1′-замещенные карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы I

Рисунок 1

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой H или (С16)алкил;

каждый R2 и R4 независимо представляет собой ORa, или R2 и R4 совместно представляют собой -O(CO)O- или -O(C(CH3)2)O-;

каждый R3 и R5 представляет собой H;

R6 представляет собой ORa, N3, CN, (С16)алкил, замещенный (С16)алкил или (C26)алкинил;

каждый Ra независимо от других представляет собой Н, (C1-C6)алкил, (C26)алкенил, (C26)алкинил, (C6-C14)арил(С16)алкил или -C(=O)R11;

R7 представляет собой H или

Рисунок 2

Y представляет собой O;

W1 и W2 совместно представляют собой -Y3(C(Ry)2)3Y3-; либо один из W1 или W2 вместе либо с R3, либо с R4 представляет собой -Y3-, а другой из W1 или W2 представляет собой формулу Ia; либо каждый из W1 и W2 независимо представляет собой группу формулы Ia

Рисунок 3

где каждый Y1 представляет собой O;

каждый Y2 независимо от других представляет собой связь, O, CR2, NR или S;

каждый Y3 независимо от других представляет собой O, S или NR;

М2 равен 0, 1 или 2;

каждый Rx представляет собой H или группу формулы

Рисунок 4

где каждый М1a, М1с и M1d независимо от других равен 0 или 1;

М12с равен 0, 1 или 2;

каждый Ry независимо от других представляет собой H, (С16)алкил, замещенный (C1-C6)алкил, (C6-C14)арил, замещенный (С614)арил или пиридинил;

каждый R независимо от других представляет собой H или (С16)алкил;

каждый X1 или X2 независимо от других представляет собой C-R10 или N;

R8 представляет собой NR11R12, -S(O)n(C1-C6)алкил, OR11, SR11 или 4,4'-диметокситритиламиногруппу;

каждый n независимо равен 0, 1 или 2;

R9 представляет собой H, NR11R12, OR11, SR11 или 4,4'-диметокситритиламиногруппу;

R10 представляет собой H;

каждый R11 или R12 независимо от других представляет собой H, (C1-C6)алкил или (C6-C14)арил(C1-C6)алкил;

при этом замещение означает, что один или более атомов водорода, каждый независимо, замещен заместителем, отличным от водорода, представляющим собой -X, -Rb, =O, -ORb, где каждый X независимо от других представляет собой галоген и каждый Rb независимо от других представляет собой H, (C1-C6)алкил, (С614)арил или (C16)алкил, замещенный от 1 до 3 (С614)арильными группами.

2. Соединение по п.1, представленное формулой II

Рисунок 5

где X2 представляет собой C-R10.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R9 представляет собой H или NR11R12.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что каждый R2 и R4 представляет собой ORa.

5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R2 и R4 представляют собой OH.

6. Соединение по п.3, отличающееся тем, что X1 представляет собой N.

7. Соединение по п.3, отличающееся тем, что X1 представляет собой С-Н.

8. Соединение по п.3, отличающееся тем, что W1 и W2, каждый независимо, представляет собой группу формулы Ia.

9. Соединение по п.3, отличающееся тем, что

Рисунок 6

выбран из

Рисунок 7

где Y2 независимо представляет собой связь, О или CR2.

10. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R7 представляет собой H.

11. Соединение, представляющее собой

Рисунок 8

Рисунок 9

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

12. Фармацевтическая композиция для лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом семейства Flaviviridae, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы NS3, ингибиторов NS5a, ингибиторов полимеразы NS5b, ингибиторов α-глюкозидазы 1, ингибиторов циклофилина, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов вируса гепатита C (ВГС) и других лекарственных препаратов для лечения ВГС.

14. Способ ингибирования полимеразы ВГС, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

15. Способ лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, вируса энцефалита долины Муррей, вируса энцефалита Сент-Луис, вируса омской геморрагической лихорадки, вируса вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита C, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что вирусная инфекция вызвана вирусом гепатита C.

17. Способ по п.16, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы NS3, ингибиторов полимеразы NS5b, ингибиторов NS5a, ингибиторов α-глюкозидазы 1, ингибиторов циклофилина, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов ВГС и других препаратов для лечения ВГС.

18. Способ лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, вируса энцефалита долины Муррей, вируса энцефалита Сент-Луис, вируса омской геморрагической лихорадки, вируса вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита C, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.12.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что вирусная инфекция вызвана вирусом гепатита C.

20. Способ по п.19, дополнительно включающий введение по меньшей мере одиного дополнительного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы NS3, ингибиторов полимеразы NS5b, ингибиторов NS5a, ингибиторов α-глюкозидазы 1, ингибиторов циклофилина, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов ВГС и других препаратов для лечения ВГС.

Текст

Смотреть все

1'-ЗАМЕЩННЫЕ КАРБАНУКЛЕОЗИДНЫЕ АНАЛОГИ ДЛЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ В настоящем изобретении предложены соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтические композиции,содержащие такие соединения. В частности, предложены пирроло[1,2-f][1,2,4]триазинил-,имидазо[1,5-f][1,2,4]триазинил-, имидазо[1,2-f][1,2,4]триазинил- и [1,2,4]триазоло[4,3-f][1,2,4]триазинилнуклеозиды, а также нуклеозидфосфаты и пролекарства указанных соединений, причем положение 1' сахара в составе нуклеозида является замещенным. Предложены также способ лечения вирусной инфекции и способ ингибирования полимеразы вируса гепатита C (ВГС) путем введения соединений формулы I. Предложенные соединения, композиции и способы подходят для лечения вирусных инфекций, вызываемых Flaviviridae, в частности инфекций, вызываемых вирусом гепатита C. Область изобретения Настоящее изобретение в целом относится к соединениям, обладающим противовирусной активностью, в частности к нуклеозидам, обладающим активностью против инфекций, вызываемых Flaviviridae,более конкретно к ингибиторам РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гепатита C. Уровень техники Вирусы, принадлежащие к семейству Flaviviridae, включают по меньшей мере три отличимых рода pestiviruses, flaviviruses и hepaciviruses (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). В то время как pestiviruses вызывают многие экономически значимые болезни животных, например вирус диареи крупного рогатого скота (BVDV), вирус классической чумы свиней (CSFV), холеру свиней и пограничную болезнь овец (BDV), их вклад в заболевания у людей менее изучен (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 5398). Flaviviruses являются причиной таких важных заболеваний человека, как лихорадка денге и желтая лихорадка, в то время как hepaciviruses вызывают инфекции, обусловленные вирусом гепатита C, у людей. Другие важные вирусные инфекции, вызываемые вирусами семейства Flaviviridae, включают вирус Западного Нила (WNV), вирус японского энцефалита (JEV), вирус клещевого энцефалита, вирус Кунджин, вирус энцефалита долины Муррея, вирус энцефалита Сент-Луис, омскую геморрагическую лихорадку и вирус Зика. В совокупности инфекции, вызываемые вирусами семейства Flaviviridae, являются причиной значительной смертности, заболеваемости и экономических потерь во всем мире. Таким образом, существует необходимость в разработке эффективных способов лечения вирусных инфекций, вызываемых Flaviviridae. Вирус гепатита C (ВГС) является главной причиной хронических заболеваний печени во всем мире(Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112, 2000), поэтому современные противовирусные исследования во многом направлены на разработку более совершенных способов лечения хронических инфекционных заболеваний, вызываемых ВГС, у людей (Di Besceglie A.M. and Bacon В.R., Scientific American, Oct.: 8085, (1999); Gordon С.Р., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007,5(6), 453-463). Обзор ряда способов лечения ВГС приведен в работе Bymock et al. в Antiviral ChemistryChemotherapy, 11:2; 79-95 (2000). РНК-зависимая РНК-полимераза (RdRp) является одной из наиболее хорошо изученных мишеней для разработки новых агентов для лечения ВГС. Полимераза NS5B представляет собой мишень для ингибиторов на ранних стадиях клинических испытаний с участием людей (Sommadossi J., WO 01/90121A2, US 2004/0006002 A1). Эти ферменты подробно изучены на биохимическом и структурном уровнях,включая скрининговые исследования для идентификации селективных ингибиторов (Dc Clercq, E. (2001)J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-10; De Clercq E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89). Биохимические мишени, такие как NS5B, имеют важное значение при разработке способов лечения ВГС, поскольку ВГС не реплицируется в лабораторных условиях, и существуют трудности, связанные с разработкой клеточных исследований и доклинических систем исследований на животных. В настоящее время существует, главным образом, два противовирусных соединения - рибавирин,являющийся нуклеозидным аналогом, и интерферон- (IFN), которые используют для лечения вызываемых ВГС хронических инфекций у людей. Взятый в отдельности рибавирин не эффективен для снижения уровней вирусной РНК, обладает значительной токсичностью, при этом известно, что рибавирин вызывает анемию. Сообщалось, что комбинация IFN и рибавирина эффективна для контролирования течения хронического гепатита C (Scott L.J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556), но стойкое улучшение наблюдалось менее чем у половины пациентов, получавших данное лечение. Другие заявки на патент, в которых предложено применение нуклеозидных аналогов для лечения вирусного гепатита C, включаютWO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331,WO 2008/089105 и WO 2008/141079, однако дополнительных способов лечения инфекций, вызываемых ВГС, до сих пор не появилось. Таким образом, существует острая потребность в лекарственных препаратах, обладающих улучшенными противовирусными и фармакокинетическими свойствами и повышенной активностью в отношении предотвращения развития резистентности ВГС, улучшенной биодоступностью при пероральном приеме, повышенной эффективностью, пониженными нежелательными побочными эффектами и более длительным периодом полувыведения in vivo (De Francesco, R., et al. (2003) AntiviralResearch 58:1-16). Некоторые рибозиды нуклеиновых оснований пирроло[1,2-f][1,2,4]триазина, имидазо[1,5f][1,2,4]триазина, имидазо[1,2-f][1,2,4]триазина и [1,2,4]триазоло[4,3-f][1,2,4]триазина описаны в Carbohydrate Research 2001, 331(1), 77-82; NucleosidesNucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tetrahedron LettersSoc. Perkin Trans. 1, 1999, 20, 2929-2936 и J. Med. Chem. 1986, 29(11), 2231-5. Однако не было показано,что данные соединения подходят для лечения ВГС. Babu Y.S. в публикациях WO 2008/089105 и WO 2008/141079 предложены рибозиды нуклеиновых оснований пирроло[1,2-f][1,2,4]триазина, обладающие противовирусной активностью и активностью против ВГС и RdRp. Краткое описание изобретения В настоящем изобретении предложены соединения, подавляющие вирусы семейства Flaviviridae. Изобретение также включает соединения, ингибирующие полимеразы нуклеиновых кислот вируса, в частности РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp) ВГС, но не полимеразы нуклеиновых кислот клетки. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения инфекций, вызываемых Flaviviridae, у человека и других животных. Согласно одному аспекту в настоящем изобретении предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 представляет собой H или (C1-C6)алкил; каждый R2 и R4 независимо представляет собой ORa, или R2 и R4 совместно представляют собойR6 представляет собой ORa, N3, CN, (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил или (C2-C6)алкинил; каждый Ra независимо от других представляет собой Н, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (С 2C6)алкинил, (C6-C14)арил(C1-C6)алкил или -C(=O)R11;W1 и W2 совместно представляют собой -Y3(C(Ry)2)3Y3-; либо один из W1 или W2 вместе с либо R3, либо R4 представляет собой -Y3-, а другой из W1 или W2 представляет собой формулу Ia; либо каждый из W1 и W2 независимо представляет собой группу формулы Ia где каждый Y1 представляет собой O; каждый Y2 независимо от других представляет собой связь, O, CR2, NR или S; каждый Y3 независимо от других представляет собой O, S или NR; М 2 равен 0, 1 или 2; каждый Rx представляет собой H или группу формулы где каждый M1a, M1c и M1d независимо от других равен 0 или 1;M12 с равен 0, 1 или 2; каждый Ry независимо от других представляет собой H, (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил,(C6-C14)арил, замещенный (C6-C14)арил или пиридинил; каждый R независимо от других представляет собой H или (C1-C6)алкил; каждый X1 или X2 независимо от других представляет собой C-R10 или N;R10 представляет собой H; каждый R11 или R12 независимо от других представляет собой H, (C1-C6)алкил или (C6-C14)арил(C1C6)алкил; при этом замещение означает, что один или более атомов водорода, каждый независимо, замещен заместителем, отличным от водорода, представляющим собой -X, -Rb, =O, -ORb, где каждый X независимо от других представляет собой галоген, и каждый Rb независимо от других представляет собой H, (C1C6)алкил, (C6-C14)арил или (C1-C6)алкил, замещенный от 1 до 3 (C6-C14)арильными группами. Согласно другому аспекту настоящее изобретение включает соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и все рацематы, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, полиморфы, псевдополиморфы и аморфные формы указанных соединений. Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложены новые соединения формулы I, обладающие активностью против инфекций, вызываемых вирусами Flaviviridae. He желая быть связанными конкретной теорией, полагают, что соединения согласно изобретению могут ингибировать вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу и, таким образом, подавлять репликацию вируса. Они подходят для лечения пациентов-людей, зараженных человеческим вирусом, например вирусом гепатита C. Согласно еще одному аспекту в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Согласно еще одному варианту реализации в настоящей заявке предложен комбинированный фармацевтический агент, содержащий:a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль; иb) вторую фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы NS3, ингибиторов NS5a, ингибиторов -глюкозидазы 1, ингибиторов циклофилина,гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов ВГС и других лекарственных препаратов для лечения ВГС. Согласно еще одному варианту реализации в настоящей заявке предложен способ лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом, выбранным из группы, включающей вирус денге, вирус желтой лихорадки, вирус Западного Нила, вирус японского энцефалита, вирус клещевого энцефалита, вирус Кунджин, вирус энцефалита долины Муррей, вирус энцефалита Сент-Луис, вирус омской геморрагической лихорадки, вирус вирусной диареи крупного рогатого скота, вирус Зика и вирус гепатита C, путем введения субъекту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно еще одному варианту реализации в настоящей заявке предложен способ лечения ВГС у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно еще одному варианту реализации в настоящей заявке предложен способ лечения ВГС у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента. В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения инфекции, вызываемой ВГС, у зараженного животного, включающий введение указанному животному (т.е. лечение указанного животного) комбинированной фармацевтической композиции или состава, содержащих эффективное количество соединения формулы I и второе соединение, обладающее свойствами, направленными против ВГС. Подробное описание иллюстративных вариантов реализации В данном разделе приведено подробное описание со ссылками на конкретные варианты реализации изобретения, примеры которых нашли отражение в прилагаемом описании, структурах и формулах. Хотя настоящее изобретение описано применительно к конкретным приведенным вариантам реализации, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено указанными вариантами реализации. Напротив, подразумевается, что изобретение включает все альтернативные варианты, модификации и эквиваленты, которые находятся в рамках настоящего изобретения. Согласно еще одному аспекту соединения формулы I представлены формулой II или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, гдеR1 представляет собой H или (C1-C6)алкил; каждый R2 и R4 независимо представляет собой ORa, или R2 и R4 совместно представляют собойR6 представляет собой ORa, N3, CN, (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил или (C2-C6)алкинил; каждый Ra независимо от других представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (С 2C6)алкинил, (C6-C14)арил(C1-C6)алкил или -C(=O)R11;W1 и W2 совместно представляют собой -Y3(C(Ry)2)3Y3-, либо один из W1 или W2 вместе с либо R3,либо R4 представляет собой -Y3-, а другой из W1 и W2 представляет формулу Ia; либо каждый из W1 и W2 независимо от другого представляет собой группу формулы Ia где каждый Y1 представляет собой O; каждый Y2 независимо от других представляет собой связь, O, CR2, NR или S; каждый Y3 независимо от других представляет собой O, S или NR; М 2 равен 0, 1 или 2; каждый Rx независимо от других представляет собой H или группу формулы где каждый M1a, M1c и M1d независимо от других равен 0 или 1;M12 с равен 0, 1 или 2; каждый Ry независимо от других представляет собой H, (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил,(C6-C14)арил, замещенный (C6-C14)арил или пиридинил; каждый R независимо от других представляет собой H или (C1-C6) алкил;X2 представляет собой C-R10, и каждая группа X1 независимо представляет собой C-R10 или N;R10 представляет собой H; каждый R11 или R12 независимо от других представляет собой H, (C1-C6)алкил или (C6-C14)арил(С 1-4 020659 С 8)алкил; при этом замещение означает, что один или более атомов водорода, каждый независимо, замещен заместителем, отличным от водорода, представляющим собой -X, -Rb, =O, -ORb, где каждый X независимо от других представляет собой галоген, и каждый Rb независимо от других представляет собой H, (C1C6)алкил, (C6-C14)арил или (C1-C6)алкил, замещенный от 1 до 3 (C6-C14)арильными группами. Согласно одному варианту реализации изобретения формулы II R1 представляет собой (C1C6)алкил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R1 представляет собой H. Согласно одному варианту реализации формулы II R2 представляет собой ORa. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой OH. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой ORa, a R1 представляет собой H или (C1-C6)алкил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой ORa, a R1 представляет собой H или метил. Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой OH,a R1 представляет собой H или метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой ORa, a R1 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой OH, a R1 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой ORa, aR1 представляет собой метил. В особенно предпочтительном аспекте этого варианта реализации R2 представляет собой OH, a R1 представляет собой метил. Согласно одному варианту реализации формулы II R3 представляет собой H. Согласно одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой H, R2 представляет собойORa, a R1 представляет собой H или (C1-C6)алкил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой H, R2 представляет собой ORa, a R1 представляет собой H или метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой H, R2 представляет собой ORa и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой H, R2 представляет собой OH и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой H, R2 представляет собой ORa и R1 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой H, R2 представляет собой OH и R1 представляет собой H. Согласно одному варианту реализации формулы II R4 представляет собой ORa. Согласно одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 представляет собой ORa, R2 представляет собой ORa и R1 представляет собой H или (C1-C6)алкил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 представляет собой ORa, R2 представляет собой ORa, a R1 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 представляет собой ORa, R2 представляет собой ORa, R3 представляет собой H и R1 представляет собой Н или (C1C6)алкил. Согласно еще одному предпочтительному варианту реализации R4 представляет собой ORa, R2 представляет собой ORa и R1 представляет собой H или метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 представляет собой ORa, R2 представляет собой ORa, R3 представляет собой H и R1 представляет собой H или метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 независимо друг от друга представляют собой ORa и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 независимо друг от друга представляют собой ORa, R3 представляет собой H и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 совместно представляют собой -O(CO)O-, R3 представляет собой H и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации один из R4 и R2 представляет собой ORa, а другой из R4 и R2 представляет собой OH. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации один из R4 и R2 представляет собой ORa, где Ra не представляет собой H, а другой из R4 и R2 представляет собой OH, R3 представляет собой H и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 представляют собой OH, R3 представляет собой H и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 представляет собой ORa, R2 представляет собой ORa и каждый из R1 и R3 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 независимо представляют собой ORa и R1 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 независимо представляют собой ORa и каждый из R1 иR3 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализацииR4 и R2 совместно представляют собой -O(CO)O- и каждый из R1 и R3 представляет собой H. Согласно одному варианту реализации формулы II R5 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, (С 1-С 6)алкил, замещенный (C1C6)алкил или (С 2-C6)алкинил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил или (C2-C6)алкинил и R5 представляет собойH. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, замещенный (C1-C6)алкил или (С 2-C6)алкинил; R5 представляет собой H; R4 представляет собой ORa и R3-5 020659 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собойORa, N3, CN, замещенный метил или этинил, R5 представляет собой H, R4 представляет собой ORa, R3 представляет собой H и R2 представляет собой ORa. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, замещенный метил или этинил, R5 представляет собой H, R4 представляет собой ORa, R3 представляет собой H, R2 представляет собой ORa и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, замещенный метил или этинил, R3 и R5 представляют собой H, R2 и R4 независимо представляют собойORa и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, замещенный метил или этинил, каждый R1, R3 и R5 представляет собой H иR2 и R4 независимо представляют собой ORa. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, замещенный метил или этинил, R3 и R5 представляют собой H, R2 и R4 представляют собой OH и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, замещенный метил или этинил, каждый R1, R3 и R5 представляет собой H и R2 и R4 представляют собой OH. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, замещенный метил или этинил, R3 и R5 представляют собой H,R2 и R4 совместно представляют собой -O(CO)O- и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, замещенный метил или этинил,каждый R1, R3 и R5 представляет собой H и R2 и R4 совместно представляют собой -O(CO)O-. Согласно одному варианту реализации формулы II каждый R2 и R4 представляет собой ORa и по меньшей мере один из R1, R3 или R5 не представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждый R2 и R4 представляет собой ORa и R1 представляет собой (C1-C6)алкил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждый R2 и R4 представляет собой ORa и R6 представляет собой ORa, N3, CN, (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил или (C2-C6)алкинил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации и R2, и R4 представляют собой OH, R6 представляет собой ORa, N3,CN, (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил или (C2-C6)алкинил. Согласно еще одному варианту реализации формулы II R6 представляет собой ORa, N3, CN, (C1C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил или (C2-C6)алкинил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R5 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R1 представляет собой H или метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R1 представляет собой H или метил и каждый R2 и R4 представляет собой ORa. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R1 представляет собой H или метил; каждый R2 и R4 представляет собой ORa и каждыйR3 и R5 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R5 представляет собой H; R4 представляет собой ORa, R3 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, метил, замещенный метил или этинил; R5 представляет собой H; R4 представляет собой ORa; R3 представляет собой H и R2 представляет собой ORa. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, метил, замещенный метил или этинил; R3 и R5 представляют собой H и R2 и R4 независимо представляют собой ORa. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, метил, замещенный метил или этинил; R3 и R5 представляют собой H и каждый R2 и R4 представляет собой OH. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, метил, замещенный метил или этинил; R3 и R5 представляют собой H и R2 и R4 совместно представляют собой-O(CO)O-. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой N3, CN, метил или этинил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой N3, CN или метил; R1 представляет собой H или метил и каждый R2 и R4 представляет собой ORa. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой N3, CN, метил или этинил; R1 представляет собой H или метил; каждый R2 и R4 представляет собой ORa; каждый R3 и R5 представляет собой H. Согласно одному варианту реализации формулы II R7 представляет собой H или Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации R7 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R7 представляет собой Согласно одному варианту реализации формулы II X1 представляет собой N или С-R10. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой N. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой C-R10. Согласно еще одному аспекту этого варианта-6 020659 реализации X2 представляет собой С-Н. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой N и X2 представляет собой С-Н. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой C-R10 и X2 представляет собой CH. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой С-Н и X2 представляет собой CH. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой CR10 и R6 представляет собой ORa, N3, CN, метил,замещенный метил или этинил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой CR10; X2 представляет собой CH; R6 представляет собой ORa, N3, CN, метил, замещенный метил или этинил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой CR10; X2 представляет собой CH; R1 представляет собой H или метил; R3 представляет собой H; каждый R2 и R4 представляет собой ORa и R6 представляет собой ORa, N3, CN, метил, замещенный метил или этинил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой C-R10; X2 представляет собой CH; R1 представляет собой H или метил; каждый R3 и R5 представляет собой H; каждый R2 и R4 представляет собой ORa; R6 представляет собой метил, гидроксиметил, N3 или CN. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой N, R6 представляет собой ORa, N3, CN, метил,замещенный метил или этинил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой N; X2 представляет собой CH; a R6 представляет собой ORa, N3, CN, метил, замещенный метил или этинил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой N; X2 представляет собой CH; R1 представляет собой H или метил; R3 представляет собой H; каждый R2 и R4 представляет собой ORa; R6 представляет собой ORa, N3, CN, метил, замещенный метил или этинил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой N; X2 представляет собой CH; R1 представляет собой H или метил; каждый R3 и R5 представляет собой H; каждый R2 и R4 представляет собой ORa; R6 представляет собой метил, гидроксиметил, N3 или CN. Согласно еще одному варианту реализации формулы II каждый R8 независимо представляет собой 11 12NR R , -S(O)n(C1-C6)алкил, OR11 или SR11. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждый R8 независимо представляет собой NR11R12, OR11 или SR11. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждая группа R8 независимо представляет собой NR11R12, OR11 или SR11 и R1 представляет собой H или метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждая группа R8 независимо представляет собой NR11R12, OR11 или SR11 и R9 представляет собой H или NR11R12. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждая группа R8 независимо представляет собойNR11R12, OR11 или SR11, R9 представляет собой H или NR11R12 и R1 представляет собой H или метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R8 представляет собой NH2 иR9 представляет собой H или галоген. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R8 представляет собой NH2, R9 представляет собой H и R1 представляет собой H или метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации каждая группа R8 и R9 представляет собой NH2. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации каждая группа R8 и R9 представляет собой NH2 и R1 представляет собой H или метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R8 представляет собой OH и R9 представляет собой NH2. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R8 представляет собой OH, R9 представляет собой NH2, a R1 представляет собой H или метил. Согласно еще одному варианту реализации формулы II каждая группа R10 независимо представляет собой, Н, галоген, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11,-CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 или SR11. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждая группа R10 представляет собой H, галоген, CN или возможно замещенный гетероарил. Согласно еще одному аспекту соединения формулы I представлены формулой III или фармацевтически приемлемой солью указанных соединений; гдеR1 представляет собой H или CH3; каждая группа R2 и R4 независимо представляет собой ORa; или R2 и R4 совместно представляют собой -O(CO)O-; каждая группа R3 и R5 представляет собой H;R6 представляет собой ORa, N3, CN, (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил или (C2-C6)алкинил; где каждый (C1-C6)алкил независимо от других возможно замещен одним или более галогеном,гидрокси или ORa и где один или более из неконцевых атомов углерода каждого указанного (C1C6)алкила может быть заменен на -O-, -S- или -NRa-; и все остальные переменные соответствуют определениям для формулы I. Согласно одному варианту реализации формулы III R1 представляет собой H. Согласно одному варианту реализации формулы III R1 представляет собой CH3. Согласно одному варианту реализации формулы III R2 представляет собой ORa. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой OH. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой ORa и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой ORa и R1 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой ORa и R1 представляет собой метил. В предпочтительном аспекте этого варианта реализации R2 представляет собой OH и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой OH и R1 представляет собой H. Согласно одному варианту реализации формулы III R3 представляет собой H. Согласно одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой H, R2 представляет собойORa и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой H, R2 представляет собой ORa и R1 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой H, R2 представляет собой ORa и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой H, R2 представляет собой OH и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой H, R2 представляет собой ORa и R1 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой H, R2 представляет собой OH и R1 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждая группа R1, R3 и R5 представляет собой H и R2 представляет собой OH. Согласно одному варианту реализации формулы III R4 представляет собой ORa. Согласно одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 представляет собой ORa, R2 представляет собой ORa и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 представляет собой ORa, R2 представляет собой ORa и R1 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 представляет собой ORa,R2 представляет собой ORa, R3 представляет собой H и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 представляет собой ORa, R2 представляет собой ORa, R3 представляет собой H и R1 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному варианту реализации R4 представляет собой ORa, R2 представляет собой ORa и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 независимо представляют собой ORa и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 независимо представляют собой ORa, R3 представляет собой H иR1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 совместно представляют собой -O(CO)O-, R3 представляет собой H и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 совместно представляют собой -O(CO)O-, R3 представляет собой H и R1 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации одна из групп R4 или R2 представляет собойORa, а другая группа R4 или R2 представляет собой OH. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации одна из групп R4 или R2 представляет собой ORa, где Ra не представляет собой H, а другая группа R4 или R2 представляет собой OH, R3 представляет собой H, R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации одна из группR4 или R2 представляет собой ORa, где Ra не представляет собой H, а другая группа R4 или R2 представляет собой OH, R3 представляет собой H и R1 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 представляют собой OH, R3 представляет собой H иR1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 представляют собой OH, R3 представляет собой H и R1 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 представляет собой ORa, R2 представляет собой ORa и каждая группа R1 и R3 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 независимо представляют собой ORa и R1 представляет собойH. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 независимо представляют собой ORa и каждая группа R1 и R3 представляет собой H. Согласно одному варианту реализации формулы III R5 представляет собой Н. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, (C1-C6)алкил, замещенный (C1C6)алкил или (C2-C6)алкинил и R5 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, замещенный (C1-C6)алкил или (C2-C6)алкинил; R5 представляет собой H; R4 представляет собой ORa и R3 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту-8 020659 этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, замещенный метил или этинил, R5 представляет собой H, R4 представляет собой ORa, R3 представляет собой H и R2 представляет собой ORa. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, замещенный метил или этинил, R5 представляет собой H, R4 представляет собой ORa, R3 представляет собой H, R2 представляет собой ORa и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, замещенный метил или этинил, R3 и R5 представляют собой H, R2 и R4 независимо представляют собой ORa и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, замещенный метил или этинил, R3 и R5 представляют собой H, R2 и R4 представляют собой OH и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, замещенный метил или этинил, каждая группа R1, R3 и R5 представляет собой H, a R2 и R4 представляют собой OH. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, замещенный метил или этинил, R3 и R5 представляют собой H, R2 и R4 совместно представляют собой -O(CO)O- иR1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, замещенный метил или этинил, каждая группа R1, R3 и R5 представляет собой H, a R2 и R4 совместно представляют собой -O(CO)O-. Согласно одному варианту реализации формулы III каждая группа R2 и R4 представляет собой ORa и по меньшей мере одна из групп R1, R3 или R5 не представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждая группа R2 и R4 представляет собой ORa и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждая группа R2 и R4 представляет собой ORa и R6 представляет собой ORa, N3, CN, (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил или (C2-C6)алкинил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации и R2, и R4 представляют собой OH, a R6 представляет собой ORa, N3, CN, (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил или (C2-C6)алкинил. Согласно еще одному варианту реализации формулы III R6 представляет собой ORa, N3, CN, (C1C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил или (C2-C6)алкинил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R5 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R1 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R1 представляет собой H и каждая группа R2 иR4 представляет собой ORa. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R1 представляет собой метил и каждая группа R2 и R4 представляет собой ORa. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R1 представляет собой H; каждая группа R2 и R4 представляет собой ORa и каждая группа R3 и R5 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R1 представляет собой метил; каждая группа R2 и R4 представляет собой ORa и каждая группа R3 и R5 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R5 представляет собой H; R4 представляет собой ORa и R3 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализацииR6 представляет собой ORa, N3, CN, метил, замещенный метил или этинил; R5 представляет собой H; R4 представляет собой ORa; R3 представляет собой H и R2 представляет собой ORa. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, метил, замещенный метил или этинил; R3 и R5 представляют собой H и R2 и R4 независимо представляют собой ORa. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, метил, замещенный метил или этинил; R3 и R5 представляют собой H и каждая группа R2 и R4 представляет собой OH. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой ORa, N3, CN, метил, замещенный метил или этинил; R3 и R5 представляют собой H и R2 и R4 совместно представляют собой -O(CO)O-. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой N3, CN, метил, гидроксиметил или этинил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой N3,CN, метил, гидроксиметил или этинил; R1 представляет собой H и каждая группа R2 и R4 представляет собой ORa. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой N3, CN, метил, гидроксиметил или этинил; R1 представляет собой метил и каждая группа R2 и R4 представляет собой ORa. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собой N3, CN, метил,гидроксиметил или этинил; R1 представляет собой H; каждая группа R2 и R4 представляет собой ORa и каждая группа R3 и R5 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализацииR6 представляет собой N3, CN, метил, гидроксиметил или этинил; R1 представляет собой метил; каждая группа R2 и R4 представляет собой ORa и каждая группа R3 и R5 представляет собой H. Согласно одному варианту реализации формулы III R7 представляет собой H или Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации R7 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R7 представляет собой H и R1 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R7 Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R7 представляет собой и R1 представляет собой H. Согласно еще одному варианту реализации формулы III каждая группа R8 независимо от других представляет собой NR11R12, -S(O)n(С 1-С 8)алкил, OR11 или SR11. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждая группа R8 независимо от других представляет собой NR11R12, OR11 или SR11. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждая группа R8 независимо от других представляет собой NR11R12, OR11 или SR11 и R1 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждая группа R8 независимо от других представляет собой NR11R12, OR11 или SR11 и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждая группаR8 независимо от других представляет собой NR11R12, OR11 или SR11 и R9 представляет собой H илиNR11R12. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждая группа R8 независимо от других представляет собой NR11R12, OR11 или SR11 и R9 представляет собой H или NR11R12, a R1 представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждая группа R8 независимо от других представляет собой NR11R12, OR11 или SR11 и R9 представляет собой H или NR11R12, a R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R8 представляет собой NH2 и R9 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R8 представляет собой NH2, R9 представляет собой H, a R1 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R8 представляет собой NH2,R9 представляет собой H, a R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации каждая группа R8 и R9 представляет собой NH2. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации каждая группа R8 и R9 представляет собой NH2, аR1 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации каждая группа R8 и R9 представляет собой NH2, R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R8 представляет собой OH и R9 представляет собой NH2. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R8 представляет собой OH, R9 представляет собой NH2, a R1 представляет собой H. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R8 представляет собой OH, R9 представляет собой NH2, a R1 представляет собой метил. Согласно еще одному варианту реализации формулы III каждая группа R10 независимо от других представляет собой H. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R6 представляет собойORa, N3, CN, метил, замещенный метил или этинил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждая группа R10 представляет собой H и R6 представляет собой ORa, N3, CN, метил, замещенный метил или этинил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R10 представляет собой H иR6 представляет собой ORa, N3, CN, метил, замещенный метил или этинил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой H; каждая группа R2 и R4 представляет собой ORa; а R6 представляет собой ORa, N3, CN, метил, замещенный метил или этинил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждая группа R3 и R5 представляет собой H; каждая группа R2 и R4 представляет собой ORa и R6 представляет собой метил, гидроксиметил, N3 или CN. Согласно одному варианту реализации формул I-III R11 или R12 независимо от других представляет собой H, (C1-C6)алкил или арил(C1-C6)алкил. Согласно еще одному варианту реализации R11 и R12 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо,при этом любой атом углерода в указанном гетероциклическом кольце может быть заменен на -O-, -Sили -NRa-. Таким образом, в качестве неограничивающего примера фрагмент -NR11R12 может быть представлен следующими гетероциклами: Согласно еще одному варианту реализации формул I-III группа R6, R11 или R12 независимо от других представляет собой (C1-C6)алкил, (C2-C8)алкинил или арил(C1-C6)алкил, причем указанные (C1-C6)алкил,(C2-C6)алкинил или арил(C1-C6)алкил независимо друг от друга возможно замещены одним или более- 10020659 гало, гидрокси или ORa. Таким образом, в качестве неограничивающего примера R6, R11 или R12 могут представлять собой такие группы, как -CH(OH)CH2CH3, -CH2CF3 и т.п. Согласно еще одному варианту реализации соединения формулы I, II или III перечислены ниже в табличном формате (табл. 6) как соединения общей формулы IV где X1 и Х 2 представляют собой заместители, присоединенные к тетрагидрофуранильному кольцу, как указано в табл. 1-2 ниже; В представляет собой пурин, как указано в табл. 4 ниже; а Х 3 представляет собой кольцо в составе пуринового основания В, как указано в табл. 3 ниже. Место присоединения рибозного структурного ядра обозначено в каждой из структур X1, Х 2 и В. Место присоединения пуринового структурного ядра обозначено в каждой из структур X3. Каждая структура в табл. 1-4 представлена алфавитно-цифровым "кодом". Каждая структура соединения формулы IV, таким образом, может быть обозначена в табличной форме путем сочетания "кода", представляющего каждый структурный фрагмент с помощью следующего синтаксиса: Х 1.Х 2.X3.В. Так, например, Х 1 а.Х 2 с.X3 а.В 1 представляет собой следующую структуру: Таблица 6 Список соединений формулы IV Согласно еще одному варианту реализации формулы I-III представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Определения В настоящем описании подразумевается, что следующие термины и фразы имеют следующие значения, если не указано иное. При использовании в настоящем описании торговых наименований заявители подразумевают, что продукт, торговое наименование которого упоминается, и активный(е) фармацевтический(е) ингредиент(ы) продукта с этим торговым наименованием включены в настоящее описание. В настоящем описании термины "соединение согласно изобретению" или "соединение формулы I" означают соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Сходным образом, по отношению к промежуточным продуктам, поддающимся выделению, фраза "соединение формулы (номер)" означает соединение этой формулы и его фармацевтически приемлемые соли."Алкил" представляет собой углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные атомы углерода или атомы углерода цикла. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. C1-C20 алкил), от 1 до 8 атомов углерода (т.е. C1-C8 алкил) или от 1 до 6 атомов углерода(т.е. C1-C6 алкил). Примеры подходящих алкильных групп, в числе прочего, включают метил (Me, -CH3),этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH3)2), 1 бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (sBu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(CH3)3), 1-пентил (н-пентил,-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил"Алкокси" означает группу, характеризующуюся формулой -O-алкил, в которой алкильная группа,соответствующая определению выше, присоединена к основной молекуле через атом кислорода. Алкильная часть алкоксигруппы может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. C1-C20 алкокси), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. C1-C12 алкокси) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. C1-C6 алкокси). Примеры подходящих алкоксигрупп, в числе прочего, включают метокси (-O-CH3 или -OMe), этокси (-OCH2CH3 или -OEt), трет-бутокси (-O-С(CH3)3 или -OtBu) и т.п."Галогеналкил" представляет собой алкильную группу, соответствующую определению выше, в которой один или более атомов водорода алкильной группы заменены на атомы галогена. Алкильная часть галогеналкильной группы может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С 1-С 20 галогеналкил), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. C1-C12 галогеналкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. C1-C6 алкил). Примеры подходящих галогеналкильных групп, в числе прочего, включают -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 и т.п."Алкенил" представляет собой углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные атомы углерода или атомы углерода цикла, содержащий по меньшей мере один участок ненасыщения, т.е. углерод-углеродную sp2 двойную связь. Например, алкенильная группа может включать от 2 до 20 ато- 14020659 мов углерода (т.е. C2-С 20 алкенил), от 2 до 8 атомов углерода (т.е. C2-C8 алкенил) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. C2-C6 алкенил). Примеры подходящих алкенильных групп, в числе прочего, включают этилен или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2), циклопентенил (-С 5 Н 7) и 5-гексенил"Алкинил" представляет собой углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные атомы углерода или атомы углерода цикла, содержащий по меньшей мере один участок ненасыщения, т.е. углерод-углеродную sp тройную связь. Например, алкинильная группа может включать от 2 до 20 атомов углерода (т.е. C2-С 20 алкинил), от 2 до 8 атомов углерода (т.е. C2-C8 алкинил) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. C2-C6 алкинил). Примеры подходящих алкинильных групп, в числе прочего, включают ацетиленовую группу (-CCH), пропаргил (-CH2CCH) и т.п."Алкилен" относится к насыщенному разветвленному, или неразветвленному, или циклическому углеводороду, содержащему два одновалентных радикальных центра, образованных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или от двух различных атомов углерода в исходном алкане. Например, алкиленовая группа может включать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиленовые радикалы, в числе прочего, включают метилен (CH2-), 1,1-этил (-CH(CH3)-), 1,2-этил (-CH2CH2-), 1,1-пропил (-CH(CH2CH3)-), 1,2-пропил (-CH2CH(CH3, 1,3-пропил (-CH2CH2CH2-), 1,4-бутил (-CH2CH2CH2CH2-) и т.п."Алкенилен" относится к ненасыщенному разветвленному, или неразветвленному, или циклическому углеводороду, содержащему два одновалентных радикальных центра, образованных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или от двух различных атомов углерода в исходном алкене. Например, алкениленовая группа может включать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкениленовые радикалы, в числе прочего, включают 1,2 этилен (-CH=CH-)."Алкинилен" относится к ненасыщенному разветвленному, или неразветвленному, или циклическому углеводороду, содержащему два одновалентных радикальных центра, образованных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или от двух различных атомов углерода в исходном алкине. Например, алкиниленовая группа может включать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиниленовые радикалы, в числе прочего, включают ацетилен (-CС-), пропаргил (-CH2CC-) и 4-пентинил (-CH2CH2CH2CC-)."Амино" относится, главным образом, к азотсодержащему радикалу, который может рассматриваться как производное аммиака, формулы -N(X)2, где каждый X независимо от других представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил и т.д. Гибридизация атома азота представляет собой приблизительно sp3. Неограничивающие виды амино включают -NH2, -N(алкил)2, -NH(алкил), -N(карбоциклил)2,-NH(карбоциклил), -N(гетероциклил)2, -NH(гетероциклил), -N(арил)2, -NH(арил), -N(алкил)(арил),-N(алкил)(гетероциклил), -N(карбоциклил)(гетероциклил), -N(арил)(гетероарил), -N(алкил)(гетероарил) и т.д. Термин "алкиламино" относится к аминогруппе, замещенной по меньшей мере одной алкильной группой. Неограничивающие примеры аминогрупп включают -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3),-N(CH2CH3)2, -NH(фенил), -N(фенил)2, -NH(бензил), -N(бензил)2 и т.д. Замещенный алкиламино в общем случае относится к алкиламиногруппам, соответствующим определению выше, в которых к атому азота в составе амино присоединен по меньшей мере один замещенный алкил, соответствующий определению выше. Неограничивающие примеры замещенных алкиламино включают -NH(алкилен-C(O)-OH),-NH(алкилен-C(O)-O-алкил), -N(алкилен-C(O)-OH)2, -N(алкилен-C(O)-O-алкил)2 и т.д."Арил" означает ароматический углеводород, образованный удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Например, арильная группа может включать от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов углерода. Типичные арильные группы, в числе прочего, включают радикалы, образованные из бензола (например, фенил), замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.п."Арилалкил" относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода,связанных с атомом углерода, обычно с концевым или sp3-атомом углерода, заменен на арильный радикал. Типичные арилалкильные группы, в числе прочего, включают бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкильная группа может включать от 6 до 20 атомов углерода, например алкильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов углерода, и арильный фрагмент, содержащий 6-14 атомов углерода."Арилалкенил" относится к ациклическому алкенильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно с концевым или sp3-атомом углерода, а также с sp2-атомом углерода, заменен на арильный радикал. Арильная часть арилалкенила может включать, например, любую из арильных групп, описанных в настоящем документе, а алкенильная часть арилалкенила может включать, например, любую из алкенильных групп, описанных в настоящем документе. Арилалкенильная группа может включать от 6 до 20 атомов углерода, например алкенильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов углерода, и арильный фрагмент, содержащий 6-14 атомов углерода."Арилалкинил" относится к ациклическому алкинильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно с концевым или sp3-атомом углерода, а также с sp-атомом углерода, заменен на арильный радикал. Арильная часть арилалкинила может включать, например, любую из арильных групп, описанных в настоящем документе, а алкинильная часть арилалкинила может включать, например, любую из алкинильных групп, описанных в настоящем документе. Арилалкинильная группа может включать от 6 до 20 атомов углерода, например алкинильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов углерода, и арильный фрагмент, содержащий 6-14 атомов углерода. Термин "замещенный" по отношению к алкилу, алкилену, арилу, арилалкилу, алкокси, гетероциклилу, гетероарилу, карбоциклилу и т.д., например "замещенный алкил", "замещенный алкилен", "замещенный арил", "замещенный арилалкил", "замещенный гетероциклил" и "замещенный карбоциклил",означает алкил, алкилен, арил, арилалкил, гетероциклил, карбоциклил соответственно, в которых один или более атомов водорода независимо друг от друга заменены на заместители, отличные от водорода. Типичные заместители, в числе прочего, включают -X, -Rb, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb2, -N+Rb3, =NRb,-CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb2,-S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2,-P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb,-C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb2, -C(S)NRb2, -C(=NRb)NRb2, где каждый X независимо от других представляет собой галоген: F, Cl, Br или I; а каждый Rb независимо от других представляет собой H, алкил, арил,арилалкил, гетероцикл, или защитную группу, или фрагмент пролекарства. Алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группы также могут быть замещены аналогичным образом. Если не указано иное, при использовании термина "замещенный" в отношении таких групп, как арилалкил, которые содержат два или более фрагмента, подходящих для замещения, заместители могут присоединяться к арильному фрагменту, алкильному фрагменту или к обоим указанным фрагментам. Термин "пролекарство" в настоящем описании относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему в результате самопроизвольной(ых) химической(их) реакции(й), химической(их) реакции(й), катализируемой(ых) ферментом, фотолиза и/или метаболической(их) химической(их) реакции(й) образует лекарственное вещество, т.е. активный ингредиент. Таким образом, пролекарство представляет собой ковалентно модифицированный аналог или латентную форму терапевтически активного соединения. Специалисту в данной области техники очевидно, что заместители и другие фрагменты соединений формул I-III следует выбирать таким образом, чтобы полученное соединение являлось достаточно стабильным для применения в фармацевтических целях и могло быть включено в состав приемлемо стабильной фармацевтической композиции. Соединения формул I-III, обладающие такой стабильностью,рассматривают как находящиеся в рамках настоящего изобретения."Гетероалкил" относится к алкильной группе, в которой один или более атомов углерода заменены на гетероатом, такой как О, N или S. Например, если атом углерода алкильной группы, который присоединен к исходной молекуле, заменен на гетероатом (например, О, N или S), полученные гетероалкильные группы, соответственно, являются алкоксигруппой (например, -OCH3 и т.д.), амином (например,-NHCH3, -N(CH3)2 и т.д.) или тиоалкильной группой (например, -SCH3). Если неконцевой атом углерода алкильной группы, который не присоединен к исходной молекуле, заменен на гетероатом (например, О,N или S), полученные гетероалкильные группы соответственно являются простым алкиловым эфиром(например, -CH2CH2-O-CH3 и т.д.), алкиламином (например, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 и т.д.) или алкиловым простым тиоэфиром (например,-CH2-S-CH3). Если концевой атом углерода алкильной группы заменен на гетероатом (например, О, N или S), полученные гетероалкильные группы, соответственно, являются гидроксиалкильной группой (например, -CH2CH2-OH), аминоалкильной группой (например,-CH2NH2) или алкилтиольной группой (например, -CH2CH2-SH). Например, гетероалкильная группа может включать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. C1C6 гетероалкильная группа означает гетероалкильную группу, включающую 1-6 атомов углерода."Гетероцикл" или "гетероциклил" в настоящем описании включает, например, но не ограничиваясь ими, гетероциклы, описанные в Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности в гл. 1, 3, 4, 6, 7 и 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John WileySons, New York, 1950 по настоящее время), в частности в тт. 13, 14, 16,19, и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. В одном из конкретных вариантов реализации изобретения"гетероцикл" включает "карбоцикл", соответствующий определению в настоящем описании, в котором один или более (например, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода заменены на гетероатом (например, О, N илиS). Термины "гетероцикл" или "гетероциклическая группа" включают насыщенные кольца, частично ненасыщенные кольца и ароматические кольца (т.е. гетероароматические кольца). Замещенные гетероциклилы включают, например, гетероциклические кольца, замещенные любым из заместителей, описанных в настоящем документе, включая карбонильные группы. Неограничивающий пример карбонилзамещенного гетероциклила представляет собой Неограничивающие примеры гетероциклов включают пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил с окисленной серой, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 2H,6H1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантинил,2H-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Hиндолил, 1 Н-индазолил, пуринил, 4 Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4 аН-карбазолил, карбазолил, -карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил,хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил,бензоксазолинил, изатиноил и бис-тетрагидрофуранил В качестве неограничивающего примера гетероциклы, присоединенные через атом углерода, присоединены по положению 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положению 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положению 2, 4,5 или 6 пиримидина, положению 2, 3, 5 или 6 пиразина, положению 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положению 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положению 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положению 2 или 3 азиридина,положению 2, 3 или 4 азетидина, положению 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положению 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. В основном гетероциклы, присоединенные через атом углерода, включают 2 пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил,6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3 пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил. В качестве неограничивающего примера гетероциклы, присоединенные через атом азота, присоединены по положению 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3 пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, положению 2 изоиндола или изоиндолина, положению 4 морфолина и положению 9 карбазола или -карболина. В основном гетероциклы, присоединенные через атом азота, включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1 пиразолил и 1-пиперидинил."Гетероциклилалкил" относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp3-атомом углерода, заменен на гетероциклический радикал (т.е. гетероциклилалкиленовый фрагмент). Типичные гетероциклилалкилы включают, в числе прочего, гетероциклил-CH2-, 2-(гетероциклил)этан-1-ил и т.п., где "гетероциклильная" часть включает любую из вышеописанных гетероциклических групп, включая описанные в Principles ofModern Heterocyclic Chemistry. Для специалиста в данной области техники также понятно, что гетероциклическая группа может быть присоединена к алкильной части гетероциклилалкила посредством углерод-углеродной связи или связи углерод-гетероатом, при условии, что полученная группа является химически стабильной. Гетероциклилалкильная группа включает 3-20 атомов углерода, например алкильный фрагмент арилалкильной группы, содержащий 1-6 атомов углерода, и гетероциклический фрагмент, содержащий 2-14 атомов углерода. Неограничивающие примеры гетероциклилалкилов включают 5-членные серо-, кислород- и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как тиазолилметил, 2 тиазолилэтан-1-ил, имидазолилметил, оксазолилметил, тиадиазолилметил и т.д., 6-членные серо-, кислород- и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил, пиридинилметил, пиридизилметил, пиримидилметил, пиразинилметил и т.д."Гетероциклилалкенил" относится к ациклическому алкенильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp3-атомом углерода, заменен на гетероциклический радикал (т.е. гетероциклилалкениленовый фрагмент). Гетероциклическая часть гетероциклилалкенильной группы включает любую из гетероциклических групп, описанных в настоящем документе, включая описанные в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, а алкенильная часть гетеро- 17020659 циклилалкенильной группы включает любую из алкенильных групп, описанных в настоящем документе. Для специалиста в данной области техники также понятно, что гетероциклическая группа может быть присоединена к алкенильной части гетероциклилалкенила посредством углерод-углеродной связи или связи углерод-гетероатом при условии, что полученная группа является химически стабильной. Гетероциклилалкенильная группа включает 4-20 атомов углерода, например алкенильная часть гетероциклилалкенильной группы содержит 1-6 атомов углерода, а гетероциклический фрагмент содержит 2-14 атомов углерода."Гетероциклилалкинил" относится к ациклическому алкинильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp3-атомом углерода, а также с spатомом углерода, заменен на гетероциклильный радикал (т.е. гетероциклилалкиниленовый фрагмент). Гетероциклическая часть гетероциклилалкинильной группы включает любую из гетероциклических групп, описанных в настоящем документе, включая описанные в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, а алкинильная часть гетероциклилалкинильной группы включает любую из алкинильных групп,описанных в настоящем документе. Для специалиста в данной области техники также понятно, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкинильной части гетероциклилалкинила посредством углерод-углеродной связи или связи углерод-гетероатом при условии, что полученная группа является химически стабильной. Гетероциклилалкинильная группа включает 4-20 атомов углерода, например алкинильная часть гетероциклилалкинильной группы содержит 2-6 атомов углерода, а гетероциклильный фрагмент содержит 2-14 атомов углерода."Гетероарил" относится к ароматическому гетероциклилу, содержащему по меньшей мере один гетероатом в кольце. Неограничиваюшие примеры подходящих гетероатомов, которые могут входить в ароматическое кольцо, включают кислород, серу и азот. Неограничиваюшие примеры гетероарильных колец включают все ароматические кольца, перечисленные в определении "гетероциклила", включая пиридинил, пирролил, оксазолил, индолил, изоиндолил, пуринил, фуранил, тиенил, бензофуранил, бензотиофенил, карбазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, хинолил, изохинолил, пиридазил, пиримидил, пиразил и т.д."Карбоцикл" или "карбоциклил" относится к насыщенному (т.е. циклоалкильному), частично ненасыщенному (например, циклоалкенильному, циклоалкадиенильному и т.д.) или ароматическому кольцу,содержащему 3-7 атомов углерода в случае моноциклической структуры, 7-12 атомов углерода в случае бициклической структуры и до примерно 20 атомов углерода в случае полициклической структуры. Моноциклические карбоциклы содержат 3-7 кольцевых атомов, как правило, 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклические карбоциклы содержат 7-12 кольцевых атомов, например, образующих бицикло[4,5], [5,5],[5,6] или [6,6] систему, либо 9 или 10 кольцевых атомов, образующих бицикло[5,6] или [6,6] систему,или спироконденсированных колец. Неограничивающие примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3 енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил и фенил. Неограничивающие примеры бициклических карбоциклов включают нафтил, тетрагидронафталин и декалин."Карбоциклилалкил" относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, заменен на карбоциклический радикал, соответствующий описанию в настоящем документе. Типичные неограничивающие примеры карбоциклилалкильных групп включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил."Арилгетероалкил" относится к гетероалкилу, соответствующему определению в настоящем документе, в котором атом водорода (который может быть присоединен к атому углерода или гетероатому) заменен на арильную группу, соответствующую определению в настоящем документе. Арильная группа может быть присоединена к атому углерода гетероалкильной группы или к гетероатому гетероалкильной группы при условии, что полученная арилгетероалкильная группа представляет собой химически стабильный фрагмент. Например, арилгетероалкильная группа может отвечать общим формулам -алкиленO-арил, -алкилен-O-алкилен-арил, -алкилен-NH-арил, -алкилен-NH-алкилен-арил, -алкилен-S-арил,-алкилен-S-алкилен-арил и т.д. Кроме того, любая из алкиленовых групп в общих формулах может быть дополнительно замещена любым из заместителей, указанных или приведенных в качестве примера в настоящем документе."Гетероарилалкил" относится к алкильной группе, соответствующей определению в настоящем документе, в которой атом водорода заменен на гетероарильную группу, соответствующую определению в настоящем документе. Неограничивающие примеры гетероарилалкилов включают CH2-пиридинил,-CH2-пирролил, -CH2-оксазолил, -CH2-индолил, -CH2-изоиндолил, -CH2-пуринил, -CH2-фуранил, -CH2 тиенил, -CH2-бензофуранил, -CH2-бензотиофенил, -CH2-карбазолил, -CH2-имидазолил, -CH2-тиазолил,-CH2-изоксазолил, -CH2-пиразолил, -CH2-изотиазолил, -CH2-хинолил, -CH2-изохинолил, -CH2-пиридазил,-CH2-пиримидил, -CH2-пиразил, -CH(CH3)-пиридинил, -CH(CH3)-пирролил, -CH(CH3)-оксазолил,-CH(CH3)-индолил, -CH(CH3)-изоиндолил, -CH(CH3)-пуринил, -CH(CH3)-фуранил, -CH(CH3)-тиенил,-CH(CH3)-бензофуранил, -CH(CH3)-бензотиофенил, -CH(CH3)-карбазолил, -CH(CH3)-имидазолил,-CH(CH3)-тиазолил, -CH(CH3)-изоксазолил, -CH(CH3)-пиразолил, -CH(CH3)-изотиазолил, -CH(CH3)- 18020659 хинолил, -CH(CH3)-изохинолил, -CH(CH3)-пиридазил, -CH(CH3)-пиримидил, -CH(CH3)-пиразил и т.д. Термин "возможно замещенный" по отношению к конкретному фрагменту в составе соединения формул I-III (например, возможно замещенная арильная группа) относится к группе, в которой все заместители представляют собой атомы водорода или в которой один или более атомов водорода могут быть заменены на заместители, такие как перечисленные в рамках определения термина "замещенный". Термин "возможно заменен" по отношению к конкретному фрагменту в составе соединения формулI-III (например, атомы углерода указанного (C1-C8)алкила возможно заменены на -O-, -S- или -NRa-) означает, что одна или более метиленовых групп (C1-C8)алкила могут быть заменены на 0, 1, 2 или более указанных групп (например, -O-, -S-или -NRa-)."Неконцевой(ые) атом(ы) углерода" по отношению к алкильному, алкенильному, алкинильному,алкиленовому, алкениленовому или алкиниленовому фрагменту относится к атомам углерода в составе указанного фрагмента, расположенным между первым атомом углерода в составе фрагмента и последним атомом углерода в составе фрагмента. Таким образом, в качестве неограничивающего примера в алкильной группе -CH2(C)H2(C)H2CH3 или алкиленовой группе -CH2(C)H2(C)H2CH2- атомы С следует рассматривать как неконцевые атомы углерода."Линкер" или "мостик" означает химический фрагмент, содержащий ковалентную связь или цепь атомов. Линкеры включают повторяющиеся звенья алкилокси (например, полиэтиленокси, ПЭГ, полиметиленокси) и алкиламинозвенья (например, полиэтиленамино, Jeffamine); и эфиры и амиды двухосновных кислот, включая сукцинат, сукцинамид, дигликолят, малонат и капроамид. Такие термины, как "присоединенный через кислород", "присоединенный через азот", "присоединенный через углерод", "присоединенный через серу" или "присоединенный через фосфор", означают,что если связь между двумя фрагментами может быть образована через более чем один тип атомов в составе фрагмента, то эта связь между фрагментами образуется через указанный атом. Например, аминокислота, присоединенная через азот, будет присоединена через атом азота в составе аминокислоты, а не атом кислорода или углерода в составе аминокислоты. Если не указано иное, в настоящем описании подразумевается, что валентность атомов углерода в соединениях формул I-III равна четырем. В случае некоторых изображений химических структур, где атомы углерода не имеют достаточного количества присоединенных переменных для обеспечения валентности, равной четырем, следует считать, что оставшиеся заместители при атоме углерода, необходимые для обеспечения валентности, равной четырем, являются атомами водорода. Например, означает то же, что и"Защитная группа" относится к группе в составе соединения, которая экранирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химическая субструктура защитной группы меняется в широких пределах. Одна из функций защитной группы заключается в том, что указанная группа выступает в качестве промежуточного соединения при синтезе исходного лекарственного вещества. Химические защитные группы и стратегия введения/удаления защитных групп хорошо известны в данной области техники. См. "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (JohnWileySons, Inc., New York, 1991). Защитные группы часто используют для экранирования реакционной способности определенных функциональных групп, для более эффективного протекания целевых химических реакций, например образования и разрыва химических связей поочередно и в заданном по- 19020659 рядке. Защита функциональных групп в соединении, помимо реакционной способности защищенной функциональной группы, изменяет и другие физические свойства, такие как полярность, липофильность(гидрофобность) и другие свойства, которые могут быть измерены с помощью распространенных аналитических инструментов. Химически защищенные промежуточные соединения как таковые могут быть биологически активны или неактивны. Соединения также могут проявлять измененные, и, в некоторых случаях, улучшенные свойства invitro и in vivo, например прохождение через мембраны клеток и устойчивость к ферментативному разложению или секвестрации. В этом качестве защищенные соединения с заданным терапевтическим эффектом можно отнести к пролекарствам. Еще одна функция защитной группы состоит в превращении исходного лекарственного препарата в пролекарство, в результате чего исходное лекарство высвобождается в результате превращения пролекарства in vivo. Поскольку активные пролекарства могут всасываться эффективнее, чем исходное лекарство, пролекарства могут обладать большей активностью in vivo, чем исходное лекарство. Защитные группы удаляются либо in vitro, в случае химических промежуточных соединений, либо in vivo, в случае пролекарств. В случае химических промежуточных соединений не столь важно, чтобы конечные продукты, образующиеся после удаления защитной группы, например спирты, были приемлемы с физиологической точки зрения, хотя в общем случае более желательно, чтобы продукты были фармакологически безопасны."Фрагмент пролекарства" означает неустойчивую функциональную группу, которая отделяется от активного ингибиторного соединения во время метаболизма в организме, внутри клеток, путем гидролиза, ферментативного расщепления или за счет некоторых других процессов (Bundgaard, Hans, "Design andBundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Ферменты, способные осуществлять механизм ферментативной активации фосфонатных пролекарственных соединений согласно изобретению,включают, в числе прочего, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфатазы. Фрагменты пролекарств можно использовать для повышения растворимости, всасывания и липофильности с целью оптимизации доставки лекарственного препарата, биодоступности и эффективности. Фрагмент пролекарства может включать активный метаболит или лекарство как таковое. Типичные фрагменты пролекарств включают чувствительные к гидролизу или лабильные ацилоксиметиловые эфиры -CH2OC(=O)R30 и ацилоксиметиловые карбонаты -CH2OC(=O)OR30, где R30 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкил, C6-C20 арил или замещенный C6-C20 арил. Ацилоксиалкиловые эфиры использовали в качестве пролекарств для карбоновых кислот и затем для фосфатов и фосфонатов Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; также патенты США 4816570, 4968788, 5663159 и 5792756. В некоторых соединениях согласно изобретению фрагмент пролекарства является частью фосфатной группы. Ацилоксиалкиловый эфир можно использовать для доставки фосфорных кислот через клеточные мембраны и для увеличения пероральной биодоступности. Близкий вариант ацилоксиалкилового эфира, алкоксикарбонилоксиалкиловый эфир (карбонат), также может повышать пероральную биодоступность в качестве фрагмента пролекарства в соединениях, входящих в состав комбинаций согласно изобретению. Типичным ацилоксиметиловым эфиром является пивалоилоксиметокси, (РОМ)-CH2OC(=O)C(CH3)3-. Типичным ацилоксиметилкарбонатным фрагментом пролекарства является пивалоилоксиметилкарбонат, (POC)-CH2OC(=O)OC(CH3)3-. Фосфатная группа может представлять собой фосфатный фрагмент пролекарства. Фрагмент пролекарства может быть чувствительным к гидролизу, например, в числе прочего, включать пивалоилоксиметилкарбонатную РОС или РОМ группу. Как вариант, фрагмент пролекарства может быть чувствителен к ферментативному расщеплению, как в случае лактатного эфира или фосфонамидатного эфира. Сообщалось о способности ариловых эфиров с фосфорсодержащими группами, особенно фениловых эфиров, улучшать пероральную биодоступность (DeLambert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Также описаны фениловые эфиры, содержащие эфир карбоновой кислоты в орто-положении по отношению к фосфату (Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Сообщалось, что бензиловые эфиры образуют исходную фосфоновую кислоту. В некоторых случаях заместители в орто- или параположении могут ускорять гидролиз. Аналоги бензила с ацилированным фенолом или алкилированным фенолом могут за счет действия ферментов, например эстераз, оксидаз и т.д., образовывать фенольное соединение, которое, в свою очередь, подвергается расщеплению по бензильной связи С-O с получением фосфорной кислоты и промежуточного хинонметида. Примеры пролекарств этого класса описаны Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2345; Brook et al. WO 91/19721. Описаны и другие бензильные пролекарства, содержащие группу, содержащую эфир карбоновой кислоты, присоединенную к метилену бензильной группы (Glazier et al. WO 91/19721). Сообщалось о тиосодержащих пролекарствах,которые можно применять для внутриклеточной доставки фосфонатных лекарств. Эти предшественники сложных эфиров содержат этилтиогруппу, в которой тиольная группа либо этерифицирована ацильной группой, либо объединена с еще одной тиольной группой с образованием дисульфида. Деэтерификация или восстановление дисульфида приводит к образованию свободного серосодержащего промежуточного соединения, которое далее разлагается до фосфорной кислоты и эписульфида (Puech et al. (1993) AntiviralRes., 22: 155-174; Benzaria et al. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Также описаны циклические эфиры фосфоновых кислот как пролекарства фосфорсодержащих соединений (Erion et al., патент США 6312662). Следует отметить, что все энантиомеры, диастереомеры, рацемические смеси, таутомеры, полиморфы и псевдополиморфы соединений, подпадающих под формулу I, формулу II или формулу III, и их фармацевтически приемлемые соли находятся в рамках настоящего изобретения. Все смеси таких энантиомеров и диастереомеров находятся в рамках настоящего изобретения. Соединение формул I-III и его фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде различных полиморфных или псевдополиморфных модификаций. В настоящем описании кристаллический полиморфизм означает способность кристаллического соединения существовать в виде различных кристаллических структур. Кристаллический полиморфизм может являться следствием различий в кристаллической упаковке (полиморфизм упаковки) или различий упаковки между различными конформерами одной и той же молекулы (конформационный полиморфизм). В настоящем описании кристаллический псевдополиморфизм означает способность гидрата или сольвата соединения существовать в виде различных кристаллических структур. Псевдополиморфные модификации согласно настоящему изобретению могут существовать вследствие различий в кристаллической упаковке (псевдополиморфизм упаковки) или различий упаковки между различными конформерами одной и той же молекулы (конформационный псевдополиморфизм). Настоящее изобретение включает все полиморфные и псевдополиморфные модификации соединений формул I-III и их фармацевтически приемлемые соли. Соединение формул I-III и его фармацевтически приемлемые соли также могут существовать в виде аморфного твердого вещества. В настоящем описании аморфное твердое вещество представляет собой твердое вещество, в котором отсутствует дальний порядок расположения атомов в твердом веществе. Это определение также применимо, если размер кристалла равен 2 нм или менее. Добавки, включая растворители, можно использовать для получения аморфных форм согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение включает все аморфные формы соединений формул I-III и их фармацевтически приемлемых солей. Выбранные заместители, входящие в состав соединений формул I-III, представлены в рекурсивной степени. В данном контексте "рекурсивный заместитель" означает, что заместитель может повторять еще один такой же заместитель. Вследствие рекурсивной природы таких заместителей, теоретически, в любом заданном варианте реализации может быть представлено большое количество соединений. Например, Rx включает заместитель Ry. Ry может являться R. R может являться W3. W3 может являться W4, aW4 может являться R или включать заместители, включающие Ry. Для специалиста в области медицинской химии понятно, что общее число таких заместителей достаточно ограниченно ввиду требуемых свойств целевого соединения. Такие свойства в качестве неограничивающего примера включают физические свойства, такие как молекулярная масса, растворимость или log P, потребительские свойства, такие как активность в отношении заданной мишени, и практические свойства, такие как простота синтеза. Как неограничивающий пример, W3 и Ry представляют собой рекурсивные заместители в определенных вариантах реализации. Обычно каждый рекурсивный заместитель может независимо встречаться 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 раз в конкретном варианте реализации. В более характерном случае каждый рекурсивный заместитель может независимо встречаться 12 раз или реже в конкретном варианте реализации. В еще более характерном случае каждый рекурсивный заместитель может независимо встречаться 3 раза или реже в конкретном варианте реализации. Например, W3 будет встречаться от 0 до 8 раз, Ry будет встречаться от 0 до 6 раз в конкретном варианте реализации. В еще более характерном случае W3 будет встречаться от 0 до 6 раз, a Ry будет встречаться от 0 до 4 раз в конкретном варианте реализации. Рекурсивные заместители являются одним из целевых аспектов настоящего изобретения. Для специалиста в области медицинской химии понятна универсальность таких заместителей. Степень, в которой рекурсивные заместители представлены в варианте реализации изобретения, определяет общее количество таких заместителей, как указано выше."Около", используемый применительно к количеству, включает указанную величину и имеет значение, определяемое контекстом (например, заключает в себе степень ошибки, связанной с измерением конкретного количественного значения). Соединения формул I-III могут содержать фосфатную группу в качестве R7, которая может быть фрагментом пролекарства где каждая из групп Y или Y1 независимо от других представляет собой O; W1 и W2 совместно представляют собой -Y3(C(Ry)2)3Y3-; либо одна из групп W1 или W2 вместе с R3 либо R4 представляет собой -Y3-, а другая из групп W1 или W2 представляет собой формулу Ia; либо каждая из групп W1 и W2 независимо от другой является группой формулы Ia где каждая из групп Y2 независимо от других представляет собой связь, O, CR2, NR или S; каждая из групп Y3 независимо от других представляет собой O, S или NR; М 2 равен 0, 1 или 2; каждая из групп Ry независимо от других представляет собой H, R; каждая из групп Rx независимо от других представляет собой Ry, защитную группу или отвечает формуле где M1a, M1c и M1d независимо друг от друга равны 0 или 1; М 12 с равен 0, 1 или 2; каждая из групп R представляет собой H, (C1-C6) алкил, замещенный (C1-C6) алкил, C6-C14 арил, замещенный C6-C14 арил, арилалкил или защитную группу. Варианты реализации где каждая группа Y2b независимо от других представляет собой O или N(R). Согласно предпочтительному аспекту данного варианта реализации каждая группа Y2b представляет собой O и каждая группа Rx независимо от других представляет собой где M12 с равен 1 или 2, и каждая группа Y2 независимо от других представляет собой связь, O, CR2 илиS. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации одна из групп Y2b-Rx представляет собой NH(R), а другая Y2b-Rx представляет собой O-Rx, где Rx представляет собой где М 12 с равен 2. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации каждая группа Y2b представляет собой O, а каждая группа Rx независимо представляет собой где M12c равен 2. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации каждая группа Y2b представляет собой O, а каждая группа Rx независимо представляет собой в составе соединений формул I-III включают такие субструктуры, как где каждая группа Y3 независимо от других представляет собой O или N(R). Согласно предпочтительному аспекту данного варианта реализации каждая группа Y3 представляет собой O. Согласно предпочтительному аспекту данного варианта реализации субструктура представляет собой Еще один вариант реализации в составе соединений формул I-III включает субструктуры, где одна из групп W1 или W2 совместно с R3 или R4 представляет собой -Y3-, а другая группа W1 или W2 представляет собой формулу Ia. Такой вариант реализации представлен соединением формулы Ib, выбранным из Согласно предпочтительному аспекту варианта реализации формулы Ib каждая группа Y и Y3 представляет собой O. Согласно еще одному предпочтительному аспекту варианта реализации формулы Ib где M12 с равен 1, 2 или 3, и каждая группа Y2 независимо от других представляет собой связь, O, CR2 или S. Согласно еще одному предпочтительному аспекту варианта реализации формулы Ib W1 или W2 представляет собой Y2b-Rx; каждая группа Y, Y3 и Y2b представляет собой O, a Rx представляет собой где M12 с равен 2. Согласно еще одному предпочтительному аспекту варианта реализации формулы Ib где М 12 с равен 1, и Y2 представляет собой связь, О или CR2. Еще один вариант реализации где W5 представляет собой карбоцикл, например фенил или замещенный фенил. Согласно еще одному аспекту данного варианта реализации субструктура представляет собой где Y2b представляет собой O или N(R), и фенильный карбоцикл замещен 0-3 группами R. Согласно еще одному аспекту данного варианта реализации подструктуры Rx представляет собой где M12 с равен 1, 2 или 3, и каждая группа Y2 независимо от других представляет собой связь, O, CR2 или S. Еще один вариант реализации Хиральный атом углерода в аминокислотных и лактатных фрагментах может быть в R- или Sконфигурации, или вещество может представлять собой рацемическую смесь. Еще одним вариантом реализации где каждая группа Y2 независимо от других представляет собой -O- или -NH-. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации Ry представляет собой (C1-C6) алкил, замещенный (C1-C6) алкил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализацииRy представляет собой (C1-C6) алкил, замещенный (C1-C8) алкил, a R представляет собой CH3. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации Ry представляет собой (C1-C6) алкил, замещенный (C1-C6) алкил; R представляет собой CH3, а каждая из групп Y2 представляет собой-NH-. Согласно предпочтительному аспекту данного варианта реализации W1 и W2 независимо представляют собой присоединенные через азот природные аминокислоты или эфиры природных аминокислот. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации W1 и W2 независимо представляют собой природные 2-гидроксикарбоновые кислоты или эфиры природных 2 гидроксикарбоновых кислот, где кислота или эфир присоединены к Р через 2-гидроксигруппу. Еще одним вариантом реализации В одном предпочтительном аспекте данного варианта реализации каждая группа Rx независимо представляет собой (C1-C6) алкил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации каждая группа Rx независимо представляет собой C6-C14 арил или замещенный C6-C14 арил. Еще одним вариантом реализации где W1 и W2 независимо выбраны из одной из формул в табл. 20.1-20.37 и табл. 30.1 ниже. Переменные,указанные в табл. 20.1-20.37 (например, W23, R21 и т.д.) относятся только к табл. 20.1-20.37, если не указано иное. Переменные, указанные в табл. 20.1-20.37 имеют следующие определения: каждая группа R21 независимо представляет собой H или (C1-C8)алкил; каждая группа R22 независимо представляет собой H, R21, R23 или R24, где каждая группа R24 независимо замещена 0-3 R23;- 26020659 каждая группа R23 независимо представляет собой R23a, R23b, R23c или R23d при условии, что если R23 присоединена к гетероатому, то R23 представляет собой R23c или R23d; каждая группа R23a независимо представляет собой F, Cl, Br, I, -CN, N3 или -NO2; каждая группа R23b независимо представляет собой Y21; каждая группа R23c независимо представляет собой -R2x, -N(R2x)(R2x), -SR2x, -S(O)R2x, -S(O)2R2x,-S(O)(OR2x), -S(O)2(OR2x), -OC(=Y21)R2x, -OC(=Y21)OR2x, -OC(=Y21)(N(R2x)(R2x, -SC(=Y21)R2x,-SC(=Y21)OR2x, -SC(=Y21)(N(R2x)(R2x, N(R2x)C(=Y21)R2x, -N(R2x)C(=Y21)OR2x или -N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x; каждая группа R23d независимо представляет собой -C(=Y21)R2x, -C(=Y21)OR2x или -C(=Y21)(N(R2x) 2x(R ; каждая группа R2x независимо представляет собой H, (C1-C8)алкил, (C2-С 8)алкенил, (C2-С 8)алкинил,арил, гетероарил; или две R2x совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7 членное гетероциклическое кольцо, при этом любой атом углерода в указанном гетероциклическом кольце может быть заменен на -O-, -S- или -NR21-; и при этом один или более неконцевых атомов углерода в составе каждого указанного (C1-C8)алкила могут быть заменены на -O-, -S- или -NR21-; каждая группа R24 независимо представляет собой (C1-C8)алкил, (C2-С 8)алкенил или (C2-С 8)алкинил; каждая группа R25 независимо представляет собой R24, где каждая группа R24 замещена 0-3 группа 23 ми R ; каждая группа R25a независимо представляет собой (С 1-С 8)алкилен, (C2-С 8)алкенилен или (C2 С 8)алкинилен, при этом любой из указанных (С 1-С 8)алкилена, (C2-С 8)алкенилена или (C2-С 8)алкинилена замещен 0-3 группами R23; каждая группа W23 независимо представляет собой W24 или W25; каждая группа W24 независимо представляет собой R25, -C(=Y21)R25, -C(=Y21)W25, -SO2R25 или-SO2W25; каждая группа W25 независимо представляет собой карбоцикл или гетероцикл, где W25 независимо замещена 0-3 группами R22; и каждая группа Y21 независимо представляет собой O или S. Таблица 20.1

МПК / Метки

МПК: A61K 31/395, C07H 19/23, A61K 31/7052, A61K 31/41, A61K 31/4188, A61P 31/12, C07D 487/04

Метки: карбануклеозидные, аналоги, терапии, 1'-замещенные, противовирусной

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-20659-1-zameshhennye-karbanukleozidnye-analogi-dlya-protivovirusnojj-terapii.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">1′-замещенные карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии</a>

Похожие патенты