Производные амида гетероарил-гексановой кислоты, их получение и их применение в качестве селективных ингибиторов связывания mip-1-альфа с его рецептором ccr1

Номер патента: 2146

Опубликовано: 24.12.2001

Авторы: Браун Мэттью Фрэнк, Посс Кристофер Стенли, Кэт Джон Чарлз

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы

Рисунок 1

где R1 представляет собой (С29)гетероарил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы, в которую входят водород, галогено, (C16)алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора, гидрокси, (C16)алкокси, фенил, (С29)гетероарил;

R2 представляет собой фенил-(CH2)m-, нафтил-(CH2)m-, (С310)циклоалкил-(CH2)m-, (C16)алкил или (С29)гетероарил-(CH2)m-, где m является целым числом от нуля до двух, где каждый из указанных фенила или (С310)циклоалкила указанных групп фенил-(CH2)m-, (С310)циклоалкил-(CH2)m-может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из водорода, галогено, гидрокси, (C16)алкокси, возможно замещенного одним или более чем одним атомом фтора, (C16)алкил-O-(С=O)-, (C1-C6)алкил-NН-(С=O)-, CF3SO3-, фенила, бензилокси;

R3 представляет собой водород, (C110)алкил, (С310)циклоалкил-(CH2)n, (С29)гетероциклоалкил-(CH2)n-, (С29)гетероарил-(CH2)n- или арил-(CH2)n-, где n является целым числом от нуля до трех;

где указанная (C110)алкильная группа R3 может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из водорода, галогено, (С1-C6)алкила, возможно замещенного одним или более чем одним атомом фтора, гидрокси, (C16)алкокси, фенила;

где (С310)циклоалкильная группировка указанной (С310)циклоалкил-(CH2)n-группы R3 может быть возможно замещена заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, в которую входят водород, галогено, (C1-C6)алкил, гидрокси;

где (С29)гетероциклоалкильная группировка указанной (С29)гетероциклоалкил-(CH2)n-группы R3 может содержать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из серы, кислорода, >SO2, где указанная (С29)гетероциклоалкильная группировка указанной (С29)гетероциклоалкил-(CH2)n-группы может быть возможно замещена по любому из кольцевых атомов углерода, способному образовать дополнительную связь с гидрокси;

где указанная арильная группировка указанной арил-(CH2)n-группы R3 возможно замещена фенилом, где указанный фенил может быть возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, в которую входят водород, галогено, (C16)алкил, (С16)алкокси, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора;

или R3 и атом углерода, к которому он присоединен, образуют 5-членное карбоциклическое кольцо, где одна из углерод-углеродных связей указанного 5-членного карбоциклического кольца конденсирована с фенильным кольцом;

R4 представляет собой водород, (C16)алкил, гидрокси, (С1-C6)алкокси, гидрокси(C16)алкил, (С310)циклоалкил-(CH2)p-, (С29)гетероциклоалкил-(CH2)p-, (С29)гетероарил-(CH2)p-, фенил-(CH2)p-, где р является целым числом от нуля до двух; где указанные (С29)гетероарильная и фенильная группы указанных (С29)гетероарил-(CH2)p- или фенил-(CH2)p- могут быть возможно замещены по любому из кольцевых атомов, способному поддерживать дополнительную связь с заместителем, выбранным из группы, в которую входят водород, (C1-C6)алкил, гидрокси, (С1-C6)алкокси, амино, (C16)алкил-SO2-;

или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (С29)гетероциклоалкильную группу, где любой из кольцевых атомов указанной (С29)гетероциклоалкильной группы может быть возможно замещен заместителем, выбранным из группы, в которую входят водород, (C16)алкил, гидрокси-(C1-C6)алкил;

R5 представляет собой водород, (C16)алкил или амино;

при условии, что когда один из R4 или R5 является водородом, а другой из R4 или R5 является (С1-C6)алкилом, R2 является (С310)циклоалкилом или изопропилом и R3 является (С3-C5)алкилом, фенилом, метилвинилом, диметилвинилом, галогеновинилом, гидрокси(C13)алкилом или амино(С14)алкилом, тогда R1 должен быть иным, чем индол-5-ил, 6-азаиндол-2-ил, 2,3-дихлорпиррол-5-ил, 4-гидроксихинолин-3-ил, 2-гидроксихиноксалин-3-ил, 6-азаиндолин-3-ил или возможно замещенный индол-2 или 3-ил;

и фармацевтически приемлемые соли таких соединений.

2. Соединение по п.1, где указанное соединение формулы I имеет точную стереохимию, изображенную в формуле

Рисунок 2

где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как описано в п.1.

3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой возможно замещенный пиразоло[3,4-b]пиридинил, циннолинил, пиридинил, 6,7-дигидро-5Н-[1]пиридинил, бензотиазолил, индолил, пиразинил, бензоимидазолил, бензофуранил, бензо[b]тиофенил, нафталинил, хиноксалинил, изохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил или хинолинил.

4. Соединение по п.2, где R1 представляет собой возможно замещенный пиразоло[3,4-b]пиридинил, циннолинил, пиридинил, 6,7-дигидро-5Н-[1]пиридинил, бензотиазолил, индолил, пиразинил, бензоимидазолил, бензофуранил, бензо[b]тиофенил, нафталинил, хиноксалинил, изохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил или хинолинил.

5. Соединение по п.1, где R1 представляет собой возможно замещенный пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил, циннолин-4-ил, пиридин-2-ил, 6,7-дигидро-5Н-[1]пиридин-3-ил, бензотиазол-2-ил, индол-2-ил, пиразин-2-ил, бензоимидазол-2-ил, бензофуран-2-ил, бензо[b]тиофен-2-ил, нафталин-2-ил, хиноксалин-2-ил, хиноксалин-6-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил или хинолин-6-ил.

6. Соединение по п.2, где R1 представляет собой возможно замещенный пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил, циннолин-4-ил, пиридин-2-ил, 6,7-дигидро-5Н-[1]пиридин-3-ил, бензотиазол-2-ил, индол-2-ил, пиразин-2-ил, бензоимидизол-2-ил, бензофуран-2-ил, бензо[b]тиофен-2-ил, нафталин-2-ил, хиноксалин-2-ил, хиноксалин-6-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил или хинолин-6-ил.

7. Соединение по п.1, где R1 представляет собой возможно замещенный хиноксалин-2-ил, хиноксалин-6-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил или хинолин-6-ил.

8. Соединение по п.2, где R1 представляет собой возмоцэю замещенный хиноксалин-2-ил, хиноксалин-6-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил или хинолин-6-ил.

9. Соединение по п.1, где R2 представляет собой возможно замещенный бензил.

10. Соединение по п.2, где R2 представляет собой возможно замещенный бензил.

11. Соединение по п.3, где R2 представляет собой возможно замещенный бензил.

12. Соединение по п.4, где R2 представляет собой возможно замещенный бензил.

13. Соединение по п.5, где R2 представляет собой возможно замещенный бензил.

14. Соединение по п.6, где R2 представляет собой возможно замещенный бензил.

15. Соединение по п.7, где R2 представляет собой возможно замещенный бензил.

16. Соединение по п.8, где R2 представляет собой возможно замещенный бензил.

17. Соединение по п.1, где R3 представляет собой возможно замещенный (С110)алкил или (С310)циклоалкил-(CH2)n-.

18. Соединение по п.2, где R3 представляет собой возможно замещенный (С110)алкил или (С310)циклоалкил-(CH2)n-.

19. Соединение по п.6, где R3 представляет собой возможно замещенный (C110)алкил или (С310)циклоалкил-(CH2)n-.

20. Соединение по п.8, где R3 представляет собой возможно замещенный (C110)алкил или (С310)циклоалкил-(CH2)n-.

21. Соединение по п.1, где R3 представляет собой возможно замещенный н-бутил, трет-бутил, 2-метилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-пентил, 2-метилпентил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил или циклогексилметил.

22. Соединение по п.2, где R3 представляет собой возможно замещенный н-бутил, трет-бутил, 2-метилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-пентил, 2-метилпентил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил или циклогексилметил.

23. Соединение по п.6, где R3 представляет собой возможно замещенный н-бутил, трет-бутил, 2-метилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-пентил, 2-метилпентил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил или циклогексилметил.

24. Соединение по п.8, где R3 представляет собой возможно замещенный н-бутил, трет-бутил, 2-метилпропил, 2-метил-бутил, 3-метилбутил, н-пентил, 2-метилпентил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил или циклогексилметил.

25. Соединение по п.1, где R3 замещен фтором или гидрокси.

26. Соединение по п.2, где R3 замещен фтором или гидрокси.

27. Соединение по п.21, где R3 замещен фтором или гидрокси.

28. Соединение по п.22, где R3 замещен фтором или гидрокси.

29. Соединение по п.23, где R3 замещен фтором или гидрокси.

30. Соединение по п.24, где R3 замещен фтором или гидрокси.

31. Соединение по п.1, где R3 представляет собой 4,4-дифторциклогексилметил, 2-фтор-2-метилбутил, изобутил или 1-гидроксициклогексил.

32. Соединение по п.2, где R3 представляет собой 4,4-дифторциклогексилметил, 2-фтор-2-метилбутил, 2-метилпропил, 2-гидрокси-2-метилбутил, 2-гидрокси-2-метилпропил или 1-гидроксициклогексил.

33. Соединение по п.6, где R3 представляет собой 4,4-дифторциклогексилметил, 2-фтор-2-метилбутил, 2-метилпропил, 2-гидрокси-2-метилбутил, 2-гидрокси-2-метилпропил или 1-гидроксициклогексил.

34. Соединение по п.8, где R3 представляет собой 4,4-дифторциклогексилметил, 2-фтор-2-метилбутил, 2-метилпропил, 2-гидрокси-2-метилбутил, 2-гидрокси-2-метилпропил или 1-гидроксициклогексил.

35. Соединение по п.16, где R3 представляет собой 4,4-дифторциклогексилметил, 2-фтор-2-метилбутил, 2-метилпропил, 2-гидрокси-2-метилбутил, 2-гидрокси-2-метилпропил или 1-гидроксициклогексил.

36. Соединение по п.1, где R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси, амино, метила или этила.

37. Соединение по п.6, где R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси, амино, метила или этила.

38. Соединение по п.8, где R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси, амино, метила или этила.

39. Соединение по п.21, где R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси, амино, метила или этила.

40. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой

7,8-дифторхинолин-3-карбоновой кислоты (1(S)-бензил-2(S)-гидрокси-7-метил-4(R)-метилкарбамоилоктил)-амид;

8-фторхинолин-3-карбоновой кислоты (1(S)-бензил-2(S)-гидрокси-7-метил-4(R)-метилкарбамоилоктил)-амид;

хиноксалин-2-карбоновой кислоты [4(R)-карбамоил-7-фтор-1-(3(S)-фторбензил)-2(S)-гидрокси-7-метилоктил]-амид;

хиноксалин-2-карбоновой кислоты [4(R)-карбамоил-1-(2(S)-фторбензил)-2(S)-гидрокси-7-метилоктил]-амид;

хиноксалин-2-карбоновой кислоты [1(S)-бензил-4(S)-карбамоил-4(S)-(2,6-диметилтетрагидропиран-4-ил)-2(S)-гидроксибутил]-амид;

хиноксалин-2-карбоновой кислоты (1(S)-бензил-4(R)-карбамоил-7-фтор-2(S)-гидрокси-7-метилоктил)-амид;

хиноксалин-2-карбоновой кислоты (1(S)-бензил-5-циклогексил-2(S)-гидрокси-4(R)-метилкарбамоилпентил)-амид;

хиноксалин-2-карбоновой кислоты (1(S)-циклогексилметил-2(S)-гидрокси-7-метил-4(R)-метилкарбамоилоктил)-амид;

хиноксалин-2-карбоновой кислоты [1(S)-бензил-2(S)-гидрокси-4(S)-гидроксикарбамоил-4-(1-гидрокси-4-метилциклогексил)-бутил]-амид;

хиноксалин-2-карбоновой кислоты [1(S)-бензил-4(S)-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)-2(S)-гидрокси-4-гидроксикарбамоилбутил]-амид;

хиноксалин-2-карбоновой кислоты [1(S)-бензил-4(S)-карбамоил-4(S)-(4,4-дифторциклогексил)-2(S)-гидроксибутил]-амид;

хинолин-3-карбоновой кислоты (1(S)-бензил-4(S)-карбамоил-4-циклогексил-2(S)-гидроксибутил)-амид;

хиноксалин-2-карбоновой кислоты (4(R)-карбамоил-2(S)-гидрокси-7-метил-1(S)-тиофен-2-илметилоктил)-амид;

хиноксалин-2-карбоновой кислоты 1(S)-бензил-4(R)-карбамоил-7-хлор-2(S)-гидрокси-окт-6-енил)-амид;

хиноксалин-2-карбоновой кислоты 1(S)-бензил-4(R)-карбамоил-2(S)-гидрокси-5-фенилпентил)-амид;

N-(1(S)-бензил-4(R)-карбамоил-7-фтор-2(S)-гидрокси-7-метилоктил)-5,6-дихлорникотинамид;

хиноксалин-2-карбоновой кислоты (4(R)-карбамоил-2(S)-гидрокси-7-метил-1(S)-тиазол-4(R)-илметилоктил)-амид;

бензотиазол-2-карбоновой кислоты (1(S)-бензил-4(R)-карбамоил-7-фтор-2(S)-гидрокси-7-метилоктил)-амид; или

бензофуран-2-карбоновой кислоты (1(S)-бензил-4(R)-карбамоил-7-фтор-2(S)-гидрокси-7-метилоктил)-амид.

41. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения расстройства или состояния, выбранного из аутоиммунных заболеваний, острых и хронических воспалительных состояний, аллергических состояний, инфекции, ассоциированной с воспалением, вирусной, отторжения трансплантированной ткани, атеросклероза, рестеноза, инфекционности ВИЧ и грануломатоза, у млекопитающего, содержащая количество соединения по п.1, которое является эффективным при лечении или предупреждении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.

42. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения расстройства или состояния, которое можно лечить или предупреждать ингибированием связывания МIР-a с рецептором CCR1, у млекопитающего, содержащая количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при лечении или предупреждении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.

43. Способ лечения или предупреждения расстройства или состояния, выбранного из аутоиммунных заболеваний, острых и хронических воспалительных состояний, аллергических состояний, инфекции, ассоциированной с воспалением, вирусной, отторжения трансплантированной ткани, атеросклероза, рестеноза, инфекционности ВИЧ ш грануломатоза, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, вводят количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении или предупреждении такого расстройства или состояния.

44. Способ лечения или предупреждения расстройства или состояния, которое можно лечить или предупреждать антагонизацией рецептора CCR1, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, вводят количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении или предупреждении такого расстройства или состояния.

45. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения расстройства или состояния, выбранного из аутоиммунных заболеваний, острых и хронических воспалительных состояний, аллергических состояний, инфекции, ассоциированной с воспалением, вирусной, отторжения трансплантированной ткани, атеросклероза, рестеноза, инфекционности ВИЧ и грануломатоза, у млекопитающего, содержащая эффективное для антагонизации рецептора CCR1 количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

46. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения расстройства или состояния, которое можно лечить или предупреждать антагонизацией рецептора CCR1, у млекопитающего, содержащая эффективное для антагонизации рецептора CCR1 количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

Текст

Смотреть все

1 Предпосылки изобретения Настоящее изобретение относится к новым производным гексановой кислоты, способам их применения и содержащим их фармацевтическим композициям. Соединения по изобретению являются сильнодействующими и селективными ингибиторами связывания МIР- с его рецепторомCCR1, обнаруженным на воспалительных и иммуномодулирующих клетках (предпочтительно лейкоцитах и лимфоцитах). Рецептор CCR1 также иногда обозначают как рецептор CCCKR1. Эти соединения также ингибируют индуцированный MIP- (и родственными хемокинами, которые, как показано, взаимодействуют сCCR1 (например, RANTES и МСР-3 хемотаксис клеток ТНР-1 и лейкоцитов человека и являются потенциально пригодными для лечения или предупреждения аутоиммунных заболеваний (таких как ревматоидный артрит, диабет типа I (недавнее возникновение), ретробульбарный неврит, псориаз, множественный склероз,ревматическая полимиалгия, увеит и васкулит),острых и хронических воспалительных состояний (таких как остеоартрит, респираторный дистресс-синдром взрослых, респираторный дистресс-синдром младенцев, ишемическое реперфузионное повреждение и гломерулонефрит),аллергических состояний (таких как астма и атопический дерматит), инфекции, ассоциированной с воспалением (таким как вирусное воспаление (включая грипп и гепатит) и синдром Гийена-Барре), отторжения, трансплантированной ткани (хроническое и острое), отторжения органов (хроническое и острое), атеросклероза,рестеноза, инфекционности ВИЧ (использование ко-рецепторов) и грануломатозных заболеваний (включая саркоидоз, проказу и туберкулез).MIP- и RANTES являются растворимыми хемотактическими пептидами (хемокинами),которые продуцируются воспалительными клетками, в частности лимфоцитами CD8+, полиморфноядерными лейкоцитами (ПМЯЛ) и макрофагами (J.Biol.Chem., 270 (30) 2967129675 (1995. Эти хемокины действуют, индуцируя миграцию и активацию ключевых воспалительных и иммуномодулирующих клеток. Повышенные уровни хемокинов были обнаружены в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом, хронических пациентов и пациентов с отторжением тканевых трансплантатов и в носовых выделениях больных аллергическим ринитом после экспозиции аллергеном (Теrаn, et al., J. Immunol., 1806-1812 (1996),и Кunа et аl., J. Allergy Clin. Immunol., 321(1994. Антитела, которые препятствуют взаимодействию хемокин/рецептор посредством нейтрализации МIР-1 или разрушения гена,дали прямое доказательство относительно роли МIР-1 и RANTES в заболевании, ограничиваяet al, Science, 269, 1583 (1995. Вместе эти данные показывают, что антагонисты CCR1 должны быть эффективными при лечении некоторых основанных на иммунитете заболеваний. Описанные соединения являются сильнодействующими и селективными антагонистами CCR1. Никакого другого взаимодействия антагонистовMIP-/RANTES, имеющих небольшие молекулы, с CCR1 в настоящее время не известно. Известны (патент США 4923864, выданный 8 мая 1990 г.) некоторые гетероциклические гексанамиды, которые полезны при лечении гипертензии. Известны (публикация РСТ WO 89/01488,опубликованная 23 февраля 1989 г.) ренинингибирующие пептиды, которые имеют непептидные связи. Известны (публикация РСТ WO 93/025057,опубликованная 4 февраля 1993 г.) дипептидные аналоги, которые заявлены как ингибиторы ретровирусных протеаз. Известны (публикация РСТ WO 93/17003,опубликованная 2 сентября 1993 г.) другие аналоги дипептидов, которые заявлены как ингибиторы ретровирусных протеаз. Известны (публикация РСТ WO 92/17490,опубликованная 15 октября 1992 г.) пептиды,содержащие, по меньшей мере, один Oфосфатный моноэфир или диэфир. Соединения заявлены как обладающие активностью в отношении ингибирования ретровирусов. Известны (публикация Европейского патента 708085, опубликованная 24 апреля 1996 г.) противовирусные эфиры ингибиторов аспартатной протеазы. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы где R1 представляет собой (С 2-С 9)гетероарил,возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы, в которую входят водород, галогено,CN, (С 1-С 6)алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора, гидрокси,гидрокси-(С 1-С 6)алкил, (С 1-С 6)алкокси, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора, (С 1-С 6)алкокси(С 1-С 6)алкил, НО(С=О)-, (С 1-С 6)алкил-O-(С=O)-, НО-(С=O)-(С 1 С 6)алкил, (С 1-С 6)алкил-O-(С=O)-(С 1-С 6)алкил,(С 1-С 6)алкил-(С=O)-O-, (С 1-С 6)алкил-(С=O)-O(С 1-С 6)алкил, Н(O=С)-, Н(O=С)-(С 1-С 6)алкил,(С 1-С 6)алкил(O=С)-, (С 1-С 6)алкил(O=С)-(С 1-С 6) алкил, NO2, амино, (С 1-С 6)алкиламино, [(С 1 3 С 6)алкил]2 амино, амино(С 1-С 6)алкил, (С 1-С 6) алкиламино(С 1-С 6)алкил, [(С 1-С 6)алкил]2 аминоm является целым числом от нуля до четырех,где каждая из указанных фенильной, нафтильной, (С 3-C10)циклоалкильной или (С 2-С 9)гетероарильной группировок указанных групп фенил(CH2)m-, нафтил-(CH2)m-, (С 3-С 10)циклоалкил(CH2)m- или (С 2-С 9)гетероарил-(CH2)m- может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем (предпочтительно заместителями в количестве от одного до трех), независимо выбранным из водорода, галогено, CN,(C1-С 6)алкила, возможно замещенного одним или более чем одним атомом фтора (предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), гидрокси, гидрокси-(C1-C6)алкила, (C1C6)алкокси, возможно замещенного одним или более чем одним атомом фтора (предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкила, НО-(С=O)-,(C1-С 6)алкил-O-(С=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкил-O-(С=O)-(C1-C6)алкила, (C1 С 6)алкил-(С=O)-O-, (C1-C6)алкил-(С=O)-O-(C1 С 6)алкила, Н(O=С)-, Н(O=С)-(C1-С 6)алкила, (C1 С 6)алкил(O=С)-,(C1-C6)алкил(O=С)-(C1-C6) алкила, NO2, амино, (C1-C6)алкиламино, [(C1 С 6)алкил]2 амино,амино(C1-С 6)алкила,(C1C6)алкиламино(C1-С 6)алкила,[(C1-C6)алкил]2 амино(C1-С 6)алкила, H2N-(C=O)-, (C1-С 6)алкилNН-(С=O)-, [(C1-С 6)алкил]2N-(С=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)алкила,(C1-С 6)алкил-НN(С=O)(C1-C6)алкила, [(C1-C6)алкил]2N-(С=O)-(C1-C6) алкила, H(O=C)-NH-, (C1-C6)алкил(С=O)-NН,(C1-C6)алкил(C=O)-[NH](C1-C6)алкила, (C1-C6) алкил(С=O)-[N(C1-С 6)алкил](C1-C6)алкила, (C1 С 6)алкил-S-, (C1-C6)алкил-(S=O)-, (C1-C6)алкилSO2-, (C1-С 6)алкил-SO2-NН-, H2N-SO2-, Н 2N(C1-С 6)алкил-NН-SO2-(C1SO2-(C1-С 6)алкила,C6)алкила, [(C1-С 6)алкил]2N-SO2-(C1-С 6)алкила,СF3SO3-, (C1-C6)алкил-SO3-, фенила, фенокси,бензилокси, (С 3-С 10)циклоалкила, (С 2-С 9)гетероциклоалкила и (С 2-С 9)гетероарила;(CH2)n- или арил-(CH2)n-; где n является целым числом от нуля до шести; где указанная (C1-С 10)алкильная группа R3 может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем (предпочтительно заместителями в количестве от одного до трех),независимо выбранным из водорода, галогено,CN, (C1-С 6)алкила, возможно замещенного одним или более чем одним атомом фтора (предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), гидрокси, гидрокси-(C1C6)алкила, (C1-C6)алкокси, возможно замещенного одним или более чем одним атомом фтора(предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), (C1-C6)алкокси(C1-С 6)алкила,НО-(С=O)-, (C1-C6)алкил-O-(С=O)-, HO-(C=O)(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкил-O-(С=O)-(C1-С 6)алкила, (C1-С 6)алкил-(С=O)-O-, (C1-C6)алкил(С=O)-O-(C1-C6)алкила, Н(O=С)-, Н(O=С)-(C1C6)алкила, (C1-C6)алкил(O=С)-, (C1-C6)алкил(С 2-С 9)гетероарила; и где любая из простых углерод-углеродных связей в указанном (C1 С 10)алкиле может быть возможно заменена на двойную углерод-углеродную связь; где (С 3-С 10)циклоалкильная группировка указанной (С 3-С 10)циклоалкил-(CH2)n-группы R3 может быть возможно замещена заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, в которую входят водород, галогено, CN, (C1-С 6)алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора (предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), гидрокси, гидрокси(C1-С 6)алкил, (С 1-C6)алкокси, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора (предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), (С 1-C6)алкокси(C1C6)алкил, НО-(С=O)-, (C1-C6)алкил-O-(С=O)-,НО-(С=O)-(C1-C6)алкил, (C1-С 6)алкил-O-(С=O)(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил-(С=O)-O-, (C1-C6)алкил-(С=O)-O-(C1-С 6)алкил, Н(O=С)-, Н(O=С)(C1-С 6)алкил, (C1-С 6)алкил(O=С)-, (C1-С 6)алкил(С 2-С 9)гетероциклоалкил(CH2)n-группы R3 может содержать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы, кислорода, S(=O), SO2 или NR6,где указанная (С 2-С 9)гетероциклоалкильная группировка указанной (С 2-С 9)гетероциклоалкил-(CH2)n-группы может быть возможно замещена по любому из кольцевых атомов углерода, способных образовать дополнительную связь с заместителем (предпочтительно от одного до трех заместителей на кольцо), независимо выбранным из группы, в которую входят водород, галогено, CN, (C1-С 6)алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора, гидрокси, гидрокси-(С 1-C6)алкил, (C1 С 6)алкокси, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора, (C1-С 6) алкокси(C1-С 6)алкил, НО-(С=O)-, (C1-C6)алкилO-(С=O)-,НО-(С=O)-(C1-С 6)алкил,(C1-C6) алкил-O-(С=O)-(C1-C6)алкил,(C1-С 6)алкил(С=O)-O-, (C1-С 6)алкил-(С=O)-O-(C1-C6)алкил,Н(O=С)-, Н(O=С)-(C1-С 6)алкил, (C1-С 6)алкил(C1-C6)алкил-НN(С=O)-(C1-С 6)алкил,алкил]2N-(С=O)-(C1-C6)алкил, H(O=C)-NH-, (C1 С 6)алкил(С=O)-NН, (C1-C6)алкил(С=O)-[NН](C1C6)алкил, (C1-C6)алкил(С=O)-[N(C1-С 6)алкил](C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил-S-, (C1-C6)алкил(S=O)-, (C1-C6)алкил-SO2-, (C1-С 6)алкил-SO2NH-, H2N-SO2-, Н 2N-SO2-(C1-C6)алкил, (С 1C6)алкилНN-SO2-(C1-C6)алкил, [(C1-C6)алкил]2N-SO2-(C1-C6)алкил, СF3SO3-, (C1-C6)алкил-SO3-,фенил, (С 3-С 10)циклоалкил, (С 2-С 9)гетероциклоалкил и (С 2-С 9)гетероарил; где (С 2-С 9)гетероарильная группировка указанной (С 2-С 9)гетероарил-(CH2)n-группы R3 может содержать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы или кислорода, где указанная (С 2-С 9)гетероарильная группировка указанной(С 2-С 9)гетероарил(CH2)n-группы может быть возможно замещена по любому из кольцевых атомов углерода, способных образовать дополнительную связь с заместителем (предпочтительно от одного до трех 6 заместителей на кольцо), выбранным из группы,в которую входят водород, галогено, CN, (C1C6)алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора (предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), гидрокси, гидрокси-(C1-С 6)алкил, (С 1C6)алкокси, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора (предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), (C1-C6)алкокси(С 1-C6)алкил, НО-(С=O)-,(C1-C6)алкил-O-(С=O)-, НО-(С=O)-(C1-C6)алкил,(C1-С 6)алкил-O-(С=O)-(C1-С 6)алкил, (C1-C6)алкил-(С=O)-O-, (C1-С 6)алкил-(С=O)-O-(C1-C6)алкил, Н(O=С)-, Н(O=С)-(C1-С 6)алкил, (C1-С 6)алкил(O=С)-,(C1-C6)алкил(O=С)-(C1-С 6)алкил,NO2, амино, (С 1-C6)алкиламино, [(C1-С 6)алкил]2 амино, амино(С 1-C6)алкил, (C1-C6)алкиламиноN-SO2-(С 1-C6)алкил, СF3SO3-, (C1-C6)алкил-SO3-,фенил, (С 3-С 10)циклоалкил, (С 2-С 9)гетероциклоалкил и (С 2-С 9)гетероарил; и где указанная арильная группировка указанной арил-(CH2)n-группы R3 возможно замещена фенилом или нафтилом, где указанный фенил или нафтил может быть возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, в которую входят водород, галогено, CN, (C1C6)алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора (предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), гидрокси, гидрокси-(C1-C6)алкил, (C1 С 6)алкокси, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора (предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), (C1-С 6)алкокси(C1-C6)алкил, НО-(С=O)-,(C1-C6)алкил-O-(С=O)-, НО-(С=O)-(C1-С 6)алкил,(C1-С 6)алкил-O-(С=O)-(C1-С 6)алкил, (C1-C6)алкил-(С=O)-O-, (C1-C6)алкил-(С=O)-O-(C1-C6)алкил, Н(O=С)-, Н(O=С)-(C1-С 6)алкил, (C1-С 6)алкил(O=С)-,(C1-С 6)алкил(O=С)-(C1-C6)алкил,NO2, амино, (C1-C6)алкиламино, [(C1-С 6)алкил]2 амино, амино(С 1-C6)алкил, (C1-C6)алкиламино[(C1-C6)алкил]2NалкилНN-SO2-(C1-С 6)алкил,SO2-(C1-С 6)алкил, СF3SO3-, (C1-C6)алкил-SO3-,фенил, (С 3-С 10)циклоалкил, (С 2-С 9)гетероциклоалкил и (С 2-С 9)гетероарил; или R3 и атом углерода, к которому он присоединен, образуют 5-7-членное карбоциклическое кольцо, где любой из атомов углерода указанного пятичленного карбоциклического кольца может быть возможно замещен заместителем, выбранным из группы, в которую входят водород, галогено, CN, (C1-С 6)алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора (предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), гидрокси, гидрокси-(C1-C6)алкил, (С 1-C6)алкокси, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора (предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), (C1-C6)алкокси(C1 С 6)алкил, НО-(С=O)-, (C1-С 6)алкил-O-(С=O)-,НО-(С=O)-(C1-С 6)алкил, (C1-С 6)алкил-O-(С=O)(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил-(С=O)-O-, (C1-С 6)алкил-(С=O)-O-(C1-C6)алкила, Н(O=С)-, Н(O=С)(C1-C6)алкил, (C1-С 6)алкил(O=С)-, (C1-C6)алкил(С=O)-[N(C1-C6)алкил](C1-С 6)алкил, (C1-C6)алкил-S-, (C1-C6)алкил-(S=O)-, (C1-C6)алкил-SO2-,(C1-C6)алкил-SO2-NН-, H2N-SO2-, Н 2N-SO2-(C1(C1-C6)алкилНN-SO2-(C1-C6)алкил,C6)алкил,[(C1-С 6)алкил]2N-SO2-(C1-C6)алкил,СF3SO3-,(C1-С 6)алкил-SO3-, фенил, (С 3-С 10)циклоалкил,(С 2-С 9)гетероциклоалкил и (С 2-С 9)гетероарил; где одна из углерод-углеродных связей указанного 5-7-членного карбоциклического кольца может быть возможно конденсирована с возможно замещенным фенильным кольцом,где указанные заместители могут быть независимо выбраны из водорода, галогено, CN, (C1 С 6)алкила, возможно замещенного одним или более чем одним атомом фтора (предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), гидрокси, гидрокси-(C1-C6)алкила, (C1 С 6)алкокси, возможно замещенного одним или более чем одним атомом фтора (предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), (C1-C6)алкокси(C1-С 6)алкила, НО-(С=O)-,(C1-C6)алкил-O-(С=O)-, НО-(С=O)-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкил-O-(С=O)-(C1-C6)алкила, (C1 С 6)алкил-(С=O)-O-, (C1-C6)алкил-(С=O)-O-(C1C6)алкила, Н(O=С)-, Н(O=С)-(C1-C6)алкила, (C1C6)алкил(O=С)-, (C1-С 6)алкил(O=С)-(C1-C6)алкила, NO2, амино, (C1-C6)алкиламино, [(C1 С 6)алкил]2 амино,амино(C1-С 6)алкила,(C1C6)алкиламино(C1-C6)алкила,[(C1-C6)алкил]2R4 представляет собой водород, (C1 С 6)алкил, гидрокси, (C1-С 6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкил, (C1-С 6)алкокси(С=O)-, (С 3 С 10)циклоалкил-(CH2)p-, (С 2-С 9)гетероциклоалкил-(CH2)p-, (С 2-С 9)гетероарил-(CH2)p-, фенил(CH2)p- или нафтил-(CH2)p-, где р является целым числом от нуля до четырех; где указанные(С 2-С 9)гетероциклоалкильная,(С 2-С 9)гетероарильная, фенильная и нафтильная группы указанных (С 2-С 9)гетероциклоалкил-(CH2)p-, (С 2 С 9)гетероарил-(CH2)p-, фенил-(CH2)p- или нафтил-(CH2)p- могут быть возможно замещены по любому из кольцевых атомов, способных поддерживать дополнительную связь с заместителем (предпочтительно от нуля до двух заместителей на кольцо), выбранным из группы, в которую входят водород, галогено, CN, (C1 С 6)алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора (предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), гидрокси, гидрокси-(C1-С 6)алкил, (C1C6)алкокси, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора (предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), (C1-C6)алкокси(С 1-C6)алкил, НО-(С=O)-,(C1-C6)алкил-O-(С=O)-, НО-(С=O)-(C1-С 6)алкил,(C1-С 6)алкил-O-(С=O)-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил-(С=O)-O-, (C1-С 6)алкил-(С=O)-O-(C1-С 6)алкил, Н(O=С)-, Н(O=С)-(C1-C6)алкил, (C1-С 6) алкил(O=С)-, (C1-С 6)алкил(O=С)-(C1-С 6)алкил,NO2, амино, (С 1-C6)алкиламино, [(C1-C6)алкил]2 амино, амино(C1-С 6)алкил, (C1-C6)алкиламино(C1-С 6)алкил,[(C1-C6)алкил]2 амино(C1 С 6)алкил, H2N-(C=O)-, (C1-C6)алкил-NН-(С=O)-,[(C1-C6)алкил]2N-(С=O)-, H2N(C=O)-(C1-С 6)алкил, (C1-C6)алкил-НN(С=O)-(C1-C6)алкил, [(C1 С 6)алкил]2N-(С=O)-(C1-C6)алкил, H(O=C)-NH-,(C1-C6)алкил(С=O)-NН,(C1-C6)алкил(C=O)[NH](C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил(С=O)-[N(C1-C6) алкил](C1-C6)алкил, (С 1-C6)алкил-S-, (C1-C6)алкил-(S=O)-, (C1-C6)алкил-SO2-, (C1-C6)алкилSO2-NН-, H2N-SO2-, Н 2N-SO2-(C1-C6)алкил, (C1C6)алкилНN-SO2-(C1-C6)алкил, [(C1-С 6)алкил]2 9 кольцевых атомов указанной (С 2-С 9)гетероциклоалкильной группы может быть возможно замещен заместителем, выбранным из группы, в которую входят водород, галогено, CN, (С 1C6)алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора (предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), гидрокси, гидрокси-(С 1-C6)алкил, (C1 С 6)алкокси, возможно замещенный одним или более чем одним атомом фтора (предпочтительно атомами фтора в количестве от одного до трех), (С 1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, НО-(С=O)-,(C1-C6)алкил-O-(С=O)-, НО-(С=O)-(C1-С 6)алкил,(C1-C6)алкил-O-(С=O)-(C1-C6)алкил, (C1-С 6)алкил-(С=O)-O-, (C1-C6)алкил-(С=O)-O-(C1-C6)алкил, Н(O=С)-, Н(O=С)-(C1-С 6)алкил, (C1-C6)алкил(O=С)-,(C1-С 6)алкил(O=С)-(C1-C6)алкил,NO2, амино, (C1-C6)алкиламино, [(C1-С 6)алкил]2 амино, амино(C1-С 6)алкил, (C1-C6)алкиламино(С=O)-(CH2)g- и (C6-С 10)арил-(SO2)-(CH2)g-, где g является целым числом от 1 до четырех,при условии, что когда один из R4 или R5 является водородом, а другой из R4 или R5 является (C1-С 6)алкилом, R2 является (С 3-С 10)циклоалкилом или изопропилом, и R3 является (С 3C5)алкилом, фенилом, метилвинилом, диметилвинилом, галогеновинилом, гидрокси(C1-С 3) алкилом или амино(С 1-С 4)алкилом, тогда R1 должен быть иным чем индол-5-ил, 6-азаиндол 2-ил, 2,3-дихлор-пиррол-5-ил, 4-гидроксихинолин-3-ил, 2-гидроксихиноксалин-3-ил, 6-азаиндолин-3-ил или возможно замещенный индол-2 или 3-ил; и фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот соединений формулы I. Кислоты,которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот вышеуказанных основных соединений по настоящему изобретению, являются кислотами, 002146 10 которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е. соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие соли как гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды,нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, ацетаты, лактаты, цитраты, кислые цитраты, тартраты, битартраты, сукцинаты,малеаты, фумараты, глюконаты, сахараты, бензоаты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты и памоаты[т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-2-нафтоаты)]. Изобретение также относится к солям присоединения оснований соединений формулы I. Химические основания, которые могут быть использованы как реагенты для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований тех соединений формулы I, которые являются кислотными по природе, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают в себя, но не ограничиваются ими,соли, полученные с такими фармацевтически приемлемыми катионами, как катионы щелочных металлов (например калия и натрия) и катионы щелочно-земельных металлов (например,кальция и магния), аммония или водорастворимых солей присоединения амина, таких как солиN-метилглюкамин-(меглюмин)а, и низшего алканоламмония и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов. Соединения по настоящему изобретению могут содержать олефиновые двойные связи. Когда присутствуют такие связи, соединения по изобретению существуют в виде цис- и трансконфигураций и в виде их смесей. Если не указано иначе, алкильные и алкенильные группы, а также алкильные группировки других групп (например, алкокси), упоминаемые в этом документе, могут быть линейными или разветвленными, и они могут быть также циклическими (например, циклопропил,циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил) или быть линейными или разветвленными и содержать циклические группировки. Разветвленные группы, такие как 2 метилбутил, 2-метилпентил, определены так,что наименьшее число указывает на углерод,расположенный дальше всего от точки присоединения. Если не указано иначе, галоген включает в себя фтор, хлор, бром и йод.(С 3-С 10)Циклоалкил здесь относится к циклоалкильным группам, содержащим от нуля до двух степеней ненасыщенности, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, 1,3 циклогексадиен, циклогептил, циклогептенил,бицикло[3.2.1]октан, норборнанил и т.д.(С 2-С 9)Гетероциклоалкил здесь относится к пирролидинилу, тетрагидрофуранилу, дигидрофуранилу, тетрагидропиранилу, пиранилу,тиопиранилу, азиридинилу, оксиранилу, мети 11 лендиоксилу, хроменилу, изоксазолидинилу,1,3-оксазолидин-3-илу, изотиазолидинилу, 1,3 тиазолидин-3-илу, 1,2-пиразолидин-2-илу, 1,3 пиразолидин-1-илу, пиперидинилу, тиоморфолинилу, 1,2-тетрагидротиазин-2-илу, 1,3-тетрагидротиазин-3-илу,тетрагидротиадиазинилу,морфолинилу, 1,2-тетрагидродиазин-2-илу, 1,3 тетрагидродиазин-1-илу, тетрагидроазепинилу,пиперазинилу, хроманилу и т.д. Любой ординарный специалист в данной области поймет,что присоединение указанных (С 2-С 9)гетероциклоалкильных колец происходит по углероду или по sp3 гибридизованному гетероатому азота.(С 2-С 9)Гетероарил здесь относится к фурилу, тиенилу, тиазолилу, пиразолилу, изотазолилу, оксазолилу, изоксазолилу, пирролилу, триазолилу, тетразолилу, имидазолилу, 1,3,5-оксадиазолилу, 1,2,4-оксадиазолилу, 1,2,3-оксадиазолилу, 1,3,5-тиадиазолилу, 1,2,3-тиадиазолилу, 1,2,4-тиадиазолилу, пиридилу, пиримидилу,пиразинилу, пиридазинилу, 1,2,4-триазинилу,1,2,3-триазинилу, 1,3,5-триазинилу, пиразоло[3,4-b]пиридинилу, циннолинилу, птеридинилу, пуринилу, 6,7-дигидро-5 Н-[1]пиридинилу,бензо[b]тиофенилу, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин 3-илу, бензоксазолилу, бензотиазолилу, бензизотиазолилу, бензизоксазолилу, бензимидазолилу, тианафтенилу, изотианафтенилу, бензофуранилу, изобензофуранилу, изоиндолилу, индолилу, индолизинилу, индазолилу, изохинолинилу, хинолилу, фталазинилу, хиноксалинилу,хиназолинилу, бензоксазинилу и т.д. Любой ординарный специалист поймет, что присоединение указанных (С 2-С 9)гетероциклоалкильных колец происходит по атому углерода или по sp3 гибридизованному атому азота. Арил здесь относится к фенилу или нафтилу. Соединения по настоящему изобретению включают в себя все конформационные изомеры (например, цис- и транс-изомеры) и все оптические изомеры соединений формулы I (например, энантиомеры и диастереомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров. Предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения со стереохимией,изображенной в формуле Предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где R1 представляет собой возможно замещенный пиразоло[3,4b]пиридинил, циннолинил, пиридинил, 6,7 дигидро-5 Н-[1]пиридинил, бензотиазолил, индолил, пиразинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензо[b]тиофенил, нафталинил, хиноксали 002146 12 нил, изохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин 3-ил или хинолинил, более предпочтительно пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил, циннолин-4-ил,пиридин-2-ил, 6,7-дигидро-5 Н-[1]пиридин-3-ил,бензотиазол-2-ил, индол-2-ил, пиразин-2-ил,бензимидазол-2-ил, бензофуран-2-ил, бензо[b] тиофен-2-ил, нафталин-2-ил, хиноксалин-2-ил,хиноксалин-6-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин 3-ил,изохинолин-4-ил,5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил или хинолин-6-ил, наиболее предпочтительно хиноксалин-6-ил, хинолин-2-ил,хинолин-3-ил, хиноксалин-2-ил, хинолин-4-ил или хинолин-6-ил. Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где R2 представляет собой возможно замещенный фенил, бензил, нафтил, циклогексил, тиенил, тиазолил, пиридил, оксазолил, фуранил или тиофенил; где указанные заместители независимо выбраны из водорода, галогено, (C1-С 6)алкила,трифторметила, трифторметокси, гидрокси,-С(=O)-ОН, (С 1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(С=O)-(C1-C6)алкила,(C1-C6)алкил-HN(С=O)(C1-C6)алкила, [(C1-C6)алкил]2N-(С=O)-(C1-C6) алкила, H(O=C)-NH-, (C1-С 6)алкил(С=O)-NН,(C1-С 6)алкил(С=O)-[NН](C1-С 6)алкила, (C1-C6) алкил(С=O)-[N(C1-С 6)алкил](C1-C6)алкила, фенокси и бензилокси. Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где R3 представляет собой возможно замещенный (C1 С 10)алкил, бензил, пиранил или (С 3-С 10)циклоалкил-(CH2)n-, где любая из простых углеродуглеродных связей указанного (C1-С 10)алкила может быть возможно заменена на двойную углерод-углеродную связь; более предпочтительно возможно замещенный н-бутил, третбутил,2-метилпропил,2-метилбутил,3 метилбутил, н-пентил, 2-метил-пентил, аллил,циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил, циклогексилметил или циклогептил, более предпочтительно где заместитель представляет собой фторо, (C1-С 6)алкил или гидрокси. Примерами конкретных предпочтительных соединений формулы I являются следующие: 7,8-дифторхинолин-3-карбоновой кислоты 1(S)-бензил-2(S)-гидрокси-7-метил-4(R)-метилкарбамоилоктил)-амид; 8-фторхинолин-3-карбоновой кислоты 1(S)-бензил-2(S)-гидрокси-7-метил-4(R)-метилкарбамоилоктил)-амид; хиноксалин-2-карбоновой кислоты [4(R)карбамоил-7-фтор-1(S)-(3-фторбензил)-2(S)гидрокси-7-метилоктил]-амид;N-(1(S)-бензил-4(R)-карбамоил-7-фтор 2(S)-гидрокси-7-метилоктил)-5,6-дихлорникотинамид; хиноксалин-2-карбоновой кислоты (4(R)карбамоил-2(S)-гидрокси-7-метил-1(S)-тиазол 4-илметилоктил)-амид; бензотиазол-2-карбоновой кислоты [1(S)бензил-4(R)-карбамоил-7-фтор-2(S)-гидрокси-7 метилоктил]-амид и бензофуран-2-карбоновой кислоты [1(S)бензил-4(R)-карбамоил-7-фтор-2(S)-гидрокси-7 метилоктил]-амид. Примерами других соединений формулы I являются следующие: хиноксалин-2-карбоновой кислоты (4 карбамоил-7-фтор-2-гидрокси-7-метил-1-тиазол-4-илметилоктил)-амид; хиноксалин-2-карбоновой кислоты (7 фтор-2-гидрокси-4-гидроксикарбамоил-7-метил 1-тиазол-4-илметилоктил)-амид; хиноксалин-2-карбоновой кислоты [4 карбамоил-2-гидрокси-4-(1-гидрокси-4-метилциклогексил)-1-тиазол-4-илметилбутил]-амид; 36 хиноксалин-2-карбоновой кислоты [1 бензил-4-карбамоил-2-гидрокси-5-(1-гидроксициклогексил)-пентил]-амид; хиноксалин-2-карбоновой кислоты [1(S)бензил-4(S)-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)-2(S)-гидрокси-4-гидроксикарбамоилбутил]амид; и хиноксалин-2-карбоновой кислоты [1(S)бензил-4(S)-карбамоил-2(S)-гидрокси-4-(1 гидрокси-4-трифторметилциклогексил)-бутил]амид. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства или состояния,выбранного из аутоиммунных заболеваний (таких как ревматоидный артрит, диабет I типа(недавнее возникновение), воспалительное заболевание кишечника, ретробульбарный неврит,псориаз, множественный склероз, ревматическая полимиалгия, увеит и васкулит), острых и хронических воспалительных состояний (таких как остеоартрит, респираторный дистресссиндром взрослых, респираторный дистресссиндром младенцев, ишемическое реперфузионное повреждение и гломерулонефрит), аллергических состояний (таких как астма и атопический дерматит), инфекции, ассоциированной с воспалением (таким как вирусное воспаление(включая саркоидоз, проказу и туберкулез) у млекопитающего, предпочтительно человека,содержащей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли,эффективное при лечении или предупреждении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства или состояния,которое можно лечить или предупреждать ингибированием связывания MIP- с рецепторомCCR1 у млекопитающего, предпочтительно человека, содержащей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при лечении или предупреждении такого расстройства или состояния,и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства или состояния, выбранного из аутоиммунных заболеваний (таких как ревматоидный артрит, диабет I типа (недавнее возникновение),воспалительное заболевание кишечника, ретробульбарный неврит, псориаз, множественный склероз, ревматическая полимиалгия, увеит и васкулит), острых и хронических воспалительных состояний (таких как остеоартрит, респираторный дистресс-синдром взрослых, респира 37 торный дистресс-синдром младенцев, ишемическое реперфузионное повреждение и гломерулонефрит), аллергических состояний (таких как астма и атопический дерматит), инфекции, ассоциированной с воспалением (таким как вирусное воспаление (включая грипп и гепатит) и синдром Гийена-Барре), отторжения трансплантированной ткани (хроническое и острое), атеросклероза, рестеноза, инфекционности ВИЧ(использование ко-рецепторов) и грануломатозных заболеваний (включая саркоидоз, проказу и туберкулез) у млекопитающего, предпочтительно человека, при котором млекопитающему,нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении или предупреждении такого расстройства или состояния. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства или состояния, которое можно лечить или предупреждать антагонизацией рецептора CCR1 у млекопитающего, предпочтительно человека,при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении или предупреждении такого расстройства или состояния. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства или состояния,выбранного из аутоиммунных заболеваний (таких как ревматоидный артрит, диабет I типа(недавнее возникновение), воспалительное заболевание кишечника, ретробульбарный неврит,псориаз, множественный склероз, ревматическая полимиалгия, увеит и васкулит), острых и хронических воспалительных состояний (таких как остеоартрит, респираторный дистресссиндром взрослых, респираторный дистресссиндром младенцев, ишемическое реперфузионное повреждение и гломерулонефрит), аллергических состояний (таких как астма и атопический дерматит), инфекции, ассоциированной с воспалением (таким как вирусное воспалениеCCR1 рецептора количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства или состояния,которое можно лечить или предупреждать анта 002146 38 гонизацией рецептора CCR1 у млекопитающего,предпочтительно человека, содержащей эффективное для антагонизации CCR1 рецептора количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства или состояния, выбранного из аутоиммунных заболеваний (таких как ревматоидный артрит, диабет I типа (недавнее возникновение),воспалительное заболевание кишечника, ретробульбарный неврит, псориаз, множественный склероз, ревматическая полимиалгия, увеит и васкулит), острых и хронических воспалительных состояний (таких как остеоартрит, респираторный дистресс-синдром взрослых, респираторный дистресс-синдром младенцев, ишемическое реперфузионное повреждение и гломерулонефрит), аллергических состояний (таких как астма и атопический дерматит), инфекции, ассоциированной с воспалением (таким как вирусное воспаление (включая грипп и гепатит) и синдром Гийена-Барре), отторжения трансплантированной ткани (хроническое и острое), атеросклероза, рестеноза, инфекционности ВИЧ(использование ко-рецепторов) и грануломатозных заболеваний (включая саркоидоз, проказу и туберкулез) у млекопитающего, предпочтительно человека, при котором млекопитающему,нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, вводят эффективное для антагонизацииCCR1 рецептора количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Данное изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие пролекарства соединений формулы I и способы лечения или предупреждения, включающие в себя введение пролекарств соединений формулы I. Соединения формулы I, имеющие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают в себя соединения, где есть аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например,двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, которые ковалентно связаны посредством пептидных связей со свободными амино, гидрокси или группами карбоновых кислот соединений формулы I. Аминокислотные остатки включают в себя 20 естественно существующих аминокислот, обычно обозначаемых тремя буквенными символами, и также включают в себя 4 гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бетааланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Пролекарства также включают в себя соединения, где есть карбонаты,карбаматы, амиды и алкиловые эфиры, которые 39 ковалентно связаны с вышеупомянутыми заместителями соединений формулы I через карбонильный углерод боковой цепи пролекарства. Пролекарства также включают в себя соединения формулы I, в которых вторичный амид и егоb является целым числом от одного до трех, где каждая метиленовая группа возможно замещена гидрокси. Подробное описание изобретения Соединения формулы I могут быть получены согласно следующим схемам реакций и обсуждению. Если не указано иначе, g, n, m, р иR1-R6, и структурная формула I на реакционных схемах и в последующем обсуждении являются такими, как определено выше. Схема 1 Схема 1 относится к получению соединений формулы I, имеющих точную стереохимию Соединения формулы I, Ia и Ib или любое из их промежуточных соединений могут быть выделены колоночной хроматографией в соот 002146 40 ветствии со способами, хорошо известными специалистам, с получением чистых соединений формул Ia и Ib. В соответствии со схемой 1, соединения формулы I, где любой из R4 или R5, или оба,являются иными, чем водород, получают из соединений формулы II (т.е. IIа и IIb) путем взаимодействия с соединением формулы R4R5NH в полярном растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100 С,предпочтительно при точке кипения используемого растворителя, т.е. при 65 С, когда растворителем является метанол. Подходящие растворители включают в себя спирты, такие как метанол, этанол или бутанолы, или эфиры, такие как глим или диоксан (кислотный катализатор предпочтительно используют с эфирным растворителем). Предпочтительно растворителем является диоксан. Альтернативно, соединения формулы I, где любой или оба R4 и R5 являются водородом, могут быть получены из соединений формулы II(т.е. IIа и IIb) путем взаимодействия с аммиаком или другим летучим амином в полярном растворителе при температуре от приблизительно-10 до приблизительно 35 С, предпочтительно при приблизительно 30 С. Подходящие растворители включают в себя спирты, такие как метанол, этанол или бутанолы; или эфиры, такие как глим или диоксан (кислотный катализатор может быть использован с эфирным растворителем). Предпочтительно растворителем является метанол. Соединения формулы II получают сочетанием соединения формулы III (т.е. IIIa и IIIb) с кислотой формулы R1CO2H. Такое сочетание обычно проводят при температуре от приблизительно -30 до приблизительно 80 С, предпочтительно от приблизительно 0 до приблизительно 25 С. Примерами подходящих реагентов сочетания, которые активируют функциональную группу карбоновой кислоты, являются дициклогексилкарбодиимид/гидроксибензотриазол(ДМАП) и диэтилфосфорилцианид. Сочетание проводят в инертном растворителе, предпочтительно апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ и диметилформамид. Предпочтительным растворителем является дихлорметан. Для обсуждения других условий, используемых для амидного сочетания, см. HoubenWeyl, Vol. XV, Part II, Е. Wunsch, Ed., George 41 Соединения формулы III, где R3 представляет собой (C1-С 10)алкил, (С 3-С 10)циклоалкил(CH2)n-, (С 2-С 9)гетероарил-(CH2)n- или арил(СН 2)n-, могут быть получены путем удаления защиты соединений формулы IV (т.е. IVa иIVb). Подходящие защитные группы, защитные группы формулы Р, включают в себя карбобензилокси, трет-бутоксикарбонил или 9-фторенилметиленоксикарбонил. Например,а). Если защитная группа Р соединения формулы IV представляет собой карбобензилокси, последняя может быть удалена гидрированием с использованием катализатора на основе благородного металла, такого как палладий или гидроксид палладия на угле, в присутствии водорода. Гидрирование обычно проводят при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100 С, предпочтительно приблизительно от 20 до 50 С. б). Если защитная группа Р является третбутоксикарбонильной группой, то такая группа может быть удалена ацидолизом. Ацидолиз может быть проведен с использованием НCl в диоксане или с использованием трифторуксусной кислоты в метиленхлориде при температуре от приблизительно -30 до приблизительно -70 С,предпочтительно от приблизительно -5 до приблизительно 35 С. в). Если защитная группа Р представляет собой 9-флюоренилметиленоксикарбонил, то такая группа может быть удалена путем обработки аминным основанием, предпочтительно пиперидином. Это взаимодействие может быть проведено в пиперидине в качестве растворителя при температуре от 10 до приблизительно 100 С, предпочтительно при 25 С. Соединения формулы III, где R3 представляет собой замещенный (C1-С 10)алкил, (С 3 С 10)циклоалкил-(CH2)n- или (С 2-С 9)гетероциклоалкил-(CH2)n-, могут быть получены из соединений формулы IV, где R3 представляет собой(С 2-С 9)гетероциклоалкил-(CH2)n-, где одна из простых углерод-углеродных связей заменена на двойную углерод-углеродную связь, способами, хорошо известными специалистам. Конкретно, один пример введения замещения в группу R3: соединение формулы III, где R3 представляет собой (C1-С 10)алкил, замещенный группами фторо в количестве от одной до трех,могут быть получены из соединений формулыIV, где R3 представляет собой (C1-С 10)алкил, где одна из простых углерод-углеродных связей указанного (C1-С 10)алкила заменена на двойную углерод-углеродную связь, путем взаимодействия с фтороводородом в пиридине (т.е. с поли(гидрофторидом) пиридиния) в инертом растворителе. Подходящие растворители включают в себя циклогексан, толуол или бензол, предпочтительно бензол. Вышеуказанное взаимодействие проводят при температуре от прибли 002146 42 зительно -78 до приблизительно 35 С. Предпочтительно это взаимодействие проводят в бензоле при приблизительно 25 С. Соединения формулы IV, где R3 представляет собой (C1-С 10)алкил, (С 3-С 10)циклоалкил(CH2)n-, (С 2-С 9)гетероциклоалкил-(CH2)n-, (С 2 С 9)гетероарил-(CH2)n- или арил-(CH2)n-, где n не равно нулю, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы V с соединением формулы R3-L, где L является отщепляемой группой, в присутствии сильного основания в апротонном полярном растворителе. Подходящие отщепляемые группы включают в себя хлоро, фторо, бромо, иодо, мезилат, трифлат или тозилат. Предпочтительно отщепляемой группой является трифлат, иодид или бромид. Трифлаты могут легко быть получены известным (Beard, et al., J.Org.Chem., 38, 3673 (1973 способом. Подходящие основания включают в себя диалкиламиды лития, такие как Nизопропил-N-циклогексиламид лития, или гидрид калия. Подходящие растворители включают в себя эфиры (такие как ТГФ (тетрагидрофуран), глим или диоксан), бензол или толуол,предпочтительно ТГФ. Вышеуказанное взаимодействие проводят при приблизительно -78 до приблизительно 0 С, предпочтительно при приблизительно -78 С. Альтернативно, соединения формулы IV,где R3 представляет собой (C1-С 10)алкил, (С 3 С 10)циклоалкил-(CH2)n- или (С 2-С 9)гетероциклоалкил-(CH2)n-, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы V с альдегидным или кетонным предшественником R3 при альдольной конденсации. Например, соединение формулы V может быть подвергнуто взаимодействию с соединением формулыR3(=O) в присутствии основания с образованием альдольного промежуточного соединения формулы которое может быть выделено и преобразовано в конечный продукт или превращено непосредственно на этой же стадии взаимодействия в соединение формулы IV удалением воды. Степень конверсии соединений формулы II в альдольный продукт формулы I может быть оценена с использованием одного или более аналитических методов, таких как тонкослойная хроматография (ТСХ) или масс-спектрометрия. В некоторых случаях может быть возможно или желательно выделить промежуточное соединение формулы VI. В этом случае, соединение формулы VI может быть превращено в соединение формулы IV путем удаления воды с использова 43 нием методов, которые известны специалистам,например, нагреванием до температуры дефлегмации раствора соединения формулы VI в растворителе, таком как бензол, толуол или ксилол, в присутствии каталитического количества пентоксида фосфора, бензол- или п-толуолсульфоновой кислоты с удалением образующейся воды, предпочтительно гидроксида (метоксикарбонилсульфамоил)-триэтиламмония(реагента Бургесса). Такие способы удаления воды могут включать в себя использование молекулярных сит или ловушки Дина-Старка для выделения воды в виде азеотропа с растворителем. Альдольную реакцию обычно проводят в полярном растворителе, таком как ДМСО (диметилсульфоксид), ДМФ (диметилформамид),тетрагидрофуран (ТГФ), метанол или этанол,при температуре от приблизительно -78 до приблизительно 80 С. Предпочтительно эту реакцию проводят в ТГФ при приблизительно -78 С. Подходящие основания для использования на стадии образования альдола включают в себя карбонат калия (К 2 СО 3), карбонат натрия(Nа 2 СО 3), гидрид натрия (NaH), метилат натрия,трет-бутилат калия, диизопропиламид лития,пирролидин и пиперидин. Предпочтителен диизопропиламид лития. Альдольные конденсации описаны в "Modern Synthetic Reactions", HerbertPark, California, 629-682 (1972), J.Org.Chem., 49,2455 (1984), и Tetrahedron, 38 (20), 3059 (1982). Соединения формулы IV, где R3 является ненасыщенным, могут быть превращены в насыщенные аналоги гидрированием соединений,содержащих двойную углерод-углеродную связь с использованием стандартных методов,хорошо известных специалистам. Например,восстановление двойной связи может быть осуществлено газообразным водородом (Н 2) с использованием катализаторов, таких как палладий на угле (Pd/C), палладий на сульфате бария(Pd/BaSO4), платина на угле (Pt/C) или трис(трифенилфосфин)родийхлорид (катализатор Уилкинсона), в подходящем растворителе,таком как метанол, этанол, ТГФ, диоксан или этилацетат, при давлении от приблизительно 1 до приблизительно 5 атмосфер и температуре от приблизительно 10 до приблизительно 60 С, как описано в Catalytic Hydrogenation in OrganicSynthesis, Paul Rylander, Academic Press, Inc.,San Diego, 31-63 (1979). Предпочтительны следующие условия: Pd на угле, метанол при 25 С и давлении водорода 50 фунт/кв.дюйм (350 кПа). Согласно этому способу предусмотрено также введение изотопов водорода (т.е. дейтерия, трития) путем замещения 1H2 изотопами 2H2 или 3H2 в вышеуказанной процедуре. Альтернативная процедура, согласно которой предусмотрено использование реагентов,таких как формиат аммония и Pd/C в метаноле при температуре дефлегмации в инертной атмо 002146 44 сфере (например, газообразного азота или аргона), также эффективна для восстановления двойной углерод-углеродной связи соединений формулы I. Другой альтернативный способ заключается в селективном восстановлении углерод-углеродной связи. Оно может быть осуществлено с использованием самария и иода или иодида самария (Sml2) в метаноле или этаноле при приблизительно комнатной температуре,как описано R. Yanada et al. в Synlett., 443-3(1995). Соединения формулы V могут быть получены способами, хорошо известными специалистам, или они коммерчески доступны. Конкретно, соединения формулы Va и Vb (показаны ниже) могут быть получены способом Fray et al. Соединения формулы VII получают восстановлением аминокислот или аминоэфиров до спиртов (Stanfield et al., J. Org. Chem., 46, 47994800 (1981), Soai et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 57,2327 (1984 с последующим окислением спиртов до альдегидов формулы VII (Luly et al., J.al., J. Org. Chem., 56 (24), 6939-6942 (1991. Неприродные аминокислоты могут быть получены в соответствии с известным (Myers et al., Tet.Lett, 36, (1995) и Myers et al., J. Am. Chem. Soc.,117, 8488-8489 (1995 способом. Альтернативно, соединения формулы V могут также быть получены способом DeCamp могут быть получены согласно способам схемы 1 с использованием либо минорного диастереомера лактона формулы который может быть получен способом Fray, см. выше, из (S)-альдегида, либо противоположной диастереоизомерной пары формулы которая может быть получена с использованием соответствующего (R)-альдегида согласно способу Fray, см. выше. Альдегидные или кетонные предшественники группы R3 коммерчески доступны (например, циклогексанон) или могут быть получены способами, хорошо известными специалистам,такими, как описано в J. Am. Chem. Soc., 90,7001(1968) и J. Org. Chem., 40, 574 (1975). Если не указано иначе, давление в любой из указанных выше реакций не является критическим. Как правило, реакции проводят при давлении от приблизительно 1 до приблизительно 3 атмосфер, предпочтительно при давлении окружающей среды (около 1 атмосферы). Соединения формулы I, которые являются основными по природе, способны к образованию широкого ряда различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным,часто желательно на практике вначале выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить последнюю обратно в соединение-свободное основание путем обработки щелочным реагентом, и после этого превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислот основных соединений по настоящему изобретению легко получить путем обработки основных соединений практически эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После осторожного выпаривания растворителя получают желаемую твердую соль. Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей при 002146 46 соединения кислот основных соединений настоящего изобретения, являются кислотами,которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие соли как гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды,нитраты, сульфаты или бисульфаты, фосфаты или кислые фосфаты, ацетаты, лактаты, цитраты или кислые цитраты, тартраты или битартраты,сукцинаты, малеаты, фумараты, глюконаты,сахараты, бензоаты, метансульфонаты и памоаты [т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоаты)]. Соединения формулы I, которые являются также кислотными по природе, способны к образованию солей оснований с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, и в частности, соли натрия и калия. Эти соли все получают традиционными способами. Химические основания, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей оснований по изобретению, являются основаниями, которые образуют нетоксичные соли оснований с описанными здесь кислотными соединениями формулы I. Эти нетоксичные соли оснований включают в себя соли, образованные такими фармакологически приемлемыми катионами, как натрий,калий, кальций и магний и т.д. Эти соли могут легко быть получены путем обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, а затем упариванием полученного раствора до сухости, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, они также могут быть получены смешиванием вместе растворов кислотных соединений в низшем спирте и желаемого алкилата щелочного металла, а затем упариванием полученного раствора до сухости таким же способом, как указано выше. В любом случае, стехиометрические количества реагентов предпочтительно используют для обеспечения полноты реакции и максимальных выходов продуктов. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (здесь и далее на которые ссылаются собирательно как на "активные соединения") являются сильными антагонистами рецепторов CCR1. Активные соединения используют при лечении или предупреждении аутоиммунных заболеваний (таких как ревматоидный артрит, диабет I типа (недавнее возникновение), воспалительное заболевание кишечника, ретробульбарный неврит, псориаз, множественный склероз, ревматическая полимиалгия,увеит и васкулит), острых и хронических воспалительных состояний (таких как остеоартрит,респираторный дистресс-синдром взрослых,респираторный дистресс-синдром младенцев,ишемическое реперфузионное повреждение и(таких как астма и атопический дерматит), инфекции, ассоциированной с воспалением (таким как вирусное воспаление (включая грипп и гепатит) и синдром Гийена-Барре), отторжения трансплантированной ткани (хроническое и острое), атеросклероза, рестеноза, инфекционности ВИЧ (использование ко-рецепторов) и грануломатозных заболеваний (включая саркоидоз, проказу и туберкулез). Активность соединений по изобретению может быть определена по методикам, известным специалистам. Примеры признанных способов определения миграции, индуцированнойeditors: Current Protocols in Immunology, 6.12.16.12.3. (John Wiley and Sons, NY, 1991). Один конкретный пример того, как определить активность соединения в отношении ингибирования миграции, подробно описан ниже. Анализ на хемотаксис Способность соединений ингибировать хемотаксис к различным хемокинам может быть оценена с использованием стандартных 48- или 96-луночных камер Бойдена с 5-микронным поликарбонатным фильтром. Все реагенты и клетки могут быть приготовлены в стандартной культуральной среде RPMI (BioWhitikker Inc.) с добавлением 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина. Коротко, МIР-1 (Peprotech, Inc.,P.O. Box 275, Rocky Hill NJ) или другие исследуемые агонисты, помещали в нижние камеры камеры Бойдена. Затем накладывали поликарбонатный фильтр и прикрепляли верхнюю камеру. Количество выбранного агониста является количеством, которое определено для получения максимального количества хемотаксиса в этой системе (например, 1 нМ для MIР-1 должно быть адекватным). Клетки ТНР-1, (АТСС TIB-202), первичные моноциты человека или первичные лимфоциты, выделенные стандартными способами,могут быть затем добавлены в верхние камеры троекратно вместе с различными концентрациями исследуемого соединения. Разведения соединений могут быть получены с использованием стандартных способов, и их смешивают с клетками перед тем, как добавить в камеру. После соответствующего инкубационного периода при 37C (например, 3,5 ч для ТНР-1 клеток, 90 мин для первичных моноцитов) камеру извлекают, клетки в верхней камере отсасывают, верхнюю часть фильтра осушают, и количество мигрирующих клеток может быть определено в соответствии со следующим способом. Для клеток ТНР-1 камера (96-луночная разновидность производства компании Neuroprobe) может быть центрифугирована, чтобы оттолкнуть клетки от нижней камеры, и количе 002146 48 ство клеток может быть определено сравнением со стандартной кривой по изменению цвета красителя флюоросцеиндиацетата. Для первичных моноцитов человека или лимфоцитов фильтр может быть окрашен красителем Dif Quik (American ScientificProducts), и количество мигрирующих клеток может быть определено микроскопически. Количество клеток, мигрирующих в присутствии соединения, делят на количество клеток, мигрирующих в контрольных лунках (без соединения). Результат - % ингибирования для соединения, который может затем быть нанесен на график с использованием стандартных графических способов против концентрации использованного соединения. Точку 50% ингибирования затем определяют с использованием линейного регрессионного анализа для всех исследуемых концентраций. Линейная аппроксимация для всех точек данных должна иметь коэффициент корреляции (R квадратичное) 90% для признания измерения достоверным. Все соединения по настоящему изобретению, которые были исследованы, имели ИK50 менее чем 25 мкМ при анализе на хемотаксис. Композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде препарата традиционным способом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых носителей. Так, активные соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для перорального, трансбуккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения или в форме, пригодной для введения ингаляцией или инсуффляцией. Активные соединения по изобретению могут также быть приготовлены в виде препарата для продолжительной доставки. Для перорального введения фармацевтические композиции могут быть в форме, например, таблеток или капсул, приготовленных общепринятыми способами с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов,таких как связывающие агенты (например,предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие агенты(например, стеарат магния, тальк или кремнезем); разрыхляющие агенты (например, картофельный крахмал или крахмальный гликолят натрия); или увлажняющие агенты (например,лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты способами, хорошо известными специалистам. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухих продуктов для составления с водой или другим подходящим растворителем перед применением. Такие жид 49 кие препараты могут быть получены общепринятыми способами с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита,метилцелллоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например,лецитин или аравийская камедь); не водные разбавители (например, миндальное масло, эфирные масла или этиловый спирт); и консерванты(например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Для трансбуккального введения композиция может быть в форме таблеток или лепешек,приготовленных общепринятым способом. Активные соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для парентерального введения посредством инъекции, в том числе используя традиционный метод катетеризации или инфузии. Препараты для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавлением консерванта. Композиции могут быть в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных растворителях, и могут содержать составляющие агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть в форме порошка для воспроизведения состава с использованием подходящего растворителя, например стерильной апирогенной воды, перед применением. Активные соединения по изобретению могут быть также приготовлены в форме ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие общепринятые суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды. Для интраназального введения или введения ингаляцией активные соединения по изобретению удобно доставлять в форме раствора или суспензии из контейнера с насосомраспылителем, который сжимается или накачивается пациентом, или в форме аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, углекислого газа или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля однократная доза может быть определена посредством клапана для нагнетания отмеренного количества. Находящийся под давлением контейнер или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и картриджи (сделанные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать в себе порошковую смесь соединения по изобретению и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. 50 Предлагаемая доза активного соединения по изобретению для перорального, парентерального или трансбуккального введения взрослому человеку среднего возраста для лечения состояний, указанных выше (например, ревматоидного артрита), составляет от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента на стандартную дозу,которая может быть введена, например, 1-4 раза в сутки. Аэрозольные препараты для лечения состояний, указанных выше (например, ревматоидного артрита), для взрослого человека среднего возраста предпочтительно оборудуют так,чтобы каждая отмеренная доза или "впрыск" аэрозоля содержала от 20 до 1000 мкг соединения по изобретению. Общая суточная доза аэрозоля будет находиться в пределах от 0,1 до 1000 мг. Вводить можно несколько раз в сутки, например 2, 3, 4 или 8 раз, давая, например, по 1, 2 или 3 дозы каждый раз. Активные агенты могут быть приготовлены в форме препарата для продолжительной доставки согласно способам, хорошо известным специалистам. Примеры таких препаратов можно найти в патентах США 3538214, 4060598,4173626, 3119742 и 3492397. Соединения по изобретению можно также использовать в комбинированной терапии с другими терапевтическими агентами, такими как иммунодепрессанты, такие как циклоспорин А и FK-506, целицепт (Celicept), рапамицин,леуфлонамид, или с классическими противовоспалительными агентами (например, ингибиторами циклооксигеназы/липоксегеназы), такими как тенидап, аспирин, ацетаминофен, напроксен и пироксикам, стероидами, в том числе преднизолоном, азатиоприном и биологическими агентами, такими как ОКТ-3, анти-ИЛ-2 моноклональными антителами (IL-2 = интерлейкин-2)(такими как ТАС). Следующие примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Точки плавления не корректировались. Данные ЯМР указаны в миллионных долях (6) и отнесены к сигналу синхронизации дейтерия от растворителя образца (дейтериохлороформ, если не указано иначе). Коммерческие реагенты использовали без дополнительной очистки. ТГФ относится к тетрагидрофурану. ДМФ относится к(флэш-хроматография). Масс-спектры низкого разрешения (МСНР) снимали с помощью Hewlett Packard 5989, используя химическую ионизацию (аммиак), или установку химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД)Fisons (или Micro Mass), которая использует смесь ацетонитрил/вода 50/50 с 0,1% муравьиной кислоты в качестве ионизирующего агента. Комнатная температура или температура окру 51 жающей среды относится к 20-25 С. Все не водные реакции проводили в атмосфере азота для удобства и для максимизации выходов. Концентрирование при пониженном давлении означает, что был использован роторный испаритель. Названия соединений по изобретению были созданы с помощью версии Autonom 2.0(302 мг, 0,83 ммоль) (получен в соответствии со способом Fray, см. выше, за исключением того,что исходным альдегидом является (S)-2-(третбутоксикарбониламино)-3-циклогексил-1-пропиональдегид) в 15 мл метиленхлорида добавляли 1,5 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч, при которых растворитель удаляли азеотропной дистилляцией при пониженном давлении, используя толуол в качестве сорастворителя в процессе дистилляции. Полученное неочищенное масло растворяли в метиленхлориде (5 мл) и добавляли хинолин-3-карбоновую кислоту (219 мг, 1,26 ммоль),гидроксибензотриазол (ГОБТ) (188 мг, 1,39 ммоль), триэтиламин (0,25 мл, 1,80 ммоль) и N3-диметиламинопропил-N'-этилкарбодиимид(ЭКД) (248 мг, 1,29 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор переносили в делительную воронку с 15 мл метиленхлорида и промывали 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Оставшееся неочищенное масло очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 3:1 гексаны/этилацетат с получением хинолин-3-карбоновой кислоты 1(S)-[4(R)-(2-метилпропен-2 ил)-5-оксотетрагидрофуран-2(S)-ил]-2-циклогексилэтил-амида в виде белой пены (236 мг,67%). МСНР: 421(МН+); 1H ЯМР (300 МГц,CDCl3):0,90-1,89 (m, 13H), 1,63 (s, 3 Н), 2,032,14 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,48 (d, 1 Н, J=14,6 Гц), 2,73 (m, 1 Н), 4,63 (m, 2 Н), 4,69 (s, 1H), 4,79(1(S)-циклогексилметил-2(S)-гидрокси-6-метил 4(R)-метилкарбамоилгепт-6-енил)-амид. Метиламин барботировали в раствор продукта из способа А (55 мг, 0,129 ммоль) в мета 002146 52 ноле. Раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 98%) в виде чистого белого твердого вещества. МСНР: 453 (МН+), 421, 283, 173; 1H ЯМР(1(S)-бензил-4-(R)-бензилкарбамоил-7 фтор-2(S)-гидрокси-7-метилоктил)-амид. Аллильное алкилирование. Способ В. трет-Бутиловый эфир 1(S)[4(R)-(3-метил-бут-2-енил)-5-оксотетрагидрофуран-2(S)-ил]-2-фенилэтил-карбаминовой кислоты. В высушенную над пламенем круглодонную колбу в атмосфере азота добавляли тетрагидрофуран (40 мл), а затем 1,1,1,3,3,3 гексаметилдисилазан (8 мл, 37,8 ммоль). Смесь охлаждали до 0 С и добавляли н-бутиллитий(14,5 мл 2,5 М раствора в гексане 36,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем охлаждали до -78 С в бане сухой лед/ацетон. Через шприц по каплям добавляли третбутиловый эфир 1(S)-[5-оксотетрагидрофуран 2(S)-ил]-2-фенилэтилкарбаминовой кислотыOrg. Chem., (51) 4828 (1986, растворенный в тетрагидрофуране (50 мл), и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Раствор 4-бром 2-метил-2-бутена (2,07 мл, 18,0 ммоль) в 40 мл ТГФ добавляли по каплям через шприц. Перемешивание продолжали в течение 3 ч, в течение которых температура поднималась до -60 С. Смесь гасили медленным добавлением насыщенного водного хлорида аммония (25 мл). После нагревания до комнатной температуры раствор разбавляли эфиром (300 мл) и переносили в делительную воронку. Органическую фазу промывали насыщенной водной лимонной кислотой (2100 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (NаНСО 3) (2100 мл) и 100 мл рассола. Органический слой сушили над сульфатом магния (MgSO4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Тонкослойная хроматография в смеси 1:2 гексан/диэтиловый эфир (Et2O) выявила продукт с Rf 0,8. Полученное неочищенное масло хроматографировали на силикагеле (225 г), элюируя смесью 2:1 гесаны/диэтиловый эфир с получением 4,73 г (77%) указанного в заголовке соединения. ТСХ: 1:2 гексаны/Еt2O(2 Н, m), 2,88 (1 Н, b), 2,68 (1H, m), 2,41 (1H, m),2,24 (1H, m), 1,92 (1H, m), 1,65 (3 Н, s), 1,58 (3 Н,s), 1,37 (9H, s). Способ Г. 5(S)-(1(S)-Амино-2-фенилэтил)3(R)-(3-фтор-3-метилбутил)-2-оксотетрагидрофуран. К раствору продукта из способа В (9,81 г,26,3 ммоль) в сухом бензоле (300 мл) добавляли НFпиридин (88 мл). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем переносили в химический стакан емкостью 4 л. К этому добавляли лед и рН медленно доводили до 8-9 добавлением 2 М водного гидроксида натрия (NaOHaq). Смесь экстрагировали этилацетатом (ЕtOАс) и органический слой сушили над сульфатом магния, а затем фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле дала указанное в заголовке соединение (5,68 г, 74%). Способ Д. Хиноксалин-2-карбоновой кислоты 1(S)-[4(R)-(3-фтор-3-метилбутил)-5 оксотетрагидрофуран-2(S)-ил]-2-фенилэтиламид. К раствору хиноксалинкарбоновой кислоты (5,05 г, 29,0 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) добавляли диметиламинопиридин (ДМАП)(3,55 г, 29,0 ммоль) и ЭКДИ (5,55 г, 29,0 ммоль). Раствор перемешивали 10 мин, затем добавляли одной порцией продукт из приведенного выше способа Г (5,68 г, 19,4 ммоль). Раствор перемешивали в течение 12 ч, затем разбавляли диэтиловым эфиром и промывали насыщенным водным рассолом. Органические фазы сушили над сульфатом магния, а затем фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (5,62 г,64%). Способ Е. Хиноксалин-2-карбоновой кислоты(1(S)-бензил-4(R)-бензилкарбамоил-7 фтор-2(S)-гидрокси-7-метилоктил)-амид. К раствору продукта из способа Д (0,10 г,0,22 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (0,038 мл, 0,66 ммоль) и бензиламин (прибл. 1 мл, избыток). Полученный раствор нагревали до образования флегмы в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой. Раствор экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле с последующей перекристаллизацией из смеси метиленхлорид/гексаны дала указанное в заголовке соединение (0,068 г, 56%), т.пл. 183-184 С. 1 54 Пример 3. Способ Е'. Хиноксалин-2-карбоновой кислоты (1-бензил-7-фтор-2-гидрокси-4-гидроксикарбамоил-7-метилоктил)-амид. Гидрохлорид гидроксиламина (1,55 г, 22,4 ммоль) и КОН (1,51 г, 26,7 ммоль) объединяли в безводном метаноле (20 мл) и перемешивали в течение 30 мин в атмосфере сухого азота, а затем фильтровали. К полученному фильтрату добавляли продукт из способа Д (500 мг, 1,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток сольватировали в ЕtOАс (50 мл) и переносили в делительную воронку. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили (МgSO4). После фильтрации растворитель удаляли в вакууме, а оставшийся остаток перекристаллизовывали(метиленхлорид/гексаны) с получением бледножелтого твердого вещества (330 мг, 58%) т.пл. 165-166 С. Пример 4. Хиноксалин-2-карбоновой кислоты(1(S)-бензил-4(R)-карбамоил-2-(S)гидрокси-7-метилоктил)-амид. Способ Ж. Гидрирование алкена. третБутиловый эфир 1(S)-[4(R)-(3-метилбутил)-5 оксотетрагидрофуран-2(S)-ил]-2-фенилэтилкарбаминовой кислоты. Продукт из приведенного выше способа В примера 2 (3,0 г, 8,04 ммоль) помещали в 250 мл сосуд шейкера Парра и растворяли в этаноле (50 мл). В атмосфере азота к раствору добавляли палладий (Pd) на активированном угле (0,30 г,содержание Pd 10%). Смесь помещали в гидрогенизатор шейера Парра при 50 фунт/кв.дюйм(350 кПа) на 5 ч при комнатной температуре. Смесь после гидрирования разбавляли этилацетатом, а затем процеживали через слой целита(Celite), обильно промывая этилацетатом. Растворитель фильтрата удаляли в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения 2,63 г (88%). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,27 (5 Н, m),4,54 (1 Н, d, J=9,8 Гц), 4,46 (1 Н, t, J=6,9), 4,0 (1 Н,dt), 2,89 (2 Н, d, J=8,1), 2,57 (1 Н, m), 2,32 (1 Н, b),1,89 (1 Н, m), 1,79 (1 Н, m), 1,52 (2 Н, m), 1,37 (9 Н,s), 1,23 (2 Н, m), 0,86 (6 Н, d, J=6,6 Гц). Продукт из способа Ж превращали в указанное в заголовке соединение с помощью процедур, аналогичных процедурам способов А и Б,за исключением того, что хинолин-3-карбоновая кислота заменена на хиноксалин-2-карбоновую кислоту, а метиламин заменен на газообразный аммиак, с получением 0,095 г (72%) указанного в заголовке соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):9,61 (1 Н, s),8,32 (1 Н, d, J=8,9 Гц), 8,16 (2 Н, m), 7,86 (2 Н, m),7,28 (10 Н, m), 7,19 (1 Н, m), 5,70 (1 Н, b), 5,29m), 1,09 (1 Н, m), 0,81 (3 Н, d, J=7,1 Гц), 0,79 (3 Н,d, J=7,1 Гц). 13 СЯМР (100 МГц, CDCl3): d 179,11, 163,73, 143,90, 143,76, 143,15, 140,28,137,96, 131,68, 130,84, 129,84, 129,44, 129,25,128,58, 126,60, 68,55, 55,90, 43,44, 38,39, 36,90,36,70, 29,77, 28,03, 22,42. Пример 5. Хиноксалин-2-карбоновой кислоты (1(S)-бензил-4(R)-карбамоил-2(S)-гидрокси-7,7-диметилоктил)-амид. Способ З. Алкилирование трифлата. третБутиловый эфир 1-[4-(3,3-диметилбутил)-5 оксотетрагидрофуран-2-ил]-2-фенилэтилкарбаминовой кислоты. В высушенную над огнем круглодонную колбу в атмосфере азота добавляли тетрагидрофуран (ТГФ) и 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан(0,82 мл, 3,88 ммоль). Смесь охлаждали до 0 С и по каплям через шприц добавляли н-бутиллитий(1,48 мл 2,5 М раствора в гексанах, 3,72 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем охлаждали до -78 С. Трет-бутиловый эфир 1(S)-[5-оксотетрагидрофуран-2-(S)-ил]-2-фенилэтил-карбаминовой кислоты (0,52 г, 1,69 ммоль, полученный способом Fray, см. выше),растворенный в тетрагидрофуране (2 мл), медленно добавляли к раствору через шприц, и раствор перемешивали в течение 1 ч. По каплям через шприц добавляли раствор желаемого трифлата, т.е. 3,3-диметилбутилтрифлата (0,92 г, 3,37 ммоль) (получен в соответствии со способом Beard, et al., J. Org. Chem., 38, 3673(1973 в тетрагидрофуране (2 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при -78 С. Смесь разбавляли добавлением насыщенного водного хлорида аммония (NH4Cl) (25 мл). После нагревания до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (40 мл), переносили в делительную воронку и промывали насыщенным водным NH4Cl (240 мл), насыщеннымNаНСО 3 (240 мл) и рассолом (40 мл). Органические слои сушили (MgSO4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное неочищенное масло хроматографировали на силикагеле (25 г), элюируя 100 мл смеси 5:1 гексаны/этилацетат с последующим элюированием 400 мл смеси 4:1 гексаны/этилацетат. Это дало 0,36 г (50%) указанного в подзаголовке соединения. ТСХ: (4:1 гексаны/этилацетат)(m, 3 Н), 2,89 (m, 3 Н), 2,43 (m, 1H), 2,26 (m, 1H),2,05 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,37 (s, 9H). Продукт из способа З превращали в указанное в заголовке соединение с помощью процедур, аналогичных процедурам способов А и Б примера 1, за исключением того, что хинолин-3 карбоновую кислоту заменяли на хиноксалин-2 карбоновую кислоту, а метиламин заменяли на газообразный аммиак. 56 Пример 6. Хиноксалин-2-карбоновой кислоты [1(S)-бензил-4(S)-карбамоил-2(S)-гидрокси-4-(1-гидроксициклогексил)-бутил]-амид и хиноксалин-2-карбоновой кислоты [1(S)-бензил 4(R)-карбамоил-2(S)-гидрокси-4-(1-гидроксициклогексил)-бутил]-амид. Способ И. трет-Бутиловый эфир 1(S)[4(S)-(1-гидроксициклогексил)-5-оксотетрагидрофуран-2(S)-ил]-2-фенилэтил-карбаминовой кислоты. К раствору диизопропиламина (0,90 мл,6,88 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0 С добавляли раствор н-бутиллития (2,7 мл, 6,71 ммоль, 2,5 М в гексанах). Раствор перемешивали в течение 15 мин, затем охлаждали до -78 С. К нему по каплям добавляли раствор трет-бутилового эфира 1(S)-[5-оксотетрагидрофуран-2-(S)-ил]-2-фенилэтил-карбаминовой кислоты (1,0 г, 3,27 ммоль, полученный как в примере 2, способ В) в тетрагидрофуране (10 мл), и реакционную смесь перемешивали дополнительно 30 мин. К ней добавляли подходящий кетон, например циклогексанон (0,37 мл, 3,60 ммоль), и раствор нагревали до температуры окружающей среды. Реакцию останавливали добавлением насыщенного водного бикарбонатного (NаНСО 3) раствора, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния (МgSO4), фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле дала смесь разделяемых диастереомеров третбутилового эфира 1-(S)-[4(S)-(1-гидроксициклогексил)-5-оксотетрагидрофуран-2(S)-ил]2-фенилэтил-карбаминовой кислоты (0,687 г) и трет-бутилового эфира 1-(S)-[4(R)-(1-гидроксициклогексил)-5-оксотетрагидрофуран-2(S)-ил]2-фенилэтил-карбаминовой кислоты (0,269 г) с общим выходом 67%. Продукты из способа И превращали в указанные в заголовке соединения с помощью процедур, аналогичных процедурам способов А и Б из примера 1, за исключением того, что хинолин-2-карбоновую кислоту заменяли на хиноксалин-2-карбоновую кислоту, а метиламин заменяли на газообразный аммиак. Пример 7. Фторхинолин-3-карбоновой кислоты (1(S)-бензил-4(S)-карбамоил-4-циклогексил-2-(S)-гидроксибутил)-амид и фторхинолин 3-карбоновой кислоты(1(S)-бензил-4(R)карбамоил-4-циклогексил-2-(S)-гидроксибутил)амид. Способ К. трет-Бутиловый эфир 1(S)[4(S)-(1-гидроксициклогексил)-5-оксотетрагидрофуран-2(S)-ил]-2-фенилэтил-карбаминовой кислоты. К раствору указанного в заголовке соединения из способа И, пример 5 (1,38 г, 3,42 ммоль) в бензоле (40 мл) добавляли (метоксикарбонилсульфамоил)-триэтиламмония гидроксид, внутреннюю соль (реагент Бургесса) (1,30 г, 5,47 ммоль) и раствор нагревали до образования флегмы в течение 2 ч. Реакционную смесь 57 разбавляли диэтиловым эфиром и промывали насыщенным водным рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Его прямо растворяли в смеси 5:1 тетрагидрофуран/метанол (ТГФ/МеОН) (30 мл) и переносили в колбу Парра, содержащую 10% палладий на угле (Pd/C) (1 г). Смесь гидрировали при 35 фунтов/кв.дюйм (245 кПа) в течение 1,5 ч, затем фильтровали через слой целита (Celite) и фильтрат концентрировали. Хроматография на силикагеле дала указанное в заголовке соединение в виде смеси разделяемых диастереомеров трет-бутилового эфира 1(S)[4(S)-(1-гидроксициклогексил)-5-оксотетрагидрофуран-2(S)-ил]-2-фенилэтил-карбаминовой кислоты (0,53 г) и трет-бутиловый эфир 1(S)[4(R)-(1-гидроксициклогексил)-5-оксотетрагидрофуран-2(S)-ил]-2-фенилэтил-карбаминовой кислоты (0,29 г) с общим выходом 62%. Продукты из способа К превращали в указанные в заголовке соединения с помощью процедур, аналогичных процедурам способов А и Б из примера 1, за исключением того, что хинолин-3-карбоновую кислоту заменяли на хиноксалин-2-карбоновую кислоту, а метиламин заменяли на газообразный аммиак. Примеры 8-312. Соединения из табл. 1 были получены в соответствии со способами, описанными выше,заменяя, где как подходит, соответствующий R2 альдегид, R3 группу (такую как аллильный галогенид, алкилтрифлат, кетон и т.д.), R1 карбоновую кислоту или R4 или R5 амин, где как подходит.

МПК / Метки

МПК: A61P 37/08, C07D 215/54, A61K 31/47

Метки: рецептором, применение, производные, получение, связывания, амида, качестве, mip-1-альфа, селективных, гетероарил-гексановой, кислоты, ингибиторов

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-2146-proizvodnye-amida-geteroaril-geksanovojj-kisloty-ih-poluchenie-i-ih-primenenie-v-kachestve-selektivnyh-ingibitorov-svyazyvaniya-mip-1-alfa-s-ego-receptorom-ccr1.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные амида гетероарил-гексановой кислоты, их получение и их применение в качестве селективных ингибиторов связывания mip-1-альфа с его рецептором ccr1</a>

Похожие патенты