Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Производное пиридин-3-карбоксамида формулы (1)

Рисунок 1

в которой R1 обозначает группу, выбранную из одной из следующих формул i-iv:

Рисунок 2

в которых R6 выбран из атома водорода, C1-6 алкильной группы или R6a-С(O)- (где R6a обозначает C1-6 алкильную группу или 5-11-членную гетероциклическую группу),

R7, R8, R9, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или разными, выбраны из атома водорода, атома галогена, возможно замещенной C1-6 алкильной группы, цианогруппы, возможно замещенной С3-8 циклоалкильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, возможно замещенной C1-6 алкилкарбонильной группы, С3-8 циклоалкилкарбонильной группы, карбамоильной группы, карбоксильной группы, C1-6 алкилтиогруппы, С1-6 алкилсульфинильной группы, C1-6 алкилсульфонильной группы, (5-11-членный гетероцикл)-сульфонильной группы, возможно замещенной 5-11-членной гетероциклической группы, возможно замещенной сульфамоильной группы, -O-R21 (где R21 обозначает атом водорода, возможно замещенную C1-6 алкильную группу или пиперазинильную группу, которая может быть замещена С1-6 алкильной группой), NR22R23 (где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода, возможно замещенную C1-6 алкильную группу, возможно замещенную C1-6 алкилсульфонильную группу, С2-6 алкенилсульфонильную группу или возможно замещенную 5-11-членную гетероциклическую группу) и -NR24COR25 (где R24 обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу и R25 обозначает аминогруппу, моно(C1-6 алкил)аминогруппу, ди(С1-6 алкил)аминогруппу или возможно замещенную 5-11-членную гетероциклическую группу),

R12 обозначает атом водорода, C1-6 алкилсульфонильную группу, С2-6 алкенилсульфонильную группу, галоген C1-6 алкилсульфонильную группу, С6-10 арилсульфонильную группу, C1-6 алкилированную С6-10 арилсульфонильную группу или галогензамещенную С6-10 арилсульфонильную группу, и

R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R20, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода, атом галогена, цианогруппу или морфолиногруппу,

R2 обозначает группу, выбранную из одной из следующих формул v-x:

Рисунок 3

R26 обозначает атом водорода, C1-6 алкильную группу, С6-10 арил C1-6 алкильную группу или C1-6 алкилкарбонильную группу, R27 обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу, R28, R29, R30, R31 и R32, которые могут быть одинаковыми или разными, выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6 алкильной группы, галоген C1-6 алкильной группы, C1-6 алкоксигруппы, карбоксильной группы, С1-6 алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, нитрогруппы, пиперазинильной группы, которая может быть замещена С1-6 алкильной группой, аминогруппы, моно(C1-6 алкил)аминогруппы, ди(С1-6алкил)аминогруппы, C1-6 алкилкарбониламиногруппы, -N(R34)SO2R35 (где R34 обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу и R35 обозначает C1-6 алкильную группу или С2-6 алкенильную группу) и -SO2NR36R37 (где R36 и R37, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или C1-6 алкильную группу), или R28 и R29 или R29 и R30 могут вместе образовывать бензольное кольцо,

R33 обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу,

m обозначает целое число от 1 до 6,

n = 0 или 1,

R3 обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу, и

R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или разными, выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-6 алкильной группы, C1-6 алкоксигруппы, аминогруппы и гидроксильной группы,

причем "5-11-членная гетероциклическая группа" относится к 5-7-членному насыщенному или ненасыщенному гетероциклическому кольцу, содержащему 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, в дополнение к атомам углерода как составляющим кольцо атомам, или к конденсированному гетероциклическому кольцу, в котором конденсированы такое гетероциклическое кольцо и бензольное кольцо,

причем "замещающая группа" в "возможно замещенной группе" относится к атому галогена, замещенной или незамещенной C1-6 алкильной группе (причем замещающая группа в замещенной C1-6 алкильной группе относится к атому галогена, С1-6 алкоксигруппе, бензилоксигруппе, метоксибензилоксигруппе, гидроксильной группе, цианогруппе, С6-10 арильной группе, 5-11-членной гетероциклической группе, аминогруппе, моно(С1-6 алкил)аминогруппе, ди(C1-6 алкил)аминогруппе, С1-6 алкилсульфониламиногруппе, C1-6 алкилсульфонилоксигруппе, C1-6 алкоксикарбонильной группе или оксогруппе), С2-6 алкенильной группе, С2-6 алкинильной группе, C1-6 алкоксигруппе, галоген C1-6 алкоксигруппе, гидроксильной группе, цианогруппе, С6-10 арильной группе, 5-11-членной гетероциклической группе, C1-6 алкилсульфонильной группе, аминогруппе, моно(C1-6 алкил)аминогруппе, ди(С1-6 алкил)аминогруппе, C1-6 алкилсульфонил­аминогруппе, С2-6 алкенилсульфониламиногруппе, замещенной или незамещенной С1-6 алкилкарбониламиногруппе (причем замещающая группа в замещенной C1-6 алкилкарбониламиногруппе относится к атому галогена или к ди(С1-6 алкил)аминогруппе), C1-6 алкоксикарбонильной группе, (5-11-членный гетероцикл)-карбонильной группе, замещенной или незамещенной карбамоильной группе (причем замещающая группа в замещенной карбамоильной группе относится к C1-6 алкильной группе или к гидрокси C1-6 алкильной группе) или оксогруппе, причем число замещающих групп в "возможно замещенной группе" может составлять от одного до трех,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

2. Производное пиридин-3-карбоксамида по п.1, в котором R28, R29, R30, R31 и R32, которые могут быть одинаковыми или разными, выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6 алкильной группы, галоген C1-6 алкильной группы, C1-6 алкоксигруппы, карбоксильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, нитрогруппы, пиперазинильной группы, которая может быть замещена С1-6 алкильной группой, -N(R34)SO2R35 (где R34 и R35 обозначают те же самые группы, как описано в п.1) и -SO2NR36R37 (где R36 и R37 обозначают те же самые группы, как описано в п.1), или R28 и R29 или R29 и R30 могут вместе образовывать бензольное кольцо,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

3. Производное пиридин-3-карбоксамида по п.1 или 2, в котором возможно замещенная 5-11-членная гетероциклическая группа в R7, R8, R9, R10 и R11 выбрана из возможно замещенной морфолинильной группы, возможно замещенной пиперазинильной группы, возможно замещенной пиперидинильной группы, возможно замещенной гексагидро-1Н-1,4-диазепинильной группы, возможно замещенной 1,1-диоксоизотиазолидинильной группы, возможно замещенной оксоланильной группы и возможно замещенной пирролидинильной группы,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

4. Производное пиридин-3-карбоксамида по любому из пп.1-3, представляющее собой

4-(бензиламино)-6-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперидино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-[(4-{4-[2-(диэтиламино)этил]пиперидино}фенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[4-(2-цианоэтил)пиперидино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

6-[(4-аминофенил)амино]-4-(бензиламино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[(2-морфолиноэтил)амино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[метил-(2 -морфолиноэтил)амино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2-метоксибензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2-метилбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3-метилбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2-хлорбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3-хлорбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2,3-дифторбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2,5-дифторбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2,6-дифторбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-[(4-морфолинофенил)амино]-4-{[3-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-[(5-фтор-2-метоксибензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3-фтор-2-метилбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-[(4-морфолинофенил)амино]-4-[(3-нитробензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3-карбамоилбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-[(3-циано-4-морфолинофенил)амино]-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-[(3-метил-4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-[(3-хлор-4-морфолинофенил)амино]-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-[(3-метокси-4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-[(3-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[(3S)-3-метилморфолино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2,3-дифторбензил)амино]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2,5-дифторбензил)амино]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-({3-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2-метоксибензил)амино]-6-({4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2,3-дифторбензил)амино]-6-({4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-({4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-({3-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-{[4-({2-[(метилсульфонил)амино]этил}амино)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3-нитробензил)амино]-6-({4-[(метилсульфонил)амино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-({4-[(пропилсульфонил)амино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[(пропан-2-илсульфонил)амино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-({3-[(метилсульфонил)амино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-({3-[(пропан-2-илсульфонил)амино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-({4-[4-(пропан-2-илсульфонил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2,6-дифторбензил)амино]-6-({4-[4-(пропан-2-илсульфонил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-({3-[4-(пропан-2-илсульфонил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-[(4-{4-[2-гидроксиэтил)карбамоил]пиперидино}фенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2,3-дифторбензил)амино]-6-({4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперидино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

6-({4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперидино]фенил}амино)-4-[(3-нитробензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2-метилбензил)амино]-6-{[4-(4-гидроксипиперидино)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2-хлорбензил)амино]-6-{[4-(4-гидроксипиперидино)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2,3-дифторбензил)амино]-6-{[4-(4-гидроксипиперидино)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2,5-дифторбензил)амино]-6-{[4-(4-гидроксипиперидино)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-{[4-(4-метоксипиперидино)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-{[4-(4-гидроксипиперидино)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-{[4-(4-оксопиперидино)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

6-{[4-(3-аминопропил)фенил]амино}-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-[(4-{3-[(метансульфонил)амино]пропил}фенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-{[4-пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-{[4-(пиперазин-1-ил)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2,5-дифторбензил)амино]-6-{[4-(пиперазин-1-ил)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2,6-дифторбензил)амино]-6-{[4-(пиперазин-1-ил)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3-нитробензил)амино]-6-{[4-(пиперазин-1-ил)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-{[3-(пиперазин-1-ил)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-{[4-(1,4-диазепан-1-ил)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-({4-[(2-метоксиэтил)амино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-({4-[(2-гидроксиэтил)амино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

6-[(4-{4-[2-(диэтиламино)этил]пиперазин-1-ил}фенил)амино]-4-[(3-нитробензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-[(4-{4-[2-(диэтиламино)этил]пиперазин-1-ил}фенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-[(4-{4-[2-(диэтиламино)этил]пиперазин-1-ил}фенил)амино]-4-[(2,3-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-[(3-{4-[2-(диэтиламино)этил]пиперазин-1-ил}фенил)амино]-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-({4-{4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензил)-6-({4-[4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

6-({4-{4-(3-цианопропил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-4-[(3-нитробензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-{[4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

6-({4-[4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-{[4-(4-{2-[(метилсульфонил)амино]этил}пиперазин-1-ил)фенил]амино}пи­ридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-[(4-{4-[2-(метиламино)этил]пиперазин-1-ил}фенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-{[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-4-(бензиламино)пиридин-3-карбоксамид,

6-{[4-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)фенил]амино}-4-(бензиламино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-{[4-(4-бутаноилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[4-(2-метилпропаноил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[4-(цианоацетил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

6-({4-[4-(цианоацетил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-4-[(2,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-({4-[4-(цианоацетил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-4-[(2,6-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-({3-[4-(цианоацетил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[4-(цианоацетил)-1,4-диазепан-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[4-(N,N-диэтилглицил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

6-({4-[4-(N,N-диэтилглицил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-4-[(3-нитробензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[1-(N,N-диэтилглицил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[(диэтилкарбамоил)амино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[(4-диэтилкарбамоил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-[(4-{[4-(пропан-2-ил)карбамоил]пиперазин-1-ил}фенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3-нитробензил)амино]-6-[(4-{[4-(пропан-2-ил)карбамоил]пиперазин-1-ил}фенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[4-(морфолинокарбонил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-{[4-(пиперидин-4-иламино)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-[(4-{[1-(диэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-[(4-{[1-(пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2,3-дифторбензил)амино]-6-({4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-({4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[4-(метилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[бис(метилсульфонил)амино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[(метилсульфонил)амино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-({4-[(пропан-2-илсульфонил)амино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

6-{[4-({[2-(диэтиламино)этил]сульфонил}амино)фенил]амино}-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-[(4-{[(2-аминоэтил)сульфонил]амино}фенил)амино]-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-{{4-(1,1-диоксо-1,2-тиазолидин-2-ил)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-({4-[(пиперидин-4-илкарбонил)амино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-({4-[(пиперидин-4-илкарбамоил)амино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-{[4-(L-пролиламино)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-{[4-(L-пролиламино)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-(бензиламино)-6-{[4-(морфолин-4-илметил)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

6-[(4-ацетилфенил)амино]-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-{[(4-трифторацетил)фенил]амино}пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-({4-[(2-метоксиэтил)сульфамоил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

6-[(4-карбоксифенил)амино]-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-циклогексиламино-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-циклогексиламино-6-({4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-циклогексиламино-6-({4-[(метилсульфонил)амино]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамид,

4-циклогексиламино-6-[(3,5-дифторфенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(2-метилциклогексил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-[(4-морфолинофенил)амино]-4-(трицикло[3.3.1.13.7]дека-2-иламино)пиридин-3-карбоксамид,

4-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-иламино)-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-иламино)-6-({4-[4-(пропан-2-илсульфонил)пиперазин-1-ил]фенил}ами­но)пиридин-3-карбоксамид,

6-[(4-морфолинофенил)амино]-4-[(пиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(пиридин-3-илметил)амино]-6-({4-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]фенил)амино)пиридин-3-карбоксамид,

6-{[4-(пиперазин-1-ил)фенил]амино}-4-[(пиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-({4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-4-[(пиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(циклогексилметил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(циклопропилметил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-[(4-морфолинофенил)амино]-4-[(пиридин-2-илметил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-(1Н-бензимидазол-1-ил)-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-(6-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

6-(5-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-(6-морфолино-1Н-бензимидазол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-(5-морфолино-1Н-бензимидазол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-{l-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[2.3-b]пиридин-3-ил}пиридин-3-карбоксамид,

4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-(1Н-пирроло[2.3-b]пиридин-3-ил)пиридин-3-карбоксамид,

4-бензиламино-6-(пиридин-4-иламино)пиридин-3-карбоксамид или

4-бензиламино-6-[(6-морфолинопиридин-3-ил)амино]пиридин-3-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

5. Лекарственное средство, включающее в качестве активного ингредиента производное пиридин-3-карбоксамида по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, причем лекарственное средство является профилактическим и/или терапевтическим средством для профилактики и/или лечения отторжения и заболевания трансплантат против хозяина (GvHD) при трансплантации органов, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, болезни Бехчета, сахарного диабета типа 1, аутоиммунного тиреоидита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, крапивницы, экземы, псориаза, аллергического конъюнктивита, увеита, рака и лейкоза.

6. Ингибитор JAK3, включающий в качестве активного ингредиента производное пиридин-3-карбоксамида по пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

7. Фармацевтическая композиция, включающая производное пиридин-3-карбоксамида по пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Способ профилактики и/или лечения отторжения и заболевания трансплантат против хозяина (GvHD) при трансплантации органов, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, болезни Бехчета, сахарного диабета типа 1, аутоиммунного тиреоидита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, крапивницы, экземы, псориаза, аллергического конъюнктивита, увеита, рака и лейкоза, включающий введение пациентам эффективного количества производного пиридин-3-карбоксамида по пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

9. Применение производного пиридин-3-карбоксамида по пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в получении фармацевтического препарата для профилактики и/или лечения отторжения и заболевания трансплантат против хозяина (GvHD) при трансплантации органов, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, болезни Бехчета, сахарного диабета типа 1, аутоиммунного тиреоидита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, крапивницы, экземы, псориаза, аллергического конъюнктивита, увеита, рака и лейкоза.

Текст

Смотреть все

Целью изобретения является новый ингибитор JAK3, который может быть использован в качестве профилактического и/или терапевтического средства для профилактики и/или лечения отторжения и заболевания трансплантат против хозяина (GvHD) при трансплантации органов, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, болезни Бехчета,сахарного диабета типа 1, аутоиммунного тиреоидита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, астмы, аллергического ринита,атопического дерматита, контактного дерматита, крапивницы, экземы, псориаза, аллергического конъюнктивита, увеита, рака, лейкоза и т.п. Производное пиридин-3-карбоксамида, представленное общей формулой (1) или его соль или сольват. Область изобретения Изобретение относится к новому соединению, которое может быть использовано в качестве ингибитора Янус тирозин-киназы 3 (JAK3), к способу его получения, к фармацевтической композиции, включающей это соединение или его фармацевтически приемлемую соль, и к его применению. Уровень техникиJAK протеинкиназа (Янус-киназа) представляет собой протеин-тирозин фосфорилирующий фермент, присутствующий в цитоплазме, который регулирует функции, участвующие в росте и выживании клеток в лимфогематопоэтической системе. JAK активируется стимуляцией через рецептор цитокина и вызывает фосфорилирование остатков тирозина белка STAT (трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции). Фосфорилированные STAT димеризуются и перемещаются из цитоплазмы в ядро, где они связываются с определенными последовательностями ДНК, приводя к активации транскрипции генов(Gene, 285, 1-24, 2002). Известно, что семейство JAK состоит из четырех членов: JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2. В то время какJAK3 постоянно экспрессируется в клетках NK, тимусовых клетках, тучных клетках, тромбоцитарных клетках и т.д., тогда как в Т-клетках и В-клетках ее экспрессия индуцируется после активации клеток.JAK3 специфически связан с цепью ус рецептора интерлейкина (IL)-2 и активируется каждой стимуляцией цитокином через каждый рецептор IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15 и IL-21 (Curr. Pharm. Design.,10, 1767-1784, 2004). Продемонстрировано, что JAK3 также участвует в продукции IL-2 Т-клетками и в активации Т-клеток, связываясь с комплексом Т-клеточный рецептор/CD3 (J. Immunol., 163, 5411-5417,1999; J. Biol. Chem., 276, 25378-25385, 2001). Кроме того, у некоторых пациентов с тяжелым комбинированным иммуннодефицитом (SCID) может быть отмечена сниженная экспрессия белка JAK3 вследствие генетической мутации JAK3, и в случае пациентов с Х-сцепленным тяжелым комбинированным иммуннодефицитом (XSCID) сообщалось о генетическом дефекте в цепи ус, что позволяет предположить, что блокировка JAK3-связанной трансдукции сигналов может ингибировать иммунную систему (Nature, 377,65-68, 1995; Science 266, 1042-1045, 1994). Кроме того, сообщается, что у JAK3-дефицитных мышей может быть подавлено начало стрептозотоцин-индуцированного аутоиммунного сахарного диабета (Curr.Pharm. Design., 10, 1767-1784, 2004). Так как JAK3 экспрессируется во многих лимфатических клетках, участвует в активации и распространении Т-клеток и участвует в аутоиммунных заболеваниях на модели животных, как описано выше,ожидают, что она обеспечит селективную мишень для поиска лекарственного средства, и была проведена разработка средства для специфического ингибирования JAK3. С другой стороны, исследование генетически дефицитных мышей позволило предположить, чтоJAK3 участвует в дегрануляции и высвобождении химических медиаторов, индуцированных стимуляцией IgE/антиген, JAK3 также является многообещающей в качестве мишени для поиска лекарственного средства, предназначенного ингибировать аллергические реакции, связанные с тучными клетками (Biochem. Biophys. Res. Commun., 257, 807-813, 1999). Соответственно, ожидается, что ингибирование JAK3 может привести к профилактике и лечению отторжения и заболевания трансплантат против хозяина (GvHD) при трансплантации органов, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, болезни Бехчета, сахарного диабета типа 1, аутоиммунного тиреоидита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, крапивницы, экземы, псориаза, аллергического конъюнктивита, увеита, рака, лейкоза и т.п. При этих обстоятельствах сообщалось о низкомолекулярных ингибиторах JAK3, предназначенных для фармацевтических препаратов. Например, производное пирроло-пиримидина (WO 2000/142246; Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 1250-1253, 2007), производное пирроло-пиридина (WO 2007/007919), производное индолона (Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 3105-3110, 2003), производное пурина (WO 2006/108103),производное бензоксазола (WO 2008/031594), производное хиназолина (WO 2000/010981), производное хинолина (WO 2005/075429), высококонденсированное кольцевое соединение (WO 2007/145957; Bioorg.Med. Chem. Lett., 17, 326-31, 2007), производное пиримидина (WO 2008/009458; WO 2006/133426) и т.п. Кроме того, имеется отчет относительно производного пиридина, имеющего ингибирующую активность в отношении JAK3 (WO 2007/062459), в котором описывается следующая общая формула:[см. описание для определения символов]. Однако производное пиридина, описанное в этой ссылке, отличается от производного пиридина согласно настоящему изобретению типом и положением присоединения функциональной группы, и 50%-ая ингибирующая концентрация для ингибирующей активности в отношении JAK3, описанной в примере,составляет приблизительно 20 мкМ (см. описание настоящего изобретения на страницах 49-50). Не су-1 021367 ществует никаких других отчетов относительно ингибиторов JAK3 пиридинового типа, и таким образом,сохраняется большая потребность в производных пиридина, имеющих превосходную ингибирующую активность в отношении JAK3. Раскрытие изобретения Задача, решаемая в соответствии с настоящим изобретением, состоит в том, чтобы получить соединение, имеющее превосходную JAK3-ингибирующую активность, и обеспечить профилактическое и терапевтическое средство для профилактики и лечения заболеваний, связанных с JAK3. После интенсивных и обширных исследований, проведенных для достижения вышеуказанной цели,авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное пиридин-3-карбоксамида, представленное следующей общей формулой (1), имеет превосходную JAKS-ингибирующую активность, и таким образом осуществили настоящее изобретение. Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему:[1] Производное пиридин-3-карбоксамида, представленное общей формулой (1) в которой R1 обозначает группу, выбранную из одной из следующих формул i-iv в которых R6 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-6 алкильной группы и в случае необходимости замещенной acl группы,R7, R8, R9, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или разными, выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, в случае необходимости замещенной C1-6 алкильной группы, цианогруппы, в случае необходимости замещенной С 3-8 циклоалкильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, в случае необходимости замещенной C1-6 алкилкарбонильной группы, С 3-8 циклоалкилкарбонильной группы, карбамоильной группы, карбоксильной группы, C1-6 алкилтиогруппы, C1-6 алкилсульфинильной группы, C1-6 алкилсульфонильной группы, (5-11-членный гетероцикл)сульфонильной группы, в случае необходимости замещенной 5-11-членной гетероциклической группы, в случае необходимости замещенной сульфамоильной группы, -O-R21 (где R21 обозначает атом водорода, в случае необходимости замещенную C1-6 алкильную группу или пиперазинильную группу, которая может быть замещенаC1-6 алкильной группой), -NR22 R23 (где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода, в случае необходимости замещенную C1-6 алкильную группу, в случае необходимости замещенную C1-6 алкилсульфонильную группу, C2-6 алкенилсульфонильную группу или в случае необходимости замещенную 5-11-членную гетероциклическую группу) и -NR24COR25 (где R24 обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу, и R25 обозначает аминогруппу, MOHO(C1-6 алкил) аминогруппу,ди(C1-6 алкил)аминогруппу или в случае необходимости замещенную 5-11-членную гетероциклическую группу),R12 обозначает атом водорода или сульфонильную группу, и R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R20, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода, атом галогена, цианогруппу или морфолиногруппу,R2 обозначает группу, выбранную из одной из следующих формул v-x:R26 обозначает атом водорода, C1-6 алкильную группу, С 6-10 арил C1-6 алкильную группу или C1-6 алкилкарбонильную группу, R27 обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу,R28, R29, R30, R31 и R32, которые могут быть одинаковыми или разными, выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6 алкильной группы, галоген C1-6 алкильной группы, C1-6 алкоксигруппы, карбоксильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, нитро-2 021367 группы, пиперазинильной группы, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, аминогруппы,моно (C1-6 алкил) аминогруппы, ди(C1-6 алкил) аминогруппы, C1-6 алкилкарбониламиногруппы, -N(R34)SO2R35 (где R34 обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу, и R35 обозначает C1-6 алкильную группу или С 2-6 алкенильную группу) и -SO2NR36 R37 (где R36 и R37, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или C1-6 алкильную группу),или R28 и R29 или R29 и R30 могут вместе образовывать бензольное кольцо,R33 обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу,m обозначает целое число от 1 до 6,n = 0 или 1,R3 обозначает атом водорода или C1-6 алкильную группу иR4 и R5, которые могут быть одинаковыми или разными,выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-6 алкильной группы, C1-6 алкоксигруппы,аминогруппы и гидроксильной группы,или его соль или сольват.[2] Производное пиридин-3-карбоксамида согласно вышеуказанному [1], в котором R28, R29, R30, R31 32 и R , которые могут быть одинаковыми или разными, выбраны из группы, состоящей из атома водорода,атома галогена, C1-6 алкильной группы, галоген C1-6 алкильной группы, C1-6 алкоксигруппы, карбоксильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, нитрогруппы, пиперазинильной группы, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, -N (R34) SO2R35 (где R34 и R35 обозначают те же самые группы, как описано выше) и -SO2NR36R37 (где R36 и R37 обозначают те же самые группы, как описано выше), или R28 и R29 или R29 и R30 могут вместе образовывать бензольное кольцо,или его соль или сольват.[3] Производное пиридин-3-карбоксамида согласно вышеуказанному [1] или [2], в котором в случае необходимости замещенная 5-11-членная гетероциклическая группа в R7, R8, R9, R10 и R11 выбрана из группы, состоящей из в случае необходимости замещенной морфолинильной группы, в случае необходимости замещенной пиперазинильной группы, в случае необходимости замещенной пиперидинильной группы, в случае необходимости замещенной гексагидро-1 Н-1,4-диазепинильной группы, в случае необходимости замещенной 1,1-диоксоизотиазолидинильной группы, в случае необходимости замещенной оксоланильной группы и в случае необходимости замещенной пирролидинильной группы,или его соль или сольват. 4-(бензиламино)-6-4-(1,1-диоксо-1, 2-тиазолидин-2-ил)фенил]аминопиридин-3-карбоксамид,4-(бензиламино)-6-(4-[(пиперидин-4-илкарбонил)амино]фениламино)пиридин-3-карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-(4-[(пиперидин-4-илкарбамоил)амино]фениламино)пиридин-3 карбоксамид,4-(бензиламино)-6-[4-(L-пролиламино)фенил]аминопиридин-3-карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-[4-(L-пролиламино)фенил]аминопиридин-3-карбоксамид,4-(бензиламино)-6-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]аминопиридин-3-карбоксамид,6-[(4-ацетилфенил)амино]-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-[(4-трифторацетил)фенил]аминопиридин-3-карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-(4-[(2-метоксиэтил)сульфамоил]фениламино)пиридин-3 карбоксамид,6-[(4-карбоксифенил)амино]-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-циклогексиламино-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-циклогексиламино-6-(4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]фениламино)пиридин-3 карбоксамид,4-циклогексиламино-6-(4-[(метилсульфонил)амино]фениламино)пиридин-3-карбоксамид,4-циклогексиламино-6-[(3,5-дифторфенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(2-метилциклогексил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-[(4-морфолинофенил)амино]-4-(трицикло[3.3.1.I3.7]дека-2-иламино)пиридин-3-карбоксамид,4-(3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-4-иламино)-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3 карбоксамид,4-(3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-4-иламино)-6-(4-[4-(пропан-2-илсульфонил)пиперазин-1 ил]фениламино)пиридин-3-карбоксамид,6-[(4-морфолинофенил)амино]-4-[(пиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(пиридин-3-илметил)амино]-6-(4-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]фенил)амино)пиридин-3 карбоксамид,6-[4-(пиперазин-1-ил)фенил]амино-4-[(пиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-(4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фениламино)-4-[(пиридин-3-илметил)амино]пиридин-3 карбоксамид,4-[(1-бензилпирролидин-2-ил)метил]амино-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3 карбоксамид,6-[(4-морфолинофенил)амино]-4-[(пирролидин-2-илметил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(1-метилпирролидин-2-ил)метил]амино-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3 карбоксамид,4-[(1-ацетилпирролидин-2-ил)метил]амино-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3 карбоксамид,4-[(циклогексилметил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(циклопропилметил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-[(4-морфолинофенил)амино]-4-[(пиридин-2-илметил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-(5-хлор-1 Н-бензимидазол-1-ил)-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-(6-хлор-1 Н-бензимидазол-1-ил)-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-(1 Н-бензимидазол-1-ил)-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-(6-циано-1 Н-бензимидазол-1-ил) -4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-(5-циано-1 Н-бензимидазол-1-ил)-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-(6-морфолино-1 Н-бензимидазол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-(5-морфолино-1 Н-бензимидазол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1 Н-пирроло[2.3-b]пиридин-3 илпиридин-3-карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-(1 Н-пирроло[2.3-b]пиридин-3-ил) пиридин-3-карбоксамид,4-бензиламино-6-(пиридин-4-иламино)пиридин-3-карбоксамид, или 4-бензиламино-6-[(6-морфолинопиридин-3-ил)амино]пиридин-3-карбоксамид,или его соль или сольват.[5] Лекарственное средство, включающее, в качестве активного ингредиента, производное пиридин 3-карбоксамида согласно вышеуказанным [1]-[4] или его соль или сольват.[6] Лекарственное средство согласно вышеуказанному [5], которое является профилактическим и/или терапевтическим средством для профилактики и/или лечения отторжения и заболевания трансплантат против хозяина (GvHD) при трансплантации органов, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, болезни Бехчета, сахарного диабета типа 1, аутоиммунного тиреоидита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита,крапивницы, экземы, псориаза, аллергического конъюнктивита, увеита, рака и лейкоза. карбоксамида согласно вышеуказанным [1]-[4] или его соль или сольват.[8] Фармацевтическая композиция, включающая производное пиридин-3-карбоксамида согласно вышеуказанным [1]-[4] или его соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель.[9] Способ профилактики и/или лечения отторжения и заболевания трансплантат против хозяина(GvHD) при трансплантации органов, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, болезни Бехчета, сахарного диабета типа 1, аутоиммунного тиреоидита,идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, неспецифического язвенного колита, болезни Крона,астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, крапивницы, экземы,псориаза, аллергического конъюнктивита, увеита, рака и лейкоза, включающий введение пациентам эффективного количества производного пиридин-3-карбоксамида согласно вышеуказанным [1]-[4] или его соли или сольвата.[10] Применение производного пиридин-3-карбоксамида согласно вышеуказанным [1]-[4] или его соли или сольвата в получении фармацевтического препарата для профилактики и/или лечения отторжения и заболевания трансплантат против хозяина (GvHD) при трансплантации органов, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, болезни Бехчета, сахарного диабета типа 1, аутоиммунного тиреоидита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры,неспецифического язвенного колита, болезни Крона, астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, крапивницы, экземы, псориаза, аллергического конъюнктивита, увеита,рака и лейкоза. Эффект изобретения Производное пиридин-3-карбоксамида согласно настоящему изобретению или его соль или сольват имеет превосходную ингибирующую активность в отношении JAK3 и может быть использовано как профилактическое и терапевтическое средство для профилактики и лечения заболеваний, связанных сJAK3, таких как отторжение и заболевание трансплантат против хозяина (GvHD) при трансплантации органов, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, синдром Шегрена, болезнь Бехчета, сахарный диабет типа 1, аутоиммунный тиреоидит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, астма, аллергический ринит, атопический дерматит, контактный дерматит, крапивница, экзема, псориаз, аллергический конъюнктивит, увеит,рак и лейкоз. Способ осуществления изобретения Определение терминов, используемых в настоящем изобретении, приведено ниже. В рамках изобретения атом "галогена" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома, атому йода или подобному. В рамках изобретения "C1-6 алкильная группа" относится к прямой или разветвленной алкильной группе из 1-6 атомов углерода. В частности, может быть названа, например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, вторбутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, 2-метилбутильная группа, 1-метилбутильная группа, 1-этилпропильная группа, 2,2-диметилпропильная группа, н-гексильная группа, изогексильная группа, 3-метилпентильная группа, 2 метилпентильная группа, 1-метилпентильная группа, 3,3-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 1,2-диметилбутильная группа, 1,3-диметилбутильная группа, 2,3-диметилбутильная группа, 1-этилбутильная группа, 2-этилбутильная группа и т.п. В рамках изобретения, "С 3-8 циклоалкильная группа" относится к циклической алкильной группе из 3-8 атомов углерода. В частности, например, может быть названа циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа и т.п. В рамках изобретения "С 2-6 алкенильная группа" относится к прямой или разветвленной алкенильной группе из 2-6 атомов углерода, имеющих углерод-углеродную двойную связь в одном или более положениях на алкильной цепи. В частности, может быть названа, например, этенильная (винильная) группа, проп-1-ен-1-ильная группа, проп-2-ен-1-ильная группа, проп-1-ен-2-ильная группа, бут-1-ен-1-ильная группа, бут-2-ен-1-ильная группа, бут-3-ен-1-ильная группа, бут-1-ен-2-ильная группа, бут-3-ен-2-ильная группа, пент-1-ен-1-ильная группа, пент-2-ен-1-ильная группа, пент-3-ен-1-ильная группа, пент-4-ен-1 ильная группа, пент-1-ен-2-ильная группа, пент-4-ен-2-ильная группа, 3-метилбут-1-ен-1-ильная группа,3-метилбут-2-ен-1-ильная группа, 3-метилбут-3-ен-1-ильная группа, гекс-1-ен-1-ильная группа, гекс-5 ен-1-ильная группа, 4-метилпент-3-ен-1-ильная группа и т.п. В рамках изобретения "С 2-6 алкинильная группа" относится к прямой или разветвленной алкинильной группе из 2-6 атомов углерода, имеющих углерод-углеродную тройную связь в одном или более положениях на алкильной цепи. В частности, может быть названа, например, этинильная группа, проп-1 ин-1-ильная группа, проп-2-ин-1-ильная группа, бут-1-ин-1-ильная группа, бут-3-ин-1-ильная группа, 1 метилпроп-2-ин-1-ильная группа, пент-1-ин-1-ильная группа, пент-4-ин-1-ильная группа, гекс-1-ин-1 ильная группа, гекс-5-ин-1-ильная группа и т.п. В рамках изобретения "галогеналкил" относится к алкильной группе, замещенной от одного до мак-7 021367 симального числа одинаковых или разных атомов галогена. Таким образом, как "галоген C1-6 алкильную группу" может быть, в частности, названа, например, монофторозамещенная метильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа, монохлорметильная группа, монобромметильная группа,монойодметильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа и т.п. В рамках изобретения "C1-6 алкокси группа" относится к группе (C1-6 алкилоксигруппа), в которой вышеуказанная "C1-6 алкильная группа" связана через атом кислорода. В частности, может быть названа,например, метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-пентоксигруппа, изопентоксигруппа, неопентоксигруппа, 2-метилбутоксигруппа, 1-метилбутоксигруппа, 1-этилпропоксигруппа, 2,2-диметилпропоксигруппа, н-гексилоксигруппа, изогексилоксигруппа, 3-метилпентоксигруппа, 2-метилпентоксигруппа, 1-метилпентоксигруппа, 3,3-диметилбутоксигруппа, 2,2-диметилбутоксигруппа, 1,1-диметилбутоксигруппа, 1,2-диметилбутоксигруппа, 1,3-диметилбутоксигруппа, 2,3-диметилбутоксигруппа, 1 этилбутоксигруппа, 2-этилбутоксигруппа и т.п. В рамках изобретения "C1-6 алкоксикарбонильная группа" относится к группе, в которой вышеуказанная "C1-6 алкоксигруппа" связана через карбонильную группу. В частности, может быть названа, например, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, н-пропоксикарбонильная группа,изопропоксикарбонильная группа, н-бутоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа,втор-бутоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, н-пентоксикарбонильная группа,изопентоксикарбонильная группа, неопентоксикарбонильная группа, 2-метилбутоксикарбонильная группа, 1-метилбутоксикарбонильная группа, 1-этилпропоксикарбонильная группа, 2,2-диметилпропоксикарбонильная группа, н-гексилоксикарбонильная группа, изогексилоксикарбонильная группа, 3-метилпентоксикарбонильная группа, 2-метилпентоксикарбонильная группа, 1-метилпентоксикарбонильная группа, 3,3-диметилбутоксикарбонильная группа, 2,2-диметилбутоксикарбонильная группа, 1,1-диметилбутоксикарбонильная группа, 1,2-диметилбутоксикарбонильная группа, 1,3-диметилбутоксикарбонильная группа, 2,3-диметилбутоксикарбонильная группа, 1-этилбутоксикарбонильная группа, 2 этилбутоксикарбонильная группа и т.п. В рамках изобретения "С 6-10 арильная группа" относится к моноциклической или конденсированной циклической арильной группе из 6-10 атомов углерода. В частности, например, может быть названа фенильная группа, нафтильная группа, азуленильная группа и т.п. В рамках изобретения "C1-6 алкилтиогруппа" относится к группе, в которой вышеуказанная "C1-6 алкильная группа" связана через атом серы. В частности, может быть названа, например, метилтиогруппа,этилтиогруппа, н-пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, н-бутилтиогруппа, изобутилтиогруппа, вторбутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа, н-пентилтиогруппа, изопентилтиогруппа, неопентилтиогруппа, 2 метилбутилтиогруппа, 1-метилбутилтиогруппа, 1-этилпропилтиогруппа, 2,2-диметилпропилтиогруппа,н-гексилтиогруппа, изогексилтиогруппа, 3-метилпентилтиогруппа, 2-метилпентилтиогруппа, 1 метилпентилтиогруппа, 3,3-диметилбутилтиогруппа, 2,2-диметилбутилтиогруппа, 1,1-диметилбутилтиогруппа, 1,2-диметилбутилтиогруппа, 1,3-диметилбутилтиогруппа, 2,3-диметилбутилтиогруппа, 1 этилбутилтиогруппа, 2-этилбутилтиогруппа и т.п. В рамках изобретения "C1-6 алкилсульфинильная группа" относится к группе, в которой вышеуказанная "C1-6 алкильная группа" связана через сульфинильную группу (-S(O)-). В частности, может быть названа, например, метилсульфинильная группа, этилсульфинильная группа, н-пропилсульфинильная группа, изопропилсульфинильная группа, н-бутилсульфинильная группа, изобутилсульфинильная группа, втор-бутилсульфинильная группа, трет-бутилсульфинильная группа, н-пентилсульфинильная группа,изопентилсульфинильная группа, неопентилсульфинильная группа, 2-метилбутилсульфинильная группа,1-метилбутилсульфинильная группа, 1-этилпропилсульфинильная группа, 2,2-диметилпропилсульфинильная группа, н-гексилсульфинильная группа, изогексилсульфинильная группа, 3-метилпентилсульфинильная группа, 2-метилпентилсульфинильная группа, 1-метилпентилсульфинильная группа, 3,3 диметилбутилсульфинильная группа, 2,2-диметилбутилсульфинильная группа, 1,1-диметилбутилсульфинильная группа, 1/2-диметилбутилсульфинильная группа, 1,3-диметилбутилсульфинильная группа,2,3-диметилбутилсульфинильная группа, 1-этилбутилсульфинильная группа, 2-этилбутилсульфинильная группа и т.п. В рамках изобретения "сульфонильная группа" относится к "C1-6 алкилсульфонильной группе", в которой алкильная группа связана через сульфонил(-SO2-), "С 2-6 алкенилсульфонильной группе", в которой алкенильная группа связана через сульфонил, "галоген C1-6 алкилсульфонильной группе", в которой галогеналкильная группа связана через сульфонил, "С 6-10 арилсульфонильной группе", в которой арильная группа связана через сульфонил, "алкилированной С 6-10 арилсульфонильной группе", в которой алкилированная арильная группа связана через сульфонил, "галогензамещенной С 6-10 арилсульфонильной группе", в которой галогензамещенная арильная группа связана через сульфонил, и т.п. В рамках изобретения "C1-6 алкилсульфонильная группа" относится, в частности, например, к метилсульфонильной группе, этилсульфонильной группе, н-пропилсульфонильной группе, изопропилсульфонильной группе, н-бутилсульфонильной группе, изобутилсульфонильной группе, вторбутилсульфонильной группе, трет-бутилсульфонильной группе, н-пентилсульфонильной группе, изопен-8 021367 тилсульфонильной группе, неопентилсульфонильной группе, 2-метилбутилсульфонильной группе, 1 метилбутилсульфонильной группе,1-этилпропилсульфонильной группе,2,2-диметилпропилсульфонильной группе, н-гексилсульфонильной группе, изогексилсульфонильной группе, 3-метилпентилсульфонильной группе, 2-метилпентилсульфонильной группе, 1-метилпентилсульфонильной группе,3,3-диметилбутилсульфонильной группе, 2,2-диметилбутилсульфонильной группе, 1,1-диметилбутилсульфонильной группе, 1,2-диметилбутилсульфонильной группе, 1,3-диметилбутилсульфонильной группе, 2,3-диметилбутилсульфонильной группе, 1-этилбутилсульфонильной группе, 2-этилбутилсульфонильной группе и т.п. В рамках изобретения "С 2-6 алкенилсульфонильная группа" относится, в частности, например, к винилсульфонильной группе, проп-1-ен-1-илсульфонильной группе, проп-2-ен-1-илсульфонильной группе,проп-1-ен-2-илсульфонильной группе, бут-1-ен-1-илсульфонильной группе, бут-2-ен-1-илсульфонильной группе, бут-3-ен-1-илсульфонильной группе, бут-1-ен-2-илсульфонильной группе, бут-3-ен-2 илсульфонильной группе, пент-1-ен-1-илсульфонильной группе, пент-2-ен-1-илсульфонильной группе,пент-3-ен-1-илсульфонильной группе,пент-4-ен-1-илсульфонильной группе,пент-1-ен-2 илсульфонильной группе, пент-4-ен-2-илсульфонильной группе, 3-метилбут-1-ен-1-илсульфонильной группе, 3-метилбут-2-ен-1-илсульфонильной группе, 3-метилбут-3-ен-1-илсульфонильной группе, гекс 1-ен-1-илсульфонильной группе,гекс-5-ен-1-илсульфонильной группе,4-метилпент-3-ен-1 илсульфонильной группе и т.п. В рамках изобретения "C1-6 галогеналкилсульфонильная группа" относится, в частности, например,к монофторметилсульфонильной группе, дифторметилсульфонильной группе, трифторметилсульфонильной группе, монохлорметилсульфонильной группе, монобромметилсульфонильной группе, монойодметилсульфонильной группе, 2,2,2-трифторэтилсульфонильной группе и т.п. В рамках изобретения "С 6-10 арилсульфонильная группа" относится, в частности, например, к фенилсульфонильной группе, нафтилсульфонильной группе, азуленилсульфонильной группе и т.п. В рамках изобретения "алкилированная С 6-10 арилсульфонильная группа" относится, в частности,например, к толуолсульфонильной группе, этилфенилсульфонильной группе, н-пропилфенилсульфонильной группе, изопропилфенилсульфонильной группе, н-бутилфенилсульфонильной группе, изобутилфенилсульфонильной группе, втор-бутилфенилсульфонильной группе, трет-бутилфенилсульфонильной группе, н-пентилфенилсульфонильной группе, изопентилфенилсульфонильной группе, неопентилфенилсульфонильной группе, 2-метилбутилфенилсульфонильной группе, 1-метилбутилфенилсульфонильной группе, 1-этилпропилфенилсульфонильной группе, 2,2-диметилпропилфенилсульфонильной группе, н-гексилфенилсульфонильной группе, изогексилфенилсульфонильной группе, 3-метилпентилфенилсульфонильной группе, 2-метилпентилфенилсульфонильной группе, 1-метилпентилфенилсульфонильной группе, 3,3-диметилбутилфенилсульфонильной группе, 2,2-диметилбутилфенилсульфонильной группе, 1,1-диметилбутилфенильной группе, 1,2-диметилбутилфенильной группе, 1,3-диметилбутилфенильной группе, 2,3-диметилбутилфенилсульфонильной группе, 1-этилбутилфенилсульфонильной группе, 2-этилбутилфенилсульфонильной группе, ксилилсульфонильной группе, мезитилсульфонильной группе, куменилсульфонильной группе, метилнафтилсульфонильной группе, диметилнафтилсульфонильной группе, трет-бутилнафтилсульфонильной группе, метилазуленилсульфонильной группе, этилазуленилсульфонильной группе, н-пропилазуленилсульфонильной группе, изопропилазуленилсульфонильной группе, диметилазуленилсульфонильной группе, триметилазуленилсульфонильной группе, диметилизопропилазуленилсульфонильной группе и т.п. В рамках изобретения "галогензамещенная С 6-10 арилсульфонильная группа" относится, в частности, например, к 4-фторфенилсульфонильной группе, 4-хлорфенилсульфонильной группе, 4-бромфенилсульфонильной группе, 4-йодфенилсульфонильной группе, 3,4-дифторфенилсульфонильной группе, 3,4 дихлорфенилсульфонильной группе, 3,4,5-трифторфенилсульфонильной группе и т.п. В рамках изобретения "5-11-членная гетероциклическая группа" относится к 5-7-членному насыщенному или ненасыщенному гетероциклическому кольцу, содержащему 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, в дополнение к атомам углерода как составляющим кольцо атомам, или к конденсированному гетероциклическому кольцу, в котором конденсированы такое гетероциклическое кольцо и бензольное кольцо. В качестве 5-7-членного насыщенного гетероциклического кольца может быть названа, например, пирролидинильная группа (пирролидин-1-ильная группа и т.д.), пиразолидинильная группа, имидазолидинильная группа, оксазолидинильная группа, тиазолидинильная группа, оксоланильная группа (оксолан-4-ильная группа и т.д.), морфолинильная группа (морфолиногруппа и т.д.), пиперазинильная группа (пиперазин-1-ильная группа и т.д.), пиперидинильная группа (пиперидиногруппа, пиперидин-3-ильная группа, пиперидин-4-ильная группа и т.д.), гексагидро 1 Н-1,4-диазепинильная группа (гексагидро-1H-1,4-диазепин-1-ильная группа и т.д.), 1,1-диоксоизотиазолидинильная группа (1,1-диоксоизотиазолидин-2-ильная группа и т.д.) и т.п. В качестве 5-7-членного ненасыщенного гетероциклического кольца может быть названа, например, фурильная группа, тиенильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, оксазолильная группа, тиазолильная группа,пиразолильная группа (пиразол-1-ильная группа и т.д.), изоксазолильная группа, изотиазолильная группа, оксадиазолильная группа, тиадиазолильная группа, 1,2,3-триазолильная группа, 1,2,4-триазолильная(пиримидин-2-ильная группа и т.д.), пиридазинильная группа и т.п. В качестве конденсированного гетероциклического кольца может быть названа, например, бензофуранильная группа, изобензофуранильная группа, бензотиофенильная группа, индолильная группа, индолинильная группа, изоиндолильная группа,индазолильная группа, бензоимидазолильная группа, бензоксазолильная группа, бензоизоксазолильная группа, бензотиазолильная группа, бензоизотиазолильная группа, бензотриазолильная группа, хроменильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, 1,2,3,4-тетрагидрохинолильная группа,1,2,3,4-тетрагидроизохинолильная группа, циннолильная группа, хиназолинильная группа, хиноксалинильная группа, фталазинильная группа, нафтиридинильная группа, пуринильная группа, птеридинильная группа, карбазолильная группа, карболинильная группа, акридинильная группа, феноксадинильная группа, фенотиазинильная группа, феназинильная группа и т.п. В рамках изобретения "ацильная группа" относится к формильной группе, "алкилкарбонильной группе", в которой прямая или разветвленная алкильная группа связана через карбонил(С=O), "циклоалкилкарбонильной группе", в которой циклическая алкильная группа связана через карбонил(С=O),"арилкарбонильной группе", в которой арильная группа связана через карбонил(С=O), или "гетероциклической карбонильной группе", в которой насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо связано через карбонил(С=O). В качестве "алкилкарбонильной группы" может быть, в частности, названа, например, "C1-6 алкилкарбонильная группа", такая как ацетильная группа, пропионильная группа, бутилильная группа, изобутилильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа и пивалоильная группа. В качестве "циклоалкилкарбонильной группы" может быть, в частности, названа, например, "С 3-8 циклоалкилкарбонильная группа", такая как циклопропилкарбонильная группа, циклобутилкарбонильная группа, циклопентилкарбонильная группа и циклогексилкарбонильная группа. В качестве "арилкарбонильной группы" может быть, в частности, названа, например, "С 6-10 арилкарбонильная группа", такая как бензоильная группа, нафтоильная группа и азуленилкарбонильная группа. В качестве "гетероциклической карбонильной группы" может быть названа "5-14-членная гетероциклическая карбонильная группа", такая как пирролидинилкарбонильная группа, имидазолидинилкарбонильная группа, оксазолидинилкарбонильная группа, тиазолидинилкарбонильная группа, оксоланилкарбонильная группа, морфолинилкарбонильная группа (морфолинокарбонильная группа и т.д.), пиперазинилкарбонильная группа, пиперидинилкарбонильная группа, гексагидро-1 Н-1,4-диазепинилкарбонильная группа, фуроильная группа, теноильная группа, пирролилкарбонильная группа, пиридилкарбонильная группа (никотиноильная группа и т.д.), пиразинилкарбонильная группа, пиримидинилкарбонильная группа, пиридазинилкарбонильная группа, имидазолилкарбонильная группа, пиразолилкарбонильная группа, тиазолилкарбонильная группа, оксазолилкарбонильная группа, изоксазолилкарбонильная группа, тиадиазолилкарбонильная группа, 1,2,3-триазолилкарбонильная группа, 1,2,4-триазолилкарбонильная группа, тетразолилкарбонильная группа, бензофуранилкарбонильная группа, изобензофуранилкарбонильная группа, бензотиофенилкарбонильная группа, индолилкарбонильная группа, индолинилкарбонильная группа, изоиндолилкарбонильная группа, индазолилкарбонильная группа, бензоимидазолилкарбонильная группа, бензоксазолилкарбонильная группа, бензоизоксазолилкарбонильная группа, бензотиазолилкарбонильная группа,бензоизотиазолилкарбонильная группа, бензотриазолилкарбонильная группа, хроменилкарбонильная группа, хинолилкарбонильная группа, изохинолилкарбонильная группа, 1,2,3,4-тетрагидрохинолилкарбонильная группа, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолилкарбонильная группа, циннолинилкарбонильная группа, хиназолинилкарбонильная группа, хиноксалинилкарбонильная группа, фталазинилкарбонильная группа, нафтиридинилкарбонильная группа, пуринилкарбонильная группа, птеридинилкарбонильная группа, карбазолилкарбонильная группа, карболинилкарбонильная группа, акридинилкарбонильная группа, феноксадинилкарбонильная группа, фенотиадинилкарбонильная группа и фенадинилкарбонильная группа. В рамках изобретения "ациламиногруппа" относится к "алкилкарбониламиногруппе", "циклоалкилкарбониламиногруппе", "арилкарбониламиногруппе" и "гетероциклической карбониламиногруппе", в которой вышеуказанная ацильная группа связана черезаминогруппу. В частности, может быть названа,например, ацетиламиногруппа, циклогексилкарбониламиногруппа, бензоиламиногруппа, пирролидинилкарбониламиногруппа, оксоланилкарбониламиногруппа, морфолинокарбониламиногруппа, пиперазинилкарбониламиногруппа, пиперидинилкарбониламиногруппа, гексагидро-1 Н-1,4-диазепинилкарбониламиногруппа и т.п. В рамках изобретения "моно(C1-6 алкил)аминогруппа" относится к группе, в которой вышеуказанная "C1-6 алкильная группа" связана через аминогруппу (-NH-). В частности, может быть названа, например, метиламиногруппа, этиламиногруппа, н-пропиламиногруппа, изопропильная аминогруппа, нбутиламиногруппа, втор-бутиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, н-пентиламиногруппа, изопентиламиногруппа, неопентиламиногруппа, 2-метилбутиламиногруппа, 1-метилбутиламиногруппа, 1-этилпропиламиногруппа, 2,2-диметилпропиламиногруппа, н-гексиламиногруппа, изогексиламиногруппа, 3 метилпентиламиногруппа, 2-метилпентиламиногруппа, 1-метилпентиламиногруппа, 3,3-диметилбутиламиногруппа,2,2-диметилбутиламиногруппа,1/1-диметилбутиламиногруппа,1,2-диметилбутиламиногруппа, 1,3-диметилбутиламиногруппа, 2,3-диметилбутиламиногруппа, 1-этилбутиламиногруппа,- 10021367C1-6 алкильной группе", "в случае необходимости замещенной С 3-8 циклоалкильной группе", "в случае необходимости замещенной ацильной группе", "в случае необходимости замещенной 5-11-членной гетероциклической группе", "в случае необходимости замещенной сульфамоильной группе", "в случае необходимости замещенной C1-6 алкилсульфонильной группе" и т.п. могут быть названы атом галогена, в случае необходимости замещенная или незамещенная C1-6 алкильная группа, в случае необходимости замещенная или незамещенная C1-6 алкенильная группа, в случае необходимости замещенная или незамещенная C1-6 алкинильная группа, C1-6 алкоксигруппа, галоген C1-6 алкоксигруппа, гидроксильная группа, цианогруппа, в случае необходимости замещенная или незамещенная С 6-10 арильная группа, в случае необходимости замещенная или незамещенная 5-11-членная гетероциклическая группа, C1-6 алкилсульфонильная группа, аминогруппа, MOHO(C1-6 алкил) аминогруппа, ди(С 1-6 алкил) аминогруппа, C1-6 алкилсульфониламиногруппа, С 1-6 алкенилсульфониламиногруппа, в случае необходимости замещенная или незамещенная ациламиногруппа, C1-6 алкоксикарбонильная группа, (5-11-членный гетероцикл)карбонильная группа, в случае необходимости замещенная или незамещенная карбамоильная группа,оксогруппа и т.п. Число заместителей особо не ограничено и может составлять от одного до максимально возможного числа заместителей. Когда имеется два или более заместителей, они могут быть одинаковыми или разными. Для групп, которые не определены здесь, используются обычно используемые определения. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают следующее: В качестве C1-6 алкильной группе в R3 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкильная группа и более предпочтительной - метильная группа. В качестве С 1-6 алкильной группы в R4 и R5 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкильная группа и более предпочтительной - метильная группа и этильная группа. В качестве C1-6 алкоксигруппы в R4 и R5 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкоксигруппа и более предпочтительной - метоксигруппа. В качестве C1-6 алкильной группы в R6 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкильная группа и более предпочтительной - метильная группа. В качестве ацильной группы в R6 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-6 алкилкарбонильная группа и 5-7-членная гетероциклическая карбонильная группа и более предпочтительной - ацетильная группа и морфолинокарбонильная группа. В качестве атома галогена в R7, R8, R9, R10 и R11 в общей формуле (1) предпочтительными являются атом фтора, атом хлора и атом брома и более предпочтительными - атом хлора и атом брома. В качестве алкильной группы в "в случае необходимости замещенной C1-6 алкильной группе" в R7,8 9R , R , R10 и R11 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкильная группа и более предпочтительной - метильная группа, этильная группа и н-пропильная группа. В качестве заместителя алкильной группы предпочтительными являются гидроксильная группа, аминогруппа, азидная группа, моно(C1-6 алкил) аминогруппа, ди(С 1-6 алкил)аминогруппа, атом галогена, C1-6 алкилсульфонилоксигруппа,C1-6 алкилсульфониламиногруппа и 5-11-членная гетероциклическая группа, более предпочтительными гидроксильная группа, аминогруппа, азидная группа, ди(С 1-4 алкил)аминогруппа, атом галогена, C1-4 алкилсульфонилокси группа, C1-4 алкилсульфониламиногруппа, 5-7-членная ненасыщенная гетероциклическая группа и еще более предпочтительными гидроксильная группа, аминогруппа, азидная группа, диметиламиногруппа, метилсульфонилоксигруппа, метилсульфониламиногруппа и морфолиногруппа. В качестве С 3-8 циклоалкильной группы в "в случае необходимости замещенной С 3-8 циклоалкильной группе" в R7, R8, R9, R10 и R11 в общей формуле (1) предпочтительной является С 3-8 циклоалкильная группа, в случае необходимости замещенная C1-6 алкилсульфониламиногруппой, более предпочтительной циклоалкильная группа, в случае необходимости замещенная C1-6 алкилсульфониламиногруппой, и наиболее предпочтительной циклогексильная группа и метилсульфониламиноциклогексильная группа. В качестве C1-6 алкоксикарбонильной группы в R7, R8, R9, R10 и R11 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкоксикарбонильная группа и более предпочтительной метоксикарбонильная группа и этоксикарбонильная группа. В качестве в случае необходимости замещенной ацильной группы в R , R8, R9, R10 и R11 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-6 алкилкарбонильная группа и более предпочтительной - ацетильная группа, изобутилильная группа, циклопропилкарбонильная группа и трифторацетильная группа. В качестве C1-6 алкилтиогруппы в R7, R8, R9, R10 и R11 в общей формуле (1) предпочтительной явля- 11021367 ется C1-4 алкилтиогруппа и более предпочтительной метилтиогруппа. В качестве C1-6 алкилсульфинильной группы в R7, R8, R9, R10 и R11 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкилсульфинильная группа и более предпочтительной - метилсульфинильная группа. В качестве C1-6 алкилсульфонильной группы в R7, R8, R9, R10 и R11 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкилсульфонильная группа и более предпочтительной метилсульфонильная группа. В качестве (5-11-членный гетероцикл)сульфонильной группы в R7, R8, R9, R10 и R11 в общей формуле (1) предпочтительной является (5-7-членный насыщенный гетероцикл)сульфонильная группа и более предпочтительной - морфолилсульфонильная группа. В качестве в случае необходимости замещенной 5-11-членной гетероциклической группы в R7, R8,9 10R , R и R11 в общей формуле (1) предпочтительной является в случае необходимости замещенная 5-7 членная гетероциклическая насыщенная группа и более предпочтительными - в случае необходимости замещенная морфолинильная группа, в случае необходимости замещенная пиперазинильная группа, в случае необходимости замещенная пиперидинильная группа, в случае необходимости замещенная гексагидро-1 Н-1,4-диазепинильная группа, в случае необходимости замещенная пирролидинильная группа,1,1-диоксоизотиазолидинильная группа, оксоланильная группа и в случае необходимости замещенная пирролидинильная группа. В качестве в случае необходимости замещенной морфолинильной группы предпочтительной является морфолиногруппа (4-морфолинильная группа), 3-метилморфолиногруппа и 2,6-диэтилморфолиногруппа. В качестве пиперазинильной группы предпочтительной является 1 пиперазинильная группа. В качестве группы заместителя для пиперазинильной группы предпочтительной является в случае необходимости замещенная C1-6 алкильная группа, ацильная группа, в случае необходимости замещенная 5-11-членная гетероциклическая группа, в случае необходимости замещенная карбамоильная группа, C1-6 алкилсульфонильная группа и C1-6 алкоксикарбонильная группа. В качестве группы заместителя для пиперидильной группы предпочтительной является пиперидиногруппа (1 пиперидильная группа) и 4-пиперидильная группа. В качестве группы заместителя для пиперидильной группы предпочтительной является в случае необходимости замещенная C1-6 алкильная группа, ацильная группа, в случае необходимости замещенная карбамоильная группа, C1-6 алкоксигруппа, гидроксильная группа, аминогруппа, оксогруппа, 5-11-членная гетероциклическая группа, C1-6 алкоксикарбонильная группа, C1-6 алкилсульфонильная группа, C1-6 алкилсульфониламиногруппа и в случае необходимости замещенная C1-6 алкилкарбониламиногруппа. В качестве гексагидро-1 Н-1,4-диазепинильной группы предпочтительной является гексагидро-1 Н-1,4-диазепин-1-ильная группа. В качестве группы заместителя для гексагидро-1 Н-1,4-диазепинильной группы предпочтительной является в случае необходимости замещенная C1-6 алкильная группа, в случае необходимости замещенная ацильная группа и C1-6 алкилсульфонильная группа. В качестве оксоланильной группы предпочтительной является 4-оксоланильная группа. В качестве пирролидинильной группы предпочтительной является пирролидин-1-ильная группа. В качестве группы заместителя для пирролидинильной группы предпочтительной является C1-6 алкильная группа, в случае необходимости замещенная C1-6 алкильной группой. В качестве в случае необходимости замещенной сульфамоильной группы в R7, R8, R9, R10 и R11 в общей формуле (1) предпочтительной является незамещенная сульфамоильная группа, сульфамоильная группа, в случае необходимости замещенная C1-6 алкильной группой, и сульфамоильная группа, в случае необходимости замещенная (C1-6 алкокси) C1-6 алкильной группой, и более предпочтительной - Nметилсульфамоильная группа и н-(2-метоксиэтил)сульфамоильная группа. В качестве сульфонильной группы в R12 в общей формуле (1) предпочтительной является алкилированная С 6-10 арилсульфонильная группа и более предпочтительной - толуолсульфонильная группа. В качестве атома галогена в R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R20 в общей формуле (1) предпочтительным является атом хлора. В качестве в случае необходимости замещенной C1-6 алкильной группы в R21 в общей формуле (1) предпочтительной является в случае необходимости замещенная C1-4 алкильная группа, и более предпочтительной - метильная группа, этильная группа, 2-метоксиэтильная группа, 2-метоксиэтильная группа,морфолиноэтильная группа и трифторметильная группа. В качестве в случае необходимости замещенной 5-11-членной гетероциклической группы в R21 в общей формуле (1) предпочтительной является 5-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, в случае необходимости замещенная C1-6 алкильной группой, и более предпочтительной-1 метилпиперидин-4-ильная группа. В качестве в случае необходимости замещенной C1-6 алкильной группы в R22 и R23 в общей формуле(1) предпочтительной является в случае необходимости замещенная C1-4 алкильная группа и более предпочтительной - этильная группа и н-пропильная группа. В качестве группы заместителя для алкильной группы предпочтительной является гидроксильная группа, аминогруппа, цианогруппа, C1-6 алкоксигруппа, C1-6 ациламиногруппа, диС 1-6 алкиламиногруппа, C1-6 алкилсульфониламиногруппа и 5-7-членная насыщенная гетероциклическая группа и более предпочтительной -гидроксильная группа, аминогруппа,цианогруппа, метоксильная группа, 2-трифторацетиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилсульфони- 12021367 ламиногруппа и морфолиногруппа. В качестве в случае необходимости замещенной C1-6 алкилсульфонильной группы в R22 и R23 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкилсульфонильная группа и более предпочтительной- метансульфонильная группа, н-пропилсульфонильная группа, изопропилсульфонильная группа. В качестве группы заместителя для алкилсульфонильной группы предпочтительными являются аминогруппа,атом галогена и ди(C1-6 алкил)аминогруппа. В качестве ди(C1-6 алкил)аминогруппы более предпочтительной является ди(С 1-4 алкил)аминогруппа и наиболее предпочтительной - диэтиламиногруппа. В качестве С 2-6 алкенилсульфонильной группы в R22 и R23 в общей формуле (1) предпочтительной является винилсульфонильная группа. В качестве в случае необходимости замещенной 5-11-членной гетероциклической группы в R22 и 23R в общей формуле (1) предпочтительной является в случае необходимости замещенная 5-7-членная насыщенная гетероциклическая группа и более предпочтительной - в случае необходимости замещенная 4-пиперидинильная группа и наиболее предпочтительной - пиперидин-4-ильная группа, 1(диэтилкарбамоил)пиперидин-4-ильная группа, 1-(N-изопропилкарбамоил)пиперидин-4-ильная группа и 1-(N-трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ильная группа. В общей формуле (1) R24 предпочтительно обозначает атом водорода. В качестве в случае необходимости замещенной C1-6 алкильной группы в R25 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкильная группа и более предпочтительной - метильная группа. В качестве моно(C1-6 алкил)аминогруппы в R25 в общей формуле (1) предпочтительной является моно(C1-4 алкил)аминогруппа и более предпочтительной - изопропиламиногруппа. В качестве ди(С 1-6 алкил)аминогруппы в R25 в общей формуле (1) предпочтительной является ди(С 1-4 алкил)аминогруппа и более предпочтительной - диэтиламиногруппа. В качестве в случае необходимости замещенной 5-11-членной гетероциклической группы в R25 в общей формуле (1) предпочтительной является в случае необходимости замещенная пиперидинильная группа и в случае необходимости замещенная пирролидинильная группа и более предпочтительной пиперидинильная группа, в случае необходимости замещенная C1-6 алкоксикарбонильной группой, еще более предпочтительной пирролидинильная группа, в случае необходимости замещенная C1-4 алкоксикарбонильной группой, и наиболее предпочтительной -пиперидин-3-ильная группа, пиперидин-4-ильная группа, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-ильная группа, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4 ильная группа, пирролидин-2-ильная группа и 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ильная группа. В качестве C1-6 алкильной группы в R26 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкильная группа и более предпочтительной - метильная группа. В качестве С 6-10 арил C1-6 алкильной группы в R26 в общей формуле (1) предпочтительной является фенил C1-4 алкильная группа и более предпочтительной - бензильная группа. В качестве C1-6 алкилкарбонильной группы в R26 в общей формуле (1) предпочтительной являетсяC1-4 алкилкарбонильная группа и более предпочтительной - ацетильная группа. В качестве C1-6 алкильной группы в R27 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкильная группа и более предпочтительной - метильная группа. В качестве атома галогена в R28, R29, R30, R31 и R32 в общей формуле (1) предпочтительными являются атом фтора и атом хлора. В качестве C1-6 алкильной группы в R28, R29, R30, R31 и R32 в общей формуле (1) более предпочтительной является C1-4 алкильная группа и еще более предпочтительной - метильная группа и этильная группа. В качестве C1-6 алкильной группы в R28, R29, R30, R31 и R32 в общей формуле (1) более предпочтительной является галоген C1-4 алкильная группа и наиболее предпочтительной - трифторметильная группа. В качестве C1-6 алкоксигруппы в R28, R29, R30, R31 и R32 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкоксигруппа и более предпочтительной - метоксигруппа. В качестве галоген C1-6 алкоксикарбонильной группы в R28, R29, R30, R31 и R32 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкоксигруппа и более предпочтительной - метоксикарбонильная группа и этоксикарбонильная группа. В качестве пиперазинильной группы, в случае необходимости замещенной C1-6 алкильной группой,в R28, R29, R30, R31 и R32 в общей формуле (1) предпочтительной является пиперазинильная группа, в случае необходимости замещенная C1-4 алкильной группой, и более предпочтительной - 4-метилпиперазинильная группа. В качестве ди(С 1-6 алкил)аминогруппы в R28, R29, R30, R31 и R32 в общей формуле (1) предпочтительной является ди(С 1-4 алкил)аминогруппа и более предпочтительной диметиламиногруппа. В качестве ациламиногруппы в R28, R29, R30, R31 и R32 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-6 алкилкарбониламиногруппа, более предпочтительной - C1-4 алкилкарбониламиногруппа и наиболее предпочтительной ацетиламиногруппа. В качестве C1-6 алкильной группы в R33 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкильная группа и более предпочтительной - метильная группа.- 13021367 В качестве С 1-6 алкильной группы в R34 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкильная группа и более предпочтительной - метильная группа. В качестве C1-6 алкильной группы в R35 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкильная группа и более предпочтительной - метильная группа. В качестве C1-6 алкильной группы в R36 и R37 в общей формуле (1) предпочтительной является C1-4 алкильная группа и более предпочтительной - метильная группа. В качестве других предпочтительных вариантов общей формулы (1) могут быть названы следующие комбинации. Производное пиридин-3-карбоксамида, представленное общей формулой (1), в которой R28, R29, R30,31R и R32, которые могут быть одинаковыми или разными, выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6 алкильной группы, галоген C1-6 алкильной группы, C1-6 алкоксигруппы, карбамоильной группы и нитрогруппы, и R7, R8, R9, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или разными,обозначают атом водорода, атом галогена, в случае необходимости замещенную C1-6 алкильную группу,цианогруппу, в случае необходимости замещенную ацильную группу, карбоксильную группу, в случае необходимости замещенную 5-11-членную гетероциклическую группу, в случае необходимости замещенную сульфамоильную группу, O-R21 (где R21 обозначает в случае необходимости замещенную C1-6 алкильную группу или пиперазинильную группу, в случае необходимости замещенную C1-6 алкильной группой), -NR22R23 (где R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода, в случае необходимости замещенную C1-6 алкильную группу, в случае необходимости замещенную C1-6 алкилсульфонильную группу или в случае необходимости замещенную 5-11-членную гетероциклическую группу), -NHCOR25 (где R25 обозначает аминогруппу, (C1-6 алкил)аминогруппу, ди(С 1-6 алкил)аминогруппу или в случае необходимости замещенную 5-11-членную гетероциклическую группу), иR3, R4, R5, R20 и R33 обозначают атом водорода]. В качестве предпочтительных вариантов общей формулы (1) могут быть названы следующие соединения: 4-(бензиламино)-6-(4-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]фениламино)пиридин-3-карбоксамид,4-(бензиламино)-6-(4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперидино]фениламино)пиридин-3-карбоксамид,4-(бензиламино)-6-[(4-4-[2-(диэтиламино)этил]пиперидинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-(бензиламино)-6-(4-[4-(2-цианоэтил)пиперидино]фениламино)пиридин-3-карбоксамид,6-[(4-аминофенил)амино]-4-(бензиламино)пиридин-3-карбоксамид,4-(бензиламино)-6-(4-[(2-морфолиноэтил)амино]фениламино)пиридин-3-карбоксамид,4-(бензиламино)-6-(4-[метил(2-морфолиноэтил)амино]фениламино)пиридин-3-карбоксамид,4-(бензиламино)-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(2-метоксибензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(2-метилбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(3-метилбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(2-хлорбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(3-хлорбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(2,3-дифторбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(2, 5-дифторбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(2,6-дифторбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-[(4-морфолинофенил)амино]-4-[3-фтор-5-(трифторметил)бензил]аминопиридин-3-карбоксамид,4-[(5-фтор-2-метоксибензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(3-фтор-2-метилбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-[(4-морфолинофенил)амино]-4-[(3-нитробензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(3-карбамоилбензил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-[(3-циано-4-морфолинофенил)амино]-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-[(3-метил-4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-[(3-хлор-4-морфолинофенил)амино]-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-[(3-метокси-4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-[(3-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-(бензиламино)-6-(4-[(3S)-3-метилморфолино]фениламино)пиридин-3-карбоксамид,4-[(2,3-дифторбензил)амино]-6-(4-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]фениламино)пиридин-3 карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-(4-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]фениламино)пиридин-3 карбоксамид,4-[(2,5-дифторбензил)амино]-6-(4-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]фениламино)пиридин-3 карбоксамид,4-[(2,5-дифторбензил)амино]-6-(3-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]фениламино)пиридин-3 карбоксамид,4-(бензиламино)-6-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]аминопиридин-3-карбоксамид,4-(бензиламино)-6-(4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фениламино)пиридин-3-карбоксамид,- 14021367 6-[(4-ацетилфенил)амино]-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-[(4-трифторацетил)фенил]аминопиридин-3-карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-(4-[(2-метоксиэтил)сульфамоил]фениламино)пиридин-3-карбоксамид,6-[(4-карбоксифенил)амино]-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-циклогексиламино-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-циклогексиламино-6-(4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]фениламино)пиридин-3 карбоксамид,4-циклогексиламино-6-(4-[(метилсульфонил)амино]фениламино)пиридин-3-карбоксамид,4-циклогексиламино-6-[(3,5-дифторфенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(2-метилциклогексил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-[(4-морфолинофенил)амино]-4-(трицикло[3.3.1.13.7]дека-2-иламино)пиридин-3-карбоксамид,4-(3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-4-иламино)-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-(3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-4-иламино)-6-(4-[4-(пропан-2-илсульфонил)пиперазин-1-ил] фениламино)пиридин-3-карбоксамид,6-[(4-морфолинофенил)амино]-4-[(пиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(пиридин-3-илметил)амино]-6-(4-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]фенил)амино)пиридин-3 карбоксамид,6-[4-(пиперазин-1-ил)фенил]амино-4-[(пиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-(4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фениламино)-4-[(пиридин-3-илметил)амино]пиридин-3 карбоксамид,4-[(1-бензилпирролидин-2-ил)метил]амино-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3 карбоксамид,6-[(4-морфолинофенил)амино]-4-[(пирролидин-2-илметил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(1-метилпирролидин-2-ил)метил]амино-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(1-ацетилпирролидин-2-ил)метил]амино-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(циклогексилметил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(циклопропилметил)амино]-6-[(4-морфолинофенил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-[(4-морфолинофенил)амино]-4-[(пиридин-2-илметил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-(5-хлор-1 Н-бензимидазол-1-ил)-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-(6-хлор-1 Н-бензимидазол-1-ил)-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6- (1 Н-бензимидазол-1-ил)-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-(6-циано-1 Н-бензимидазол-1-ил)-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,6-(5-циано-1 Н-бензимидазол-1-ил)-4-[(3,5-дифторбензил)амино]пиридин-3-карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-(6-морфолино-1 Н-бензимидазол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-(5-морфолино-1 Н-бензимидазол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1 Н-пирроло[2.3-b]пиридин-3 илпиридин-3-карбоксамид,4-[(3,5-дифторбензил)амино]-6-(1 Н-пирроло[2.3-b]пиридин-3-ил)пиридин-3-карбоксамид,4-бензиламино-6-(пиридин-4-иламино)пиридин-3-карбоксамид, или 4-бензиламино-6-[(6-морфолинопиридин-3-ил)амино]пиридин-3-карбоксамид. Соли производного пиридин-3-карбоксамида, представленного общей формулой (1), особо не ограничены, при условии, что они представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Когда соединение используют как основное соединение, может быть названа соль неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, и соль органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота. Когда соединение используют как кислое соединение, могут быть названы неорганические соли, такие как соли натрия, калия, лития, бария, кальция и магния, и органические соли, такие как соли пиридиния, пиколиния и триэтиламмония. Из них предпочтительными являются соли соляной кислоты и метансульфоновой кислоты. В качестве сольватов производного пиридин-3-карбоксамида, представленного общей формулой (1), и т.д., может быть назван гидрат. Когда в производном пиридин-3-карбоксамида, представленном общей формулой (1), присутствует асимметрический атом углерода, соединение имеет оптические изомеры. Настоящее изобретение охватывает все оптические изомеры и их рацемические смеси. Производное пиридин-3-карбоксамида, представленное общей формулой (1), может быть получено различными из известных способов, которые включают, но не ограничены ими, способы, описанные ниже. В настоящем изобретении нагревающее средство особо не ограничено, и могут быть использованы различные нагревающие средства, такие как нагревание с использованием микроволнового облучения. 1. Способ А. Способ получения соединения, в котором R1 представлен формулой i где R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 обозначают группу, определенную выше, и X и Y обозначают уходящую группу, такую как атом галогена и сульфонилоксигруппа. Стадия 1 представляет собой способ получения соединения (IV) из производного пиридина (II) и производного амина (III). В (II) X и Y обозначают фтор, хлор, бром, йод или трифторметансульфонильную группу, наиболее предпочтительно, хлор. Эта реакция может быть осуществлена без растворителя или в органическом растворителе, включая спирт, такой как метанол, этанол и 2-пропанол, простой эфир,такой как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол, галогензамещенный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ и 1,2 дихлорэтан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, н-метилпирролидон, ацетонитрил или этилацетат, и может предпочтительно быть осуществлена без растворителя или в спирте в качестве растворителя. Если желательно, реакция может быть осуществлена в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиланилин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и N,Nдиметиламинопиридин, или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия,бикарбонат натрия и гидроксид натрия. Отношение подачи на моль соединения (II) составляет 0,5-10 моль, предпочтительно 0,5-2 моль, производного амина (III). Температура реакции составляет 0-300 С,предпочтительно 0-150 С, и время реакции-1-24 ч, предпочтительно 2-6 ч. Стадия 2 представляет собой стадию получения соединения (II) из соединения (IV) и соединения(Vi) с использованием металлического катализатора реакции или кислотного катализатора. Могут использоваться металлический катализатор или соединение, содержащее медь или палладий в качестве его предшественника. Металлическая медь, оксид меди (II), хлорид меди (I) и йодид меди (I) в случае медного соединения, и ацетат палладия (II), трис(дибензилиденацетон)биспалладий (0) и т.д. в случае палладия являются предпочтительными. Если необходимо, может использоваться основание, такое как карбонат цезия и фосфат калия. Когда в качестве катализатора используется соединение палладия, может предпочтительно быть добавлен лиганд, такой как дифенилфосфино ферроцен и 2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил, и основание, такое как трет-бутоксид натрия и гексаметилдисилазид натрия. Когда соединение меди используется в качестве металлического катализатора, реакция может предпочтительно быть осуществлена без растворителя или с использованием такого растворителя, как N,N-диметилформамид,N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, при 0-30 С, предпочтительно 50-150 С. Когда соединение палладия используется в качестве металлического катализатора, реакция может быть предпочтительно осуществлена с использованием 1,4-диоксана, толуола или ксилола в качестве растворителя при 0-300 С, предпочтительно 50-150 С. В отношении использования соединения меди в качестве металлического катализатора можно обратиться к, например, Y. -J. Chen, Н. -Н. Chen,Org. Lett. 2006, 8, 5609-5612, и когда используется соединение палладия, можно обратиться к, например,John F. Hartwig et al., J. Am Chem. Soc. 1996, 118, 7217-7218. Когда используется кислотный катализатор, может не использоваться растворитель или может использоваться такой растворитель, как простой дифениловый эфир, и в качестве кислотного катализатора могут использоваться неорганическая кислота, такая как соляная кислота, серная кислота, или органическая кислота, такая как метансульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота. Отношение подачи на моль соединения (IV) составляет 0,5-10 моль, предпочтительно 0,5-3 моль, соединения (Vi). Кислота на моль соединения (IV) используется в количестве 0,1-10 моль, предпочтительно 0,5-3 моль. Температура реакции составляет 100-200 С, предпочтительно 150-200 С, и время реакции составляет от 5 мин до 8 ч,предпочтительно от 10 мин до 2 ч. Соединение (Ii) согласно настоящему изобретению может быть получено стандартным методом путем обработки после реакции и может быть очищено, если необходимо, с использованием стандартного метода, такого как перекристаллизация и хроматография на колонках. 2. Способ В. Способ получения соединения, в котором R1 представлен формулой i где R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X и Y обозначают группу, определенную выше, и Za обозначает в случае необходимости замещенную C1-6 алкильную группу, например, метильную группу,этильную группу, бензильную группу и т.д. Для стадии 3 и стадии 4 могут быть использованы условия реакции, подобные описанным на стадии 1 и стадии 2, соответственно, способа А. Стадия 5 представляет собой способ получения соединения (IXi) из соединения (VIIIi) в присутствии катализатора. Например, могут быть использованы стандартные условия гидролиза сложных эфиров. Например, могут использоваться основание, такое как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, и смешанный растворитель, такой как вода-метанол и вода-этанол, и температура реакции составляет 0-200 С, предпочтительно 0-100 С, и время реакции составляет 0,5-24 ч, предпочтительно 0,5-6 ч. Когда Za обозначает бензильную группу, она может быть удалена, например, гидролизом с катализатором на основе палладия, в дополнение к вышеуказанным условиям реакции. Стадия 6 представляет собой способ получения соединения (Ii) из соединения (IXi) и амина (X). На этой стадии могут быть использованы стандартные условия получения амида из карбоновой кислоты. В этом случае может использоваться способ использования карбоновой кислоты непосредственно, или способа получения, в котором используется галогенангидрид, смешанный ангидрид с триметилуксусной кислотой или реакционоспособное производное карбоновой кислоты, такое как п-нитрофениловый сложный эфир. Когда карбоновая кислота используется непосредственно, может использоваться конденсирующее средство, такое как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (WSC), дикарбонилимидазол, диэтилфосфат цианид и дифенилфосфорил азид. Когда используется реакционоспособное производное карбоновой кислоты, предпочтительно совместно используют основание. В качестве основания может использоваться неорганическое основание, такое как карбонат натрия и бикарбонат натрия, или органическое основание, такое как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин и производное. В качестве растворителя могут использоваться углеводород, такой как толуол, галогензамещенный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ и дихлорэтан, или простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан и метиловый эфир этиленгликоля. Температура реакции может составлять от -100 до 200 С, предпочтительно от 0 до 50 С. 3. Способ С. Способ получения соединения, в котором R1 представлен формулой ii где R2, R3, R4, R5, R12, R13 и R14 обозначают группу, определенную выше, и X и Y обозначают уходящую группу, такую как атом галогена и сульфонилокси группа, B(Zb)2 обозначает бороновую кислоту или сложноэфирную группу бороновой кислоты, и Zb обозначает водород, низшую алкильную группу,остаток этиленгликоля, остаток пинакола, остаток пропандиола или остаток 2,2-диметил-1,3-пропандиола. Стадия 1 идентична стадии 1 в способе А. Стадия 7 представляет собой способ получения соединения (Iii) реакцией перекрестного сочетания с использованием соединения (IV) и бороновой кислоты или эфира бороновой кислоты (Vii) в присутствии металлического катализатора и основания. В качестве эфира бороновой кислоты может использоваться диметиловый эфир бороновой кислоты, диэтиловый эфир бороновой кислоты, дипропиловый эфир бороновой кислоты, пинаколовый эфир бороновой кислоты, пропандиоловый эфир бороновой кислоты, 2,2-диметил-1,3-пропандиоловый эфир бороновой кислоты и т.д., с предпочтительным использованием бороновой кислоты. В качестве основания могут использоваться неорганическое основание или органическое основание. В качестве неорганического основания может использоваться гидрид натрия,- 19021367 гидрид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат рубидия, карбонат цезия, карбонат магния, карбонат кальция, карбонат бария, фосфат лития, фосфат натрия, фосфат калия и т.д. В качестве органического основания может использоваться метилат натрия, этилат натрия, фенолят натрия,метилат калия, этилат калия, фенолят калия, фенолят лития, трет-бутоксид лития, трет-бутоксид натрия,трет-бутоксид калия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, трибутиламин, трипропиламин, триизопропиламин, трициклогексиламин, ацетат натрия, ацетат калия и т.д. Из них предпочтительными являются карбонат и фосфат, и более предпочтительными - карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и фосфат калия. В качестве растворителя может использоваться алифатический углеводород, такой как пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан и метилциклогексан, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол, простой эфир, такой как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диоксан и диоксолан, и ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметил фосфорамид и т.д., предпочтительно, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол, и простой эфир, такой как простой диэтиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и диоксан. Отношение подачи на моль соединения (IV) составляет 0,5-10 моль, предпочтительно 0,5-3 моль, бороновой кислоты или эфира бороновой кислоты (Vii). В качестве металлического катализатора может использоваться соединение палладия, такое как ацетат палладия (II) и трис(дибензилиден ацетон)биспалладий (0). Количество катализатора на моль соединения (IV) составляет 0,001-0,5 моль, предпочтительно 0,01-0,1 моль. Количество основания на моль соединения (IV) составляет 0,1-20 моль, предпочтительно 1-5 моль. Температура реакции составляет 0-200 С, предпочтительно 50-120 С, и время реакции составляет от 5 мин до 48 ч, предпочтительно от 10 мин до 24 ч. Соединение (Iii) согласно настоящему изобретению может быть получено стандартным способом обработки после реакции и может быть очищено, если необходимо, с использованием стандартного метода, такого как перекристаллизация и хроматография на колонках. В качестве ссылки для реакции сочетания с использованием соединения палладия, как в этом способе, может быть упомянут Miyaura, N., Suzuki, A.,Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483. 4. Способ D. Способ получения соединения, в котором R1 представлен формулой iii где R2, R3, R4, R5, R15, R16 и R17 обозначают группу, определенную выше. Стадия 8 представляет собой способ получения соединения (Iiii) из соединения (IV) и производного бензимидазола (Viii) с использованием металлического катализатора, кислоты или основания. Могут использоваться металлический катализатор или соединение, содержащее медь или палладий, в качестве его предшественника. Металлическая медь, оксид меди (II), хлорид меди (I) и йодид меди (I) в случае соединения меди и ацетат палладия (II), трис(дибензилиден ацетон)биспалладий (0) и т.д. в случае палладия являются предпочтительными, и, если необходимо, может быть добавлено основание, такое как карбонат цезия и фосфат калия. Когда в качестве катализатора используется соединение палладия, может предпочтительно быть добавлен лиганд, такой как дифенилфосфино ферроцен и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, и основание, такое как трет-бутоксид натрия и гексаметилдисилазид натрия. Когда в качестве металлического катализатора используется соединение меди, реакция может предпочтительно быть осуществлена без растворителя или с таким растворителем, как N,N-диметилформамид, N,Nдиметилацетамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, и температура реакции составляет 0-300 С, предпочтительно 50-150 С. Когда в качестве металлического катализатора используется соединение палладия, реакция может предпочтительно быть осуществлена в растворителе, таком как толуол и ксилол, и температура реакции составляет 0-300 С, предпочтительно 50-150 С. В отношении использования соединения меди в качестве металлического катализатора можно обратиться к, например,Y. -J. Chen, Н. -Н. Chen, Org. Lett. 2006, 8, 5609-5612, и когда используется соединение палладия, можно обратиться к, например, John F. Hartwig et al. , J. Am Chem. Soc. 1996, 118, 7217-7218. Реакция в кислых условиях может быть осуществлена без растворителя или в таком растворителе,как простой дифениловый эфир. В качестве кислоты может использоваться соляная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и т.д. Отношение подачи на моль соединения (IV) составляет 0,5-10 моль, предпочтительно 0,5-3 моль, производного бензимидазола (Viii), и количество кислоты на моль соединения (IV) составляет 0,1-10 моль, предпочтительно 0,5-3 моль. Температура реакции составляет 100-200 С, предпочтительно 150-200 С, и время реакции составляет от 5 мин до 8 ч, предпочтительно от 10 мин до 2 ч. В случае реакции в основных условиях могут использоваться неорганическое основание или органическое основание. В качестве неорганического основания может использоваться, например, гидрид натрия, гидрид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат рубидия, карбонат цезия, карбонат магния, карбонат кальция, карбонат бария, фосфат лития, фосфат натрия, фосфат калия и т.д. В качестве органического основания может использоваться метилат натрия, этилат натрия, фенолят натрия, метилат калия, этилат калия, фенолят калия, фенолят лития, трет-бутоксид лития, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и т.д. Из них предпочтительными являются гидрид натрия, гидрид калия, карбонат, триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин. В качестве растворителя может использоваться спирт, такой как метанол, этанол, 1-пропанол и 2-пропанол, простой эфир, такой как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, ароматический углеводород,такой как бензол, толуол и ксилол, соединение амида, такой как N,N-диметилформамид, N,Nдиметилацетамид и N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и т.д., и предпочтительными растворителями являются спирт, ароматический углеводород, соединение амида и диметилсульфоксид. Отношение подачи на моль соединения (IV) составляет 0,5-10 моль, предпочтительно 0,5-3 моль, соединения (Viii), и количество основания на моль соединения (IV) составляет 0,1-10 моль, предпочтительно 0,5-3 моль. Температура реакции составляет -20-200 С, предпочтительно 60-200 С, и время реакции составляет от 5 мин до 48 ч, предпочтительно от 3 ч до 24 ч. Соединение (Iiii) может быть получено стандартным способом путем обработки после реакции и может быть очищено, если необходимо, с использованием стандартного метода, такого как перекристаллизация и хроматография на колонках. 5. Способ Е. Способ получения соединения, в котором R1 представлен формулой iii где R2, R3, R4, R5, R15, R16 и R17 обозначают группу, определенную выше. Стадия 9 представляет собой способ получения соединения (XII) из соединения (IV) и анилинового производного (XI) и может быть осуществлена подобно стадии 2 в способе А или стадии 8 в способе D. Стадия 10 представляет собой способ получения соединения (Iiii) из соединения (XII). Реакция может быть осуществлена с использованием кислотного катализатора и эфира ортокарбоновой кислоты. В качестве кислотного катализатора может использоваться, например, серная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, комплекс трифторид бора-простой эфир, хлорид алюминия и т.д.,метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота являются предпочтительными, и птолуолсульфоновая кислота является более предпочтительной. В качестве эфира ортокарбоновой кислоты может быть назван, например, метил ортоформиат, триэтоксиметан, три-н-пропил ортоформиат, триизопропил ортоформиат, три-н-бутил ортоформиат и т.д., предпочтительно триэтоксиметан. В качестве растворителя могут использоваться спирт, такой как метанол, этанол, 1-пропанол и 2-пропанол, простой эфир, такой как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, ароматический углеводород,такой как бензол, толуол и ксилол, и предпочтительным является спирт, такой как метанол, этанол, 1 пропанол и 2-пропанол. Количество кислотного катализатора в расчете на моль соединения (XII) составляет 0,005-1 моль, предпочтительно 0,01-0,5 моль, и количество эфира ортокарбоновой кислоты на моль соединения (XII) составляет 1-50 моль, предпочтительно 1-10 моль. Температура реакции составляет -20200 С, предпочтительно 0-100 С, и время реакции составляет от 0,5 до 48 ч, предпочтительно от 1 ч до 12 ч. Соединение (Iiii) может быть получено стандартным способом путем обработки после реакции и может быть очищено, если необходимо, с использованием стандартного метода, такого как перекристаллизация и хроматография на колонках. 6. Способ F. Способ получения соединения, в котором R1 представлен формулой iii где R2, R3, R4, R5, R15, R16 и R17 имеют значения, определенные выше. Стадия 11 представляет собой способ получения соединения (XIV) из соединения (IV), полученного на стадии 1 в способе А, и анилинового производного (XIII) и может быть осуществлена подобно стадии 2 в способе А или стадии 8 в способе D. Стадия 12 представляет собой способ получения соединения (XII) восстановлением нитрогруппы соединения (XIV) до аминогруппы. Может быть использована реакция восстановления, в которой ис- 21021367 пользуют реакцию каталитического гидрирования с металлическим катализатором, или реакция восстановления, в которой используют металл или соль металла в кислых условиях. Когда осуществляют реакцию каталитического гидрирования с металлическим катализатором, растворитель, такой как органическая кислота, такая как вода, уксусная кислота и пропионовая кислота, спирт, такой как метанол, этанол,1-пропанол и 2-пропанол, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диоксан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, и простой эфир, такой как метилацетат и этилацетат, могут использоваться индивидуально или в комбинации, в зависимости от случая. В качестве металлического катализатора может быть использован палладий, палладиевая чернь, палладий на углероде, барит палладия, гидроксид палладия,гидроксид палладия на углероде, платина, оксид родия-алюминия, оксид платины, хромит меди, никель Ренея и т.п. Если необходимо, неорганическая кислота, такая как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, могут быть добавлены к реакционной смеси. Весовое отношение катализатора к соединению (XIV) составляет 0,0001-1 раз, предпочтительно 0,03-0,5 раз, и давление водорода составляет 1-50 атм., предпочтительно 1-3 атм. Температура реакции составляет -20-200 С, предпочтительно 20-100 С, и время реакции составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 30 мин до 6 ч. В качестве реакции восстановления с металлом или солью металла в кислых условиях может быть указан способ, в котором используют цинк, железо, олово, хлорид олова (II) и т.д., и его специфические условия также описаны в такой ссылке как "Fourth Edition, Chemical Experiment Series, Vol. 15, Oxidation and Reduction (II)", edited by The Chemical Society of Japan (Maruzen, 1991). Соединение (XII) может быть превращено в соединение (Iiii) в условиях, описанных на стадии 10 в способе Е. Соединение (Iiii) может быть получено стандартным способом путем обработки после реакции и может быть очищено, если необходимо, с использованием стандартного метода, такого как перекристаллизация и хроматография на колонках. 7. Способ G. Способ получения соединения, в котором R1 представлен формулой iv где R2, R3, R4, R5, R18, R19 и R20 имеют значения, определенные выше. Стадия 13 представляет собой способ получения соединения (Iiv) из соединения (IV) и производного аминопиридина (XV) и может быть осуществлена подобно стадии 2 в способе А или стадии 8 в способе D. Соединение (Iiv) может быть получено стандартным способом путем обработки после реакции и может быть очищено, если необходимо, с использованием стандартного метода, такого как перекристаллизация и хроматография на колонках. 8. Способ Н. Способ получения соединения, в котором R1 представлен формулой iv- 22021367 где R3, R4, R5, R18, R19, R20, R28, R29, R30, R31, R32, R33 И Y имеют значения, определенные выше, Р 0 обозначает защитную группу карбоксильной группы, и Р 1 и Р 2 обозначают защитную группу аминогруппы. Стадия 14 представляет собой способ защиты аминогруппы доступного соединения (XVI) (например, Y=Cl, P0=Et). Р 1 особо не ограничена, при условии, что она представляет собой защитную группу,обычно используемую для защиты аминогруппы. В отношении выбора защитной группы можно обратиться к Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John WileySons Pub., 1990, pp. 309-385, и т.д., и может использоваться, например, формильная группа, ацетильная группа, трифторацетильная группа,трет-бутилкарбаматная группа, предпочтительно трифторацетильная группа. Стадия 15 представляет собой способ получения соединения (XIX) из соединения (XVII) и производного аминопиридина (XVIII). Реакция может быть осуществлена подобно стадии 2 в способе А или стадии 8 в способе D. См. вышеуказанную ссылку в отношении выбора защитной группы Р 2 аминогруппы соединения (XVIII), и может использоваться, например, бензильная группа, 4-метоксибензильная группа и трет-бутильная группа, предпочтительно 4-метоксибензильная группа. Стадия 16 представляет собой способ получения соединения (XX) путем удаления защитной группы Р 1 аминогруппы соединения (XIX). Могут быть использованы обычные условия защиты аминогруппы, и когда защитная группа представляет собой трифторацетильную группу, например, неорганическое основание или органическое основание могут использоваться для получения соединения (XX). В качестве неорганического основания может использоваться, например, гидроксид лития, гидроксид натрия,гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид бария, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, аммиак и т.д. В качестве органического основания может использоваться, например, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, пиридин, хлорпиридин, диметилпиридин, этилметилпиридин, диметиламинопиридин и т.д. В этой реакции, вода, растворители, включая, например, спирт, такой как метанол, этанол, 1-пропанол и 2-пропанол, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир этиленгликоля, и соединения амида, такие как диметилформамид, диметилацетамид,N-метилпирролидон, ацетонитрил и диметилсульфоксид и т.д. могут использоваться индивидуально или в комбинации. Температура реакции составляет -40-200 С, предпочтительно 0-100 С, и время реакции составляет от 0,5 до 48 ч, предпочтительно от 0,5 до 6 ч. Стадия 17 представляет собой способ получения соединения (XXII) из соединения (XX) и соединения (XXI) реакцией восстановительного аминирования. Для этой реакции может использоваться восстановитель, такой как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и триацетоксиборгидрид натрия. В качестве растворителя, например, могут использоваться простой эфир, такой как диэтиловый эфир, 1,4 диоксан и тетрагидрофуран, и спирт, такой как метанол, этанол, 1-пропанол и 2-пропанол. Отношение подачи на моль соединения (XX) составляет 0,5-10 моль, предпочтительно 0,5-2 моль, соединения (XXI). Количество восстановителя на моль соединения (XX) составляет 0,5-10 моль, предпочтительно 0,5-2 моль. Температура реакции составляет -20-120 С, предпочтительно 0-100 С, и время реакции составляет от 0,5 до 24 ч, предпочтительно от 0,5 до 12 ч. В отношении этой реакции можно обратиться к следующим источникам: R.F. Borch, M.D. Bernstein, H.D. Durst, J. Am Chem. Soc, 1971, 93, 2897-2904., Ahmed F.Abdel-Magid, Cynthia A. Maryanoff, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595-5598 и т.п. Также может быть использована реакция восстановительного аминирования с катализатором на основе олова с использованием гидросилана в качестве источника водорода. В качестве гидросилана может использоваться, например, триэтилсилан, триметилсилан, трифенилсилан, диэтилсилан, диметилсилан, дифенилсилан, фенилсилан и т.д., предпочтительно фенилсилан. В качестве катализатора на основе олова может использоваться, например, тетрафенилолово, тетрабутилолово, хлорид трипропилолова, хлорид трипентилолова,хлорид трифенилолова, хлорид трибутилолова, дихлорид дифенилолова, дихлорид дибутилолова, трихлорид бутилолова, трихлорид фенилолова и т.д., предпочтительно дихлорид дибутилолова. В качестве растворителя может использоваться простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диоксан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, и ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол, предпочтительно, тетрагидрофуран. Отношение подачи относительно соединения (XX) составляет 0,5-10 моль,предпочтительно 0,5-4 моль, производного альдегида (XXI). Весовое отношение гидросилана к соединению (XX) составляет 0,5-10 раз, предпочтительно 1-5 раз. Количество катализатора на основе олова на моль соединения (XX) составляет 0,0001-10 моль, предпочтительно 0,01-5 моль. Температура реакции составляет -40-200 С, предпочтительно 0-100 С, и время реакции составляет от 30 мин до 120 ч, предпочтительно от 24 до 72 ч. В отношении этой реакции можно обратиться к следующим источникам: R.Baba, Chem. Coramun. 2006, 4189-4191 и т.п. Стадия 18 представляет собой способ получения производного карбоновой кислоты (XXIII) путем удаления защитной группы Р карбоксильной группы соединения (XXII). Для этой реакции могут быть использованы обычные условия гидролиза сложных эфиров. Например, в качестве основания может использоваться гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д., и в качестве растворителя могут использоваться смешанный растворитель, такой как вода-метанол и вода-этанол. Температура реак- 23021367 ции составляет 0-200 С, предпочтительно 0-100 С, и время реакции составляет от 0,5 до 24 ч, предпочтительно от 0,5 до 6 ч. Р 0 не ограничены этильной группой, и другие группы, такие как бензильная группа,также могут использоваться. Когда Р 0 обозначает бензильную группу, она может быть удалена гидролизом и т.д. с катализатором на основе палладия, в дополнение к вышеуказанным условиям реакции. Стадия 19 представляет собой способ получения производного амида (XXIV) из производного карбоновой кислоты (XXIII). Для этой реакции могут быть использованы условия, подобные описанным на стадии 6 в способе В. Стадия 20 представляет собой способ получения соединения (Iiv) путем удаления защитной группы Р 2 аминогруппы производного амида (XXIV). Условия реакции могут быть выбраны в зависимости от используемой защитной группы, и для информации могут быть использованы источники, описанные в связи со стадией 14. Когда Р 2 обозначает 4-метоксибензильную группу, реакция удаления защитной группы с использованием трифторуксусной кислоты в качестве кислотного катализатора может быть осуществлена в дихлорметане или без растворителя. Температура реакции составляет -78-150 С, предпочтительно 0-100 С, и время реакции составляет от 0,5 до 48 ч, предпочтительно от 0,5 до 6 ч. Соединение (Iiv) может быть получено стандартным способом путем обработки после реакции и может быть очищено, если необходимо, с использованием стандартного метода, такого как перекристаллизация и хроматография на колонках. В вышеописанном способе Н соединения (Vi), (Vii), (Viii), (XI), (XIII) или (XV) вместо соединения где R27, m и n имеют значения, определенные выше], вместо соединения (XXI) могут быть аналогично введены в реакцию с получением соединений (Ii), (Iii), (Iiii) и (Iiv) согласно настоящему изобретению. Соединение (I) согласно настоящему изобретению, имеющие алкиламиногруппу, амидную группу,уреидогруппу и т.д. в R7, R8, R9 R10 R11 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R28 R29 R30 R31 и R32 могут быть получены путем синтеза с использованием соединения (II) или соединения (VI), имеющих эти функциональные группы в соответствующих положениях замещения, или при использовании соединения (I) согласно настоящему изобретению, имеющего амидную группу в соответствующих положениях замещения, в качестве исходного материала и используя способ получения, который является очевидным или известным специалисту, или его модификации. Чтобы получить соединение (I) согласно настоящему изобретению, имеющее алкиламиногруппу, из соединения (I) согласно настоящему изобретению, имеющего аминогруппу, желательная аминогруппа может алкилироваться галогензамещеным алкилом, таким как алкилхлорид, алкилбромид и алкилйодид,и алкилирующим агентом, таким как алкилтрифторметансульфонат, алкилметансульфонат, алкилбензолсульфонат и алкилтолуолсульфонат. В этой реакции, если необходимо, может использоваться неорганическое основание, такое как карбонат натрия, бикарбонат натрия и гидрид натрия, или органическое основание, такое как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин или его производное. В качестве растворителя может использоваться простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир этиленгликоля, и органический растворитель, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и ацетонитрил, и температура реакции составляет приблизительно от -50 до 200 С, предпочтительно от 0 до 100 С. Чтобы получить соединение (I) согласно настоящему изобретению, имеющее амидную группу, из соединения (I) согласно настоящему изобретению, имеющего аминогруппу, могут быть использованы условия, описанные на стадии 6 в способе В, чтобы конденсировать желательную аминогруппу и карбоновую кислоту. В качестве карбоновой кислоты в реакции может использоваться карбоновая кислота как таковая или ее реакционоспособное производное, такое как галогенангидрид, смешанный ангидрид кислоты с пиваловой кислотой или п-нитрофениловый сложный эфир. Альтернативно, реакционоспособное производное карбоновой кислоты может быть заменено реакционоспособнымпроизводным сульфоновой кислоты, таким как галогензамещенная сульфоновая кислота и ангидрид сульфоновой кислоты, с получением соединения (I) согласно настоящему изобретению, имеющего сульфонамидную группу. Чтобы получить соединение (I) согласно настоящему изобретению, имеющее уреидогруппу, из соединения (I) согласно настоящему изобретению, имеющего аминогруппу, может использоваться реакция карбамидобразующего агента, такого как производное алкил- или арилизоцианата, с желаемой аминогруппой. В качестве растворителя реакции может использоваться углеводород, такой как толуол, галогензамещенный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ и дихлорэтан, или простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир этиленгликоля. Температура реакции составляет 0-300 С, предпочтительно 0-200 С, и время реакции составляет от 0,5 до 24 ч, предпоч- 24021367 тительно от 0,5 до 6 ч. Среди соединений (I) согласно настоящему изобретению соединение, имеющее карбонильную группу в R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R28, R29, R30, R31 и R32, может быть получено путем синтеза с использованием соединения (II) или соединения (VI), имеющего эти функциональные группы, или обычной реакцией окисления с использованием соединения (I), в котором карбонильная группа в заместителе является карбинольной группой, в качестве исходного материала. Любой способ,который не воздействует на другие функциональные группы, которые несет соединение (I), может быть использован. Например, может быть использована реакция окисления, включая окисление хромовой кислоты, с использованием пиридиний хлорхромата, пиридиний дихлорхромата, оксида хрома (3), дихромовой кислоты и т.п., или окисление диметилсульфоксидом с использованием диметилсульфоксид-N,Nдициклогексилкарбодиимида, диметилсульфоксидоксалилхлорида и т.п. ("Fourth Edition, Chemical Experiment Series, Vol. 21, Organic Synthesis Reaction III", edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen,1991, pp. 196-238). Хотя производное пиридин-3-карбоксамида согласно настоящему изобретению, представленное общей формулой (1), может быть получено способом, описанным выше, оно может быть очищено, если необходимо, с использованием стандартного метода, такого как перекристаллизация и хроматография на колонках. Кроме того, если необходимо, оно может быть превращено в желаемую соль или сольват, описанные выше, стандартным методом. Полученное таким образом производное пиридин-3-карбоксамида, представленное общей формулой (1), или его соль или сольват (иногда все вместе называемые в дальнейшем как "соединение, представленное общей формулой (1)") имеет ингибирующую активность в отношении JAK3 и может быть использовано в качестве профилактических и терапевтических средств для профилактики и лечения заболеваний, связанных с JAK3, включая, например, отторжение и заболевание трансплантат против хозяина (GvHD) при трансплантации органов, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, синдром Шегрена, болезнь Бехчета, сахарный диабет типа 1, аутоиммунный тиреоидит,идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, астма, аллергический ринит, атопический дерматит, контактный дерматит, крапивница, экзема, псориаз,аллергический конъюнктивит, увеит, рак и лейкоз. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, которая включает производное пиридин-3-карбоксамида, представленное общей формулой (1), или его соль или сольват, может использоваться индивидуально, но обычно может использоваться в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой и т.п. Лекарственная форма фармацевтической композиции особо не ограничена и может быть выбрана в зависимости от цели лечения. Например, она может представлять собой пероральное средство, инъекцию, суппозиторий, мазь, ингалянт, глазные капли, кожный пластырь и т.п. Фармацевтическая композиция, подходящая для использования в такой лекарственной форме, может быть получена известным способом получения фармацевтического состава. Когда необходимо получить пероральный твердый препарат, эксципиент и, если необходимо, связующее, дезинтегратор, лубрикант, краситель, модификатор лекарственных веществ, улучшающее аромат средство и т.д. может быть добавлено к пиридин-3-карбоксамидному производному, представленному общей формулой (1), и затем составлено в таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, гранулы, порошок, капсулу и т.п. стандартным методом. Добавка может быть любым из обычно используемых в данной области техники. В качестве эксципиента могут быть названы, например, лактоза, белый сахар, хлорид натрия, глюкоза, крахмал, карбонат кальция, каолин, микрокристаллическая целлюлоза, кремневая кислота и т.п. В качестве связующего могут быть названы, например, вода, этанол, пропанол, простой сироп, раствор декстрозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, шеллак, фосфат кальция,поливинилпирролидон и т.п. В качестве дезинтегратора могут быть названы, например, сухой крахмал,альгинат натрия, порошок агар-агара, бикарбонат натрия, карбонат кальция, лаурилсульфат натрия, моноглицерида стеарат, лактоза и т.п. В качестве лубриканта могут быть названы, например, очищенный тальк, стеарат, бура, полиэтиленгликоль и т.п. В качестве модификатора лекарственных веществ могут быть названы, например, белый сахар, апельсиновая кожура, лимонная кислота, винная кислота и т.п. Когда необходимо получить пероральный жидкий препарат, модификатор лекарственных веществ,буферизующий агент, стабилизатор, улучшающее аромат средство и т.д. может быть добавлено к пиридин-3-карбоксамидному производному, представленному общей формулой (1), и затем составлено во внутреннюю жидкость, сироп, эликсир и т.п. стандартным методом. Модификатор лекарственных веществ может быть любым описанным выше. В качестве буферизующего агента может быть назван цитрат натрия и т.д., и в качестве стабилизатора могут быть названы трагакант, гуммиарабик, желатин и т.д. Когда необходимо получить препарат для инъекций, рН-модификатор, буферизующий агент, стабилизатор, изотоническое средство, местный анестетик и т.д. может быть добавлено к пиридин-3 карбоксамидному производному, представленному общей формулой (1), и затем составлено в препарат для подкожной, внутримышечной и внутривенной инъекции стандартным методом. В качестве модификатора может быть назван цитрат натрия, ацетат натрия, фосфат натрия и т.д. В качестве стабилизатора могут быть названы пиросульфит натрия, EDTA, тиогликолевая кислота, тиомолочная кислота и т.д. В качестве местного анестетика могут быть названы новокаин, лидокаин и т.д. В качестве изотонического средства могут быть названы хлорид натрия, раствор декстрозы и т.д. Когда должен быть получен суппозиторий, известный носитель для суппозитория, такой как полиэтиленгликоль, ланолин, масло какао, триглицерид жирной кислоты и т.д. и, если необходимо, поверхностно-активное вещество, такое как Tween (товарный знак) может быть добавлен к пиридин-3 карбоксамидному производному, представленному общей формулой (1), и затем составлен стандартным методом. В дополнение к вышеуказанным лекарственным формам, производное пиридин-3-карбоксамида,представленное общей формулой (1), может также быть составлено в ингалянт, глазные капли или капли для носа. Доза производного пиридин-3-карбоксамида, представленного общей формулой (1), может варьировать в зависимости от возраста, массы тела, лекарственной формы и числа введений и т.д., но для взрослого обычно 1-1000 мг производного пиридин-3-карбоксамида, представленного общей формулой(1), в сутки могут вводиться перорально или парентерально в виде одной или нескольких дробных доз. Примеры Изобретение будет далее объяснено с помощью примеров и примеров получения, но следует отметить, что настоящее изобретение никоим образом ими не ограничено. Пример 1. Получение 4-(бензиламино)-6-хлорпиридин-3-карбоксамида 5,00 г 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида, синтезированного согласно способу, описанному в US 2006/0217417, растворяли в 50 мл этанола, к которому добавляли 3,37 г бензиламина и 4,40 г N,Nдиизопропилэтиламина и нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения растворитель выпаривали и к остатку добавляли 100 мл воды. После охлаждения льдом осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали водой и гексаном и высушивали на воздухе. Затем их высушивали при пониженном давлении (100 С, 2 ч), получая целевое соединение (5,96 г, 87%) в форме светложелтых игольчатых кристаллов. 1 Из 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида и 2-метоксибензиламина подобным образом, как в примере 1, целевое соединение получали в форме бесцветного кристаллического порошка (выход 71%). 1 Из 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида и 3-метоксибензиламина подобным образом, как в примере 1, целевое соединение получали в форме бесцветного кристаллического порошка (выход 99%). 1 Из 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида и 4-метоксибензиламина подобным образом, как в примере 1, целевое соединение получали в форме слегка желтоватого кристаллического порошка (выход 91%). Из 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида и 2-метилбензиламина подобным образом, как в примере 1,целевое соединение получали в форме бесцветных игольчатых кристаллов (выход 63%). 1 Из 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида и 3-метилбензиламина подобным образом, как в примере 1,целевое соединение получали в форме бесцветных игольчатых кристаллов (выход 75%). 1 Из 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида и 4-метилбензиламина подобным образом, как в примере 1,целевое соединение получали в форме бесцветных игольчатых кристаллов (выход 80%). 1 Из 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида и 2-хлорбензиламина подобным образом, как в примере 1,целевое соединение получали в форме бесцветных игольчатых кристаллов (выход 35%). 1 Из 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида и 3-хлорбензиламина подобным образом, как в примере 1,целевое соединение получали в форме бесцветных игольчатых кристаллов (выход 59%). 1 Из 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида и 4-хлорбензиламина подобным образом, как в примере 1,целевое соединение получали в форме бесцветных игольчатых кристаллов (выход 59%). 1 Из 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида и 2-(трифторметил)бензиламина подобным образом, как в примере 1, целевое соединение получали в форме белого кристаллического порошка (выход 83%). 1 Из 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида и 3-трифторметилбензиламина подобным образом, как в примере 1, целевое соединение получали в форме светло-желтого кристаллического порошка (выход 80%). Из 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида и 4-трифторметилбензиламина подобным образом, как в примере 1, целевое соединение получали в форме белого кристаллического порошка (выход 94%). 1 Из 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида и 3,4-дихлорбензиламина подобным образом, как в примере 1, целевое соединение получали в форме слегка желтоватого кристаллического порошка (выход 70%). 1 Из 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида и 2,3-дифторбензиламина подобным образом, как в примере 1, целевое соединение получали в форме слегка желтоватого кристаллического порошка (выход 78%). 1 Из 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида и 3,5-дифторбензиламина подобным образом, как в примере 1, целевое соединение получали в форме бесцветных игольчатых кристаллов (выход 87%). 1 Из 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида и 2,4-дифторбензиламина подобным образом, как в примере 1, целевое соединение получали в форме белого кристаллического порошка (выход 81%). 1

МПК / Метки

МПК: A61K 31/551, C07D 413/12, A61P 35/02, C07D 405/12, A61P 27/02, A61P 37/08, A61P 27/16, A61P 29/00, A61K 31/496, A61P 5/14, A61K 31/4545, C07D 401/12, C07D 213/82, A61P 1/04, A61P 37/02, A61P 17/00, A61P 17/06, C07D 401/14, A61P 7/04, A61P 35/00, A61P 43/00, A61P 19/02, A61K 31/506, A61P 37/06, C07D 417/12, A61K 31/4439, A61K 31/5377, A61K 31/44, A61P 11/06, A61P 3/10, A61P 25/00

Метки: пиридин-3-карбоксамида, производное

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-21367-proizvodnoe-piridin-3-karboksamida.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производное пиридин-3-карбоксамида</a>

Похожие патенты