГИБИТОРОВ NEP Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I') или его фармацевтически приемлемой соли, в которой значения R1, R2, R3, R4, R6, A1, А 2, X1, s и m определены в описании. Настоящее изобретение также относится к способу получения предлагаемых соединений и к их применению в терапии. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации фармакологически активных средств и к фармацевтической композиции. Уровень техники Эндогенные предсердные натрийуретические пептиды (ANP), также называющиеся предсердными натрийуретическими факторами (ANF) у млекопитающих выполняют роль диуретиков, натрийуретиков и сосудорасширяющих средств. Природные пептиды ANF метаболически инактивируются, в частности,разрушающим ферментом, для которого установлено, что он соответствует ферменту нейтральной эндопептидазе (NEP) ЕС 3.4.24.11, также ответственному, например за метаболическую инактивацию энкефалинов. Нейтральная эндопептидаза (ЕС 3.4.24.11; энкефалиназа; атриопептидаза; NEP) является содержащей цинк металлопротеазой, которая расщепляет различные пептидные субстраты по аминной стороне гидрофобных остатков [см. Pharmacol Rev, vol. 45, p. 87 (1993)]. Субстраты для этого фермента включают, но не ограничиваются только ими, предсердный натрийуретический пептид (ANP, также называющиеся, как ANF), натрийуретический пептид головного мозга (BNP), мет- и лей-энкефалин, брадикинин,нейрокинин А, эндотелин-1 и вещество P. ANP является активным сосудорасширяющим средством и натрийуретическим средством [см. J Hypertens, vol. 19, p. 1923 (2001)]. Вливание ANP здоровым субъектам приводит к заметному воспроизводимому усилению натрийуреза и диуреза, включая усиление фракционной экскреции натрия, скорости мочеотделения и скорости клубочковой фильтрации [см. J ClinPharmacol, vol. 27, p. 927 (1987)]. Однако ANP обладает малым периодом полувыведения из кровотока и показано, что в мембранах коркового слоя почек NEP является основным ферментом, обеспечивающим разложение этого пептида [см. Peptides, vol. 9, p. 173 (1988)]. Таким образом, ингибиторы NEP (ингибиторы нейтральной эндопептидазы, NEPi) должны увеличивать содержание ANP в плазме и, следовательно, предположительно индуцируют натрийуретические и диуретические эффекты. Этот фермент участвует в разложении различных биологически активных олигопептидов, расщепляя пептидные связи в аминной стороне гидрофобных аминокислотных остатков. Подвергающиеся метаболизму пептиды включают предсердный натрийуретический пептид (ANP), бомбезин, брадикинин, пептид, связанный с геном кальцитонина, эндотелины, энкефалины, нейротензин, вещество Р и вазоактивный пептид кишечника. Некоторые из этих пептидов обладают активной сосудорасширяющей и нейрогормональной функциями, диуретической и натрийуретической активностью или опосредуют поведенческие эффекты. Краткое изложение сущности изобретения Задачей настоящего изобретения является получение новых соединений, которые применимы в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы, например в качестве ингибиторов разлагающего ANF фермента у млекопитающих, так что они пролонгируют и усиливают диуретическое, натрийуретическое и сосудорасширяющее воздействие ANF у млекопитающих путем ингибирования его разложения на менее активные метаболиты. Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения патологических состояний и нарушений, реагирующих на ингибирование нейтральной эндопептидазы (NEP) ЕС 3.4.24.11. Настоящее изобретение относится к соединениям, способам их применения и их применению, описанным в настоящем изобретении. Примеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают соединения любой из формул I' и I-IV или их фармацевтически приемлемую соль и соединения,приведенные в примерах. Поэтому настоящее изобретение относится к соединению формулы (I')X1 обозначает ОН, -О-C1-C7-алкил, -NRaRb, -NHS(O)2-C1-C7-алкил или -NHS(О)2-бензил, где Ra и Rb в каждом случае независимо обозначают Н или C1-С 7-алкил;R1 обозначает Н, C1-C6-алкил или C6-C10-арил-C1-C6-алкил, где алкил необязательно замещен бензилоксигруппой, гидроксигруппой или C1-C6-алкоксигруппой; в каждом случае R2 независимо обозначает C1-C6-алкоксигруппу, гидроксигруппу, галоген, C1-C6 алкил, цианогруппу или трифторметил; А 2 обозначает О или NR5;R4 и R5 независимо обозначают Н или C1-C6-алкил; А 1 обозначает связь или C1-C3-алкиленовую цепь; роарил, арил или циклоалкил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, галоген, галоген-C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, гидроксигруппу, CO2H и CO2C1-C6-алкил;R6 в каждом случае независимо обозначает галоген, гидроксигруппу, С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген,С 1-С 7-алкил или галоген-С 1-С 7-алкил; илиR4, A1-R3 вместе с атомом азота, к которому присоединены R4 и A1-R3, образуют 4-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, галоген, галоген-C1-C6-алкил,C1-C6-алкоксигруппу, гидроксигруппу, СО 2 Н и CO2C1-C6-алкил; иm равно 0 или является целым числом, равным от 1 до 5;s равно 0 или является целым числом, равным от 1 до 4; или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I)X1 обозначает ОН или O-C1-C6-алкил;R4 и R5 независимо обозначают Н или C1-C6-алкил; А 1 обозначает связь или C1-C3-алкиленовую цепь;R3 обозначает 5- или 6-членный гетероарил, C6-C10-арил или С 3-С 7-циклоалкил, где каждый гетероарил, арил или циклоалкил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, галоген, галоген-C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, гидроксигруппу, CO2H и CO2C1-C6-алкил;R6 в каждом случае независимо обозначает галоген, гидроксигруппу, С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген,C1-C7-алкил или галоген-С 1-С 7-алкил; илиR4, A1-R3 вместе с атомом азота, к которому присоединены R4 и A1-R3, образуют 4-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, галоген, галоген-C1-C6-алкил,C1-C6-алкоксигруппу, гидроксигруппу, CO2H и CO2C1-C6-алкил; иm равно 0 или является целым числом, равным от 1 до 5;s равно 0 или является целым числом, равным от 1 до 4; или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, путем ингибирования нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11 могут усиливать биологические эффекты биологически активных пептидов. Таким образом, эти соединения, в частности, применимы для лечения целого ряда нарушений, включая гипертензию, резистентную гипертензию, легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, изолированную систолическую гипертензию, заболевание периферических сосудов, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, стенокардию, ренальную недостаточность (диабетическую или недиабетическую), почечную недостаточность (включая отек и удерживание соли), диабетическую нефропатию, недиабетическую нефропатию, нефротический синдром, гломерулонефрит, склеродермию, гломерулярный склероз, протеинурию при первичном заболевании почек, почечно-сосудистую гипертензию, диабетическую ретинопатию и терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD), эндотелиальную дисфункцию, диастолическую дисфункцию, гипертрофическую кардиомиопатию, диабетическую кардиомиопатию, суправентрикулярную и вентрикулярную аритмию, фибрилляцию предсердий (AF), фиброз сердца, трепетание предсердий, разрушительное ремоделирование сосудов, стабилизацию бляшки, инфаркт миокарда (MI), фиброз почек, поликистозное заболевание почек (PKD), почечную недостаточность (включая отек и удерживание соли), циклический отек, болезнь Меньера, гиперальдостеронизм (первичный и вторичный) и гиперкальциурию, асциты. Кроме того, вследствие их способности усиливать воздействие ANF, эти соединения применимы для лечения глаукомы. В качестве дополнительного следствия их способности ингибировать нейтральную эндопептидазу ЕС 3.4.24.11 соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут проявлять активность для лечения в других областях, включая, например, лечение нарушения менструального цикла,преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных нарушений (в особенности мужского и женского бесплодия, синдрома поликистозных яичников, отторжения трансплантата). Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, должны лечить астму, обструктивное апноэ во сне, воспаление, лейкоз, боль, эпилепсию, аффективные расстройства, такие как депрессия, и психотическое патологическое состояние, такое как слабоумие и старческая спутанность сознания, ожирение и желудочно-кишечные нарушения (в особенности диарею и синдром раздраженной толстой кишки), заживление ран (в особенности диабетических и венозных язв и пролежней), септический шок, нарушение функции выработки желудочного сока, гиперренинемию, муковисцидоз, рестеноз, диабет типа 2, метаболический синдром, осложнения при диабете и атеросклероз, мужскую и женскую половую дисфункцию. В предпочтительном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,применимы для лечения сердечно-сосудистых нарушений. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения у субъекта,нуждающегося в таком лечении, нарушений или заболеваний, реагирующих на ингибирование нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11 (NEP), включающему введение субъекту соединения любой из формулI-IV или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве, так что у субъекта подвергается лечению нарушение или заболевание, реагирующее на ингибирование нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11 (NEP). В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение любой из формул I-IV или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинациям, содержащим соединение любой из формул I-IV или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтическим комбинациям одного или большего количества терапевтически активных средств. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11 у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение субъекту соединения любой из формул I-IV или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве, так что ингибируется нейтральная эндопептидаза ЕС 3.4.24.11. Подробное описание изобретения Определения Для разъяснения настоящего описания используются указанные ниже определения, если не указано иное, и, когда это является подходящим, термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число, и наоборот. При использовании в настоящем изобретении термин "алкил" означает полностью насыщенный разветвленный или неразветвленный (или обладающий линейной цепью, или линейный) углеводородный фрагмент, содержащий от 1 до 20 атомов углерода. Предпочтительно, если алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил,неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил. Термин "C1-C6 алкил" означает углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Термин "алкилен" означает двухвалентный алкильный радикал, в котором алкил является таким, как определено выше. При использовании в настоящем изобретении термин "галогеналкил" означает алкил, определенный в настоящем изобретении, замещенный одной или большим количеством галогенидных групп, определенных в настоящем изобретении. Предпочтительно, если галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать в алкильной группе один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать в алкильной группе два или более одинаковых атомов галогенов или представлять собой комбинацию разных галогенидных групп с алкилом. Предпочтительно,если полигалогеналкил содержит до 12 или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогенидные группы. Типичными примерами галогеналкилов являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил,дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил,дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил означает алкил, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогенов. Термин "галоген-С 1-С 6-алкил" означает углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода и замещенный одним или большим количеством галогенидных групп. При использовании в настоящем изобретении термин "алкоксигруппа" означает алкил-О-, где алкил определен выше в настоящем изобретении. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, циклопропилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и т.п. Предпочтительно, если алкоксигруппы содержат примерно 1 -6, более предпочтительно примерно 1-4 атома углерода. При использовании в настоящем изобретении термин "циклоалкил" означает насыщенные или частично ненасыщенные моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные группы,-3 021479 содержащие 3-12 атомов углерода, предпочтительно 3-8 или 3-7 атомов углерода. В бициклических или трициклических циклоалкильных системах все кольца являются неароматическими. Типичные моноциклические углеводородные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил,циклогексил и циклогексенил. Типичные бициклические углеводородные группы борнил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, бицикло[2.2.2]октил. Типичные трициклические углеводородные группы включают адамантил. Термин "C3-C7-циклоалкил" означает циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода. Термин "арил" означает моноциклические или бициклические ароматические углеводородные группы, содержащие в кольцевом фрагменте 6-10 атомов углерода. Термин "арил" также означает группу, в которой ароматическое кольцо сконденсировано с циклоалкильным кольцом, где радикал или положение присоединения находится на ароматическом кольце или на сконденсированном циклоалкильном кольце. Типичными примерами арила являются фенил, нафтил, гексагидроиндил, инданил или тетрагидронафтил. Термин "C6-C10-арил" означает ароматические углеводородные группы, содержащие в кольцевом фрагменте от 6 до 10 атомов углерода. Термин "арилалкил" означает алкил, замещенный арилом. Типичными примерами арилалкила являются бензил или фенил-CH2CH2-. Термин "C6-C10-арил-C1-C6-алкил" означает углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, который замещен арилом, содержащим от 6 до 10 атомов углерода. Термин "гетероарил" включает моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5-10 кольцевых элементов, выбранных из числа атомов углерода, и от 1 до 5 гетероатомов, и каждый гетероатом независимо выбран из О, N или S, где S и N могут быть окислены в различные окисленные состояния. В бициклической гетероарильной системе система является полностью ароматической (т.е. все кольца являются ароматическими). Типичные моноциклические гетероарильные группы включают тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, 1, 2, 3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил,1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,3-триазол-5 ил, тетразолил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, или пиридил-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиразин-3 ил, 2-пиразин-2-ил, пиразин-4-ил, пиразин-5-ил, 2-, 4- или 5-пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил. Термин "гетероарил" также означает группу, в которой гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или большим количеством арильных колец, где радикал или положение присоединения находится на гетероароматическом кольце или на сконденсированном арильном кольце. Типичными примерами бициклического гетероарила являются индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, хиназолинил,хиноксалинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, бензизохинолинил, тиено[2,3-b]фуранил, фуро[3,2-b]пиранил, 5 Н-пиридо[2,3-d]-о-оксазинил, 1 Н-пиразоло[4,3-d]оксазолил, 4 Н-имидазо[4,5-d]тиазолил, пиразино[2,3-d]пиридазинил, имидазо[2,1-b] тиазолил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил, 7-бензо[b]тиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксапинил, бензоксазинил, 1 Н-пирроло[1,2-b][2]бензазапинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотриазолил,пирроло[2,3-b]пиридинил,пирроло[3,2-с]пиридинил,пирроло[3,2-с]пиридинил,пирроло[3,2b]пиридинил, имидазо[4,5-b]пиридинил, имидазо[4,5-с]пиридинил, пиразоло[4,3-d]пиридинил, пиразоло[4,3-с]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, пиразоло[3,4-d]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил,имидазо[1,2-а]пиридинил,пиразоло[1,5-а]пиридинил,пирроло[1,2-b]пиридазинил,имидазо[1,2 с]пиримидинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[4,3-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил,пиридо[2,3-d]пиримидинил,пиридо[2,3-b]пиразинил,пиридо[3,4-b]пиразинил,пиримидо[5,4d]пиримидинил, пиразино[2,3-b]пиразинил или пиримидо[4,5-d]пиримидинил. Если гетероарильный фрагмент замещен гидроксигруппой, настоящее изобретение также относится к его содержащим оксогруппу таутомерам. Например, оксадиазол, замещенный гидроксигруппой, также включает оксооксадиазол, также известный под названием оксадиазолон. Таутомеризация представляется следующим образом: При использовании в настоящем изобретении термин "гетероциклил" или "гетероцикло" означает необязательно замещенное, насыщенное или ненасыщенное неароматическое (частично ненасыщенное) кольцо, которое представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую систему и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, S и N, где N и S также необязательно могут быть окислены в различные окисленные состояния. Для бициклической и трициклической гетероциклильной кольцевой системы неароматическая кольцевая система определяется, как представляющая собой не полностью или частично ненасыщенную кольцевую систему. Поэтому бициклические и трициклические гетероциклильные кольцевые системы включают гетероциклильные кольцевые системы, в которых одно из конденсированных колец является ароматическим, а другое (другие) является (являются) неароматиче-4 021479 ским. В одном варианте осуществления гетероциклильный фрагмент представляет собой насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5-7 кольцевых атомов и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N. Гетероциклическая группа может быть присоединена к гетероатому или атому углерода. Гетероциклил может включать конденсированные или мостиковые кольца,а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают дигидрофуранил, диоксоланил,диоксанил, дитианил, пиперазинил, пирролидин, дигидропиранил, оксатиоланил, дитиолан, оксатианил,тиоморфолиновую группу, оксиранил, азиридинил, оксетанил, оксепанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолиновую группу, пиперазинил, азепинил, оксапинил, оксаазепанил, оксатианил, тиепанил, азепанил, диоксепанил и диазепанил. Термин "галоген" включает фтор, бром, хлор, йод и т.п. Термин "пергалогенированный" обычно означает фрагмент, в котором все атомы водорода заменены атомами галогенов. Термин "гетероатом" включает атомы любого элемента кроме углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород, сера и фосфор. В другом варианте осуществления гетероатомы выбраны из N, О и S. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении В настоящем изобретении описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что характеристики, указанные для каждого варианта осуществления, можно объединить с другими указанными характеристиками и получить другие варианты осуществления. Некоторые соединения формулы I или I' включают соединения формулы II или их фармацевтически приемлемую соль, в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, А 1, s и m обладают значениями, приведенными выше в определении формулы I. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I', I или II, в которойX1 обозначает ОН или O-C1-C6-алкил;R4 и R5 независимо обозначают Н или C1-C6-алкил; А 1 обозначает связь или C1-C3-алкиленовую цепь;R3 обозначает 5- или 6-членный гетероарил или C6-C10-арил, где каждый гетероарил и арил необязательно содержит один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, галоген-C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, гидроксигруппу, CO2H и CO2C1-C6-алкил;R6 в каждом случае независимо обозначает галоген, гидроксигруппу, С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген,С 1-С 7-алкил или галоген-С 1-С 7-алкил;m равно 0 или является целым числом, равным от 1 до 5;s равно 0 или является целым числом, равным от 1 до 4; или их фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I', I или II, в которой:X1 обозначает ОН или O-C1-C6-алкил;R4 и R5 независимо обозначают Н или C1-C6-алкил; А 1 обозначает связь или C1-C3-алкиленовую цепь;R3 обозначает 5- или 6-членный гетероарил, необязательно содержащий один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6-алкил, галоген, галоген-C1-C6-алкил, C1-C6 алкоксигруппу, гидроксигруппу, CO2H и CO2C1-C6-алкил;R6 в каждом случае независимо обозначает галоген, гидроксигруппу, С 1-С 7-алкоксигруппу, галоген,С 1-С 7-алкил или галоген-C1-C7-алкил;m равно 0 или является целым числом, равным от 1 до 5;s равно 0 или является целым числом, равным от 1 до 4; или их фармацевтически приемлемой соли. Некоторые соединения формулы I или I' включают соединения формулы III или их фармацевтически приемлемую соль, в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, А 1 и s обладают значениями, приведенными выше в определении формулы I,и X2 обозначает галоген и р равно 0 или является целым числом, равным от 1 до 4. Некоторые соединения формулы I', I, II или III включают соединения формулы IV или их фармацевтически приемлемую соль, в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, А 1, X2, s и р обладают значениями, приведенными выше в определении формул I, II и III. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы III илиIV или их фармацевтически приемлемой соли, в которой X2 обозначает Cl. В другом воплощении этого варианта осуществления p равно 0. Приведенные ниже варианты осуществления можно использовать независимо, совместно или в любой комбинации или субкомбинации. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул I' и I-IV или любым соединениям любых других классов или подклассов, описанных выше, или их фармацевтически приемлемой соли, в которой А 1 обозначает связь или CH2. В другом варианте осуществления А 1 обозначает связь. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул I' и I-IV или любым соединениям любых других классов или подклассов, описанных выше, или их фармацевтически приемлемой соли, в которой R3 обозначает необязательно замещенный 5- или 6 членный гетероарил. В одном воплощении этого варианта осуществления R3 обозначает 6-членный кольцевой гетероарил, выбранный из группы, включающей пиразин, пиридин, пиримидин, пиранон (например, необязательно замещенный пиран-4-он, пиран-2-он, такой как 3-гидроксипиран-4-он, 3 гидроксипиран-2-он), пиримидинон и пиридинон (например, необязательно замещенный пиридин-4-он или пиридин-2-он, такой как, например, 3-гидрокси-1-метилпиридин-4-он или 1-бензилпиридин-2-он). В другом воплощении этого варианта осуществления R3 обозначает 5-членный кольцевой гетероарил, выбранный из группы, включающей оксазол, пиррол, пиразол, изооксазол, триазол, тетразол, оксадиазол(например, 1-окса-3,4-диазол, 1-окса-2,4-диазол), оксадиазолон (например, оксадиазол-2-он), тиазол, изотиазол, тиофен, имидазол и тиадиазол. Другими типичными примерами R3 являются оксазолон, тиазолон, оксадиазолон триазолон, оксазолон, имидазолон, пиразолон. В другом варианте осуществления необязательными заместителями гетероарила независимо являются C1-C6-алкил, галоген, галоген-C1-C6 алкил, C1-C6-алкоксигруппа, гидроксигруппа, CO2H или CO2C1-C6-алкил. В другом воплощении описанного выше варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул I' и I-IV, или любым соединениям любых других классов или подклассов, описанных выше, или их фармацевтически приемлемой соли, в которой R3 обозначает тетразол. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул I' и I-IV или любым соединениям любых других классов или подклассов, описанных выше, или их фармацевтически приемлемой соли, в которой R3 обозначает необязательно замещенный фенил. В другом варианте осуществления необязательными заместителями фенила независимо являются C1-C6-алкил,галоген, галоген-C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппа, гидроксигруппа, CO2H или CO2C1-C6-алкил. В другом варианте осуществления фенил замещен CO2H и необязательно является дополнительно замещенным. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул I' и I-IV или любым соединениям любых других классов или подклассов, описанных выше, или их фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 обозначает C1-C6-алкил (т.е. метил, этил, пропил, изопропил). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул I' и I-IV или любым соединениям любых других классов или подклассов, описанных выше, или их фармацевтически приемлемой соли, в которой R4 обозначает Н. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул I' и I-IV или любым соединениям любых других классов или подклассов, описанных выше, или их фармацевтически приемлемой соли, в которой R5 обозначает Н. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул I' и I-IV или любым соединениям любых других классов или подклассов, описанных выше, или их фармацевтически приемлемой соли, в которой s равно 0. В другом варианте осуществления группами R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, A1, X2, m, s и р являются группы, определенные, как группы R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, A1, X2, m, s и р в приведенном ниже разделе,посвященном примерам. В другом варианте осуществления отдельными соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, перечисленные в приведенном ниже разделе, посвященном примерам, или их фармацевтически приемлемая соль. Следует отметить, что структура некоторых из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включает асимметрические атомы углерода. В соответствии с этим следует понимать, что все изомеры, образование которых обусловлено такой асимметрией (например, все энантиомеры и стереоизомеры), входят в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Такие изомеры можно получить в основном в чистом виде с помощью классических методик разделения и стереохимически контролируемым синтезом. Кроме того, структуры и другие соединения и фрагменты, рассмотренные в настоящей заявке, также включают все их таутомеры. При использовании в настоящем изобретении термин "изомеры" означает разные соединения, которые обладают одной и той же молекулярной формулой, но различаются расположением и конфигурацией атомов. Кроме того, при использовании в настоящем изобретении термин "оптический изомер" или"стереоизомер" означает любую из разных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры или рацематы соединения. "Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными изображениями, не налагающимися друг на друга. Смесь двух энантиомеров состава 1:1 называется "рацемической" смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим. "Диастереоизомеры" являются стереоизомерами, которые содержат не менее двух асимметрических атомов, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимическую конфигурацию описывают с помощью R-S системы Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую конфигурацию каждого хирального атома углерода можно описать, как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно описать с помощью символов (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света при длине волны линии D натрия (право- и левовращающие). Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или более асимметрических центров или осей и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, абсолютную стереохимическую конфигурацию которых можно обозначить, как (R)- или(S)-. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточного состава. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделить по обычным методикам. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е- или Zконфигурации. Если соединение представляет собой дизамещенный циклоалкил, то заместители циклоалкила могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы. Любой асимметрический атом (например, углерода и т.п.) соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме,например, в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом характеризуется энантиомерным избытком в (R)- или (S)-конфигурации, составляющим не менее 50%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 60%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 70%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 80%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 90%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 95%, или энантиомерным избытком, составляющим не менее 99%. Заместители атомов, образующих кратную связь, если это возможно, могут находиться в цис- (Z)- или транс (Е)-форме. Поэтому при использовании в настоящем изобретении соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может находиться в форме одного из возможных изомеров, поворотных изомеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде в основном чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей. С использованием различий физико-химических характеристик компонентов все полученные смеси изомеров можно разделить на чистые или в основном чистые геометрические или оптические изомеры,диастереоизомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Все полученные рацематы конечных или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например, путем разделения солей их диастереоизомеров, полученных с оптически активной кислотой или основанием, с последующим выделением оптически активной кислоты или основания. В частности, таким образом можно использовать основной фрагмент,чтобы разделить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, на оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-птолуилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить с помощью хиральной хроматографии, например,высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального сорбента. При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и которые обычно не являются нежелательными в биологическом или ином отношении. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовывать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогрупп и/или карбоксигрупп или аналогичных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно образовать с неорганическими кислотами и с органическими кислотами, например ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид,хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напзилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат. Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно образовать с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, аммоний и основания металлов групп I-XII Периодической системы. В некоторых вариантах осуществления образуются соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные,вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холин, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин. Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п. Na, Ca, Mg или K) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если это возможно, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены, например, в публикациях "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed.,Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) и "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, andUse" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Любая формула, приведенная в настоящем изобретении, также характеризует немеченые формы, а также изотопно-меченые формы соединений. Например, любой атом водорода, представленный, как "Н"-8 021479 в любой из формул в настоящем изобретении, означает все изотопные формы водорода (например, Н, 2 Н или D, 3 Н); любой атом углерода, представленный, как "С" в любой из формул в настоящем изобретении означает все изотопные формы углерода (например, 11 С, 13 С, 14 С); любой атом азота, представленный, как"N", означает все изотопные формы азота (например, 14N, 15N). Другие примеры изотопов, которые входят в объем настоящего изобретения, включают изотопы кислорода, серы, фосфора, фтора, йода и хлора,такие как 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I. В объем настоящего изобретения входят различные изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, например, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3 Н, 13 С и 14 С. В одном варианте осуществления все атомы в формулах в настоящем изобретении обладают природным изотопным составом. В другом варианте осуществления один или более атомов водорода могут быть обогащены с помощью 2 Н; или/и один или более атомов углерода могут быть обогащены с помощью 11 С, 13 С или 14 С; или/и один или более атомов азота могут быть обогащены с помощью 14N. Такие изотопно-меченые соединения применимы для изучения метаболизма (содержащие 14 С), исследования кинетики реакций (содержащие, например, 2 Н или 3 Н), в методологиях детектирования и визуализации, таких как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая исследование распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или лучевую терапию пациентов. В частности, содержащее 18F или меченое им соединение может быть особенно предпочтительным для исследований с помощью ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их пролекарства обычно можно получить по методикам, раскрытым в схемах или в примерах и синтезах, описанных ниже, путем замены не содержащего изотопа реагента на легко доступный изотопно-меченый реагент. Кроме того, обогащение более тяжелыми изотопами, предпочтительно дейтерием (т.е. 2 Н или D),может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например, увеличенной длительностью полувыведения in vivo или возможностью использования меньших доз, или улучшением терапевтического индекса. Следует понимать, что в этом контексте дейтерий рассматривается в качестве заместителя в соединении любой из формул I-IV. Концентрацию такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, можно определить с помощью коэффициента изотопного обогащения. Термин "коэффициент изотопного обогащения" при использовании в настоящем изобретении означает отношение содержания изотопа к содержанию конкретного изотопа в природе. Если заместитель в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, означает дейтерий, то такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, равным не менее 3500 (содержание дейтерия для каждого обозначенного атома дейтерия равно 52,5%), не менее 4000 (содержание дейтерия равно 60%), не менее 4500 (содержание дейтерия равно 67,5%), не менее 5000 (содержание дейтерия равно 75%), не менее 5500 (содержание дейтерия равно 82,5%), не менее 6000 (содержание дейтерия равно 90%), не менее 6333,3 (содержание дейтерия равно 95%), не менее 6466,7 (содержание дейтерия равно 97%), не менее 6600 (содержание дейтерия равно 99%) или не менее 6633,3 (содержание дейтерия равно 99,5%). Изотопно-обогащенные соединения любой из формул I - IV обычно можно получить по стандартным методикам, известных специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах и синтезах, путем использования соответствующего изотопнообогащенного реагента вместо использовавшегося ранее изотопно-необогащенного реагента. Фармацевтически приемлемые сольваты в контексте настоящего изобретения включают такие, в которых растворитель, использованный при кристаллизации, может быть изотопно-замещенным, например D2O, d6-ацетон, d6-дмсо. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т.е. соединения формулы I', I, II, III или IV,которые содержат группы, способные выступать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут образовывать совместные кристаллы с подходящими веществами, образующими совместные кристаллы. Эти совместные кристаллы можно получить из соединений формулы I', I, II, III или IV по известным методикам совместной кристаллизации. Такие методики включают измельчение, нагревание,совместную возгонку, совместное плавление или взаимодействие в растворе соединений формулы I', I, II,III или IV с веществами, образующими совместные кристаллы, при условиях кристаллизации с выделение образовавшихся таким образом совместных кристаллов. Подходящие вещества, образующие совместные кристаллы, включают описанные в WO 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение также относится к совместным кристаллам, включающим соединение формулы I', I, II, III или IV, или его фармацевтически приемлемую соль. При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, бактерицидные агенты, фунгицидные агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, инертные наполнители, разрыхлители, смазывающие агенты,подсластители, ароматизаторы, красители, аналогичные материалы и их комбинации, как это должно быть известно специалисту с общей подготовкой в данной области техники (см., например, публикацию ем случаев, когда обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях. Термин "терапевтически эффективное количество" соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к биологической или медицинской реакции субъекта, например, уменьшению или ингибированию активности фермента или белка, или облегчает симптомы, замедляет или задерживает прогрессирование заболевания, или предупреждает заболевание и т.п. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении субъекту эффективно (1), по меньшей мере, для частичного ослабления, подавления, предупреждения и/или облегчения протекания патологического состояния или нарушения, или заболевания или симптома (i), облегченного путем ингибирования нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, или (ii) связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11,или (iii) характеризующегося аномальной активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11; или (2) для уменьшения или ингибирования активности нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11; или (3) для уменьшения или ингибирования экспрессии нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении в клетку, или ткань,или в неклеточный биологический материал, или среду эффективно по меньшей мере для частичного уменьшения или ингибирования активности нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11; или, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования экспрессии нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11. При использовании в настоящем изобретении термин "субъект" означает животное. Предпочтительно, если животным является млекопитающее. Субъект также означает например, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п. В некоторых вариантах осуществления субъектом является примат. В других вариантах осуществления субъектом является человек. При использовании в настоящем изобретении термин "ингибировать", "ингибирование" или "подавление" означает ослабление или подавление данного патологического состояния, симптома или нарушения, или заболевания или значительное ослабление исходной биологической активности или процесса. При использовании в настоящем изобретении термин "лечить" или "лечение" любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления означает улучшение протекания заболевания или нарушения (т.е. замедление или остановку или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, который может не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома), или физиологическое, (например, стабилизацию физикального параметра), или и то, и другое. В еще одном варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает предупреждение или задержку начала или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения. При использовании в настоящем изобретении субъект "нуждается в" лечении, если лечение окажет на такой субъект благоприятное биологическое или медицинское воздействие или улучшит качество его жизни. При использовании в настоящем изобретении (в особенности в формуле изобретения) термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число, и наоборот, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Все методики, описанные в настоящем изобретении, можно выполнять в любом подходящем порядке, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, "такой как") в настоящем изобретении предназначено просто для лучшего описания настоящего изобретения и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения, определяющийся формулой изобретения. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в свободной форме, в виде соли или в виде их пролекарственных производных. Если в одной молекуле содержатся одновременно основная группа и кислотная группа, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут образовывать внутренние соли, например,цвиттерионные молекулы. Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые in vivo превращаются в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое после введения субъекту химически изменяется вследствие физиологического воздействия in vivo, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., с превращением в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Методики приготовления и применения пролекарств и их применимость хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по характеру разделить на две неэксклюзивные категории, пролекарствабиологические предшественники и пролекарства-носители. См. публикацию The Practice of MedicinalChemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Обычно пролекарствабиологические предшественники являются соединениями, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с активным лекарственным соединением, и содержат одну или более защитных групп, и превращаются в активную форму вследствие метаболизма или сольволиза. И активная форма лекарства, и любой высвободившийся продукт метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью. Пролекарства-носители являются лекарственными соединениями, которые содержат фрагментпереносчик, например, которые улучшают всасывание или локализуют высвобождение в центре (центрах) воздействия. Для такого пролекарства-носителя предпочтительно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и фрагментом-переносчиком была ковалентной, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любой высвобождающийся фрагмент-переносчик являлся в приемлемой степени нетоксичным. В случае пролекарств, для которых фрагмент-переносчик предназначен для усиления всасывания, высвобождение фрагмента-переносчика обычно должно быть быстрым. В других случаях предпочтительно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. Пролекарства-носители, например, можно использовать для улучшения одной или большего количества следующих характеристик: увеличения липофильности, увеличения длительности фармакологического воздействия, улучшения специфичности на участке воздействия, уменьшения токсичности и побочных реакций и/или улучшения характеристик лекарственного препарата (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических характеристик). Например, липофильность можно увеличить путем этерификации (а) гидроксигрупп липофильными карбоновыми кислотами (например, карбоновой кислотой, содержащей по меньшей мере один липофильный фрагмент) или (b) карбоксигрупп липофильными спиртами (например, спиртом, содержащим по меньшей мере один липофильный фрагмент, например, алифатическими спиртами). Типичными пролекарствами являются, например, эфиры свободных карбоновых кислот и Sацилпроизводные тиолов и О-ацилпроизводные спиртов или фенолов, где ацил обладает значением, определенным в настоящем изобретении. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложные эфиры, которые посредством гидролиза в физиологических условиях превращаются в исходную карбоновую кислоту, например, низш. алкиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры,низш. алкениловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, моно- или дизамещенные низш. алкиловые сложные эфиры, такие как -(амино, моно- или ди-низш.алкиламино-, карбокси-, низш. алкоксикарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, -(низш. алканоилокси-, низш. алкоксикарбонил- или динизш. алкиламинокарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т. п, обычно применяющиеся в данной области техники. Кроме того, амины маскируют путем образования производных арилкарбонилоксиметила, которые in vivo расщепляются эстеразами с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989. Кроме того, лекарственые средства, содержащие кислую группу NH, такую как имидазольную, имидную,индольную и т.п., маскируют с помощью N-ацилоксиметильных групп (Bundgaard, Design of Prodrugs,Elsevier (1985. Гидроксигруппы маскируют путем образования сложных и простых эфиров. В ЕР 039051(Sloan and Little) раскрыты пролекарства, являющиеся основаниями Манниха гидроксамовых кислот, их получение и применение. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использовавшихся для их кристаллизации. Общая схема синтеза Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по методикам, описанным на приведенных ниже схемах, в примерах, и по методикам, известным в данной области техники. Все соединения, описанные в настоящем изобретении, входят в объем настоящего изобретения в качестве соединений. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по меньшей мере по одной из методик, описанных на схемах 1-3. В объеме настоящего описания только легко удаляемая группа, которая не является компонентом конкретных конечных искомых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, называется "защитной группой", если в контексте не указано иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их отщепления описаны, например, в стандартных справочниках, таких как, например J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, и Т. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Thirdedition, Wiley, New York 1999. Соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу, можно получить по известным методикам. Например, соли соединений, предла- 11021479 гаемых в настоящем изобретении, содержащих кислотные группы, можно получить, например, путем обработки этих соединений соединениями металлов, такими как соли щелочных металлов подходящих органических карбоновых кислот, например, натриевой солью 2-этилгексановой кислоты, органическими соединениями щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, соответствующими соединениями кальция или аммиаком или подходящим органическим амином, предпочтительно использовать стехиометрические количества или небольшой избыток солеобразующего реагента. Соли присоединения с кислотами соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, получают обычным образом, например, путем обработки соединений кислотой или подходящим ионообменным реагентом. Внутренние соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих кислотную и основную солеобразующие группы, например, свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, можно получить, например, путем нейтрализации солей, таких как соли присоединения с кислотами, до изоэлектрической точки, например, слабыми основаниями, или путем обработки ионообменниками. Соли можно обычным образом превратить в свободные соединения; соли металлов и аммония можно превратить, например, путем обработки подходящими кислотами, и соли присоединения с кислотами, например, путем обработки подходящим основным реагентом. Смеси изомеров, получаемые в контексте настоящего изобретения, можно разделить по известной методике на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделить, например, путем распределения в многофазной смеси растворителей, перекристаллизацией и/или с помощью хроматографического разделения, например, на силикагеле, или, например, с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, и рацематы можно разделить, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами, и получаемую таким образом смесь диастереоизомеров разделить, например, с помощью фракционной кристаллизации или с помощью хроматографии на колонках с оптически активными веществами. Промежуточные и конечные продукты можно обработать и/или очистить по стандартным методикам, например, с помощью хроматографических методик, методик распределения, (пере)кристаллизации и т.п. Приведенное ниже в целом относится ко всем способам, указанным выше и ниже в настоящем изобретении. Все стадии способа, описанные выше, можно выполнить при известных условиях проведения реакций, включая специально указанные, при отсутствии или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют их, при отсутствии или в присутствии катализаторов, конденсирующих реагентов или нейтрализующих реагентов, например, ионообменников, таких как катионообменники, например, в Н+ форме, в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной,нормальной или повышенной температуре, например, при температуре в диапазоне от примерно -100 до примерно 190C; включая например, от примерно -80 до примерно 150C, например от -80 до 60C, при комнатной температуре, от -20 до 40C или при температуре кипения используемого растворителя, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, когда это целесообразно, то под давлением и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота. На всех стадиях реакций образующиеся смеси изомеров можно разделить на отдельные изомеры,например, диастереоизомеры или энантиомеры, или на любую необходимую смесь изомеров, например,рацематы или смеси диастереоизомеров, например, по методикам, аналогичным описанным в разделе"Дополнительные стадии способа". Растворители, из числа которых можно выбрать растворители, которые являются подходящими для любой конкретной реакции, включают указанные специально или, например, воду, сложные эфиры, такие как (низш.) алкил-(низш.) алканоаты, например, этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например, диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например, тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например, пиридин или Nметилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды (низш.) алкановых кислот,например, уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан или смеси этих растворителей, например водные растворы, если в описании способов не указано иное. Такие смеси растворителей также можно использовать при обработке, например, с помощью хроматографии или распределения. Соединения, включая их соли, также можно получить в виде гидратов или их кристаллы могут, например, включать растворитель, применяющийся для кристаллизации. Могут содержаться разные кристаллические формы. Настоящее изобретение также относится к таким вариантам осуществления способа, в которых со- 12021479 единение, получаемое на любой стадии способа в качестве промежуточного продукта, используется в качестве исходного вещества, а затем выполняются остальные стадии способа, или в которых исходное вещество образуется при условиях проведения реакции или используется в виде производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом, предлагаемым в настоящем изобретении, получают при условиях проведения реакции и затем обрабатывают in situ. Все исходные вещества, структурные фрагменты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие реагенты, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, имеются в продаже или их можно получить по методикам органического синтеза,известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники (Houben-Weyl 4 th Ed. 1952,Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Обычно соединения формул и I-IV можно получить в соответствии с приведенными ниже схемами 1-7. Предлагаемые в настоящем изобретении соединения формулы I' или I, в которой X1 обозначает гидроксигруппу, можно получить путем гидролиза промежуточного продукта А, в котором А 1, R1, R2, R3, R4 и m обладают значениями, приведенными выше в определении формулы I' или I; и Р 1 обозначает соответствующую защитную группу, выбранную из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими,метил, этил или трет-бутил, или метоксибензил, или бензил. Гидролиз промежуточного продукта А можно провести по стандартным методикам с использованием основания, выбранного из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, NaOH, КОН илиLiOH, или кислоты, выбранной из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, ТФК, HCl илиBCl3. Если Р 1 обозначает бензил или метоксибензил, то предпочтительной методикой удаления защитной группы является гидрирование в присутствии катализатора, такого как, но не ограничиваясь только им,палладий на угле. В некоторых случаях не требуется проводить гидролиз промежуточного продукта А; например, если промежуточный продукт А является предлагаемым в настоящем изобретении соединением формулы I' или I, в которой X1 обозначает О-алкил. Схема 1 иллюстрирует синтез промежуточного продукта А. Промежуточный продукт А можно получить по приведенным ниже общим методикам, представленным на схеме 1, где A1, P1, R1, R2, R3, R4, R5,R6, s и m являются такими, как определено выше. Схема 1 На стадии 1 а промежуточный продукт 3 А можно получить по реакции перекрестного сочетания промежуточного продукта 1 А, в котором Р 2 обозначает соответствующую защитную группу, выбранную из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил,флуоренилметилоксикарбонил, бензил или метоксибензил, и в котором LG1 обозначает отщепляющуюся группу, выбранную из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, галоген (например, бром,хлор или йод) или трифторметансульфонилоксигруппу, и промежуточного продукта 2 А, в котором R2 иm являются такими, как описано выше, и в котором BG обозначает соответствующую группу, выбранную из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, бороновую кислоту, трифторборат или эфир бороновой кислоты. Можно использовать известные методики проведения реакции сочетания,включая реакцию сочетания Судзуки-Мияура промежуточного продукта 1 А и промежуточного продукта 2 А с использованием палладийсодержащих соединений, таких как, но не ограничиваясь только ими,Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf), Pd(PPh3)2Cl2 или Pd(OAc)2, с фосфиновым лигандом, таким как PPh3, dppf, PCy3 или Р(t-Bu)3, и основания, такого как, но не ограничиваясь только ими, Na2CO3, К 3 РО 4, K2CO3, KF, CsF,NaO-t-Bu или KO-t-Bu. На стадии 2 а промежуточный продукт 4 А можно получить путем проводимого по соответствующей методике введения защитной группы в промежуточный продукт 3 А, в котором Р 3 обозначает защитную группу, такую как, но не ограничиваясь только ими, трет-бутил, метил, бензил, флуоренилметил, аллил или метоксибензил; с последующим удалением защитной группы Р 2 по соответствующей методике. На стадии 3 а промежуточный продукт 5 А можно получить по реакции промежуточного продукта 4 А, в котором R2, R5, R6, s, m, и Р 3 являются такими, как определено выше, с промежуточным продуктом 6 А, в котором R1 и Р 1 являются такими, как определено выше, и в котором LG2 обозначает отщепляющуюся группу, выбранную из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, трифторметансульфонилоксигруппу, толуолсульфонилоксигруппу, метансульфонилоксигруппу, йод, бром и хлор, с последующим удалением защитной группы Р 3 по соответствующей методике. Альтернативно, промежуточные продукты 5 А можно получить по реакции промежуточного продукта 4 А с промежуточным продуктом 6 В, в котором R1 и Р 1 являются такими, как определено выше, с последующим удалением защитной группы Р 3 по соответствующей методике. Можно использовать известные методики проведения реакции сочетания, включая алкилирование промежуточного продукта 4 А промежуточным продуктом 6 А с использованием основания, такого как, но не ограничиваясь только ими, третичный амин (например,триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин), пиридин или K2CO3; или восстановительное аминирование промежуточного продукта 4 А промежуточным продуктом 6 В при таких условиях, как гидрирование в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или восстановление с использованием восстановительного реагента (например, NaBH4, NaBH(OAc)3 или NaBH3CN) в присутствии или при отсутствии кислоты, такой как уксусная кислота, ТФК или Ti(i-PrO)4. На стадии 4 а промежуточный продукт А можно получить по реакции сочетания промежуточного продукта 5 А, в котором P1,R1,R2,R5,R6,s и m являются такими, как описано выше, и промежуточного продукта 7 А, в котором А 1, R3 и R4 являются такими, как описано выше. Можно использовать известные методики проведения реакции сочетания, включая но не ограничиваясь только ими, превращение промежуточного продукта 5 А в соответствующий оксазолидин-2,5-дион с использованием таких реагентов,как трифосген, карбонилдиимидазол, 4-нитрофенилхлорформиат или дисукцинимидилкарбонат, превращение промежуточного продукта 5 А в соответствующий галогенангидрид кислоты с использованием таких реагентов, как тионилхлорид или оксалилхлорид, или превращение промежуточного продукта 5 А в соответствующий смешанный ангидрид с использованием таких реагентов, как ClC(O)O-изобутил, 2,4,6 трихлорбензоилхлорид или циклический тример ангидрида пропилфосфоновой кислоты (Т 3 Р), с последующей реакцией оксазолидин-2,5-диона, галогенангидрида кислоты или смешанного ангидрида с промежуточным продуктом 7 А в присутствии или при отсутствии основания, такого как третичный амин(например, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин) или К 2 СО 3. Альтернативно, промежуточный продукт 5 А можно ввести в реакцию сочетания с промежуточным продуктом 7 А с использованием реагентов для конденсации пептидов, включая, но не ограничиваясь только ими, дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), диизопропилкарбодиимид (ДИК), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (EDC-HCl), бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат (РуВОР),или бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (ВОР), в присутствии или при отсутствии такого реагента, как 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол, или диметиламинопиридин. Схема 2 иллюстрирует синтез промежуточного продукта 5 А. Промежуточный продукт 5 А также можно получить по приведенным ниже методикам, представленным на схеме 2, где BG, LG1, LG2, Р 1, Р 3,R1, R2 и m являются такими, как определено выше. Схема 2 На стадии 1b промежуточный продукт 9 А можно получить по реакции промежуточного продукта 8 А, в котором LG1, R5, R6, s и Р 3 являются такими, как описано выше, с промежуточным продуктом 6 А, в котором R1, Р 1 и LG2 являются такими, как описано выше, с последующим удалением защитной группы Р 3 по соответствующей методике. Альтернативно, промежуточные продукты 9 А можно получить по реакции промежуточного продукта 8 А с промежуточным продуктом 6 В, в котором Р 1 и R1 являются такими, как описано выше, с последующим удалением защитной группы Р 3 по соответствующей методике. Можно использовать известные методики проведения реакции, включая алкилирование промежуточного продукта 8 А промежуточным продуктом 6 А с использованием основания, такого как, но не ограничиваясь только ими, третичный амин (например, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин), пиридин, или К 2 СО 3, или восстановительное аминирование промежуточного продукта 8 А промежуточным продуктом 6 В, при таких условиях, как гидрирование в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или восстановление с использованием восстановительного реагента (например, NaBH4, NaBH(OAc)3 илиNaBH3CN) в присутствии или при отсутствии кислоты, такой как уксусная кислота, ТФК или Ti(i-PrO)4. На стадии 2b промежуточный продукт 5 А можно получить по реакции перекрестного сочетания промежуточного продукта 9 А, в котором LG1, Р 1, R5, R6, R1 и s являются такими, как описано выше, и промежуточного продукта 2 А, в котором BG, m и R2 являются такими, как описано выше. Можно использовать известные методики проведения реакции сочетания, включая реакцию сочетания СудзукиМияура промежуточного продукта 9 А и промежуточного продукта 2 А с использованием палладийсодержащих соединений, таких как, но не ограничиваясь только ими, Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) или Pd(OAc)2, с фосфиновым лигандом, таким как PPh3, dppf, РСу 3 или P(t-Bu)3, и основания, такого как, но не ограничиваясь только ими, Na2CO3, К 3 РО 4, K2CO3, KF, CsF, NaO-t-Bu или KO-t-Bu. Промежуточные продукты 9 А также можно получить по приведенным ниже общим методикам,представленным на схеме 3, где LG1, Р 1, Р 3, R5, R6, R1 и s являются такими, как описано выше. Схема 3 На стадии 1 с промежуточный продукт 9 А можно получить путем восстановительного аминирования промежуточного продукта 10 А, в котором LG1 , R6 , s и Р 3 являются такими, как описано выше, промежуточным продуктом 11 А, в котором Р 1 , R5 и R1 являются такими, как описано выше. Можно использовать известные методики проведения реакции восстановительного аминирования, включая условия,такие как, но не ограничиваясь только ими, гидрирование в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или восстановление с использованием восстановительного реагента, такого как, но не ограничиваясь только ими, NaBH4, NaBH(OAc)3 или NaBH3CN, в присутствии или при отсутствии кислоты,такой как уксусная кислота, ТФК или Ti(i-PrO)4. Промежуточный продукт 10 А можно получить по описанной в литературе методике. Иллюстративный пример такой методики описан в WO 2006015885. Промежуточный продукт 5 А также можно получить по приведенным ниже общим методикам,представленным на схеме 4, где m, Р 1, Р 3, R1 и R2 являются такими, как описано выше. Схема 4 На стадии 1d промежуточный продукт 5 А можно получить путем восстановительного аминирования промежуточного продукта 12 А, в котором m, Р 3, R5, R6, s, m и R2 являются такими, как описано выше, промежуточным продуктом 11 А, в котором Р 1 , R5 и R1 являются такими, как описано выше. Можно использовать известные методики проведения реакции восстановительного аминирования, включая условия, такие как, но не ограничиваясь только ими, гидрирование в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или восстановление с использованием восстановительного реагента, такого как, но не ограничиваясь только ими, NaBH4, NaBH(OAc)3 или NaBH3CN, в присутствии или при отсутствии кислоты, такой как уксусная кислота, ТФК, или Ti(i-PrO)4. Промежуточные продукты 12 А можно получить по описанной в литературе методике. Иллюстративный пример такой методики описан в WO 2006015885. Промежуточный продукт А также можно получить по приведенным ниже методикам, представленным на схеме 5, где А 1, LG2, P1, P2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, s и m являются такими, как описано выше. Схема 5 На стадии 1 е промежуточный продукт 13 А можно получить по реакции сочетания промежуточного продукта 3 А и промежуточного продукта 7 А. Можно использовать известные методики проведения реакции сочетания, включая но не ограничиваясь только ими, превращение промежуточного продукта 3 А в соответствующий оксазолидин-2,5-дион с использованием таких реагентов, как трифосген, карбонилдиимидазол, 4-нитрофенилхлорформиат или дисукцинимидилкарбонат, превращение промежуточного продукта 3 А в соответствующий галогенангидрид кислоты с использованием таких реагентов, как тионилхлорид или оксалилхлорид, или превращение промежуточного продукта 3 А в соответствующий смешанный ангидрид с использованием таких реагентов, как ClC(O)O-изобутил или 2,4,6 трихлорбензоилхлорид, с последующей реакцией оксазолидин-2,5-диона, галогенангидрида кислоты или смешанного ангидрида с промежуточным продуктом 7 А в присутствии или при отсутствии основания,такого как третичный амин (например, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин) или K2CO3, и удаления защитной группы Р 2 по соответствующей методике. Альтернативно, промежуточный продукт 3 А можно ввести в реакцию сочетания с промежуточным продуктом 7 А с использованием реагентов для конденсации пептидов, включая, но не ограничиваясь только ими, дициклогексилкарбодиимид (ДЦК),диизопропилкарбодиимид(EDCHCl), бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат (РуВОР) или бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (ВОР), в присутствии или при отсутствии такого реагента, как 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или диметиламинопиридин, с последующим удалением защитной группы Р по соответствующей методике. На стадии 2 е промежуточный продукт А можно получить по реакции промежуточного продукта 13 А с промежуточным продуктом 6 А, в котором LG2 является такой, как описано выше. Альтернативно,промежуточные продукты А можно получить по реакции промежуточного продукта 13 А с промежуточным продуктом 6 В. Можно использовать известные методики проведения реакции, включая алкилирование промежуточного продукта 13 А промежуточным продуктом 6 А с использованием основания, такого как, но не ограничиваясь только ими, третичный амин (например, триэтиламин или N,Nдиизопропилэтиламин), пиридин или K2CO3, или восстановительное аминирование промежуточного продукта 13 А промежуточным продуктом 6 В при условиях, таких как, но не ограничиваясь только ими,гидрирование в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или восстановление с использованием реагента, такого как, но не ограничиваясь только ими, NaBH4, NaBH(OAc)3 или NaBH3CN, в присутствии или при отсутствии кислоты, такой как уксусная кислота, ТФК или Ti(i-PrO)4. Промежуточные продукты А также можно получить также можно получить по приведенным ниже методикам, представленным на схеме 6, где А 1, BG, LG1, Р 1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, s и m являются такими,как описано выше. Схема 6 На стадии 1f промежуточный продукт 14 А можно получить по реакции сочетания промежуточного продукта 9 А, в котором LG1, Р 1, R5, R6, m, s и R1 являются такими, как описано выше, и промежуточного продукта 7 А. Можно использовать известные методики проведения реакции сочетания, включая но не ограничиваясь только ими, превращение промежуточного продукта 9 А в соответствующий оксазолидин 2,5-дион с использованием таких реагентов, как трифосген, карбонилдиимидазол, 4 нитрофенилхлорформиат или дисукцинимидилкарбонат, превращение промежуточного продукта 9 А в соответствующий галогенангидрид кислоты с использованием таких реагентов, как тионилхлорид или оксалилхлорид, или превращение промежуточного продукта 9 А в соответствующий смешанный ангидрид с использованием таких реагентов, как ClC(O)O-изобутил или 2,4,6-трихлорбензоилхлорид, с последующей реакцией оксазолидин-2,5-диона, галогенангидрида кислоты или смешанного ангидрида с промежуточным продуктом 7 А в присутствии или при отсутствии основания, такого как третичный амин(например, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин) или K2CO3. Альтернативно, промежуточный продукт 9 А можно ввести в реакцию сочетания с промежуточным продуктом 7 А с использованием реагентов для конденсации пептидов, включая, но не ограничиваясь только ими, дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), диизопропилкарбодиимид (ДИК), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (EDC-HCl), бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат (РуВОР) или бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (ВОР), в присутствии или при отсутствии такого реагента, как 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или диметиламинопиридин. На стадии 2f промежуточный продукт А можно получить по реакции перекрестного сочетания промежуточного продукта 14 А, в котором А 1, LG1, Р 1, R1,R3,R5,R6,m, S и R4 являются такими, как описано выше, и промежуточного продукта 2 А, в котором R2, m и BG являются такими, как описано выше. Можно использовать известные методики проведения реакции сочетания, включая реакцию сочетания Судзуки-Мияура промежуточного продукта 14 А и промежуточного продукта 2 А с использованием палладийсодержащих соединений, таких как, но не ограничиваясь только ими, Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf), илиPd(OAc)2, с фосфиновым лигандом, таким как PPh3, dppf, PCy3 или P(t-Bu)3, и основания, такого как, но не ограничиваясь только ими, Na2CO3, K3PO4, К 2 СО 3, KF, CsF, NaO-t-Bu или KO-t-Bu. Промежуточные продукты 14 А также можно получить по приведенным ниже методикам, представленным на схеме 7, где А 1, LG1, LG2, Р 1, Р 2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, s и m являются такими, как описано вы- 17021479 Схема 7 На стадии 1g промежуточный продукт 15 А можно получить по реакции сочетания промежуточного продукта 1 А, в котором Р 2, R5 , R6, s и LG1 являются такими, как описано выше, и промежуточного продукта 7 А, в котором А 1, R3 и R4 являются такими, как описано выше, с последующим удалением защитной группы Р 2 по соответствующей методике. Можно использовать известные методики проведения реакции сочетания, включая но не ограничиваясь только ими, превращение промежуточного продукта 1 А в соответствующий оксазолидин-2,5-дион с использованием таких реагентов, как трифосген, карбонилдиимидазол, 4-нитрофенилхлорформиат или дисукцинимидилкарбонат, превращение промежуточного продукта 1 А в соответствующий галогенангидрид кислоты с использованием таких реагентов, как тионилхлорид или оксалилхлорид, или превращение промежуточного продукта 1 А в соответствующий смешанный ангидрид с использованием таких реагентов, как ClC(O)O-изобутил или 2,4,6 трихлорбензоилхлорид, с последующей реакцией оксазолидин-2,5-диона, галогенангидрида кислоты или смешанного ангидрида с промежуточным продуктом 7 А в присутствии или при отсутствии основания,такого как третичный амин (например, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин) или K2CO3. Альтернативно, промежуточный продукт 1 А можно ввести в реакцию сочетания с промежуточным продуктом 7 А с использованием реагентов для конденсации пептидов, включая, но не ограничиваясь только ими,дициклогексилкарбодиимид(РуВОР) или бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (ВОР), в присутствии или при отсутствии такого реагента, как 1 гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или диметиламинопиридин. На стадии 2g промежуточный продукт 14 А можно получить по реакции промежуточного продукта 15 А, в котором А 1, LG1, R3, R5, R6, s и R4 являются такими, как определено выше, с промежуточным продуктом 6 А, в котором R1, Р 1 и LG2 являются такими, как определено выше. Альтернативно, промежуточные продукты 14 А можно получить по реакции промежуточного продукта 15 А, в котором А 1, LG1, R3,R5, R6, s и R4 являются такими, как определено выше, с промежуточным продуктом 6 В, в котором R1 и Р 1 являются такими, как описано выше. Можно использовать известные методики проведения реакции,включая алкилирование промежуточного продукта 15 А промежуточным продуктом 6 А с использованием основания, такого как, но не ограничиваясь только ими, третичный амин (например, триэтиламин илиN,N-диизопропилэтиламин), пиридин или К 2 СО 3, или восстановительное аминирование промежуточного продукта 15 А промежуточным продуктом 6 В при условиях, таких как, но не ограничиваясь только ими,гидрирование в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или восстановление с использованием реагента, такого как, но не ограничиваясь только ими, NaBH4, NaBH(OAc)3 или NaBH3CN, в присутствии или при отсутствии кислоты, такой как уксусная кислота, ТФК или Ti(i-PrO)4. Настоящее изобретение также включает любой вариант описанных способов, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, используют в качестве исходного вещества и проводят остальные стадии, или в котором исходные вещества образуются in situ при условиях проведения реакции, или в котором компоненты реакции используют в виде их солей или оптически чистых антиподов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и промежуточные продукты также можно превратить друг в друга по методикам, обычно известным специалистам в данной области техники. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, и один или более фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтическую композицию можно пригото- 18021479 вить для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в твердой форме (включая, но не ограничиваясь только ими, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, но не ограничиваясь только ими, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции можно подвергнуть обычной фармацевтической обработке, такой как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества,такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферные агенты и т.п. Обычно фармацевтические композиции являются таблетками или капсулами из желатина, включающими активный ингредиент, а также:b) смазывающие агенты, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также:c) связующие, например, алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимостиd) разрыхлители, например, крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси; и/илиe) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. На таблетки по методикам, известным в данной области техники, можно нанести пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие. Композиции, подходящие для перорального введения, включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в эффективном количестве в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов,или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают по любой методике, известной в данной области техники для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы получить фармацевтически привлекательные и обладающие приятным вкусом препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими инертными наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или камедь акации; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не содержат покрытия или на них по известным методикам наносят покрытие для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает непрерывное воздействие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое замедляющее вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения также могут представлять собой капсулы из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или капсулы из мягкого желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Некоторые композиции для инъекций представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовят из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или добавлять к ним вспомогательные вещества, такие как консервирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают по обычным технологиям смешивания,гранулирования или нанесения покрытий и они содержат примерно 0,1-75%, предпочтительно примерно 1-50% активного ингредиента. Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в эффективном количестве с подходящим носителем. Носители, подходящие для чрескожного введения, включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента. Например, устройства для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую защитный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно совместно с носителями, необязательно барьер, регулирующий доставку соединения через кожу реципиента с регулируемой и заранее заданной скоростью в течение продолжительного периода времени, и средства закрепления устройства на коже. Композиции, подходящие для местного введения, например, на кожу и в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например для подачи в виде аэрозоля и т.п. Такие устройства местного действия являются особенно подходящими для воздействия на кожу. Поэтому они являются особенно подходящими для использования в средствах местного действия,включая косметические, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие тоничность, буферные агенты и консерванты. При использовании в настоящем изобретении местное введение также может представлять собой ингаляционное или назальное введение. Обычно введение проводят в виде сухого порошка (по отдельности или в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, в виде смесей с компонентами, например, с фосфолипидами) с помощью ингалятора для сухих порошков или в виде аэрозольного спрея, подаваемого из находящегося по давлением контейнера, с помощью насоса, распыляющего устройства, атомизатора или устройства типа небулайзер с использованием или без использования подходящего пропеллента. Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и дозированным формам, включающим соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может облегчать разложение некоторых соединений. Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием безводных или обладающих низкой влажностью ингредиентов в условиях низкой влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно готовить и хранить так, чтобы она оставалась безводной. В соответствии с этим безводные композиции предпочтительно упаковывать в материалы, для которых известно, что они защищают от воздействия воды так, чтобы их было можно включить в подходящие наборы препаратов. Примеры подходящих упаковочных средств включают, но не ограничиваются только ими, герметично запаиваемую фольгу, пластмассы, контейнеры для разовых доз (например, флаконы), блистерные упаковки и ленточные упаковки. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и дозированным формам, которые включают один или более агентов, которые уменьшают скорость, с которой будет разлагаться соединение, предлагаемое в настоящем изобретении в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые в настоящем изобретении называют "стабилизаторами", включают, но не ограничиваются только ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферные агенты, регулирующие рН, и солевые буферные агенты и т.п. Соединения любой из формул I-IV в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли обладают ценными фармакологическими характеристиками, например, способностью модулировать нейтральную эндопептидазу ЕС 3.4.24.11, например как показывают исследования in vitro и in vivo, описанные в следующих разделах, и поэтому применимы для терапии. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемая соль могут быть применимы для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей гипертензию, резистентную гипертензию, легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, изолированную систолическую гипертензию, заболевание периферических сосудов, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, стенокардию, ренальную недостаточность (диабетическую и недиабетическую), почечную недостаточность (включая отек и удерживание соли), диабетическую нефропатию, недиабетическую нефропатию, нефротический синдром, гломерулонефрит, склеродермию, гломерулярный склероз, протеинурию при первичном заболевании почек, почечно-сосудистую гипертензию, диабетическую ретинопатию и терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD), эндотелиальную дисфункцию, диастолическую дисфункцию, гипертрофическую кардиомиопатию, диабетическую кардиомиопатию, суправентрикулярную и вентрикулярную аритмию,фибрилляцию предсердий (AF), фиброз сердца, трепетание предсердий, разрушительное ремоделирование сосудов, стабилизацию бляшки, инфаркт миокарда (MI), фиброз почек, поликистозное заболевание почек (PKD), почечную недостаточность (включая отек и удерживание соли), циклический отек, болезнь Меньера, гиперальдостеронизм (первичный и вторичный) и гиперкальциурию, асциты, глаукому, нарушения менструального цикла, преждевременные роды, преэклампсию, эндометриоз и репродуктивные нарушения (в особенности мужское и женское бесплодие, синдром поликистозных яичников, отторжение трансплантата), астму, обструктивное апноэ во сне, воспаление, лейкоз, боль, эпилепсию, аффективные расстройства, такие как депрессия, и психотическое патологическое состояние, такое как слабоумие и старческая спутанность сознания, ожирение и желудочно-кишечные нарушения (в особенности диарею и синдром раздраженной толстой кишки), заживление ран (в особенности диабетических и венозных язв и пролежней), септический шок, нарушение функции выработки желудочного сока, гиперренинемию,муковисцидоз, рестеноз, диабет типа 2, метаболический синдром, осложнения при диабете и атеросклероз, мужскую и женскую половую дисфункцию. Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I', I, II, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления проводят лечение заболевания, выбранного из числа заболеваний, которые связаны с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из приведенного выше перечня, им предпочтительно является гипертензия, резистентная гипертензия, легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия, изолированная систолическая гипертензия, заболевание периферических сосудов, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, стенокардия, ренальная недостаточность, почечная недостаточность (включая отек и удерживание соли), диабетическая неф- 20021479 ропатия, недиабетическая нефропатия, диабет типа 2 и осложнения при диабете и наиболее предпочтительно сердечно-сосудистые нарушения, такие как гипертензия, ренальная недостаточность, включая отек, и застойная сердечная недостаточность. Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I', I, II, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли для лечения. В другом варианте осуществления проводят лечение заболевания, выбранного из числа заболеваний, которые можно лечить путем ингибирования активности нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, которое связано с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, включающему введение соединения формулы I', I, II, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве. В еще одном варианте осуществления заболевание выбрано из приведенного выше перечня, им предпочтительно является гипертензия, резистентная гипертензия, легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия, изолированная систолическая гипертензия, заболевание периферических сосудов, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, стенокардия, ренальная недостаточность, почечная недостаточность (включая отек и удерживание соли), диабетическая нефропатия, недиабетическая нефропатия, диабет типа 2 и осложнения при диабете и наиболее предпочтительно сердечнососудистые нарушения, такие как гипертензия,ренальная недостаточность, включая отек, и застойная сердечная недостаточность. Фармацевтическая композиция или комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать в разовой дозе примерно 1-1000 мг активного ингредиента (ингредиентов) для субъекта массой примерно 50-70 кг, или примерно 1-500 мг, или примерно 1-250 мг, или примерно 1-150 мг, или примерно 0,5-100 мг, или примерно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, подвергающегося лечению, и его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой должен легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания. Указанные выше характеристики доз можно определить с помощью провидимых in vitro и in vivo исследований с использованием подходящих млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян или изолированных органов, тканей и их препаратов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать in vitro в виде растворов, например, предпочтительно водных растворов, и invivo энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Доза in vitro может находиться в диапазоне концентраций, составляющем примерно от 10-3 до 10-9 М. Терапевтически эффективное количество in vivo в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне, составляющем примерно 0,1-500 мг/кг, или примерно 1-100 мг/кг. Активность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно оценить с помощью проводимых in vitro и in vivo методик и/или с помощью описанных ниже проводимых in vitro и in vivo методик, подробно описанных в данной области техники. См. основанное на времени жизни флуоресценции ингибитора протеазы исследование профиля человеческого калликреина 7, Doering K, Meder G, Hinnenberger M, Woelcke J, Mayr LM, Hassiepen U Biomol Screen. 2009 Jan; 14(1): 1-9. В частности, ингибирование in vitro рекомбинантной нейтральной эндопептидазы человека (NEP,ЕС 3.4.24.11) можно изучить следующим образом. Рекомбинантную нейтральную эндопептидазу человека (экспрессированную в клетках насекомых и очищенную по стандартным методикам, конечная концентрация 7 пМ) предварительно инкубируют с исследуемыми соединениями при различных концентрациях в течение 1 ч при комнатной температуре в 10 мМ буфере на основе фосфата натрия при рН 7,4, содержащем 150 мМ NaCl и 0,05% (мас./об.)CHAPS. Ферментативную реакцию инициируют путем добавления синтетического пептидного субстратаCys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OH до конечной концентрации, равной 0,7 мкМ. Гидролиз субстрата приводит к увеличению времени жизни флуоресценции (FLT) PT14, измеряемого с помощью считывающего устройства FLT, как это описано в публикации Doering et al. (2009). Влияние соединения на ферментативную активность определяют после проводимой в течение 1 ч (t = 60 мин) инкубации при комнатной температуре. Значения IC50, соответствующие концентрациям ингибитора, приводящим к уменьшению на 50% значений FLT, измеренным при отсутствии ингибитора, рассчитывают по зависимости выраженной в процентах степени ингибирования от концентрации ингибитора с помощью программного обеспечения для линейной регрессии. По данным исследования (описанного выше) соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,характеризуются эффективностью ингибирования, приведенной в представленной ниже табл. 1. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить одновременно по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством, или до или после его введения. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другие средства можно вводить по отдельности одинаковыми или разными путями или вместе в одной фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы I', I, II, III или IV или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство, в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения. В одном варианте осуществления лечением является лечение заболевания или патологического состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11. Продукты, поставляемые в виде комбинированного препарата, содержат композицию, включающую соединение формулы I', I, II, III или IV или его фармацевтически приемлемую соль и другое терапевтическое средство (средства) в одной и той же фармацевтической композиции, или соединение формулы I', I, II, III или IV или его фармацевтически приемлемую соль и другое терапевтическое средство(средства) в отдельных формах, например, в форме набора. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I', I, II, III или IV или его фармацевтически приемлемую соль и другое терапевтическое средство (средства). Фармацевтическая композиция необязательно может включать фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, описанный выше. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, включающему две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы I', I, II, III или IV или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления набор включает приспособление для раздельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, которую обычно используют для упаковки таблеток, капсул и т.п. Набор, предлагаемый в настоящем изобретении, можно применять для введения различных дозированных форм, например, перорально и парентерально, для введения отдельных композиций с разными интервалами, или для предохранения отдельных композиций друг от друга. Чтобы содействовать соблюдение пациентом режима лечения, набор, предлагаемый в настоящем изобретении, обычно включает руководства по введению. В комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или приготовлены одним и тем же или разными изготовителями. Кроме того, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство могут быть объединены в комбинированном средстве:(i) до передачи комбинированного продукта врачам (например, в случае набора, включающего соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство); (ii) самими врачами(или под руководством врача) незадолго до введения; (iii) в самом пациенте, например, во время последовательного введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и другого терапевтического средства. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I', I,II, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или патологического состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, где лекарственное средство приготовлено для введения вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, где лекарственное средство приготовлено для введения с соединением формулы I', I, II, III или IV или его фармацевтически приемлемой солью. Настоящее изобретение также относится к соединению формулы I', I, III, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенному для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, в котором соединение формулы I', I, II, III или IV или его фармацевтически приемлемая соль приготовлено для введения вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к друго- 22021479 му терапевтическому средству, предназначенному для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, в котором другое терапевтическое средство приготовлено для введения вместе с соединением формулы I', I, II,III или IV или его фармацевтически приемлемой солью. Настоящее изобретение также относится к соединению формулы I', I, II, III, или IV или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенному для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, в котором соединение формулы I', I, II, III или IV или его фармацевтически приемлемую соль вводят вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к другому терапевтическому средству, предназначенному для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, в котором другое терапевтическое средство вводят вместе с соединением формулы I', I, II, III или IV или его фармацевтически приемлемой солью. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I', I, II, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или патологического состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, при котором пациенту предварительно(например, не позднее, чем за 24 ч) вводили другое терапевтическое средство. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для лечения заболевания или патологического состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, при котором пациенту предварительно (например, не позднее, чем за 24 ч) вводили соединение формулы I', I, II, III или IV или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления другое терапевтическое средство выбрано из группы, включающей ингибитор HMG-Co-A редуктазы, блокатор ангиотензинового рецептора (ARBs, антагонист ангиотензинового рецептора II), ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ), блокатор кальциевых каналов (ССВ), антагонист эндотелина, ингибитор ренина, диуретик, миметик АроА-I, противодиабетическое средство, средство уменьшающее ожирение, блокатор альдостеронового рецептора, блокатор эндотелинового рецептора, ингибиторы альдостеронсинтазы (ASI), ингибитор СЕТР или ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5). Термин "в комбинации со" вторым средством или препаратом включает совместное введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (например, соединения любой из формул I-IV или соединения, другим образом описанного в настоящем изобретении), вместе со вторым средством или препаратом, сначала введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, а затем введение второго средства или препарата или сначала введение второго средства или препарата, а затем введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Термин "второе средство" включает любое средство, которое известно в данной области техники и применяется для лечения, предупреждения или ослабления симптомов нарушения или заболевания, описанного в настоящем изобретении, например, нарушения или заболевания, реагирующего на ингибирование нейтральной эндопептидазы, такого как, например, гипертензия, резистентная гипертензия, легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия, изолированная систолическая гипертензия, заболевание периферических сосудов, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, стенокардия, ренальная недостаточность (диабетическая или недиабетическая), почечная недостаточность (включая отек и удерживание соли), диабетическая нефропатия, недиабетическая нефропатия, нефротический синдром, гломерулонефрит, склеродермия, гломерулярный склероз, протеинурия при первичном заболевании почек, почечно-сосудистую гипертензия, диабетическая ретинопатия и терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD), эндотелиальная дисфункция,диастолическая дисфункция, гипертрофическая кардиомиопатия, диабетическая кардиомиопатия, суправентрикулярная и вентрикулярная аритмия, фибрилляция предсердий (AF), фиброз сердца, трепетание предсердий, разрушительное ремоделирование сосудов, стабилизация бляшки, инфаркт миокарда (MI),фиброз почек, поликистозное заболевание почек (PKD), почечная недостаточность (включая отек и удерживание соли), циклический отек, болезнь Меньера, гиперальдостеронизм (первичный и вторичный) и гиперкальциурия, асциты, глаукома, нарушения менструального цикла, преждевременные роды, преэклампсия, эндометриоз и репродуктивные нарушения (в особенности мужское и женское бесплодие, синдром поликистозных яичников, отторжение трансплантата), астма, обструктивное апноэ во сне, воспаление, лейкоз, боль, эпилепсия, аффективные расстройства, такие как депрессия, и психотическое патологическое состояние, такое как слабоумие и старческая спутанность сознания, ожирение и желудочнокишечные нарушения (в особенности диарея и синдром раздраженной толстой кишки), заживление ран(в особенности диабетических и венозных язв и пролежней), септический шок, модуляция секреции желудочного сока, гиперренинемия, муковисцидоз, рестеноз, диабет типа 2, метаболический синдром, осложнения при диабете и атеросклероз, мужская и женская половая дисфункция. Примеры вторых средств включают ингибиторы HMG-Co-A редуктазы, антагонисты ангиотензинового рецептора II, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ), блокаторы кальциевых каналов (ССВ), антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, диуретики, миметики АроА-I, противодиабетические средства, средства уменьшающие ожирение, блокаторы альдостеронового рецептора, блока- 23021479 торы эндотелинового рецептора, ингибиторы альдостеронсинтазы (ASI) и ингибиторы СЕТР. Термин "ингибитор HMG-Co-A редуктазы" (также называющиеся ингибиторами бетагидроксибета-метилглутарил-кофермента-А редуктазы) включает активные средства, которые можно использовать для снижения содержания липидов, включая холестерин, в крови. Примеры включают аторвастатин, церивастатин, компактин, далвастатин, дигидрокомпактин, флуиндостатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, мевастатин, правастатин, ривастатин, симвастатин и велостатин или их фармацевтически приемлемые соли. Термин "ингибитор АСЕ" (также называющиеся ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента) включает молекулы, которые препятствуют ферментативному превращению ангиотензина I в ангиотензин II. Такие соединения можно использовать для регулирования артериального давления и для лечения застойной сердечной недостаточности. Примеры включают алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, энаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл или их фармацевтически приемлемые соли. Термин "антагонист эндотелина" включает босентан (см. ЕР 526708 А), тезосентан (см. WO96/19459) или их фармацевтически приемлемые соли. Термин "ингибитор ренина" включает дитекирен (химическое название: или их фармацевтически приемлемые соли. Термин "алискирен", если он специально не определен, означает и свободное основание и его соль,предпочтительно его фармацевтически приемлемую соль, наиболее предпочтительно его гемифумарат. Антагонист ангиотензинового рецептора II или его фармацевтически приемлемая соль означает активные ингредиенты, которые связываются с подтипом AT1 рецептора ангиотензина II, но не приводят к активации рецептора. Вследствие ингибирования рецептора AT1 эти антагонисты можно, например, использовать в качестве гипотензивных средств или для лечения застойной сердечной недостаточности. Класс антагонистов рецептора AT1 включает соединения, обладающие различной структурой, особенно предпочтительными являются непептидные соединения. Например, можно отметить соединения,которые выбраны из группы, включающей валсартан, лосартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан,саприсартан, тазосартан, телмисартан, соединение, обозначаемое, как Е-1477, следующей формулы или в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль. Предпочтительными антагонистами рецептора AT1 являются такие средства, которые имеются в продаже, наиболее предпочтительным является валсартан или его фармацевтически приемлемая соль. Термин "блокатор кальциевых каналов (ССВ)" включает дигидропиридины (DHP) и соединения, не представляющие собой DHP (например, ССВ типа дилтиазема и типа верапамила). Примеры включают амлодипин, фелодипин, риозидин, исрадипин, лацидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и нивалдипин и предпочтительно, если он является представителем соединений, не представляющих собой DHP, выбранным из группы, включающей флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил или их фармацевтически приемлемые соли. ССВ можно использовать в качестве гипотензивных, противостенокардитических или противоаритмических лекарственных средств. Термин "диуретик" включает производные тиазида (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, метилклотиазид и хлорталидон). Термин "миметик АроА-I" включает пептиды D4F (например, формулы D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-AE-K-F-K-E-A-F). Термин "противодиабетическое средство" включает средства, усиливающие секрецию инсулина,которые стимулируют секрецию инсулина -клетками панкреатических островков. Примеры включают производны бигуанида (например, метформин), сульфонилмочевины (СМ) (например, толбутамид,хлорпропамид,толазамид,ацетогексамид,4-хлор-N-[(1-пирролидиниламино)карбонил]бензолсульфонамид (гликопирамид), глибенкламид (глибурид), гликлазид, 1-бутил-3-метанилилмочевина, карбутамид, глибонурид, глипизид, глихидон, глизоксепид, глибутиазол, глибузол, глигексамид, глимидин,глипинамид, фенбутамид и толилцикламид) или их фармацевтически приемлемые соли. Другие примеры включают производные фенилаланина (например, натеглинид [N-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-D-фенилаланин] (см. ЕР 196222 и ЕР 526171) формулы(см. ЕР 507534 и глимепирид (см. ЕР 31058). Другие примеры включают ингибиторы DPP-IV, агонистыDPP-IV обеспечивает инактивацию GLP-1. Точнее, DPP-IV обеспечивает выработку антагониста рецептора GLP-1 и тем самым уменьшает длительность физиологической реакции на GLP-1. GLP-1 является основным стимулятором секреции инсулина поджелудочной железой и оказывает непосредственное благоприятное воздействие на удаление глюкозы. Ингибитор DPP-IV может быть пептидным или, предпочтительно, непептидным. Ингибиторы DPPIV, в каждом случае в общем виде и в частности раскрытые, например, в WO 98/19998, DE 19616486 A1,WO 00/34241 и WO 95/15309, в каждом случае, в частности, в содержании пунктов формулы изобретения, относящихся к соединениям, и в конечных продуктах рабочих примеров, описаниях конечных продуктов, фармацевтических препаратов и формуле изобретения включены в настоящее изобретение в качестве ссылки на эти публикации. Предпочтительными являются те соединения, которые специально раскрыты в примере 3 в WO 98/19998 и в примере 1 в WO 00/34241 соответственно.et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707 и в US5705483. Термин "агонисты GLP-1" при использовании в настоящем изобретении означает варианты и аналоги GLP-1(7-36)NH2, которые раскрыты, в частности, в US5120712, US5118666, US5512549,WO91/11457 и в публикации С. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Другие примеры включают соединение GLP-1(7-37), в котором амидный фрагмент с концевой карбоксигруппой в Arg заменен наGly в положении 37 молекулы GLP-1(7-36)NH2, и его варианты и аналоги, включая GLN9-GLP-1(7-37),D-GLN9-GLP-1(7-37), ацетил LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37) и, в особенности, GLP-1(7-37)OH,VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-l(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37) и 4-имидазопропионилGLP-1. Особое предпочтение также отдается аналогу агониста GLP - эксендину-4, описанному в публикации Greig et al. in Diabetologia 1999, 42, 45-50. В определение "противодиабетического средства" также включены средства, усиливающие чувствительность к инсулину, которые восстанавливают нарушенную способность инсулинового рецептора снижать резистентность к инсулину и поэтому повышают чувствительность к инсулину. Примеры включают обладающие гипогликемической способностью производные тиазолидиндиона (например, глитазон, (S)-3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2 Н-1-бензопиран-6-ил)метилтиазолидин-2,4-дион (энглитазон), 5[4-(3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион (дарглитазон), 5[4-(1-метилциклогексил)метокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион(МСС 555),5-[2-(2 нафтил)бензоксазол-5-ил]метилтиазолидин-2,4-дион (Т-174) и 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2 метокси-N-(4-трифторметилбензил)бензамид (KRP297. Другие противодиабетические средства включают модуляторы путей передачи сигналов для инсулина, такие как ингибиторы протеинтирозинфосфатаз (PTPases), противодиабетические соединениямиметики небольших молекул и ингибиторы глутаминфруктозо-6-фосфатаминотрансферазы (GFAT); соединения, влияющие на нарушенную регуляцию продуцирования глюкозы в печени, такие как ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы (G6Pase), ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы (F-1,6-Bpase), ингибиторы гликогенфосфорилазы (GP), антагонисты глюкагонового рецептора и ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы (РЕРСК); ингибиторы пируватдегидрогеназыкиназы (PDHK); ингибиторы освобождения желудка; инсулин; ингибиторы GSK-3; агонисты ретиноидного рецептора X (RXR); агонисты бета-3AR; агонисты разобщающих белков (UCP); агонисты PPAR неглитазонового типа; двойные агонистыPPARD/PPAR; противодиабетические соединения, содержащие ванадий; инкретиновые гормоны, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и агонисты GLP-1; антагонисты имидазолинового рецептора бета-клеток; миглитол; 2-адренергические антагонисты и их фармацевтически приемлемые соли. Термин "средство уменьшающее ожирение" включает ингибиторы липазы (например, орлистат) и средства подавления аппетита (например, сибутрамин и фентермин). Ингибитор альдостеронсинтазы или его фармацевтически приемлемая соль означает активный ингредиент, который способен ингибировать продуцирование альдостерона. Альдостеронсинтаза(CYP11 В 2) представляет собой митохондриальный фермент цитохром Р 450, катализирующий последнюю стадию продуцирования альдостерона в коре надпочечников, т.е. превращение 11 дезоксикортикостерона в альдостерон. Известно, что ингибирование продуцирования альдостерона так называемыми ингибиторами альдостеронсинтазы является эффективным вариантом лечения гипокалиемии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий или почечной недостаточности. Такое ингибирование активности альдостеронсинтазы специалисты в данной области техники легко устанавливают с помощью стандартных анализов (см. например, US 2007/0049616). Класс ингибиторов альдостеронсинтазы включает стероидные и нестероидные ингибиторы альдостеронсинтазы, последние являются наиболее предпочтительными. Предпочтение отдается имеющимся в продаже ингибиторам альдостеронсинтазы или тем ингибиторам альдостеронсинтазы, которые утверждены к применению органами здравоохранения. Класс ингибиторов альдостеронсинтазы включает соединения, обладающие различной структурой. Например, можно отметить соединения, которые выбраны из группы, включающей нестероидные ингибиторы ароматазы анастрозол, фадрозол (включая его (+)-энантиомер), а также стероидный ингибитор ароматазы экземестан или в каждом случае, если это применимо, его фармацевтически приемлемую соль. Наиболее предпочтительным нестероидным ингибитором альдостеронсинтазы является (+)энантиомер гидрохлорида фадрозола (патенты US 4617307 и US 4889861) формулы или, если это является подходящим, его фармацевтически приемлемая соль. Предпочтительным стероидным антагноистом альдостерона является эплеренон (см. ЕР 122232 А) формулы или спиронолактон; или в каждом случае, если это является подходящим, его фармацевтически приемлемая соль. Ингибиторами альдостеронсинтазы, применимыми в указанной комбинации, являются соединения и их аналоги, в общем и конкретно раскрытые, например в заявке US 2007/0049616, в частности, в содержании пунктов формулы изобретения, относящихся к соединениям, и в конечных продуктах рабочих примеров, описаниях конечных продуктов, фармацевтических препаратов и формуле изобретения включены в настоящую заявку в качестве ссылки на эту публикацию. Предпочтительные ингибиторы альдостеронсинтазы, применимые для использования в настоящем изобретении, включают, без наложения ограничений 4-(6,7-дигидро-5 Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)-3-метилбензонитрил;(4-метоксибензил)метиламид 5-(2-хлор-4-цианофенил)-6,7-дигидро-5 Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-карбоновой кислоты; 4'-фтор-6-(6,7,8,9-тетрагидро-5 Н-имидазо[1,5-а]азепин-5-ил)бифенил-3-карбонитрил; бутиловый эфир 5(4-циано-2-метоксифенил)-6,7-дигидро-5 Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-карбоновой кислоты; 4-(6,7 дигидро-5 Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)-2-метоксибензонитрил; 4-фторбензиловый эфир 5-(2-хлор-4 цианофенил)-6,7-дигидро-5 Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-карбоновой кислоты; метиловый эфир 5-(4 циано-2-трифторметоксифенил)-6,7-дигидро-5 Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-карбоновой кислоты; 2 изопропоксиэтиловый эфир 5-(4-циано-2-метоксифенил)-6,7-дигидро-5 Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5 карбоновой кислоты; 4-(6,7-дигидро-5 Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)-2-метилбензонитрил; 4-(6,7 дигидро-5 Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрил; 4-(6,7-дигидро-5 Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)-2-метоксибензонитрил; 3-фтор-4-(7-метилен-6,7-дигидро-5 Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5 ил)бензонитрил; цис-3-фтор-4-[7-(4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил]бензонитрил; 4'-фтор-6-(9-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5 Н-имидазо[1,5-а]азепин-5-ил)бифенил-3-карбонитрил; 4'фтор-6-(9-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5 Н-имидазо[1,5-а]азепин-5-ил)бифенил-3-карбонитрил или в каждом случае его (R)- или (S)-энантиомер; или если это является подходящим, его фармацевтически приемлемая соль. Термин ингибиторы альдостеронсинтазы также включают соединения и аналоги, раскрытые в WO 2008/076860, WO 2008/076336, WO 2008/076862, WO 2008/027284, WO 2004/046145, WO 2004/014914,WO 2001/076574. Кроме того, ингибиторы альдостеронсинтазы также включают соединения и аналоги, раскрытые в заявках на патенты US 2007/0225232, US 2007/0208035, US 2008/0318978, US 2008/0076794, US 2009/0012068, US 20090048241 и в заявках на патенты РСТ WO 2006/005726, WO 2006/128853, WO 2006128851, WO 2006/128852, WO 2007065942, WO 2007/116099, WO 2007/116908, WO 2008/119744, а также в заявке на Европейский патент ЕР 1886695. Предпочтительные ингибиторы альдостеронсинтазы,применимые для использования в настоящем изобретении, включают, без наложения ограничений 8-(4 фторфенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин; 4-(5,6-дигидро-8 Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8 ил)-2-фторбензонитрил; 4-(5,6-дигидро-8 Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-ил)-2,6-дифторбензонитрил; 4(5,6-дигидро-8 Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-S-ил)-2-метоксибензонитрил; 3-(5,6-дигидро-8 Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрил; 4-(5,6-дигидро-8 Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-S-ил)фталонитрил; 4-(8-(4-цианофенил)-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрил; 4-(5,6-дигидро 8 Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрил; 4-(5,6-дигидро-8 Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-ил)нафталин-1-карбонитрил; 8-[4-(1 Н-тетразол-5-ил)фенил]-5,6-дигидро-8 Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин, разработанные фирмой Speedel, или в каждом случае его (R)- или (S)-энантиомер; или если это является подходящим, его фармацевтически приемлемая соль. Термин "блокатор эндотелинового рецептора" включает босентан. Термин "ингибитор СЕТР" означает соединение, которое ингибирует белок переноса холестерилового эфира (СЕТР), опосредующий перенос различных сложных эфиров холестерина и триглицеридов от ЛВП (липопротеины высокой плотности) к ЛНП (липопротеины низкой плотности) и ЛОНП (липопротеины очень низкой плотности). Такое ингибирование активности СЕТР специалисты в данной области техники легко определяют с помощью стандартных методик анализа (см. например, патент US 6140343). Примеры включают соединения, раскрытые в патентах US 6140343 и US 6197786 (например, этиловый эфир(например,(2R)-3-[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил]-3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино-1,1,1-трифтор-2-пропанол); соединения, раскрытые в заявке на патент US 10/807838; производные полипептидов, раскрытые в патенте US5512548; производные розенолактона и фосфатсодержащие аналоги сложного эфира холестерина, описанные в публикации J. Antibiot., 49(8): 815-816(1996) и Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996) соответственно. Кроме того, ингибиторы СЕТР также включают раскрытые в WO 2000/017165, WO 2005/095409 и WO 2005/097806. Предпочтительным ингибитором PDE5 является силденафил. Второе средство, представляющее особый интерес, включает антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, антагонисты ангиотензинового рецептора II, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, противодиабетические средства, такие как ингибиторы DPPIV и ингибиторы альдостеронсинтазы. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, предпочтительно фармацевтической комбинации, содержащей соединение, соответствующее определению, приведенному для формулы I', I, II, III или IV, или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве и одно или более терапевтически активных средств, выбранных из группы, включающей ингибиторы HMG-Co-A редуктазы, антагонисты ангиотензинового рецептора II, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ), блокаторы кальциевых каналов (ССВ), антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, диуретики, миметики АроА-I, противодиабетические средства, средства уменьшающие ожирение, блокатора альдостеронового рецептора, блокатора эндотелинового рецептора,ингибиторы альдостеронсинтазы (ASI) и ингибиторы СЕТР. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности нейтральной эндопептидазы ЕС. 3.4.24.11 у нуждающегося в нем субъекта, включающему введение субъекту соединения, соответствующего определению, приведенному для формулы I', I, II, III илиIV, или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения у субъекта нарушения или заболевания, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, включающему введение субъекту соединения, соответствующего определению, приведенному для формулыI', I, II, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения у субъекта нарушения или заболевания, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, в котором нарушение или заболевание выбрано из группы, включающей гипертензию, резистентную гипертензию, легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, изолированную систолическую гипертензию, заболевание периферических сосудов, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, стенокардию, ренальную недостаточность (диабетическую и недиабетическую), почечную недостаточность (включая отек и удерживание соли), диабетическую нефропатию, нефротический синдром, гломерулонефрит, склеродермию, гломерулярный склероз,протеинурию при первичном заболевании почек, почечно-сосудистую гипертензию, диабетическую ретинопатию и терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD), эндотелиальную дисфункцию,диастолическую дисфункцию, гипертрофическую кардиомиопатию, диабетическую кардиомиопатию,суправентрикулярную и вентрикулярную аритмию, фибрилляцию предсердий (AF), фиброз сердца, трепетание предсердий, разрушительное ремоделирование сосудов, стабилизацию бляшки, инфаркт миокарда (MI), фиброз почек, поликистозное заболевание почек (PKD), почечную недостаточность (включая отек и удерживание соли), циклический отек, болезнь Меньера, гиперальдостеронизм (первичный и вторичный) и гиперкальциурию, асциты, глаукому, нарушения менструального цикла, преждевременные роды, преэклампсию, эндометриоз и репродуктивные нарушения (в особенности мужское и женское бесплодие, синдром поликистозных яичников, отторжение трансплантата), астму, обструктивное апноэ во сне, воспаление, лейкоз, боль, эпилепсию, аффективные расстройства, такие как депрессия, и психотическое патологическое состояние, такое как слабоумие и старческая спутанность сознания, ожирение и желудочно-кишечные нарушения (в особенности диарею и синдром раздраженной толстой кишки), заживление ран (в особенности диабетических и венозных язв и пролежней), септический шок, нарушение функции выработки желудочного сока, гиперренинемию, муковисцидоз, рестеноз, диабет типа 2, метаболический синдром, осложнения при диабете и атеросклероз, мужскую и женскую половую дисфункцию. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, соответствую- 28021479 щему определению, приведенному для формулы I', I, II, III или IV, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, соответствующего определению, приведенному для формулы I', I, II, III или IV, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения у субъекта нарушения или заболевания, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, соответствующего определению, приведенному для формулы I', I, II, III или IV, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения у субъекта нарушения или заболевания, характеризующегося активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, где указанное нарушение или заболевание предпочтительно выбрано из группы, включающей гипертензию, резистентную гипертензию, легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, изолированную систолическую гипертензию, заболевание периферических сосудов, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, стенокардию, ренальную недостаточность (диабетическую и недиабетическую), почечную недостаточность (включая отек и удерживание соли), диабетическую нефропатию, недиабетическую нефропатию, нефротический синдром, гломерулонефрит, склеродермию,гломерулярный склероз, протеинурию при первичном заболевании почек, почечно-сосудистую гипертензию, диабетическую ретинопатию и терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD), эндотелиальную дисфункцию, диастолическую дисфункцию, гипертрофическую кардиомиопатию, диабетическую кардиомиопатию, суправентрикулярную и вентрикулярную аритмию, фибрилляцию предсердий(AF), фиброз сердца, трепетание предсердий, разрушительное ремоделирование сосудов, стабилизацию бляшки, инфаркт миокарда (MI), фиброз почек, поликистозное заболевание почек (PKD), почечную недостаточность (включая отек и удерживание соли), циклический отек, болезнь Меньера, гиперальдостеронизм (первичный и вторичный) и гиперкальциурию, асциты, глаукому, нарушения менструального цикла, преждевременные роды, преэклампсию, эндометриоз и репродуктивные нарушения (в особенности мужское и женское бесплодие, синдром поликистозных яичников, отторжение трансплантата), астму,обструктивное апноэ во сне, воспаление, лейкоз, боль, эпилепсию, аффективные расстройства, такие как депрессия, и психотическое патологическое состояние, такое как слабоумие и старческая спутанность сознания, ожирение и желудочно-кишечные нарушения (в особенности диарею и синдром раздраженной толстой кишки), заживление ран (в особенности диабетических и венозных язв и пролежней), септический шок, нарушение функции выработки желудочного сока, гиперренинемию, муковисцидоз, рестеноз,диабет типа 2, метаболический синдром, осложнения при диабете и атеросклероз, мужскую и женскую половую дисфункцию. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, соответствующего определению, приведенному для формулы I', I, II, III или IV, для лечения у субъекта нарушения или заболевания, характеризующегося активностью нейтральной эндопептидазы ЕС 3.4.24.11, где указанное нарушение или заболевание выбрано из группы, включающей гипертензию, резистентную гипертензию, легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, изолированную систолическую гипертензию, заболевание периферических сосудов, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, стенокардию, ренальную недостаточность (диабетическую и недиабетическую), почечную недостаточность (включая отек и удерживание соли), диабетическую нефропатию, недиабетическую нефропатию, нефротический синдром, гломерулонефрит, склеродермию, гломерулярный склероз, протеинурию при первичном заболевании почек, почечно-сосудистую гипертензию, диабетическую ретинопатию и терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD), эндотелиальную дисфункцию, диастолическую дисфункцию, гипертрофическую кардиомиопатию, диабетическую кардиомиопатию, суправентрикулярную и вентрикулярную аритмию,фибрилляцию предсердий (AF), фиброз сердца, трепетание предсердий, разрушительное ремоделирование сосудов, стабилизацию бляшки, инфаркт миокарда (MI), фиброз почек, поликистозное заболевание почек (PKD), почечную недостаточность (включая отек и удерживание соли), циклический отек, болезнь Меньера, гиперальдостеронизм (первичный и вторичный) и гиперкальциурию, асциты, глаукому, нарушения менструального цикла, преждевременные роды, преэклампсию, эндометриоз и репродуктивные нарушения (в особенности мужское и женское бесплодие, синдром поликистозных яичников, отторжение трансплантата), астму, обструктивное апноэ во сне, воспаление, лейкоз, боль, эпилепсию, аффективные расстройства, такие как депрессия, и психотическое патологическое состояние, такое как слабоумие и старческая спутанность сознания, ожирение и желудочно-кишечные нарушения (в особенности диарею и синдром раздраженной толстой кишки), заживление ран (в особенности диабетических и венозных язв и пролежней), септический шок, нарушение функции выработки желудочного сока, гиперренинемию,муковисцидоз, рестеноз, диабет типа 2, метаболический синдром, осложнения при диабете и атеросклероз, мужскую и женскую половую дисфункцию. Примеры осуществления настоящего изобретения Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует считать ограничивающими. Температуры указаны в стоградусной шкале. Если не указано иное, все

МПК / Метки

МПК: C07D 257/06, C07D 231/40, A61K 31/415, A61K 31/42, C07D 261/14, A61K 31/41, A61P 7/10

Метки: ингибиторов, производные, карбамоилметиламиноуксусной, новых, кислоты, качестве, замещенные

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-21479-zameshhennye-proizvodnye-karbamoilmetilaminouksusnojj-kisloty-v-kachestve-novyh-ingibitorov-nep.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Замещенные производные карбамоилметиламиноуксусной кислоты в качестве новых ингибиторов nep</a>

Похожие патенты