Стенты, имеющие биорассасывающиеся слои

Номер патента: 20655

Опубликовано: 30.12.2014

Авторы: Тэйлор Дуглас, Макклейн Джеймс Б.

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Устройство, содержащее:

а) стент и

б) множество слоев, которые образуют многослойное покрытие на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит один или более фармацевтических агентов; где по меньшей мере часть фармацевтического агента находится в кристаллической или по меньшей мере на 50% кристаллической форме, где указанное устройство обеспечивает профиль элюирования in vitro, в котором от примерно 5 до примерно 25% фармацевтического агента элюируется через одни сутки после контакта устройства с элюирующей средой, где биорассасывающийся полимер выбран из группы, состоящей из PLGA (сополимер молочной и гликолевой кислот), PGA (поли(гликолид)), LPLA (поли(l-лактид)), DLPLA (поли(dl-лактид)), PCL (поли(e-капролактон)), PDO (поли(диоксолан)), PGA-TMC, 85/15 DLPLG (поли(dl-лактид-ко-гликолид)), 75/25 DLPLG, 65/35 DLPLG, 50/50 DLPLG, TMC (поли(триметилкарбонат)), p(CPP:SA) (поли(1,3-бис-пара-(карбоксифенокси)пропан-ко-себациновая кислота)).

2. Устройство по п.1, где фармацевтический агент выбран из рапамицина, его гидрата, сложного эфира, соли и производного рапамицина, выбранного из группы, включающей 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин (эверолимус), 40-О-бензил-рапамицин, 40-О-(4'-гидроксиметил)бензил-рапамицин, 40-О-[4'-(1,2-дигидроксиэтил)]бензил-рапамицин, 40-О-аллил-рапамицин, 40-О-[3'-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил)-проп-2'-ен-1'-ил]рапамицин, (2':Е,4'S)-40-О-(4',5'-дигидроксипент-2'-ен-1'-ил)рапамицин, 40-О-(2-гидрок­си)этоксикарбонилметил-рапамицин, 40-О-(3-гидрокси)пропил-рапамицин, 40-О-(6-гидрокси)гексил-рапамицин, 40-О-[2-(2-гидрокси)этокси]этил-рапамицин, 40-О-[(3S)-2,2-диметилдиоксолан-3-ил]метил-рапамицин, 40-O-[(2S)-2,3-дигидроксипроп-1-ил]рапамицин, 40-О-(2-ацетокси)этил-рапамицин, 40-О-(2-никотиноилокси)этил-рапамицин, 40-О-[2-(N-морфолино)ацетокси]этил-рапамицин, 40-О-(2-N-имида­золилацетокси)этил-рапамицин, 40-О-[2-(N-метил-N'-пиперазинил)ацетокси]этил-рапамицин, 39-О-дезме­тил-39,40-О,О-этилен-рапамицин, (26R)-26-дигидро-40-О-(2-гидрокси)этил-рапамицин, 28-О-метил-рапамицин, 40-О-(2-аминоэтил)рапамицин, 40-О-(2-ацетаминоэтил)рапамицин, 40-О-(2-никотина­мидоэтил)рапамицин, 40-О-(2-(N-метилимидазо-2'-илкарбэтоксамидо)этил)рапамицин, 40-О-(2-этоксикар­бониламиноэтил)рапамицин, 40-О-(2-толилсульфонамидоэтил)рапамицин, 40-О-[2-(4',5'-дикарбоэтокси-1',2',3'-триазол-1'-ил)этил]рапамицин, 42-эпи-(тетразолил)рапамицин (такролимус) и 42-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицин (темсиролимус).

3. Устройство по п.2, которое имеет по меньшей мере один слой фармацевтического агента, определяемый трехмерным физическим пространством, занятым кристаллическими частицами указанного фармацевтического агента, и где указанное трехмерное физическое пространство не содержит полимер.

4. Устройство по п.3, где, по меньшей мере, некоторые кристаллические частицы в указанном трехмерном физическом пространстве, определяющем по меньшей мере один слой фармацевтического агента, находятся в контакте с частицами полимера, присутствующими в полимерном слое, смежном по меньшей мере с одним слоем фармацевтического агента, определяемым трехмерным пространством, не содержащим полимер.

5. Устройство по п.2, где множество слоев включает первый полимерный слой, содержащий указанный биорассасывающийся полимер, и второй полимерный слой, содержащий второй биорассасывающийся полимер, где указанный по меньшей мере один слой, содержащий фармацевтический агент, находится между первым полимерным слоем и вторым полимерным слоем.

6. Устройство по п.5, где указанный биорассасывающийся полимер и указанный второй биорассасывающийся полимер представляют собой один и тот же полимер.

7. Устройство по п.5, где указанный биорассасывающийся полимер и указанный второй биорассасывающийся полимер разные.

8. Устройство по п.5, где второй полимерный слой имеет по меньшей мере одну точку контакта по меньшей мере с одной частицей фармацевтического агента в слое фармацевтического агента и второй полимерный слой имеет по меньшей мере одну точку контакта с первым полимерным слоем.

9. Устройство по п.8, где стент имеет продольную ось; второй полимерный слой имеет часть слоя, расположенную вдоль продольной оси стента, где указанная часть второго слоя не контактирует с частицами фармацевтического агента.

10. Устройство по п.9, которое имеет по меньшей мере один слой фармацевтического агента, определяемый трехмерным физическим пространством, занятым кристаллическими частицами фармацевтического агента, и где указанное трехмерное физическое пространство не содержит полимер.

11. Устройство по п.9, где стент содержит по меньшей мере один элемент каркаса, характеризующийся длиной вдоль продольной оси стента, где указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль длины элемента каркаса.

12. Устройство по п.9, где стент характеризуется длиной вдоль продольной оси стента и указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль длины стента.

13. Устройство по п.9, где стент содержит по меньшей мере пять элементов каркаса, причем каждый элемент каркаса характеризуется длиной вдоль продольной оси стента, где указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль длины по меньшей мере двух элементов каркаса.

14. Устройство по п.9, где стент содержит по меньшей мере пять элементов каркаса, причем каждый элемент каркаса характеризуется длиной вдоль продольной оси стента, где указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль длины по меньшей мере трех элементов каркаса.

15. Устройство по п.9, где стент содержит по меньшей мере пять элементов каркаса, причем каждый элемент каркаса характеризуется длиной вдоль продольной оси стента, где указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль длины по меньшей мере четырех элементов каркаса.

16. Устройство по п.9, где стент содержит по меньшей мере пять элементов каркаса, причем каждый элемент каркаса характеризуется длиной вдоль продольной оси стента, где указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль длины всех по меньшей мере пяти элементов каркаса.

17. Устройство по п.9, где стент характеризуется длиной вдоль продольной оси стента и указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль длины стента.

18. Устройство по п.9, где стент характеризуется длиной вдоль продольной оси стента и указанная часть второго слоя располагается вдоль по меньшей мере 50% длины стента.

19. Устройство по п.9, где стент характеризуется длиной вдоль продольной оси стента и указанная часть второго слоя располагается вдоль по меньшей мере 75% длины стента.

20. Устройство по п.1, где первый слой содержит биорассасывающийся полимер, второй слой содержит фармацевтический агент, третий слой содержит биорассасывающийся полимер, четвертый слой содержит фармацевтический агент и пятый слой содержит биорассасывающийся полимер, где фармацевтический агент выбран из рапамицина, его гидрата, сложного эфира, соли и производного рапамицина, выбранного из группы, включающей 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин (эверолимус), 40-О-бензил-рапамицин, 40-О-(4'-гидроксиметил)бензил-рапамицин, 40-О-[4'-(1,2-дигидроксиэтил)]бензил-рапамицин, 40-О-аллил-рапами­цин, 40-О-[3'-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил)-проп-2'-ен-1'-ил]рапамицин, (2':E,4'S)-40-O-(4',5'-дигид­роксипент-2'-ен-1'-ил)рапамицин, 40-О-(2-гидрокси)этоксикарбонилметил-рапамицин, 40-О-(3-гидрок­си)пропил-рапамицин, 40-О-(6-гидрокси)гексил-рапамицин, 40-О-[2-(2-гидрокси)этокси]этил-рапамицин, 40-О-[(3S)-2,2-диметилдиоксолан-3-ил]метил-рапамицин, 40-О-[(2S)-2,3-дигидроксипроп-1-ил]рапамицин, 40-О-(2-ацетокси)этил-рапамицин, 40-О-(2-никотиноилокси)этил-рапамицин, 40-O-[2-(N-морфоли­но)ацетокси]этил-рапамицин, 40-О-(2-N-имидазолилацетокси)этил-рапамицин, 40-О-[2-(N-метил-N'-пиперизинил)ацетокси]этил-рапамицин, 39-О-дезметил-39,40-О,О-этилен-рапамицин, (26R)-26-дигидро-40-О-(2-гидрокси)этил-рапамицин, 28-О-метил-рапамицин, 40-О-(2-аминоэтил)рапамицин, 40-О-(2-ацета­миноэтил)рапамицин, 40-О-(2-никотинамидоэтил)рапамицин, 40-О-(2-(N-метилимидазо-2'-илкарбэтоксами­до)этил)рапамицин, 40-О-(2-этоксикарбониламиноэтил)рапамицин, 40-О-(2-толилсульфонамидо­этил)рапамицин, 40-О-[2-(4',5'-дикарбоэтокси-1',2',3'-триазол-1'-ил)этил]рапамицин, 42-эпи-(тетразо­лил)рапамицин (такролимус) и 42-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицин (темсиролимус).

Текст

Смотреть все

Предложено устройство, содержащее а) стент; б) множество слоев, которые образуют многослойное покрытие на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит один или более фармацевтических агентов; где по меньшей мере часть фармацевтического агента находится в кристаллической или по меньшей мере на 50% кристаллической форме, где указанное устройство обеспечивает профиль элюирования in vitro, в котором от примерно 5 до примерно 25% фармацевтического агента элюируется через одни сутки после контакта устройства с элюирующей средой. Предшествующий уровень техники Стенты, элюирующие лекарственные средства, используют в целях решения проблем, связанных с применением стентов без покрытия, а именно для лечения рестеноза и для ускорения заживления сосуда после устранения закупорки путем чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ)/стентирования. Использование некоторых существующих в настоящее время стентов, элюирующих лекарственные средства, со временем может иметь физические, химические и терапевтические последствия в сосуде. Использование других стентов может иметь меньшие последствия, но они не оптимизированы по толщине, податливости раскрытия, доступу к труднодоступным поражениям и минимизации интрузии в сосудистую стенку. Ближайшие аналоги изобретения раскрыты в обзоре А. Ong and P.W. Serruys, Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med., 2005, 647-658, где обобщены сведения, полученные для стентов, элюирующих лекарственные средства, обсуждаются данные по их безопасности и эффективности, а также изложен взгляд на перспективы их применения. Однако ни один из описанных стентов, в отличие от заявленного изобретения,не обеспечивает профиль элюирования, в котором от примерно 5 до примерно 25% фармацевтического агента элюируется через одни сутки после контакта устройства с элюирующей средой. Такое устройство впервые раскрыто в данном изобретении. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к способам изготовления стентов, содержащих нанесенные на основу биорассасывающийся полимер и фармацевтический или биологический агент в форме порошка. Желательно иметь стент, элюирующий лекарственные средства, с минимальными физическими,химическими и терапевтическими последствиями в сосуде после установленного периода времени. Этот период времени зависит от эффективного заживления сосуда после устранения закупорки путем ЧКВ/стентирования (в настоящее время ведущие клиницисты считают, что этот период составляет 6-18 месяцев). Желательно также иметь стенты, элюирующие лекарственные средства, с минимальной толщиной в поперечном сечении для (а) податливости раскрытия, (б) доступа к небольшим сосудам, (в) минимальной интрузии в стенку сосуда и кровь. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее а) стент и б) множество слоев, которые образуют многослойное покрытие на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит один или более фармацевтических агентов; где по меньшей мере часть фармацевтического агента находится в кристаллической или по меньшей мере на 50% кристаллической форме, где указанное устройство обеспечивает профиль элюирования in vitro, в котором от примерно 5 до примерно 25% фармацевтического агента элюируется через одни сутки после контакта устройства с элюирующей средой, где биорассасывающийся полимер выбран из группы, состоящей из PLGA (сополимер молочной и гликолевой кислот), PGA(поли(диоксолан, PGA-TMC, 85/15 DLPLG (поли(dl-лактид-ко-гликолид, 75/25 DLPLG, 65/35 DLPLG,50/50 DLPLG, TMC (поли(триметилкарбонат, p(CPP:SA) (поли(1,3-бис-пара-(карбоксифенокси)пропанко-себациновая кислота. В одном воплощении изобретения по меньшей мере один из слоев многослойного покрытия стента содержит один или более фармацевтических агентов, выбранных из рапамицина, его гидрата, сложного эфира, соли и производного рапамицина, выбранного из группы, включающей 40-О-(2 гидроксиэтил)рапамицин (эверолимус), 40-О-бензил-рапамицин, 40-О-(4'-гидроксиметил)бензилрапамицин, 40-О-[4'-(1,2-дигидроксиэтил)]бензил-рапамицин, 40-О-аллил-рапамицин, 40-О-[3'-(2,2 диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил)-проп-2'-ен-1'-ил]рапамицин, (2':Е,4'S)-40-О-(4,5'-дигидроксипент-2'-ен 1'-ил)рапамицин,40-О-(2-гидрокси)этоксикарбонилметил-рапамицин,40-О-(3-гидрокси)пропилрапамицин, 40-О-(6-гидрокси)гексил-рапамицин, 40-О-[2-(2-гидрокси)этокси]этил-рапамицин, 40-О[(35)-2,2-диметилдиоксолан-3-ил]метил-рапамицин, 40-О-[(2S)-2,3-дигидроксипроп-1-ил]рапамицин, 40 О-(2-ацетокси)этил-рапамицин,40-О-(2-никотиноилокси)этил-рапамицин,40-O-[2-(Nморфолино)ацетокси]этил-рапамицин, 40-О-(2-N-имидазолилацетокси)этил-рапамицин, 40-О-[2-(Nметил-N'-пиперазинил)ацетокси]этил-рапамицин, 39-O-дезметил-39,40-О,О-этилен-рапамицин, (26R)-26 дигидро-40-О-(2-гидрокси)этил-рапамицин, 28-О-метил-рапамицин, 40-О-(2-аминоэтил)рапамицин, 40 О-(2-ацетаминоэтил)рапамицин, 40-О-(2-никотинамидоэтил)рапамицин, 40-О-(2-(N-метилимидазо-2'илкарбэтоксамидо)этил)рапамицин,40-О-(2-этоксикарбониламиноэтил)рапамицин,40-О-(2 толилсульфонамидоэтил)рапамицин, 40-О-[2-(4',5'-дикарбоэтокси-1',2',3'-триазол-1'-ил)этил]рапамицин,42-эпи-(тетразолил)рапамицин(такролимус) и 42-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2 метилпропаноат]рапамицин (темсиролимус). В еще одном воплощении устройство по изобретению имеет по меньшей мере один слой фармацевтического агента, определяемый трехмерным физическим пространством, занятым кристаллическими частицами указанного фармацевтического агента, и где указанное трехмерное физическое пространство не содержит полимер. В еще одном воплощении изобретения, по меньшей мере, некоторые кристаллические частицы в указанном трехмерном физическом пространстве, определяющем по меньшей мере один слой фармацевтического агента, находятся в контакте с частицами полимера, присутствующими в полимерном слое,смежном по меньшей мере с одним слоем фармацевтического агента, определяемым трехмерным пространством, не содержащим полимер. В еще одном воплощении устройство по изобретению содержит множество слоев, включающее первый полимерный слой, содержащий указанный биорассасывающийся полимер, и второй полимерный слой, содержащий второй биорассасывающийся полимер, где указанный по меньшей мере один слой,содержащий фармацевтический агент, находится между первым полимерным слоем и вторым полимерным слоем. В еще одном воплощении устройства по изобретению указанный биорассасывающийся полимер и указанный второй биорассасывающийся полимер представляют собой один и тот же полимер. В еще одном воплощении устройства по изобретению указанный биорассасывающийся полимер и указанный второй биорассасывающийся полимер разные. В еще одном воплощении устройства по изобретению второй полимерный слой имеет по меньшей мере одну точку контакта по меньшей мере с одной частицей-фармацевтического агента в слое фармацевтического агента, и второй полимерный слой имеет по меньшей мере одну точку контакта с первым полимерным слоем. В еще одном воплощении устройства по изобретению стент имеет продольную ось; и второй полимерный слой имеет часть слоя, расположенную вдоль продольной оси стента, где указанная часть второго слоя не контактирует с частицами фармацевтического агента. В еще одном воплощении устройство по изобретению имеет по меньшей мере один слой фармацевтического агента, определяемый трехмерным физическим пространством, занятым кристаллическими частицами фармацевтического агента, и где указанное трехмерное физическое пространство не содержит полимер. В еще одном воплощении изобретения стент содержит по меньшей мере один элемент каркаса, характеризующийся длиной вдоль продольной оси стента, где указанная часть второго слоя располагается,по существу, вдоль длины элемента каркаса. В еще одном воплощении изобретения стент характеризуется длиной вдоль продольной оси стента,и указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль длины стента. В еще одном воплощении изобретения стент содержит по меньшей мере пять элементов каркаса,причем каждый элемент каркаса характеризуется длиной вдоль продольной оси стента, где указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль длины по меньшей мере двух элементов каркаса. В еще одном воплощении изобретения стент содержит по меньшей мере пять элементов каркаса,причем каждый элемент каркаса характеризуется длиной вдоль продольной оси стента, где указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль длины по меньшей мере трех элементов каркаса. В еще одном воплощении изобретения стент содержит по меньшей мере пять элементов каркаса,причем каждый элемент каркаса характеризуется длиной вдоль продольной оси стента, где указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль длины по меньшей мере четырех элементов каркаса. В еще одном воплощении изобретения стент содержит по меньшей мере пять элементов каркаса,причем каждый элемент каркаса характеризуется длиной вдоль продольной оси стента, где указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль длины всех по меньшей мере пяти элементов каркаса. В еще одном воплощении изобретения стент характеризуется длиной вдоль продольной оси стента,и указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль длины стента. В еще одном воплощении изобретения стент характеризуется длиной вдоль продольной оси стента,и указанная часть второго слоя располагается вдоль по меньшей мере 50% длины стента. В еще одном воплощении изобретения стент характеризуется длиной вдоль продольной оси стента,и указанная часть второго слоя располагается вдоль по меньшей мере 75% длины стента. В еще одном воплощении изобретения устройство содержит множество слоев, где первый слой содержит биорассасывающийся полимер, второй слой содержит фармацевтический агент, третий слой содержит биорассасывающийся полимер, четвертый слой содержит фармацевтический агент, и пятый слой содержит биорассасывающийся полимер, где фармацевтический агент выбран из рапамицина, его гидрата, сложного эфира, соли и производного рапамицина, выбранного из группы, включающей 40-О-(2 гидроксиэтил)рапамицин (эверолимус), 40-О-бензил-рапамицин, 40-О-(4'-гидроксиметил)бензилрапамицин, 40-О-[4'-(1,2-дигидроксиэтил)]бензил-рапамицин, 40-О-аллил-рапамицин, 40-О-[3'-(2,2 диметил-1,3-диоксолан-4(S)-ил)-проп-2'-ен-1'-ил]рапамицин, (2':Е,4'S)-40-О-(4',5'-дигидроксипент-2'-ен 1'-ил)рапамицин,40-О-(2-гидрокси)этоксикарбонилметил-рапамицин,40-О-(3-гидрокси)пропилрапамицин, 40-О-(6-гидрокси)гексил-рапамицин, 40-О-[2-(2-гидрокси)этокси]этил-рапамицин, 40-О[(3S)-2,2-диметилдиоксолан-3-ил]метил-рапамицин, 40-О-[(2S)-2,3-дигидроксипроп-1-ил]рапамицин, 40 О-(2-ацетокси)этил-рапамицин,40-О-(2-никотиноилокси)этил-рапамицин,40-O-[2-(Nморфолино)ацетокси]этил-рапамицин, 40-О-(2-N-имидазолилацетокси)этил-рапамицин, 40-О-[2-(N-2 020655(такролимус) и 42-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2 метилпропаноат]рапамицин (темсиролимус). Включение посредством ссылки Все публикации и патентные заявки, упомянутые в этом описании, включены в него посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была конкретно и отдельно указана как включенная посредством ссылки. Краткое описание графических материалов Новые признаки изобретения с частностями изложены в прилагаемой формуле изобретения. Для разъяснения признаков и преимуществ настоящего изобретения ниже приведено подробное описание,где изложены иллюстративные воплощения, в которых использованы принципы изобретения, и прилагаются следующие графические материалы. Фиг. 1. Тестирование биорассасывания композиций покрытий на основе полимера 50:50 PLGAсложноэфирная концевая группа (молекулярная масса приблизительно 19 кДа) на стентах путем определения изменений рН по мере разложения полимерной пленки в смеси 20% этанола/забуференный фосфатами физиологический раствор, как изложено в приведенном здесь примере 3. Фиг. 2. Тестирование биорассасывания композиций покрытий на основе полимера 50:50 PLGAкарбоксилатная концевая группа (молекулярная масса приблизительно 10 кДа) на стентах путем определения изменений рН по мере разложения полимерной пленки в смеси 20% этанола/забуференный фосфатами физиологический раствор, как изложено в приведенном здесь примере 3. Фиг. 3. Тестирование биорассасывания композиций покрытий на основе полимера 85:15 PLGA(85% молочной кислоты, 15% гликолевой кислоты) на стентах путем определения изменений рН по мере разложения полимерной пленки в смеси 20% этанола/забуференный фосфатами физиологический раствор, как изложено в приведенном здесь примере 3. Фиг. 4. Тестирование биорассасывания различных композиций полимерных пленок на основеPLGA путем определения изменений рН по мере разложения полимерной пленки в смеси 20% этанола/забуференный фосфатами физиологический раствор, как изложено в приведенном здесь примере 3. Фиг. 5. Профиль элюирования рапамицина для стентов с покрытием (покрытия PLGA/рапамицин),который определяли в статических условиях в элюирующей среде 5% EtOH/вода, рН 7,4, 37 С, тестированием методом спектрометрии в УФ-видимом диапазоне, как описано в примере 11 б, описанных в этом примере стентов с покрытием. Фиг. 6. Профиль элюирования рапамицина для стентов с покрытием (покрытия PLGA/рапамицин),который определяли в статических условиях в элюирующей среде 5% EtOH/вода, рН 7,4, 37 С, тестированием методом спектрометрии в УФ-видимом диапазоне, как описано в примере 11 б, описанных в этом примере стентов с покрытием. фиг. 6 демонстрирует, что AS1 и AS2 имеют статистически разные профили элюирования, AS2 и AS2b имеют статистически разные профили, AS1 и AS1b не являются статистически разными, и профили AS2 и AS1(213) начинают сходиться на 35 сутки. Из фиг. 6 следует, что толщина покрытия не влияет на скорость элюирования из полимера 3095, но влияет на скорость элюирования из полимера 213. Фиг. 7. Скорость элюирования рапамицина для стентов с покрытием (покрытия PLGA/рапамицин),где статический профиль элюирования сравнивали с профилем элюирования при перемешивании в элюирующей среде 5% EtOH/вода, рН 7,4, 37 С, путем тестирования методом спектрометрии в УФ-видимом диапазоне, как описано в примере 11 б, описанных в этом примере стентов с покрытием. Фиг. 7 демонстрирует, что перемешивание в элюирующей среде увеличивает скорость элюирования для стентов AS2,но для стентов AS1 это увеличение не является статистически значимо отличающимся. Профили построены по двум образцам стентов. Фиг. 8. Профиль элюирования рапамицина для стентов с покрытием (покрытия PLGA/рапамицин),где профиль элюирования элюирующим буферным раствором 5% EtOH/вода, рН 7,4, 37 С, сравнивали с профилем элюирования с использованием забуференного фосфатами физиологического раствора, рН 7,4,37 С; оба профиля определяли путем тестирования методом спектрометрии в УФ-видимом диапазоне,как описано в примере 11 б, описанных в этом примере стентов с покрытием. Фиг. 8 демонстрирует, что перемешивание элюирующей среды, в которой находится стент, увеличивает скорость элюирования в забуференном фосфатами физиологическом растворе, но погрешность гораздо больше. Фиг. 9. Профиль элюирования рапамицина для стентов с покрытием (покрытия PLGA/рапамицин),который определяли с использованием элюирующего буферного раствора 20% EtOH/забуференный фосфатами физиологический раствор, рН 7,4, 37 С, тестированием методом ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), как описано в приведенном здесь примере 11 в, описанных в этом примере стентов с покрытием, где время элюирования (ось х) выражено в линейном масштабе. Фиг. 10. Профиль элюирования рапамицина для стентов с покрытием (покрытия PLGA/рапамицин),который определяли с использованием элюирующего буфера 20% EtOH/забуференный фосфатами физиологический раствор, рН 7,4, 37 С, тестированием методом ВЭЖХ, как описано в примере 11 в, описанных в этом примере стентов с покрытием, где время элюирования (ось х) выражено в логарифмическом масштабе (т.е. log(время. Фиг. 11. Ткань стенки сосуда, где показаны различные элементы, находящиеся в непосредственной близости от просвета. Фиг. 12. Поперечные срезы имплантированных в коронарные артерии свиней стентов (AS1, AS2 и контрольный металлический стент без покрытия) с небольшой кратностью увеличения через 28 суток после имплантации, как описано в примере 25. Фиг. 13. Поперечные срезы имплантированных в коронарные артерии свиней стентов (AS1, AS2 и контрольный металлический стент без покрытия) с небольшой кратностью увеличения через 90 суток после имплантации, как описано в примере 25. Фиг. 14. Поперечные срезы имплантированных в коронарные артерии свиней стентов с небольшой кратностью увеличения с изображением депо лекарственного средства AS1 и AS2, как описано в примере 25. Фиг. 15. Поперечный срез имплантированного в коронарную артерию свиньи стента AS1 с небольшой кратностью увеличения через 90 суток с изображением депо лекарственного средства, как описано в примере 25. Фиг. 16. Средние (n=3) уровни сиролимуса в артериальной ткани после имплантации стентов AS1 иCypher в коронарные артерии свиней, выраженные в абсолютных тканевых уровнях (ось у) в зависимости от времени (ось х), после тестирования, как описано в примере 25. Результаты для AS1, представленные на фиг. 16, взяты из отдельного исследования, как и результаты для стентов Cypher, представленные на фиг. 16. Оба исследования проводили так, как описано в примере 25, и данные собирали аналогично,однако данные из этих двух исследований объединены на фиг. 16, чтобы показать относительные результаты для стента AS1 по сравнению со стентом Cypher. Фиг. 17. Средние (n=3) уровни сиролимуса в артериальной ткани после имплантации различных стентов в коронарные артерии свиней, выраженные в абсолютных тканевых уровнях (ось у) в зависимости от времени (ось х), после тестирования, как описано в примере 25. Фиг. 18. Концентрация в артериальной ткани (ось у) в зависимости от времени (ось х) для стентовAS1 и AS2 после тестирования, как описано в примере 25. Фиг. 19. Средние (n=3) уровни сиролимуса в артериальной ткани после имплантации различных стентов в коронарные артерии свиней, выраженные в уровнях в стентах (ось у) в зависимости от времени(ось х), после тестирования, как описано в примере 25. Фиг. 20. Средние (n=3) уровни сиролимуса в артериальной ткани после имплантации стентов AS1 и(ось х), после тестирования, как описано в примере 25. Результаты для AS1, представленные на фиг. 20,взяты из отдельного исследования, как и результаты для стентов Cypher, представленные на фиг. 20. Оба исследования проводили так, как описано в примере 25, и данные собирали аналогично, однако данные из этих двух исследований объединены на фиг. 20, чтобы показать относительные результаты для стентаAS1 по сравнению со стентом Cypher. Фиг. 21. Относительное высвобождение сиролимуса (ось у) в зависимости от времени (ось х) в артериальной ткани для стентов AS1 и AS2 после тестирования, как описано в примере 25. Фиг. 22. Концентрация сиролимуса в крови после имплантации каждого стента, выраженная в виде концентрации в крови (нг/мл) (ось у) в зависимости от времени (ось х), после тестирования, как описано в примере 25. Фиг. 23. Средняя (нормализованная по каждому стенту) концентрация в крови сразу после имплантации (за период времени от 15 мин до 1 ч, обычно за 30 мин), выраженная в нг/мл (ось у) для стента Cypher и стентов с описанными здесь покрытиями (AS21, AS1, AS23, AS24 являются устройствами, содержащими описанные здесь покрытия), после тестирования, как описано в примере 25. Подробное описание Далее следует более подробное описание настоящего изобретения. Это описание представляет собой подробный перечень всевозможных путей, которыми изобретение может быть осуществлено, или всех дополнительных признаков настоящего изобретения. Например, признаки, проиллюстрированные в отношении одного воплощения, могут быть включены в другие воплощения, и признаки, проиллюстрированные в отношении конкретного воплощения, могут быть исключены из этого воплощения. Кроме того, многочисленные варианты и дополнения к рассматриваемым здесь различным воплощениям, не выходящие за пределы объема настоящего изобретения, станут очевидны специалистам в данной области в свете настоящего описания. Следовательно, приведенное ниже описание служит для иллюстрации выбранных воплощений изобретения и не конкретизирует полностью все его изменения, комбинации и варианты. Определения. Используемые в настоящем описании слова и фразы, как правило, имеют указанные ниже значения,за исключением тех случаев, когда контекст, в котором они использованы, предусматривает иное. Используемый здесь термин "основа" относится к любой поверхности, на которую желательно нанести покрытие, содержащее полимер и фармацевтический или биологический агент, причем способ нанесения покрытия, по существу, не модифицирует морфологию фармацевтического агента или активность биологического агента. Биомедицинские имплантаты представляют особый интерес для настоящего изобретения, однако настоящее изобретение не ограничено этим типом основ. Специалистам в данной области понятно, что описанный здесь способ нанесения покрытия может быть полезен для альтернативных основ, таких как ядра фармацевтических таблеток, как части приборов для анализа или как компоненты в диагностических наборах (например, тест-полоска). Используемый здесь термин "биомедицинский имплантат" относится к любому имплантату для ведения в организм субъекта-человека или субъекта-животного, включая, без ограничений, стенты (например, коронарные стенты, сосудистые стенты, в том числе периферические стенты и стенты для трансплантатов, стенты для мочевых путей, уретральные/простатические стенты, ректальный стент, эзофагеальный стент, билиарный стент, панкреатический стент), электроды, катетеры, провода, имплантируемый электрокардиостимулятор, корпуса кардиовертеров или дефибрилляторов, сочленения, винты,стержни, офтальмические имплантаты, бедренные штифты, костные пластины, трансплантаты, анастомозные устройства, периваскулярные манжеты, шовные материалы, скобки, шунты для гидроцефалии,диализные имплантаты, устройства для присоединения калоприемника, трубки для ушного дренажа,провода для электрокардиостимуляторов и имплантируемых кардиовертеров и дефибрилляторов, позвоночные диски, костные штифты, фиксаторы швов, гемостатические барьеры, зажимы, винты, пластины,скобки, сосудистые имплантаты, тканевые адгезивы и герметики, тканевые каркасы, различные типы повязок (например, повязки на рану), заменители кости, внутрипросветные устройства, сосудистые пленки-подложки и т.д. Имплантаты могут быть изготовлены из любого подходящего материала, включая, без ограничений, полимеры (в том числе стабильные или инертные полимеры, органические полимеры, органонеорганические полимеры, неорганические полимеры и биоразлагаемые полимеры), металлы, металлические сплавы, неорганические материалы, такие как силикон, и их композиты, включая слоистые структуры с ядром из одного материала и одним или более покрытиями из другого материала. Основы, изготовленные из проводящего материала, способствуют электростатическому захвату частиц. Тем не менее,изобретение предусматривает использование электростатического захвата частиц, как описано ниже, в сочетании с основой, имеющей низкую проводимость, или основой, которая не является проводником. Для усиления электростатического захвата частиц, когда используют основу, не являющуюся проводником, поддерживают сильное электрическое поле вблизи основы. Субъекты, которым устанавливают или вводят биомедицинские имплантаты по изобретению,включают как субъектов-людей (в том числе субъектов-мужчин и женщин и субъектов-младенцев, подростков, юношей, взрослых и гериатрических субъектов), так и субъектов-животных (в том числе, без ограничений, свинью, кролика, мышь, собаку, кошку, лошадь, обезьяну и т.д.) для ветеринарных целей и/или медицинских исследований. В предпочтительном воплощении биомедицинский имплантат представляет собой расширяемый внутрипросветный сосудистый трансплантат или стент (представляющий собой, например, трубку из металлической сетки), который может расширяться внутри кровеносного сосуда с помощью соединенного с катетером баллончика для ангиопластики для увеличения и расширения просвета кровеносного сосуда, как описано, например, в патенте США 4733665, Palmaz. Используемый здесь термин "фармацевтический агент" относится к любому из множества разных лекарственных средств или фармацевтических соединений, которые могут быть использованы в качестве активных агентов для предупреждения или лечения заболевания (для любого лечения заболевания у млекопитающего, включая предупреждение заболевания, т.е. недопущение развития клинических симптомов заболевания; ингибирование заболевания, т.е. остановку развития клинических симптомов; и/или ослабление заболевания, т.е. вызывание регрессии клинических симптомов). Возможно, фармацевтические агенты по изобретению могут также содержать два или более лекарственных средств или фармацевтических соединений. Фармацевтические агенты включают, без ограничений, агенты против рестеноза,антидиабетические средства, анальгетики, противовоспалительные агенты, противоревматические средства, антигипотензивные агенты, антигипертензивные агенты, психоактивные лекарственные средства,транквилизаторы, противорвотные средства, мышечные релаксанты, глюкокортикоиды, агенты для лечения язвенного колита или болезни Крона, антиаллергические средства, антибиотики, противоэпилептические средства, антикоагулянты, противогрибковые средства, средства от кашля, средства от артериосклероза, диуретики, белки, пептиды, ферменты, ингибиторы ферментов, средства от подагры, гормоны и их ингибиторы, сердечные гликозиды, иммунотерапевтические агенты и цитокины, слабительные,агенты, снижающие уровень липидов, средства от мигрени, минеральные продукты, отологические средства, агенты против болезни Паркинсона, тиреоидные терапевтические агенты, спазмолитики, ингибито-5 020655 ры агрегации тромбоцитов, витамины, цитостатические средства и ингибиторы метастазирования, фитофармацевтические средства, химиотерапевтические агенты и аминокислоты. примерами подходящих активных ингредиентов являются акарбоза, антигены, блокаторы бета-рецепторов, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВЛС), сердечные гликозиды, ацетилсалициловая кислота,вирустатики, акларубицин, ацикловир, цисплатин, актиномицин, альфа- и бета-симпатомиметики, (дмепразол, аллопуринол, алтростадил, простагландины, амантадин, амброксол, амлодипин, метотрексат, Sаминосалициловая кислота, амитриптилин, амоксициллин, анастрозол, атенолол, азатиоприн, балсалазид,беклометазон, бетагистин, безафибрат, бикалутамид, диазепам и производные диазепама, будесонид,буфексамак, бупренорфин, метадон, соли кальция, соли калия, соли магния, кадерсартан, карбамазепин,каптоприл, цефалоспорины, цетиризин, хенодезоксихолевая кислота, урсодезоксихолевая кислота, теофиллин и производные теофиллина, трипсины, циметидин, кларитромицин, клавулановая кислота, клиндамицин, клобутинол, клонидин, котримоксазол, кодеин, кофеин, витамин D и производные витамина D,колестирамин, кромоглициевая кислота, кумарин и производные кумарина, цистеин, цитарабин, циклофосфамид, циклоспорин, ципротерон, цитабарин, дапипразол, дезогестрел, десонид, дигидралазин, дилтиазем, алкалоиды спорыньи, дименгидринат, диметилсульфоксид, диметикон, домперидон и производные домперидона, допамин, доксазозин, доксорубицин, доксиламин, дапипразол, бензидиазепины, диклофенак, гликозидные антибиотики, дезипрамин, эконазол, ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающий фермент), эналаприл, эфедрин, эпинефрин, эпоэтин и производные эпоэтина, морфинаны, антагонисты кальция, иринотекан, модафинил, орлистат, пептидные антибиотики, фенитоин, рилузолы, ризедронат, силденафил, топирамат, макролидные антибиотики, эстроген и производные эстрогена,прогестерон и производные прогестерона, тестостерон и производные тестостерона, андроген и производные андрогена, этензамид, этофенамат, этофибрат, фенофибрат, этофиллин, этопозид, фамцикловир,фамотидин, фелодипин, фенофибрат, фентанил, фентиконазол, ингибиторы гиразы, флуконазол, флударабин, флуаризин, фторурацил, флуоксетин, фибриноген, ибупрофен, флутамид, флувастатин, фоллитропин, формотерол, фосфомицин, фуросемид, фузидовая кислота, галлопамил, ганцикловир, гемфиброзил, гентамицин, гинкго, зверобой, глибенкламид, производные мочевины в качестве пероральных антидиабетических средств, глюкагон, глюкозамин и производные глюкозамина, глутатион, глицерин и производные глицерина, гормоны гипоталамуса, гозерелин, ингибиторы гиразы, гуанетедин, галофантрин,галоперидол, гепарин и производные гепарина, гиалуроновая кислота, гидралазин, гидрохлоротиазид и производные гидрохлоротиазида, салицилаты, гидроксизин, идарубицин, ифосфамид, имипрамин, индометацин, индорамин, инсулин, интерфероны, йод и производные йода, изоконазол, изопреналин, глуцитол и производные глуцитола, итраконазол, кетоконазол, кетопрофен, кетотифен, лацидипин, лансопразол, леводопа, левометадон, тиреоидные гормоны, липоевая кислота и производные липоевой кислоты,лизиноприл, лизурид, лофепрамин, ломустин, лоперамид, лоратидин, мапротилин, мебендазол, мебеверин, меклозин, мефенамовая кислота, мефлокин, мелоксиам, мепиндолол, мепробамат, меропенем, мезалазин, мезуксимид, метамизол, метформин, метотрексат, метилфенидат, метилпреднизолон, метиксен,метоклопрамид, метопролол, метронидазол, миансерин, миконазол, миноциклин, миноксидил, мизопростол, митомицин, мизоластин, моэксиприл, морфин и производные морфина, примула вечерняя, налбуфин, налоксон, тилидин, напроксен, наркотин, натамицин, неостигмин, ницерголин, ницетамид, нифедипин, нифлумовая кислота, нимодипин, ниморазол, нимустин, низолдипин, адреналин и производные адреналина, норфлоксацин, новаминсульфон, носкапин, нистатин, офлоксацин, оланзапин, олсалазин,омепразол, омоконазол, ондансетрон, оксасептол, оксациллин, оксиконазол, оксиметазолин, пантопразол, парацетомол, пароксетин, пенцикловир, пероральные пенициллины, пентазоцин, пентифиллин, пентоксифиллин, перфеназин, пентидин, растительные экстракты, феназон, фенирамин, производные барбитуровой кислоты, фенилбутазон, фенитоин, пимозид, пиндолол, пиперазин, пирацетам, пирензепин, пиребидил, пироксикам, прамипексол, правастатин, прозозин, прокаин, промазин, пропиверин, пропанолол,пропифеназон, простагландины, протионамид, проксифиллин, кветиапин, квинаприл, квинаприлат, рамиприл, ранитидин, репротерол, резерпин, рибавирин, рифампицин, рисперидон, ритонавир, ропинирол,роксатидин, рокситромицин, рускогенин, рутозид и производные рутозида, сабадилла, сальбутамол,сальметерол, скополамин, селегелин, сертаконазол, сертиндол, сертралион, силикаты, силденафил, симвастатин, ситостерол, соталол, спаглумовая кислота, спарфлоксацин, спектиномицин, спирамицин, спираприл, спиронолактон, ставудин, стрептомицин, сукралфат, суфентанил, сулбактам, сульфонамиды,сульфасалазин, сульпирид, сультамициллин, сультиам, суматриптан, суксаметония хлорид, такрин, такролимус, тилиолол, тамоксифен, тауролидин, тазаротен, темазепам, тенипозид, теноксикам, теразозин,тербинафин, тербуталин, терфенадин, терлипрессин, тетратолол, тетрациклины, теризолин, теобромин,теофиллин, бутизин, тиамазол, фенотиазины, тиотепа, тиагабин, тиаприд, производные пропионовой кислоты, тиклопидин, тимолол, тинидазол, тиоконазол, тиогуанин, тиоксолон, тиопрамид, тизанидин,толазолин, толбутамид, толкапон, толнафлат, толперизон, топотекан, торасемид, антиэстрогены, трамадол, трамазолин, трандолаприл, транилципромин, трапидил, тразодон, триамцинолон и производные триамцинолона, триамтерен, трифлуперидол, трифлуридин, триметоприм, тримипрамин, трипеленнамин,трипролидин, трифосфамид, тромантадин, трометамол, тропалпин, троксерутин, тулобутерол, тирамин,тиротрицин, урапидил, урсодезоксихолевая кислота, хенодезоксихолевая кислота, валацикловир, вальп-6 020655 роевая кислота, ванкомицин, векурония хлорид, виагра, венлафаксин, верапамил, видарабин, вигабатрин,вилоазин, винбластин, винкамин, винкристин, виндезин, винорелбин, винпоцетин, виквидил, варфарин,ксантинола никотинат, ксипамид, зафирлукаст, залцитабин, зидовудин, золмитриптан, золпидем, зопликон, зотипин и т.п. (см., например, патент США 6897205; см. также патент США 6838528; патент США 6497729). Примеры терапевтических агентов, используемых в связи с изобретением, включают рапамицин,40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин(такролимус) и 42-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2 метилпропаноат]рапамицин (темсиролимус). Если желательно, фармацевтические агенты могут быть использованы также в форме их фармацевтически приемлемых солей или производных (т.е. солей, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по данному изобретению и которые не являются биологически или иначе нежелательными), и в случае хиральных активных ингредиентов могут быть использованы в виде оптически активных изомеров и рацематов или смесей диастереоизомеров. Фармацевтический агент может представлять собой также пролекарство, гидрат, сложный эфир, производное или аналоги соединения или молекулы."Фармацевтически приемлемая соль" может быть получена для любого фармацевтического агента,имеющего функциональную группу, способную образовывать соль, например кислотную или основную функциональную группу. Фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с органическими или неорганическими кислотами и основаниями. Термин "фармацевтически приемлемые соли" в этих случаях относится к относительно нетоксичным солям фармацевтических агентов, образованным в результате присоединения неорганического и органического основания."Пролекарства" представляют собой соединения, дериватизированные присоединением группы, которая наделяет соединение большей растворимостью, желательной для доставки. В организме пролекарство обычно подвергается воздействию фермента, например эстеразы, амидазы или фосфатазы, с образованием активного соединения. Используемый здесь термин "стабильность" относится к стабильности лекарственного средства в полимерном покрытии, нанесенном на основу, в форме конечного продукта (например, стабильность лекарственного средства в стенте с покрытием). Термин "стабильность" означает, что разрушение лекарственного средства в форме конечного продукта составляет 5% или менее. Используемый здесь термин "активный биологический агент" относится к веществу, изначально продуцируемому живыми организмами, которое может быть использовано для предупреждения или лечения заболевания (т.е. для любого лечения заболевания у млекопитающего, включая предупреждение заболевания, т.е. недопущение развития клинических симптомов заболевания; ингибирование заболевания, т.е. остановку развития клинических симптомов; и/или ослабление заболевания, т.е. вызывание регрессии клинических симптомов). Возможно, активные биологические агенты по изобретению могут также включать два или более активных биологических агентов или активный биологический агент, объединенный с фармацевтическим агентом, стабилизирующим агентом или химическим или биологическим веществом. Хотя активный биологический агент может быть изначально продуцируемым живыми организмами, активные биологические агенты по настоящему изобретению также могут быть получены синтетическим путем или способами, сочетающими биологическое выделение и синтетическую модификацию. В качестве не ограничивающего примера, нуклеиновая кислота может быть выделена из биологического источника или получена традиционными способами, известными специалистам в области синтеза нуклеиновых кислот. Кроме того, нуклеиновая кислота может быть дополнительно модифицирована введением не существующих в природе группировок. Не ограничивающие примеры активных биологических агентов включают пептиды, белки, ферменты, гликопротеины, нуклеиновые кислоты (включая дезоксирибонуклеотидные или рибонуклеотидные полимеры либо в однонитевой, либо в двунитевой форме и в том числе, если не указано иное, известные аналоги природных нуклеотидов, которые гибридизируются с нуклеиновыми кислотами подобно существующим в природе нуклеотидам), антисмысловые нуклеиновые кислоты, жирные кислоты, противомикробные средства, витамины, гормоны, стерои-7 020655 ды, липиды, полисахариды, углеводы и т.п. Они также включают, без ограничений, противорестенозные агенты, антидиабетические средства, анальгетики, противовоспалительные агенты, противоревматические средства, антигипотензивные агенты, антигипертензивные агенты, психоактивные лекарственные средства, транквилизаторы, противорвотные средства, мышечные релаксанты, глюкокортикоиды, агенты для лечения язвенного колита или болезни Крона, антиаллергические средства, антибиотики, противоэпилептические средства, антикоагулянты, противогрибковые средства, средства от кашля, средства для лечения артериосклероза, диуретики, белки, пептиды, ферменты, ингибиторы ферментов, средства для лечения подагры, гормоны и их ингибиторы, сердечные гликозиды, иммунотерапевтические агенты и цитокины, слабительные, агенты, снижающие уровень липидов, средства от мигрени, минеральные продукты, отологические средства, агенты против болезни Паркинсона, тиреоидные терапевтические агенты, спазмолитики, ингибиторы агрегации тромбоцитов, витамины, цитостатики и ингибиторы метастазирования, фитофармацевтические средства и химиотерапевтические агенты. Предпочтительно, активный биологический агент представляет собой пептид, белок или фермент, включая производные и аналоги природных пептидов, белков и ферментов. Активный биологический агент может также представлять собой гормон, генные терапевтические средства, РНК, siPHK (малые интерферирующие молекулы РНК) и/или клеточные терапевтические средства (в качестве не ограничивающего примера, стволовые клетки или Т-клетки). Используемый здесь термин "активный агент" относится к любому фармацевтическому агенту или активному биологическому агенту, как они описаны здесь. Используемый здесь термин "активность" относится к способности фармацевтического или активного биологического агента предупреждать или лечить заболевание (т.е. к способности любого лечения заболевания у млекопитающего, включая предупреждение заболевания, т.е. недопущение развития клинических симптомов заболевания; ингибирование заболевания, т.е. остановку развития клинических симптомов; и/или ослабление заболевания, т.е. вызывание регрессии клинических симптомов). Таким образом, активность фармацевтического или активного биологического агента должна быть терапевтической или профилактической. Используемый здесь термин "вторичная, третичная и четвертичная структура" имеет следующее определение. Активные биологические агенты по настоящему изобретению обычно имеют до некоторой степени вторичную, третичную и/или четвертичную структуру, от которой зависит активность агента. В качестве иллюстрации и не ограничивающего примера, белки имеют вторичную, третичную и четвертичную структуру. Вторичная структура означает пространственное расположение аминокислотных остатков, которые находятся близко друг к другу в линейной последовательности. -спираль и -нить являются элементами вторичной структуры. Третичная структура означает пространственное расположение аминокислотных остатков, которые находятся на большом расстоянии друг от друга в линейной последовательности, и конфигурацию дисульфидных связей. Белки, содержащие больше одной полипептидной цепи, демонстрируют дополнительный уровень структурной организации. Каждая полипептидная цепь в таком белке называется субъединицей. Четвертичная структура означает пространственное расположение субъединиц и природу их контактов. Например, гемоглобин состоит из двухи двухцепей. Общеизвестно, что функция белка проистекает из его конформации или трехмерного расположения атомов (вытянутая полипептидная цепь лишена активности). Таким образом, один аспект настоящего изобретения заключается в том, чтобы манипулировать активными биологическими агентами с сохранением их конформации, чтобы не потерять их терапевтическую активность. Используемый здесь термин "полимер" относится к последовательности повторяющихся мономерных единиц, поперечно связанных или полимеризованных. Для осуществления настоящего изобретения может быть использован любой подходящий полимер. Возможно, полимеры по изобретению могут также содержать два, три, четыре или более разных полимеров. В некоторых воплощениях изобретения используют только один полимер. В некоторых предпочтительных воплощениях используют комбинацию двух полимеров. Комбинации полимеров могут быть в различных соотношениях для создания покрытия с отличающимися свойствами. Специалисты в области химии полимеров осведомлены о разных свойствах полимерных соединений. Используемый здесь термин "сополимер" относится к полимеру, состоящему из двух или более разных мономеров. К сополимерам дополнительно и/или альтернативно могут относиться неупорядоченные сополимеры, блок-сополимеры, графт-сополимеры, которые известны специалистам в данной области. Используемый здесь термин "биосовместимый" относится к любому материалу, который не наносит вред животному или не приводит к смерти животного или который не вызывает отрицательную реакцию у животного при тесном контакте с тканями животного. Отрицательные реакции включают, например, воспаление, инфекцию, образование фиброзной ткани, гибель клеток или тромбоз. Используемые здесь термины "биосовместимый" и "биосовместимость" являются общепринятыми в данной области терминами и означают, что объект, на который ссылаются как на биосовместимый, не является токсичным для хозяина (например, животного или человека) и не разлагается (если он разлагается) с обра-8 020655 зованием побочных продуктов (например, мономерных или олигомерных субъединиц или других побочных продуктов) в токсичных концентрациях, не вызывает воспаление или раздражение или не вызывает иммунную реакцию у хозяина. Необязательно, чтобы любая композиция объекта имела чистоту 100%,чтобы считаться биосовместимой. Поэтому композиция объекта может содержать 99, 98, 97, 96, 95, 90,85, 80, 75% или даже меньше биосовместимых агентов, например полимеров и других материалов и эксципиентов, описанных здесь, и все еще быть биосовместимой. Чтобы определить, является ли полимер или другой материал биосовместимым, может потребоваться проведение анализа на токсичность. Такие анализы общеизвестны в данной области. В качестве примера, такой анализ может быть осуществлен с использованием живых клеток карциномы, таких как опухолевые клетки GT3TKB, следующим образом: образец подвергают расщеплению в 1 М NaOH при 37 С до полного расщепления. Раствор затем нейтрализуют добавлением 1 М HCl. Примерно по 200 микролитров продуктов расщепления образца в различных концентрациях помещают в 96-луночные планшеты для культуры ткани и засевают клетками карциномы желудка человека (GT3TKB) в количестве 104 на лунку. Продукты расщепления образца инкубируют с клетками GT3TKB в течение 48 ч. Результаты анализа представляют в виде графика зависимости % относительного роста от концентрации расщепленного образца в лунке для культуры ткани. Дополнительно, полимеры и композиции по настоящему изобретению могут быть также оценены тестированием в общеизвестных тестах in vivo, таких как подкожные имплантации крысам, для подтверждения, что они не вызывают значительного раздражения или воспаления в местах подкожных имплантаций. Термины "биорассасывающийся", "биоразлагающийся", "биоразрушающийся" и "биорастворяющийся" являются общепризнанными синонимами. Эти термины используются здесь взаимозаменяемо. Биорассасывающиеся полимеры обычно отличаются от небиорассасывающихся полимеров тем, что первые могут рассасываться (например, разлагаться) в процессе использования. В некоторых воплощениях такое использование включает использование in vivo, например терапия in vivo, а в других воплощениях такое использование включает использование in vitro. В общем, разложение, относящееся к биоразлагаемости, включает разложение биорассасывающегося полимера на составляющие его субъединицы или расщепление полимера, например в результате биохимического процесса, на меньшие, не полимерные субъединицы. В некоторых воплощениях биоразложение может происходить в результате ферментативного расщепления, разложения в присутствии воды (гидролиз) и/или других химических веществ в организме, или и того, и другого. Биорассасываемость полимера может быть продемонстрирована in vitro так,как описано здесь, или с использованием методов, известных специалисту в данной области. Тест in vitro на биорассасываемость полимера не требует живых клеток или других биологических материалов, чтобы продемонстрировать свойства биорассасывания (например, разложения, расщепления). Так, растворение,рассасывание, разрушение также могут быть использованы как синонимы терминов "биорассасывающийся", "биоразлагающийся", "биоразрушающийся" и "биорастворяющийся". Механизмы разложения биорассасывающегося полимера могут включать, без ограничений, объемное разложение, поверхностное разрушение и их комбинации. Используемый здесь термин "биоразложение" охватывает оба общих типа биоразложения. Скорость разложения биоразлагающегося полимера часто частично зависит от целого ряда факторов, включая химическую идентичность связи, ответственной за любое разложение, молекулярную массу, кристалличность, биостабильность и степень поперечного связывания такого полимера, физические характеристики (например, форма и размер) имплантата, а также способ и место введения. Например, чем больше молекулярная масса, чем выше степень кристалличности, и/или чем больше биостабильность,тем хуже обычно происходит биоразложение любого биорассасывающегося полимера. Используемый здесь термин "терапевтически желаемая морфология" относится к макроскопической форме и структуре фармацевтического агента после нанесения на основу, которая обеспечивает оптимальные условия хранения ex vivo, сохранения in vivo и/или высвобождения in vivo. Такие оптимальные условия могут включать, без ограничений, увеличенный срок хранения, повышенную стабильность in vivo, хорошую биосовместимость, хорошую биодоступность или модифицированные скорости высвобождения. В типичных случаях, для настоящего изобретения желаемой морфологией фармацевтического агента является кристаллическая, или полукристаллическая, или аморфная, хотя она может варьировать в широких пределах в зависимости от многих факторов, включая, без ограничений, природу фармацевтического агента, заболевание, которое лечат/предупреждают, установленные условия хранения основы до использования или местоположение любого биомедицинского имплантата в организме. Предпочтительно, по меньшей мере 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100% фармацевтического агента находятся в кристаллической или полукристаллический форме. Используемый здесь термин "стабилизирующий агент" относится к любому веществу, которое сохраняет или повышает стабильность биологического агента. В идеале, эти стабилизирующие агенты отнесены к категории материалов, признанных безвредными (GRAS) Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA). Примеры стабилизирующих агентов включают, без ограничений, белки-носители, такие как альбумин, желатин, металлы или неорганические соли. Сведения о фармацевтически приемлемых эксципиентах, которые могут присутствовать, можно найти в реле-9 020655Gower Publishing Ltd.; Aldershot, Hampshire, England, 1995. Используемый здесь термин "сжатый флюид" относится к флюиду значительной плотности (например, 0,2 г/см 2), который при стандартных температуре и давлении представляет собой газ. Используемые здесь термины "сверхкритический флюид", "близкий к критическому флюид", "близкий к сверхкритическому флюид", "критический флюид", "уплотненный флюид" или "уплотненный газ" относятся к сжатому флюиду в условиях, где температура составляет по меньшей мере 80% от критической температуры жидкости, и давление составляет по меньшей мере 50% от критического давления жидкости, и/или плотность составляет +50% от критической плотности жидкости. Примерами веществ, которые демонстрируют сверхкритическое или близкое к сверхкритическому поведение, подходящих для настоящего изобретения, являются, без ограничений, диоксид углерода, изобутилен, аммиак, вода, метанол, этанол, этан, пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, ксенон, гексафторид серы, галогенированные и частично галогенированные вещества, такие как хлорфторуглероды,гидрохлорфторуглероды, гидрофторуглероды, перфторуглероды (такие как перфторметан и перфторпропан, хлороформ, трихлорфторметан, дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан) и их смеси. Предпочтительно, сверхкритический флюид представляет собой гексафторпропан (FC-236EA), или 1,1,1,2,3,3 гексафторпропан. Предпочтительно, сверхкритический флюид представляет собой гексафторпропан (FC236EA), или 1,1,1,2,3,3-гексафторпропан, для использования в полимерных покрытиях на основе PLGA. Используемый здесь термин "спекание" относится к процессу, в результате которого части полимера или весь полимер становится сплошным (например, образование сплошной полимерной пленки). Как обсуждается ниже, процесс спекания контролируют с целью получения полностью конформного сплошного полимера (полное спекание) или с целью получения областей или участков сплошного покрытия и в то же время пустых мест (разрывов) в полимере. Процесс спекания также контролируют таким образом,чтобы достигалось или сохранялось некоторое фазовое разделение между разными полимерами (например, полимерами А и В) и/или фазовое разделение между дискретными частицами полимера. В ходе процесса спекания адгезионные свойства покрытия улучшаются и, следовательно, снижется возможность отслаивания покрытия от основы во время манипуляций при использовании. Как описано ниже, в некоторых воплощениях процесс спекания контролируют с целью обеспечения неполного спекания полимера. В воплощениях, включающих неполное спекание, образуются участки сплошного полимера и пустые места, пробелы, полости, поры, каналы или промежутки, которые создают пространство для секвестирования терапевтического агента, который высвобождается в контролируемых условиях. В зависимости от природы полимера, размера частиц полимера и/или других свойств полимера, может быть использован сжатый газ, уплотненный газ, близкий к критическому флюид или сверхкритический флюид. В одном примере диоксид углерода используют для обработки основы, которая покрыта полимером и лекарственным средством с использованием электростатических методов нанесения сухого порошка и метода БРСР (быстрое расширение сверхкритического раствора). В другом примере в процессе спекания используют изобутилен. В других примерах используют смесь диоксида углерода и изобутилена. В еще одном примере в процессе спекания используют 1,1,2,3,3-гексафторпропан. При нагревании аморфного вещества до температуры выше его температуры стеклования или при нагревании кристаллического вещества до температуры выше температуры фазового перехода молекулы, содержащие это вещество, более подвижны и, следовательно, более активны и поэтому более склонны к таким реакциям, как окисление. Однако при выдерживании аморфного вещества при температуре ниже его температуры стеклования молекулы этого вещества в значительной степени лишены подвижности и поэтому менее склонны к реакциям. Аналогично, при выдерживании кристаллического вещества при температуре ниже его температуры фазового перехода молекулы этого вещества в значительной степени лишены подвижности и поэтому менее склонны к реакциям. Соответственно, обработка лекарственных компонентов в мягких условиях, таких как условия нанесения и спекания, описанные здесь, сводит к минимуму перекрестные реакции и разложение лекарственного компонента. Один тип реакции,которая минимизируется способами по изобретению, связан с возможностью не использовать традиционные растворители, что позволяет минимизировать окисление лекарственного средства в аморфной,полукристаллической или кристаллической форме за счет снижения воздействия на него свободных радикалов, остаточных растворителей, протонных веществ, полярных протонных веществ, инициаторов окисления и инициаторов автоокисления. Используемый здесь термин "быстрое расширение сверхкритического раствора", или "БРСР", означает растворение полимера в сжатом флюиде, обычно сверхкритическом флюиде, с последующим быстрым расширением в камеру с более низким давлением, обычно в условиях, близких к атмосферным условиям. Быстрое расширение сверхкритического флюидного раствора через небольшое отверстие, сопровождающееся снижением плотности раствора, понижает растворяющую способность флюида и приводит к нуклеации и росту частиц полимера. Атмосфера в камере поддерживается в электронейтральном состоянии за счет сохранения выделяющегося "облака" газа в камере. Для предотвращения переноса электрического заряда с основы в окружающую среду используют диоксид углерода, азот, аргон, гелий или другой подходящий газ."Объемные свойства" покрытия, содержащего фармацевтический или биологический агент, которые могут быть улучшены способами по изобретению, включают, например, адгезию, гладкость, конформность, толщину и композиционное смешение. Используемые здесь термины "электростатически заряженный", или "электрический потенциал",или "электростатический захват" относятся к улавливанию распыляемых частиц на основе, которая имеет электростатический потенциал, отличающийся от потенциала распыляемых частиц. Так, основа имеет электрический потенциал притяжения существующих частиц, за счет которого происходит захват частиц на основе, т.е. основа и частицы имеют противоположный заряд, и перенос частиц через газообразную среду сосуда для осуществления захвата на поверхность основы усиливается электростатическим притяжением. Это достигается за счет электризации частиц и заземления основы или, наоборот, электризации основы и заземления частиц, электризации частиц при одном потенциале (например, отрицательный заряд) и электризации основы при противоположном потенциале (например, положительный заряд), или другими способами, которые известны специалисту в области электростатического захвата. Используемый здесь термин "однородная смесь" относится к двум или более материалам, соединениям или веществам, которые равномерно распределены или диспергированы. Используемый здесь термин "слой" относится к материалу, покрывающему поверхность или образующему вышележащую часть или сегмент. Два разных слоя могут иметь перекрывающиеся участки,поэтому материал из одного слоя может находиться в контакте с материалом из другого слоя. Контакт между материалами разных слоев может быть измерен путем определения расстояния между материалами. Например, для идентификации материалов из двух слоев, находящихся в непосредственной близости друг с другом, может быть использована спектроскопия комбинационного рассеяния. Хотя слои, имеющие равномерную толщину и/или правильную форму, предусмотрены в данной заявке, несколько воплощений, описанных ниже, относятся к слоям, имеющим переменную толщину и/или неправильную форму. Материал одного слоя может распространяться в пространство, в основном занятое материалом другого слоя. Например, в покрытии, имеющем три слоя, сформированных последовательно как первый полимерный слой, слой фармацевтического агента и второй полимерный слой, материал из второго полимерного слоя, который нанесен последним в этой последовательности, может распространяться в пространство, в основном занятое материалом слоя фармацевтического агента, в результате чего материал из второго полимерного слоя может иметь контакт с материалом из слоя фармацевтического агента. Предполагается также, что материал из второго полимерного слоя может распространяться по всему слою, в основном занятому фармацевтическим агентом, и контактировать с материалом из первого полимерного слоя. Однако следует отметить, что контакт между материалом из второго полимерного слоя (или первого полимерного слоя) и материалом из слоя фармацевтического агента (например, кристаллической частицей фармацевтического агента или ее частью) необязательно предполагает образование смеси материала из первого или второго полимерных слоев и материала из слоя фармацевтического агента. В некоторых воплощениях слой может быть определен физическим трехмерным пространством, занятым кристаллическими частицами фармацевтического агента (и/или биологического агента). Предполагается, что такой слой может быть сплошным или может не быть сплошным, когда в физическое пространство, занятое кристаллическими частицами фармацевтических агентов, может проникать, например, полимерный материал из соседнего полимерного слоя. Соседним полимерным слоем может быть слой, который находится в физической близости с частицами фармацевтического агента в слое фармацевтического агента. Аналогично, соседним слоем может быть слой, сформированный на стадии процесса непосредственно перед или непосредственно после стадии процесса, на которой частицы фармацевтического агента наносят, формируя слой фармацевтического агента. Как описано ниже, предложенное здесь нанесение материала и формирование слоя имеет преимущество в том, что фармацевтический агент находится в основном в кристаллической форме в течение всего процесса. Хотя полимерные частицы и частицы фармацевтического агента могут находиться в контакте, процесс формирования слоев контролируют так, чтобы образование смеси частиц фармацевтического агента и частиц полимера во время изготовления устройства с покрытием не происходило. Используемый здесь термин "многослойное покрытие" относится к покрытию, состоящему из двух или более слоев материала. Способ создания описанного здесь многослойного покрытия (например, многослойного покрытия, содержащего биорассасывающийся(еся) полимер(ы) и фармацевтический агент) может включать нанесение лекарственного средства и полимера на стент, как описано здесь (э-БРСР (метод быстрого расширения сверхкритического раствора в электростатическом поле), э-НПМ (метод напыления порошковых материалов в электростатическом поле), спекание в присутствии сжатого газа). Способ включает проведение многих и последовательных стадий нанесения покрытий (со стадиями спекания для полимерных материалов), где на каждой стадии могут быть нанесены разные материалы, в результате чего создается многослойная структура с множеством слоев (по меньшей мере 2 слоями), включая слои полимеров и слои фармацевтического агента, с получением конечного устройства (например, стента с многослойным покрытием). Предложенные здесь способы нанесения покрытий могут быть отрегулированы так, чтобы обеспечивать смещение покрытия, в результате которого количество полимера и фармацевтического агента,нанесенных на аблюминальную поверхность стента (внешняя поверхность стента), будет больше, чем количество фармацевтического агента и количество полимера, нанесенных на люминальную поверхность стента (внутренняя поверхность стента). Такая конфигурация нужна для обеспечения преимущественного элюирования лекарственного средства по направлению к стенке сосуда (люминальная поверхность стента), где требуется терапевтический эффект против рестеноза, без такого(их) же антипролиферативного(ых) лекарственного(ых) средств(а) на аблюминальной поверхности, где они могут замедлять заживление, что, как полагают, является причиной отдаленных проблем безопасности, возникающих при использовании применяемых в настоящее время стентов, элюирующих лекарственные средства. Кроме того, описанные здесь способы предусматривают использование устройства, где покрытие на стенте смещено с увеличением покрытия на концах стента. Например, стент, имеющий три части вдоль длины стента (например, центральная часть и с обеих ее сторон две концевые части), может иметь концевые части, покрытые увеличенными количествами фармацевтического агента и/или полимера по сравнению с центральной частью. Настоящее изобретение имеет множество преимуществ. Преимущество изобретения заключается в том, что оно позволяет использовать платформу, сочетающую способы формирования слоев, основанные на технологиях с использованием сжатых флюидов, методах электростатического захвата и спекания. Эта платформа обеспечивает получение стентов, элюирующих лекарственные средства, с улучшенными терапевтическими и механическими свойствами. Преимущество изобретения заключается, в частности, в использовании оптимизированной технологии многослойных полимеров. В частности, настоящее изобретение позволяет формировать обособленные слои конкретных лекарственных средств. Как указано выше, форма обособленного слоя кристаллических частиц может быть нерегулярной, включающей разрывы указанного слоя материалом из другого слоя (полимерного слоя), располагающимся в пространстве между кристаллическими частицами фармацевтического агента. Традиционные способы нанесения покрытий на стенты распылением требуют, чтобы перед нанесением покрытия распылением лекарственное средство и полимер были растворенными в растворителе или сорастворителе. Согласно предложенной здесь платформе лекарственные средства и полимеры наносят на каркас стента на отдельных стадиях, которые проводят параллельно или поочередно. Это дает возможность дискретно осаждать активный агент (например, лекарственное средство) внутри полимера и, следовательно, размещать больше чем одно лекарственное средство на одном медицинском устройстве с промежуточным полимерным слоем или без промежуточного полимерного слоя. Например, настоящая платформа обеспечивает получение стента, элюирующего два лекарственных средства. Некоторые преимущества настоящего изобретения включают использование сжатых флюидов (например, сверхкритических флюидов, например методов, основанных на э-БРСР); методологию нанесения без растворителя; обработку при более низких температурах, за счет чего сохраняется качество активного агента и полимера; способность инкорпорировать два, три или более лекарственных средств с одновременной минимизацией вредных эффектов в результате прямых взаимодействий различных лекарственных средств и/или их эксципиентов в процессе изготовления и/или хранения стентов, элюирующих лекарственные средства; сухое нанесение; улучшенную адгезию и улучшенные механические свойства слоев на каркасе стента; точное нанесение и быструю периодическую обработку; и способность образовывать сложные структуры. В одном из воплощений настоящего изобретения предложена платформа доставки множества лекарственных средств, которая создает прочные, пружинистые и гибкие стенты, элюирующие лекарственные средства, содержащие лекарственное средство против рестеноза (например, лимус или таксол),лекарственное средство против тромбоза (например, гепарин или его аналог) и биорассасывающиеся полимеры с хорошими характеристиками. Предложенные здесь стенты, элюирующие лекарственные средства, сводят к минимуму вероятность тромбоза за счет частичного снижения содержания или полного исключения тромбогенных полимеров и снижения содержания или полного исключения остаточных лекарственных средств, которые могут тормозить заживление. Данная платформа обеспечивает оптимизированную доставку множества лекарственных терапевтических средств, например для лечения на ранних стадиях (рестеноз) и поздних стадиях (тромбоз). Данная платформа также обеспечивает плотно прилегающее покрытие, которое делает возможным доступ через извилистые поражения, не подвергая риску покрытие. Еще одним преимуществом настоящей платформы является способность обеспечивать необходимые профили элюирования. Преимущества изобретения включают возможность снижения содержания или полного исключения потенциально тромбогенных полимеров, а также возможных остаточных лекарственных средств, которые могут тормозить заживление. Кроме того, преимуществом изобретения является создание стентов с оптимизированными прочностью и упругостью покрытий, что, в свою очередь, обеспечивает доступ к сложным формам поражения и снижают или полностью исключают отслаивание. Ламинированные слои биорассасывающихся полимеров обеспечивают контролируемое элюирование одного или более лекарст- 12020655 венных средств. Предложенная здесь платформа снижает или полностью исключает недостатки, которые ассоциируются с обычными стентами, элюирующими лекарственные средства. Например, предложенная здесь платформа позволяет намного лучше регулировать период времени элюирования активного агента и период времени, необходимый для рассасывания полимера, и, как результат, минимизировать тромбоз и другие вредные эффекты, связанные с плохо контролируемым высвобождением лекарственного средства. Настоящее изобретение обеспечивает несколько преимуществ, которые снимают или снижают ограничения применяемой в настоящее время технологии биорассасывающихся стентов. Например, собственное ограничение традиционных биорассасывающихся полимерных материалов связано с трудностью образования прочного, гибкого, деформируемого (например, развертываемого при помощи баллона) низкопрофильного стента. У полимеров обычно нет такой прочности, как у высококачественных металлов. Настоящее изобретение снимает эти ограничения за счет создания многослойной структуры в, по существу, полимерном стенте. Без всякой связи с какой-либо конкретной теорией или аналогией, повышенная прочность предложенных стентов по изобретению сравнима с прочностью клееной фанеры в отличие от прочности тонкого листа древесины. Воплощения по изобретению, включающие тонкий металлический каркас стента, обеспечивают преимущества, включающие возможность решить проблему эластичности, присущей большинству полимеров. Обычно трудно добиться высокой степени (например, 100%) пластической деформации у полимеров (по сравнению с упругой деформацией, где материалы имеют некоторое "спружинивание" назад к первоначальной форме). И опять без всякой связи с какой-либо конкретной теорией, центральный металлический каркас стента (который может быть слишком тонким и слабым, чтобы служить в качестве самого стента) может действовать подобно проводам внутри пластичного, деформируемого стента, по существу, устраняя какую-либо "упругую память" полимера. Еще одним преимуществом настоящего изобретения является возможность создания стента с контролируемым (автоматически регулируемым) профилем элюирования лекарственного средства. Имея разные материалы в каждом слое многослойной структуры и возможность контролировать автономную локализацию лекарственного(ых) средств(а) в этих слоях, стент может высвобождать лекарственные средства с очень конкретными профилями элюирования, запрограммированными последовательными и/или параллельными профилями элюирования. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает контролируемое элюирование одного лекарственного средства, не влияющее на элюирование второго лекарственного средства (или разных доз одного и того же лекарственного средства). Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и множество слоев, которые образуют многослойное покрытие на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит один или более активных агентов; где по меньшей мере часть активного агента находится в кристаллической форме. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и множество слоев, которые образуют многослойное покрытие на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит фармацевтический агент, выбранный из рапамицина, его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли; где по меньшей мере часть фармацевтического агента находится в кристаллической форме. В некоторых воплощениях устройство имеет по меньшей мере один слой фармацевтического агента, определяемый трехмерным физическим пространством, занятым кристаллическими частицами указанного фармацевтического агента, и где указанное трехмерное физическое пространство не содержит полимер. В некоторых воплощениях, по меньшей мере, некоторые кристаллические частицы в указанном трехмерном физическом пространстве, определяющем указанный по меньшей мере один слой фармацевтического агента, находятся в контакте с частицами полимера, находящимися в полимерном слое, смежном с указанным по меньшей мере одним слоем фармацевтического агента, определяемый указанным трехмерным пространством, не содержащим полимер. В некоторых воплощениях множество слоев включает первый полимерный слой, содержащий первый биорассасывающийся полимер, и второй полимерный слой, содержащий второй биорассасывающийся полимер, где указанный по меньшей мере один слой, содержащий указанный фармацевтический агент, находится между указанным первым полимерным слоем и указанным вторым полимерным слоем. В некоторых воплощениях первый и второй биорассасывающиеся полимеры представляют собой один и тот же полимер. В некоторых воплощениях первый и второй биорассасывающиеся полимеры разные. В некоторых воплощениях второй полимерный слой имеет по меньшей мере одну точку контакта по меньшей мере с одной частицей указанного фармацевтического агента в указанном слое фармацевтического агента, и указанный второй полимерный слой имеет по меньшей мере одну точку контакта с указанным первым полимерным слоем. В некоторых воплощениях стент имеет продольную ось стента; и указанный второй полимерный слой имеет часть второго полимерного слоя, расположенную вдоль указанной продольной оси стента,- 13020655 где указанная часть второго слоя не контактирует с частицами указанного фармацевтического агента. В некоторых воплощениях устройство имеет по меньшей мере один слой фармацевтического агента, определяемый трехмерным физическим пространством, занятым кристаллическими частицами указанного фармацевтического агента, и где указанное трехмерное физическое пространство не содержит полимер. Второй полимерный слой может иметь часть слоя, расположенную вдоль продольной оси стента,причем толщина указанной части полимерного слоя меньше указанной максимальной толщины указанного второго полимерного слоя; где указанная часть не контактирует с частицами указанного фармацевтического агента. Часть полимерного слоя может представлять собой подслой, который, по меньшей мере частично,располагается вдоль аблюминальной поверхности стента вдоль продольной оси стента (где продольная ось стента представляет собой центральную ось стента вдоль его тубулярной длины). Например, при удалении покрытия с аблюминальной поверхности стента, например когда стент разрезают в длину, распрямляют и покрытие удаляют соскабливанием с использованием скальпеля, ножа или другого острого инструмента, покрытие, которое удалено (имеющее конфигурацию, согласующуюся с конфигурацией стента), имеет слой с описанными здесь характеристики. Это может быть показано путем взятия образцов из разных местоположений покрытия, характеризующих все покрытие. Альтернативно и/или дополнительно, стенты обычно состоят из последовательности элементов каркаса и пустот. Предложенные здесь способы преимущественно обеспечивают нанесение покрытий вокруг каждого элемента каркаса, и слои покрытия также располагаются вокруг каждого элемента каркаса. Таким образом, часть полимерного слоя может представлять собой слой, который располагается вокруг каждого элемента каркаса, по меньшей мере, на расстоянии от указанного элемента каркаса (хотя это расстояние может варьировать, если толщина покрытия на аблюминальной поверхности отличается от толщины покрытия на люминальной поверхности и/или боковых поверхностях). В некоторых воплощениях стент содержит по меньшей мере один элемент каркаса, имеющий длину элемента каркаса вдоль указанной продольной оси стента, где указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль указанной длины элемента каркаса. В некоторых воплощениях стент имеет длину стента вдоль указанной продольной оси стента, и указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль указанной длины стента. В некоторых воплощениях стент содержит по меньшей мере пять элементов каркаса, причем каждый элемент каркаса имеет длину элемента каркаса вдоль указанной продольной оси стента, где указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль длины по меньшей мере двух элементов каркаса. В некоторых воплощениях стент содержит по меньшей мере пять элементов каркаса, причем каждый элемент каркаса имеет длину элемента каркаса вдоль указанной продольной оси стента, где указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль длины по меньшей мере трех элементов каркаса. В некоторых воплощениях стент содержит по меньшей мере пять элементов каркаса, причем каждый элемент каркаса имеет длину элемента каркаса вдоль указанной продольной оси стента, где указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль длины по меньшей мере четырех элементов каркаса. В некоторых воплощениях стент содержит по меньшей мере пять элементов каркаса, причем каждый элемент каркаса имеет длину элемента каркаса вдоль указанной продольной оси стента, где указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль длины элемента каркаса всех указанных по меньшей мере пяти элементов каркаса. В некоторых воплощениях стент имеет длину стента вдоль указанной продольной оси стента, и указанная часть второго слоя располагается, по существу, вдоль указанной длины стента. В некоторых воплощениях стент имеет длину стента вдоль указанной продольной оси стента, и указанная часть второго слоя располагается вдоль по меньшей мере 50% указанной длины стента. В некоторых воплощениях стент имеет длину стента вдоль указанной продольной оси стента, и указанная часть второго слоя располагается вдоль по меньшей мере 75% указанной длины стента. В некоторых воплощениях стент имеет длину стента вдоль указанной продольной оси стента, и указанная часть второго слоя располагается вдоль по меньшей мере 85% указанной длины стента. В некоторых воплощениях стент имеет длину стента вдоль указанной продольной оси стента, и указанная часть второго слоя располагается вдоль по меньшей мере 90% указанной длины стента. В некоторых воплощениях стент имеет длину стента вдоль указанной продольной оси стента, и указанная часть второго слоя располагается вдоль по меньшей мере 99% указанной длины стента. В некоторых воплощениях многослойное покрытие имеет общую толщину, и указанная часть второго полимерного слоя имеет толщину от примерно 0,01 до примерно 10% от общей толщины указанного многослойного покрытия. В некоторых воплощениях многослойное покрытие имеет общую толщину,и указанная часть второго полимерного слоя имеет толщину от примерно 1 до примерно 5% от общей толщины указанного многослойного покрытия. В некоторых воплощениях многослойное покрытие имеет общую толщину от примерно 5 до примерно 50 мкм, и указанная часть второго полимерного слоя имеет толщину от примерно 0,001 до примерно 5 мкм. В некоторых воплощениях многослойное покрытие имеет общую толщину от примерно 10 до примерно 20 мкм, и указанная часть второго полимерного слоя имеет толщину от примерно 0,01 до примерно 5 мкм. В некоторых воплощениях многослойное покрытие по меньшей мере на 25 об.% состоит из фармацевтического агента. В некоторых воплощениях многослойное покрытие по меньшей мере на 35 об.% состоит из фармацевтического агента. В некоторых воплощениях многослойное покрытие примерно на 50 об.% состоит фармацевтического агента. В некоторых воплощениях по меньшей мере часть фармацевтического агента присутствует в фазе,обособленной от одной или более фаз, образованных указанным полимером. В некоторых воплощениях фармацевтический агент по меньшей мере на 50% является кристаллическим. В некоторых воплощениях фармацевтический агент по меньшей мере на 75% является кристаллическим. В некоторых воплощениях фармацевтический агент по меньшей мере на 90% является кристаллическим. В некоторых воплощениях фармацевтический агент по меньшей мере на 95% является кристаллическим. В некоторых воплощениях фармацевтический агент по меньшей мере на 99% является кристаллическим. В некоторых воплощениях стент имеет продольную длину стента, и покрытие имеет внешнюю поверхность покрытия вдоль указанной продольной длины стента, где указанное покрытие содержит фармацевтический агент в кристаллической форме, присутствующий в покрытии ниже указанной внешней поверхности покрытия. В некоторых воплощениях стент имеет продольную длину стента, и покрытие имеет внешнюю поверхность покрытия вдоль указанной продольной длины стента, где указанное покрытие содержит фармацевтический агент в кристаллической форме, присутствующий в покрытии вплоть до по меньшей мере 1 мкм ниже указанной внешней поверхности покрытия. В некоторых воплощениях стент имеет продольную длину стента, и покрытие имеет внешнюю поверхность покрытия вдоль указанной продольной длины стента, где указанное покрытие содержит фармацевтический агент в кристаллической форме, присутствующий в покрытии вплоть до по меньшей мере 5 мкм ниже указанной внешней поверхности покрытия. В некоторых воплощениях покрытие демонстрирует рентгеновский спектр, показывающий присутствие указанного фармацевтического агента в кристаллической форме. В некоторых воплощениях покрытие демонстрирует спектр комбинационного рассеяния, показывающий присутствие указанного фармацевтического агента в кристаллической форме. В некоторых воплощениях покрытие демонстрирует кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), показывающую присутствие указанного фармацевтического агента в кристаллической форме. Устройство по пунктам формулы изобретения, где указанное покрытие демонстрирует спектр широкоуглового рассеяния рентгеновских лучей (ШУРР),показывающий присутствие указанного фармацевтического агента в кристаллической форме. В некоторых воплощениях покрытие демонстрирует спектр широкоуглового рассеяния излучения, показывающий присутствие указанного фармацевтического агента в кристаллической форме. В некоторых воплощениях покрытие демонстрирует инфракрасный (ИК) спектр, показывающий присутствие указанного фармацевтического агента в кристаллической форме. В некоторых воплощениях стент имеет продольную ось стента и длину стента вдоль указанной продольной оси стента, где указанное покрытие является конформным покрытием стента, по существу,вдоль указанной длины стента. В некоторых воплощениях стент имеет продольную ось стента и длину стента вдоль указанной продольной оси стента, где указанное покрытие является конформным покрытием стента вдоль по меньшей мере 75% указанной длины стента. В некоторых воплощениях стент имеет продольную ось стента и длину стента вдоль указанной продольной оси стента, где указанное покрытие является конформным покрытием стента вдоль по меньшей мере 85% указанной длины стента. В некоторых воплощениях стент имеет продольную ось стента и длину стента вдоль указанной продольной оси стента, где указанное покрытие является конформным покрытием стента вдоль по меньшей мере 90% указанной длины стента. В некоторых воплощениях стент имеет продольную ось стента и длину стента вдоль указанной продольной оси стента, где указанное покрытие является конформным покрытием стента вдоль по меньшей мере 95% указанной длины стента. В некоторых воплощениях стент имеет продольную ось стента и длину стента вдоль указанной продольной оси стента, где указанное покрытие является конформным покрытием стента вдоль по меньшей мере 99% указанной длины стента. В некоторых воплощениях стент имеет продольную ось стента и множество элементов каркаса вдоль указанной продольной оси стента, где указанное покрытие является конформным покрытием по меньшей мере 50% указанных элементов каркаса. В некоторых воплощениях стент имеет продольную ось стента и множество элементов каркаса вдоль указанной продольной оси стента, где указанное покрытие является конформным покрытием по меньшей мере 75% указанных элементов каркаса. В некоторых воплощениях стент имеет продольную ось стента и множество элементов каркаса вдоль указанной продольной оси стента, где указанное покрытие является конформным покрытием по меньшей мере 90% указанных элементов каркаса. В некоторых воплощениях стент имеет продольную ось стента и множество элементов каркаса вдоль указанной продольной оси стента, где указанное покрытие является конформным покрытием по меньшей мере 99% указанных элементов каркаса. В некоторых воплощениях стент имеет продольную ось стента и длину стента вдоль указанной продольной оси стента, где исследование устройства методом электронной микроскопии показывает, что указанное покрытие является кон- 15020655 формным покрытием указанного стента по меньшей мере по 90% указанной длины стента. В некоторых воплощениях стент имеет продольную ось стента и длину стента вдоль указанной продольной оси стента, где указанное покрытие имеет, по существу, равномерную толщину, по существу, вдоль указанной длины стента. В некоторых воплощениях стент имеет продольную ось стента и длину стента вдоль указанной продольной оси стента, где указанное покрытие имеет, по существу, равномерную толщину по меньшей мере по 75% указанной длины стента. В некоторых воплощениях стент имеет продольную ось стента и длину стента вдоль указанной продольной оси стента, где указанное покрытие имеет, по существу, равномерную толщину по меньшей мере по 95% указанной длины стента. В некоторых воплощениях стент имеет продольную ось стента и длину стента вдоль указанной продольной оси стента, где указанное покрытие имеет среднюю толщину, определенную как среднее значение, рассчитанное из значений толщины покрытия, измеренной в разных точках вдоль указанной продольной оси стента; где толщина покрытия, измеренная в любой точке вдоль продольной оси стента,составляет от примерно 75 до примерно 125% от указанной средней толщины. В некоторых воплощениях стент имеет продольную ось стента и длину стента вдоль указанной продольной оси стента, где указанное покрытие имеет среднюю толщину, определенную как среднее значение, рассчитанное из значений толщины покрытия, измеренной в разных точках вдоль указанной продольной оси стента; где толщина покрытия, измеренная в любой точке вдоль продольной оси стента, составляет от примерно 95 до примерно 105% указанной средней толщины. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и множество слоев, которые образуют многослойное покрытие на указанном стенте, где первый слой содержит первый биорассасывающийся полимер, второй слой содержит фармацевтический агент, третий слой содержит второй биорассасывающийся полимер, четвертый слой содержит фармацевтический агент, и пятый слой содержит третий биорассасывающийся полимер, где фармацевтический агент выбран из рапамицина, его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли и где по меньшей мере часть фармацевтического агента находится в кристаллической форме. В некоторых воплощениях по меньшей мере два из указанного первого биорассасывающегося полимера, указанного второго биорассасывающегося полимера и указанного третьего биорассасывающегося полимера представляют собой один и тот же полимер. В некоторых воплощениях первый биорассасывающийся полимер, второй биорассасывающийся полимер и третий биорассасывающийся полимер представляют собой один и тот же полимер. В некоторых воплощениях по меньшей мере два из указанного первого биорассасывающегося полимера, указанного второго биорассасывающегося полимера и указанного третьего биорассасывающегося полимера представляют собой разные полимеры. В некоторых воплощениях первый биорассасывающийся полимер, указанный второй биорассасывающийся полимер и указанный третий биорассасывающийся полимер представляют собой разные полимеры. В некоторых воплощениях третий слой имеет по меньшей мере одну точку контакта с частицами указанного фармацевтического агента в указанном втором слое; и указанный третий слой имеет по меньшей мере одну точку контакта с указанным первым слоем. В некоторых воплощениях по меньшей мере два из первого полимера, второго полимера и третьего полимера представляют собой один и тот же полимер, и где указанный один и тот же полимер содержит сополимер PLGA. В некоторых воплощениях скорость растворения in vitro третьего полимера выше, чем скорость растворения in vitro первого полимера. В некоторых воплощениях третий полимер представляет собой сополимер PLGA с соотношением примерно 40:60 до примерно 60:40, и первый полимер представляет собой сополимер PLGA с соотношением примерно 70:30 до примерно 90:10. В некоторых воплощениях третий полимер представляет собой сополимер PLGA, имеющий молекулярную массу примерно 10 кДа, и второй полимер представляет собой сополимер PLGA, имеющий молекулярную массу примерно 19 кДа. В некоторых воплощениях измерение скорости растворения in vitro указанных полимеров включает приведение устройства в контакт с элюирующей средой и определение потери массы полимера в один или более выбранные моменты времени. В некоторых воплощениях измерение скорости растворения invitro указанных полимеров включает приведение устройства в контакт с элюирующей средой и определение потери массы полимера в один или более выбранные моменты времени. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и покрытие на указанном стенте,содержащее первый биорассасывающийся полимер, второй биорассасывающийся полимер и фармацевтический агент, выбранный из рапамицина, его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли, где по меньшей мере часть фармацевтического агента находится в кристаллической форме и где скорость растворения in vitro первого полимера выше, чем скорость растворения in vitro второго полимера. В некоторых воплощениях первый полимер представляет собой сополимер PLGA с соотношением примерно 40:60 до примерно 60:40, и второй полимер представляет собой сополимер PLGA с соотношением примерно 70:30 до примерно 90:10. В некоторых воплощениях первый полимер представляет собой сополимер PLGA, имеющий молекулярную массу примерно 10 кДа, и второй полимер представляет со- 16020655 бой сополимер PLGA, имеющий молекулярную массу примерно 19 кДа. В некоторых воплощениях измерение скорости растворения in vitro указанных двух полимеров включает приведение устройства в контакт с элюирующей средой и определение потери массы полимера в один или более выбранные моменты времени. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и множество слоев, которые образуют многослойное покрытие на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит первый биорассасывающийся полимер, по меньшей мере один из указанных слоев содержит второй биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит один или более активных агентов; где по меньшей мере часть активного агента находится в кристаллической форме и где скорость растворения in vitro первого полимера выше, чем скорость растворения in vitro второго полимера. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и множество слоев, которые образуют многослойное покрытие на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит первый биорассасывающийся полимер, по меньшей мере один из указанных слоев содержит второй биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит фармацевтический агент, выбранный из рапамицина, его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли; где по меньшей мере часть фармацевтического агента находится в кристаллической форме и где скорость растворения in vitro первого полимера выше, чем скорость растворения in vitro второго полимера. В некоторых воплощениях первый полимер представляет собой сополимер PLGA с соотношением примерно 40:60 до примерно 60:40, и второй полимер представляет собой сополимер PLGA с соотношением примерно 70:30 до примерно 90:10. В некоторых воплощениях первый полимер представляет собой сополимер PLGA, имеющий молекулярную массу примерно 10 кДа, и второй полимер представляет собой сополимер PLGA, имеющий молекулярную массу примерно 19 кДа. В некоторых воплощениях измерение скорости растворения in vitro включает приведение устройства в контакт с элюирующей средой и определение потери массы полимера в один или более выбранные моменты времени. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и множество слоев, которые образуют многослойное покрытие на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер, по меньшей мере один из указанных слоев содержит первый активный агент, и по меньшей мере один из указанных слоев содержит второй активный агент; где по меньшей мере часть первого и/или второго активных агентов находится в кристаллической форме. В некоторых воплощениях биорассасывающийся полимер выбран из группы, состоящей из PLGA,PGA (поли(гликолид, LPLA (поли(l-лактид, DLPLA (поли(dl-лактид, PCL (поли(-капролактон,PDO (поли(диоксолан, PGA-TMC, 85/15 DLPLG (поли(dl-лактид-ко-гликолид, 75/25 DLPL, 65/35(поли(1,3-бис-пара(карбоксифенокси)пропан-ко-себациновая кислота. В некоторых воплощениях полимер содержит однородную смесь двух или более полимеров. В некоторых воплощениях первый и второй активные агенты независимо выбраны из фармацевтических агентов и активных биологических агентов. В некоторых воплощениях стент изготовлен из материала, представляющего собой нержавеющую сталь. В некоторых воплощениях стент изготовлен из материала, содержащего кобальт-хромовый сплав. В некоторых воплощениях стент изготовлен из материала, содержащего в массовых процентах: от примерно 0,05 до примерно 0,15 С, от примерно 1,00 до примерно 2,00 Mn, примерно 0,04 Si, примерно 0,03 Р, примерно 0,3 S, от примерно 19,0 до примерно 21,0 Cr, от примерно 9,0 до примерно 11,0 Ni, от примерно 14,0 до примерно 16,00 W, примерно 3,0 Fe, остальное Со. В некоторых воплощениях стент изготовлен из материала, содержащего в массовых процентах не более чем: примерно 0,025 С, примерно 0,15Mn, примерно 0,15 Si, примерно 0,015 Р, примерно 0,01 S, от примерно 19,0 до примерно 21,0 Cr, от примерно 33 до примерно 37 Ni, от примерно 9,0 до примерно 10,5 Мо, примерно 1,0 Fe, примерно 1,0 Ti,остальное Со. В некоторых воплощениях стент изготовлен из материала, содержащего сплав L605. В некоторых воплощениях стент имеет толщину от примерно 50 до примерно 90% от общей толщины указанного устройства. В некоторых воплощениях устройство имеет толщину от примерно 20 до примерно 500 мкм. В некоторых воплощениях устройство имеет толщину примерно 90 мкм или меньше. В некоторых воплощениях многослойное покрытие имеет толщину от примерно 5 до примерно 50 мкм. В некоторых воплощениях многослойное покрытие имеет толщину от примерно 10 до примерно 20 мкм. В некоторых воплощениях стент имеет толщину от примерно 50 до примерно 80 мкм. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент, который изготовлен из материала, содержащего в массовых процентах: 0,05-0,15 С, 1,00-2,00 Mn, 0,040 Si, 0,030 Р, 0,3 S, 19,00-21,00 Cr,9,00-11,00 Ni, 14,00-16,00 W, 3,00 Fe, остальное Со; и множество слоев, которые образуют многослойное покрытие на указанном стенте, где первый слой содержит первый биорассасывающийся полимер, второй слой содержит фармацевтический агент, третий слой содержит второй биорассасывающийся полимер,четвертый слой содержит фармацевтический агент, и пятый слой содержит третий биорассасывающийся полимер, где фармацевтический агент выбран из рапамицина, его пролекарства, производного, аналога,- 17020655 гидрата, сложного эфира и соли, где по меньшей мере часть фармацевтического агента находится в кристаллической форме и где по меньшей мере один из указанных первого полимера, второго полимера и третьего полимера содержит сополимер PLGA. В некоторых воплощениях предложено устройство, где содержание фармацевтического агента составляет от примерно 0,5 до примерно 20 мкг/мм. В некоторых воплощениях предложено устройство, где содержание фармацевтического агента составляет от примерно 8 до примерно 12 мкг/мм. В некоторых воплощениях предложено устройство, где содержание фармацевтического агента составляет от примерно 5 до примерно 500 мкг. В некоторых воплощениях предложено устройство, где содержание фармацевтического агента составляет от примерно 100 до примерно 160 мкг. В некоторых воплощениях предложено устройство, где содержание фармацевтического агента составляет от примерно 100 до примерно 160 мкг. Содержание выражено здесь в единицах мкг/мм, однако эти единицы без труда могут быть переведены в мкг/мм 2 или другое количество на площадь (например, мкг/см 2). Согласно изобретению предложен способ изготовления устройства, содержащего стент и множество слоев, которые образуют многослойное покрытие на указанном стенте, при котором: (а) берут стент;(б) формируют множество слоев на указанном стенте с образованием указанного многослойного покрытия на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит один или более активных агентов; где по меньшей мере часть активного агента находится в кристаллической форме. Согласно изобретению предложен способ изготовления устройства, содержащего стент и множество слоев, которые образуют многослойное покрытие на указанном стенте, при котором: (а) берут стент;(б) формируют множество слоев с образованием указанного многослойного покрытия на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит фармацевтический агент, выбранный из рапамицина,его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли; где по меньшей мере часть фармацевтического агента находится в кристаллической форме. Согласно изобретению предложен способ изготовления устройства, содержащего стент и множество слоев, которые образуют многослойное покрытие на указанном стенте, при котором: (а) берут стент;(б) формируют множество слоев с образованием указанного многослойного покрытия на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит фармацевтический агент, выбранный из рапамицина,его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли; где по меньшей мере часть фармацевтического агента находится в кристаллической форме, где указанный способ включает формирование по меньшей мере одного слоя фармацевтического агента, определяемого трехмерным физическим пространством, занятым кристаллическими частицами указанного фармацевтического агента, и где указанное трехмерное физическое пространство не содержит полимер. Согласно изобретению предложен способ изготовления устройства, содержащего стент и множество слоев, которые образуют многослойное покрытие на указанном стенте, при котором: (а) берут стент;(б) подают по меньшей мере один фармацевтический агент и/или по меньшей мере один активный биологический агент в форме сухого порошка через первое отверстие; (в) получают сверхкритический или близкий к сверхкритическому флюидный раствор, содержащий по меньшей мере один сверхкритический флюидный растворитель и по меньшей мере один полимер, и подают указанный сверхкритический флюидный раствор через второе отверстие в условиях, достаточных для образования твердых частиц полимера; (г) наносят частицы полимера и фармацевтического агента и/или активного биологического агента на указанную основу, при этом между основой и частицами полимера и фармацевтического агента и/или активного биологического агента поддерживают электрический потенциал, тем самым создавая указанное покрытие; и (д) спекают указанный полимер в условиях, в которых, по существу, не происходит модификация морфологии указанного фармацевтического агента и/или активности указанного биологического агента. В некоторых воплощениях стадия (б) включает подачу фармацевтического агента, выбранного из рапамицина, его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли; где по меньшей мере часть фармацевтического агента находится в кристаллической форме. В некоторых воплощениях стадия (в) включает образование твердых частиц биорассасывающегося полимера. В некоторых воплощениях стадия (д) включает образование полимерного слоя, имеющего длину вдоль горизонтальной оси указанного устройства, где указанный полимер слой имеет часть слоя вдоль указанной длины, не содержащую фармацевтический агент. В некоторых воплощениях стадия (д) включает приведение указанного полимера в контакт с уплотненным флюидом. В некоторых воплощениях стадия (д) включает приведение указанного полимера в контакт с уплотненным флюидом в течение некоторого периода времени при температуре от примерно 5 и 150 С и давлении от примерно 10 фунт./кв.дюйм (69 кПа) до примерно 500 фунт./кв.дюйм (3450 кПа). В некоторых воплощениях стадия (д) включает приведение указанного полимера в контакт с уплотненным флюидом в течение некоторого периода времени при температуре от примерно 25 и 95 С и давле- 18020655 нии от примерно 25 фунт./кв.дюйм (172,5 кПа) до примерно 100 (690 кПа) фунт./кв.дюйм. В некоторых воплощениях стадия (д) включает приведение указанного полимера в контакт с уплотненным флюидом в течение некоторого периода времени при температуре от примерно 50 и 85 С и давлении от примерно 35 фунт./кв.дюйм (241,5 кПа) до примерно 65 фунт./кв.дюйм (430,5 кПа). Согласно изобретению предложен способ изготовления устройства, содержащего стент и множество слоев, которые образуют многослойное покрытие на указанном стенте, при котором: (а) берут стент;(б) получают сверхкритический или близкий к сверхкритическому флюидный раствор, содержащий по меньшей мере один флюидный растворитель и первый полимер, подают указанный сверхкритический или близкий к сверхкритическому флюидный раствор в условиях, достаточных для образования твердых частиц указанного первого полимера, наносят частицы указанного первого полимера на указанный стент,при этом между стентом и первым полимером поддерживают электрический потенциал, и спекают указанный первый полимер; (в) наносят частицы фармацевтического агента в форме сухого порошка на указанный стент, при этом между стентом и указанными частицами фармацевтического агента поддерживают электрический потенциал; и (г) получают сверхкритический или близкий к сверхкритическому флюидный раствор, содержащий по меньшей мере один флюидный растворитель и второй полимер, и подают указанный сверхкритический или близкий к сверхкритическому флюидный раствор в условиях,достаточных для образования твердых частиц указанного второго полимера, при этом между стентом и вторым полимером поддерживают электрический потенциал, и спекают указанный второй полимер. В некоторых воплощениях стадию (в) и стадию (г) повторяют по меньшей мере один раз. В некоторых воплощениях стадию (в) и стадию (г) повторяют от 2 до 20 раз. В некоторых воплощениях фармацевтический агент выбран из рапамицина, его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли; где по меньшей мере часть фармацевтического агента находится в кристаллической форме. В некоторых воплощениях первый и второй полимеры являются биорассасывающимися. В некоторых воплощениях стадия (г) включает формирование полимерного слоя, имеющего длину вдоль горизонтальной оси указанного устройства, где указанный полимерный слой имеет часть слоя вдоль указанной длины, не содержащую фармацевтический агент. В некоторых воплощениях спекание указанного первого полимера и/или спекание указанного второго полимера включает приведение указанного первого полимера и/или указанного второго полимера в контакт с уплотненным флюидом. В некоторых воплощениях стадию приведения в контакт проводят в течение периода времени от примерно 1 до примерно 60 мин. В некоторых воплощениях стадию приведения в контакт проводят в течение периода времени от примерно 10 до примерно 30 мин. В некоторых воплощениях поддерживание указанного электрического потенциала между указанными частицами полимера и/или частицами фармацевтического агента и указанным стентом включает поддерживание напряжения от примерно 5 до примерно 100 кВ. В некоторых воплощениях поддерживание указанного электрического потенциала между указанными частицами полимера и/или частицами фармацевтического агента и указанным стентом включает поддерживание напряжения от примерно 20 до примерно 30 кВ. Согласно изобретению предложено устройство, полученное способом, включающим способ, который описан здесь. Согласно изобретению предложен способ лечения субъекта, включающий доставку устройства, как описано здесь, в просвет трубчатого органа в организме субъекта. Согласно изобретению предложен способ лечения субъекта, включающий доставку в организм субъекта устройства, содержащего: стент, который изготовлен из материала, содержащего в мас.%: 0,050,15 С, 1,00-2,00 Mn, 0,040 Si, 0,030 Р, 0,3 S, 19,00-21,00 Cr, 9,00-11,0 Ni, 14,00-16,00 W, 3,00 Fe, остальное - Со; и множество слоев, которые образуют многослойное покрытие на указанном стенте, где первый слой содержит первый биорассасывающийся полимер, второй слой содержит фармацевтический агент,третий слой содержит второй биорассасывающийся полимер, четвертый слой содержит фармацевтический агент, и пятый слой содержит третий биорассасывающийся полимер, где фармацевтический агент выбран из рапамицина, его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли, где по меньшей мере часть фармацевтического агента находится в кристаллической форме, и где по меньшей мере один из указанных первого полимера, второго полимера и третьего полимера содержит сополимерPLGA. В некоторых воплощениях предложено устройство, где содержание фармацевтического агента составляет от примерно 0,5 до примерно 20 мкг/мм. В некоторых воплощениях предложено устройство, где содержание фармацевтического агента составляет от примерно 8 до примерно 12 мкг/мм. В некоторых воплощениях предложено устройство, где содержание фармацевтического агента составляет от примерно 100 до примерно 160 мкг. В некоторых воплощениях предложено устройство, где содержание фармацевтического агента составляет от примерно 120 до примерно 150 мкг. В некоторых воплощениях устройство имеет некоторое начальное количество фармацевтического агента и количество фармацевтического агента, доставляемое указанным устройством в ткань стенки сосуда указанного субъекта, больше, чем количество фармацевтического агента, доставляемое обычным стентом, элюирующим лекарственное средство, где обычный стент, элюирующий лекарственные средства, имеет такое же начальное содержание фармацевтического агента, как и начальное содержание фармацевтического агента в указанном устройстве. В некоторых воплощениях количество фармацевтического агента, доставляемое указанным устройством в ткань стенки сосуда указанного субъекта, по меньшей мере на 25% больше, чем количество фармацевтического агента, доставляемое в ткань стенки сосуда указанного субъекта указанным обычным стентом, элюирующим лекарственное средство. В некоторых воплощениях способ включает лечение рестеноза в кровеносном сосуде указанного субъекта. В некоторых воплощениях субъект выбран из свиньи, кролика и человека."Ткань стенки сосуда" показана на фиг. 11, на которой изображена ткань, окружающая просвет сосуда, включая эндотелий, неоинтиму, среднюю оболочку, IEL (внутренняя эластическая прослойка), EEL(внешняя эластическая прослойка) и наружную оболочку. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и множество слоев на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер, по меньшей мере один из указанных слоев содержит фармацевтический агент, выбранный из рапамицина,его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли; где указанное устройство обеспечивает профиль элюирования фармацевтического агента in vitro, показывающий, что от примерно 5 до примерно 25% фармацевтического агента элюируется через одни сутки после контакта устройства с элюирующей средой; от 15 до примерно 45% фармацевтического агента элюируется через 7 суток после контакта устройства с элюирующей средой; от примерно 25 до примерно 60% фармацевтического агента элюируется через 14 суток после контакта устройства с элюирующей средой; от примерно 35 до примерно 70% фармацевтического агента элюируется через 21 сутки после контакта устройства с элюирующей средой; и от примерно 40 до примерно 100% фармацевтического агента элюируется через 28 суток после контакта устройства с элюирующей средой. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и множество слоев на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит фармацевтический агент, выбранный из рапамицина,его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли; где указанное устройство обеспечивает профиль элюирования фармацевтического агента in vitro, показывающий, что от примерно 7 до примерно 15% фармацевтического агента элюируется через одни сутки после контакта устройства с элюирующей средой; от 25 до примерно 35% фармацевтического агента элюируется через 7 суток после контакта устройства с элюирующей средой; от примерно 35 до примерно 55% фармацевтического агента элюируется через 14 суток после контакта устройства с элюирующей средой; от примерно 45 до примерно 60% фармацевтического агента элюируется через 21 сутки после контакта устройства с элюирующей средой; и от примерно 50 до примерно 70% фармацевтического агента элюируется через 28 суток после контакта устройства с элюирующей средой. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и множество слоев на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит фармацевтический агент, выбранный из рапамицина,его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли; где указанное устройство обеспечивает профиль элюирования фармацевтического агента in vitro, показывающий, что по меньшей мере 5% фармацевтического агента элюируется через одни сутки после контакта устройства с элюирующей средой; по меньшей мере 15% фармацевтического агента элюируется через 7 суток после контакта устройства с элюирующей средой; по меньшей мере 25% фармацевтического агента элюируется через 14 суток после контакта устройства с элюирующей средой; по меньшей мере 30% фармацевтического агента элюируется через 21 сутки после контакта устройства с элюирующей средой; по меньшей мере 40% фармацевтического агента элюируется через 28 суток после контакта устройства с элюирующей средой. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и множество слоев на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит фармацевтический агент, выбранный из рапамицина,его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли; где указанное устройство обеспечивает профиль элюирования фармацевтического агента in vitro, показывающий, что примерно 10% фармацевтического агента элюируется через одни сутки после контакта устройства с элюирующей средой; примерно 30% фармацевтического агента элюируется через 7 суток после контакта устройства с элюирующей средой; примерно 45% фармацевтического агента элюируется через 14 суток после контакта устройства с элюирующей средой; примерно 50% фармацевтического агента элюируется через 21 сутки после контакта устройства с элюирующей средой; примерно 60% фармацевтического агента элюируется через 28 суток после контакта устройства с элюирующей средой. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и множество слоев на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит фармацевтический агент, выбранный из рапамицина,его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли; где указанное устройство обеспечивает профиль элюирования фармацевтического агента in vitro, показывающий, что от примерно 10 до примерно 75% фармацевтического агента элюируется через 1 неделю после контакта устройства с элюирующей средой, от примерно 25 до примерно 85% фармацевтического агента элюируется через 2 недели и от примерно 50 до примерно 100% фармацевтического агента элюируется через 10 недель. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и множество слоев на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит фармацевтический агент, выбранный из рапамицина,его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли; где указанное устройство обеспечивает профиль элюирования фармацевтического агента in vitro, показанный на фиг. 5. В некоторых воплощениях профиль элюирования фармацевтического агента in vitro определяют способом, включающим: (1) приведение устройства в контакт с элюирующей средой, содержащий 5 об.% этанола, где рН среды равен примерно 7,4 и где устройство приводят в контакт с элюирующей средой при температуре примерно 37 С; (2) возможно перемешивание элюирующей среды на стадии приведения в контакт (1); (3) удаление элюирующей среды в заданные моменты времени и (4) анализ удаленной элюирующей среды для определения содержания фармацевтического агента. В некоторых воплощениях профиль элюирования фармацевтического агента in vitro определяют способом, включающим: (1) приведение устройства в контакт с элюирующей средой, содержащий 5 об.% этанола, где рН среды равен примерно 7,4 и где устройство приводят в контакт с элюирующей средой при температуре примерно 37 С; (2) возможно перемешивание элюирующей среды на стадии приведения в контакт (1); (3) удаление указанного устройства из элюирующей среды в заданные моменты времени и (4) анализ элюирующей среды для определения содержания фармацевтического агента. В некоторых воплощениях профиль элюирования фармацевтического агента in vitro определяют без перемешивания. В некоторых воплощениях способ дополнительно включает: (5) определение потери массы полимера путем сравнения массы устройства до и после стадии приведения в контакт и корректирования количества фармацевтического агента, элюировавшегося в элюирующую среду, как определено на стадии (4). В некоторых воплощениях стадия (5) показывает, что по меньшей мере 50% полимера высвобождается в среду после контакта устройства со средой в течение 90 суток или более. В некоторых воплощениях стадия (5) показывает, что по меньшей мере 75% полимера высвобождается в среду после контакта устройства со средой в течение 90 суток или более. В некоторых воплощениях стадия (5) показывает, что по меньшей мере 85% полимера высвобождается в среду после контакта устройства со средой в течение 90 суток или более. В некоторых воплощениях стадия (5) показывает, что по меньшей мере 50% полимера высвобождается в среду после контакта устройства со средой в течение примерно 90 суток. В некоторых воплощениях стадия (5) показывает, что по меньшей мере 75% полимера высвобождается в среду после контакта устройства со средой в течение примерно 90 суток. В некоторых воплощениях стадия (5) показывает, что по меньшей мере 85% полимера высвобождается в среду после контакта устройства со средой в течение примерно 90 суток. В некоторых воплощениях стадия (5) показывает, что по меньшей мере 95% полимера высвобождается в среду после контакта устройства со средой в течение примерно 90 суток. В некоторых воплощениях стадия (5) показывает, что вплоть до 100% полимера высвобождается в среду после контакта устройства со средой в течение примерно 90 суток. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и множество слоев на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит фармацевтический агент, выбранный из рапамицина,его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли; где указанное устройство обеспечивает профиль элюирования фармацевтического агента in vitro, показывающий, что от примерно 1 до примерно 35% фармацевтического агента элюируется через один час после контакта устройства с элюирующей средой; от 5 до примерно 45% фармацевтического агента элюируется через 3 ч после контакта устройства с элюирующей средой; от примерно 30 до примерно 70% фармацевтического агента элюируется через 1 сутки после контакта устройства с элюирующей средой; от примерно 40 до примерно 80% фармацевтического агента элюируется через 3 суток после контакта устройства с элюирующей средой; от примерно 50 до примерно 90% фармацевтического агента элюируется через 10 суток после контакта устройства с элюирующей средой; от примерно 55 до примерно 95% фармацевтического агента элюируется через 15 суток после контакта устройства с элюирующей средой; и от примерно 60 до примерно 100% фармацевтического агента элюируется через 20 суток после контакта устройства с элюирующей средой. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и множество слоев на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит фармацевтический агент, выбранный из рапамицина,его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли; где указанное устройство обеспечивает профиль элюирования фармацевтического агента in vitro, показывающий, что от примерно 5 до примерно 25% фармацевтического агента элюируется через один час после контакта устройства с элюирующей средой; от 5 до примерно 35% фармацевтического агента элюируется через 3 ч после контакта устройства с элюирующей средой; от примерно 30 до примерно 65% фармацевтического агента элюируется через 1 сутки после контакта устройства с элюирующей средой; от примерно 45 до примерно 70% фармацевтического агента элюируется через 3 суток после контакта устройства с элюирующей средой; от примерно 55 до примерно 85% фармацевтического агента элюируется через 10 суток после контакта устройства с элюирующей средой; от примерно 65 до примерно 85% фармацевтического агента элюируется через 15 суток после контакта устройства с элюирующей средой; и от примерно 75 до примерно 100% фармацевтического агента элюируется через 20 суток после контакта устройства с элюирующей средой. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и множество слоев на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит фармацевтический агент, выбранный из рапамицина,его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли; где указанное устройство обеспечивает профиль элюирования фармацевтического агента in vitro, показанный на фиг. 9. В некоторых воплощениях профиль элюирования фармацевтического агента in vitro определяют способом, включающим: (1) приведение устройства в контакт с элюирующей средой, содержащей этанол и забуференный фосфатами физиологический раствор, где рН среды равен примерно 7,4 и где устройство приводят в контакт с элюирующей средой при температуре примерно 37 С; (2) возможно перемешивание элюирующей среды на стадии приведения в контакт (1); (3) удаление элюирующей среды в заданные моменты времени; и (4) анализ удаленной элюирующей среды для определения содержания фармацевтического агента. В некоторых воплощениях профиль элюирования фармацевтического агента in vitro определяют способом, включающим: (1) приведение устройства в контакт с элюирующей средой, содержащей этанол и забуференный фосфатами физиологический раствор, где рН среды равен примерно 7,4 и где устройство приводят в контакт с элюирующей средой при температуре примерно 37 С; (2) возможно перемешивание элюирующей среды на стадии приведения в контакт (1); (3) удаление указанного устройства из элюирующей среды в заданные моменты времени; и (4) анализ элюирующей среды для определения содержания фармацевтического агента. В некоторых воплощениях профиль элюирования фармацевтического агента in vitro определяют без перемешивания. В некоторых воплощениях способ дополнительно включает: (5) определение потери массы полимера путем сравнения массы устройства до и после стадии приведения в контакт и корректирования количества фармацевтического агента, элюировавшегося в элюирующую среду, как определено на стадии (4). В некоторых воплощениях стадия (5) показывает, что по меньшей мере 50% полимера высвобождается в среду после контакта устройства со средой в течение 90 суток или более. В некоторых воплощениях стадия (5) показывает, что по меньшей мере 75% полимера высвобождается в среду после контакта устройства со средой в течение 90 суток или более. В некоторых воплощениях стадия (5) показывает, что по меньшей мере 85% полимера высвобождается в среду после контакта устройства со средой в течение 90 суток или более. В некоторых воплощениях стадия (5) показывает, что по меньшей мере 50% полимера высвобождается в среду после контакта устройства со средой в течение примерно 90 суток. В некоторых воплощениях стадия (5) показывает, что по меньшей мере 75% полимера высвобождается в среду после контакта устройства со средой в течение примерно 90 суток. В некоторых воплощениях стадия (5) показывает, что по меньшей мере 85% полимера высвобождается в среду после контакта устройства со средой в течение примерно 90 суток. В некоторых воплощениях стадия (5) показывает, что по меньшей мере 95% полимера высвобождается в среду после контакта устройства со средой в течение примерно 90 суток. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и покрытие, содержащее фармацевтический агент, выбранный из рапамицина, его пролекарства, производного, сложного эфира и соли,и полимер, где покрытие имеет некоторое начальное количество фармацевтического агента; где, когда указанное устройство доставлено в просвет трубчатого органа в организме субъекта, фармацевтический агент доставляется в ткань стенки сосуда субъекта следующим образом: от примерно 0,1 до примерно 35% начального количества фармацевтического агента доставляется в ткань стенки сосуда субъекта через одну неделю после доставки устройства в организм субъекта; и от примерно 0,5 до примерно 50% начального количества фармацевтического агента доставляется в ткань стенки сосуда субъекта через две недели после доставки устройства в организм субъекта. В некоторых воплощениях количество, доставленное в просвет трубчатого органа субъекта, получают путем суммирования фармацевтического агента, отдельно присутствующего в указанной ткани стенки сосуда субъекта, и фармацевтического агента, доставленного вместе с указанным полимером. В некоторых воплощениях субъектом является человек. В некоторых воплощениях субъектом является свинья, и количество фармацевтического агента, доставленного в ткань стенки сосуда субъекта, определяют следующим образом: доставляют устройство в просвет кровеносного сосуда свиньи; умерщвляют свинью в предопределенный период времени после доставки устройства в просвет кровеносного сосуда свиньи и эксплантируют устройство; измеряют количество фармацевтического агента, доставленного в ткань стенки сосуда. Предложенное здесь устройство содержит стент и покрытие, содержащее фармацевтический агент,выбранный из рапамицина, его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли, и биорассасывающийся полимер, где покрытие имеет начальное содержание фармацевтического агента от примерно 1 до примерно 15 мкг/мм; где указанное устройство обеспечивает площадь под кривой (AUC) содержания фармацевтического агента, доставленного в ткань стенки сосуда субъекта, в зависимости от времени, следующим образом: от примерно 0,05 до примерно 1 мкг/мм в сутки, когда AUC рассчитывают за период времени с момента доставки устройства в организм субъекта до одних суток после доставки устройства в организм субъекта; от примерно 5 до примерно 10 мкг/мм в сутки, когда AUC рассчитывают за период времени с первой недели после доставки устройства в организм субъекта по вторую неделю после доставки устройства в организм субъекта; от примерно 10 до примерно 20 мкг/мм в сутки,когда AUC рассчитывают за период времени со второй недели после доставки устройства в организм субъекта по четвертую неделю после доставки устройства в организм субъекта; иAUC последняя от примерно 40 до примерно 60 мкг/мм в сутки. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и покрытие, содержащее фармацевтический агент, выбранный из рапамицина, его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли, и биорассасывающийся полимер, где покрытие имеет некоторое начальное количество полимера; где, когда указанное устройство доставлено в просвет трубчатого органа в организме субъекта, примерно 75% полимера высвобождается через 90 суток или более после доставки устройства в просвет трубчатого органа в организме субъекта. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и покрытие, содержащее фармацевтический агент, выбранный из рапамицина, его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли, и биорассасывающийся полимер, где покрытие имеет некоторое начальное количество полимера; где, когда указанное устройство доставлено в просвет трубчатого органа в организме субъекта, примерно 85% полимера высвобождается из устройства через примерно 90 суток после доставки устройства в просвет трубчатого органа в организме субъекта. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и покрытие, содержащее фармацевтический агент, выбранный из рапамицина, его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли, и биорассасывающийся полимер, где покрытие имеет некоторое начальное количество полимера; где, когда указанное устройство доставлено в просвет трубчатого органа в организме субъекта, по меньшей мере примерно 75% полимера высвобождается из устройства через примерно 90 суток после доставки устройства в просвет трубчатого органа в организме субъекта. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и покрытие, содержащее фармацевтический агент, выбранный из рапамицина, его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли, и биорассасывающийся полимер, где покрытие имеет некоторое начальное количество полимера; где, когда указанное устройство доставлено в просвет трубчатого органа в организме субъекта, примерно 100% полимера высвобождается из устройства через примерно 90 суток после доставки устройства в просвет трубчатого органа в организме субъекта. В некоторых воплощениях субъектом является человек. В некоторых воплощениях субъектом является свинья, и количество полимера, высвободившегося из устройства, определяют следующим образом: доставляют устройство в просвет кровеносного сосуда свиньи; умерщвляют свинью в предопределенный период времени после доставки устройства в просвет кровеносного сосуда свиньи и эксплантируют устройство; и измеряют количество полимера, высвободившегося из устройства. В некоторых воплощениях измерение количества полимера, высвободившегося из устройства,включает измерения методом ЖХ-МС/МС. В некоторых воплощениях измерение количества, высвободившегося из устройства, включает измерение потери массы. В некоторых воплощениях измерение потери массы включает измерение количества полимера, оставшегося в устройстве, и вычитание указанного оставшегося количества из начального количества, находящегося в устройстве до доставки устройства в просвет кровеносного сосуда свиньи. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и множество слоев на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит фармацевтический агент, выбранный из рапамицина,его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли, где устройство имеет начальное содержание фармацевтического агента от примерно 1 до примерно 15 мкг/мм; где, когда указанное устройство доставлено в просвет трубчатого органа в организме субъекта, указанное устройство обеспечивает концентрацию в крови не позднее чем через 60 мин с момента доставки указанного устройства в просвет трубчатого органа в организме субъекта, которая составляет от примерно 1 до примерно 50% от концентрации в крови, которую обеспечивает обычный стент, элюирующий лекарственное средство,доставленный субъекту в аналогичных условиях. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и множество слоев на указанном стенте; где по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из указанных слоев содержит фармацевтический агент, выбранный из рапамицина,его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли, где устройство имеет начальное содержание фармацевтического агента от примерно 1 до примерно 15 мкг/мм; где, когда указанное устройство доставлено в просвет трубчатого органа в организме субъекта, указанное устройство обеспечивает концентрацию в крови не позднее чем через 60 мин с момента доставки указанного устройства в просвет трубчатого органа в организме субъекта, которая составляет от примерно 11 до примерно 20% от концентрации в крови, которую обеспечивает обычный стент, элюирующий лекарственное средство,доставленный субъекту в аналогичных условиях. Согласно изобретению предложено устройство, содержащее стент и покрытие на указанном стенте; где указанное покрытие содержит биорассасывающийся полимер и фармацевтический агент, выбранный из рапамицина, его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли, где устройство имеет начальное содержание фармацевтического агента от примерно 1 до примерно 15 мкг/мм; где,когда указанное устройство доставлено в просвет трубчатого органа в организме субъекта, указанное устройство обеспечивает примерно такую же концентрацию в крови за первые 72 ч с момента доставки указанного устройства в просвет трубчатого органа в организме субъекта. В некоторых воплощениях концентрация в крови в течение первых 72 ч с момента доставки указанного устройства в просвет трубчатого органа в организме субъекта остается между 75 и 125% от средней концентрации в крови, рассчитанной за первые 72 ч с момента доставки указанного устройства в просвет трубчатого органа в организме субъекта. В некоторых воплощениях средняя концентрация в крови составляет от примерно 0,05 до примерно 0,5 нг/мл. В некоторых воплощениях устройство обеспечиваетAUC концентрации в крови за период времени 72 ч после доставки устройства в просвет трубчатого органа в организме субъекта от примерно 2 до примерно 20 нг/мл в час. В некоторых воплощениях устройство обеспечивает AUC концентрации в крови за период времени 72 ч после доставки устройства в просвет трубчатого органа в организме субъекта от примерно 4 до примерно 10 нг/мл в час. В некоторых воплощениях по меньшей мере часть фармацевтического агента находится в кристаллической форме. В некоторых воплощениях фармацевтический агент присутствует в уменьшенной дозе по сравнению с обычным стентом, элюирующим лекарственное средство. В некоторых воплощениях по меньшей мере один из указанных слоев содержит биорассасывающийся полимер на основе PLGA. В некоторых воплощениях фармацевтический агент в указанном устройстве имеет стабильность при хранении по меньшей мере 12 месяцев. В некоторых воплощениях устройство обеспечивает профиль элюирования фармацевтического агента in vitro, соответствующий кинетике первого порядка. В некоторых воплощениях устройство обеспечивает концентрацию фармацевтического агента в ткани по меньшей мере в два раза выше, чем концентрация, обеспечиваемая обычным стентом. В некоторых воплощениях устройство обеспечивает концентрацию фармацевтического агента в ткани по меньшей мере в 5 раз выше, чем концентрация, обеспечиваемая обычным стентом. В некоторых воплощениях устройство обеспечивает концентрацию фармацевтического агента в ткани по меньшей мере в 25 раз выше, чем концентрация, обеспечиваемая обычным стентом. В некоторых воплощениях устройство обеспечивает концентрацию фармацевтического агента в ткани по меньшей мере в 100 раз выше, чем концентрация, обеспечиваемая обычным стентом. В некоторых воплощениях примерно 50% указанного полимера рассасывается не позднее чем через 45-90 суток после процедуры ангиопластики, при которой указанное устройство доставляют в организм субъекта. В некоторых воплощениях примерно 75% указанного полимера рассасывается не позднее чем через 45-90 суток после процедуры ангиопластики, при которой указанное устройство доставляют в организм субъекта. В некоторых воплощениях примерно 95% указанного полимера рассасывается не позднее чем через 45-90 суток после процедуры ангиопластики, при которой указанное устройство доставляют в организм субъекта. В некоторых воплощениях 99% указанного полимера рассасывается не позднее чем через 45-90 суток после процедуры ангиопластики, при которой указанное устройство доставляют в организм субъекта. В некоторых воплощениях устройство обеспечивает пониженное воспаление при рассасывании полимера по сравнению с обычным стентом. Согласно изобретению предложен способ лечения субъекта, включающий доставку устройства, как описано здесь, в просвет трубчатого органа в организме. Предложенный здесь способ лечения субъекта, включающий доставку в организм субъекта устройства, содержащего стент и покрытие, содержащее фармацевтический агент, выбранный из рапамицина,его пролекарства, производного, аналога, гидрата, сложного эфира и соли, и полимер, где покрытие имеет некоторое начальное количество фармацевтического агента; где указанное устройство доставляют в просвет трубчатого органа в организме субъекта, и фармацевтический агент доставляют в ткань стенки сосуда субъекта следующим образом: 1) от примерно 0,05 до примерно 35% начального количества фармацевтического агента доставляют в ткань стенки сосуда субъекта через одну неделю после доставки устройства в организм субъекта; и 2) от примерно 0,5 до примерно 50% начального количества фармацевтического агента доставляют в ткань стенки сосуда субъекта через две недели после доставки устройства в организм субъекта. В некоторых воплощениях устройство обеспечивает пониженное воспаление при рассасывании полимера. В некоторых воплощениях наличие кристалличности продемонстрировано по меньшей мере одним из следующих методов: ДРЛ, спектроскопия комбинационного рассеяния, инфракрасные аналитические методы и ДСК. В некоторых воплощениях покрытие на аблюминальной поверхности указанного стента имеет толщину больше, чем покрытие на люминальной поверхности указанного стента. В некоторых воплощениях соотношение покрытия на аблюминальной поверхности и покрытия на люминальной поверхности составляет 80:20. В некоторых воплощениях соотношение покрытия на аблюминальной поверхности и покрытия на люминальной поверхности составляет 75:25. В некоторых воплощениях соотношение покрытия на аблюминальной поверхности и покрытия на люминальной поверхности составляет 70:30. В некоторых воплощениях соотношение покрытия на аблюминальной поверхности и покрытия на люминальной поверхности составляет 60:40. В некоторых воплощениях стент представляет собой коронарный стент, сосудистый стент, периферический стент, билиарный стент и интракраниальный стент. Примеры Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации выбранных воплощений. Они являются только иллюстративными и репрезентативными и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Для каждого приведенного ниже примера может быть предложено множество аналитических методов. Любой один метод из множества перечисленных методов может быть достаточным для определения тестируемого параметра и/или характеристики, или любая комбинация методов может быть использована для определения такого параметра и/или характеристики. Специалистам в данной области известно много разных аналитических методов для определения характеристик покрытий лекарственное средство/полимер. Представленные здесь методы, хотя их список не ограничивается ими, могут быть использованы для дополнительного и/или альтернативного определения характеристик конкретных свойств покрытий с вариантами и корректировками, которые очевидны специалистам в данной области. Приготовление образцов. В общем, покрытия на стентах, на купонах или на образцах, приготовленных для моделей in vivo,получают, как описано ниже. Тем не менее, модификации для данного аналитического метода представлены в приведенных ниже примерах и/или могут быть очевидными для специалиста в данной области. Таким образом, многочисленные варианты, изменения и замены, которые могут быть предприняты специалистами в данной области, не будут выходить за рамки объема изобретения. Следует иметь в виду,что различные альтернативы описанным здесь воплощениям изобретения и приведенным примерам могут быть использованы при практическом осуществлении изобретения и определении описанных параметров и/или характеристик. Покрытия на стентах. Получают стенты с покрытием, которые описаны здесь и/или изготавлены описанным здесь способом. В некоторых примерах стенты с покрытием имеют заданную толщину приблизительно 15 мкм(приблизительно 5 мкм активного агента). В некоторых примерах способ нанесения покрытия представляет собой способ ПЛПЛП (нанесение полимера, спекание, нанесение лекарственного средства, нанесение полимера, спекание, нанесение лекарственного средства, нанесение полимера, спекание), в котором используют нанесение лекарственного средства в форме сухого порошка и нанесение частиц полимера методами БРСР и оборудование, описанное здесь. В приведенных ниже иллюстративных примерах приготовленные стенты с покрытием могут иметь 3-слойное покрытие, содержащее полимер (например,PLGA) в первом слое, лекарственное средство (например, рапамицин) во втором слое и полимер в третьем слое, где часть третьего слоя, по существу, не содержит лекарственное средство (например, подслой в третьем слое, имеющий толщину, равную доле толщины третьего слоя). Как описано выше, средний слой (или слой лекарственного средства) может перекрываться с одним или обоими первым (полимерным) и третьим (полимерным) слоями. Перекрывание между слоем лекарственного средства и полимерными слоями обусловлено распространением полимерного материала в физическое пространство, занятое в основном лекарственным средством. Перекрывание между слоями лекарственного средства и полимера может быть связано с частичным уплотнением частиц лекарственного средства в ходе формирования слоя лекарственного средства. При нанесении частиц кристаллического лекарственного средства поверх первого полимерного слоя могут оставаться пустоты и/или промежутки между сухими кристаллическими частицами. Эти пустоты и промежутки занимают частицы, наносимые в ходе формирования третьего (полимерного) слоя. Некоторые частицы из третьего (полимерного) слоя могут располагаться рядом с частицами лекарственного средства во втором (лекарственном) слое. По окончании стадии спекания третьего (полимерного) слоя частицы третьего полимерного слоя сплавляются с образованием сплошной пленки, которая формирует третий (полимерный) слой. Однако в некоторых воплощениях третий (полимерный) слой будет иметь часть вдоль продольной оси стента, где контакты между частицами полимерного материала и частицами лекарственного средства отсутствуют. Часть третьего слоя,которая находится, по существу, в контакте с частицами лекарственного средства, может иметь толщину 1 нм. Стенты с полимерными покрытиями, содержащими полимер, но не содержащими лекарственное средство, и имеющими заданную толщину, например приблизительно 5 мкм, изготавливают описанным здесь способом. Примером способа нанесения покрытия является способ ППП (нанесение PLGA, спекание, нанесение PLGA, спекание, нанесение PLGA, спекание), в котором используют методы БРСР и оборудование, описанное здесь. Эти стенты с полимерным покрытием могут быть использованы в некоторых приведенных ниже примерах в качестве контрольных образцов. В некоторых примерах стенты изготовлены из кобальт-хромового сплава и представляют собой стенты длиной от 5 до 50 мм, предпочтительно длиной 10-20 мм, с элементами каркаса стента толщиной от 20 до 100 мкм, предпочтительно 50-70 мкм, измеренной от аблюминальной поверхности до люминальной поверхности или измеренной от боковой поверхности до боковой поверхности. В некоторых примерах стент может быть разрезан в продольном направлении и распрямлен для визуализации и/или анализа с использованием приведенных конкретных аналитических методов. Покрытие может быть удалено (например, для анализа полосы покрытия, и/или покрытия на элементе каркаса стента, и/или покрытия на аблюминальной поверхности плоского стента) путем соскабливания покрытия с помощью скальпеля, ножа или другого острого инструмента. Могут быть сделаны срезы этого покрытия, которые можно поворачивать на 90 и визуализировать с использованием приведенных здесь методов анализа композиции поверхности или других методов, известных в данной области для анализа композиции поверхности покрытия (или других характеристик, таких как кристалличность,например). Таким методом анализа композиции покрытия по глубине, когда покрытие находилось на стенте или когда оно удалено со стента (т.е. по глубине от аблюминальной поверхности покрытия до поверхности удаленного покрытия, которое когда-то контактировало с элементом каркаса стента или его частью), является анализ поверхности покрытия, который, например, может показать слои в срезе покрытия при более высоком разрешении. Покрытие, удаленное со стента, может быть обработано и проанализировано, визуализировано и/или охарактеризовано, как представлено здесь, с использованием описанных методов и/или других методов, известных специалисту в данной области. Покрытия на купонах. В некоторых примерах образцы представляют собой купоны из стекла, металла, например кобальтхромового сплава, или другого вещества, которые приготовлены с покрытиями, как описано здесь, с множеством слоев, как описано здесь, и/или изготовлены описанным здесь способом. В некоторых примерах покрытия содержат полимер. В некоторых примерах покрытия содержат полимер и активный агент. В некоторых примерах готовят купоны с покрытием с заданной толщиной приблизительно 10 мкм(с приблизительно 5 мкм активного агента), и они имеют слои покрытия, как описано ниже для образцов стентов с покрытием. Приготовление образцов для моделей in vivo. Устройства, содержащие стенты, имеющие описанные здесь покрытия, имплантируют в коронарные артерии свиней (домашняя свинья, молодые фермерские свиньи или юкатанская карликовая свинья). Выполняют коронарное стентирование свиней, поскольку такая модель дает результаты, сопоставимые с результатами других исследований гиперплазии неоинтимы у субъектов-людей. Стенты расширяются до соотношения баллон:артерия 1:1,1. В разные моменты времени животных умерщвляют (например, t=1, 7,14, 21 и 28 суток), стенты эксплантируют и анализируют. Альтернативно, устройства, содержащие стенты, имеющие описанные здесь покрытия, имплантируют в подвздошные артерии новозеландских белых кроликов. Стенты расширяются до соотношения баллон:артерия 1:1,1. В разные моменты времени животных умерщвляют (например, t=1, 7, 14, 21 и 28 суток), стенты эксплантируют и анализируют. Пример 1. Этот пример иллюстрирует воплощения с коронарным стентом с покрытием, содержащим каркас стента и рапамицин-полимерное покрытие, где по меньшей мере часть рапамицина находится в кристаллической форме, и рапамицин-полимерное покрытие содержит один или более рассасывающихся полимеров. В этих экспериментах использовали два разных полимера: полимер А: 50:50 PLGA-сложноэфирная концевая группа, молекулярная масса приблизительно 19 кДа, скорость разложения приблизительно 1-2 месяца; полимер В: 50:50 PLGA-карбоксилатная концевая группа, молекулярная масса приблизительно 10 кДа, скорость разложения приблизительно 28 суток. Металлические стенты имели следующие покрытия:AS2b: полимер А/рапамицин/полимер А/рапамицин/полимер В. Пример 2. Кристалличность. Наличие и/или количественное выражение кристалличности активного агента могут быть определены многими методами анализа, известными в данной области, такими как ДРЛП (дифракция рентгеновских лучей на порошке), колебательная спектроскопия (ФПИК (ИК-спектроскопия с преобразованием Фурье), БИК (спектроскопия в ближней ИК-области), спектроскопия комбинационного рассеяния),поляризационная оптическая микроскопия, калориметрия, термический анализ и твердотельный ЯМР(ядерный магнитный резонанс). Дифракция рентгеновских лучей для определения наличия и/или количественного выражения кристалличности активного агента. Проксиосновы, покрытые активным агентом и полимером, готовят, используя купоны из нержавеющей стали 316L, для измерений дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) с целью определения наличия кристалличности активного агента. Покрытие на купонах эквивалентно описанному здесь покрытию на стентах. Купоны из других материалов, описанных здесь, таких как кобальтхромовые сплавы, могут быть приготовлены и протестированы аналогичным образом. Подобным образом могут быть приготовлены и протестированы такие основы, как стенты или другие медицинские устройства, описанные здесь. В случаях, когда тестируют стент с покрытием, этот стент может быть разрезан в продольном направлении, распрямлен и помещен в держатель для образцов. Например, ДРЛП-анализы осуществляют на рентгеновском порошковом дифрактометре (например,рентгеновском дифрактометре Bruker D8 Advance) с использованием Cu K излучения. Дифрактограммы обычно снимают в пределах от 2 до 40 2 тета. Если требуется ДРЛП с низким уровнем фона, то для минимизации фонового шума используют держатели образцов. Дифрактограммы нанесенного активного агента сравнивают с дифрактограммами известных кристаллических активных агентов, например микронизированного кристаллического сиролимуса в форме порошка. Картины ДРЛП кристаллических форм демонстрируют интенсивные дифракционные пики, а аморфная форма демонстрирует недифференцированные и нечеткие картины. Кристалличность демонстрируется в произвольных единицах интенсивности. Родственным аналитическим методом, который также может быть использован для обнаружения кристалличности, является метод широкоуглового рассеяния излучения (например, метод широкоуглового рассеяния рентгеновских лучей (ШУРР, описанный, например, в F. Unger, et al., "Poly(ethylene carbonate): A thermoelastic and biodegradable biomaterial for drug eluting stent coating". Journal of ControlledRelease, Volume 117, Issue 3, 312-321 (2007), методика которого и ее варианты специально для конкретного образца известны специалисту в данной области. Спектроскопия комбинационного рассеяния. Спектроскопия комбинационного рассеяния, являющаяся методом колебательной спектроскопии,может быть использована, например, для химической идентификации, определения характеристик молекулярных структур, эффектов связывания, идентификации твердотельной формы, влияния окружающей среды и напряжения на образец. Спектры комбинационного рассеяния могут быть сняты с использованием очень маленького объема (меньше 1 мкм 3). Эти спектры позволяют идентифицировать разновидности,присутствующие в этом объеме. Химическую информацию в пространственном разрешении путем отображения или визуализации (эти термины часто используются взаимозаменяемо) можно получить методом микроскопии комбинационного рассеяния. Можно использовать спектроскопию комбинационного рассеяния и другие аналитические методы,например методы, описанные в публикации Balss, et al., "Quantitative spatial distribution of sirolimus andpolymers in drug-eluting stents using confocal Raman microscopy". J. of Biomedical Materials Research Part A,258-270 (2007), полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки, и/или описанные в публикации Belu et al., "Three-Dimensional Compositional Analysis of Drug Eluting Stent Coating Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy", Anal. Chem. 80: 624-632 (2008), полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки. Например, понятно, что для тестирования образца методом микроскопии комбинационного рассеяния и, в частности, методом конфокальной микроскопии комбинационного рассеяния с достаточным временем получения спектра комбинационного рассеяния с высоким разрешением необходимо оптимизировать мощность лазера, длину волны лазера, шаг образца и объектив микроскопа. Например, получают образец (стент с покрытием), как описано здесь. Альтернативно, этим способом может быть протестирован купон с покрытием. Делают снимки покрытия с использованием микроскопии комбинационного рассеяния. Сканирующий конфокальный микроскоп комбинационного рассеяния WITec CRM 200 с лазером Nd:YAG при 532 нм применяют в режиме визуализации комбинационного рассеяния. Лазерный луч фокусируют на образце с использованием 100 сухого объектива (числовая апертура 0,90), и остро сфокусированное лазерное пятно сканирует образец. Когда лазер сканирует образец, через каждый интервал 0,33 мкм регистрируют спектр комбинационного рассеяния с высоким соотношением сигнал/шум с временем накопления 0,3 с. Каждое конфокальное изображение покрытия в поперечном сечении отображает область 70 мкм в ширину и 10 мкм в глубину и результаты сбора данных 6300 спектров с общим временем визуализации 32 мин. Многофакторный анализ с использованием эталонных спектров образцов рапамицина (аморфного и кристаллического) и полимера используют для деконволюции совокупности спектральных данных с получением карт распределения. Инфракрасная (ИК) спектроскопия для тестирования in vitro. Инфракрасная спектроскопия, такая как ФПИК и НПВО-ИК (ИК-спектроскопия нарушенного полного внутреннего отражения), является широко используемым методом, который можно применять для определения, например, количественного содержания лекарственного средства, распределения лекарственного средства в покрытии, количественного содержания полимера и распределение полимера в покрытии. ИК-спектроскопия, такая как ФПИК и НПВО-ИК, может быть также использована для определения, например, кристалличности лекарственного средства. В приведенной табл. 1 перечислены типичные ИК-материалы для различных применений. Эти ИК-материалы используют для ИК окон, разбавителей или НПВО кристаллов. Таблица 1 В одном испытании на купон из кристаллического ZnSe наносят покрытие описанным здесь способом, создавая многослойное покрытие ПЛПЛП (полимер, лекарственное средство, полимер, лекарственное средство, полимер) толщиной примерно 10 мкм. Купон с покрытием анализируют методом ФПИК. Полученный спектр показывает кристаллическое лекарственное средство, что определено путем сравнения со спектром, полученным для кристаллической формы лекарственного стандарта (т.е. эталонным спектром). Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК). ДСК может дать качественное доказательство кристалличности лекарственного средства (например, рапамицина) с использованием стандартной техники ДСК, известной специалистам в данной области. С использованием этого аналитического метода может быть показано плавление кристаллического вещества (например, плавление кристаллического рапамицина происходит при температуре от примерно 185 до 200 С и с теплотой плавления точно или примерно 46,8 Дж/г). Теплота плавления снижается с увеличением процента кристалличности. Таким образом, степень кристалличности может быть определена по отношению к чистому образцу или из калибровочной кривой, построенной для образца аморфного лекарственного средства, обогащенного известными количествами кристаллического лекарственного средства и протестированного методом ДСК. Присутствие (по меньшей мере) кристаллического лекарственного средства на стенте может быть измерено путем удаления (соскребания или срезания) некоторого количества лекарственного средства со стента и тестирования этого покрытия с использованием ДСК-оборудования для определения температуры плавления и теплоты плавления образца по сравнению с известными стандартными значениями и/или стандартной кривой. Пример 3. Определение биорассасываемости/биорастворяемости/скорости растворения полимерного покрытия устройства. Определение потери массы in vivo методом гель-проникающей хроматографии. Для определения потери массы полимера могут быть использованы стандартные способы, известные в данной области, например гель-проникающая хроматография и другие аналитические методы, например методы, описанные в публикации Jackson et al., "Characterization of perivascular poly(lactic-coglycolic acid) films containing paclitaxel", Int. J. of Pharmaceutics, 283:97-109 (2004), полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки. Например, в кроличьей модели in vivo, как описано выше, кроликов умерщвляют в различные мо- 28020655 менты времени (t=1, 2, 4, 7, 14, 21, 28, 35 суток, n=5 в каждый момент времени). Альтернативно, в свиной модели in vivo, как описано выше, свиней умерщвляют в различные моменты времени (t=1, 2, 4, 7, 14, 21 сутки, 28, 35 суток, n=5 в каждый момент времени). Стенты эксплантируют и сушат при 30 С в потоке газа до полностью сухого состояния. Стент, который не был имплантирован животному, используют в качестве контроля с отсутствием потери массы полимера. Оставшийся на эксплантированных стентах полимер удаляют, используя солюбилизирующий растворитель (например, хлороформ). Растворы, содержащие высвободившиеся полимеры для каждого момента времени, фильтруют. Затем анализом методом ГПХ (гель-проникающая хроматография) определяют количество полимера, оставшегося в стенте в каждый момент времени эксплантирования. Система содержит, например, насос Shimadzu LC-10 AD ВЭЖХ, детектор показателя преломления Shimadzu RID6A, совмещенный с колонкой 50 Hewlett Packard Pi-Gel. Полимерные компоненты детектируют путем регистрации показателя преломления, и площади пиков используют для определения количества полимера, оставшегося в стентах в момент эксплантирования. Калибровочный график зависимости log молекулярной массы от времени удерживания строят для колонки 50 Pi-Gel с использованием полистирольных стандартов с молекулярными массами 300, 600, 1,4 k (1400), 9 k (9000), 20 k (20000) и 30 k (30000) г/моль. Уменьшения площадей пиков полимеров в последующие моменты времени исследования выражают в массовых процентах относительно стента в момент времени 0. Тестирование in vitro методом гель-проникающей хроматографии. Гель-проникающая хроматография (ГПХ) может быть также использована для количественной оценки биорассасываемости/биорастворяемости, скорости растворения и/или биоразлагаемости полимерного покрытия. Этот анализ in vitro представляет собой тест на биоразложение, где концентрация и молекулярные массы полимеров могут быть оценены при высвобождении из стентов в водном растворе,который имитирует физиологическую среду (см., например, статью Jackson et al., "Characterization of(2004), полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки). Например, описанные здесь стенты (n=15) эксплантируют и затем помещают в 1,5 мл забуференного фосфатами физиологического раствора (рН 7,4) с 0,05 мас.% Tween 20 или, альтернативно, 10 мМ Tris,0,4 мас.% SDS (додецилсульфат натрия), рН 7,4, в бане при 37 С с вращением бани при 70 об/мин. Альтернативно, этим методом может быть протестирован купон с покрытием. Раствор затем собирают в следующие моменты времени: 0 мин, 15, 30, 1 ч, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 48 ч и ежесуточно до 70 суток, например. Раствор заменяют, по меньшей мере, в каждый момент времени и/или периодически (например, каждые четыре часа, ежесуточно, еженедельно или через более длительные периоды времени) для предотвращения насыщения, удаленный раствор собирают, сохраняют и анализируют. Растворы,содержащие высвободившиеся полимеры, для каждого момента времени фильтруют с целью уменьшения засорения системы ГПХ. Для моментов времени свыше 4 ч множество собранных растворов объединяют вместе для жидкостной экстракции. К забуференным фосфатами физиологическим растворам добавляют 1 мл хлороформа и смесь встряхивают для экстракции из водной фазы высвободившихся полимеров. Хлороформную фазу затем собирают для анализа методом ГПХ. Система содержит насос Shimadzu LC-10 AD HPLC, детектор показателя преломления (ПП) Shimadzu RID-6A, совмещенный с колонкой 50 Hewlett Packard Pi-Gel. Подвижная фаза представляет собой хлороформ, скорость потока 1 мл/мин. Впрыскиваемый объем образца полимера составляет 100 мкл концентрации полимера. Образцы пропускают через колонку в течение 20 мин при температуре окружающей среды. Для определения концентрации высвободившегося полимера в каждый момент времени сначала строят количественные калибровочные графики с использованием растворов с известными концентрациями каждого полимера в хлороформе. Сначала методом ГПХ анализируют исходные растворы, содержащие каждый полимер в концентрации в пределах 0-5 мг/мл, и площади пиков используют для создания отдельных калибровочных кривых для каждого полимера. Для исследований разложения полимера строят калибровочный график зависимости log молекулярной массы от времени удерживания для колонки 50 Pi-Gel (Hewlett Packard) с использованием полистирольных стандартов с молекулярными массами 300, 600, 1,4 k (1400), 9 k (9000), 20 k (20000) и 30 k(30000) г/моль. Альтернативно, для прямой оценки молекулярной массы полимеров без необходимости использовать полистирольные стандарты может быть использован детектор мультиуглового рассеяния света (МУРС). Для осуществления ускоренного растворения in vitro биорастворяющихся полимеров адаптируют протокол из стандарта международной организации по стандартизации ISO Standard 13781 "Poly(llactide) resides and fabricated an accelerated froms for surgical implants - in vitro degradation testing" (1997),полное содержание которого включено в данное описание посредством ссылки. Кратко, используют элюирующий буфер, содержащий 18% об./об. исходного раствора 0,067 моль/л KH2PO4 и 82% об./об. исходного раствора 0,067 моль/л Na2HPO4 с рН 7,4. Описанные здесь стенты развертывают и затем помещают в 1,5 мл раствора для этого ускоренного элюирования в бане при 70 С с вращением при 70

МПК / Метки

МПК: A61F 13/00

Метки: слои, биорассасывающиеся, имеющие, стенты

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-20655-stenty-imeyushhie-biorassasyvayushhiesya-sloi.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Стенты, имеющие биорассасывающиеся слои</a>

Похожие патенты