Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1

Номер патента: 20665

Опубликовано: 30.12.2014

Авторы: Шюле Мартин, Ренц Мартин, Сюй Чжэньжун

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Гидрат соединения, описываемого структурной формулой

Рисунок 1

или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, где

G1 - (С14 )алкил, (С1-C4 )алкокси, (С14)галогеналкил, (С14)галогеналкокси, галоген, циано или нитро;

n - 0, 1 или 2;

G2a - (С14)алкил, (С12)галогеналкил, (С34)циклоалкил или (С34)циклоалкил(С12)алкил;

G2b - водород, метил или этил;

R1 - метил или этил;

R2 - фенил или фторфенил;

R3 - 2-гидрокси-2-метилпропил или 2-циано-2-метилпропил.

2. Гидрат по п.1, где n равно 0.

3. Гидрат по п.1, где соединение описывается следующей структурной формулой:

Рисунок 2

или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

4. Гидрат по п.1, где соединение описывается следующей структурной формулой:

Рисунок 3

или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

5. Гидрат по п.1, где соединение описывается следующей структурной формулой:

Рисунок 4

или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

6. Гидрат по п.1, где соединение описывается следующей структурной формулой:

Рисунок 5

или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

7. Гидрат по п.1, где соединение описывается следующей структурной формулой:

Рисунок 6

или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

8. Гидрат по п.1, где соединение описывается следующей структурной формулой:

Рисунок 7

или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

9. Гидрат по любому из пп.1-8, где соединение представляет собой моногидрат.

10. Гидрат по п.1, где соединение описывается следующей структурной формулой:

Рисунок 8

где соединение представляет собой моногидрат и кристаллическую структуру.

11. Гидрат по п.10, где кристаллическая структура характеризуется параметрами: орторомбическая симметрия, пространственная группа P212121.

12. Гидрат по п.10, где соединение характеризуется пиками рентгеновской порошковой дифрактограммы при углах 2θ 8,71, 12,93 и 19,16° (±0,05°) с применением CuKα1 излучения.

13. Гидрат по п.12, где соединение характеризуется пиками рентгеновской порошковой дифрактограммы при углах 2θ 8,71, 12,93, 19,16, 19,45 и 21,06° (±0,05°) с применением CuKα1 излучения.

14. Гидрат по п.1, где соединение описывается следующей структурной формулой:

Рисунок 9

где соединение представляет собой моногидрат и кристаллическую структуру.

15. Гидрат по п.14, где кристаллическая структура характеризуется параметрами: орторомбическая симметрия, пространственная группа Р212121.

16. Гидрат по п.14, где соединение характеризуется пиками рентгеновской порошковой дифрактограммы при углах 2θ 21,00, 21,72 и 23,98° (±0,05°) с применением CuKα1 излучения.

17. Гидрат по п.16, где соединение характеризуется пиками рентгеновской порошковой дифрактограммы при углах 2θ 14,25, 21,00, 21,72, 23,10, 23,98 и 27,04° (±0,05°) с применением CuKα1 излучения.

18. Фармацевтическая композиция для применения при лечении заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11β-HSD1, содержащая: i) фармацевтически приемлемый носитель или растворитель и ii) гидрат по любому из пп.1-17.

19. Применение гидрата по любому из пп.1-17 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11β-HSD1.

20. Применение по п.19, где заболеванием является сахарный диабет.

Текст

Смотреть все

их фармацевтически приемлемым солям и их фармацевтическим композициям, которые могут применяться для терапии заболеваний, связанных с модулированием или ингибированием 1-HSD1 у млекопитающих. Далее изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам их применения для сокращения или контроля продукции кортизона в клетке или ингибирования превращения кортизона в кортизол в клетке.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНЭШНЛ ГМБХ (DE); ВАЙТАИ ФАРМАСЬЮТИКЛЗ, ИНК. Область изобретения Настоящее изобретение относится к ингибиторам 11-гидроксистероид-дегидрогеназы 1 типа (11 ГСД 1), их лекарственным препаратам и их применениию. Точнее, эта заявка посвящена гидратам описываемых в настоящем изобретении ингибиторов 11-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1. Уровень техники Глюкокортикоиды (например, кортизол (гидрокортизон представляют собой стероидные гормоны,обеспечивающие регулировку обмена, функционирования и распределения жиров, а также принимающие участие в обмене углеводов, белков и жиров. Также известно, что глюкокортикоиды оказывают физиологическое воздействие на развитие, нейробиологию, воспалительные процессы, кровяное давление,обмен веществ, а также апоптоз. Кортизол и другие кортикостероиды связываются с глюкокортикоидными рецепторами (ГР) и минералкортикоидными рецепторами (МР), которые являются членами одного суперсемейства ядерных гормональных рецепторов и обусловливают действие кортизола in vivo. Данные рецепторы непосредственно модулируют транскрипцию посредством ДНК-связывающих доменов "цинковые пальцы", а также вызывающих транскрипцию доменов. До недавнего времени считалось, что действие глюкокортикоидов определяется тремя основными факторами: (1) уровнем циркулирующих глюкокортикоидов (определяемым, в основном, гипоталамогипофизарно-надпочечниковой (ГПА) осью); (2) уровнем связывания глюкокортикоидов с белком в кровотоке; а также (3) количеством внутриклеточных рецепторов в тканях-мишенях. Однако недавно был обнаружен четвертый фактор, определяющий действие глюкокортикоидов: тканеспецифический метаболизм активирующими и инактивирующими глюкокортикоиды ферментами на пререцепторном уровне: Данные ферменты, контролирующие действие 11-гидроксистероид-дегидрогеназы (11-ГСД) на пререцепторном уровне, модулируют активацию ГР и МР путем регулирования глюкокортикоидных гормонов. В настоящее время было осуществлено клонирование и составлена полная характеристика двух различных изоферментов 11 ГСД: 11-ГСД 1 (также известного как 11 ГСД 1 типа, 11 ГСД 1, ГСД 111,ЛВП (липопротеин высокой плотности), а также ГСД 11L) и 11-ГСД 2. 11-ГСД 1 представляет собой двустороннюю оксидоредуктазу, обеспечивающую регенерацию активного кортизола из неактивных 11 кето-форм, в то время как 11-ГСД 2 представляет собой одностороннюю дегидрогеназу, обеспечивающую инактивацию биологически активного кортизола путем его преобразования в кортизон. Обе изоформы экспрессируются определенным тканеспецифическим образом в соответствии с различиями в их физиологической роли. 11-ГСД 1 широко распределяется в тканях крысы и человека; признаки присутствия ферментов и соответствующие информационные РНК были обнаружены в печени человека, жировых тканях, легких, мужских половых железах, костях и реснитчатом эпителии. В жировой ткани повышенная концентрация кортизола стимулирует дифференциацию адпипоцитов и может играть роль в стимуляции висцерального ожирения. 11-ГСД 1 может обеспечивать контроль внутриглазного давления, а также способствовать возникновению глаукомы; некоторые данные свидетельствуют о том, что ингибирование 11-ГСД 1 может вызывать снижение внутриглазного давления у пациентов с внутриглазной гипертензией (Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26): 14924-9). Несмотря на то, что 11-ГСД 1 стимулирует 11-бета-дегидрогенизацию, а также обратную реакцию 11 оксоредукции, 11-ГСД 1 действует, в основном, как НАДФН-зависимая оксоредуктаза в здоровых клетках и тканях, стимулируя формирование активного кортизола из инертного кортизола (Low et al. (1994) J.Mol. Endocrin. 13: 167-174). Однако экспрессия 11-ГСД 2 обнаружена в основном в тканях-мишенях минералокортикоидов, таких как почки (кортекс и мозговой слой), плацента, сигмовидная и прямая кишка,слюнная железа и клеточные линии прямой кишки. 11-ГСД 2 действует как НАД-зависимая дегидрогеназа, которая активизирует преобразование кортизола в кортизон (Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17), а также защищает МР от избытка глюкокортикоида (например, при высоком уровне активного по отношению к рецепторам кортизола) (Blum, et al. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216). Мутации в генах 11-ГСД 1 или 11-ГСД 2 приводят к патологии человека. Например, у отдельных пациентов с мутациями в 11-ГСД 2 наблюдался дефицит активности по инактивации кортизола, который, в свою очередь, приводил к развитию синдрома кажущегося избытка минералокортикоидов (также упоминается как "СКИМ"), сопровождаемого гипертензией, гипокалиемией и задержкой натрия (Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989; Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205). Аналогичным образом мутации в 11-ГСД 1, а также в гене, кодирующем колокализированный НАДФНпродуцирующий фермент, глюкозо 6-фосфат дегидрогеназе (Г 6 ДГ), могут вызвать недостаточность кортизон-редуктазы (НКР); у пациентов с данными мутациями наблюдается избыток андрогенного гормона,обусловленный адренокортикотропным гормоном (гирсутизм, нерегулярность менструальных циклов,гиперандрогенизм), а также синдром поликистоза яичников (СПЯ) сходного фенотипа (Draper et al.(2003) Nat. Genet. 34:434-439). В значительной степени нарушение гомеостаза в ГПА оси по причине недостаточной или избыточной секреции или действия приводит к развитию синдрома Иценко-Кушинга и болезни Аддисона, соответственно (Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-1 020665Hill, New York), 4th Ed.: 387-524). У пациентов с синдромом Иценко-Кушинга, а также у пациентов, принимающих глюкокортикоиды, может наблюдаться развитие обратимого висцерального ожирения. Фенотип пациентов, страдающих от синдрома Иценко-Кушинга, обладает значительным сходством с фенотипом метаболического синдрома Равена (также известен как синдром X или синдром инсулинорезистентности), симптомы которого включают висцеральное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, гипертензию, диабет 2 типа и гиперлипидемию (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131). Несмотря на отсутствие полной характеристики роли глюкокортикоидов в ожирении человека все большее количество данных указывает на то, что активность 11-ГСД 1 играет важную роль в процессе ожирения и развития метаболического синдрома (Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213); (Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 14181421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol.Metab. 88: 3983-3988). Данные, полученные в ходе проведения испытаний на моделях трансгенных мышей, поддерживают гипотезу о том, что активность 11-ГСД 1 в отношении адипоцитов играет основную роль в процессе висцерального ожирения и развития метаболического синдрома (Alberts et al. (2002) Diabetologia. 45(11): 1526-32). Сверхэкспрессия 11-ГСД 1 в жировой ткани под контролем промотора аР 2 у трансгенных мышей вызвала образование фенотипа, удивительно похожего на фенотип метаболического синдрома человека (Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Более того, повышенная активность 11-ГСД 1 у данных мышей обладает значительным сходством с активностью, наблюдаемой при ожирении человека (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 14181421). Кроме того, данные, полученные в ходе испытаний на мышах с дефицитом 11-ГСД 1, вызванным гомологической рекомбинацией, свидетельствуют о том, что нехватка 11-ГСД 1 вызывает снижение чувствительности к инсулину и нарушение толерантности к глюкозе по причине тканеспецифического снижения уровня активного глюкокортикоида (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 1492414929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938). Опубликованные данные поддерживают гипотезу о том, что повышенная экспрессия 11-ГСД 1 способствует преобразованию кортизона в кортизол в жировой ткани, вследствие чего 11-ГСД 1 играет определенную роль в патогенезе центрального типа ожирения, а также в развитии метаболического синдрома у человека (Engeli et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17). Следовательно, с фармацевтической точки зрения 11-ГСД 1 является многообещающим объектом воздействия при лечении метаболического синдрома (Masuzaki et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62). Кроме того,ингибирование активности 11-ГСД 1 может оказаться благоприятным при лечении многочисленных связанных с глюкокортикоидами нарушений. Например, ингибиторы 11-ГСД 1 могут быть эффективны при лечении ожирения и(или) аспектов кластера метаболического синдрома, включающих нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемию, гипертензию и(или) гиперлипидемию (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938). Ингибирование активности 11-ГСД 1 может оказывать благоприятное воздействие на поджелудочную железу, включающее усиление секреции инсулина, стимулируемой глюкозой (Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560; Ogawa et al.(1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504; Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844). Помимо этого, учитывая связь межличностных отличий общей когнитивной функции с различной длительностью воздействия глюкокортикоидами (Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73), а также то,что дисрегуляция ГПА-оси, вызывающая хронический избыток глюкокортикоидов в определенных подобластях мозга, теоретически, способствует нарушению когнитивной функции (McEwen and Sapolsky(1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216), можно предположить, что ингибирование 11-ГСД 1 позволит уменьшить воздействие глюкокортикоидов на мозг и, следовательно, защитить нейрональную активность от вредного воздействия глюкокортикоидов, вызывающего нарушение когнитивных функций, слабоумие и(или) депрессию. В частности, известно, что стресс и глюкокортикоиды оказывают воздействие на когнитивную функцию (de Quervain et al. (1998) Nature 394: 787-790); также наблюдения показали, что 11-ГСД 1 посредством контроля действия глюкокортикоидов на мозг, также может оказывать воздействие на нейротоксичность (Rajan et al. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18:4999). Кроме того, существуют данные, подтверждающие участие глюкокортикоидов и 11-ГСД 1 в изменении уровня внутриглазного давления (ВГД) (Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 16291683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042); при отсутствии лечения повышенное ВГД может привести к частичной скотоме и последующей слепоте. Таким образом, ингибирование глазного 11-ГСД 1 может вызвать снижение местной концентрации глюкокортикоидов и ВГД. Следовательно, 11-ГСД 1 теоретически может применяться для лечения глаукомы и прочих нарушений зрения. У трансгенных мышей с аР 2-11-ГСД 1 наблюдается высокое кровяное давление, а также повышенная чувствительность к пищевой соли. Кроме того, у трансгенных мышей был отмечен повышенный-2 020665 уровень ангиотензина, ангиотензина II и альдостерона в плазме крови; лечение мышей при помощи антагонистов ангиотензина II способствует снижению гипертензии (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Данный эффект свидетельствует о том, что активность 11-ГСД 1 может вызывать или усиливать гипертензию. Следовательно, ингибиторы 11-ГСД 1 могут быть полезны при лечении гипертензии, а также связанных с гипертензией сердечно-сосудистых нарушений. Ингибирование 11-ГСД 1 в зрелых адипоцитах, предположительно, также может ослаблять секрецию ингибитора активатора плазминогена 1 (ИАП-1), являющегося независимым фактором сердечно-сосудистого риска (Halleux et al.(1999) J. Clin. Endocrinol. Metabl. 84: 4097-4105). Глюкокортикоиды могут оказывать нежелательное воздействие на ткани скелета; длительное воздействие глюкокортикоидов даже в умеренных дозах может вызвать развитие остеопороза (Cannalis(1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447). Помимо этого 11-ГСД 1 была обнаружена в первичных культурах остеобластов человека, а также в клетках костей взрослых пациентов (Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381), в то время как ингибитор 11-ГСД 1, карбеноксолон согласно полученным данным способствует снижению неблагоприятного воздействия глюкокортикоидов на формирование островков окостенения (Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125). Таким образом, ингибирование 11-ГСД 1, предположительно, вызывает снижение местной концентрации глюкокортикоидов в остеобластах и остеокластах,тем самым оказывая благоприятное воздействие на различные формы заболеваний костей, включая остеопороз. Ингибиторы 11-ГСД 1 также могут быть полезны при иммуномодуляции. Считается, что глюкокортикоиды оказывают иммуносупрессивное воздействие, на самом деле между ГПА-осью и иммунной системой наблюдается сложное динамическое взаимодействие (Rook (1999) Baillier's Clin. Endocrinol.Metabl. 13: 576-581). Глюкокортикоиды могут принимать участие в модулировании баланса между клеточным иммунным ответом и гуморальным иммунным ответом. При этом высокая активность глюкокортикоидов, как правило, связана с гуморальным ответом. Следовательно, ингибирование 11-ГСД 1 может использоваться в качестве средства смещения иммунного ответа в сторону клеточного иммунного ответа. Определенные болезненные состояния, включающие туберкулез, лепру (болезнь Хансена) и псориаз,вызывают иммунный ответ, смещенный в сторону гуморального ответа, однако, наиболее эффективным видом иммунного ответа может быть клеточный иммунный ответ. Таким образом, ингибиторы 11-ГСД 1 также могут быть полезны при лечении подобных заболеваний. Согласно полученным отчетам глюкокортикоиды препятствуют заживлению ран, особенно у пациентов с диабетическими язвами (Bitar et al. (1999) J. Surg. Res. 82: 234-243; Bitar et al. (1999) Surgery 125: 594-601; Bitar (2000) Surgery 127: 687-695; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152: 547-554). Среди пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и(или) диабетом 2 типа также часто наблюдается нарушение заживления ран. Глюкокортикоиды также способствуют повышению риска заболевания и задержки заживления ран (Anstead (1998) Adv. Wound Care 11:277-285). Кроме того, установлена взаимосвязь между повышением уровня кортизола в раневой жидкости и незаживающими ранами (ЕР Patent App. No. 0902288). Последние опубликованные заявки на патент содержат предположение о благоприятном воздействии определенных ингибиторов 11-ГСД 1, способствующем заживлению ран (PCT/US 2006/043951). Представленная в данном изобретении информация свидетельствует о возрастающей необходимости в разработке новых и более эффективных лекарственных препаратов, ингибирующих 11-ГСД 1. Новые соединения, представленные в данном изобретении, являются эффективными ингибиторами 11 ГСД 1. Сущность изобретения Изобретение представляет собой гидрат соединения, описываемого структурной формулой или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, где-3 020665 В первом варианте осуществления настоящего изобретения n равно 0. В втором варианте осуществления настоящего изобретения соединение описывается следующей структурной формулой: или фармацевтически приемлемая соль этого соединения. В третьем варианте осуществления настоящего изобретения соединение описывается следующей структурной формулой: или фармацевтически приемлемая соль этого соединения. В четвертом варианте осуществления настоящего изобретения соединение описывается следующей структурной формулой: или фармацевтически приемлемая соль этого соединения. В пятом варианте осуществления настоящего изобретения соединение описывается следующей структурной формулой: или фармацевтически приемлемая соль этого соединения. В шестом варианте осуществления настоящего изобретения соединение описывается следующей структурной формулой: или фармацевтически приемлемая соль этого соединения. В седьмом варианте осуществления настоящего изобретения соединение описывается следующей структурной формулой: или фармацевтически приемлемая соль этого соединения. В восьмом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой моногидрат. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для применения при лечении заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11-HSD1, содержащей: i) фармацевтически приемлемый носитель или растворитель и ii) гидрат вышеуказанных соединений. Изобретение также относится к способу лечения заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11-HSD1, у человека, включающему стадию введения человеку эффективного количества гидрата вышеуказанных соединений. Изобретение также относится к способу ингибирования активности 11-HSD1, включающему ста-4 020665 дию введения человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества гидрата вышеуказанных соединений. Изобретение также относится к применению гидрата вышеуказанных соединений для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11-HSD1. Изобретение также относится к применению гидрата вышеуказанных соединений для получения лекарственного средства для лечения человека, нуждающегося в подавлении активности 11-HSD1. Изобретение также относится к применению гидрата вышеуказанных соединений для лечения заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11-HSD1. Изобретение также относится к применению гидрата вышеуказанных соединений для лечения человека, нуждающегося в подавлении активности 11-HSD1. Изобретение также относится к соединению, представленному следующей структурной формулой: где соединение представляет собой моногидрат и кристаллическую структуру. В другом варианте осуществления настоящего изобретения вышеуказанное соединение кристаллизуется в орторомбическую пространственную группу P212121. В другом варианте осуществления настоящего изобретения вышеуказанное соединение характеризуется пиками рентгеновской порошковой дифрактограммы при углах 2 8,71, 12,93 и 19,16 (0,05) с применением CuK1 излучения. В другом варианте осуществления настоящего изобретения вышеуказанное соединение характеризуется пиками рентгеновской порошковой дифрактограммы при углах 2 8,71, 12,93, 19,16, 19,45 и 21,06 (0,05) с применением CuK1 излучения. Изобретение также относится к соединению, представленному следующей структурной формулой: где соединение представляет собой моногидрат и кристаллическую структуру. В другом варианте осуществления настоящего изобретения вышеуказанное соединение кристаллизуется в орторомбическую пространственную группу P212121. В другом варианте осуществления настоящего изобретения вышеуказанное соединение характеризуется пиками рентгеновской порошковой дифрактограммы при углах 2 21,00, 21,72 и 23,98 (0,05) с применением CuK1 излучения. В другом варианте осуществления настоящего изобретения вышеуказанное соединение характеризуется пиками рентгеновской порошковой дифрактограммы при углах 2 14,25, 21,00, 21,72, 23,10, 23,98,и 27,04 (0,05) с применением CuK1 излучения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для применения для лечения заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11-HSD1, содержащей: i) фармацевтически приемлемый носитель или растворитель и ii) вышеуказанное соединение. Изобретение также относится к применению вышеуказанного соединения для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с активностью или экспрессией 11-HSD1. В другом варианте осуществления настоящего изобретениязаболеванием является сахарный диабет. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму моногидрата примера 48. Фиг. 2 - порошковую рентгеновскую дифрактограмму моногидрата примера 75. Подробное описание настоящего изобретения Настоящее изобретения представляет собой соединение формулы Ip3-5 020665 или его фармацевтически приемлемую соль. В формуле Ip3 G1 представляет собой (С 1-C4)алкил, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4)галоалкил, (С 1 С 4)галоалкокси, галоген, циано или нитро;G2b представляет собой водород, метил, этил; подходящие значения для R1, R2 и R3 соответствуют указанным в описании первого варианта осуществления настоящего изобретения. В качестве альтернативы варианты осуществления настоящего изобретения, представленные в данном разделе, не включают соединения (R)-6-(3-гидроксипропил)-3S)-1-(4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он или их фармацевтически приемлемые соль, энантиомер или диастереомер. Для каждого из вариантов, описанных в предыдущем разделе, R1 предпочтительно представляет собой метил или этил. Для каждого из вариантов, описанных в данном разделе непосредственно после формулы Ip3, R1 предпочтительно представляет собой метил или этил; a R3 представляет собой 2-гидрокси-2-метилпропил или 2-циано-2-метилпропил. Для каждого из вариантов, описанных в данном разделе непосредственно после формулы Ip3, R1 предпочтительно представляет собой метил или этил; R2 представляет собой фенил или фторфенил; a R3 представляет собой 2- гидрокси-2-метилпропил или 2-циано-2-метилпропил. Для каждого из вариантов, описанных в данном разделе непосредственно после формулы Ip3, R1 предпочтительно представляет собой метил или этил; R2 представляет собой фенил или фторфенил; a R3 представляет собой 2- гидрокси-2-метилпропил или 2-циано-2-метилпропил; заместитель G2a выбран из(С 1-С)4 алкила, (С 3-С 4)циклоалкила, (С 3-С 4)циклоалкил(С 1-С 2)алкила и (С 1-С 2)галоалкила; a G2b может быть выбрана из водорода, метила или этила. Для каждого из вариантов, описанных в данном разделе непосредственно после формулы Ip3, R1 предпочтительно представляет собой метил или этил; R2 представляет собой фенил или фторфенил; a R3 представляет собой 2-гидрокси-2-метилпропил или 2-циано-2-метилпропил; заместитель G2a выбран из(С 1-С 4)алкила, (С 3-С 4)циклоалкила, (С 3-С 4)циклоалкил(С 1-С 2)алкила и (С 1-С 2)галоалкила; a G2b может быть выбрана из водорода, метила или этила. Для каждого из вариантов, описанных в данном разделе непосредственно после формулы Ip3, R1 предпочтительно представляет собой метил или этил; R2 представляет собой фенил или фторфенил; a R3 представляет собой 2-гидрокси-2-метилпропил или 2-циано-2-метилпропил; заместитель G2a выбран из дифторметила, этила, замещенного 1-3 атомами фтора (предпочтительно 2-фторэтила или 2,2,2 фторэтила), (С 1-С 4)алкила, (С 3-С 4)циклоалкила, (С 3-С 4)циклоалкил(С 1-С 2)алкила и (С 1-С 2)галоалкила; aG2b может быть выбрана из водорода, метила или этила. Для варианта, представленного в предыдущих разделах, n имеет значение 0, а G2b предпочтительно представляет собой -Н. Следующий вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой гидрат или моногидрат(S)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-S)-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она, (S)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-S)-1-(4-(1-метил-2-оксо 1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)этил)-6-фенил -1,3-оксазинан-2-она, 3-(S)-1-[4-(1-циклопропил-2-оксо 1,2-дигидропиридин-4-ил)-фенил]-этил-(S)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-[1,3]оксазинан-2-она и их фармацевтически приемлемые соли, включая обе формы гидрата и моногидрата, как нейтральную форма так и, предпочтительно, фармацевтически приемлемую форму соли. Описание соединений данного изобретения также содержится в следующих документах: цикличе-6 020665 ские ингибиторы 11-гидроксистероид-дегидрогеназы I, предварительная заявка США 61/ 61/135933,поданная 25 июля 2008 г. (Attorney Docket4370.1000-000); циклические ингибиторы 11 гидроксистероид-дегидрогеназы 1, предварительная заявка США 61/135933, поданная 1 мая 2008 г.; циклические ингибиторы 11-гидроксистероид-дегидрогеназы 1, предварительная заявка США 61/137148, поданная 25 июля 2008 г.; а также циклические ингибиторы 11-гидроксистероиддегидрогеназы 1, международная заявкаPCT/US 2008/009017, поданная 25 июля 2008 г.; перечисленные заявки приводятся здесь в качестве ссылки. Определения Термин "алкил" относится к группам как с неразветвленными, так и с разветвленными углеводородными радикалами, имеющими 1-10 атомов углерода и включающим, например, метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, сек-бутил, изобутил, третбутил, n-пентил, n-гексил, n-гептил, n-октил, n-нонил, n-децил и подобные им. Термин "циклоалкил" относится к моноциклическому, бициклическому или трициклическому насыщенному углеводородному кольцу, имеющему 3-10 атомов углерода, и включает, например, циклопропил (с-Pr), циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогентил, циклооктил, бицикло[2.2.2]октил,бицикло [2.2.1]гентил, спиро[4.4]нонан, адамантил и подобные им. Термин "арил" относится к ароматическому радикалу, представляющему собой фенильную или нафтильную группу, инданильную или тетрагидронафталиновую группу. Арильная группа может иметь 1-4 возможного заместителя. Представителями заместителей являются алкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфонил, галоген, трифторметил, диалкиламино, нитро, циано, СО 2 Н, CONH2, N-моноалкилзамещенный амидо и N.N-диалкилзамещенный амидо. Термины "гетероарил" относится к 5- и 6-членному гетероароматическому радикалу, который в качестве варианта может быть слит с насыщенным или ненасыщенным кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, и может содержать, например, гетероароматический радикал, представляющий собой 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фуранил, 2- или 3-пирролил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-пиразинил,2-, 4- или 5-пиримидил, 3- или 4-пиридазинил, 1 Н-индол-6-ил, 1 Н-индол-5-ил, 1 Н-бензимидазол-6-ил,1 Н- бензимидазол -5-ил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 2-, 3-, 4-,5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 2-, 3-, 4- или 5 пиразолил, 2-, 3-, 4- или 5-имидазолил. Гетероарил может быть замещен. Возможные заместители гетероарила включают алкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфонил, галоген, трифторметил, диалкиламино,нитро, циано, СО 2 Н, CONH2, N-моноалкилзамещенный амидо и N,N-диалкилзамещенный амидо или оксо с последующим формированием N-оксила. Термин "гетероциклил" относится к 4-, 5-, 6- и 7-членному насыщенному или частично ненасыщенному гетероциклическому кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S. Представителями гетероциклилов являются пирролидин, пирролидин-2-он, 1-метилпирролидин-2 он, пиперидин, пиперидин-2-он, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперазин, 1-(2,2,2 трифторэтил)пиперазин, 1,2-дигидро-2-оксопиридин, 1,4-дигидро-4-оксопиридин, пиперазин-2-он,3,4,5,6-тетрагидро-4-оксопиримидин, 3,4-дигидро-4-оксопиримидин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран,тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, изоксазолидин, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиолан, 1,3-диоксан, 1,4 диоксан, 1,3-дитиан, 1,4-дитиан, оксазолидин-2-он, имидазолидин-2-он, имидазолидин-2,4-дион, тетрагидропиримидин-2(1 Н)-он, морфолин, N-метилморфолин, морфолин-3-он, 1,3-оксазинан-2-он, тиоморфлолин, тиоморфлолин, 1,1-диоксид, тетрагидро-1,2,5-тиаоксазол 1,1-диоксид, тетрагидро-2 Н-1,2-тиазин 1,1-диоксид, гексагидро-1,2,6-тиадиазин 1,1-диоксид, тетрагидро-1,2,5-тиадиазол 1,1-диоксид изотиазолидин 1,1-диоксид, 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил, 5-оксо-4,5 дигидро-1 Н-1,2,4-триазол-3-ил и 5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-имидазол-2-ил. Гетероциклил имеет 1-4 возможных заместителя, включающих алкил, галоалкил, галоген и оксо. Термин "спироциклоалкил" относится к циклоалкильной группе, имеющей в кольце один общий атом углерода с другой алкильной или циклоалкильной группой. Термины "пациент" или "больной", используемые в данном описании, являются взаимозаменяемыми и относятся к млекопитающему, которое подлежит лечению, в том числе домашнему животному (например, кошка, собака и т.д.), сельскохозяйственному животному (например, корова, свинья, лошадь,овца, коза и т.д.), а также лабораторному животному (например, крыса, мышь, морская свинка и т.д.). Как правило, термин "пациент" относится к человеку, нуждающемуся в лечении. Предполагается, что при упоминании или графическом изображении настоящего соединения или его фармацевтически приемлемой соли также охватываются сольваты или гидраты соединения или его фармацевтически приемлемых солей. Термин "сольваты" относится к кристаллическим формам, в кристаллическую решетку которых во время кристаллизации вошли молекулы растворителя. Сольваты могут включать воду или неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, ДМСО, уксусная кислота,этаноламин и этилацетат. Сольваты, образующиеся в случае использования воды в качестве молекулы растворителя, включенной в кристаллическую решетку, как правило, именуются "гидратами". К гидратам относятся стехиометрические соединения, а также композиции, содержащие различное количество-7 020665 воды. Некоторые из соединений, описанных в качестве примеров, могут иметь безводную форму. Термин "соединение" также охватывает дейтерий-меченые в одной или более позициях соединения."Дейтерий-меченые в позиции" означает, что количество дейтерия в данной позиции выше, чем в природных условиях. В некоторых случаях количество дейтерия в каждой позиции "соединения" соответствует наблюдаемому в природе. Некоторые из описанных здесь соединений могут существовать в различных стереоизомерных формах. Стереоизомерами называют соединения, отличающиеся лишь пространственным расположением отдельных атомов при одинаковом порядке их соединения между собой. Энантиомерами называют пары стереоизомеров, зеркальные изображения которых не налагаются друг на друга, в основном, из-за асимметрически замещенного атома углерода, выступающего в качестве хирального центра. Термин"энантиомер" относится к одной из двух молекул, являющихся неналагаемыми зеркальным изображением. Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, не являющиеся зеркальными изображениями друг друга, в основном, из-за двух и более асимметричных атомов углерода, выступающих в качестве хиральных центров. Символ , представленный в структурной формуле, указывает на наличие атома углерода, выступающего в качестве хирального центра. Символы "R" и "S" указывают на конфигурацию заместителей вокруг одного или более хиральных центров - атомов углерода. Таким образом, обозначения "R" и "S" указывают на относительную конфигурацию заместителей вокруг одного или более хиральных центров - атомов углерода. Термин "рацемат" или "рацемическая смесь" относится к соединению эквимолярных количеств двух энантиомеров, не обладающему оптической активностью, т.е. не вызывающему вращения плоскости поляризации света. Термин "геометрический изомер" относится к изомерам, отличающимся друг от друга различным пространственным расположением атомов заместителей относительно плоскости двойной связи углероуглерод, циклоалкильного кольца или мостиковой бициклической системы. Атомы (помимо Н) с каждой стороны двойной связи углерод-углерод могут иметь конфигурацию Е (заместители расположены на противоположных сторонах двойной связи углерод-углерод) или Z (заместители расположены на одной стороне связи). Обозначения "R," "S," "S," "R," "E," "Z," "цис" и "транс" указывают на конфигурацию заместителей относительно остова молекулы. Соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде индивидуальных изомеров путем изомер-специфического синтеза или выделения из смеси изомеров. Стандартные методики выделения изомеров включают формирование соли свободного основания каждого изомера изомерной пары с помощью оптически активной кислоты (с последующей фракционной кристаллизацией или восстановлением свободного основания); формирование соли кислотной формы каждого изомера изомерной пары с помощью оптически активного амина (с последующей фракционной кристаллизацией или восстановлением свободной кислоты); формирование эфира или амида каждого изомера изомерной пары с помощью оптически чистой кислоты, амина или спирта (с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного элемента); или выделение смеси изомеров из исходного материала либо из готового продукта при помощи широко распространенных хроматографических методик. При упоминании или графическом изображении стереохимических свойств настоящего соединения предполагается, что упомянутый или изображенный стереоизомер имеет массу чистого вещества не менее 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9% по отношению к другим стереоизомерам. При упоминании или графическом изображении отдельного энантиомера предполагается, что упомянутый или изображенный энантиомер имеет чистоту оптического изомера по массе не менее 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9%. Процентный показатель оптической чистоты по массе является отношением массы энантиомера к общей массе энантиомера и его оптического изомера. При упоминании или графическом изображении настоящего соединения без указания его стереохимических свойств, а также при условии наличия у соединения, как минимум, одного хирального центра, предполагается, что данное упоминание или графическое изображение охватывает один энантиомер соединения, не содержащий соответствующий оптический изомер, рацемическую смесь соединения, а также смеси, обогащенные одним энантиомером по отношению к соответствующему оптическому энантиомеру настоящего соединения. При упоминании или графическом изображении настоящего соединения без указания его стереохимических свойств, а также при условии наличия у соединения, как минимум, двух хиральных центров,предполагается, что данное упоминание или графическое изображение охватывает диастереомер, не содержащий других диастереомеров, или пару диастереомеров, не содержащих другие пары диастереомеров, смеси диастереомеров, смеси пар диастереомеров, а также смеси диастереомеров, обогащенные одним диастереомером по отношению к другому/другим диастереомеру (-ам) и смеси пар диастереомеров,обогащенных одной парой диастереомеров по отношению к другой/другим паре(-ам) диастереомеров. Соединения настоящего изобретения могут иметь форму фармацевтически приемлемых солей. Используемые в составе лекарственных препаратов соли соединений настоящего изобретения относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Формы фармацевтически приемлемой соли вклю-8 020665 чают фармацевтически приемлемые кислотные/анионные или основные/катионные соли. Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают следующие: натрий, калий,кальций, магний, диэтаноламин, n-метил-D-глюкамин, L-лизин, L-аргинин, аммоний, этаноламин, пиперазин и триэтаноламин. Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают следующие: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, кальция эдетат, камсилат, карбонат, хлорид, цитрат,дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицертат, глютамат, гликоллиларсанилат,гексилрезорцинат, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат,малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат,фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, гидрогенсульфат,таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтиодид. В таблице ниже представлены используемые сокращения, а также их значения: Общее описание способов получения соединения Соединения формулы I могут быть получены несколькими способами. В представленном ниже материале А 1, Су 1, Е, R1, R2, R3, Y и n имеют значения, приведенные выше, если не указано иное. Су 2 представляет собой в качестве варианта замещенную 2-оксо-1,2-дигидропиридиловую группу. В случаях,если описанные ниже промежуточные соединения и конечные продукты формулы I содержат потенциально реакционно-способные функциональные группы, представителями которых являются группы амино, гидроксил, тиол и карбоновой кислоты, препятствующие появлению целевой реакции, применение защищенной формы промежуточного соединения может быть более эффективным. Методы выбора, введения и последующего удаления защитных групп хорошо известны специалистам в данной области техники. (T.W. Greene и P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John WileySons, Inc., NewYork 1999). Применение подобных защитных групп учитывается в приведенном ниже материале, однако,не описывается подробно. Как правило, реактивы, указанные в схемах реакций, используются в эквимолярных количествах; однако, в отдельных случаях может быть желательным применение избыточного количества одного из реактивов для завершения реакции. Подобная мера особенно актуальна в случаях,когда избыточный реактив может быть легко удален путем выпаривания или экстрагирования. Основания, предназначенные для нейтрализации HCl в составе реакционной смеси, как правило, используются в избыточном количестве (от 1,05 до 5 экв.). В ходе первого процесса соединение формулы I может быть получено путем проведения реакции промежуточного аминоспирта формулы II и реактива формулы III, где Z1 и Z2 представляют собой уходящие группы, подобные хлориду, 1-имидазолилу или арилоксиду, в инертном растворителе, подобном тетрагидрофурану, CH2Cl2, толуол или MeCN, как правило, в присутствии органического или неорганического основания, аналогичного триэтиламину или NaHCO3 соответственно при температуре от -10 до 120 С: Определенные типы реактива III особенно удобны для применения по причине их наличия на рынке. Например, в случае, если Z1 и Z2 представляют собой хлориды, III представляет собой фосген. В случае, если Z1 и Z2 представляют собой 1-имидазолил, III представляет собой карбонилдимидазол. В случае, если Z1 представляет собой хлорид, а Z2 - р-нитрофеноксид, III представляет собой р-нитрофенил хлорформиат. В случае, если Z1 и Z2 представляют собой OCCl3, III представляет собой трифосген и может использоваться в количестве одной трети эквивалента. Промежуточные аминоспирты формулы II могут быть получены путем снижения количества амидов в формуле IV с помощью гидридного реактива, аналогичного ВН 3, раствору тетрагидрофурана,BH3Me2S или LiAlH4, в инертном эфирном растворителе, подобном тетрагидрофурану или DME, при температуре от 20 С до 100 С в течение периода длительностью от 1 до 48 ч. Промежуточные соединения формулы IV могут быть получены путем связывания гидроксикислоты формулы V и амина формулы VI с помощью стандартных пептидных связующих веществ, подобных EDC, в присутствии HOBt и N,N-диизопропилэтиламина в инертном растворителе,аналогичном CH2Cl2 при температуре от 0 до 30 С в течение периода длительностью от 1 до 24 ч. Промежуточные амины формулы VI, где А 1 = СН 2, a R1 отсутствует, могут быть получены путем снижения количества амидов в формуле VII с помощью гидридного реактива, аналогичного ВН 3. раствору тетрагидрофурана, BH3Me2S или LiAlH4, в инертном эфирном растворителе, подобном тетрагидрофурану или DME, при температуре от 20 до 100 С в течение периода длительностью от 1 до 48 ч. Промежуточные амины формулы VI, где А 1 является связанным, R1 отсутствует, а Су 1 не является ароматическим или гетероароматическим кольцом, могут быть получены из кетонов формулы VIII посредством оксимов формулы IX или путем восстановительного аминирования кетона формулы VIII при помощи аммиака. Методы преобразования кетонов в оксимы описаны в публикации Smith, M. В. and March, J."March's Advanced Organic Chemistry" pp 1194-1195, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001. Методы восстановления оксимов до первичных аминов описаны в Smith, M. В. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p. 1555, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001. Методы восстановительного аминирования кетонов представлены в публикации Baxter, E. W. and Reitz, А. В. "Organic Reactions", Volume 59, Ed.Overman, L. E., Wiley Interscience, 2002. Аналогичным образом могут быть получены промежуточные амины формулы VI, где А 1 представляет собой СН, a R1 - метил или этил, посредством восстановления t-бутилсульфиниламинов формулыVIIIb, которые в свою очередь, могут быть получены из кетонов формулы VIIIa и t-бутилсульфинамидов,- 12020665 или путем добавления металлорганических реактивов формулы R1M, где R1 представляет собой Me илиEt, a M представляет собой Li, MgCl, MgBr или MgI, к t-бутилсульфинилиминам формулы VIIId, которые могут быть получены из альдегидов формулы VIIIa В ходе подобных реакций с применением хиральных t-бутилсульфинилиминов часто достигается высокая стереоселективность. Промежуточные соединения формулы II, где n = 0, могут быть получены в результате реакции окситанов формулы X и аминов формулы VI, описанной в публикации Smith, M. В. and March, J. "March's Промежуточные соединения формулы II также могут быть получены путем восстановительного аминирования -гидроксиальдегидов формулы Ха с помощью аминов формулы VI. Методы восстановительного аминирования альдегидов описаны в публикации Baxter E. W. and Reitz А. В. "Organic Альдегиды формулы Ха могут быть получены из гомоаллильных спиртов формулы XXI путем обработки OsO4 и NaIO4. Промежуточные соединения формулы II, где А 1 = СН 2, a R1 отсутствует, могут быть получены путем снижения количества промежуточных амидов в формуле XI с помощью гидридного реактива, аналогичного ВН 3. раствору тетрагидрофурана, BH3.Me2S или LiAlH4, в инертном эфирном растворителе, подобном тетрагидрофурану или DME, при температуре от 20 до 100 С в течение периода длительностью от 1 до 48 ч. Промежуточные амиды формулы XI могут быть получены в результате реакции промежуточных аминоспиртов формулы XII и активированной карбоновой кислоты формулы XIII, где Z3 = хлорид или активированный эфир, подобный эфиру N-гидроксисукцинимиду: Промежуточные аминоспирты формулы XII, где n = 0, могут быть получены в результате реакции эпоксидов формулы XIV и цианид-иона с последующим восстановлением полученного гидроксинитрила формулы XV с помощью газообразного водорода в присутствии катализатора или гидрид-источника,подобного LiAlH4: Эпоксидные соединения формулы XIV, в свою очередь, могут быть получены несколькими способами, включая описанные в публикации Aube, J. "Epoxidation and Related Processes" Chapter 3.2 in Vol. 1Press, New York, 1992. Промежуточные гидроксинитрилы формулы XV могут быть получены путем обработки кетонов формулы XVI анионом ацетонитрила, полученным путем обработки n-BuLi или LDA, в инертном, безводном растворителе, подобном тетрагидрофурану при низких температурах Промежуточные аминоспирты формулы XII, где значение n равно 0, могут быть получены путем обработки промежуточными сульфонатами формулы XVII, где RA представляет собой, например, метил,трифторметил или р-метилфенил, при помощи аммиака Промежуточные аминоспирты формулы XII могут быть получены путем обработки промежуточных сульфонатов формулы XVII азидом натрия для получения промежуточного азида формулы XVIII с последующим каталитическим гидрированием или восстановлением посредством реакции Штаудингера с помощью PPh3 во влажном тетрагидрофуране Промежуточные сульфонаты формулы XVII могут быть получены из промежуточных диолов формулы XIX с помощью сульфонилхлорида RASO2Cl Промежуточные диолы формулы XIX могут быть получены посредством гидроборирования аллильных спиртов формулы XX Промежуточные диолы формулы XIX могут быть получены посредством озонолиза и восстановления гомоаллильных спиртов формулы XXI Промежуточные аминоспирты формулы II, где А 1 является связанным, R1 отсутствует, а Су 1 представляет собой гетероарильную группу или арильную группу, включающую как минимум одну сильную электроноакцепторную группу, подобную CF3, могут быть получены в результате реакции промежуточных аминоспиртов формулы XII с соединением формулы XXII, где Су 1 представляет собой гетероарильную группу или арильную группу, включающую, как минимум, одну сильную электроноакцепторную группу, подобную CF3, a RB представляет собой уходящую группу, например, фторо, хлоро, бромо или йодо. Промежуточные аминоспирты формулы II, где А 1 представляет собой (С 1)алкилен, могут быть получены в результате реакции аминоспирта формулы XII с альдегидом или метиловым кетоном формулы Методы восстановительного аминирования альдегидов и кетонов описаны в публикации Baxter, E.W. and Reitz, А. В. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L. E., Wiley Interscience, 2002. В ходе второго процесса соединение формулы I может быть получено в результате реакции кетокарбамата формулы XXIV, где RD представляет собой алкильную или арилалкильную группу, подобную метилу, t-бутилу или бензилу, с металлорганическими реактивами формулы XXV, где М включает помимо прочего MgCl, MgBr, MgI или Li: В отдельных случаях металлорганический реактив XXV представляет собой бромид аллилмагния,бромид аллилцинка(II), хлорид (2-метилаллил)магния или бромид (2-метокси-2-оксоэтил)цинка(II). В отдельных случаях, если М представляет собой MgCl, MgBr или MgI, рекомендуется добавить CeCl3 в реакционную смесь. Кетокарбаматы формулы XXIV могут быть получены в результате реакции аминокетонов формулыXXVI с промежуточными соединениями формулы XXVII, где RE представляет собой уходящую группу,подобную хлориду, сукцинилокси, имидазолилу или t-бутоксикарбоксикарбонилу: Аминокетоны формулы XXVI, где n = 0, могут быть получены в результате реакции ненасыщенных кетонов формулы XXVIII с аминами формулы VI: Аминокетоны формулы XXVI, где n = 0, могут быть получены в результате реакции диалкиламинокетонов формулы XXVIII, где RF представляет собой низший алкил, в особенности метил,с аминами формулы VI:-диалкиламинокетоны формулы XXVIII, в свою очередь, могут быть получены в результате реакции -ненасыщенных кетонов формулы XXVII с диалкиламинами формулы RFNHRF. В ходе третьего процесса соединение формулы I может быть получено в результате реакции соединения формулы XVII с изоцианатом формулы XXIX в присутствии основания: Изоцианаты формулы XXIX могут быть получены из аминов формулы VI путем обработки фосгеном, дифосгеном или трифосгеном. Данный третий процесс более подробно описан в предварительной заявке США с серийным номером 61/137,013, поданной 25 июля 2008 г., под названием Синтез ингибиторов 11 бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1 типа (Ид.пат. повр. 4370.1001-000). Данная заявка приводится здесь в качестве ссылки. В ходе четвертого процесса соединение формулы I может быть получено в результате реакции галогенного соединения формулы, где Hal представляет собой хлор или бром с изоцианатом формулы Галогенные соединения формулы XXX могут быть получены в результате реакции -галокетонов формулы XXXI с металлорганическими реактивами формулы XXV, где М представляет собой металлосодержащий радикал, включающий MgCl, MgBr, MgI или Li. Реакция при необходимости может быть проведена в присутствии безводного треххлористого церия: В ходе пятого процесса соединение формулы I, где А 1 представляет собой СН 2 или СН 2 СН 2, a R1 отсутствует, может быть получено в результате реакции соединения формулы XXXII и соединения формулы XXXIII, где А 1 представляет собой СН 2 или СН 2 СН 2, a RG являются уходящей группой, подобной Соединения формулы XXXII могут быть получены путем обработки соединений формулы XII различными реактивами формулы III, где Z1 и Z2 являются уходящими группами, подобными хлориду, 1 имидазолилу или арилоксиду в инертном растворителе, аналогичном тетрагидрофурану, CH2Cl2, толуолу или MeCN, как правило, в присутствии органического или неорганического основания, подобного триэтиламину или NaHCO3 соответственно, при температуре от -10 до 120 С. В ходе шестого процесса соединение формулы I, где А 1 является связанным, a R1 отсутствует,может быть получено в результате реакции соединения формулы XXXII и соединения формулы XXII,где RB представляет собой уходящую группу, аналогичную хлоро, бромо, йодо или OSO2CF3, в присутствии основания, подобного K2CO3, а также медного или палладиевого катализатора в инертном растворителе, подобном диоксану, DMF или NMP при повышенной температуре. В ходе седьмого процесса соединение формулы I может быть получено в результате проведения реакции сочетания Сузуки для соединения формулы XXXIV, где Cy1 представляет собой арил или гетероарил, a RX представляет собой бромо, йодо или трифторметансульфонилокси, и бориновой кислоты(RY представляет собой водород) или боронатного эфира формулы XXXV (RY представляет собой (С 1 С 6)алкил, а две группы RY вместе образуют группу (С 1-С 12)алкилена). В ходе восьмого процесса из соединения формулы XXXIV, где Су 1 представляет собой арил или гетероарил, a RX представляет собой бромо, йодо или трифторметансульфонилокси, путем реакции с бис(пинаколато)дибороном в присутствии палладиевого катализатора получают боронатный эфир формулы XXXVI, из которого, в свою очередь, путем реакции с гетероциклическим соединением формулыXXXVII, где RX представляет собой бромо, йодо или трифторметансульфонилокси, также в присутствии палладиевого катализатора, получают соединение формулы I.- 17020665 В ходе девятого процесса соединение формулы I может быть получено из другого соединения формулы I. Например:(1) соединение формулы I, где R1 или R3 представляет собой -гидрокси(С 2-С 6)алкил, при помощи реактива Джонса может быть окислено до соединения формулы I, где R1 или R3 представляет собой карбокси(С 1-С 5)алкил.(2) соединение формулы I, где R1 или R3 представляет собой -карбокси(С 1-С 6)алкил, может быть связано с аммиаком или (С 1-С 6)алкиламином при помощи стандартного пептидного связующего вещества, аналогичного EDC для получения соединения формулы I, где R1 или R3 представляет собой -H2NC(=О)(С 1 С 6)алкил или -(С 1-С 6)алкил-NHC(=О)(С 1-С 6)алкил.(3) соединение формулы I, где R1 или R3 представляет собой -гидрокси(C1-С 6)алкил, может быть преобразовано в его метансульфонат или трифторметансульфонат посредством обработки азидом натрия с последующим восстановлением для получения соединения формулы I, где R1 или R3 представляет собой -амино(С 1-С 6)алкил.(4) из соединения формулы I, где R1 или R3 представляет собой амино(С 1-С 6)алкил, путем реакции с уксусным ангидридом или ацетилхлоридом получают соединение формулы I, где R1 или R3 представляет собой ацетиламино(С 1-С 6)алкил.(5) из соединения формулы I, где R1 или R3 представляет собой амино(С 1-С 6)алкил, путем реакции с метансульфонилхлоридом получают соединение формулы I, где R1 или R3 представляет собой метансульфониламино(С 1-С 6)алкил.(6) соединение формулы I, где R1 представляет собой (С 2-С 6)алкенил, при гидроборировании образует соединение формулы I, где R1 представляет собой гидрокси(С 2-С 6)алкил.(7) соединение формулы I, где R3 представляет собой (С 2-С 6)алкенил, при гидроборировании образует соединение формулы I, где R3 представляет собой гидрокси(С 2-С 6)алкил.(8) из соединения формулы I, где R1 представляет собой (С 2-С 6)алкенил, путем реакции с осмия тетраоксидом и N-метилморфолин-N-оксидом получают соединение формулы I, где R1 представляет собой вицинальный дигидрокси(С 2-С 6)алкил.(9) из соединения формулы I, где R3 представляет собой (С 2-С 6)алкенил, путем реакции с осмия тетраоксидом и N-метилморфолин-N-оксидом получают вицинальный диол формулы I, где R3 представляет собой вицинальный дигидрокси(С 2-С 6)алкил.(10) из соединения формулы I, где R1 представляет собой (С 2-С 6)алкенил, путем реакции с озоном,а затем с NaBH4 получают соединение формулы I, где R1 представляет собой -гидрокси(С 1-С 5)алкил.(11) из соединения формулы I, где R3 представляет собой (С 2-С 6)алкенил, путем реакции с озоном,а затем с NaBH4 получают соединение формулы I, где R1 представляет собой -гидрокси(С 1-С 5)алкил.(12) из соединения формулы I, где R1 или R3 представляет собой амино(С 1-С 6)алкил, путем реакции с (С 1-С 6)алкилизоцианатом получают соединение формулы I, где R1 или R3 представляет собой (С 1 С 6)алкиламинокарбониламино(С 1-С 6)алкил.(13) из соединения формулы I, где R1 или R3 представляет собой амино(С 1-С 6)алкил, путем реакции с (С 1-С 6)алкилхлорформиатом получают соединение формулы I, где R1 или R3 представляет собой(14) из соединения формулы I, где R1 или R3 представляет собой амино(С 1-С 6)алкил, путем реакции с хлорсульфонилизоцианатом или сульфамидом получают соединение формулы I, где R1 или R3 представляет собой аминосульфониламино(С 1-С 6)алкил.(15) из соединения формулы I, где R1 или R3 представляет собой амино(С 1-С 6)алкил, путем реакции с (С 1-С 6)алкилсульфамоилхлоридом получают соединение формулы I, где R1 или R3 представляет собой (С 1-С 6)алкиламиносульфониламино(C1-С 6)алкил.(16) из соединения формулы I, где R1 или R3 представляет собой гидрокси(С 1-С 6)алкил, путем реакции с хлорсульфонилизоцианатом получают соединение формулы I, где R1 или R3 представляет собой аминосульфонилокси(С 1-С 6)алкил.(17) из соединения формулы I, где R1 или R3 представляет собой гидрокси(С 1-С 6)алкил, путем реакции с р-нитрофенилхлорформиатом, пентафторфенилхлорформиатом или карбонилдиимидазолом и последующей реакции с аммиаком, (С 1-С 6)алкиламином или ди(С 1-С 6)алкиламином получают соединение формулы I, где R1 или R3 представляет собой аминокарбокси(С 1-С 6)алкил, (С 1 С 6)алкиламинокарбокси(С 1-С 6)алкил или ди(С 1-С 6)алкиламинокарбокси(С 1-С 6)алкил.(18) из соединения формулы I, где R1 или R3 представляет собой гидрокси(С 1-С 6)алкил, путем реакции с POCl3 получают соединение формулы I, где R1 или R3 представляет собой (НО)2 Р(=О)О(С 1 С 6)алкил.(19) из соединения формулы I, где R3 представляет собой аллил или гомоаллил, путем реакции с кислородом в присутствии PdCl2 и CuCl получают соединение формулы I, где R3 представляет собой 2 оксопропил или 3-оксобутил соответственно.(20) из соединения формулы I, где R3 представляет собой 2-оксопропил или 3-оксобутил, путем реакции с MeMgX, где X представляет собой Cl, Br или I, получают соединение формулы I, где R3 пред- 18020665 ставляет собой 2-гидрокси-2-метилпропил или 3-гидрокси-3-метилпропил соответственно.MeMgX, где X представляет собой Cl, Br или I, для получения соединения формулы I, где R3 представляет собой 2-гидрокси-2-метилпропил.(22) из соединения формулы I, где R3 представляет собой аллил или -СН 2 С(Ме)=СН 2, путем гидроцианирования с помощью TsCN в присутствии трифенилсилана и различных кобальтовых катализаторов могут быть получены соединения формулы I, где R3 представляет собой -CH2CH(CN)Me или -CH2CMe2CN соответственно.(23) соединение формулы I, где R3 представляет собой CH2C(Me)2CN, может быть обработано ацетамидом в присутствии PdCl2 для получения соединения формулы I, где R3 представляет собойm-СРВА, а затем триэтилборгидридом лития для получения соединения формулы I, где R3 представляет собой 2-гидрокси-2-метилпропил. В ходе десятого процесса определенные соединения формулы изобретения I получают следующим образом: Галогенные соединения формулы LIII могут быть получены путем обработки -галокетонов формулы XXXI металлорганическими реактивами формулы LII, где М означает MgCl, MgBr, MgI, ZnBr илиZnI. Реакция при необходимости может быть проведена в присутствии безводного треххлористого церия в инертном безводном растворителе, подобном тетрагидрофурану, при температуре от -25 до 0 С в течение 0,5 ч. Циклические карбаматы формулы LIV могут быть получены в результате реакции между галоспиртами формулы LIII, где Hal представляет собой хлорид, с изоцианатами формулы XXXIX в присутствии основания, подобного, помимо прочего, DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), в обратном конденсате инертного растворителя, аналогичного, помимо прочего, тетрагидрофурану. Третичные спирты формулы LVII могут быть получены из трехзамещенных алкенов формулы LIV путем предварительного эпоксидирования алкена при помощи эпоксидирующего вещества, подобногоm-СРВА (3-хлорпербензойная кислота), в инертном растворителе, аналогичном дихлорметану, для получения соответствующих эпоксидов формулы LV. Полученный эпоксид затем подвергается восстановлению с раскрытием кольца для получения соответствующего третичного спирта I посредством обработки концентрированным гидридным реактивом, подобным триэтилборгидриду, в безводном инертном растворителе, аналогичном тетрагидрофурану. В ходе одного из вариантов десятого процесса соединение формулы I настоящего изобретения получают путем проведения реакции сочетания Сузуки для боронатного эфира формулы LIX с помощью галогетероциклического соединения формулы LX. Боронатный эфир формулы LIX получают в результате реакции бромида формулы LVIII с бис(пинаколато)дибороном. LVIII получают путем эпоксидирования алкена LVII с последующим восстановлением с раскрытием эпоксидного кольца в соответствии с представленной выше информацией,поскольку 2-метил-2-гидроксипропильную группу получают посредством эпоксидирования и раскрытия гибридного кольца в соответствии с описанным выше преобразованием LIV в I. Десятый процесс более подробно описан в предварительной заявке США с серийным номером 61/137,013, поданной 25 июля 2008 года, под названием Синтез ингибиторов 11-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (Ид.пат. повер. 4370.1001-000). Данная заявка приводится здесь в качестве ссылки. Методы ЖХ-МС Метод 1 [ЖХ-МС (3 мин метод)] Колонка: Chromolith SpeedRod, RP-18e, 504,6 мм; Подвижная фаза: А: 0,01% TFA/вода, В: 0,01%TFA/CH3CN; Скорость потока: 1 мл/мин; Градиент: Этап 1: (S)-1-бром-4-(1-изоцианатоэтил)бензол. В раствор (S)-1-(4-бромфенил)этанамина (240 г, 1,2 моль) в метиленхлориде (3 л) и насыщенного водного раствора NaHCO3 (3 л) был добавлен трифосген (118 г, 0,396 моль) при температуре 0 С. Смесь перемешивалась в течение 15 мин. Затем была отделена органическая фаза, которую затем высушили надNa2SO4 и выпарили для получения 1-бром-4-(1-изоцианатоэтил)бензола (170 г, 63%). Этап 2: 1-хлор-3-фенилгекс-5-ен-3-ол В раствор 3-хлор-1-фенилпропан-1-она (170 г, 1,01 моль) в безводном тетрагидрофуране (1200 мл) был добавлен бромид аллилмагния (1,2 л, 1 моль/л) при температуре -78 С в азотной среде. Полученная смесь перемешивалась в течение 30 мин при температуре -78 С. Реакция была остановлена при помощи водного раствора NaHCO3. Была отделена органическая фаза, которая затем была высушена над Na2SO4 и выпарена для получения неочищенного продукта, позднее очищенного в ходе колоночной хроматографии (петролейный эфир/EtAc=100:1) для получения 1-хлор-3-фенилгекс-5-ен-3-ола (180 г, 86%). 1 Н ЯМР (CDCl3): 2,27 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,74 (m, 1 Н), 3,22 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 5,16 (m, 2H),5,53 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,39 (m, 4H). Этап 3: (R)-6-аллил-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он Смесь 1-хлор-3-фенил-гекс-5-ен-3-ол (105 г, 0,050 ммоль), (S)-(-)-1-(-бромфенил)этил изоцианата(170 г, 0,752 моль) и DBU (228 г, 1,5 моль) в тетрагидрофуране (1700 мл) в течение ночи нагревалась для обратного конденсирования. Затем смесь была разбавлена EtOAc и промыта 1N раствором HCl в воде, с последующей экстракцией водной фазы при помощи EtOAc (3). Объединенная органическая фаза была высушена над Na2SO4. После выпаривания растворителей неочищенный продукт был очищен в ходе колоночной хроматографии (петролейный эфир/EtOAc = от 20:1 до 5:1) для получения (R)-6-аллил-3-S)-1(4-бромфенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (100 г, 34 %). 1 Н ЯМР (CDCl3): 1,39 (d, 3 Н), 2,14 (m, 1H), 2,24 (m, 2 Н), 2,48-2,61 (m, 3H), 2,82 (m, 2H), 5,01 (m, 2H),5,52 (q, 1H), 5,73 (m, 1H), 6,62 (d, 2H), 7,12 (m,2H), 7,28 (m,2H). Этап 4: (S)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-оксопропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он и 3-R)-3S)-1-(4-бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6-ил)пропанал В раствор (R)-6-аллил-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (31 г, 78 ммоль) иCuCl (19,3 г, 195 ммоль) в безводном DMF (150 мл) были добавлены Н 2 О (50 мл) и PdCl2 (4,10 г, 23 ммоль) при комнатной температуре. После добавления смесь в течение ночи перемешивалась в кислородной среде. После того, как с помощью ТСХ было получено подтверждение исчезновения исходного материала, твердое вещество было подвергнуто фильтрации. Затем были добавлены вода (200 мл) иEtOAc (200 мл), органические слои были отделены, а водный слой подвергся экстракции при помощиEtOAc (340 мл). Объединенные органические слои были промыты солевым раствором, высушены надNa2SO4, подвержены фильтрации и выпариванию для получения осадка, который затем был очищен в ходе колоночной хроматографии (петролейный эфир/EtOAc = от 5:1 до 1:1) для получения смеси (S)-3S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-оксопропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она и 3-R)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6-ил)пропанала, (26 г, 81%). Этап 5: (S)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-оксопропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он В смесь (S)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-оксопропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она и 3-R)-3S)-1-(4-бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6-ил)пропанала (20 г, 48,2 ммоль) в t-BuOH(250 мл) и 2-метил-2-бутене (50 мл) был добавлен раствор NaClO2 (19,3 г, 0,213 моль) и NaH2PO4 (28 г,0,179 моль) в Н 2 О (300 мл) при температуре 0 С. Полученная смесь перемешивалась в течение 1 ч при температуре 0 С. Затем смесь была обработана водой (100 мл) и подверглась экстракции при помощиCH2Cl2. Объединенные органические слои были высушены над Na2SO4, подвержены фильтрации и выпа- 22020665 риванию для получения осадка, позднее очищенного в ходе колоночной хроматографии (петролейный эфир/EtOAc = от 5:1 до 2.5:1) для получения (S)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-оксопропил)-6-фенил 1,3-оксазинан-2-она (10,0 г, 83%). 1 Н ЯМР (CDCl3): 1,49 (d, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,63 (m, 1H),2,86-3,08 (m, 3H), 5,57 (q, 1H), 6,66 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,33 (m, 5H). Этап 6: (S)-3-S)-1-(4-бромфенил) этил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он В раствор (S)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-оксопропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (20 г, 46,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) был добавлен по капле бромид метилмагния (31 мл, 144 ммоль) при температуре -78 С в азотной среде. Затем смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакция смеси была остановлена раствором NaHCO3 в воде (50 мл) под водяной баней со льдом. Органические слои были отделены, а водный слой подвергся экстракции при помощи EtOAc(150 мл). Объединенные органические слои были промыты, высушены над Na2SO4 и выпарены в вакууме для получения неочищенного продукта, позднее очищенного в ходе колоночной хроматографии (петролейный эфир/EtOAc = от 5:1 до 2:1) для получения (S)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-гидрокси-2 метилпропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2- она (13 г, 65%). После повторной кристаллизации из EtOH было получено 4 г чистого соединения. 1 Н ЯМР (CDCl3): 1,06 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,44 (d, 3H), 2,14 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,76(m, 1H), 5,54 (q, 1H), 6,74 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,28 (m, 5H). Альтернативная процедура для 2 этапа 1 метода Раствор 3-хлор-1-фенилпропан-1-она (100 г, 0,595 иоль) в тетрагидрофуране (280 мл) были добавлен по капле в тщательно перемешанную смесь цинкового порошка (неактивированного) (40 г, 1,231 моль, насыщ. водного раствора NH4Cl (1500 мл) и тетрагидрофурана (400 мл). Бромид аллила (143 г, 1,19 моль) был растворен в тетрагидрофуране (200 мл) и медленно добавлен в реакционную смесь. Реакция происходила с незначительным выделением тепла и неожиданным обратным конденсированием. После прекращения обратного конденсирования смесь перемешивалась в течение 1 ч. Затем смесь подверглась экстракции при помощи EtOAc, была высушена над безводным Na2SO4 и выпарена для получения 1 хлор-3-фенилгекс-5-ен-3-ола (122 г, 97%). 1 Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3): =2,24(s, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,58(R)-6-аллил-3-S)-1-(4-бромфенил)пропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он был получен из (S)-1-(4 бромфенил)пропан-1-амина посредством процедур, аналогичных описанным в рамках 1-3 этапов 1 метода 1 способа получения.(S)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1,3-оксазинан-2-он был получен из (R)-6-аллил-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-она посредством процедур, аналогичных описанным в рамках 4 и 6 этапов 1 метода 1 способа получения. Метод 2. Этап 1. 1-хлор-5-метил-3-фенил-гекс-5-ен-3-ол В перемешанную суспензию магниевой стружки (46,7 г, 1,94 моль) в 1500 мл тетрагидрофурана(Н 2 О 100 промилле при титровании по методу Карла Фишера) в азотной среде при комнатной температуре было добавлено 53,0 мл раствора 1 М DIBAL-Н в гексане. Затем в полученную смесь, внутренняя температура которой поддерживалась на уровне ниже 30 С, был добавлен 3-хлор-2-метилпроп-1-ен (160 г, 1,77 моль). Полученный раствор встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем титро- 23020665 вали в присутствии 1,1-бипиридина для получения 0,8 М соответствующего реактива Гриньяра. В сухую колбу, содержащую 307,0 г безводного CeCl3 (1,25 моль), в азотной среде при комнатной температуре было добавлено 1556,8 мл реактива Гриньяра (0,8 М, 1,25 моль). Полученная суспензия была охлаждена до -10 С и ее встряхивали в течение 0,5 ч. В суспензию, внутренняя температура которой поддерживалась на уровне ниже 0 С, был добавлен раствор 200 г 3-хлор-1-фенилпропан-1-она (1,19 моль) в 200 мл тетрагидрофурана, после чего полученная смесь перемешивалась в течение 0,5 ч. Затем в полученную смесь, внутренняя температура которой также поддерживалась на уровне ниже 30 С, было добавлено 1200 мл водного раствора 1 М HCl для получения прозрачного раствора. После разделения фаз была проведена экстракция водного слоя при помощи EtOAc (500 мл). Объединенные органические слои были промыты солевым раствором и высушены над сульфатом натрия. В результате удаления растворителя с помощью вакуума был получен неочищенный 1-хлор-5-метил-3-фенил-гекс-5-ен-3-ол, который растворялся в тетрагидрофуране до получен ия Н 2 О 500 промилле при титровании по методу Карла Фишера. Неочищенный продукт (306 г, массовая концентрация в процентах - 83%, выход - 95%) использовался непосредственно в ходе 3 этапа. 1 Н-ЯМР спектроскопия (500 МГц, CDCl3)7,38-7,37 (d. J=7,8 Гц, 2 Н), 7,33 (t, J=7,9 Гц, 2 Н), 7,24 (t,J=7,4 Гц, 1 Н), 4,91 (s, 1 Н), 4,76 (s, 1 Н), 3,57 (ddd, J=5.6, 10,7, и 10,7, 1 Н), 3.13 (ddd, J=4,7, 10,7 и 10,7 Гц,1 Н), 2,66 (d, J=13,3 Гц, 1 Н), 2,54 (d, J=11,3 Гц, 1 Н), 2,53 (s, 1 Н), 2,36 (ddd, J=5,4, 10,6 и 13,9 Гц. 1 Н), 2,29(ddd, J=5,6, 11,3 и 13,3 Гц, 1 Н), 1,29 (s, 3H). 13 С-ЯМР спектроскопия (125 МГц, CDCl3)144,3, 141,4,128,0, 126,6, 124,8, 116,1, 74,2,51,2,46,0,39,9,23,9. Этап 2. 1-Бром-4-S)-1-изоцианатоэтил)бензол В реактор с рубашкой емкостью 10 л был помещен 241 г бикарбоната натрия (2,87 моль, 2,30 экв.) и 5 л деионизированной воды. Полученный раствор встряхивался в течение 10-20 мин до полного растворения и получения однородного раствора. В прозрачный раствор затем было добавлено 250 г (1,25 моль,1,00 экв.) (S)-(-)-1-(4-бромфенил)этиламина в виде раствора в 1,00 л дихлорметана. После этого в реактор было дополнительно помещено 4 л дихлорметана. Полученный двухфазный раствор встряхивался и охлаждался до Тнач=2-3 С. Трифосген (126 г, 424 ммоль, 0,340 экв.) добавлялся в реактор двумя приблизительно равными порциями с перерывом в 6 мин. Необходимо отметить, что при добавлении трифосгена наблюдалось незначительное выделение тепла. Полученный мутный раствор встряхивался при Тнач=25 С в течение 30 мин, после чего анализ ВЭЖХ показал преобразование 99 А% (220 нм). Слой дихлорметана был отделен и высушен при помощи безводного сульфата. Полученный раствор был пропущен через пробку из целита и выпарен до 1,5 л с последующим формированием мелких твердых частиц белого цвета. Раствор подвергся фильтрации и выпариванию в вакууме до образования густого масла для получения 239 г 1-бром-4-S)-1-изоцианатоэтил)бензола (массовая концентрация в процентах - 93,7%,выход -79,4%). 1 Н-ЯМР спектроскопия (400 МГц, CD2Cl2)7,53 (d, J=11,4 Гц, 2 Н), 7,26 (d, J=8,2 Гц, 2 Н), 4,80 (q,J=6,7 Гц, 1 Н), 1,59 (d, J=6,7 Гц, 3 Н). Материал использовался в ходе 3 этапа без дополнительной очистки. Этап 3. (R)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-метилаллил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он В высушенный реактор с рубашкой емкостью 10 л в азотной среде были помещены 1-хлор-5-метил 3-фенил-гекс-5-ен-3-ол (167 г, массовая концентрация в процентах-81,7%, 610 ммоль, 1,00 экв.), 1-бром 4-S)-1-изоцианатоэтил)бензол (219 г, массовая концентрация в процентах - 93,7%, 911 ммоль, 1,50 экв),безводный тетрагидрофуран (3,00 л), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 409 мл, 2,73 моль,4.50 экв.). Полученный раствор встряхивался и подвергался обратному конденсированию (Твнутр= 6769 С, Твнеш= 75 С) в течение 19 ч, после чего анализ ВЭЖХ показал преобразование 1 А% (220 нм) оставшегося 1-хлор-5-метил-3-фенил-гекс-5-ен-3-ола. Полученный раствор темного цвета был охлажден до Твнугр= 20-25 С. Два литра тетрагидрофурана были извлечены из раствора посредством вакуумной дистилляции. Оставшийся раствор темного цвета был разбавлен при помощи 4,0 л этилацетата и 1,0 л гексанов. Полученный раствор был промыт 4,0 л 1,0 М водного раствора водорода хлорида (примечание: при промывании наблюдается незначительное выделение тепла). Водный раствор затем был отделен, а оставшийся органический раствор был высушен при помощи безводного сульфата натрия, подвергся фильтрации и выпариванию в вакууме до образования густого масла. Полученный таким образом материал был подвергнут очистке флэш-хроматографией на кремнии (5-30% этилацетата/гексанов, 1,74 кг кремния) для получения 137,8 г материала (массовая концентрация в процентах- 59%, соотношение диастереомеров - 3:1:1 в пользу целевого диастереомера (R)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-метилаллил)6-фенил-1,3-оксазинан-2-она, выход - 32,3%). Материал использовался в ходе 4 этапа без дополнительной очистки. Данные анализа (R)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-метилаллил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она: 1 Н-ЯМР спектроскопия (500 МГц, CD2Cl2)7,42-7,35 (m, 3H), 7,33-7,31 (m, 2 Н), 7,25-7,23 (m, 2 Н), 6,806,74 (m, 2), 5,55 (q, J= 7,1 Гц, 1 Н), 5,37-5,36 (m, 1 Н), 4,89 (s, 1 Н), 4,69 (s, 1 Н), 2,96-2,93 (m, 1 Н), 2,61 (dd,J= 13,8 и 26,4 Гц, 2 Н), 2,37-2,25 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,50 (d, J= 7,1 Гц, 3H). 13 С-ЯМР спектроскопия (125 МГц, CD2Cl2)152,5, 141,5, 140,1, 138,3, 130,6, 128,1, 128,0, 126,9, 124,4, 120,2, 115,3, 82,4, 52,1, 50,1,- 24020665 35,6, 29,8, 23,4, 14,5. Данные анализа (S)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-метилаллил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она: 1 Н-ЯМР спектроскопия (400 МГц, CD2Cl2)7,50-7,48 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 2 Н), 7,35-7,32 (m, 3H),7,20-7,18 (m, 2 Н), 5,60 (q, J=7,1 Гц, 1 Н), 4,85 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 2,73-2,67 (m, 2 Н), 2,60 (dd, J=13,9 и 19,4 Гц, 2 Н), 2,28 (dt, J=3,3 и 13,7 Гц, 1 Н), 2,14-2,05 (m, 1 Н), 1,66 (s, 3H), 1,24 (d, J=7,2 Гц, 3 Н). 13 С-ЯМР спектроскопия (100 МГц, CD2Cl2)153,4, 142,5, 141,0, 140,1, 131,8, 129,3, 128,9, 127,8, 125,3, 121,5, 116,3,83,9, 53,2, 51,0, 36,6,31,3,24,3, 15,4. Этап 4. (6S)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-2-метилоксиран-2-ил)метил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2 он В круглодонную колбу с двумя горлышками емкостью 1,0 л были помещены (R)-3-S)-1-(4 бромфенил)этил)-6-(2-метилаллил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он (135,8 г, массовая концентрация в процентах - 59%, соотношение диастереомеров - 3:1:1, 193 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (700 мл), а затем 3-хлорпербензойная кислота (m-СРВА, 70%, 95,3 гр, 386 ммоль, 2,0 экв.). Полученный раствор встряхивался при комнатной температуре (Тнач=20-25 С) в течение 1 ч, после чего анализ ВЭЖХ показал преобразование 99 А% (220 нм). Полученный раствор был разбавлен 700 мл метил-трет-бутилового эфира(МТВЕ) и промыт 1500 мл раствора тиосульфата натрия (массовая концентрация в процентах - 30%) и 1500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Промывание повторялось в той же последовательности до тех пор, пока пик органического раствора, определенный посредством следового анализа ВЭЖХ, т.е. пик, соответствующий пробе m-СРВА для ВЭЖХ, не составит 2,5 А% (220 нм). В данном случае для получения указанного результата потребовалось повторить промывание три раза. Полученный таким образом органический слой был высушен при помощи безводного сульфата натрия, подвергся фильтрации и выпариванию в вакууме до образования густого масла. Полученный материал был разбавлен 200 мл безводного тетрагидрофурана, а затем выпарен в вакууме до образования густого масла для получения (6S)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-2-метилоксиран-2-ил)метил)-6-фенил-1,3-оксазинан 2-она, который использовался в ходе 5 этапа без дополнительной очистки. Этап 5. (S)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-он В круглодонную колбу с тремя горлышками емкостью 2,0 л, высушенную в сушильном шкафу, были помещены неочищенный (6S)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-2-метилоксиран-2-ил)метил)-6-фенил 1,3-оксазинан-2-он и 750 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор встряхивали и охлаждали до Тнач= 2-3 С. После этого в прозрачный раствор добавлялся 1,0 М раствор триэтилборгидрида в тетрагидрофуране (Супергидрид, 348 мл, 348 ммоль, 1,8 экв.). В ходе добавления наблюдалось выделение тепла, поэтому температура добавляемого раствора поддерживалась на уровне Тнач=8 С. Полученный раствор встряхивали при Тнач= 2-3 С в течение 1,5 ч, после чего был оставлен на 2,5 ч для нагревания до Тнач= 10-13 С. При этом ВЭЖХ анализ показал преобразование 94 А% (220 нм). Затем к полученному раствору был добавлен раствор перекиси водорода (95,7 мл водного раствора с массовой концентрацией в процентах 35%, разбавленного 400 мл воды, 1,08 моль, 5,60 экв.). При добавлении наблюдалось значительное выделение тепла, поэтому температура добавляемого раствора поддерживалась на уровне Тнач =25 С. Полученный раствор был разбавлен 1,00 л метил-терт-бутилового эфира (МТВЕ) и промыт сначала 1,00 л воды, а затем 500 мл раствора тиосульфата натрия с массовой концентрацией в процентах 30%. Органический раствор был высушен при помощи безводного сульфата натрия, подвергся фильтрации и выпариванию в вакууме. Полученный таким образом материал был подвергнут очистке флэшхроматографией на кремнии (10-60% этилацетата, 600 г кремния) для получения 68 г материала, состоящего из обоих диастереомеров (соотношение диастереомеров 1,98:1) и 41 г целевого диастереомера (соотношение диастереомеров 99:1). Материал, состоящий из смешанных фракций, был рекресталлизирован из 250 мл изопропил ацетата (IPAC) и 200 мл гептана (антирастворитель) для получения после фильтрации 31,3 г продукта (95,7 А% при 220 нм, соотношение диастереомеров 74:1). Два образца были соединены вместе для получения 72,3 г (S)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6 фенил-1,3-оксазинан-2-она (выход в ходе двухэтапной процедуры составил 83,6%). 1 Н-ЯМР спектроскопия (400 МГц, CDCl3)7,37-7,29 (m, 5 Н), 7,25-7,21 (m, 2 Н), 6,82-6,79 (m, 2 Н),5,61 (q, J=6,9 Гц, 1 Н), 2,83 (ddd, J=2,5, 5,4 and 11,6 Гц, 1 Н), 2,39 (ddd, J=5,7, 12.0 и 14,1 Гц, 1 Н), 2,27 (ddd,J= 2,6, 4,8 и 14,0 Гц, 1 Н), 2,21-2,14 (m, 3H), 2,08 (s, 1H), 1,49 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,13 (s, 3H). 13 С-ЯМР спектроскопия (100 МГц, CDCl3)153,2, 142,6, 138,5, 131,6, 129,13, 129,10, 128,0, 125,3, 121,6,84,2, 71,4, 54,1, 53,3, 36,4, 33,6, 32,1,30,8, 15,6. Способ получения 2.- 25020665 В раствор (S)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2 она (6,6 г, 15,2 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана (6,1 г, 24,3 ммоль) в сухом DMSO (20 мл) был добавлен KOAc (4,8 г, 48,6 ммоль) и Pd(dppf)cl2 (372 мг, 0.46 ммоль). После добавления смесь была оставлена на 20 ч для нагревания до 100 С. Результаты проведенной ТСХ показали исчезновение исходного материала. Твердое вещество было отфильтровано, затем добавлены вода (60 мл) и EtOAc (20 мл). Было произведено разделение слоев с последующей экстракцией водного слоя при помощи EtOAc (315 мл). Объединенный органический слой был промыт солевым раствором и высушен над Na2SO4, после чего подвергся фильтрации и выпариванию для получения осадка, который затем был очищен посредством колоночной хроматографии для получения (S)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6 фенил-3-S)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборол-ан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-она (4,4 г,60%).(S)-6-(4-фторфенил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-S)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-он был получен из (S)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2 гидрокси-2-метилпропил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-она в результате аналогичной процедуры.(S)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-фенил-3-S)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 ил)фенил)пропил)-1,3-оксазинан-2-он был получен из (S)-3-S)-1-(4-бромфенил)пропил)-6-(2-гидрокси 2-метилпропил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она в результате аналогичной процедуры.(R)-6-Метоксиметил-6-фенил-3-(S)-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]этил-[1,3]оксазинан-2-он был получен из 3-[1-(4-бромфенил)этил]-6-метоксиметил-6-фенил[1,3]оксазинан-2-она в результате аналогичной процедуры. Способ получения 3. 3-R)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-2-оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2 диметилпропаннитрил Получение комплекса кобальта(II) В колбу емкостью 50 мл были помещены N,N'-бис(3,5-ди-трет-бутилсалицилиден)-1,1,2,2 тетраметилендиамин (0,430 г, 0,78 ммоль, 1,0 экв.), EtOH (17 мл) и Со(ОАс)2 (0,139 г, 0,78 ммоль, 1,0 экв.). Смесь была дегазирована, после чего нагрета в азотной среде в течение 3 ч для обратного конденсирования и охлаждена до комнатной температуры. Полученный осадок подвергся фильтрации, после чего фиолетовое твердое вещество было промыто EtOH (10 мл) и высушено в высоком вакууме для получения 0,353 г (75%) комплекса кобальта(II). Смесь (R)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(2-метилаллил)-6-фенил-1,3-оксазинан-2-она (490 мг, 1,18 ммоль), комплекса кобальта(II) (описание способа получения представлено в предыдущем абзаце) (8 мг,0,01 экв.), TsCN (257 мг, 1,2 экв.) и PhSiH3 (137 мг, 157 мкл, 1,07 экв.) в этаноле (10 мл) перемешивалась в течение 4 ч при комнатной температуре После извлечения в вакууме растворителя остаток смеси был очищен с помощью колоночной хроматографии с применением 40 г силикагеля и подвергся элюированию с помощью 25-80% градиента EtOAc в гексане для получения 3-R)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-2 оксо-6-фенил-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2-диметилпропаннитрила (267 мг, выход - 51%). Метод ЖХ-МС (3 мин метод) tR = 1,89 мин, масса/заряд (m/z) 441, 443 (М+1). Способ получения 4. 2,2-диметил-3-R)-2-оксо-6-фенил-3-S)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2 диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-6-ил)пропаннитрил(467 мг, 1,06 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (538 мг, 2 экв.), KOAc (333 мг, 3,2 экв.), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (27 мг, 0,033 экв.) были смешаны с сухим DMSO (6 мл). Смесь подверглась дегазации с повторным насыщением газообразным N2 три раза. Затем смесь в течение ночи нагревалась при температуре 90 С с применением в качестве защитного газа газообразного N2. После охлаждения до комнатной температуры смесь была разбавлена EtOAc (30 мл) и промыта водой (20 мл), после чего водный слой подвергся экстракции при помощи EtOAc (215 мл). Объединенный органический слой был промыт водой (15 мл), солевым раствором (210 мл) и высушен над Na2SO4, после чего под- 26020665 вергся фильтрации и выпариванию для получения осадка, который затем был очищен посредством колоночной хроматографии для получения 2,2-диметил-3-R)-2-оксо-6-фенил-3-S)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-6-ил)пропаннитрил (393 мг, выход - 76%). Способ получения 5. 3-R)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-оксазинан-6 ил)-2-метилпропаннитрил Метод 1. Этап 1. 1-Хлор-3-(4-фторфенил)гекс-5-ен-3-ол В колбу емкостью 250 мл были помещены безводный CeCl3 (5,58 г, 22,6 ммоль) и тетрагидрофуран(40 мл). Смесь была тщательно перемешана в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Суспензия была охлаждена до -78 С, после чего в нее был добавлен раствор бромида аллилмагния (1,0 М в тетрагидрофуране, 21 мл, 21,0 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при температуре -78 С в суспензию посредством канюли был добавлен раствор 3-хлор-1-(4-фторфенил)пропан-1-она (2,522 г, 13,5 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Реакционная смесь была оставлена на ночь (18 ч) для медленного охлаждения до 8 С посредством постоянного перемешивания. Затем реакция была остановлена посредством добавления насыщенного водного раствора NaHCO3 с последующей экстракцией водной фазы при помощиEtOAc и высушиванием над Na2SO4. После выпаривания растворителей осадок был очищен с помощью хроматографии с применением силикагеля и подвергся элюированию с помощью смеси гексанов/EtOAc для получения 1-хлор-3-(4-фторфенил)гекс-5-ен-3-ола (3,0049 г, 97%) в виде масла. Метод ЖХ-МС 1tR=1,79 мин, масса/заряд 213, 211 (М-ОН)+; 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,37-7,32 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 5,57-5,47 (m, 1H), 5,20-5,19 (m, 1H),5,16 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,24-3,18 (m, 1H), 2,70 (dd, J=13,8, 5,9 Гц, 1 Н), 2,50 (dd, J=13,8, 8,5 Гц, 1 Н),2,29 (t, J=7,9 Гц, 2 Н), 2,22 (s, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3)-116,52 (m). Этап 2. (R)-6-аллил-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-он и (S)-6-аллил 3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-он. Смесь 1-хлор-3-(4-фторфенил)гекс-5-ен-3-ола (0,4129 г, 1,8 ммоль, 1,0 эквив.), (S)-(-)-1-(бромфенил)этилизоцианата (0,5005 г, 2,2 ммоль, 1,2 экв.), и DBU (0,7375 г, 4,8 ммоль, 2,7 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревалась для обратного конденсирования в течение 25 ч. Смесь была разбавленаEtOAc и промыта 1N водным раствором HCl с последующей экстракцией водной фазы при помощиEtOAc (2). Объединенная органическая фаза была высушена над Na2SO4. Полученный после испарения растворителей неочищенный продукт использовался в ходе следующего этапа без дополнительной очистки. Аналитическая проба была очищена с помощью хроматографии с применением силикагеля и подверглась элюированию с помощью смеси гексанов/EtOAc для получения двух диастереомеров 6-аллил-3S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-она. Изомер 1: (S)-6-аллил-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-он. ЖХ-МС метод 1 tR = 2,03 мин, масса/заряд 420, 418 (МН+); 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,46 (d, J=8,2 Гц, 2 Н),7,31-7,28 (m, 2 Н), 7,17 (d, J=8,2 Гц, 2 Н), 7,07 (t, J=8,5 Гц, 2 Н), 5,76-5,66 (m, 2 Н), 5,10-4,99 (m, 2 Н), 2,752,52 (m, 4 Н), 2,23-2,19 (m, 1 Н), 2,08-2,00 (m, 1 Н), 1,24 (d, J=7,0 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3)115,07 (m). Изомер 2: (R)-6-аллил-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-он. ЖХ-МС метод 1 tR = 1,98 мин, масса/заряд 420, 418 (МН+); 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,25-7,20 (m, 4 Н), 7,05-7,01 (m, 2 Н), 6,71 (d, J=8,5 Гц, 2 Н), 5,74-5,64 (m,1 Н), 5,58 (q, J=7,0 Гц, 1 Н), 5,09-4,99 (m, 2 Н), 2,92-2,87 (m, 1 Н), 2,63-2,50 (m, 2 Н), 2,33-2,16 (m, 3H), 1,47(d, J=7,0 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3)-114,91 (m). Этап 3. Смесь (R)-6-аллил-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-она (1,067 г, 2,55 ммоль, 1,0 экв.), описанного в способе приготовления 3 катализатора из кобальта(II) (0,016 г, 0,0264 ммоль, 0,010 экв.), TsCN (0,555 г, 3,06 ммоль, 1,2 экв.) и PhSiH3 (0,294 г, 2,72 ммоль, 1,07 экв.) в EtOH (5 мл) перемешивалась при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученный в результате удаления в вакууме растворителя осадок был очищен посредством хроматографии с применением силикагеля и подвергся элюированию с помощью смеси гексанов/этилацетата для получения 1,0130 г (89%) 3-R)-3-S)1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-оксазинан-6-ил)-2-метилпропаннитрила в виде твердого вещества. ЖХ-МС tR = 1,83, 1,86 мин, длительность хроматографии 3 мин, масса/заряд 445, 447 (MH+); 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,32-7,22 (m, 4 Н), 7,13-7,05 (m, 2 Н), 6,80-6,73 (m, 2 Н), 5,60-5,56 (m, 1 Н), 3,001,94 (m, 7 Н), 1,51-1,49 (m, 3H), 1,35-1,32 (m, 1.5 Н), 1,27-1,24 (m, 1,5 Н); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3)113,08 (m), -113,69 (m). Этап 4. В раствор 3-R)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-оксазинан-6-ил)-2 метилпропаннитрила (0,332 г, 0,746 ммоль) и Mel (1,40 г, 13 эквив.) в тетрагидрофуране (12 мл) при температуре -78 С было добавлено 2,4 мл (2,4 ммоль, 3,2 эквив.) 1,0 М раствора LiHMDS в тетрагидрофуране. Полученная смесь перемешивалась в течение ночи с медленным повышением температуры до температуры окружающей среды. Реакция реакционной смеси была остановлена с помощью солевого раствора(1 мл), разбавлена CH2Cl2 и высушена над Na2SO4. После испарения растворителей полученный осадок был очищен посредством обратно-фазовой ВЭЖХ (колонка SunFire Prep C16 OBD 5 мкм 1950 мм,10%90% CH3CN/H2O, 0,1% CF3COOH в течение 8 мин, затем 90% CH3CN/H2O, 0,1% CF3COOH в течение 2 мин, скорость потока 20 мл/мин) для получения 0,255 г (74%) 3-R)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2-диметилпропаннитрила. Метод ЖХ-МС 1 tR = 1,89 мин,масса/заряд 459, 461 (МН+); 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3OD)7,31-7,27 (m, 2 Н), 7,22-7,18 (m, 2 Н), 7,04-6,99 (m, 2 Н), 6,83 (d, J=8,2 Гц, 2 Н), 5,41 (q, J=7,0 Гц, 1 Н), 3,02-2,97 (m, 1 Н), 2,42-2,36 (m, 1 Н), 2,29-2,08 (m, 4 Н), 1,42 (d, J=7,0 Гц,3H), 1,30 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CD3OD)-116,50 (m). Метод 2. Этап 1. Раствор 3-хлор-1-(4-фторфенил)пропан-1-она (18,6 г, 0,1 моль) в тетрагидрофуране (50 мл) был добавлен в тщательно перемешанную суспензию цинкового порошка (13 г, 0,2 моль) в смеси водного насыщенного раствора NH4Cl (260 мл) и тетрагидрофурана (65 мл). Затем по капле был добавлен раствор 3 йод-2-метилпроп-1-ен (36,4 г, 0,2 моль) в тетрагидрофуране (50 мл). В ходе реакции наблюдалось незначительное выделение тепла и внезапное обратное конденсирование. После окончания обратного конденсирования смесь перемешивалась в течение 1 ч. ТСХ показала незавершенность реакции 3-хлор-1-(4 фторфенил)пропан-1-она. В смесь был добавлен раствор 3-йод-2-метилпроп-1-ен (18,2 г, 0,1 моль) в тетрагидрофуране (30 мл), после чего смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь подвергалась экстракции при помощи EtOAc (2500 мл). Объединенный органический слой был высушен и выпарен. Полученный осадок был очищен посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля, а затем подвергся элюированию с помощью смеси петролейного эфира/ EtOAc 50:130:15:1, для получения 1-хлор-3-(4-фторфенил)-5-метилгекс-5-ен-3-ола (17 г, выход - 76%) в виде масла. Этап 2. Смесь 1-хлор-3-(4-фторфенил)-5-метигекс-5-ен-3-ола (3,15 г, 13 ммоль), (S)-(-)-1-(-бромфенил)этил изоцианата (3,5 г, 16 ммоль) и DBU (8 г, 33 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) нагревалась для обратного конденсирования в течение 25 ч. Смесь была разбавлена EtOAc и промыта 1N водным раствором HCl. Затем была произведена экстракция при помощи EtOAc (3). Объединенная органическая фаза была высушена над Na2SO4. После испарения растворителей неочищенный продукт подвергся очистке посредством колоночной хроматографии для получения (R)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-6-(2 метилаллил)-1,3-оксазинан-2-она (2,13 г, выход - 38%).- 28020665 Этап 3. Смесь (R)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-6-(2-метилаллил)-1,3-оксазинан-2-она (2,13 г, 4,9 ммоль), описанного в способе приготовления 3 катализатора из кобальта(II) (0,032 г, 0,053 ммоль),TsCN (1,11 г, 6,12 ммоль) и PhSiH3 (0,6 г, 5,54 ммоль) в EtOH (10 мл) перемешивалась при комнатной температуре в течение 8 ч. Полученный в результате удаления в вакууме растворителя осадок был очищен посредством колоночной хроматографии для получения 3-R)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4 фторфенил)-2-оксо-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2-диметилпропаннитрила (1,84 г, 81,1%). Способ получения 6. 3-R)-6-(4-фторфенил)-2-оксо-3-S)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2-диметилпропаннитрил(480 мг, 1,89 ммоль), KOAc (480 мг, 4,89 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (45 мг, 0,042 ммоль) в атмосфере азота. Полученная смесь перемешивалась при температуре 90 С в течение 20 ч. Реакция была остановлена при помощи воды, после чего смесь подверглась экстракции при помощи EtOAc. Объединенная органическая фаза была высушена над Na2SO4 и выпарена для получения неочищенного продукта, который затем был очищен посредством колоночной хроматографии для получения 3-R)-6-(4-фторфенил)-2-оксо-3-S)-1(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-6-ил)-2,2-диметилпропаннитрила (191 мг, 23,7%). Способ получения 7. Смесь (R)-6-аллил-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-она (0,4910 г, 1,17 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколато)диборона (0,3925 г, 1,55 ммоль, 1,3 экв.), KOAc (0,3696 г, 3,76 ммоль,3,2 экв.) и PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0,0316 г, 0,0386 ммоль, 0,033 экв.) в DMSO (6 мл) была нагрета при температуре 90 С в N2 среде в течение 20 ч после охлаждения реакционная смесь была разделена между EtOAc и водой. Органическая фаза была промыта солевым раствором и высушена над Na2SO4. Полученный в результате испарения растворителей осадок был очищен посредством хроматографии с использованием силикагеля и подвергся элюированию с помощью смеси гексанов/этилацетата для получения 0,4776 г(R)-6-аллил-6-(4-фторфенил)-3-S)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-оксазинан-2-она в виде твердого вещества белого цвета. Способ получения 8. (R)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(3-гидроксипропил)-6-фенил-1,3-оксазинан 2-он В раствор (R)-6-аллил-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-фенил-1,3-оксазинан- 2-она (5 г, 12,5 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) был добавлен комплекс ВН 3 и тетрагидрофурана (25 мл, I моль/л, 25 ммоль) при температуре 0 С в атмосфере азота. Полученная смесь перемешивалась в течение 2 ч. Реакция была остановлена при помощи воды. Затем в описанную выше смесь были добавлены NaOH (3 моль/л, 10 мл) и Н 2 О 2 (15 мл). После окончания реакции была проведена экстракция смеси при помощи EtOAc. Объединенная органическая фаза была выпарена для получения неочищенного продукта, который затем был очищен посредством колоночной хроматографии для получения (R)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(3 гидроксипропил)-6-фенил I-1,3-оксазинан-2-она (2,5 г, 40%). 1 Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) -1,48 (t, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,73 (m, 1 Н), 1,93-1,98(m, 2 Н), 2,17-2,28 (m,3H), 3,57 (t, 2 Н), 5,59 (m, 1 Н), 6,72 (m, 2 Н), 7,20 (m, 2 Н), 7,25-7,37 (m, 5 Н).(R)-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-6-(3-гидроксипропил)-1,3-оксазинан-2-он был получен из (R)-6-аллил-3-S)-1-(4-бромфенил)этил)-6-(4-фторфенил)-1,3-оксазинан-2-она в результате аналогичной процедуры.

МПК / Метки

МПК: A61P 3/00, A61P 5/00, A61K 31/535, C07D 413/14

Метки: 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы, ингибиторы, циклические

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-20665-ciklicheskie-ingibitory-11beta-gidroksisteroid-degidrogenazy-1.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1</a>

Похожие патенты