Производные 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридина и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение, имеющее формулу (I)

Рисунок 1

или его стереохимически изомерная форма, где

связь, нарисованная в кольце, указывает на то, что связь может быть присоединена к любому кольцевому атому углерода;

R1 выбран из группы, состоящей из (C1-3алкилокси)C1-3алкила; C1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено; и (C3-7циклоалкил)C1-3алкила;

R2 выбран из группы, состоящей из галогено; C1-3алкила; С3-7циклоалкила и C1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено;

Рисунок 2 выбран из (а), (b), (с) и (d):

Рисунок 3

каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C1-6алкила, замещенного 1-2 заместителями гидрокси; незамещенного С3-7циклоалкила; C3-7циклоалкила, замещенного 1-2 заместителями гидрокси; (C3-7циклоалкил)C1-3алкила; фенила, замещенного 1-3 заместителями галогено; Het3 и Het3C1-3алкила;

n, m и p равны 0;

v равен 0 или 1;

каждый R5 представляет собой водород;

W выбран из N и CR10;

R10 выбран из водорода и галогено;

Het3 представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропирана, пиридила и пиримидинила, каждый из которых возможно замещен 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогено и C1-3алкила; и

галогено выбран из фторо и хлоро;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где

Рисунок 4 выбран из (a'), (b'), (c') и (d'):

Рисунок 5

каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксиС1-6алкила; C3-7циклоалкила, замещенного 1 заместителем гидрокси; (C3-7циклоалкил)C1-3алкила; фенила, замещенного 1 заместителем галогено; Het3 и Het3C1-3алкила;

v равен 0 или 1;

W выбран из группы, состоящей из N, CH, CCl и CF;

Het3 представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропирана; пиридила, возможно с 1 заместителем, выбранным из галогено и C1-3алкила; и пиримидинила;

галогено выбран из фторо и хлоро; и

R1 и R2 являются такими, как определено в п.1;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где

Рисунок 6 выбран из (a') и (d'):

Рисунок 7

R1 представляет собой C3-7циклоалкилC1-3алкил;

R2 выбран из галогено и C1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено;

R3 выбран из водорода; C3-7циклоалкила, замещенного 1 заместителем гидрокси; (C3-7циклоалкил)C1-3алкила; пиридила, возможно с 1 заместителем, выбранным из галогено и C1-3алкила; и пиримидинила;

W выбран из N, CH и CCl;

v равен 0; и

галогено выбран из фторо и хлоро;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, включая любую его стереохимически изомерную форму, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

транс-4-[5-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-1Н-индол-1-ил]циклогексанола;

8-хлор-7-(7-хлор-1Н-индол-5-ил)-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридина;

8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[1-(3-пиридинил)-1Н-индол-5-ил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридина;

8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридина и

7-[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-3,4-дигидро-4-(2-пиримидинил)-2H-1,4-бензоксазина;

и его фармацевтически приемлемые соли.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель.

6. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного средства.

7. Применение соединения по любому из пп.1-4 или фармацевтической композиции по п.5 в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.

8. Применение соединения по п.7 в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии, эпилепсии, поведенческих и психологических симптомов деменции, большого депрессивного расстройства, устойчивой к лечению депрессии, биполярной депрессии, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, биполярной мании, злоупотребления веществами и смешанной тревоги и депрессии.

9. Применение соединения по любому из пп.1-4 в комбинации с ортостерическим агонистом mGluR2 в лечении или предупреждении расстройства, указанного в п.7 или 8.

10. Способ получения фармацевтической композиции по п.5, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель смешивают до однородного состояния с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-4.

11. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

(а) соединение, как оно определено в любом из пп.1-4; и

(б) ортостерический агонист mGluR2,

в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния, при котором благоприятным является нейромодуляторный эффект положительных аллостерических модуляторов mGluR2.

12. Способ лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по любому из пп.1-4 или фармацевтической композиции по п.5.

Текст

Смотреть все

ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 Настоящее изобретение относится к новым производным триазоло[4,3-а]пиридина формулы (I),где все радикалы являются такими, как они определены в формуле изобретения. Соединения по изобретению являются позитивными аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора субтипа 2 (mGluR2), которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией,и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2-подтип метаботропных рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций и к применению таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен Сид-Нуньес Хосе Мария, Де Лукас Оливарес Ана Изабель, ТрабанкоСуарес Андрес Авелино (ES),Макдональд Грегор Джеймс (BE) Поликарпов А.В. (RU) Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым производным триазоло[4,3-а]пиридина, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2 ("mGluR2") и которые являются полезными для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2-подтип метаботропных рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций и к применению таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2. Предшествующий уровень техники Глутамат является главным аминокислотным нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет главную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также сенсорное восприятие, развитие синаптической пластичности, регуляция моторики, дыхание и регуляция сердечно-сосудистой функции. Более того, глутамат находится в центре нескольких различных неврологических и психиатрических заболеваний, где существует дисбаланс в глутаматергической нейротрансмиссии. Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию посредством активации каналов ионотропных глутаматных рецепторов (iGluRs) и NMDA-(N-метил-D-аспартат), АМРА-(-амино-3-гидрокси-5-метил-4 изоксазолпропионовая кислота) и каинатных рецепторов, которые отвечают за быструю передачу возбуждения. Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (mGluRs), которые играют в большей степени модуляторную роль, которая вносит вклад в тонкую настройку синаптической эффективности. Глутамат активирует mGluRs посредством связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, называемым в данном описании ортостерическим участком связывания. Это связывание индуцирует конформационное изменение в рецепторе, которое приводит к активации G-белка и внутриклеточных сигнальных путей.mGluR2-подтип отрицательно связан с аденилатциклазой через активацию Gi-белка, и его активация приводит к ингибированию высвобождения глутамата в синапсе. В центральной нервной системе(ЦНС) mGluR2-рецепторы присутствуют, в основном, в коре головного мозга, таламических областях,добавочной обонятельной луковице, гиппокампе, миндалевидном теле, хвостатом ядре (caudate), скорлупе (putamen) и прилежащем ядре. Активация mGluR2, как было показано в клинических испытаниях, является эффективной для лечения тревожных расстройств. Кроме того, активация mGluR2 в различных животных моделях, как было показано, является эффективной, представляя таким образом потенциально новый терапевтический подход для лечения шизофрении, эпилепсии, лекарственной аддикции/зависимости, болезни Паркинсона,боли, расстройств сна и болезни Хантингтона. В настоящее время большинство доступных фармакологических средств, нацеленных на mGluRs,представляют собой ортостерические лиганды, которые активируют несколько членов данного семейства, поскольку они являются структурными аналогами глутамата. Новый подход к разработке селективных соединений, действующих на mGluRs, состоит в идентификации соединений, которые действуют через аллостерические механизмы, модулируя рецептор посредством связывания с участком, отличным от высококонсервативного ортостерического участка связывания. Положительные аллостерические модуляторы mGluRs в последнее время были определены в качестве новых фармакологических агентов, составляющих эту привлекательную альтернативу. В качестве положительных аллостерических модуляторов mGluRs были описаны различные соединения. Ни одно из конкретно описанных в данном описании соединений не является структурно близким соединениям,раскрытым в уровне техники. Было показано, что такие соединения сами по себе не активируют рецептор. Скорее, они позволяют рецептору вызывать максимальный ответ на такую концентрацию глутамата, которая сама по себе индуцирует минимальный ответ. Мутационный анализ ясно продемонстрировал, что связывание положительных аллостерических модуляторов mGluR2 происходит не на ортостерическом участке, а на аллостерическом участке, расположенном в пределах седьмой трансмембранной области рецептора. Данные на животных показывают, что положительные аллостерические модуляторы mGluR2 оказывают эффекты в моделях тревоги и психоза, сходные с эффектами, полученными с ортостерическими агонистами. Аллостерические модуляторы mGluR2, как было показано, являются активными в моделях тревоги, представляющих собой реакцию вздрагивания, усиленную испугом (fear-potentiated startle), и стресс-индуцированную гипертермию. Кроме того, как было показано, такие соединения являются активными в обращении кетамин- или амфетамин-индуцированной гиперлокомоции и в обращении амфетамин-индуцированного нарушения преимпульского (prepulse) ингибирования акустической реакции вздрагивания в моделях шизофрении. Недавние исследования на животных также свидетельствуют о том, что селективный положительный аллостерический модулятор метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2 бифенилинданон(BINA) блокирует галлюциногенную лекарственную модель психоза, поддерживая стратегию нацеливания на mGluR2-рецепторы для лечения глутаматергической дисфункции при шизофрении. Положительные аллостерические модуляторы способствуют потенцированию глутаматного ответа,а также, как было показано, потенцируют ответ на ортостерические агонисты mGluR2, такие как LY379268 1S,2R,5R,6R)-2-амино-4-оксабицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота) или DCG-IV 1R,2R)-3[(1S)-1-амино-2-гидрокси-2-оксоэтил]циклопропан-1,2-дикарбоновая кислота). Эти данные свидетельствуют в пользу еще одного нового терапевтического подхода к лечению вышеупомянутых неврологических и психиатрических заболеваний, вовлекающих mGluR2, который заключается в применении комбинации положительного аллостерического модулятора mGluR2 вместе с ортостерическим агонистом mGluR2. Производные триазолопиридина по настоящему изобретению представляют собой ЦНС активные,сильнодействующие соединения, обеспечивающие альтернативные положительные аллостерические модуляторы mGluR2 с улучшенной растворимостью и солеобразующими свойствами. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим модулирующей активностью в отношении метаботропного глутаматного рецептора 2 и имеющим формулу (I) или их стереохимически изомерным формам, где связь, нарисованная в кольце, указывает на то, что связь может быть присоединена к любому кольцевому атому углерода; каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; С 1-6 алкила, замещенного 1-2 заместителями гидрокси; незамещенного С 3-7 циклоалкила; С 3-7 циклоалкила, замещенного 1-2 заместителями гидрокси; (С 3-7 циклоалкил)С 1-3 алкила; фенила, замещенного 1-3 заместителями галогено; Het3 и Het3C1-3 алкила;R10 выбран из водорода и галогено;Het3 представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропирана, пиридила и пиримидинила; каждый из которых возможно замещен 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогено и С 1-3 алкила; и галогено выбран из фторо и хлоро; или их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где-2 020671 каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксиС 1-6 алкила; C3-7 циклоалкила, замещенного 1 заместителем гидрокси; (C3-7 циклоалкил)C1-3 алкила; фенила, замещенного 1 заместителем галогено; Het3 и Het3C1-3 алкила;Het3 представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропирана; пиридила, возможно с 1 заместителем, выбранным из галогено и C1-3 алкила; и пиримидинила; галогено выбран из фторо и хлоро; или их фармацевтически приемлемым солям. Также предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), гдеR2 выбран из галогено и C1-3 алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено;C1-3 алкила; пиридила, возможно с 1 заместителем, выбранным из галогено и C1-3 алкила; и пиримидинила;v равен 0; галогено выбран из фторо и хлоро; или их фармацевтически приемлемым солям. Также предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), включая любую стереохимически изомерную форму, где соединение выбрано из группы, состоящей из транс-4-[5-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-1H-индол 1-ил]-циклогексанола; 8-хлор-7-(7-хлор-1H-индол-5-ил)-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридина; 8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[1-(3-пиридинил)-1H-индол-5-ил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридина; 8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[1-(циклопропилметил)-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридина и 7-[8-хлор-3-(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-3,4-дигидро-4-(2-пиримидинил)2H-1,4-бензоксазина; и их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также относится к применению соединения по изобретению в качестве лекарственного средства. Изобретение также относится к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации,нейротоксичности и ишемии. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы выбрано из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии, эпилепсии, поведенческих и психологических симптомов деменции, большого депрессивного расстройства, устойчивой к лечению депрессии, биполярной депрессии, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, биполярной мании, злоупотребления веществами и смешанной тревоги и депрессии. Изобретение также относится к применению соединения по изобретению в комбинации с ортостерическим агонистом mGluR2 в лечении или предупреждении любого указанного выше расстройства. Изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции по изобретению,отличающемуся тем, что фармацевтически приемлемый носитель смешивают до однородного состояния с терапевтически эффективным количеством соединения по изобретению. Изобретение также относится к фармацевтической комбинации, содержащей:(а) соединение по изобретению и(б) ортостерический агонист mGluR2,в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния, при котором благоприятным является нейромодулятор-3 020671 ный эффект положительных аллостерических модуляторов mGluR2. Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению. Названия соединений по настоящему изобретению составляли в соответствии с правилами номенклатуры, принятыми Химической реферативной службой (the Chemical Abstracts Service (CAS, с использованием программного обеспечения Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Name продукт version 10.01; Build 15494, 1 декабря 2006 г.). В случае таутомерных форм составляли название изображенной таутомерной формы данной структуры. Однако следует понимать, что другая, неизображенная таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения. Определения Термин C1-3 алкил или C1-6 алкил при использовании здесь как самого по себе или как части группы означает насыщенный, прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий, если не указано иное, от 1 до 3 или от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил, 1-метилэтил, бутил, 2 метил-1-пропил, 1,1-диметилэтил, 3-метил-1-бутил, 1-пентил, 1-гексил и т.п. Термин C3-7 циклоалкил при использовании здесь как самого по себе или как части группы означает насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин "C3-7 циклоалкил-C1-3 алкил" при использовании здесь как самого по себе или как части группы означает насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, связанный через насыщенный прямой углеводородный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода,такой как циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил и т.п. Термин "галоген" или "галогено" при использовании здесь как самого по себе или как части группы относится к фторо, хлоро, бромо или йодо, где фторо или хлоро являются предпочтительными. Термин "моно-, ди- или тригалогено-C1-3 алкил" означает алкильную группу, как определено выше,замещенную 1, 2 или 3 атомами галогена, такую как фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1-дифторэтил, 3,3,3-трифторпропил. Предпочтительными примерами таких групп являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и 1,1-дифторэтил. Термин "C1-3 алкил, замещенный 1 или более независимо выбранными заместителями галогено" при использовании здесь как самого по себе или как части другой группы означает алкильную группу, как она определена выше, замещенную 1, 2, 3 или более атомами галогена, такую как фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1-дифторэтил, 3,3,3-трифторпропил. Предпочтительными примерами таких групп являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил и 1,1-дифторэтил. Везде, где термин "замещенный" используется в настоящем изобретении, он означает, если не указано иное или понятно из контекста, что 1 или более атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов водорода, еще более предпочтительно 1 атом водорода, на атоме или в радикале, указанном в выражении, в котором использован термин "замещенный", замещен выбранной альтернативой из указанной группы, с условием, что не превышена нормальная валентность и что такое замещение имеет результатом химически стабильное соединение, т.е. соединение,которое достаточно устойчиво для возможности его выделения с подходящей степенью чистоты из реакционной смеси и для использования его в качестве терапвтического агента. Заместители, охватываемые термином Het3, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода или гетероатом, как целесообразно, если не указано иное. Так, например, заместитель Het3 представляет собой пиридил, он может представлять собой 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил. Следует иметь в виду, что некоторые соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли присоединения и их сольваты могут содержать один или более центров хиральности и существовать в виде стереоизомерных форм. Термин "стереоизомерные формы", как он используется здесь, означает все возможные изомерные формы, в которых могут существовать соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иное,химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм,где указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь Е- или Z-стереохимию по указанной двойной связи. Стереоизомерные формы соединения формулы (I) входят в объем данного изобретения. Когда указана конкретная стереоизомерная форма, это означает, что указанная форма является, по существу, свободной, т.е. ассоциирована с менее чем 50%, предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно менее чем 10%, еще более предпочтительно менее чем 5%, в особенности менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1%, других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы(I) указано, например, как (R), это означает, что это соединение, по существу, свободно от (S) изомера. Следуя CAS номенклатурным договоренностям, когда в соединении присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, то R или S дескриптор присваивается хиральному центру с наименьшим номером (на основании правила последовательности Кана-Ингольда-Прелога) - референсному центру. Конфигурацию второго стереогенного центра указывают, используя относительные дескрипторы [R,R] или [R,S], где R всегда указывается как референсный центр, и [R,R] обозначает центры с одной и той же хиральностью, a [R,S] обозначает центры с разной хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшим номером в соединении имеет S-конфигурацию, а второй центр представляет собой R, тогда стерео-дескриптор должен быть указан как S-[R,S]. Предпочтительные признаки соединения по данному изобретению представлены ниже. В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, гдеR2 выбран из группы, состоящей из хлоро; метила; трифторметила и циклопропила; выбран из (а'), (b'), (с') и (d'); каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; 2-гидрокси-2-метилпропила; циклопропилметила; циклобутилметила; 4-гидроксициклогексила; 4-фторфенила; тетрагидропиран-4 ила; пиридин-2-ила; пиридин-3-ила; пиридин-4-ила; пиримидин-2-ила; 2-метилпиридин-4-ила; 3-фторпиридин-4-ила; 2-метилпиридин-5-ила; и пиридин-3-илметила;W выбран из группы, состоящей из N, CH, CF и CCl; или их фармацевтически приемлемым солям. В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где выбран из (а') и (d');R2 выбран из хлоро и трифторметила;v равен 0; или их фармацевтически приемлемым солям. В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, как определено ранее, где выбран из (а') и W выбран из N, CH, CF и CCl; выбран из (b') или (с') и W представляет собой СН; выбран из (d'); v равен 0 или 1 и W представляет собой СН; выбран из (a') и W выбран из N, CH, CF и CCl; выбран из (a') и W выбран из N, СН, и CCl; выбран из (d'); v равен 0 и W представляет собой СН. В одном воплощении изобретение относится к соединениям согласно формуле (I) или их стереохимически изомерным формам, гдеR2 выбран из галогено и моно-, ди- или тригалогено-C1-3 алкила; образует радикал, выбранный из (а), (b), (с) и (d):W выбран из N и CR10; где R10 выбран из водорода и галогено; где Het3 является таким, как определено ранее; или их фармацевтически приемлемым солям. В одном воплощении изобретение относится к соединениям согласно формуле (I) или их стереохимически изомерным формам, гдеW выбран из N и CR10; где R10 выбран из водорода и галогено; где R2 и Het3 являются такими, как определено ранее; или их фармацевтически приемлемым солям. В одном воплощении изобретение относится к соединениям согласно формуле (I) или их стереохимически изомерным формам, где где R3 выбран из водорода; C1-3 алкила, замещенного 1 или 2 заместителями гидрокси; C3-7 циклоалкила,замещенного 1 или 2 заместителями гидрокси; (C3-7 циклоалкил)C1-3 алкила; Het3 и Het3C1-3 алкила; где Het3 выбран из тетрагидропирана, пиридила и пиримидинила, каждый из которых возможно замещен 1 или 2 заместителями галогено; иR2 и W являются такими, как определено ранее; или их фармацевтически приемлемым солям. В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям согласно формуле (I) или их стереохимически изомерным формам, гдеW выбран из N и CR10; где R10 выбран из водорода и хлоро; или их фармацевтически приемлемым солям. В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям согласно любым другим воплощениям, где R2 представляет собой хлоро или трифторметил и R3 выбран из группы, состоящей из водорода; 2-гидрокси-2-метилпропила; 4-гидроксициклогексила; 2-пиридила; 2-пиримидинила; 4-тетрагидропиранила и 3-пиридилметила. связан с остальной частью молекулы черезили являются такими, как определено ранее. В конкретном воплощении атом углерода и R1, R2, W и бицикл может быть выбран из одного из следующего: где R3 является таким, как определено ранее. В более конкретном воплощении бицикл выбран из (а'-1) и (с'-1), где R3 и W являются такими, как определено ранее. В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где бицикл выбран из (а'-1) и R3 выбран из водорода; циклогексила, замещенного радикалом гидроксил; (C3-7 циклоалкил)C1-3 алкила и пиридинила. В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям согласно любым другим воплощениям, где бицикл выбран из (с'-1) и R3 выбран из пиримидинила. Особенно предпочтительные соединения могут быть выбраны из следующей группы: и их стереоизомерные формы и соли присоединения кислот. В одном воплощении соединение формулы (I) выбрано из следующей группы: и их стереоизомерные формы и соли присоединения кислот. Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и оснований, как упомянуто выше или ниже в данном описании, содержат терапевтически активные формы солей присоединения нетоксичных кислот и оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут быть получены соответственно путем обработки основной формы такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например,неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например соляная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и тому подобные кислоты; или органические кислоты,такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая(т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная,винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты. И, наоборот, указанные формы солей могут быть превращены путем обработки подходящим основанием в форму свободного основания. Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также могут быть превращены в их нетоксичные формы солей присоединения металлов или аминов путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы солей оснований включают, например, аммониевые соли; соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия,магния, кальция и т.п.; соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин,изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин,диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин,трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина, N-метил-D-глюкамина,гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. И, наоборот, солевая форма может быть превращена путем обработки кислотой в форму свободной кислоты. Термин "сольват" включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п. В пределах данной заявки элемент, в частности, когда он упоминается в отношении соединения формулы (I), содержит все изотопы и изотопные смеси этого элемента, либо встречающиеся в природе,либо синтетически полученные, либо с естественной распространенностью, либо в изотопно обогащенной форме. Меченные радиоактивными изотопами соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из групп 3 Н, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 82Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из групп 3 Н, 11 С и 18F. Получение Соединения по изобретению обычно могут быть получены с помощью последовательности стадий,каждая из которых известна специалисту. В частности, соединения могут быть получены согласно следующим способам синтеза. Соединения формулы (I) могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров,которые могут быть отделены друг от друга с помощью процедур разделения, известных из уровня техники. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие формы диастереомерных солей путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, посредством селективной или фракционной кристаллизации,и энантиомеры высвобождаются из них щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоспецифически. А. Получение конечных соединений. Экспериментальная процедура 1. Конечные соединения согласно формуле (I) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с соединением формулы (III) согласно реакционной схеме (1),взаимодействия, которое осуществляют в приемлемом реакционно-инертном растворителе, таком как,например, 1,4-диоксан, или в смесях инертных растворителей, таких как, например, 1,4-диоксан/DMFNa2CO3, в присутствии катализатора на основе комплекса Pd, такого как, например, Pd(PPh3)4, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 150 С при микроволновом об- 11020671 лучении, например, в течение 10 мин. На реакционной схеме (1) все переменные являются такими, как они определены для формулы (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо. R11 и R12 могут представлять собой водород или алкил либо могут быть взяты вместе с образованием, например, двухвалентного радикала формулы -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- или -C(CH3)2C(CH3)2-. Реакционная схема 1 Экспериментальная процедура 2. Конечные соединения согласно формуле (I) могут быть получены согласно известным процедурам путем циклизации промежуточного соединения формулы (IV) в присутствии галогенирующего агента,такого как, например, оксихлорид фосфора (V) (POCl3) или смесь трихлорацетонитрил-трифенилфосфин,в приемлемом растворителе, таком как, например, дихлорэтан или ацетонитрил, при перемешивании при микроволновом облучении в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, например 50 мин, при температуре в интервале 140-200 С. Альтернативно, конечные соединения формулы (I) могут быть получены путем нагревания промежуточного соединения формулы (IV) в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции, например 1 ч, при температуре в диапазоне 140-200 С. На реакционной схеме (2) все переменные являются такими, как определено для формулы (I). Реакционная схема 2 Экспериментальная процедура 3. Конечные соединения согласно формуле (I) могут быть получены известными процедурами аналогично синтезам, описанным в J. Org. Chem., 1966, 31, 251, или J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019, путем циклизации промежуточных соединений формулы (V) в приемлемых условиях в присутствии подходящего ортоэфира формулы (VI), где R представляет собой подходящий заместитель, такой как, например,метильная группа, согласно реакционной схеме (3). Взаимодействие может быть осуществлено в подходящем растворителе, таком как, например, ксилол. Обычно смесь можно перемешивать в течение промежутка времени от 1 до 48 ч при температуре в промежутке 100-200 С. На реакционной схеме (3) все переменные являются такими, как они определены для формулы (I). Альтернативно, конечные соединения согласно формуле (I) могут быть получены известными процедурами аналогично синтезу, описанному в Tetrahedron Lett., 2007, 48, 2237-2240, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) с карбоновыми кислотами формулы (VII) или кислотными эквивалентами, такими как галогенангидриды кислот формулы (VIII), с получением конечных соединений формулы (I). Взаимодействие может быть осуществлено с помощью галогенирующего агента, такого как, например, смесь трихлорацетонитрил-трифенилфосфин, в присутствии подходящего растворителя,такого как, например, дихлорэтан, при перемешивании при температуре в интервале 100-200 С в течение промежутка времени от 1 до 48 ч или при микроволновом облучении в течение 20 мин. На реакционной схеме (3) все переменные являются такими, как они определены в формуле (I). Реакционная схема 3 Экспериментальная процедура 4. Конечные соединения согласно формуле (I), где R1 представляет собой Het1-C1-алкил или заместитель 4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин)метил, где Het1 представлен как азота, названные здесь как (I-a), могут быть получены известными процедурами путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IX) в стандартных условиях Манниха (Mannich) с промежуточным соединением формулы (X), где является таким, как определено выше. Взаимодействие может быть осуществлено в присутствии формальдегида с подходящим растворителем, таким как, например,AcOH, при перемешивании при подходящей температуре, например 80 С, в течение периода времени,который обеспечивает возможность завершения реакции, например 16 ч. На реакционной схеме (4) все переменные определены так, как для формулы (I). Реакционная схема 4 Экспериментальная процедура 5. Альтернативно конечные соединения согласно формуле (I), где R1 представляет собой Het1-C1 алкил или заместитель 4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин)метил, где Het1 присоединен через атом азота, названные здесь (I-a), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (X) с промежуточным соединением формулы (XI) в условиях восстановительного аминирования, известных специалисту в данной области. Это проиллюстрировано на реакционной схеме(5), где все переменные определены, как в формуле (I). Взаимодействие может быть осуществлено, например, в присутствии триацетоксиборогидрида в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, DCE, при подходящей температуре, обычно при комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции. Реакционная схема 5 Трансформации различных функциональных групп, присутствующих в конечных соединениях, в другие функциональные группы согласно формуле (I) могут быть осуществлены посредством методов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области. Например, соединения формулы (I), которые содержат в своей структуре карбаматную функциональность, могут быть подвергнуты гидролизу согласно известным специалисту в данной области процедурам с получением конечного соединения формулы (I),содержащего аминогруппу. В. Получение промежуточных соединений. Экспериментальная процедура 6. Промежуточные соединения согласно формуле (IV) могут быть получены посредством известных в данной области процедур по аналогии с синтезами, описанными в J. Org. Chem., 1966, 31, 251, или J. Heterocycl.Chem., 1970, 7, 1019, путем взаимодействия промежуточных соединений формулы (V) в подходящих условиях в присутствии подходящего ортоэфира формулы (VI), где R представляет собой подходящую группу, такую как, например, метил, согласно реакционной схеме (6). Взаимодействие может быть осуществлено в подходящем растворителе, таком как, например, ксилол. В общем, смесь может перемешиваться в течение промежутка времени от 1 до 48 ч при температуре в диапазоне 100-200 С. На реакционной схеме (6) все переменные определены так, как в формуле (I). Альтернативно, конечные соединения согласно формуле (IV) могут быть получены посредством известных в данной области процедур по аналогии с синтезом, описанным в Tetrahedron Lett., 2007, 48,2237-2240, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) с карбоновыми кислотами формулы (VII) или эквивалентами кислот, такими как галогенангидриды кислоты формулы (VIII), с получением конечных соединений формулы (IV). Взаимодействие может быть осуществлено с использованием галогенирующего агента, такого как, например, смесь трихлорацетонитрил-трифенилфосфин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорэтан, при перемешивании при температуре в диапазоне 100-200 С в течение промежутка времени от 1 до 48 ч или при микроволновом облучении в течение 20 мин. На реакционной схеме (6) все переменные определены так, как в формуле (I). Реакционная схема 6 Экспериментальная процедура 7. Промежуточные соединения согласно формуле (V) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XII) с гидразином согласно реакционной схеме (7), взаимодействия, которое осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол или THF, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси,например, при 160 С при микроволновом облучении в течение 20 мин или классическое тепловое нагревание при 90 С в течение 16 ч. На реакционной схеме (7) все переменные определены так, как в формуле(I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема 7 Экспериментальная процедура 8. Промежуточные соединения формулы (XII) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) с соединением формулы (III) согласно реакционной схеме(8). Все переменные определены так, как в формулах (I) и (III), и галогено представляет собой хлоро,бромо или йодо. Реакционная схема 8 Экспериментальная процедура 9. Промежуточные соединения согласно формуле (IX) могут быть получены посредством процедур,известных в данной области, по аналогии с синтезами, описанными в J. Org. Chem., 1966, 31, 251, или J.Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019, путем циклизации промежуточного соединения формулы (V) в подходящих условиях в присутствии подходящего ортоэфира формулы (VI), такого как, например, метилортоформиат, где R1 представляет собой H и R представляет собой метил, согласно реакционной схеме (9). Взаимодействие может быть осуществлено между самими реагентами или в подходящем растворителе,таком как, например, ксилол. В общем, смесь может перемешиваться в течение промежутка времени от 1 до 48 ч при температуре в диапазоне 100-200 С. На реакционной схеме (9) все переменные определены так, как в формуле (I). Реакционная схема 9 Экспериментальная процедура 10. Промежуточные соединения формулы (XI) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (IX) в стандартных реакционных условиях Вильсмейера-Хаака(Vilsmeier-Haack), таких как, например, DMF и оксихлорид фосфора (V) (POCl3), при температуре от комнатной температуры до 140 С при классическом тепловом нагревании или при микроволновом облучении, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции, например 1 ч. На реакционной схеме (10) все переменные определены так, как в формуле (I). Реакционная схема 10 Экспериментальная процедура 11. Промежуточные соединения формулы (II) можно получить, следуя процедурам, известным в данной области, путем циклизации промежуточного соединения формулы (XIV) в присутствии галогенирующего агента, такого как, например, оксихлорид фосфора (V) (POCl3), в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорэтан, при перемешивании с микроволновым облучением в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции, например в течение 5 мин,при температуре в диапазоне 140-200 С. На реакционной схеме (11) все переменные определены так, как для формулы (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема 11 Экспериментальная процедура 12. Альтернативно, промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены согласно известным в данной области процедурам путем циклизации промежуточного соединения формулы (XV) при нагревании в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции, например в течение 1 ч, при температуре в диапазоне 140-200 С. На реакционной схеме (12) все переменные определены так, как для формулы (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема 12 Экспериментальная процедура 13. Промежуточные соединения согласно формуле (XIV) могут быть получены посредством известных в данной области процедур путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVI) с галогенангидридами кислот формулы (VIII). Взаимодействие может быть осуществлено с использованием инертного растворителя, такого как, например, DCM, в присутствии основания, такого как, например,TEA, например, при комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции, например в течение 20 мин. На реакционной схеме (13) все переменные определены так, как для формулы (I). Реакционная схема 13 Экспериментальная процедура 14. Промежуточные соединения согласно формуле (XV) могут быть получены посредством известных в данной области процедур путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVII) с галогенангидридами кислот формулы (VIII). Взаимодействие может быть осуществлено с использованием инертного растворителя, такого как, например, DCM, в присутствии основания, такого как, например,TEA, например, при комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции, например 20 мин. На реакционной схеме (14) все переменные определены так, как для формулы (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема 14 Промежуточные соединения согласно формуле (XVII) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) с гидразином согласно реакционной схеме (15),взаимодействия, которое осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как,например, этанол, THF или 1,4-диоксан, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 160 С при микроволновом облучении в течение 30 мин или классическое тепловое нагревание при 70 С в течение 16 ч. На реакционной схеме (15) R2 является таким, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема 15 Экспериментальная процедура 16. Промежуточные соединения согласно формуле (XVI) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVIII) с гидразином согласно реакционной схеме (16),взаимодействия, которое осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как,например, этанол, THF или 1,4-диоксан, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 160 С при микроволновом облучении в течение 30 мин или классическое тепловое нагревание при 70 С в течение 16 ч. На реакционной схеме (16) R2 является таким, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема 16 Экспериментальная процедура 17. Промежуточные соединения согласно формуле (XVIII) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) с бензиловым спиртом согласно реакционной схеме (17), взаимодействия, которое осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе,таком как, например, N,N-диметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, при комнатной температуре в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции, такого как, например, 1 ч. На реакционной схеме (17) R2 является таким, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема 17 Экспериментальная процедура 18. Промежуточные соединения формулы (XIII), где R2 представляет собой трифторметил, именуемые здесь как (XIII-a), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII), где R2 представляет собой йод, именуемого здесь как (XIII-b), с подходящим трифторметилирующим агентом, таким как, например, метиловый эфир фторсульфонил(дифтор)уксусной кислоты,согласно реакционной схеме (18). Это взаимодействие осуществляют в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, в присутствии подходящего агента сочетания, такого как, например, йодид меди, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 160 С при микроволновом облучении в течение 45 мин. На реакционной схеме (18) галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема 18 Экспериментальная процедура 19. Промежуточные соединения формулы (XIII), где R2 представляет собой йод, именуемые здесь как(XIII-b), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIX) с сильным основанием, таким как, например, н-бутиллитий, и последующей обработки йодирующим агентом, таким как, например, йод. Это взаимодействие осуществляют в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, THF, при температуре, например, -78 С, в течение периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции, такого как, например 2 ч. На реакционной схеме (19) галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема 19 Экспериментальная процедура 20. Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены известными в данной области процедурами посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XX) с подходящим источником бора, таким как, например, бис-(пинаколато)дибор, в присутствии палладиевого катализатора, такого как, например, дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II), в реакционноинертном растворителе, таком как, например, DCM, как показано на реакционной схеме (20). Взаимодействие может быть осуществлено в присутствии подходящей соли, такой как, например, ацетат калия,при температуре, например, 110 С, в течение, например, 16 ч. Кроме того, промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены известными в данной области процедурами обмена галоген-металл и последующим взаимодействием с соответствующим источником бора из промежуточных соединений формулы (XX). Взаимодействие этого типа может быть осуществлено посредством использования, например, промежуточного соединения формулы (XX) и литийорганического соединения, такого как, например, н-бутиллитий. Взаимодействие может быть осуществлено при температуре, например, -40 С, в инертном растворителе, таком как, например, THF. За этим взаимодействием следует последующее взаимодействие с подходящим источником бора, таким как, например, триметоксиборан. На реакционной схеме (20) все переменные определены так, как для формулы (I), R11 и R12 могут представлять собой водород или алкил либо могут быть взяты вместе с образованием, например, двухвалентного радикала формулы -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- или -C(CH3)2C(CH3)2-, и галогено представляет собой подходящий галоген, такой как, например, бромо. Реакционная схема 20 Экспериментальная процедура 21. Промежуточные соединения формулы (XX), где образует радикал, выбранный из (а), (b), (с) или (d), и где R3 является таким, как определено в формуле (I), но отличен от водорода, именуемые здесь как (XXI) или (XXII), могут быть получены согласно известным в данной области процедурам посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXI-a) или (XXII-a), где R3 представляет собой водород, с промежуточным соединением формулы (XXIII) в алкилирующих условиях, например в присутствии основания, такого как, например, K2CO3 или NaH, в подходящем реакционно-инертном растворителе,таком как, например, DMF. Взаимодействие может быть осуществлено при микроволновом облучении при подходящей температуре, обычно 150 С, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции. На реакционной схеме (21) все переменные определены так, как для формулы (I), LG представляет собой подходящую уходящую группу для реакций алкилирования, такую как, например, галогено, тозил и мезил, а галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема 21 Промежуточные соединения формулы (XXI), где n представляет собой ноль, именуемые здесь как(XXI-b) и (XXII), где галогено представляет собой бромо или йодо, могут быть получены согласно известным в данной области процедурам посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXIV) или (XXV) с подходящим галогенирующим агентом. Эта реакция показана на реакционной схеме (22). Взаимодействие может быть осуществлено с галогенирующими агентами, такими как Nбромсукцинимид, N-йодсукцинимид, при температуре, варьирующей от комнатной температуры до температуры флегмообразования, в реакционно-инертном растворителе, таком как DMF, DCM, CHCl3 илиAcOH. Обычно реакционную смесь можно перемешивать в течение промежутка времени от 15 мин до 48 ч при температуре в диапазоне 0-100 С. На реакционной схеме (22) все переменные определены так, как для формулы (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема 22 Экспериментальная процедура 23. Промежуточные соединения формулы (XXIV) или (XXV), где R3 является таким, как определено в формуле (I), но отличен от водорода, могут быть получены известными в данной области процедурами посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXIV) или (XXV), где R3 представляет собой водород, именуемого здесь как (XXIV-a) или (XXV-a), с промежуточным соединением формулы (XXIII) в алкилирующих условиях, как проиллюстрировано на реакционной схеме (23). На реакционной схеме (23) все переменные определены так, как для формулы (I), LG представляет собой подходящую уходящую группу для алкилирования, такую как, например, галогено, тозил, мезил, а галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема 23 Экспериментальная процедура 24. Промежуточные соединения формулы (XXIV) или (XXV), где R3 представляет собой 4-гидрокси-4 алкилциклогексан-1-ил, именуемые здесь как (XXIV-b) или (XXV-b), могут быть получены известными в данной области процедурами посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы(XXIV-c) или (XXV-c) с подходящим источником металлоорганического алкила, такого как, например,R9MgHal или R9Li, где Hal представляет собой галогенид. Эта реакция показана на реакционной схеме(24). Взаимодействие может быть осуществлено в инертном растворителе, таком как, например, THF,диэтиловый эфир или 1,4-диоксан. Обычно смесь можно перемешивать в течение промежутка времени от 1 до 48 ч при температуре в диапазоне 0-100 С. На реакционной схеме (24) все переменные определены так, как для формулы (I), галогено может представлять собой хлоро или бромо и R9 представляет собой C1-3 алкил или C3-7 циклоалкил. Экспериментальная процедура 25. Промежуточные соединения формул (XXI) и (XXII), где R3 представляет собой 4-гидроксициклогексан-1-ил, именуемые здесь как (XXI-c) и (XXII-c), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXI-d) или (XXII-d) в восстановительных условиях, которые известны специалистам в данной области. Взаимодействие проиллюстрировано на реакционной схеме (25). Взаимодействие может быть осуществлено в присутствии восстанавливающего агента, такого как, например, борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, метанол. Взаимодействие может быть осуществлено при подходящей температуре, обычно при комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции. На реакционной схеме (25) все переменные определены так, как для формулы (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема 25 Экспериментальная процедура 26. Промежуточные соединения формул (XXI) и (XXII), где R3 представляет собой 4-оксоциклогексан-1 ил, именуемые здесь как (XXI-d) и (XXII-d), могут быть получены посредством помещения ацетального промежуточного соединения формулы (XXI-e) или (XXII-е) в подходящие условия снятия защиты для карбонильной функциональности, известные специалистам в данной области. Это взаимодействие проиллюстрировано на реакционной схеме (26). Взаимодействие может быть осуществлено в присутствии кислоты, такой как, например, п-толуолсульфоновая кислота, в подходящем реакционном растворителе,таком как, например, ацетон. Взаимодействие может удобным образом быть осуществлено при микроволновом облучении при подходящей температуре, обычно при 100 С, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции. На реакционной схеме (26) все переменные определены так, как для формулы (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо. Экспериментальная процедура 27. Промежуточные соединения формулы (XXI) или (XXII), где формулы (а), (b), (с) или (d) и R3 представляет собой, или и где r и s независимо выбраны из 0, 1 и 2, при условии, что r+s2, именуемые здесь как (XXI-c) или (XXI'-c), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединепредставляет собой радикал формулы (а), (b), (с) или (d) и R3 представляет ния формулы (XXI), где собой H, именуемого здесь как (XXI-f) или (XXI-f), с промежуточным соединением формулы R3-LG(XXIII), где R3 является таким, как определено здесь ранее, именуемым здесь как (XXII-a), согласно реакционной схеме (27). Взаимодействие может быть осуществлено в алкилирующих условиях, которые известны специалистам в данной области, таких как, например, в присутствии основания, такого как,например, гидроксид калия, в подходящем реакционном растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид. Взаимодействие может быть осуществлено при подходящей температуре, обычно при 60 С,в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции. На реакционной схеме (27) все переменные определены так, как для формулы (I), LG представляет собой подходящую уходящую группу для алкилирования, такую как, например, галогено, тозил, мезил, и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема 27 Промежуточные соединения формулы (XXI), где представляет собой радикал формулы(d), именуемые здесь как (XXI-g), могут быть получены посредством взаимодействия производного ортоаминофенола формулы (XXVI) с имеющимся в продаже 1,2-дибромэтаном в алкилирующих условиях,таких как, например, осуществление взаимодействия в присутствии основания, такого как, например,K2CO3, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, DMF. Взаимодействие может быть осуществлено при микроволновом облучении при подходящей температуре, обычно 180 С, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции. На реакционной схеме (28) все переменные определены так, как для формулы (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо. Экспериментальная процедура 29. Промежуточные соединения формулы (XXVI) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXVII) с N-галогеносукцинимидом, таким как N-хлор- (NCS), Nбром- (NBS) или N-йодсукцинимид (NIS), согласно реакционной схеме (29). Это взаимодействие может быть осуществлено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, DMF, DCM или AcOH. Взаимодействие обычно может быть осуществлено при комнатной температуре в течение промежутка времени от 1 до 24 ч. На реакционной схеме (29) все переменные определены так, как для формулы (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо. Реакционная схема 29, именуемые Промежуточные соединения формулы (XXVII), где R3 представляет собой здесь как (XXVII-a), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVIII), где R3 представляет собой H, именуемого здесь как (XXVII-b), с производным циклического кетона формулы (XXVIII) в условиях восстановительного аминирования, которые известны специалистам в данной области. Это проиллюстрировано на реакционной схеме (30). Взаимодействие может быть осуществлено, например, в присутствии триацетоксиборогидрида натрия в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, DCE, при подходящей температуре реакции, обычно при комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает возможность завершения реакции. На реакционной схеме (30) все переменные определены так, как для формулы Промежуточные соединения формул (VI), (VII), (VIII), (XX), (XXII-а), (XXIII), (XXII-a), (XXVII-b) и (XXVIII) имеются в продаже или могут быть получены согласно традиционным реакционным процедурам, хорошо известным специалистам в данной области. Фармакология Соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами (PAMs) метаботропных глутаматных рецепторов, в частности они являются положительными аллостерическими модуляторами mGluR2. Соединения по настоящему изобретению, повидимому, связываются не с участком распознавания глутамата - ортостерическим участком связывания лиганда, а с аллостерическим участком в пределах седьмого трансмембранного участка рецептора. В присутствии глутамата или агониста mGluR2 соединения по настоящему изобретению увеличивают ответ mGluR2. Ожидают, что соединения, предложенные в настоящем изобретении, будут оказывать свое влияние на mGluR2 благодаря их способности увеличивать ответ таких рецепторов на глутамат или агонисты mGluR2, усиливая ответ данного рецептора. Как использовано в данном описании, термин "лечение" относится ко всем способам, при которых может наблюдаться замедление, прерывание, блокирование или прекращение развития заболевания, но не обязательно указывает на полное устранение всех симптомов. Поэтому настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам для применения в качестве лекарственного средства. Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам или фармацевтической композиции по изобретению для применения в лечении или предупреждении, в частности лечении, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторовmGluR2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов mGluR2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам или фармацевтической композиции по изобретению для применения в лечении, предупреждении,уменьшении интенсивности, контроле или уменьшении риска различных неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которых подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов mGluR2. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности, контролирования или уменьшения риска различных неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которых подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов mGluR2. В частности, неврологические и психиатрические расстройства, ассоциированные с глутаматной дисфункцией, включают в себя одно или более из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психиатрические расстройства, такие как, например, церебральная недостаточность после аортокоронарного шунтирования и трансплантации сердца, инсульт, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое повреждение нейронов, деменция (включая СПИД-индуцированную деменцию), болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, поражение глаз, ретинопатия, когнитивные расстройства, идиопатическая и индуцированная лекарственными средствами болезнь Паркинсона, мышечные спазмы и расстройства, ассоциированные с мышечной спастичностью, включающие треморы, эпилепсию, судороги, мигрень (включая мигренозную головную боль), недержание мочи, зависимость/злоупотребление веществами, отмена веществ (включая вещества, такие как, например, опиаты,никотин, табачные продукты, спирт, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и т.д.), психоз, шизофрения, тревога (включая генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство), расстройства настроения (включая депрессию,большое депрессивное расстройство, устойчивую к лечению депрессию, манию, биполярные расстройства, такие как биполярная мания), посттравматическое стрессовое расстройство, невралгия тройничного нерва, потеря слуха, шум в ушах, дегенерация желтого пятна глаза, рвота, отек головного мозга, боль(включая острые и хронические состояния, тяжелую боль, хроническую боль, невропатическую боль и посттравматическую боль), поздняя дискинезия, расстройства сна (включая нарколепсию), расстройство дефицита внимания/гиперактивности и расстройство поведения. В частности, состояние или заболевание представляет собой расстройство центральной нервной системы, выбранное из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации,нейротоксичности и ишемии. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (GAD), смешанной тревоги и депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), социофобии и других фобий. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и индуцированного веществами психотического расстройства. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного, шизотипического расстройства. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой злоупотребление веществами или расстройство, связанное с веществами, выбранное из злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости, отмены алкоголя, делирия, связанного с отменой алкоголя, алкоголь-индуцированного психотического расстройства, амфетаминовой зависимости, отмены амфетамина, кокаиновой зависимости, отмены кокаина, никотиновой зависимости, отмены никотина, опиоидной зависимости и отмены опиоидов. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из нервной анорексии и нервной булимии. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из биполярных расстройств (I и II), циклотимического расстройства, депрессии,дистимического расстройства, большого депрессивного расстройства, устойчивой к лечению депрессии,биполярной депрессии и индуцированного веществами расстройства настроения. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожное расстройство, выбранное из генерализованной несудорожной эпилепсии, генерализованной судорожной эпилепсии, эпилептического статуса малых припадков (petit mal), эпилептического статуса больших припадков (grand mal), парциальной эпилепсии с нарушением или без нарушения сознания,младенческих судорог, постоянной парциальной эпилепсии (epilepsy partialis continua) и других форм эпилепсии. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство дефицита внимания/гиперактивности. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из делирия, индуцированного веществами персистирующего делирия, деменции, деменции вследствие ВИЧ-заболевания, деменции вследствие болезни Хантингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, поведенческих и психологических симптомов деменции, индуцированной веществами персистирующей деменции и умеренного когнитивного ухудшения. Из расстройств, упомянутых выше, особое значение имеет лечение психоза, такого как шизофрения, поведенческих и психологических симптомов деменции, большого депрессивного расстройства,устойчивой к лечению депрессии, биполярной депрессии, тревоги, депрессии, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, биполярной мании, злоупотребления веществами и смешанной тревоги и депрессии. Из расстройств, упомянутых выше, особое значение имеет лечение тревоги, шизофрении, мигрени,депрессии и эпилепсии. В настоящее время в четвертом издании справочника по диагностике и статистике психических расстройств (DiagnosticStatistical Manual of Mental Disorders) (DSM-IV) Американской психиатрической ассоциации предложено средство диагностики для идентификации расстройств, описанных в данной заявке. Специалист в данной области поймет, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации для неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данной заявке, и что они эволюционируют по мере развития медицины и науки. Поэтому изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам для лечения любого из заболеваний, упомянутых выше. Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам для применения в лечении любого из заболеваний, упомянутых выше. Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам для лечения или предупреждения, в частности лечения, любого из заболеваний, упомянутых выше. Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения любого из болезненных состояний, упомянутых выше. Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов для изготовления лекарственного средства для лечения любого из болезненных состояний, упомянутых выше. Соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из заболеваний, упомянутых выше. С учетом полезности соединений формулы (I), предложены способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от любого из заболеваний, упомянутых выше, и способ предупреждения у теплокровных животных, включая людей, любого из заболеваний, упомянутых выше. Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пе- 23020671 роральное введение, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы и его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата теплокровным животным, включая людей. Поэтому изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения любого из заболеваний, упомянутых выше, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению пациенту, нуждающемуся в этом. Специалист в данной области поймет, что терапевтически эффективное количество PAMs по настоящему изобретению представляет собой количество, достаточное для модулирования активностиmGluR2, и что это количество варьируется, наряду с прочим, в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом препарате и состояния пациента. Обычно количество PAM, вводимого в качестве терапевтического агента для лечения заболеваний, при которых модуляция mGluR2 является полезной, таких как расстройства, описанные в данной заявке, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом. Обычно подходящая доза представляет собой дозу, которая дает в результате концентрацию PAM в участке лечения в диапазоне от 0,5 нМ до 200 мкМ, а чаще всего от 5 нМ до 50 мкМ. Для получения этих лечебных концентраций пациенту, нуждающемуся в лечении, можно будет вводить эффективное терапевтическое суточное количество от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 25 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 2,5 мг/кг массы тела, еще более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 1 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 0,5 мг/кг массы тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого здесь активным ингредиентом, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, конечно, будет варьироваться в каждом конкретном случае в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента, а также конкретного расстройства или заболевания, которое лечат. Способ лечения также может включать введение активного ингредиента в режиме от 1 до 4 приемов внутрь в сутки. В этих способах лечения соединения по изобретению предпочтительно готовят в виде препаратов перед приемом пациента. Как описано в данной заявке ниже, подходящие фармацевтические препараты получают с помощью известных процедур, используя хорошо известные и легко доступные ингредиенты. Поскольку такие положительные аллостерические модуляторы mGluR2, включая соединения формулы (I), усиливают ответ mGluR2 на глутамат, предпочтительно, чтобы в способах по настоящему изобретению использовали эндогенный глутамат. Поскольку положительные аллостерические модуляторы mGluR2, включая соединения формулы (I),усиливают ответ mGluR2 на агонисты, понятно, что настоящее изобретение распространяется на лечение неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, путем введения эффективного количества положительного аллостерического модулятора mGluR2, включая соединения формулы (I), в комбинации с агонистом mGluR2. Примеры агонистов mGluR2 включают в себя,например, LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344; LY-2140023; LY-181837; LY-389795;LY-446433; LY-450477; талаглуметад; MGS0028; MGS0039; (-)-2-окса-4-аминобицикло[3,1,0]гексан-4,6-дикарбоксилат; (+)-4-амино-2-сульфонилбицикло[3,1,0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту; (+)-2-амино-4-фторбицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,5S,6S-2-амино-6-фтор-4-оксобицикло[3,1,0]гексан 2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,4S,5S,6S-2-амино-6-фтор-4-гидроксибицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,3R,5S,6S-2-амино-3-фторбицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,3S,5S,6S2-амино-6-фтор-3-гидроксибицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; (+)-4-амино-2-сульфонилбицикло[3,1,0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту; (+)-2-амино-4-фторбицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,5S,6S-2-амино-6-фтор-4-оксобицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,4S,5S,6S-2-амино-6-фтор-4-гидроксибицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,3R,5S,6S2-амино-3-фторбицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; или 1S,2R,3S,5S,6S-2-амино-6-фтор-3 гидроксибицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту. Более предпочтительные агонисты mGluR2 включают в себя LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344 или LY-2140023. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны, где комбинация лекарственных средств является более безопасной или более эффективной, чем любое из двух лекарственных средств в отдельности. Фармацевтические композиции В настоящем изобретении также предложены композиции для предупреждения или лечения заболеваний, при которых модулирование mGluR2-рецептора является полезным, таких как расстройства,описанные в данной заявке. Хотя активный ингредиент можно вводить сам по себе, предпочтительно представлять его в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его стехиометрически изомерной формы. Носитель или разбавитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредным для их потребителей. Соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и их стереохимически изомерные формы или любая их подгруппа или комбинация,могут быть приготовлены в виде различных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть перечислены все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармакологии, например с использованием способов, таких как способы, описанные в Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company,1990, см., в особенности, часть 8: Фармацевтические препараты и их изготовление). Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению терапевтически эффективное количество конкретного соединения, возможно в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, который может принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, желательного для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в однократной лекарственной форме, подходящей, в частности, для перорального, местного, ректального или подкожного введения, посредством парентеральной инъекции или посредством ингаляции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли,масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, сиропы,эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, например, крахмалы, сахара, каолин,разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости введения пероральное введение является предпочтительным, и таблетки и капсулы представляют наиболее полезные пероральные стандартные лекарственные формы, и в этом случае, безусловно, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носительобычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени,хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например поверхностно-активные вещества, способствующие растворению. Например, могут быть получены инъецируемые растворы, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены инъецируемые суспензии, и в этом случае могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель возможно содержит агент для усиления проникновения и/или подходящий увлажняющий агент, возможно объединенный с подходящими добавками любой природы в небольших пропорциях, где указанные добавки не оказывают значительного вредного эффекта на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, точечно, в виде мази. Особенно предпочтительно готовить вышеупомянутые фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для удобства введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, используемая в данной заявке, относится к физически дискретным единицам, применимым в качестве однократных дозировок, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки(включая таблетки с насечкой или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, лепешки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и т.п., чайная ложка как мера (teaspoonfuls),столовая ложка как мера (tablespoonfuls) и их раздельные кратные единицы. Поскольку соединения по изобретению представляют собой перорально вводимые соединения, то фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения для перорального введения, являются особенно предпочтительными. С целью увеличения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть предпочтительным применение -, - или -циклодекстринов или их производных, в частности гидроксиалкилзамещенных циклодекстринов, например 2-гидроксипропилциклодекстрина или сульфобутилциклодекстрина. Также сорастворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений по изобретению в фармацевтических композициях. Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы(I), конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого лекарственного средства, которое пациент может принимать, как хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, которого лечат, и/или в зависимости от оценки врача,прописывающего соединения по настоящему изобретению. В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99 мас.%,предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, где все количества в процентах основаны на общей массе композиции. Как уже упомянуто, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению и одно или более других лекарственных средств, для применения в качестве лекарственного средства или для применения в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны. Также предполагается применение такой композиции для изготовления лекарственного средства, а также применение такой композиции для изготовления лекарственного средства в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по настоящему изобретению и ортостерического агониста mGluR2. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для применения в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему: (а) соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, и (б) ортостерический агонист mGluR2, в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов mGluR2, в частности положительных аллостерических модуляторов mGluR2. Различные лекарственные средства такой комбинации или продукта могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или каждое из них может находиться в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Следующие примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения. Химия Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. В дальнейшем в данном описании "CI" означает химическую ионизацию; "DAD" означает детектор с диодной матрицей; "THF" означает тетрагидрофуран; "DMF" означает N,N-диметилформамид; "EtOAc" означает этилацетат; "DCM" означает дихлорметан; "DCE" означает дихлорэтан; "BINAP" означает 1,1'[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис-[1,1-дифенилфосфин]; "DBU" означает 1,8-диаза-7-бицикло[5,4,0]ундецен;"Pd(PPh3)4" означает тетракис(трифенилфосфин)палладий(0); "S-Phos" означает дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин. Реакции с использованием микроволн проводили в одномодовом реакторе: микроволновом реактореInitiator Sixty EXP (Biotage AB), или в многомодовом реакторе: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.). Тонкослойную хроматографию (TLC) осуществляли на пластинах с силикагелем 60 F254 (Merck),используя химически чистые растворители. Флэш-колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле с размером частиц 60 , меш=230-400 (Merck), используя стандартные методы. Автоматизированную флэш-колоночную хроматографию осуществляли, используя готовые для соединения картриджи отMerck, на нерегулярном силикагеле с размером частиц 15-40 мкм (одноразовые флэш-колонки с нормальной фазой) в системе SPOT или FLASH от Armen Instrument. Подготовительный пример 1. 2,3-Дихлор-4-йодпиридин (D1). му при -78 С, в атмосфере азота по каплям добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (11,64 мл, 69 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78 С в течение 10 мин и затем по каплям добавляли раствор 2,3-дихлорпиридина (10 г, 67,57 ммоль) в сухом THF (75 мл). Смесь перемешивали при -78 С в течение 30 мин и затем добавляли раствор йода (25,38 г, 100 ммоль) в сухом THF (75 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, гасили Na2S2O3 (водный насыщ. раствор) и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали NaHCO3 (водный насыщ. раствор), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток осаждали гептаном, отфильтровывали и концентрировали с получением промежуточного соединения D1 (8,21 г, 44%) в виде бледно-кремового твердого вещества. Подготовительный пример 2. (3-Хлор-4-йодпиридин-2-ил)гидразин (D2). К раствору соединения D1 (8 г, 29,21 ммоль) в 1,4-диоксане (450 мл) добавляли моногидрат гидразина (14,169 мл, 175,255 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 70 С в течение 16 ч. После охлаждения добавляли NH4OH (32% водный раствор) и полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный таким образом белый твердый остаток переносили в EtOH с получением суспензии, которую нагревали и фильтровали. Фильтрат охлаждали и полученный таким образом осадок отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения D2 (2,67 г, 52%) в виде белого твердого вещества. Подготовительный пример 3. N'-(3-Хлор-4-йодпиридин-2-ил)-2-циклопропилацетогидразид (D3).(0,562 мл, 4,064 ммоль) и циклопропилацетилхлорид (0,385 г, 3,251 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К этой смеси затем добавляли NaHCO3(водный насыщ. раствор). Полученный раствор затем экстрагировали DCM. Органический слой отделяли,сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения D3 (0,94 г, 99%). Подготовительный пример 4. 8-Хлор-3-циклопропилметил-7-йод-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин (D4).D3 (0,74 г, 2,389 ммоль) нагревали при 160 С в течение 40 мин. После охлаждения коричневую смолу растирали с DIPE с получением промежуточного соединения D4 (0,74 г, 93%), которое использовали без дополнительной очистки. Подготовительный пример 5. 2,4-Дихлор-3-йодпиридин (D5).(40 мл), охлажденному при -78 С, в атмосфере азота по каплям добавляли н-бутиллитий (24,157 мл,38,651 ммоль, 1,6 М в гексанах). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78 С в течение 45 мин и затем по каплям добавляли раствор йода (9,81 г, 38,651 ммоль) в сухом THF (20 мл). Смесь перемешивали при -78 С в течение 1 ч. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, разбавлялиEtOAc и гасили NH4Cl (водный насыщ. раствор) и Na2S2O3 (водный насыщ. раствор). Объединенные органические экстракты отделяли, промывали NaHCO3 (водный насыщ. раствор), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; гептан/DCM вплоть до 20% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения D5 (7,8 г, 81%). Подготовительный пример 6. 2,4-Дихлор-3-трифторметилпиридин (D6). К смеси соединения D5 (2 г, 7,302 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли метиловый эфир фторсульфонилдифторуксусной кислоты (1,858 мл, 14,605 ммоль) [CAS 680-15-9] и йодид меди(I) (2,796 г, 14,605 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 100 С в течение 5 ч. После охлаждения растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией(силикагель; DCM в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения D6 (1,5 г, 95%). Подготовительный пример 7. 4-Бензилокси-3-трифторметил-2-хлорпиридин (D7). К суспензии NaH (0,487 г, 12,732 ммоль, 60% в минеральном масле) в DMF (50 мл), охлажденной при 0 С, добавляли бензиловый спирт (1,262 мл, 12,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 мин. Затем добавляли промежуточное соединение D6 (2,5 г, 11,575 ммоль). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали Et2O. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; градиент гептан/DCM в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения D7 (1,1 г, 33%). Подготовительный пример 8. (4-Бензилокси-3-трифторметилпиридин-2-ил)гидразин (D8). К суспензии соединения D7 (1,09 г, 3,789 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) добавляли моногидрат гидразина (3,676 мл, 75,78 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 160 С под действием микроволнового излучения в течение 30 мин. После охлаждения полученный раствор концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растворяли в DCM и промывали NaHCO3 (водный насыщ. раствор). Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения D8 (0,890 г, 83%) в виде белого твердого вещества. Подготовительный пример 9. N'-(4-Бензилокси-3-трифторметилпиридин-2-ил)-2-циклопропилацетогидразид (D9). К раствору D8 (0,890 г, 3,142 ммоль) в сухом DCM (3 мл) добавляли Et3N (0,653 мл, 4,713 ммоль) и циклопропилацетилхлорид [CAS 543222-65-5] (0,373 г, 3,142 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 20 мин, затем концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения D9 (1,1 г, 96%), которое использовали без дополнительной очистки. Подготовительный пример 10. 7-Хлор-8-трифторметил-3-циклопропилметил-1,2,4-триазоло[4,3 а]пиридин (D10).D9 (1,14 г, 1,872 ммоль) и оксихлорид фосфора(V) (0,349 г, 3,744 ммоль) в CH3CN (10 мл) нагревали при 150 С под действием микроволнового излучения в течение 10 мин. После охлаждения полученную реакционную смесь разбавляли DCM и промывали NaHCO3 (водный насыщ. раствор), сушили(Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией(силикагель; DCM/7 М раствор NH3 в MeOH вплоть до 20% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения D10 (0,261 г, 51%) в виде белого твердого вещества. Подготовительный пример 11. 5-Бром-1-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)-1H-индол (D11).(13,239 г, 235,958 ммоль) в DMSO (300 мл) перемешивали при 80 С в течение 6 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в ледяную воду. Полученную водную смесь экстрагировали Et2O,сушили (Na2SO4) и летучие вещества выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; смесь DCM/гептан 1:1 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения D11 (2,897 г, 19,93%) в виде белого твердого вещества. Подготовительный пример 12. 4-(5-Броминдол-1-ил)циклогексанон (D12). Смесь промежуточного соединения D11 (24 г, 71,38 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,679 мг,3,569 ммоль) в воде (72 мл) и ацетоне (168 мл) нагревали при 100 С при микроволновом облучении в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли DCM и промывали NaHCO3 (водный насыщ. раствор), сушили (Na2SO4) и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали со смесью Et2O (100 мл)/ацетон (30 мл). Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения D12 (18,13 г, 73%) в виде желтого масла. Подготовительный пример 13. 4-(5-Броминдол-1-ил)циклогексанол (D13). К смеси промежуточного соединения D12 (2,074 г, 7,098 ммоль) в MeOH (50 мл), перемешиваемой при 0 С, добавляли борогидрид натрия (62,198 мг, 1,644 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в DCM. Этот раствор промывали NH4Cl (водный насыщ. раствор). Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; EtOAc/гептан, градиент от 0:100 до 30:70 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения транс-D13 (1,809 г, 86,6%) и промежуточного соединения цис-D12 (0,110 г, 5,27%). Подготовительный пример транс-14. транс-4-[5-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)индол-1-ил]циклогексанол (транс-D14). К раствору промежуточного соединения транс-D13 (0,300 г, 1,02 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и DMF(2 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (0,829 г, 3,263 ммоль) и ацетат калия (0,300 г, 3,059 ммоль). Через смесь пропускали поток азота и затем добавляли комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-DCM (1:1) (0,0374 г, 0,051 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 160 С при микроволновом облучении в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент: градиент DCM/EtOAc от 100:0 до 60:40). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения транс-D14 К раствору 5-бром-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-индола [CAS 954387-14-5] (0,380 г, 1,356 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (0,482 г, 1,899 ммоль) и ацетат калия (0,399 г,4,069 ммоль). Через смесь пропускали поток азота и затем добавляли комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфи- 29

МПК / Метки

МПК: C07D 471/04, A61K 31/437, A61P 25/00, C07D 519/00

Метки: положительных, качестве, применение, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридина, модуляторов, аллостерических, mglur2, рецепторов, производные

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-20671-proizvodnye-124-triazolo43-apiridina-i-ih-primenenie-v-kachestve-polozhitelnyh-allostericheskih-modulyatorov-receptorov-mglur2.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридина и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2</a>

Похожие патенты