Пирролидиновые ингибиторы иап (ингибиторов апоптоза)

Номер патента: 19420

Опубликовано: 31.03.2014

Авторы: Цю Вики Сяовэй, Флайгэр Джон А., Коэн Фредерик, Лай Цон

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы I

в которой кольцо А и Q совместно выбраны из группы, состоящей из

в которых R7 обозначает Н, галоген, цианогруппу, C1-4алкил или C1-4алкинил,

где каждый алкил или алкинил необязательно замещен гидроксилом или C1-4алкоксигруппой;

Q выбран из группы, состоящей из IIIa-IIIs

в которых n равно 1-4;

Т обозначает О, S, NR8 или СН2;

W обозначает О, NR8 или СН2;

R7 в каждом случае независимо обозначает Н, цианогруппу, галоген, С1-12алкил, фенил или моноциклический 5-14-членный ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S;

где одна или большее количество групп СН2 каждого алкила необязательно заменена на -О-, -S(O)2, -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -C(O)-O- или -О-С(О)-;

каждый алкил, фенил или гетероцикл необязательно замещен галогеном;

каждый R8 обозначает Н или метил;

X1 и Х2 все независимо обозначают О;

Y обозначает СН2;

R1 обозначает Н;

R2 обозначает С1-12алкил, необязательно замещенный гидроксилом, или моноциклический

С3-7карбоцикл или насыщенный моноциклический 5-, 6- или 7-членный гетероцикл с одним гетероатомом или окисленным гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, S и О; где

каждый карбоцикл или гетероцикл необязательно замещен гидроксилом, оксогруппой, С1-4алкилом или
C1-4алкилсульфонилом;

R3 обозначает Н или C1-4алкил, необязательно замещенный галогеном; или

R3 и R4 совместно образуют 3-6-членный насыщенный гетероцикл с одним гетероатомом N;

R3' обозначает Н или метил или R3 и R3' совместно образуют 3-6-членный насыщенный карбоцикл;

R4' обозначает Н и R4 обозначает Н, C1-4алкил или бензилоксикарбонил, где указанный алкил необязательно замещен пирролилом или иминогруппой;

R5 обозначает Н или C1-4алкил;

R6 и R6' все независимо обозначают Н или метил,

и его соли и сольваты.

2. Соединение по п.1, в котором R2 обозначает C1-4алкил, циклоалкил, фенил или гетероцикл, каждый необязательно замещенный гидроксилом, метилом, оксогруппой или метилсульфонилом.

3. Соединение по п.1, в котором R2 выбран из группы, включающей трет-бутил, изопропил, циклогексил, тетрагидропиран-4-ил, N-метилсульфонилпиперидин-4-ил, тетрагидротиопиран-4-ил, тетрагидротиопиран-4-ил (в котором S находится в окисленной форме SO или SO2), циклогексан-4-он, 4-гидроксициклогексан, 4-гидрокси-4-метилциклогексан, 1-метилтетрагидропиран-4-ил, 2-гидроксипроп-2-ил, бут-2-ил, фенил и 1-гидроксиэт-1-ил.

4. Соединение по п.1, в котором R3 обозначает метил.

5. Соединение по п.1, в котором R4 обозначает Н или метил и R4' обозначает Н.

6. Соединение по п.1, в котором R5 обозначает Н или метил.

7. Соединение по п.1, в котором

R1 обозначает Н;

R2 обозначает изопропил, трет-бутил, циклогексил или тетрагидропиранил;

R3 обозначает метил;

R4 обозначает Н или метил;

R4' обозначает Н и

R5 обозначает Н или метил.

8. Способ индуцирования апоптоза в клетке, включающий введение в указанную клетку соединения по п.1.

9. Способ сенсибилизации клетки к апоптическому сигналу, включающий введение в указанную клетку соединения по п.1.

10. Способ по п.9, в котором указанный апоптический сигнал индуцируют путем взаимодействия указанной клетки с соединением, выбранным из группы, включающей цитарабин, флударабин, 5-фтор-2'-дезоксиуридин, гемцитабин, метотрексат, блеомицин, цисплатин, циклофосфамид, адриамицин (доксорубицин), митоксантрон, камптотецин, топотекан, колцемид, колхицин, паклитаксел, винбластин, винкристин, тамоксифен, финастерид, таксотер и митомицин С, или воздействия излучения.

11. Способ по п.9, в котором указанный апоптический сигнал индуцируют путем взаимодействия указанной клетки с Apo2L/TRAIL.

12. Способ ингибирования связывания белка ИАП с белком каспазой, включающий взаимодействие указанного белка ИАП с соединением по п.1.

13. Способ лечения заболевания или патологического состояния, связанного со сверхэкспрессированием ИАП у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1.

14. Способ лечения рака у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.

15. Соединение или его соли, выбранное из группы, состоящей из

Текст

Смотреть все

ПИРРОЛИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ИАП (ИНГИБИТОРОВ АПОПТОЗА) В изобретении описаны новые ингибиторы ИАП, которые применимы в качестве терапевтических средств для лечения злокачественных образований, где соединения обладают общей формулой I По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с 35 U.S.C.119(е)(1) по предварительной заявке USt 60/638202, поданной 20 декабря 2004 г., которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, применимым для лечения и/или профилактики заболеваний у животных и, в частности к ингибиторам белков ИАП, применимым для лечения раковых заболеваний. Уровень техники Апоптоз или запрограммированная гибель клеток является генетически и биохимически регулируемым механизмом, который играет важную роль в развитии и гомеостазе беспозвоночных, а также позвоночных. Аберрации апоптоза, которые приводят к преждевременной гибели клетки, были связаны с множеством болезней роста. Нарушения апоптоза, которые приводят к прекращению гибели клеток, были связаны с раком и хроническими вирусными инфекциями (Thompson и др., (1995) Science 267, 14561462). Одними из ключевых эффекторных молекул при апоптозе являются каспазы (аббревиатура английского написания содержащих цистеин аспартатспецифических протеаз). Каспазы являются активными протеазами, отщепляющими остатки аспарагиновой кислоты, и после активации они разлагают жизненно важные белки клетки, находящиеся внутри клетки. Поскольку каспазы являются такими активными протеазами, то для предупреждения преждевременной гибели клеток необходимо тщательное регулирование белков этой группы. Обычно каспазы синтезируются как преимущественно неактивные зимогены, для активации которых необходим протеолитический процессинг. Этот протеолитический процессинг является лишь одним из путей регуляции каспаз. Считается, что во втором механизме участвует группа белков, которые связываются с каспазами и ингибируют их. Группой молекул, которые осуществляют ингибирование каспаз, являются ингибиторы апоптоза(ИАП) (Deveraux и др., J Clin Immunol (1999), 19:388-398). ИАП впервые были обнаружены в бакуловирусах по их функциональной способности замещать белок Р 35, антиапоптозный ген (Crook и др. (1993) J.Virology 67, 2168-2174). ИАП были обнаружены в организмах в диапазоне от Drosophila до человека. Независимо от происхождения структурно ИАП включают от 1 до 3 доменов бакуловирусных ИАП повторов (БИП) и большинство из них также включают пальцеобразный домен RING с кольцевой карбоксильной группой. Сам домен БИП представляет собой связывающий цинк домен, состоящий примерно из 70 остатков и включающий 4 альфа-спирали и 3 бета-цепи с цистеиновыми и гистидиновыми остатками, которые координируют ион цинка (Hinds и др., (1999) Nat. Struct. Biol. 6, 648-651). Предполагается,что домен БИП оказывает антиапоптическое воздействие путем ингибирования каспаз и тем самым ингибирования апоптоза. Так, например, связанный с X-хромосомой человека ИАП (ХИАП) ингибирует каспазу 3, каспазу 7 и опосредуемую Apaf-1-цитохромом С активацию каспазы 9 (Deveraux и др., (1998)EMBO J. 17, 2215-2223). Каспазы 3 и 7 ингибируются доменом BIR2 в ХИАП, а домен BIR3 в ХИАП обеспечивает ингибирование активности каспазы 9. ХИАП экспрессируется повсеместно в большинстве тканей взрослого и плода (Liston и др., Nature, 1996, 379(6563):349) и сверхэкспрессируется в ряде линий опухолевых клеток панели линий клеток NCI 60 (Fong и др., Genomics, 2000, 70:113; Tamm и др., Clin.Cancer Res. 2000, 6(5):1796). Показано, что сверхэкспрессирование ХИАП в опухолевых клетках обеспечивает защиту от множества проапоптических стимулов и способствует возникновению резистентности по отношению к химиотерапии (LaCasse и др., Oncogene, 1998, 17(25):3247). В согласии с этим показано наличие хорошей корреляции между содержанием белка ХИАП и выживаемостью для пациентов, страдающих острым миелобластным лейкозом (Tamm и др., supra). Показано, что понижающая регуляция экспрессирования ХИАП антисмысловыми олигонуклеотидами сенсибилизирует опухолевые клетки и вызывает их гибель и индуцируется самыми различными проапоптическими агентами, как in vitro, так иCancer Res., 2003, 9(7): 2826). Также показано, что образованные из Smac/DIABLO пептиды сенсибилизирует целый ряд разных линий опухолевых клеток и приводит к их апоптозу, индуцируемому различными проапоптическими лекарственными средствами (Arnt и др., J. Biol. Chem., 2002, 277(46):44236;Fulda и др., Nature Med., 2002, 8(8):808; Guo и др., Blood, 2002, 99(9):3419; Vucic и др., J. Biol. Chem.,2002, 277(14):12275; Yang и др., Cancer Res., 2003, 63(4):831). ИАП меланомы (МЛ-ИАП) представляет собой ИАП, не обнаруживаемый в большинстве нормальных тканей взрослых, но он подвергается сильной повышающей регуляции при меланоме (Vucic и др.,(2000) Current Bio 10:1359-1366). Определение структуры белка продемонстрировало значительную гомологию МЛ-ИАП БИП и пальцеобразных доменов RING с соответствующими доменами, содержащимися в ХИАП, С-ИАП 1 и С-ИАП 2 человека. Домен БИП в МЛ-ИАП, видимо, обладает наибольшим сходством с BIR2 и BIR3 в ХИАП, С-ИАП 1 и С-ИАП 2 и, видимо, обеспечивает ингибирование апоптоза,о чем свидетельствует делеционный анализ. Кроме того, Vucic и др. показали, что МЛ-ИАП может ингибировать химиотерапевтические средства, индуцирующие апоптоз. Такие средства, как адриамицин и 4 третичный бутилфенол (4-ТБФ) исследовали для системы клеточной культуры меланом, сверхэкспрессирующих МЛ-ИАП, и химиотерапевтические средства значительно менее эффективно уничтожали клетки, чем при обычном воздействии на меланоциты. Механизм, по которому МЛ-ИАП обеспечивает антиапоптическую активность, частично включает ингибирование каспаз 3 и 9. МЛ-ИАП не обеспечивает эффективное ингибирование каспаз 1, 2, 6 и 8. Поскольку апоптоз является хорошо регулируемым путем со множеством взаимодействующих факторов, обнаружение того, что регулируется сам ИАП, не явилось необычным. У плодовой мушки Drosophila белки Reaper (rpr), Head Involution Defective (hid) и GRIM физически взаимодействуют с ИАП семейства Drosophila и ингибируют их антиапоптическую активность. У млекопитающих белкиSMAC/DIABLO блокируют ИАП и обеспечивают протекание апоптоза. Показано, что при нормальном апоптозе SMAC превращается в активную форму и высвобождается из митохондрий в цитоплазму, где он физически связывается с ИАП и предотвращает связывание ИАП с каспазой. Это ингибирование ИАП позволяет каспазе остаться активной и обеспечивает протекание апоптоза. Примечательно, что гомология последовательностей для ингибиторов ИАП показывает, что на N-конце процессированных, активных белков имеется состоящий из 4 аминокислот мотив. Видимо, этот тетрапептид связывается в гидрофобном кармане домена БИП и препятствует связыванию домена БИП с каспазами (Chai и др., (2000)Nature 406:855-862, Liu и др., (2000) Nature 408:1004-1008, Wu и др., (2000) Nature 408 1008-1012). Краткое изложение сущности изобретения Одним объектом настоящего изобретения являются новые ингибиторы белков ИАП, обладающие общей формулой I в которой кольцо А и Q совместно выбраны из группы, состоящей из в которых R7 обозначает Н, галоген, цианогруппу, C1-4 алкил или С 1-4 алкинил,где каждый алкил или алкинил необязательно замещен гидроксилом или C1-4 алкоксигруппой;R7 в каждом случае независимо обозначает Н, цианогруппу, галоген, С 1-12 алкил, фенил или моноциклический 5-14-членный ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S; где одна или большее количество групп СН 2 каждого алкила необязательно заменена на -О-, -S(O)2,-C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -C(O)-O- или -О-С(О)-; и каждый алкил, фенил или гетероцикл, необязательно замещенный галогеном; и где каждый R8 обозначает Н или метил;X1 и Х 2 все независимо обозначают О;R2 обозначает С 1-12 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, или моноциклический С 3-7 карбоцикл, или насыщенный моноциклический 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, с одним гетероатомом или окисленным гетероатомом,выбранным из группы, состоящей из N, S и О; где каждый карбоцикл или гетероцикл необязательно замещен гидроксилом, оксогруппой, С 1-4 алкилом или C1-4 алкилсульфонилом;R4' обозначает Н и R4 обозначает Н, С 1-4 алкил или бензилоксикарбонил, где указанный алкил необязательно замещен пирролилом или иминогруппой;R6 и R6' все независимо обозначают Н или метил; и их соли и сольваты. Другим объектом настоящего изобретения являются композиции, включающие соединения формулы I и носитель, разбавитель или инертный наполнитель. Другим объектом настоящего изобретения является способ индуцирования апоптоза в клетках,включающий введение в указанную клетку соединения формулы I. Другим объектом настоящего изобретения является способ сенсибилизации клетки по отношению к апоптическому сигналу, включающий введение в указанную клетку соединения формулы I. Другим объектом настоящего изобретения является способ ингибирования связывания белка ИАП с белком каспазой, включающий взаимодействие указанного белка ИАП с соединением формулы I. Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания или патологического состояния, связанного со сверхэкспрессированием белка ИАП у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I. Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления"Ацил" означает карбонил, содержащий заместитель и описывающийся формулой -C(O)-R, в которой R обозначает Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, замещенный карбоциклом алкил или замещенный гетероциклом алкил, в котором алкил, алкоксигруппа, карбоцикл и гетероцикл являются такими, как определено в настоящем изобретении. Ацильные группы включают алканоил (например, ацетил), ароил"Алкил" означает разветвленную или неразветвленную, насыщенную или ненасыщенную (т.е. алкенил, алкинил) алифатическую углеводородную группу, содержащую до 12 атомов углерода, если не указано иное. При использовании в качестве части другого термина, например "алкиламиногруппы", алкильный фрагмент может представлять собой насыщенную углеводородную цепь, однако также включает ненасыщенные углеводородные цепи, такие как "алкениламиногруппы" и "алкиниламиногруппы". Примерами предпочтительных алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил,изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил,2,2-диметилбутил, н-гептил, 3-гептил, 2-метилгексил и т.п. Термины "низший алкил" "С 1-С 4 алкил" и "ал-3 019420 кил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода" являются синонимами и используются взаимозаменяющим образом и означают метил, этил, 1-пропил, изопропил, циклопропил, 1-бутил, втор-бутил или трет-бутил. Если не указано иное, замещенные алкильные группы могут содержать, например, 1, 2, 3 или 4 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными. Примерами заместителей являются, если не приведено иное определение, галоген, аминогруппа, гидроксил, защищенный гидроксил, меткаптогруппа, карбоксигруппа, алкоксигруппа, нитрогруппа, цианогруппа, амидиновая группа, гуанидиновая группа, мочевинная группа, сульфонил, сульфинил, аминосульфонил, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, аминокарбонил, ациламиногруппа, алкоксигруппа, ацил, ацилоксигруппа, карбоцикл,гетероцикл. Примеры указанных выше замещенных алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, цианметил, нитрометил, гидроксиметил, тритилоксиметил, пропионилоксиметил, аминометил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, алкилоксикарбонилметил, аллилоксикарбониламинометил, карбамоилоксиметил, метоксиметил, этоксиметил, трет-бутоксиметил, ацетоксиметил, хлорметил, бромметил, йодметил, трифторметил, 6-гидроксигексил, 2,4-дихлор(н-бутил), 2-амино(илопропил),2-карбамоилоксиэтил и т.п. Алкильная группа также может быть замещена карбоциклической группой. Примеры включают циклопропилметильную, циклобутилметильную, циклопентилметильную и циклогексилметильную группы, а также соответствующие этильную, пропильную, бутильную, пентильную,гексильную группы и т.п. Замещенные алкилы включают замещенные метилы например метильную группу, замещенную теми же заместителями, что и "замещенная Cn-Cm алкильная" группа. Примеры замещенной метильной группы включают такие группы, как гидроксиметил, защищенный гидроксиметил"Амидин" означает группу -C(NH)-NHR, в которой R обозначает Н или алкил или арилалкил. Предпочтительным амидином является группа -NH-C(NH)-NH2."Аминогруппа" означает первичные (т.е. -NH2), вторичные (т.е. -NRH) и третичные (т.е. -NRR) амины. Предпочтительными вторичными и третичными аминами являются алкиламин, диалкиламин,ариламин, диариламин, арилалкиламин и диарилалкиламин, в котором алкил является таким, как определено в настоящем изобретении, и необязательно замещенным. Предпочтительными вторичными и третичными аминами являются метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, фениламин, бензиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин и диизопропиламин."Защитная группа аминогруппы" при использовании в настоящем изобретении означает производное групп, обычно использующихся для блокирования или защиты аминогруппы, когда реакцию проводят с другими функциональными группами соединения. Примеры таких защитных групп включают карбаматные, амидные, алкильные и арильные группы, иминогруппы, а также многочисленные Nгетероатомные производные, которые можно удалить для восстановления необходимой аминогруппы. Предпочтительными защитными группами аминогруппы являются Boc, Fmoc и Cbz. Другие примеры этих групп описаны в публикациях Т. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in OrganicOrganic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5 и T.W. Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, замещенную одной из указанных выше защитных групп аминогруппы."Арил" при использовании по отдельности или в качестве части другого термина означает карбоциклическую ароматическую группу, конденсированную или неконденсированную, содержащую указанное количество атомов углерода, или, если количество не указано, до 14 атомов углерода. Предпочтительными арильными группами являются фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил и т.п. (см.,например, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985]). Предпочтительным арилом является фенил. Замещенный фенил или замещенный арил означает фенильную группу или арильную группу, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, например, 1-2, 1-3 или 1-4 заместителя, если не указано иное, выбранных из группы, включающей галоген (F, Cl, Br, I), гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, алкил (например, C1-С 6 алкил), алкоксигруппу (например,С 1-С 6 алкоксигруппу), бензилоксигруппу, карбоксигруппу, защищенную карбоксигруппу, карбоксиметил,защищенный карбоксиметил, гидроксиметил, защищенный гидроксиметил, аминометил, защищенный аминометил, трифторметил, алкилсульфониламиногруппу, алкилсульфониламиноалкил, арилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиноалкил, гетероциклилсульфониламиногруппу, гетероциклилсульфониламиноалкил, гетероциклил, арил или другие указанные группы. Одна или большее количество метиновых (СН) и/или метиленовых (СН 2) групп в этих заместителях, в свою очередь, могут быть замещены группами, аналогичными указанным выше. Примеры термина "замещенный фенил" включают, но не ограничиваются только ими моно- или ди(галоген)фенильные группы, такие как 2-хлорфенил, 2 бромфенил, 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлорфенил, 3 бромфенил, 4-бромфенил, 3,4-дибромфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фторфенил и т.п; моно- или ди(гидрокси)фенильные группы, такие как 4-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2,4-дигидроксифенил, их защищенные гидроксипроизводные и т. п; нитрофенильные группы, такие как 3- или 4-нитрофенил; цианофенильную группу, такую как 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2-метилфенил, 4-(изопропил)фенил,-4 019420 4-этилфенил, 3-(н-пропил)фенил и т.п; моно- или ди(алкокси)фенильную группу, например 3,4 диметоксифенил,3-метокси-4-бензилоксифенил,3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилоксифенил,3 этоксифенил, 4-(изопропокси)фенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 3-этокси-4-метоксифенил и т.п; 3- или 4 трифторметилфенил; моно- или дикарбоксифенил или (защищенный карбокси)фенильные группы, такие как 4-карбоксифенил; моно- или ди(гидроксиметил)фенил или (защищенный гидроксиметил)фенил, такой как 3-(защищенный гидроксиметил)фенил или 3,4-ди(гидроксиметил)фенил; моно- или ди(аминометил)фенил или (защищенный аминометил)фенил, такой как 2-(аминометил)фенил или 2,4(защищенный аминометил)фенил; или моно- или ди(N-(метилсульфониламинофенил, такой как 3-(Nметилсульфониламинофенил. Термин "замещенный фенил" также означает дизамещенные фенильные группы, в которых заместители являются разными, например, 3-метил-4-гидроксифенил, 3-хлор-4 гидроксифенил, 2-метокси-4-бромфенил, 4-этил-2-гидроксифенил, 3-гидрокси-4-нитрофенил, 2 гидрокси-4-хлорфенил и т.п., а также тризамещенные фенильные группы, в которых заместители являются разными, например 3-метокси-4-бензилокси-6-метилсульфониламиногруппа, 3-метокси-4 бензилокси-6-фенилсульфониламиногруппа, и тризамещенные фенильные группы, в которых заместители являются разными, такие как 3-метокси-4-бензилокси-5-метил-6-фенилсульфониламиногруппа. Предпочтительные замещенные фенильные группы включают 2-хлорфенил, 2-аминофенил, 2-бромфенил, 3 метоксифенил, 3-этоксифенил, 4-бензилоксифенил, 4-метоксифенил, 3-этокси-4-бензилоксифенил, 3,4 диэтоксифенил, 3-метокси-4-бензилоксифенил, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилоксифенил, 3-метокси 4-(1-хлорметил)бензилокси-6-метилсульфониламинофенильные группы. Конденсированные арильные кольца, если они содержат заместители, также могут быть замещены, например, 1, 2 или 3 заместителями, описанными в настоящем изобретении, таким же образом, как и замещенные алкильные группы."Карбоциклил", "карбоциклический", "карбоцикл" по отдельности или при использовании в качестве фрагмента сложных групп, таких как карбоциклоалкильная группа, означает моно-, би- или трициклическое алифатическое кольцо, содержащее от 3 до 14 атомов углерода, например от 3 до 7 атомов углерода, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или неароматическим. Предпочтительными защитными карбоциклическими группами являются циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная и циклогексильная группы. Предпочтительным насыщенным карбоциклом является циклопропил. Другим предпочтительным насыщенным карбоциклом является циклогексил. Предпочтительными ненасыщенными карбоциклами являются ароматические, например арильные группы, определенные выше, например фенил. Термины "замещенный карбоциклил", "замещенный карбоцикл" означают эти группы, замещенные такими же заместителями, как замещенная "алкильная группа"."Защитная группа карбоксигруппы" при использовании в настоящем изобретении означает одно из сложноэфирных производных карбоксигруппы, обычно использующихся для блокирования или защиты карбоксигруппы, когда реакцию проводят с другими функциональными группами соединения. Примеры таких защитных групп карбоксигруппы включают 4-нитробензил, 4-метоксибензил, 3,4 диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, петнаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4'-диметоксибензгидрил, 2,2',4,4'-тетраметоксибензгидрил,алкил, такой как трет-бутил или трет-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4"триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2 трихлорэтил, бета-(триметилсилил)этил, бета-(ди(н-бутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилэтил, 4 нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил и аналогичные фрагменты. Тип использующейся защитной группы карбоксигруппы не является критически важным,если производное карбоновой кислоты стабильно при условиях проводимой затем реакции (реакций) по другим положениям молекулы и ее можно удалить в подходящий момент без разрушения остальной части молекулы. В частности, на молекулу с защищенной карбоксигруппой важно не воздействовать сильными нуклеофильными основаниями, такими как гидроксид лития или NaOH, или не использовать их в условиях восстановления с использованием высокоактивированных гидридов металлов, таких как LiAlH4(Таких жестких условий удаления также следует избегать при удалении защитных групп аминогруппы и защитных групп гидроксигруппы, рассмотренных ниже). Предпочтительными защитными группами карбоксигруппы являются алкильная (например, метил, этил, трет-бутил), аллильная, бензильная и пнитробензильная группы. Аналогичные защитные группы карбоксигруппы, использующиеся при получении цефалоспоринов, пенициллинов и пептидов также можно использовать для защиты карбоксигрупп. Другие примеры этих групп приведены в публикациях Т. W. Greene and P. G. M. Wuts, "ProtectiveGroups in Organic Synthesis", 2 ed., John WileySons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5; E. Haslam,"Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, и T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981,Chapter 5. Термин "защищенная карбоксигруппа" означает карбоксигруппу, замещенную одной из указанных выше защитных групп карбоксигруппы."Гуанидин" означает группу -NH-C(NH)-NHR, в которой R обозначает Н или алкил или арилалкил. Предпочтительным гуанидином является группа -NH-C(NH)-NH2."Защитная группа гидроксигруппы" при использовании в настоящем изобретении означает производное гидроксигруппы, обычно использующееся для блокирования или защиты гидроксигруппы, когда реакцию проводят с другими функциональными группами соединения. Примеры таких защитных групп включают тетрагидропиранилоксигруппу, бензоил, ацетоксигруппу, карбамоилоксигруппу, бензильную группу и простые силиловые эфирные группы (например, TBS, TBDPS) группы. Другие примеры этих групп приведены в публикациях Т. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis",2nd ed., John WileySons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in OrganicGroups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Термин "защищенная гидроксигруппа" означает гидроксигруппу, замещенную одной из указанных выше защитных групп гидроксигруппы."Гетероциклическая группа", "гетероциклический", "гетероцикл" или "гетероциклил" при использовании по отдельности или в качестве фрагмента сложной группы, такой как гетероциклоалкильная группа, используются взаимозаменяемым образом и означают моно-, би-, или трициклическое насыщенное или ненасыщенное ароматическое (гетероарильное) или неароматическое кольцо, содержащее от 5 до примерно 14 атомов углерода, например от 3 до 7 атомов углерода, в котором кольцевыми атомами являются атомы углерода и по меньшей мере один гетероатом (азот, сера или кислород), например от 1 до 4 гетероатомов. Обычно 5-членное кольцо содержит от 0 до 2 двойных связей и 6- или 7-членное кольцо содержит от 0 до 3 двойных связей и гетероатомы азот и сера необязательно могут быть окислены (например, SO, SO2) и атомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Предпочтительными неароматическими гетероциклами являются морфолинил (морфолиновая группа), пирролидинил, оксиранил,оксетанил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил, 2 Н-пиранил, тетрагидропиранил, тииранил, тиетанил, тетрагидротиетанил, азиридинил, азетидинил, 1-метил-2-пирролил, пиперазинил и пиперидинил."Гетероциклоалкильная" группа представляет собой гетероциклическую группу, определенную выше,ковалентно связанную с алкильной группой, определенной выше. Предпочтительными 5-членными гетероциклами, содержащими атом серы или азота, в особенности являются тиазол-2-ил и тиазол-2-ил-Nоксид, тиадиазолил, предпочтительно 1,3,4-тиадиазол-5-ил и 1,2,4-тиадиазол-5-ил, оксазолил, например оксазол-2-ил и оксадиазолил, такой как 1,3,4-оксадиазол-5-ил и 1,2,4-оксадиазол-5-ил. Предпочтительные 5-членные кольцевые гетероциклы, содержащие от 2 до 4 атомов азота, включают имидазолил, такой как имидазол-2-ил; триазолил, такой как 1,3,4-триазол-5-ил; 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-5-ил и тетразолил, такой как 1H-тетразол-5-ил. Предпочтительными конденсированными с бензольным кольцом 5 членными гетероциклами являются бензоксазол-2-ил, бензтиазол-2-ил и бензимидазол-2-ил. Предпочтительные 6-членные гетероциклы содержат от 1 до 3 атомов азота и необязательно атом серы или кислорода, например пиридил, такой как пирид-2-ил, пирид-3-ил и пирид-4-ил; пиримидил, такой как пиримид-2-ил и пиримид-4-ил; триазинил, такой как 1,3,4-триазин-2-ил и 1,3,5-триазин-4-ил; пиридазинил,предпочтительно пиридазин-3-ил и пиразинил. Предпочтительными группами являются пиридин Nоксиды и пиридазин N-оксиды и пиридил, пиримид-2-ил, пиримид-4-ил, пиридазинил и 1,3,4-триазин-2 ильные группы. Заместители "необязательно замещенных гетероциклов" и другие примеры 5- и 6 членных кольцевых систем, рассмотренных выше, приведены в публикации W. Druckheimer и др., U.S.Patent No. 4278793. В предпочтительном варианте осуществления такие необязательно замещенные гетероциклические группы замещены гидроксилом, алкилом, алкоксигруппой, ацилом, галогеном, меркаптогруппой, оксогруппой, карбоксилом, ацилом, галогензамещенным алкилом, аминогруппой, цианогруппой, нитрогруппой, амидиновой группой и гуанидиновой группой."Гетероарил", при использовании по отдельности или в качестве фрагмента сложной группы, такой как гетероалкильная группа, означает любую моно-, би- или трициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую указанное количество атомов, в которой по меньшей мере одно кольцо представляет собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и в предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одним гетероатомом является азот (Lang's Handbook of Chemistry, supra). В определение входят любые бициклические группы, в которых любое из указанных выше гетероарильных колец сконденсировано с бензольным кольцом. Предпочтительные гетероарилы включают гетероатом азот или серу. Приведенные ниже кольцевые системы являются примерами гетероарильных групп (замещенных или незамещенных),определяемых термином "гетероарил": тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил тиазолил, изотиазолил,оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, тиазинил, оксазинил, триазинил, тиадиазинил, оксадиазинил, дитиазинил, диоксазинил, окастиазинил, тетразинил, тиатриазинил, оксатриазинил, дитиадиазинил, имидазолинил, дигидропиримидинил, тетрагидропиримидинил, тетразоло[1,5-b]пиридазинил и пуринил, а также сконденсированные с бензольным кольцом производные, например бензоксазолил,бензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензимидазолил и индолил. Предпочтительными "гетероарилами" являются 1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 4(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-илат натрия, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил,1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 2-гидрокси-1,3,4-триазол-5-ил, 2-карбокси-4-метил-1,3,4 триазол-5-илат натрия, 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 1,3-оксазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазол-5-ил,2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-(гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-6 019420 тиадиазол-5-ил,2-тиол-1,3,4-тиадиазол-5-ил,2-(метилтио)-1,3,4-тиадиазол-5-ил,2-амино-1,3,4 тиадиазол-5-ил, 1 Н-тетразол-5-ил, 1-метил-1 Н-тетразол-5-ил, 1-(1-(диметиламино)эт-2-ил)-1 Н-тетразол 5-ил,1-(карбоксиметил)-1 Н-тетразол-5-ил,1-(карбоксиметил)-1 Н-тетразол-5-илат натрия,1(метилсульфонил)-1 Н-тетразол-5-ил, 1-(метилсульфонил)-1 Н-тетразол-5-илат натрия, 2-метил-1 Нтетразол-5-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 4-метил-1,2,3 триазол-5-ил, пирид-2-ил N-оксид, 6-метокси-2-(N-оксид)пиридаз-3-ил, 6-гидроксипиридаз-3-ил, 1 метилпирид-2-ил, 1-метилпирид-4-ил, 2-гидроксипиримид-4-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метиласим-триазин-3-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-4-(формилметил)-5,6-диоксоасимтриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5 оксо-6-гидроксиасимтриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидроксиасимтриазин-3-илат натрия, 2,5 дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метиласимтриазин-3-илат натрия,2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2 метиласимтриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-метокси-2-метиласимтриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксоасимтриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2-метиласимтриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2,6-диметиласимтриазин-3-ил, тетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил и 8-аминотетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил. Альтернативная группа "гетероарилов" включает 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил 1,3-тиазол-2-илат натрия, 1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 1 Н-тетразол-5-ил, 1-метил-1 Нтетразол-5-ил, 1-(1-(диметиламино)эт-2-ил)-1 Н-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1 Н-тетразол-5-ил, 1(карбоксиметил)-1 Н-тетразол-5-илат натрия, 1-(метилсульфонил)-1 Н-тетразол-5-ил, 1-(метилсульфонил)1 Н-тетразол-5-илат натрия, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метил-асим-триазин-3-ил,1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-формилметил)-5,6-диоксоасимтриазин-3-ил,2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2 метиласимтриазин-3-илат натрия, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метиласимтриазин-3-ил, тетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил и 8-аминотетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил. Гетероарильные группы необязательно являются замещенными так, как это описно для гетероциклов."Ингибитор" означает соединение, которое уменьшает или предупреждает связывание белков ИАП с белками каспазы или которое уменьшает или предупреждает ингибирование апоптоза белком ИАП. Альтернативно, "ингибитор" означает соединение, которое предупреждает связывающее взаимодействие Х-ИАП с каспазами или МЛ-ИАП со SMAC."Необязательно замещенная", если не указано иное, означает, что группа может содержать один или большее количество (например, 0, 1, 2, 3 или 4) заместителей, перечисленных для этой группы, и указанные заместители могут быть одинаковыми или разными. В одном варианте осуществления необязательно замещенная группа содержит 1 заместитель. В другом варианте осуществления необязательно замещенная группа содержит 2 заместителя. В другом варианте осуществления необязательно замещенная группа содержит 3 заместителя."Фармацевтически приемлемые соли" включают соли присоединения и с кислотами, и с основаниями. "Фармацевтически приемлемая соль присоединения с кислотой" означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики свободных оснований и которые не являются биологически или в другом отношении нежелательными, образуются с неорганическими кислотами,такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органические кислоты могут быть выбраны из классов алифатических, циклоалифатичеких, ароматических, арилалифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота,эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п."Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основаниями" включают соли, образованные из неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа,цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Предпочтительными солями присоединения с основаниями являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов,замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин,этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин,прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины,пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Предпочтительными нетоксичными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кофеин."Сульфонил" означает группу -SO2-R, в которой R обозначает алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил. Предпочтительными сульфонильными группами являются алкилсульфонил (т. е. -SO2-алкил), например метилсульфонил; арилсульфонил, например фенилсульфонил; арилалкилсульфонил, например бензилсульфонил. Выражение "и их соли и сольваты" при использовании в настоящем изобретении означает, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в виде одной или смеси солей и сольватов. Например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может являться в основном чистой одной солью или сольватом или может быть смесью двух или большего количества солей или сольватов. Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим общей формулой I в которой A, Q, X1, X2, Y, R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6 и R6' являются такими, как описано в настоящем изобретении. кольцо А и Q совместно выбраны из группы, состоящей из в которых R7 обозначает Н, галоген, цианогруппу, С 1-4 алкил или С 1-4 алкинил, где каждый алкил или алкинил необязательно замещен гидроксилом или C1-4 алкоксигруппой. Следует понимать, что заместители, определенные для R7, a также для других переменных групп, в настоящем изобретении вводятся в соответствии с допустимой валентностью.R7 в каждом случае независимо обозначает Н, цианогруппу, галоген, С 1-12 алкил, фенил или моноциклический 5-14-членный ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S; где одна или большее количество групп СН 2 каждого алкила необязательно заменена на -О-, -S(O)2, -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -C(O)-O- или -О-С(О)-; и каждый алкил, фенил или гетероцикл, необязательно замещенный галогеном; и где каждый R8 обозначает Н или метил. В предпочтительном варианте осуществления Q обозначает любую из групп IIIa- IIIi, где R8 обозначает Н иR7 выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Me, метоксигруппу, гидроксиэтоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, ацетоксиэтоксигруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, фенил и морфолин-4-ил. В другом предпочтительном варианте осуществления Q обозначает IIId. В предпочтительном варианте осуществления Q обозначает IIId, который в положении 4 замещен с помощью R7. В другом предпочтительном варианте осуществления Q обозначает IIId, который в положении 5 замещен с помощью R7.X1 и Х 2 все независимо обозначают О;R2 обозначает С 1-12 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, или моноциклический С 3-7 карбоцикл, или насыщенный моноциклический 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, с одним гетероатомом или окисленным гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, S и О; где каждый карбоцикл или гетероцикл необязательно замещен гидроксилом, оксогруппой, С 1-4 алкилом или C1-4 алкилсульфонилом. В предпочтительном варианте осуществления R2 обозначает C1-4 алкил, циклоалкил, фенил или гетероцикл, каждый необязательно замещенный гидроксилом, метилом, оксогруппой или метилсульфонилом. В предпочтительном варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей трет-бутил, изопропил,циклогексил, тетрагидропиран-4-ил, N-метилсульфонилпиперидин-4-ил, тетрагидротиопиран-4-ил, тетрагидротиопиран-4-ил (в котором S находится в окисленной форме SO или SO2), циклогексан-4-он, 4 гидроксициклогексан, 4-гидрокси-4-метилциклогексан, 1-метил-тетрагидропиран-4-ил, 2-гидроксипроп 2-ил, бут-2-ил, фенил и 1-гидроксиэт-1-ил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R2 обозначает изопропил, трет-бутил, циклогексил или тетрагидропиранил. В предпочтительном варианте осуществления R2 обозначает фенил. В предпочтительном варианте осуществления R2 обозначает циклогексил. В другом варианте осуществления R2 обозначает тетрагидропиран-4-ил. В другом предпочтительном варианте осуществления R2 обозначает изопропил (т.е. валиновую аминокислотную боковую цепь). В другом предпочтительном варианте осуществления R2 обозначает трет-бутил. В предпочтительном варианте осуществления R2 ориентирован так, что аминокислота, или аналог аминокислоты, который в него входит, находится в L-конфигурации.R3 обозначает Н или С 1-4 алкил, необязательно замещенный галогеном; или R3 и R4 совместно образуют 3-6-членный насыщенный гетероцикл с одним гетероатомом N. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 обозначает метил. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 обозначает этил. В предпочтительном варианте осуществления R3 обозначает фторметил. В другом варианте осуществления R3 ориентирован так, что аминокислота, или аналог аминокислоты, который в него входит, находится в L-конфигурации. В предпочтительном варианте осуществления R3 и R4 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-6-членный гетероцикл. В предпочтительном варианте осуществления R3 и R4 совместно образуют азетидиновое кольцо. В предпочтительном варианте осуществления R3 и R4 совместно образуют пирролидин.R3' обозначает Н или метил, или R3 и R3' совместно образуют 3-6-членный насыщенный карбоцикл. В одном варианте осуществления R3' обозначает Н. В другом варианте осуществления R3 и R3' совместно образуют 3-6-членный карбоцикл, например циклопропильное кольцо. В предпочтительном вариантеR4' обозначает Н и R4 обозначает Н, С 1-4 алкил или бензилоксикарбонил, где указанный алкил необязательно замещен пирролилом или иминогруппой. В предпочтительном варианте осуществления R4' обозначает Н и R4 обозначает Н или метил.R5 обозначает Н или С 1-4 алкил. В предпочтительном варианте осуществления R5 обозначает Н или метил. В предпочтительном варианте осуществления R5 обозначает Н. В другом предпочтительном варианте осуществления R5 обозначает метил.R6 и R6' все независимо обозначают Н или метил. В предпочтительном варианте осуществления R6 обозначает метил и R6' обозначает Н. В другом варианте осуществления R6 и R6' оба обозначают Н. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат один или большее количество асимметрических атомов углерода. Поэтому соединения могут существовать в виде диастереоизомеров,энантиомеров или их смесей. При синтезе соединений в качестве исходных веществ или промежуточных продуктов можно использовать рацематы, диастереоизомеры или энантиомеры. Диастереоизомерные соединения можно разделять с помощью методик хроматографии или кристаллизации. Аналогичные образом, смеси энантиомеров можно разделять с помощью этих же методик или других, известных в данной области техники. Каждый из асимметрических атомов углерода может находиться в R или S конфигурации и обе эти конфигурации входят в объем настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают следующей стереохимической конфигурацией формулы I' в которой кольцо A, Q, X1, X2, Y, R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6 и R6' являются такими, как описано в настоящем изобретении. В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают общей формулой IV в которой Q, X1, X2, Y, R1, R2, R3, R4, R4', R5, R6, R6 и R7 являются такими, как описано в настоящем изобретении. В предпочтительном варианте осуществления Q обозначает IIIa-IIIs, где R7, R8 и n являются такими, как определено в настоящем изобретении. В предпочтительном варианте осуществления Q обозначает IIIq. В предпочтительном варианте осуществления Q обозначает IIId. В предпочтительном варианте осуществления Q обозначает IIIb, IIIc, IIIe, IIIf, IIIj, IIIk, IIIl, IIIn, IIIo, IIIq, IIIr или IIIs. В одном варианте осуществления, в котором соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,обладают общей формулой IV, R1 обозначает Н. В одном варианте осуществления, в котором соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают общей формулой IV, R2 обозначает C1-12 алкил,необязательно замещенный гидроксилом, или моноциклический С 3-7 карбоцикл, или насыщенный моноциклический 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, с одним гетероатомом или окисленным гетероатомом,выбранным из группы, состоящей из N, S и О; где каждый карбоцикл или гетероцикл необязательно замещен гидроксилом, оксогруппой, С 1-4 алкилом или С 1-4 алкилсульфонилом. В одном варианте осуществления, в котором соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают общей формулой IV, R3 обозначает Н или метил, этил, пропил или изопропил. В одном варианте осуществления, в котором соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают общей формулой IV, R5 обозначает Н. В одном варианте осуществления, в котором соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают общей формулой IV, R6 и R6' оба обозначают Н. В одном варианте осуществления, в котором соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают общей формулой IV, R7 обозначает Н, галоген,цианогруппу, алкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил. В одном варианте осуществления, в котором соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают общей формулой IV, X1 и Х 2 оба обозначают О. В одном варианте осуществления, в котором соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают общей формулой IV, Y обозначает СН 2. Настоящее изобретение также включает пролекарства соединений, описанных выше. Подходящие пролекарства, если это является подходящим, включают известные защитные группы аминогрупп и защитные группы карбоксигрупп, которые отделяются, например гидролизуются, и при физиологических условиях образуют исходное соединение. Предпочтительным классом пролекарств являются соединения,в которых атом азота аминогруппы, амидиновой группы, аминоалкиленаминогруппы, иминоалкиленаминогруппы или гуанидиновой группы замещен гидроксигруппой (ОН), алкилкарбонильной группой (-CO-R),алкоксикарбонильной (-CO-OR), ацилоксиалкилалкоксикарбонильной (-CO-O-R-O-CO-R) группой, в которых R обозначает одновалентную или двухвалентную группу и являются таким, как определено выше,или группу, обладающую формулой -С(О)-О-СР 1P2-галогеналкил, в которой Р 1 и Р 2 являются одинаковыми или разными и обозначают Н, низший алкил, низшую алкоксигруппу, цианогруппу, галогеннизший алкил или арил. В предпочтительном варианте осуществления атом азота является одним из атомов азота амидиновой группы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Эти пролекарственные соединения получают по реакции соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, описанных выше, с активированным ацилом со связыванием атома азота в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, с карбонилом активированного ацила. Подходящие активированные карбонильные соединения содержат надлежащую отщепляющуюся группу, связанную с карбонильным атомом углерода, и включают ацилгалогениды, ациламины, ацилпиридиниевые соли, ацилалкоксиды, предпочтительно ацилфеноксиды, такие как п-нитрофеноксиацил, динитрофеноксиацил, фторфеноксиацил и дифторфеноксиацил. Реакции обычно являются экзотермическими и проводятся в инертных растворителях при пониженной температуре, такой как от -78 до примерно 50 С. Реакции также обычно проводятся в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия или бикарбонат натрия, или органического основания, такого как амин, включая пиридин, триэтиламин и т.п. Одна методика получения пролекарств описана в US08/843369, поданном 15 апреля 1997 г. (соответствующем публикации РСТWO9846576), содержание которого во всей его полноте включено в настоящее изобретение в качестве. Особенно предпочтительные соединения формулы I включают следующие: Синтез Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по стандартным методикам органического синтеза из имеющихся в продаже исходных веществ и реагентов. Следует понимать, что методики синтеза, использованные для получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении,зависят от конкретных заместителей, содержащихся в соединении, и что различные стадии введения и удаления защитных групп, которые являются стандартными для органического синтеза, могут использоваться, но не представлены на приведенных ниже общих схемах. В случае предпочтительной общей схемы синтеза соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием типичных методик синтеза пептидов по реакции сочетания аналогов аминокислотных остатков по типичным методикам сочетания амидов. На схеме 1 содержащие защитную группу аминогруппы аналоги аминокислотных остатков последовательно вводят в реакцию сочетания и удаляют защитные группы и получают конечные соединения. Схема 1 Следует понимать, что аналоги аминокислот можно вводить в реакцию сочетания в любом порядке и их можно получить с использованием твердофазной подложки, что является стандартным в данной области техники. Например, на схеме 2 показан альтернативный путь сочетания аналогов аминокислотных остатков. Схема 2 Промежуточный продукт, содержащий кольцо А, получают из имеющихся в продаже реагентов по стандартным методикам органической химии. Например, если кольцо А представляет собой триазол, то промежуточный продукт можно получить по схеме 3. Схема 3 где Q, Y, R1, R6, и R6' являются такими, как определено в настоящем изобретении, и Pr обозначает защитную группу аминогруппы. Аналог пролина, в котором альфа-атом азота содержит защитную группу (Pr), например Boc или Cbz, и амидирован, превращают в соответствующий тиоамид, например, с использованием реагента Лавессона по методикам, описанным в публикации Williams и др. ( J. Org. Chem,2001, 66:8463). Затем тиоамид циклизуют с помощью соответствующего бромида и искомый тиазол, замещенный группой Q, получают, например, по методикам, описанным в публикации Ciufolini и др. (J.Org. Chem. 1997, 62: 3804). Альтернативно, по этой схеме в бромид можно включить функциональную группу, которую можно использовать для введения необходимой группы Q в тиазол, полученный на стадии циклизации. Для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в которых кольцо А представляет собой изоксазол, промежуточный продукт можно получить по схеме 4. где Q, Y, R1, R6, и R6' являются такими, как определено в настоящем изобретении, и Pr обозначает защитную группу аминогруппы. Исходный аналог пролина вводят в реакцию с подходящим амином с использованием стандартных методик получения амидов. Полученный амид циклизуют, например, с использованием реагента Берджеса по методикам, описанным в публикации Pihko и др. (J. Org. Chem.,1999, 64:652), и получают дигидрооксазол. Затем дигидрооксазол восстанавливают и получают искомый оксазол, замещенный группой Q. Альтернативно, в амин, полученный на первой стадии этой схемы,можно включить функциональную группу вместо Q, которую можно прямо или косвенно использовать для введения необходимой группы Q в тиазол, полученный на стадии циклизации. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в которых R4 или R4' не обозначают Н, можно получить по стандартным методикам органической химии, например, путем восстановительного аминирования, в котором исходный аналог аминокислотного остатка, например NH2-CH(R3)-C(O)-OH вводят в реакцию с подходящим альдегидом или кетоном и получают искомые заместители R4 и R4'. См. схему 5. Полученную R4/R4'-замещенную промежуточную аминокислоту затем сочетают со следующей промежуточной аминокислотой или остатком соединения по стандартным методикам сочетания пептидов. Схема 5 В предпочтительном варианте осуществления аланин вводят в реакцию с 1-метилиндол-2 карбоксальдегидом и восстанавливают цианоборогидридом натрия, растворимым в смеси 1% НОАс/ДМФ, и получают N-замещенный аланиновый остаток, который можно использовать для получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. См. схему 6. Схема 6 Альтернативно, методика восстановительного аминирования для введения заместителей R4/R4' является конечной стадией получения соединений. Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают R4 или R4', не обозначающие Н, то их также можно получить путем замещения подходящей промежуточной кислоты, которая включает отщепляющуюся группу, соответствующим амином. Например, Br-СН(R3)-С(О)-ОН замещают амином R4-NH2 или R4-NH-R4' по схеме 7. Схема 7 Альтернативно, реакцию замещения для введения заместителей R4 или R4' можно провести в качестве конечной стадии получения соединения, как это показано на схеме 8. Схема 8 В предпочтительном варианте осуществления 2-бромпропионовую кислоту вводят в реакцию с указанными ниже аминами, растворенными в ДМФ, и барботируют до завершения замещения с образованием N-замещенных аланиновых остатков:

МПК / Метки

МПК: C07D 417/04, A61P 35/00, A61K 31/427, C07D 417/14

Метки: апоптоза, iap, ингибиторы, ингибиторов, пирролидиновые

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-19420-pirrolidinovye-ingibitory-iap-ingibitorov-apoptoza.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Пирролидиновые ингибиторы иап (ингибиторов апоптоза)</a>

Похожие патенты