Способы лечения рака с применением хинаксолинового ингибитора pi3k-альфа

Номер патента: 19064

Опубликовано: 30.12.2013

Авторы: Мэттьюз Дэвид, Лэмб Питер

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы

Рисунок 1

или его отдельного изомера или таутомера,

где указанное соединение находится, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли, и дополнительно, возможно, в виде гидрата и дополнительно, возможно, в виде сольвата в сочетании с одним или более способами лечения, которые независимо выбраны из применения одного или более химиотерапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из платина, таксана, рапамицина или аналога рапамицина, алкилирующего агента, ингибитора EGFR, ингибитора ErbB2, одного или более видов гормонотерапии, применения одного или более антител, одного или более видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом.

2. Способ по п.1, где рак выбран из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака эндометрия, желудочно-кишечных карциноидных опухолей, желудочно-кишечных стромальных опухолей, глиобластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, меланомы, рака яичников, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, острого миелобластного лейкоза, хронического миелолейкоза, неходжкинской лимфомы и карциномы щитовидной железы.

3. Способ по п.1, где лечение представляет собой применение одного химиотерапевтического агента, причем указанный химиотерапевтический агент представляет собой таксол.

4. Способ по п.1, где лечение представляет собой применение одного химиотерапевтического агента, причем указанный химиотерапевтический агент представляет собой рапамицин.

5. Способ по п.1, где лечение представляет собой применение одного химиотерапевтического агента, причем указанный химиотерапевтический агент представляет собой карбоплатин.

6. Способ по п.1, где лечение представляет собой применение одного химиотерапевтического агента, причем указанный химиотерапевтический агент представляет собой эрлотиниб.

7. Способ по п.1, где рак выбран из рака предстательной железы, немелкоклеточного рака легких и рака молочной железы.

8. Способ по п.1, где химиотерапевтический агент представляет собой таксол, а рак представляет собой рак предстательной железы.

9. Способ по п.1, где химиотерапевтический агент представляет собой рапамицин, а рак представляет собой рак предстательной железы.

10. Способ по п.9, где химиотерапевтический агент представляет собой карбоплатин, а рак представляет собой немелкоклеточный рак легких.

11. Способ по п.1, где химиотерапевтический агент представляет собой эрлотиниб, а рак представляет собой рак молочной железы.

Текст

Смотреть все

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ ХИНАКСОЛИНОВОГО ИНГИБИТОРА PI3K-АЛЬФА Изобретение обеспечивает способы лечения рака путем введения соединения формулы возможно в виде его отдельного изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, в сочетании с одним или более другими способами лечения, которые независимо выбраны из применения одного или более химиотерапевтических агентов, алкилирующего агента,ингибитора EGFR, ингибитора ErbB2, одного или более видов гормонотерапии, применения одного или более антител, одного или более видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом. Перекрестная ссылка на родственные заявки Заявитель испрашивает приоритет согласно статье 35 U.S.С. 119(e) на основании предварительной заявки США 60/923164, поданной 11 апреля 2007 г., содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Область техники Изобретение относится к способам лечения рака с применением соединения, которое в сочетании с противораковыми агентами ингибирует ферментативную липидкиназную активность и последующую модуляцию клеточной деятельности (такую как пролиферация, дифференцировка, запрограммированная клеточная гибель, миграция, хемотаксис и метаболизм). Уровень техники Повышение специфичности агентов, используемых для лечения различных заболеваний, таких как рак, болезни обмена веществ и воспалительные заболевания, вызывает большой интерес в связи с терапевтической пользой, которая может быть получена при снижении побочных эффектов, связанных с введением этих агентов. Обычно существенные улучшения в лечении рака связаны с обнаружением агентов,действующих по новым механизмам. Фосфатидилинозит-3-киназа (PI3K или PIK3CA) состоит из регуляторной субъединицы (85 кДа) и каталитической субъединицы (110 кДа). Белок, кодируемый этим геном, представляет каталитическую субъединицу, которая использует АТФ для фосфорилирования фосфатидилинозита (PtdIns), фосфатидилинозит-4-фосфата (PtdIns4P) и фосфатидилинозит-(4,5)-дифосфата (PtdIns(4,5)Р 2). PTEN, супрессор опухолей, который в результате различных механизмов действия подавляет рост клеток, способен дефосфорилировать фосфатидилинозит-трифосфат (PIP3), основной продукт PIK3CA. PIP3, в свою очередь, необходим для транслокации протеинкиназы В (AKT1, PKB) в клеточную мембрану, где она фосфорилируется и активируется вышележащими киназами. Влияние PTEN на гибель клетки обусловлено механизмом PIK3CA/AKT1 каскада.PI3K- вовлечена в процессы контролирования реорганизации цитоскелета, апоптоза, везикулярного транспорта, пролиферации и дифференцировки. Повышенное число копий и экспрессия PIK3CA или активирующие мутации в каталитической субъединице р 110 а PIK3CA связаны с рядом злокачественных новообразований, таких как рак яичника (Campbell et al., Cancer Res. 2004, 64, 7678-7681; Levine et al.,Clin. Cancer Res. 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat. 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol. Oncol. 2005, 97, 26-34), рак шейки матки, рак груди (Bachman, et al., Cancer Biol. Ther. 2004, 3, 772-775; Levine,et al., выше; Li et al., Breast Cancer Res. Treat. 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res. 2005, 65, 2554-2559;Samuels и Velculescu, Cell Cycle. 2004, 3, 1221-1224), рак толстой кишки (Samuels, et al., Science. 2004,304, 554; Velho et al., Eur. J. Cancer. 2005, 41, 1649-1654), рак эндометрия (Oda et al., Cancer Res. 2005, 65,10669-10673), рак желудка (Byun et al., Int. J. Cancer. 2003, 104, 318-327; Li et al., выше; Velho et al., выше;Lee et al., Oncogene. 2005, 24, 1477-1480), гепатоцеллюлярная карцинома (Lee et al., то же), мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких (Tang et al., Lung Cancer. 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am. J.Respir Crit Care Med. 2004, 170, 1088-1094), рак щитовидной железы (Wu et al., J. Clin Endocrinol. Metab. 2005, 90, 4688-4693), острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) (Sujobert et al., Blood. 1997, 106, 1063-1066),хронический миелолейкоз (ХМЛ) (Hickey and Cotter J. Biol. Chem. 2006, 281, 2441-2450) и глиобластомы(Hartmann et al., Acta Neuropathol (Berl). 2005, 109, 639-642; ранее Samuels et al.). Принимая во внимание важное значение PI3K- в биологических процессах и болезненных состояниях, разработка и исследование ингибиторов и/или модуляторов данной липидкиназы является актуальной задачей. Кроме того, точно установлено, что комбинированное лечение, основанное на различных механизмах действия, часто приводит к усиленной противоопухолевой активности по сравнению с проводимой отдельно монотерапией. Данное утверждение справедливо в отношении совместного проведения различных видов химиотерапии (например, Kyrgiou M. et al., J. Natl. Cancer Inst. 2006, 98, 1655) и в случае комбинированного лечения с применением антител и химиотерапии (например, Pasetto L.M. et al., Anticancer Res. 2006, 26, 3973). Например, активация пути PI3K способствует появлению резистентности опухолевых клеток к широкому спектру химиотерапевтических агентов, включая агенты, стабилизирующие микротрубочки, такие как таксол (Brognard, J., et al., Cancer Res. 2001, 61, 3986-3997; Clark, A.S., et al., Mol. Cancer Ther. 2002, 1, 707-717; Kraus, А.С., et al., Oncogene. 2002, 21, 8683-8695; Krystal, G.W., et al., Mol. Cancer Ther. 2002, 1, 913-922 и Yuan, Z.Q., et al., J. Biol. Chem. 2003, 275, 23432-23440). Таксол широко применяется для лечения продвинутых стадий рака, включая рак простаты, при которых наблюдается делеция генаPTEN, что приводит к повышенной активности сигнального пути, расположенного далее по каскаду после PI3K. Некоторые доклинические исследования наводят на мысль, что подавление активности сигнального пути, расположенного далее по каскаду после PI3K, восстанавливает или повышает способность химиотерапевтических агентов, таких как таксол, уничтожать опухолевые клетки (Brognard, J., et Рапамицин, другой химиотерапевтический агент, представляет собой потенциальный ингибитор комплекса mTOR/Raptor. Ингибирование комплекса mTOR/Raptor предотвращает фосфорилированиеp70S6K и S6, но также приводит и к освобождению от петли отрицательной обратной связи, начинающейся с p70S6K, которая служит для даунрегуляции PI3K (Sarbassov, D.D., et al., Science. 2005, 307, 10981101). В результате лечение рапамицином может привести к апрегуляции PI3K и повышенному фосфорилированию AKT (O'Donnell, А., et al., Статья, представленная в Proc. Am Soc. Clin. Oncol. 2003 иO'Reilly, K.E., et al., Cancer Res. 2006, 66, 1500-1508). Таким образом, совместное применение рапамицина с ингибиторами PI3K может привести к повышению эффективности рапамицина (Powis, G. et al. Clinical Cancer Research. 2006, 12, 2964-2966; Sun, S.-Y., et al., Cancer Research. 2005, 65, 7052-7058). Большой объем клинических и доклинических данных показывает, что активация пути PI3K приводит к появлению резистентности в отношении ингибиторов эпидермального фактора роста (EGFR), таким как эрлотиниб (Bianco, R., et al., Oncogene. 2003, 22, 2812-2822; Chakravarti, А., et al., Cancer Res. 2002, 62, 200-207 и Janmaat, M.L., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2316-2326). Например, пациенты с немелкоклеточной легочной карциномой (NSCLC) с мутациями K-Ras, а также пациенты с глиобластомой и делециями PTEN не реагируют на терапию эрлотинибом, что, возможно, связано с генетической активацией пути PI3K (Mellinghoff, I.K., et al., N. Eng. J. Med. 2006, 353, 2012-2024). Доклинические исследования показывают, что даунрегуляция PI3K-сигнального пути в опухолевых клетках, экспрессирующихEGFR, обусловливает чуствительность к ингибиторам EGFR (Ihle, N.Т., et al., Mol. Cancer Ther. 2005, 4,1349-1357). В связи с этим предпочтительнее проводить лечение рака при совместном применении ингибитора PI3K с ингибитором EGFR, таким как эрлотиниб. Активация пути PI3K также способствует устойчивости опухолевых клеток к агентам, повреждающим ДНК, таким как платины. Некоторые доклинические исследования показывают, что подавление механизма сигнального пути, контролируемого PI3K, восстанавливает или повышает способность химиотерапевтических агентов, таких как платины, уничтожать опухолевые клетки (Brognard, J., et al.,Cancer Res. 2001, 61, 3986-3997 и Yuan, Z.Q., et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 23432-23440). Карбоплатин широко используется для лечения распространенного рака, включая немелкоклеточные легочные карциномы (NSCLC), которые часто несут активирующие мутации K-Ras гена, что приводит к активации PI3K(Aviel-Ronen S., et al., Clin. Lung Cancer. 2006, 8, 30-38). NSCLC пациенты с мутациями K-Ras не реагируют на терапию ингибиторами EGFR, такими как Тарцева, и в связи с этим существует большая необходимость в соответствующих медицинских разработках (Janne P.A., et. al. J. Clin. Oncology. 2005, 23,3227-3234). Таким образом, в связи с недостатком эффективных способов лечения более предпочтительным является лечение NSCLC при помощи агентов, повреждающих ДНК, например, таких как платин в комбинации с ингибитором PI3K. Исследование и разработка способов лечения, включающих применение ингибитора PI3K- и других противораковых агентов, являются актуальной проблемой, требующей решения. Краткое изложение сущности изобретения Нижеследующее описание приведено с целью пояснения некоторых аспектов изобретения и, по сути, не ограничивает объем его притязаний. Эти и другие аспекты, а также варианты их реализации более детально описаны ниже. Все источники, указанные в описании настоящего изобретения, полностью включены в него посредством ссылки. В случае выявления несоответствия между содержанием представленного описания изобретения и источниками, включенными в него посредством ссылки, следует руководствоваться содержанием настоящего описания. Композиции согласно настоящему изобретению применяют для лечения заболеваний, обусловленных ненормальной или нерегулируемой клеточной активностью. Болезненные состояния, которые можно лечить предлагаемыми в изобретении способами и композициями, включают рак. Изобретение относится к способам лечения этих заболеваний путем введения композиций, которые согласно настоящему изобретению применяют для лечения заболеваний, обусловленных ненормальной или нерегулируемой клеточной активностью. Болезненные состояния, которые можно лечить предлагаемыми в изобретении способами и композициями, включают рак. Изобретение относится к способам лечения рака путем введения соединений формулы I, представителем которых являетсяN-(3-[(3-[2-хлор-5-(метокси)фенил]аминохиноксалин-2-ил)амино]сульфонилфенил)-2 метилаланинамид (далее соединение А) в сочетании с одним или несколькими способами лечения. Один из аспектов изобретения относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения А формулы или его отдельного изомера, где указанное соединение находится, возможно, в виде его фармацевтиче-2 019064 ски приемлемой соли и дополнительно, возможно, в виде гидрата, а также дополнительно, возможно, в виде сольвата, в сочетании с одним или более способами лечения, которые независимо выбраны из применения одного или более химиотерапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из платина,таксана, рапамицина или аналога рапамицина, алкилирующего агента, ингибитора EGFR, ингибитораErbB2, одного или более видов гормонотерапии, применения одного или более антител, одного или более видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом. Подробное описание изобретения Соединения формулы I, представителем которых является соединение А, имеют следующую структуру: где W1, W2, W3 и W4 представляют собой -C(R1)= или одна или две группы W1, W2, W3 и W4 представляют собой независимо -N=, a остальные представляют собой -C(R1)=; каждая R1 представляет собой независимо водород, алкил, галогеналкил, нитрогруппу, алкоксигруппу, галоген, гидроксил, цианогруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу;R51 представляет собой водород или алкил;R52 представляет собой водород или галоген;R50, R53 и R54 представляют собой независимо водород, алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, гидроксил, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу; -N(R55)C(O)-C1-C6-алкилен-N(R55a)R55b, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, карбоксильную группу, алкоксикарбонил, цианогруппу, алкилтиогруппу, -S(O)2NR55R55a или алкилкарбонил аминогруппу, R55 и R55b представляют собой независимо водород, алкил или алкенил;R55a представляет собой независимо водород, алкил, алкенил, гидроксил или алкоксигруппу; илиR53 и R54 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероарил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил; В представляет собой фенил, замещенный R3a или возможно дополнительно замещенный одной,двумя или тремя группами R3; или В представляет собой гетероарил, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами R3;a) -N(R7)C(O)-C1-C6-алкилен-N(R7a)(R7b), где R7 представляет собой водород, алкил или алкенил и 7aR и R7b представляют собой независимо водород, алкил, алкенил, гидроксиалкил, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арил, арилалкил или арилалкилоксигруппу и где арильное, циклоалкильное, гетероциклоалкильное и гетероарильное кольца вR7a и R7b (либо отдельно, либо в составе арилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила и гетероарилалкила) независимо возможно замещены одной, двумя или тремя группами, которые независимо выбраны из алкила, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, гидроксила, галогена, алкоксигруппы, алкилтиогруппы и оксогруппы);b) -C(O)NR8R8a, где R8 представляет собой водород, гидроксил, алкоксигруппу, алкил, алкенил, галогеналкил или галогеналкоксигруппу и R8a представляет собой водород, алкил, алкенил, гидроксиалкил,цианоалкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арил или арилалкил и где арильное, циклоалкильное, гетероарильное и гетероциклоалкильные кольца в R8a (либо отдельно, либо в составе арилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила и гетероарилалкила) независимо дополнительно замещены одной,двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкоксигруппы, галогена, галогеналкила, галогеналкоксигруппы, гидроксила, гидроксиалкила, оксогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкилкарбонила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкоксикарбонила и -C(O)Н;c) -NR9C(O)R9a, где R9 представляет собой водород, гидроксил, алкоксигруппу, алкил, алкенил, галогеналкил или галогеналкоксигруппу и R9a представляет собой водород, C2-C6-алкил, алкенил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, ге-3 019064 тероарил, гетероарилалкил, арил или арилалкил; где арильное, циклоалкильное, гетероарильное и гетероциклоалкильное кольца в R9a (либо отдельно, либо в составе арилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила и гетероарилалкила) независимо дополнительно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкоксигруппы, гидроксила, гидроксиалкила,галогена, галогеналкила, галогеналкоксигруппы, оксогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкилкарбонила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкоксикарбонила, -C(O)Н, арила (возможно замещенного одним или двумя галогенами), арилалкила, гетероарила,гетероарилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и циклоалкилкарбонила;d) -C(O)N(R10)-C1-C6-алкилен-N(R10a)R10b, где R10a представляет собой водород, гидроксил, алкоксил, алкил, алкенил, галогеналкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или гидроксиалкил, a R10 и R10b представляют собой независимо водород, алкил, алкенил, галогеналкил, аминоалкил,алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или гидроксиалкил;e) -NR11C(O)NR11aR11b, где R11a представляет собой водород, алкил, алкенил, гидроксил или алкоксигруппу, a R11 и R11b представляют собой независимо водород, алкил, алкенил, аминоалкил, алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил;f) -C(O)R12, где R12 представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из алкила, оксогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы и гетероциклоалкилалкила;g) -NR13C(O)OR13a, где R13 представляет собой водород, алкил или алкенил и R13a представляет собой аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, арил или арилалкил;h) -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b), где R14, R14a и R14b представляют собой независимо водород, алкил или алкенил;i) -S(O)2N(R15)-Cl-C6-алкилен-N(R15a)R15b, где R15, R15a и R15b представляют собой независимо водород, алкил или алкенил;R представляет собой алкил или алкенил;k) гетероарил, возможно замещенный одним или двумя аминоалкилами, алкиламиноалкилами или диалкиламиноалкилами;l) -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a(NR17cR17d), где R17, R17a, R17b, R17c и R17d представляют собой независимо водород, алкил или алкенил;m) -N(R18)C(O)-C1-C6-алкилен-N(R18b)C(O)R18a, где R18a представляет собой водород, алкил, алкенил или алкоксигруппу, а R18 и R18b представляют собой независимо водород, алкил или алкенил;R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; р) -NR21S(O)2-C1-C6-алкилен-N(R21b)R21a, где R21 представляет собой водород, алкил или алкенил, a 21aR и R21b представляют собой независимо водород, алкил или алкенил;q) -N(R22)C(O)-C1-C6-алкилен-N(R22b)-N(R22c)(R22a), где R22, R22a и R22b представляют собой независимо водород, алкил или алкенил;r) -C0-C6-алкилен-N(R23)-C1-C6-алкилен-N(R23b)R23a, где R23, R23a и R23b представляют собой независимо водород, алкил или алкенил; илиs) -NR24C(O)-C1-C6-алкилен-OR24a, где R24 представляет собой водород, алкил или алкенил и R24a представляет собой алкоксиалкил или арил, возможно замещенный одним или двумя галогенами или алкилом; и где каждый из алкиленов в R3a независимо возможно дополнительно замещен одной, двумя, тремя,четырьмя или пятью группами, которые выбраны из галогена, гидроксила, аминогруппы, акиламиногруппы и диалкиламиногруппы; и каждая группа R3 (при наличии R3) представляет собой независимо алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, оксогруппу, алкоксигруппу, цианогруппу, гидроксиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкилкарбонил, галогеналкоксигруппу, алкилсульфонил, аминоалкилоксигруппу, алкиламиноалкилоксигруппу, диалкиламиноалкилоксигруппу илиR и R7b представляют собой независимо водород, алкил, алкенил, гидроксиалкил, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арил, арилалкил или арилалкоксигруппу и где арильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные и гетероарильные кольца вR7a и R7b (либо отдельно, либо в составе арилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила и гетероарилалкила) независимо возможно замещены одной, двумя или тремя группами, которые независимо выбраны из алкила, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, гидроксила, галогена, ал-4 019064b) -C(O)NR8R8a, где R8 представляет собой водород, гидроксил, алкоксигруппу, алкил, алкенил, галогеналкил или галогеналкоксигруппу, a R8a представляет собой водород, алкил, алкенил, гидроксиалкил, цианоалкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкил,циклоалкилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арил или арилалкил и где арильные, циклоалкильные,гетероарильные и гетероциклоалкильные кольца в R8a (либо отдельно, либо в составе арилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила и гетероарилалкила) независимо возможно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкоксигруппы, галогена, галогеналкила, галогеналкоксигруппы, гидроксила, гидроксиалкила, оксогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкилкарбонила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила,алкоксикарбонила и -C(O)Н;c) -NR9C(O)R9a, где R9 представляет собой водород, гидроксил, алкоксильную группу, алкил, алкенил, галогеналкил или галогеналкоксигруппу и R9a представляет собой водород, C2-C6-алкил, алкенил,гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арил или арилалкил; где арильные, циклоалкильные, гетероарил и гетероциклоалкильные кольца в R9a (либо отдельно, либо в составе арилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила и гетероарилалкила) независимо возможно замещены одной, двумя или тремя группами, которые независимо выбраны из алкила, алкенила, алкоксигруппы, гидроксила, гидроксиалкила,галогена, галогеналкила, галогеналкоксигруппы, оксогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, -C(O)H, арила (возможно замещенного одним или двумя галогенами), арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и циклоалкилкарбонила;d) -C(O)N(R10)-C1-C6-алкилен-N(R10a)R10b, где R10a представляет собой водород, гидроксил, алкоксигруппу, алкил, алкенил, галогеналкил или гидроксиалкил, a R10 и R10b представляют собой независимо водород, алкил, алкенил, галогеналкил или гидроксиалкил;e) -NR11C(O)NR11aR11b, где R11a представляет собой водород, алкил, алкенил, гидроксил или алкоксигруппу, a R11 и R11b представляют собой независимо водород, алкил, алкенил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил;f) -C(O)R12, где R12 представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, которые выбраны из алкила, оксогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы и гетероциклоалкилалкила;g) -NR13C(O)OR13a, где R13 представляет собой водород, алкил или алкенил и R13a представляет собой аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, арил или арилалкил;h) -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b), где R14, R14a и R14b представляют собой независимо водород, алкил или алкенил;i) -S(O)2N(R15)-C1-C6-алкилен-N(R15a)R15b, где R15, R15a и R15b представляют собой независимо водород, алкил или алкенил;j) -C(O)N(R16)-C1-C6-алкилен-C(O)OR16a, где R16 представляет собой водород, алкил или алкенил и 16aR представляет собой алкил или алкенил;k) гетероарил, возможно замещенный одним или двумя аминоалкилами, алкиламиноалкилами или диалкиламиноалкилами; 1) -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a(NR17cR17d), где R17, R17a, R17b, R17c и R17d представляют собой независимо водород, алкил или алкенил;m) -N(R18)C(O)-C1-C6-алкилен-N(R18b)C(O)R18a, где R18a представляет собой водород, алкил, алкенил или алкоксигруппу, а R18 и R18b представляют собой независимо водород, алкил или алкенил;R представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; р) -NR21S(O)2-C1-C6-алкилен-N(R21b)R21a, где R21 представляет собой водород, алкил или алкенил, a 21aR и R21b представляют собой независимо водород, алкил или алкенил;q) -N(R22)C(O)-C1-C6-алкилен-N(R22b)-N(R22c)(R22a), где R22, R22a и R22b представляют собой независимо водород, алкил или алкенил;r) -C0-C6-алкилен-N(R23)-C1-C6-алкилен-N(R23b)R23a, где R23, R23a и R23b представляют собой независимо водород, алкил или алкенил; илиs) -NR24C(O)-C1-C6-алкилен-OR24a, где R24 представляет собой водород, алкил или алкенил и R24a представляет собой алкоксиалкил или арил, возможно замещенный одним или двумя галогенами или алкилом; где каждый из алкиленов в R3 независимо возможно дополнительно замещен одной, двумя, тремя,четырьмя или пятью группами, которые выбраны из галогена, гидроксила, аминогруппы, алкиламиногруппы и диалкиламиногруппы,при условии, что если R50 и R52 представляют собой водород, R51 представляет собой водород или-5 019064 метил, R53 представляет собой водород или метоксигруппу и R54 представляет собой водород или метоксигруппу, тогда В не является 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинилом, тиен-2-илом или тиен-2-илом, замещенным одним R3, где R3 представляет собой галоген. Сокращения и определения В описании настоящего изобретения применяют следующие сокращения и термины, имеющие указанные значения. Другие определения Термин "ингибитор AKT (протеинкиназ класса В)" включает, например, LY294002, PKC 412, перифозин, соединения, представленные в табл. 2 а, соединения, представленные в табл. 2b, и соединения,описанные в WO 2006/071819 и WO 05/117909. В этих источниках также описаны методики in vitro, которые можно применять для определения ингибирующей активности AKT. Термин "алкилирующий агент" включает, например, одно или несколько из следующих веществ: хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, кармустин, стрептозоцин, фотемустин, ломустин, стрептозоцин, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, BBR3464, бусульфан, дакарбазин,мехлорэтамин, прокарбазин, темозоломид, тиоТЭФА (ThioTEPA) и урамустин. Термин "антитело" включает, например, одно или более из следующих антител: антитело к IGF-1R(включая например, IGF-1R А 12 MoAb, 19D12, h7 С 10 и СР-751871), антитело к EGFR (включая, например, цетуксимаб (эрбитукс) и панитумумаб), антитело к ErbB2 (включая, например, трастузумаб (герцептин, антитело к VEGF (включая, например, бевацизумаб (авастин, антитело к IgG1 (включая, например, ибритумомаб (тиуксетан, антитело к CD20 (включая, например, ритуксимаб и тозитумомаб), антитело к CD33 (включая, например, гемтузумаб и гемтузумаб озогамицин) и антитело к CD52 (включая,например, алемтузумаб). Термин "антиметаболит" включает, например, метотрексат, пеметрексед, ралтитрексед, кладрибин,клофарабин, флударабин, меркаптопурин, тиогуанин, капецитабин, цитарабин, фторурацил (вводимый отдельно или совместно с лейковорином или фолиниевой кислотой) и гемцитабин. Термин "антимикротубулярный агент" включает, например, винкристин, винбластин, винорелбин,винфлунин и виндезин. Термин "ингибитор ароматазы" включает, например, одно или несколько из следующих веществ: аминоглутетимид, анастрозол (Arimidex), летрозол (Femara), экземестан (Aromasin) и форместан(Lentaron). Термин "рак" относится к клеточным пролиферативным болезненным состояниям, включая, но не ограничиваясь перечисленными: болезненные состояния сердца: саркому (ангиосаркому, фибросаркому, рабдомиосаркому, липосаркому), миксому, рабдомиосаркому, фиброму, липому и тератому; болезненные состояния легких: бронхогенную карциному (плоскоклеточную, недифференцированную мелкоклеточную, недифференцированную крупноклеточную, аденокарциному), альвеолярную(бронхиолярную) карциному, бронхиальную аденому, саркому, лимфому, хондроматозную гамартому,инезотелиому; болезненные состояния желудочно-кишечного тракта: пищевод (плоскоклеточную карциному, аденокарциному, лейомиосаркому, лимфому), желудок (карциному, лимфому, лейомиосаркому), поджелудочная железа (дуктальную аденокарциному, инсулиному, глюкогоному, гастриному, карциноидные опухоли, липому), тонкая кишка (аденокарциному, лимфому, карциноидные опухоли, саркому Капоши,лейомиому, гемангиому, липому, нейрофиброму, фиброму), толстая кишка (аденокарциному, тубулярную аденому, ворсинчатую аденому, гамартому, лейомиому); болезненные состояния мочеполового тракта: почки (аденокарциному, опухоль Вильмса[нефробластома], лимфому, лейкоз), мочевой пузырь и уретра (плоскоклеточную карциному, переходноклеточную карциному, аденокарциному), предстательная железа (аденокарциному, саркому), яички (семиному, тератому, эмбриональную карциному, тератокарциному, хориокарциному, саркому, интерстициально-клеточную карциному, фиброму, фиброаденому, аденоматоидные опухоли, липому); болезненные состояния печени: гепатому (гепатоцеллюлярную карциному), холангиокарциному,гепатобластому, ангиосаркому, гепатоцеллюлярную аденому, гемангиому; болезненные состояния костного скелета: остеогенную саркому (остеосаркому), фибросаркому,злокачественную фиброзную гистиоцитому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную лимфому(ретикулярно-клеточную саркому), множественную миелому, гигантоклеточную саркому, хондрому,остеохондрому (остеохрящевые экзостозы), доброкачественную хондрому, хондробластому, хондромиксофиброму, остеоидную остеому и гигантоклеточные опухоли; болезненные состояния нервной системы: череп (остеому, гемангиому, гранулому, ксантому, osteitisdefornians); оболочка головного и спинного мозга (менингиому, менингиосаркому, глиоматоз), головной мозг (астроцитому, медуллобластому, глиому, эпендимому, герминому [пинеалому], полиморфную глиобластому, олигодендроглиому, невриному, ретинобластому, врожденные опухоли), спинной мозг (нейрофиброму, менингиому, глиому, саркому); гинекологические болезненные состояния: матка (карциному эндометрия), шейка матки (карциному шейки матки, предопухолевую дисплазию шейки матки), яичники (карциному яичников [серозную цистаденокарциному, муцинозную цистаденокарциному, неклассифицируемую карциному], фолликуломы,опухоли клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминому, злокачественную тератому), вульва (плоскоклеточную карциному, внутриэпителиальную карциному, аденокарциному, фибросаркому, меланому), влагалище болезненные состояния кожи: злокачественную меланому, базально-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, диспластические невоидные опухоли, липому, ангиому, дерматофиброму, келоиды, псориаз; болезненные состояния надпочечников: нейробластому и рак молочной железы. Таким образом, выражение "раковая клетка", используемое в описании, включает клетку, пораженную любым из вышеуказанных состояний. Термин "химиотерапевтический агент" включает без ограничения ингибитор AKT, алкилирующий агент, антиметаболит, антимикротубулярный агент, ингибитор ароматазы, ингибитор с-KIT, ингибиторc-MET, ингибитор EGFR, ингибитор ErbB2, ингибитор Flt-3, ингибитор HSP90, ингибитор IGF-1R, платин, ингибитор протеинкиназы Raf, рапамицин, аналог рапамицина, ингибитор рецепторной тирозинкиназы, таксан, ингибитор топоизомеразы, ингибитор тирозинкиназы ABL и/или ингибитор VEGFR. Фармацевтически приемлемая соль, сольват и/или гидрат химиотерапевтического агента могут быть получены рядовым специалистом в данной области техники, и эта соль, сольват и/или гидраты могут быть использованы для практического применения изобретения. Термин "ингибитор с-KIT" включает, например, иматиниб, сунитиниб, нилотиниб, AMG 706, сорафениб, соединения, представленные в табл. 3b, соединения, представленные в табл. 3 с, соединения, представленные в табл. 8, соединения, представленные в табл. 9, и соединения, описанные в WO 2006/108059,WO 2005/020921, WO 2006/033943 и WO 2005/030140. Термин "ингибитор c-MET" включает, например, соединения, представленные в табл. 3 а, соединения, представленные в табл. 3b, соединения, представленные в табл. 3 с, соединения, описанные вWO 06/108059, WO 2006/014325 и WO 2005/030140. Термин "ингибитор EGFR" включает, например, одно или несколько из следующих веществ: пелитиниб, лапатиниб (Тикерб), гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева), зактима (ZD6474, вандетиниб), АЕЕ 788 и HKI-272, EKB-569, CI-1033,N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5 ил]метилокси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин,N-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5 ил]метилокси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин,N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-[(3aR,5s,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил 6-(метилокси)хиназолин-4-амин,N-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-[(3aR,5s,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5 ил]метил-6-(метилокси)хиназолин-4-амин,соединения, представленные в табл. 4,соединения, представленные в табл. 7, и соединения, описанные в WO 2004/006846 и WO 2004/050681. Термин "ингибитор ErbB2" включает, например, лапатиниб (GW572016), PKI-166, канертиниб,CI-1033, HKI272 и EKB-569. Термин "ингибитор Flt-3" включает, например, CEP-701, PKC 412, MJIN 518, сунитиниб, сорафениб, соединения, представленные в табл. 3 а, соединения, представленные в табл. 3b, соединения, представленные в табл. 3 с, соединения, представленные в табл. 9, и соединения, описанные вWO 2006/108059, WO 2006/033943, WO 2006/014325 и WO 2005/030140. Термин "гормонотерапия" и "гормональная терапия" включает, например, лечение одним или несколькими из следующих веществ: стероиды (например, дексаметазон), финастерид, тамоксифен и ингибитор ароматазы. Термин "ингибитор HSP90" включает, например 17-AAG, 17-DMAG, гелданамицин,5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-N-этил-4-(4-(морфолинометил)фенил)изоксазол-3 карбоксамид [NVP-AUY922 (VER 52296)],6-хлор-9-4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-9H-пурин-2-амин (CNF2024, также обозначаемый BIIB021),соединения, описанные в заявке WO 2004/072051 (которая включена в описание посредством ссылки),соединения, описанные в заявке WO 2005/028434 (которая включена в описание посредством ссылки),соединения, описанные в заявке WO 2007/035620 (которая включена в описание посредством ссылки), и соединения, описанные в заявке WO 2006/091963 (которая включена в описание посредством ссылки). Термин "ингибитор IGF-1R" включает, например, тирфостин AG 1024, соединения, представленные в табл. 5 а, соединения, представленные в табл. 5b, и соединения, описанные в WO 06/074057. Термин "киназа-зависимые заболевания или состояния" относится к патологическим состояниям,зависящим от активности одной или нескольких липидкиназ. Киназы либо напрямую, либо опосредован-8 019064 но участвуют в путях сигнальной трансдукции различных механизмов жизнедеятельности клетки, включая пролиферацию, адгезию, миграцию, дифференцировку и инвазию. Заболевания, связанные с активностью киназ, включают рост опухоли, патологическую неоваскуляризацию, способствующую росту солидных опухолей, а также связаны с другими заболеваниями, сопровождающимися избыточной локальной васкуляризацией, такими как глазные заболевания (диабетическая ретинопатия, возрастная макулярная дегенерация и т.п.) и воспалительные процессы (псориаз, ревматоидный артрит и т.п.). Не основываясь на какой-либо конкретной теории, следует отметить, что фосфатазы также могут оказывать влияние в "киназа-зависимых заболеваниях и состояниях" в качестве родственным киназам соединений; т.е. киназы фосфорилируют, а фосфотазы дефосфорилируют, например, липидные субстраты. Поэтому соединения согласно настоящему изобретению, кроме модуляции активности киназ, описанной в настоящем изобретении, могут также модулировать активность фосфатаз как напрямую, так и опосредованно. Если такая дополнительная модуляция имеет место, то она может вызывать (или не вызывать) синергический эффект, связанный с активностью соединений согласно настоящему изобретению по отношению к родственной киназе или иным способом зависимой киназе или семейству киназ. В любом случае, как было установлено ранее, соединения согласно настоящему изобретению эффективны при лечении заболеваний, которые, кроме прочего, характеризуются анормальными уровнями клеточной пролиферации (т.е. ростом опухоли), запрограммированной гибелью клеток (апоптоз), миграцией и инвазией клеток и ангиогенезом, связанным с ростом опухоли. Термин "метаболит" относится к продукту распада, или конечному продукту соединения, или его соли, полученному в результате метаболизма или биотрансформации в организме животного или человека; например, процесс биотрансформации в более полярную молекулу, например, путем окисления, восстановления или гидролиза, или биотрансформация в конъюгат (для изучения биотрансформации можно обратиться к Goodman и Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press,Gilman et al. (eds), 1990). Используемый в настоящем описании метаболит соединения согласно настоящему изобретению или его соль может быть биологически активной формой соединения в организме. В одном из примеров пролекарство может быть использовано таким образом, чтобы биологически активная форма, метаболит, высвобождалась in vivo. В другом примере биологически активный метаболит обнаруживается с большим трудом, т.е., по сути, формирования лекарства не происходило в соответствии с данным описанием. Методика определения активности метаболита соединения согласно настоящему изобретению известна специалисту в данной области техники. Термин "пациент" в рамках описания настоящего изобретения включает человека или животных, в частности млекопитающих, и другие организмы. Таким образом, эти способы применимы как для лечения человека, так и в ветеринарии. В другом варианте реализации изобретения пациентом является млекопитающее, и в другом варианте осуществления изобретения пациентом является человек. Термин "фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительную информацию о подходящих фармацевтически приемлемых солях можно найти в публикацииSci., 1977, 66:1-19, которая включена в описание посредством ссылки. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная,серная, азотная, фосфорная кислота и т.п., а также с органическими кислотами, такими как уксусная, трифторуксусная, пропионовая, гексановая, циклопентанпропионовая, гликолевая, пировиноградная, молочная, щавелевая, малеиновая, малоновая, янтарная, фумаровая кислота, винная,лимонная, бензойная, коричная, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная, миндальная, метансульфокислота,этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота,4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфарсульфокислота,глюкогептоновая, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая, триметилуксусная, третичная бутилуксусная, лаурилсерная, глюконовая, глутаминовая, гидроксинафтоевая,салициловая, стеариновая, муконовая, паратолуолсульфокислота, салициловая кислота и т.п. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения основания включают соли, образующиеся при замещении присутствующего в исходном соединении кислого протона ионом металла,это, например, такие соли, как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди,марганца, алюминия и т.п. Предпочтительными солями являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований,включают без ограничений соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов,включая природные замещенные амины, циклические амины и основные катионообменные смолы. Примеры органических оснований включают изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин,трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин,аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглю-9 019064 камин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, трометамин, N-метилглюкамин,полиаминовые смолы и т.п. Примерами органических оснований являются изопропиламин, диэтиламин,этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин. Термины "платин" и "платиносодержащий агент" включают, например, цисплатин, карбоплатин и оксаплатин. Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые трансформируются (обычно быстро) invivo с образованием исходного соединения вышеуказанной формулы, например, путем гидролиза в крови. Общеизвестные примеры включают без ограничений сложноэфирные и амидные формы соединения с активной формой, содержащей остаток карбоновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых сложноэфирных соединений согласно настоящему изобретению включают без ограничений алкильные эфиры (например, приблизительно с одним-шестью атомами углерода), где алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную цепь. Приемлемые сложные эфиры также включают циклоалкильные эфиры и арилалкильные эфиры, такие как без ограничений бензил. Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений согласно настоящему изобретению включают без ограничений первичные амиды и вторичные и третичные алкиламиды (например, содержащие приблизительно 1-6 атомов углерода). Амиды и сложные эфиры соединений согласно данному изобретению могут быть получены общеизвестными способами. Подробное обсуждение пролекарств представлено в публикациях Т. Higuchi и V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series and inPergamon Press, 1987, которые полностью включены в описание посредством ссылки. Термин "ингибитор Raf" включает, например, сорафениб, Raf 265 (CHIR 265), соединения, представленные в табл. 6, и соединения, описанные в WO 2005/112932. В этом источнике также описываются методики in vitro, применяемые для определения ингибирующей активности Raf. Термин "аналог рапамицина" включает, например, CCI-779, АР 23573, RAD 001, TAFA 93 и соединения, описанные в WO 2004/101583 и патенте США 7160867, которые полностью включены в описание посредством ссылки. Термин "ингибитор рецепторной тирозинкиназы" включает, например, ингибиторы AKT, EGFR,ErbB2, IGF-1R, KIT, Met, Raf и VEGFR2. Примеры ингибиторов рецепторной тирозинкиназы можно найти в следующих публикациях: WO 2006/108059 (US Nat'l Stage Application Serial11/910720),WO 2006/074057 (US Nat'l Stage Application Serial11/722719), WO 2006/071819 (US Nat'l StageApplication Serial10/522004), полностью включенных в настоящее описание посредством ссылки. В частности, заявки, цитированные в этом абзаце, включены в качестве конкретных примеров и основных вариантов реализации (а также с целью пояснения определений, связанных с терминами, применяемыми в описании вариантов реализации) в отношении соединений, обусловливающих практическое применение изобретения. В этих источниках также описываются испытания in vitro, применимые для практического использования изобретения. Термин "таксан" включает, например, одно или несколько из следующих веществ: паклитаксель(Taxol) и доцетаксель (Taxotere). Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении пациенту облегчает симптомы заболевания. Количество соединения согласно настоящему изобретению, составляющее "терапевтически эффективное количество", варьируется в зависимости от соединения, болезненного состояния и его тяжести, возраста пациента,подвергаемого такому лечению, и т.п. Терапевтически эффективное количество может быть определено рядовым специалистом в данной области техники, исходя из его квалификации и с учетом рекомендаций настоящего описания. Термин "ингибитор топоизомеразы" включает, например, одно или несколько из следующих веществ: амсакрин, камптотецин, этопозид, этопозид фосфат, экзатекан, иринотекан, луртотекан и тенипозид и топотекан. Термин "лечение" заболевания, расстройства или синдрома, используемый в описании, включает(i) профилактику заболевания, расстройства или синдрома у человека, т.е. недопущение возникновения клинических симптомов заболевания, расстройства или синдрома у животного, которое может быть подвержено риску заболевания или предрасположено к заболеванию, расстройству или синдрому, но у которого еще не выявлены или не диагностированы симптомы заболевания, расстройства или синдрома;(ii) подавление заболевания, расстройства или синдрома, т.е. замедление его развития; и (iii) ослабление заболевания, расстройства или синдрома, т.е. достижение ремиссии заболевания, расстройства или синдрома. Как известно в данной области техники, может потребоваться системное регулирование лечения в зависимости от места доставки, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, питания, продолжительности введения, взаимодействия лекарств и тяжести состояния, которое проводится специали- 10019064 стом в данной области техники путем стандартного исследования. Термин "ингибитор SRC и/или ABL киназы" включает, например, дазатиниб, иматиниб (Gleevec) и соединения, описанные в WO 2006/074057. Термин "ингибитор VEGFR" включает, например, одно или несколько из следующих веществ:VEGF Trap, ZD6474 (вандатениб, зактима), сорафениб, ангиозим, AZD2171 (цедираниб), пазопаниб,сорафениб, акситиниб, SU5416 (семаксаниб), PTK787 (ваталаниб), АЕЕ 778, Raf 265, сунитиниб (Sutent),N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5 ил]метилокси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин,N-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5 ил]метилокси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин,N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-[(3aR,5s,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил 6-(метилокси)хиназолин-4-амин,N-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-[(3aR,5s,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5 ил]метил-6-(метилокси)хиназолин-4-амин,соединения, представленные в табл. 7, и соединения, описанные в WO 2004/050681 и WO 2004/006846. Варианты реализации изобретения. В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения А, представленного в кратком изложении сущности изобретения, при этом в указанном случае рост и/или выживание клеток опухоли вызывается, по меньшей мере частично, активностью PI3K, в сочетании с одним или более способами лечения, которые независимо выбраны из применения одного или более химиотерапевтических агентов,выбранных из группы, состоящей из платина, таксана, рапамицина или аналога рапамицина, алкилирующего агента, ингибитора EGFR, ингибитора ErbB2, одного или более видов гормонотерапии, применения одного или более антител, одного или более видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы, представленного в кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или более способами лечения, которые независимо выбраны из применения одного или более химиотерапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из платина, таксана, рапамицина или аналога рапамицина, алкилирующего агента,ингибитора EGFR, ингибитора ErbB2, одного или более видов гормонотерапии, применения одного или более антител, одного или более видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом; где рак выбран из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака эндометрия, желудочнокишечных карциноидных опухолей, желудочно-кишечных стромальных опухолей, глиобластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, меланомы,рака яичников, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, острого миелобластного лейкоза, хронического миелолейкоза, неходжкинской лимфомы и карциномы щитовидной железы. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, который (способ) включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы, представленного в кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с применением одного химиотерапевтического агента, причем указанный химиотерапевтический агент представляет собой таксол. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы, представленного в кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с применением одного химиотерапевтического агента, причем указанный химиотерапевтический агент представляет собой рапамицин. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы, представленного в кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с применением одного химиотерапевтического агента, причем указанный химиотерапевтический агент представляет собой карбоплатин. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы, представленного в кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с применением одного химиотерапевтического агента, причем указанный химиотерапевтический агент представляет собой эрлотиниб. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы, представленного в кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или более способами лечения, которые независимо выбраны из применения одного или более химиотерапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из платина, таксана, рапамицина или аналога рапамицина, алкилирующего агента,ингибитора EGFR, ингибитора ErbB2, одного или более видов гормонотерапии, применения одного или более антител, одного или более видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом, где рак выбран из рака предстательной железы, немелкоклеточного рака легких и рака молочной железы. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы, представленного в кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с химиотерапевтическим агентом, представляющим собой таксол, а рак представляет собой рак предстательной железы. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы, представленного в кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с применением химиотерапевтического агента,представляющего собой рапамицин, и где рак представляет собой рак предстательной железы. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы, представленного в кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с применением химиотерапевтического агента,представляющего собой карбоплатин, и где рак представляет собой немелкоклеточный рак легких. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы, представленного в кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с применением химиотерапевтического агента, представляющего собой эрлотиниб, и где рак представляет собой рак молочной железы. Соединение А является представителем соединений формулы I и раскрыто как соединение 357 в табл. 1. Типичные ингибиторы PI3K-альфа. Соединения, представленные в табл. 1, можно приготовить в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и/или изомеров. Любая комбинация таких солей, сольватов, гидратов и изомеров соединений, представленных в табл. 1, может быть использована для практического применения изобретения. В частности, практическое применение изобретения может быть реализовано с использованием одной или двух фармацевтически приемлемых солей соединения из табл. 1, при этом соль (соли) образованы с применением одной или двух кислот, независимо выбранных из хлористо-водородной,бромисто-водородной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гексановой, циклопентанпропионовой, гликолевой, пировиноградной, молочной, щавелевой, малеиновой, малоновой, янтарной, фумаровой, винной, лимонной, бензойной, коричной, 3-(4-гидроксибензоил)бензойной,миндальной, метансульфоновой, этансульфоновой, 1,2-этандисульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой,бензолсульфокислоты, 4-хлорбензолсульфоновой, 2-нафталинсульфоновой, 4-толуолсульфоновой, камфорсульфоновой, глюкогептоновой, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновой кислоты), 3 фенилпропионовой, триметилуксусной, трет-бутилуксусной, лаурилсерной, глюконовой, глутаминовой,гидроксинафтойной, салициловой, стеариновой, муконовой, паратолуолсульфокислоты и салициловой кислот. В частности, практическое применение изобретения может быть реализовано с использованием одной или двух фармацевтически приемлемых солей соединений из табл. 1, которые (соли) были образованы с одним или двумя основаниями, независимо выбранными из натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия, изопропиламина, триметиламина, диэтиламина,триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, 2-диметиламиноэтанола, 2-диэтиламиноэтанола, дициклогексиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, гидрабамина, холина, бетаина, этилендиамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина, пуринов, пиперазина, пиперидина,N-этилпиперидина, трометамина и N-метилглюкамина. Любое индивидуальное соединение (и его любая возможная соль, возможный сольват и возможный гидрат) в табл. 1 может применяться в комбинации с любым из вышеуказанных вариантов реализации.

МПК / Метки

МПК: A61P 35/00, A61K 31/497, A61K 31/555, A61K 31/517, A61K 45/06, A61K 31/498, A61K 31/337, A61K 31/436, A61K 31/4985

Метки: хинаксолинового, лечения, ингибитора, рака, pi3k-альфа, применением, способы

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-19064-sposoby-lecheniya-raka-s-primeneniem-hinaksolinovogo-ingibitora-pi3k-alfa.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способы лечения рака с применением хинаксолинового ингибитора pi3k-альфа</a>

Похожие патенты