Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Рентгеноконтрастный биологически рассасываемый стент, включающий биологически рассасываемый полимер, полученный полимеризацией биосовместимого дифенольного соединения и включающий достаточно атомов галогена для придания стенту присущей ему рентгеноконтрастности, и обладающий регулируемой скоростью рассасывания, где полимер включает один или более элементов формулы I

Рисунок 1

где каждый X независимо представляет собой I или Br, Y1 и Y2 для каждого дифенольного звена независимо равны от 0 до 4 включительно, и Y1 + Y2 для каждого дифенольного звена равно от 1 до 8 включительно,

где каждый R и R2 независимо представляют собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 атомов углерода, и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N, и R2 включает боковую свободную группу карбоновой кислоты;

где А представляет собой или Рисунок 2

где R3 представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N;

где Р представляет собой звено поли(C14алкиленгликоля);

f равно от 0 до менее 1;

g равно от 0 до 1 включительно и

f+g находится в диапазоне от 0 до 1 включительно.

2. Стент по п.1, который имеет конфигурацию, выбранную из группы, состоящей из листового стента, плетеного стента, самостоятельно расширяющегося стента, проволочного стента, деформируемого стента и скользящего и фиксируемого стента.

3. Стент по п.1, который расширяем баллоном и включает по меньшей мере 2, по существу, не деформирующихся элемента, расположенных для формирования трубчатого элемента, причем не деформирующиеся элементы взаимно соединены с возможностью скольжения или вращения для обеспечения возможности трубчатому элементу расширяться от спавшегося диаметра до расширенного диаметра.

4. Рентгеноконтрастный биологически рассасываемый стент, включающий полимер, включающий один или более элементов формулы I

Рисунок 3

где каждый X независимо представляет собой I или Br, Y1 и Y2 для каждого дифенольного звена независимо равны от 0 до 4 включительно, и Y1 + Y2 для каждого дифенольного звена равно от 1 до 8 включительно,

где каждый R и R2 независимо представляют собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 атомов углерода, и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N, и R2 включает боковую свободную группу карбоновой кислоты;

где А представляет собой или Рисунок 4

где R3 представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N;

где Р представляет собой звено поли(С14алкиленгликоля);

f равно от 0 до менее 1;

g равно от 0 до 1 включительно и

f+g находится в диапазоне от 0 до 1 включительно.

5. Стент по п.4, где и йод, и бром присутствуют в качестве кольцевых заместителей.

6. Стент по п.4, где группы X находятся в орто-положении.

7. Стент по п.4, где Y1 и Y2 независимо равны 2 или менее, a Y1 + Y2 = 1, 2, 3 или 4.

8. Стент по п.4, где Y1 + Y2 = 2 или 3.

9. Стент по п.4, где все группы X представляют собой йод.

10. Стент по п.4, где массовая фракция звена поли(C1-C4)алкиленгликоля составляет менее примерно 75 мас.%.

11. Стент по п.4, где массовая фракция звена поли(C1-C4)алкиленгликоля составляет менее примерно 50 мас.%.

12. Стент по п.4, где поли(C1-C4)алкиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль с массовой фракцией менее примерно 40 мас.%.

13. Стент по п.4, где массовая фракция звена полиэтиленгликоля составляет от примерно 1 до примерно 25 мас.%.

14. Стент по п.4, где Р независимо представляет собой от C1 до С4 или сополимеры C1-C4.

15. Стент по п.4, где f варьируется от 0 до примерно 0,5.

16. Стент по п.4, где f равно менее примерно 0,25.

17. Стент по п.4, где f равно менее примерно 0,1.

18. Стент по п.4, где f варьируется от примерно 0,001 до примерно 0,08.

19. Стент по п.4, где f варьируется от примерно 0,025 до примерно 0,035.

20. Стент по п.4, где g варьируется от 0 до 0,5 включительно.

21. Стент по п.4, где g больше от примерно 0,1 до примерно 0,35.

22. Стент по п.4, где g равно от примерно 0,2 до примерно 0,3.

23. Стент по п.4, где g варьируется от примерно 0,01 до примерно 0,25.

24. Стент по п.4, где g равно от примерно 0,05 до примерно 0,15.

25. Стент по п.4, где g больше 0.

26. Стент по п.4, где и R1, и R2 включают боковую группу COOR1, где для R подгруппа R1 независимо представляет собой алкильную группу с 1-18 атомами углерода, содержащую от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где для R2 подгруппа R1 представляет собой атом водорода.

27. Стент по п.4, где каждый R и R2 независимо имеет структуру

Рисунок 5

где R7 выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН2-)а, где R8 выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН2-)n, где а и n независимо равны от 0 до 8 включительно; и J1 и J2 независимо представляют собой Br или I; и где для R2 подгруппа Q включает свободную группу карбоновой кислоты, и для каждого R подгруппа Q независимо выбрана из группы, состоящей из водорода и остатков сложных эфиров и амидов карбоновой кислоты, где сложные эфиры и амиды выбраны из группы, состоящей из сложных эфиров и амидов алкильной и алкиларильной групп, содержащих до 18 атомов углерода, и сложных эфиров и амидов биологически активных соединений.

28. Стент по п.4, где каждый R и R2 независимо имеет структуру

Рисунок 6

где R5 представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где m представляет собой целое число от 1 до 8 включительно; и где для R2 подгруппа R1 представляет собой водород, а для каждого R подгруппа R1 независимо представляет собой алкильную группу с 1-18 атомами углерода, содержащую от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N.

29. Стент по п.4, где каждый R и R2 независимо имеет структуру

Рисунок 7

где j и m независимо представляют собой целое число от 1 до 8 включительно, и где для R2 подгруппа R1 представляет собой водород, и для каждого R R1 независимо представляет собой алкильную группу с 1-18 атомами углерода, содержащую от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N.

30. Стент по п.29, где каждая подгруппа R1 для R независимо представляет собой алкильную группу с 1-18 атомами углерода, содержащую по меньшей мере один атом кислорода.

31. Стент по п.29, где каждая подгруппа R1 для R независимо представляет собой или этил, или бутил.

32. Стент по п.4, где А представляет собой группу -С(=O)-.

33. Стент по п.4, где А представляет собой

Рисунок 8

где R3 представляет собой C4-C12алкил, C8-C14арил или C8-C14алкиларил.

34. Стент по п.33, где R3 выбран таким образом, что А представляет собой остаток дикарбоновой кислоты, которая представляет собой метаболит природного происхождения.

35. Стент по п.33, где R3 выбран из группы, состоящей из -СН2-С(=О)-, -СН2-СН2-С(=О)-, -СН=СН- и (-CH2-)z; и где z представляет собой целое число от 0 до 8 включительно.

36. Стент по п.35, где R3 представляет собой (-CH2-)z, где z представляет собой целое число от 1 до 8 включительно.

37. Стент по п.1 или 4, включающий эффективное количество терапевтического средства.

38. Стент по п.37, где указанного количества достаточно для ингибирования рестеноза, тромбоза, формирования бляшки, разрыва бляшки и воспаления и/или содействия заживлению.

39. Стент по п.1 или 4, где полимер формирует покрытие по меньшей мере на части стента.

40. Стент по п.39, где полимерное покрытие приспособлено для содействия выбранной биологической реакции.

41. Устройство для лечения участка внутри просвета тела, включающее катетер, имеющий средство развертывания, и стент по п.1 или 4, где катетер приспособлен для доставки стента к указанному участку, и средство развертывания приспособлено для развертывания стента.

42. Устройство по п.41, где катетер выбран из группы, состоящей из катетеров с мандреном, коаксиальных быстро обмениваемых катетеров и катетеров множественного обмена для доставки.

43. Способ повторного лечения просвета тела, включающий стадии

развертывания первого устройства по п.41 вдоль области внутри просвета тела, где первое устройство находится в нем в течение первого периода лечения до тех пор, пока стент не подвергнется биологическому рассасыванию, и

развертывания второго устройства вслед за первым периодом лечения вдоль области, так что просвет тела подвергается повторному лечению.

44. Стент по п.1, где полимер не является полимером природного происхождения.

45. Стент по п.1, где полимер включает аминокислоту.

Текст

Смотреть все

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к полимерным медицинским устройствам, таким как стенты. Конкретнее, полимерные композиции, раскрытые здесь, включают содержащие галогены, полученные из тирозина дифенолы, необязательно в сочетании с другими группами, такими как дикарбоновые кислоты и/или поли(алкиленоксид),так что медицинские устройства, полученные из этих полимерных композиций, являются биологически рассасываемыми, им присуща рентгеноконтрастность, и они проявляют физикомеханические свойства, согласующиеся с предполагаемыми способами применения таких устройств.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: РУТГЕРС, ДЗЕ СТЕЙТ ЮНИВЕРСИТИ (US) 016906 Родственные заявки В соответствии с 19(е) 35 Свода Законов США эта заявка претендует на приоритет предварительной заявки 60/601743, поданной 13 августа 2004 г., описание которой включено в качестве ссылки. Область, к которой относится изобретение Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к полимерным медицинским устройствам, таким как стенты. Конкретнее, описанные здесь полимерные композиции включают содержащие йоддифенолы, полученные из тирозина, необязательно в сочетании с другими группами, такими как дикарбоновые кислоты и/или поли(алкиленоксид), так что стенты, полученные из этих полимерных композиций, являются биологически рассасываемыми и рентгеноконтрастными и проявляют физико-химические свойства, согласующиеся с их предполагаемыми видами использования. Описание предшествующего уровня техники Сосудистые стенты широко используются при различных видах применения, в частности при лечении сердечных заболеваний. Сообщалось, что в 1998 г. примерно у 61 млн американцев имелась некоторая форма сердечного заболевания, которая примерно с 1990 г. была единственной ведущей причиной смерти в США. Один тип сердечного заболевания, коронарная болезнь сердца (CAD), характеризуется,по меньшей мере, частично, ингибированием кровотока через артерии, которые снабжают кровью сердечную мышцу, вследствие образования бляшки (артериосклероза) в артериях. Подозревают, что CAD ответственна за 1 из каждых 5 случаев смерти, которые происходят в США. В 2001 г. примерно у 1,1 млн людей был новый или рецидивирующий инфаркт миокарда (сердечный приступ вследствие заболевания коронарных артерий) (см., например, Отчет Американской Кардиологической Ассоциации, "Heart andStroke Statistical Update", 2001, American Heart Association, Dallas, TX). В настоящее время более 500000 американцев ежегодно лечатся по поводу закупорки коронарных артерий. Ожидается, что это количество удвоится в течение следующих 10 лет с учетом стареющего населения. Сосудистые стенты в целом включают сетчатую трубку, которая вставляется в артерию, для поддержания просвета артерии открытым после ее растяжения баллоном в ходе процедуры ангиопластики. Обычно сосудистый стент устанавливается на баллонный катетер, который вводится через бедренную артерию и проталкивается в желательное положение в коронарной артерии. Там баллон заполняется,расширяя, таким образом, стент и прижимая его к стенке сосуда для фиксации на месте. Большинство стентов сконструированы из металла, включая, например, нержавеющую сталь или нитинол. Хотя такие металлические стенты обладают определенными желательными характеристиками,такими как достаточная радиальная прочность для удержания артерии субъекта в открытом состоянии и рентгеноконтрастность (обеспечивающая возможность видимости и мониторинга рентгенографией/флюороскопией), металлические стенты также проявляют ряд существенных недостатков. Например,введение и расширение металлического стента в артерии имеет тенденцию к дополнительному повреждению пораженного сосуда, потенциально ведущему к развитию гиперплазии интимы и дальнейшей окклюзии сосуда возникающим в результате врастанием гладкомышечных клеток и матричных белков через подпорки стента. Другой недостаток, связанный с использованием металлических стентов, заключается в том, что после развертывания они становятся постоянно присутствующими инородными телами внутри сосудистых стенок - через длительное время после прохождения их полезного использования. Действительно, по оценкам, полезный срок службы стента находится в диапазоне примерно от 6 до 9 месяцев. Считают, что после этого срока хронические напряжения и растяжения, воздействующие на сосудистую архитектуру постоянными металлическими имплантатами, содействуют рестенозу внутри стента. Другой недостаток, связанный с применением металлических стентов, состоит в том, что размещение множественных постоянных металлических стентов внутри сосуда может представлять собой барьер последующему хирургическому шунтированию. Кроме того, развертывание первого металлического стента может стать физическим препятствием для последующей доставки второго стента в дистальном участке внутри того же сосуда. В отличие от металлического стента биологически рассасываемый стент можно использовать для доставки большей дозы терапевтического средства, поскольку лекарственное средство и/или биологический агент можно наносить на стент, а также залить в само устройство. Кроме того, такой стент может доставлять множественные препараты и/или биологические агенты в одно и то же время или в различное время его жизненного цикла для лечения определенных аспектов или явлений сосудистого заболевания. Кроме того, биологически разлагаемый стент может также обеспечить возможность повторного лечения приблизительно той же области кровеносного сосуда. Соответственно, остается важная неудовлетворенная потребность в разработке временных (то есть биологически разлагаемых) и рентгеноконтрастных стентов, в которых полимерные материалы, используемые для получения этих стентов, имеют желательные качества металла (например, достаточную радиальную прочность и рентгеноконтрастность и т.д.), в то же самое время избегая или уменьшая множество недостатков или ограничений, связанных с применением постоянных металлических стентов. В патенте США 6475477 (патент '477) раскрыты стенты, полученные из рентгеноконтрастных биологически совместимых полимеров с гидролитически нестабильными полимерными основными цепями и боковыми свободными группами карбоновых кислот, которые способствуют разрушению и рассасыванию полимера. Многие из описанных полимеров являются не совсем идеальными для использова-1 016906 ния в стентах, и проблема заключается в том, что полимеры со свободными группами карбоновых кислот получают из мономеров с защищенными бензилом свободными кислотными частями, которые селективно удаляются из полимера посредством гидролиза в присутствии палладиевого катализатора и водорода. Хотя такой способ эффективен для удаления бензильных защитных групп с небольшим или отсутствующим расщеплением полимерной основной цепи, палладиевый катализатор, используемый здесь, относительно дорог, и микроколичества палладия трудно удалить из полимерного продукта. Ввиду того, что присутствие свободных групп карбоновых кислот является очень желательным признаком, необходимы новые способы синтеза для получения полимеров, включающих и свободные группы карбоновых кислот, и основные цепи биологически рассасываемых полимеров для удовлетворения ранее не удовлетворенной потребности в биологически рассасываемых и рентгеноконтрастных стентах, имеющих желательные свойства металлических стентов. Краткое описание сущности изобретения В целях краткого изложения сущности изобретения, определенные аспекты, преимущества и новые признаки изобретения были описаны здесь выше. Конечно, следует понимать, что необязательно все такие преимущества можно достичь в соответствии с любым определенным вариантом осуществления изобретения. Таким образом, изобретение может быть осуществлено или выполнено таким образом, который достигает или оптимизирует одно преимущество или группу преимуществ, о которых идет речь или которые предложены здесь, без обязательного достижения других преимуществ, о которых может идти речь или которые могут быть предложены здесь. Рентгеноконтрастный биологически рассасываемый стент раскрыт в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения. Стент включает биологически рассасываемый полимер, включающий достаточно атомов галогена, которые придают ему рентгеноконтрастности. Стент может, кроме того, включать конфигурацию, выбранную из группы, состоящей из листового стента, плетеного стента, самостоятельно расширяющегося стента, проволочного стента, деформируемого стента и скользящего и фиксируемого стента. В другом варианте стент расширяем баллоном и включает по меньшей мере 2, по существу не деформирующихся элемента, расположенных для формирования трубчатого элемента, причем недеформирующиеся элементы взаимно соединены с возможностью скольжения или вращения для обеспечения возможности трубчатому элементу расширяться от спавшегося диаметра до расширенного диаметра. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт рентгеноконтрастный биологически рассасываемый стент, содержащий полимер, включающий одно или более звеньев, описанных формулой I где каждый X независимо представляет собой I или Br, Y1 и Y2 для каждого дифенольного звена независимо равны от 0 до 4 включительно, и Y1 + Y2 для каждого дифенольного звена равно от 1 до 8 включительно,где каждая группа R и R2 независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 атомов углерода, и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N, и R2, кроме того, включает боковую свободную группу карбоновой кислоты; где А представляет собой или где R3 представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до примерно 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N; где Р представляет собой звено поли(С 1-С 4 алкиленгликоля);f + g находится в диапазоне от 0 до 1 включительно. Предпочтительно оба - йод и бром - присутствуют в качестве кольцевых заместителей. Кроме того,все группы X предпочтительно находятся в орто-положении. Y1 и Y2 могут независимо равняться 2 или менее, a Y1+Y2 = 1, 2, 3 или 4. В другом варианте Y1 + Y2 = 2 или 3. Предпочтительно все группы X представляют собой йод. В другом варианте настоящего изобретения массовая фракция звена поли(C1-C4 алкиленгликоля) составляет менее примерно 75 мас.%. В предпочтительном варианте массовая фракция звена поли(C1C4 алкиленгликоля) составляет менее примерно 50 мас.%. Более предпочтительно поли(C1C4 алкиленгликоль) представляет собой поли(этиленгликоль) с массовой фракцией менее примерно 40-2 016906 мас.%. Наиболее предпочтительно массовая фракция звена поли(этиленгликоля) составляет от примерно 1 до 25 мас.%. Р может независимо представлять собой от C1 до С 4 или сополимеры C1-C4. В другом варианте настоящего изобретения f может варьироваться от примерно 0 до 0,5 включительно. Предпочтительно f равно менее примерно 0,25. Более предпочтительно f равно менее примерно 0,1. Еще более предпочтительно f варьируется от примерно 0,001 до примерно 0,08. Наиболее предпочтительно f варьируется от примерно 0,025 до примерно 0,035. В другом варианте настоящего изобретения g больше 0, а обычно варьируется от более 0 до примерно 0,5 включительно. Предпочтительно g больше примерно от 0,1 до примерно 0,35. Более предпочтительно g равно от примерно 0,2 до примерно 0,3. Еще более предпочтительно g варьируется от примерно 0,01 до примерно 0,25. Наиболее предпочтительно g равно от примерно 0,05 до примерно 0,15. В другом варианте настоящего изобретения и R, и R2 включают боковую группу COOR1; где для R подгруппа R1 независимо представляет собой алкильную группу в диапазоне от 1 до примерно 18 атомов углерода, содержащую от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где для R2 подгруппа R1 представляет собой атом водорода. В другом предпочтительном варианте осуществления каждый R и R2 независимо имеет структуру где R7 выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)а; где R8 выбран из группы,состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)n; где а и n независимо равны от 0 до 8 включительно; и J1 и J2 независимо представляют собой Br или I; и где для каждого R2, Q включает свободную группу карбоновой кислоты, и для каждого R, Q независимо выбран из группы, состоящей из водорода и сложных эфиров и амидов карбоновой кислоты, где указанные сложные эфиры и амиды выбраны из группы, состоящей из сложных эфиров и амидов алкильной и алкиларильной групп, содержащих до 18 атомов углерода, и сложных эфиров и амидов биологически активных соединений. В предпочтительном варианте настоящего изобретения каждый R и R2 независимо имеет структуру: где R5 представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где m представляет собой целое число от 1 до 8 включительно; и где для каждого R2, R1 представляет собой водород, а для каждого R, R1 независимо представляет собой алкильную группу в диапазоне от 1 до примерно 18 атомов углерода, содержащую от 0 до 5 гетероатомов,выбранных из О и N. В более предпочтительном варианте настоящего изобретения каждый R и R2 независимо имеет структуру: где j и m независимо представляют собой целое число от 1 до 8 включительно, и где для каждогоR2, R1 независимо представляет собой водород, а для каждого R, R1 представляет собой алкильную группу в диапазоне от 1 до примерно 18 атомов углерода и содержащую от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N. Предпочтительно каждая подгруппа R1 для R независимо представляет собой алкильную группу в диапазоне от 1 до примерно 18 атомов углерода и содержащую от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О иN. Более предпочтительно каждая подгруппа R1 для R независимо представляет собой или этил, или бутил. В другом варианте настоящего изобретения А представляет собой группу -С(=O)-. Альтернативно,А может представлять собой где R3 представляет собой С 4-С 12 алкил, C8-C14 арил или C8-C14 алкиларил. Предпочтительно R3 выбран так, что А представляет собой часть дикарбоновой кислоты, которая представляет собой естественно встречающийся метаболит. Более предпочтительно R3 выбран из группы, состоящей из -СН 2-С(=О)-,-3 016906-СН 2-СН 2-С(=O)-, -СН=СН- и (-CH2-)z; и где z представляет собой целое число от 0 до 8 включительно. Более предпочтительно z представляет собой целое число от 1 до 8 включительно. В другом варианте настоящего изобретения стент, кроме того, включает эффективное количество терапевтического средства. Предпочтительно количество достаточно для ингибирования рестеноза,тромбоза, формирования бляшки, разрыва бляшки и воспаления и/или содействия заживлению. В другом варианте полимер формирует покрытие по меньшей мере на части стента. Предпочтительно полимерное покрытие приспособлено для содействия выбранной биологической реакции. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения раскрыт полимер,включающий одно или более звеньев, описанных формулой I где каждый X независимо представляет собой I или Br, Y1 и Y2 для каждого дифенольного звена независимо равны от 0 до 4 включительно, и Y1 + Y2 для каждого дифенольного звена равно от 1 до 8 включительно; где каждый R и R2 независимо представляют собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 атомов углерода, и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N, и R2, кроме того, включает боковую свободную группу карбоновой кислоты; где А представляет собой или где R3 представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до примерно 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N; где Р представляет собой элемент поли(C1-С 4 алкиленгликоля);f+g находится в диапазоне от 0 до 1 включительно. Предпочтительно Y1 и Y2 могут независимо равняться 2 или менее, a Y1 + Y2 = 1, 2, 3 или 4. Предпочтительно все группы X также находятся в орто-положении. В другом варианте полимера формулы IY1 + Y2 = 2 или 3. Предпочтительно все группы X представляют собой йод. Предпочтительно массовая фракция звена поли(C1-C4 алкиленгликоля) составляет менее примерно 75 мас.%. В предпочтительном варианте полимера формулы I массовая фракция звена поли(C1C4 алкиленгликоля) составляет менее примерно 50 мас.%. Более предпочтительно Р представляет собой поли(этиленгликоль) с массовой фракцией менее примерно 40 мас.%. Наиболее предпочтительно массовая фракция звена поли(этиленгликоля) составляет от примерно 1 до 25 мас.%. Р может независимо представлять собой от C1 до С 4 или сополимеры C1-C4. В другом варианте полимера формулы I f может варьироваться от примерно 0 до 0,5 включительно. Предпочтительно f равно менее примерно 0,25. Более предпочтительно f равно менее примерно 0,1. Еще более предпочтительно f варьируется от примерно 0,001 до примерно 0,08. Наиболее предпочтительно f варьируется от примерно 0,025 до примерно 0,035. В другом варианте полимера формулы I g больше 0, а обычно варьируется от более 0 до примерно 0,5 включительно. Предпочтительно g больше от примерно 0,1 до примерно 0,35. Более предпочтительноg равно от примерно 0,2 до примерно 0,3. Еще более предпочтительно g варьируется от примерно 0,01 до примерно 0,25. Наиболее предпочтительно g равно от примерно 0,05 до примерно 0,15. В другом варианте полимера формулы I и R, и R2 включают боковую группу COOR1; где для R подгруппа R1 независимо представляет собой алкильную группу в диапазоне от 1 до примерно 18 атомов углерода, содержащую от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где для R2 подгруппа R1 представляет собой атом водорода. В другом предпочтительном варианте осуществления каждый R и R2 независимо имеет структуру: где R7 выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)а; где R8 выбран из группы,состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)n; где а и n независимо равны от 0 до 8 включительно; и J1 и J2 независимо представляют собой Br или I; и где для каждого R2, Q включает свободную группу кар-4 016906 боновой кислоты, и для каждого R, Q независимо выбран из группы, состоящей из водорода и сложных эфиров и амидов карбоновой кислоты, где указанные сложные эфиры и амиды выбраны из группы, состоящей из сложных эфиров и амидов алкильной и алкиларильной групп, содержащих до 18 атомов углерода, и сложных эфиров и амидов биологически активных соединений. В предпочтительном варианте настоящего изобретения каждый R и R2 независимо имеет структуру: где R5 представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 атомов углерода, и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где m представляет собой целое число от 1 до 8 включительно; и где для каждого R2, R1 представляет собой водород, а для каждого R, R1 независимо представляет собой алкильную группу в диапазоне от 1 до примерно 18 атомов углерода, содержащую от 0 до 5 гетероатомов,выбранных из О и N. В более предпочтительном варианте полимера формулы I каждый R и R2 независимо имеет структуру где j и m независимо представляют собой целое число от 1 до 8 включительно, где каждая подгруппа R1 для R независимо представляет собой алкильную группу в диапазоне от 1 до примерно 18 атомов углерода и содержащую от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N, и где каждая подгруппа R1 для R2 представляет собой атом водорода. В варианте полимера формулы I каждая подгруппа R1 для R представляет собой этил или бутил. В другом варианте полимера формулы I А представляет собой -С(=O)-. Альтернативно, А представляет собой В другом варианте полимера формулы I R3 представляет собой C4-C12 алкил, C8-C14 арил или C8C14 алкиларил. Предпочтительно R3 выбрана из группы, состоящей из -CH2-С(=O)-, -СН 2-СН 2-С (=O)-,-СН=СН- и (-CH2-)z; где z представляет собой целое число от 0 до 8 включительно. Раскрыто устройство для лечения участка внутри просвета тела. Устройство включает катетер,имеющий средство развертывания, и рентгеноконтрастный биологически рассасываемый стент, где катетер приспособлен для доставки к участку, и средство развертывания приспособлено для развертывания стента. В предпочтительных вариантах осуществления устройства катетер выбран из группы, состоящей из катетеров с мандреном, коаксиальных быстро обмениваемых катетеров и катетеров множественного обмена для доставки. Раскрыт способ селективного удаления группы сложного трет-бутилового эфира из гидролитически нестабильного полимера для образования новой полимерной композиции, имеющей свободную группу карбоновой кислоты вместо указанной группы сложного трет-бутилового эфира. Способ включает растворение гидролитически нестабильного полимера в растворителе, включающем некоторое количество кислоты, имеющей рКа от примерно 0 до примерно 4, который эффективен для селективного удаления ацидолизом группы сложного трет-бутилового эфира для образования новой полимерной композиции,имеющей свободную группу карбоновой кислоты. Предпочтительно гидролитически нестабильный полимер растворим в указанном растворителе. В одном варианте осуществления растворитель состоит по существу из кислоты. В вариантах растворитель выбран из группы, состоящей из хлороформа, метиленхлорида, тетрагидрофурана, диметилформамида и их смесей. Кислота может быть выбрана из группы, состоящей из муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, хлоруксусной кислоты и их смесей. Предпочтительно кислота представляет собой муравьиную кислоту. В варианте способа гидролитически нестабильный полимер включает один или более элементов,описанных формулой II: где X для каждого полимерного элемента независимо представляет собой Br или I, Y равен от 0 до 4 включительно, и R4 представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу с количеством атомов углерода до 18 и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных их О и N, и, кроме того, включает боковую группу сложного трет-бутилового эфира. В другом варианте способа гидролитически нестабильный полимер сополимеризован с примерно до 75 мас.% поли(C1-C4 алкиленгликоля). Обычно массовая фракция звена поли(C1-C4 алкиленгликоля) составляет менее примерно 50 мас.%. Предпочтительно массовая фракция поли(этиленгликоля) менее примерно 40 мас.%, более предпочтительно массовая фракция менее примерно 25 мас.%. Предпочтительно гидролитически нестабильные полимеры для применений стента содержат молярную фракцию поли(этиленгликоля) от примерно 0,001 до 0,08. В еще одном варианте способа все группы X находятся в орто-положении, и Y = 1 или 2. Предпочтительно каждый X представляет собой йод. В еще одном варианте способа R4 представляет собой алкильную группу. R4 может иметь структуру где R2 независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N, и, кроме того, включает боковую свободную группу сложного трет-бутилового эфира; и каждый R5a и R6 независимо выбран из водорода и прямой и разветвленной алкильных групп, имеющих до 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N. Альтернативно, R2 может включать где R7 выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)а; где R8 выбран из группы,состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)n; где а и n независимо равны от 0 до 8 включительно; и J1 и J2 независимо представляют собой Br или I; и Q включает сложный трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты. В предпочтительном варианте способа R2 имеет структуру где R5 представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где m представляет собой целое число от 1 до 8 включительно; и R1 представляет собой группу сложного трет-бутилового эфира. В более предпочтительном варианте способа R2 имеет структуру где j и m независимо представляют собой целое число от 1 до 8 включительно, и R1 представляет собой группу сложного трет-бутилового эфира. В еще одном варианте способа R4 представляет собой арильную или алкиларильную группу. Предпочтительно элементы, описанные формулой II, включают дифенольное звено. Более предпочтительноR4 представляет собой алкиларильную группу, и дифенольное звено описывается формулой III где X для каждого полимерного звена независимо представляет собой Br или I, Y1 и Y2 независимо равны от 0 до 4 включительно, Y1 + Y2 равно от 0 до 8 включительно, и R2 для каждого звена независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N, и R2, кроме того, включает боковую группу сложного трет-бутилового эфира. В еще одном варианте способа R2 включает где R7 выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)а; где R8 выбран из группы,состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)n; где а и n независимо равны от 0 до 8 включительно; и J1 и J2 независимо представляют собой Br или I; и Q включает сложный трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты. В предпочтительном варианте способа R2 имеет структуру где R5 представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где m представляет собой целое число от 1 до 8 включительно; и R1 представляет собой группу сложного трет-бутилового эфира. В более предпочтительном варианте способа R2 имеет структуру где j и m независимо представляют собой целое число от 1 до 8 включительно, и R1 представляет собой группу сложного трет-бутилового эфира. В еще одном варианте способа гидролитически нестабильный полимер сополимеризован с примерно до 75 мас.% поли(C1-C4 алкиленгликоля). Обычно массовая фракция звена поли(C1-C4 алкиленгликоля) составляет менее примерно 50 мас.%. Предпочтительно массовая фракция поли(этиленгликоля) менее примерно 40 мас.%, более предпочтительно массовая фракция менее примерно 25 мас.%. Гидролитически нестабильные полимеры для применений стента предпочтительно содержат молярную фракцию поли(этиленгликоля) от примерно 0,001 до 0,08. Предпочтительно все группы X находятся в орто-положении, a Y1 + Y2 = 1, 2, 3 или 4. Предпочтительно каждая группа X представляет собой йод. В другом варианте способа гидролитически нестабильный полимер может включать один или более элементов, определенных формулой I где каждый X независимо представляет собой I или Br, Y1 и Y2 для каждого дифенольного звена независимо равны от 0 до 4 включительно, и Y1 + Y2 для каждого дифенольного звена равно от 0 до 8 включительно,где каждый R и R2 для каждого звена независимо представляют собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 атомов углерода, и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О иN, и R2, кроме того, включает боковую свободную группу сложного трет-бутилового эфира; где А представляет собой или где R3 представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до примерно 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N; где Р представляет собой звено поли(C1-C4 алкиленгликоля), имеющий массовую фракцию менее примерно 75 мас.%; где R7 выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)а; где R8 выбран из группы,состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)n; где а и n независимо равны от 0 до 8 включительно; и J1 и J2 независимо представляют собой Br или I; и где для каждого R2, Q включает сложный третбутиловый эфир карбоновой кислоты, и для каждого R, Q независимо выбран из группы, состоящей из водорода и сложных эфиров и амидов карбоновой кислоты, где указанные сложные эфиры и амиды выбраны из группы, состоящей из сложных эфиров и амидов алкильной и алкиларильной групп, содержащих до 18 атомов углерода, и сложных эфиров и амидов биологически активных соединений. В предпочтительном варианте способа каждый R и R2 независимо имеет структуру где R5 представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где m представляет собой целое число от 1 до 8 включительно; и где для R2, R1 представляет собой группу сложного трет-бутилового эфира, и для каждого R, R1 независимо представляет собой алкильную группу в диапазоне от 1 до примерно 18 атомов углерода, содержащую от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N. В более предпочтительном варианте каждый R и R2 независимо имеет структуру где j и m независимо представляют собой целое число от 1 до 8 включительно, и где для каждого R подгруппа R1 независимо представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу в диапазоне от 1 до примерно 18 атомов углерода, содержащую от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и для R2 подгруппа R1 представляет собой группу сложного трет-бутилового эфира (tB). Раскрыт полимер, включающий одно или более звеньев, описанных формулой II где X для каждого полимерного звена независимо представляет собой Br или I, Y равен от 0 до 4 включительно, и R4 представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу с количеством атомов углерода до 18 и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных их О и N, и, кроме того, включает боковую группу сложного трет-бутилового эфира. Полимер может быть сополимеризован с примерно до 75 мас.% поли(C1-C4 алкиленгликоля). Обыч-8 016906 но массовая фракция поли(C1-C4 алкиленгликоля) составляет менее примерно 50 мас.%. Предпочтительно массовая фракция поли(этиленгликоля) менее примерно 40 мас.%, более предпочтительно менее примерно 25 мас.%. Предпочтительно полимеры для применений стента содержат молярную фракцию поли(этиленгликоля) от примерно 0,001 до 0,08. Предпочтительно все группы X находятся в орто-положении, Y равен 1 или 2 и каждый X представляет собой йод. В еще одном варианте полимера формулы II R4 представляет собой алкильную группу. Более предпочтительно R4 имеет структуру где R2 независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 атомов углерода, и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О или N, и, кроме того, включает боковую группу сложного трет-бутилового эфира; и каждый R5a и R6 независимо выбран из водорода и прямой и разветвленной алкильной группы, имеющей до 18 атомов углерода, и от 0 до 8 гетероатомов,выбранных из О и N. Еще более предпочтительно R2 включает где R7 выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)а; где R8 выбран из группы,состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)n; где а и n независимо равны от 0 до 8 включительно; и J1 и J2 независимо представляют собой Br или I; и Q включает сложный трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты. В предпочтительном варианте R2 имеет структуру где R5 представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где m представляет собой целое число от 1 до 8 включительно; и R1 представляет собой группу сложного трет-бутилового эфира. В более предпочтительном варианте R2 имеет структуру где j и m независимо представляют собой целое число от 1 до 8 включительно, и где каждая R1 представляет собой группу сложного трет-бутилового эфира. В еще одном варианте полимера формулы II R4 может представлять собой арильную или алкиларильную группу. Звенья могут также включать дифенольное звено. В одном предпочтительном вариантеR4 представляет алкиларильную группу, и дифенольное звено описывается формулой III где каждый X для каждого полимерного звена независимо представляет собой Br или I, Y1 и Y2 независимо равны от 0 до 4 включительно, Y1 + Y2 равно от 0 до 8 включительно, и R2 для каждого звена независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N, и R2, кроме того, включает боковую группу сложного трет-бутилового эфира. Данные звенья формулы III включают полимеры формулы I со свободными группами карбоновых кислот, в которых группы карбоновых кислот защищены сложными трет-бутиловыми эфирами. Включены также свободные от галогенов звенья в соответствии с формулой I. В еще одном варианте R2 включает где R7 выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2 -и (-СН 2-)а; где R8 выбран из группы,состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)n; где а и n независимо равны от 0 до 8 включительно; и J1 и J2 независимо представляют собой Br или I; и Q включает сложный трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты. В предпочтительном варианте R2 имеет структуру где R5 представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где m представляет собой целое число от 1 до 8 включительно; и R1 представляет собой группу сложного трет-бутилового эфира. В более предпочтительном варианте R2 имеет структуру где j и m независимо представляют собой целое число от 1 до 8 включительно, и R1 представляет собой группу сложного трет-бутилового эфира. В еще одном варианте полимер сополимеризован с примерно до 75 мас.% поли(C1C4 алкиленгликоля). Обычно массовая фракция поли(C1-C4 алкиленгликоля) составляет менее примерно 50 мас.%. Предпочтительно массовая фракция поли(этиленгликоля) менее примерно 40 мас.%, более предпочтительно менее примерно 25 мас.%. Полимеры для применений стента предпочтительно содержат молярную фракцию поли(этиленгликоля) от примерно 0,001 до 0,08. Предпочтительно все группы X находятся в орто-положении, и Y1 + Y2 = 1, 2, 3 или 4. Предпочтительно каждый X представляет собой йод. В еще одном варианте гидролитически нестабильный полимер может включать одно или более звеньев, определенных формулой I где каждый X независимо представляет собой I или Br, Y1 и Y2 для каждого дифенольного звена независимо равны от 0 до 4 включительно, Y1 + Y2 для каждого дифенольного звена равно от 0 до 8 включительно; где каждый R и R2 для каждого звена независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N,и R2, кроме того, включает боковую свободную группу сложного трет-бутилового эфира; где А представляет собой или где R3 представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N; где Р представляет собой элемент поли(C1-C4 алкиленгликоля), имеющий массовую фракцию менее примерно 75 мас.%; где R7 выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)а; где R8 выбран из группы,состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)n; где а и n независимо равны от 0 до 8 включительно; и J1 и J2 независимо представляют собой Br или I; и где для R2, Q включает сложный трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты, и для каждого R, Q независимо выбран из группы, состоящей из водорода и сложных эфиров и амидов карбоновой кислоты, где указанные сложные эфиры и амиды выбраны из группы,состоящей из сложных эфиров и амидов алкильной и алкиларильной групп, содержащих до 18 атомов углерода, и сложных эфиров и амидов биологически активных соединений. В предпочтительном варианте каждый R и R2 независимо имеет структуру где R5 представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где m представляет собой целое число от 1 до 8 включительно; и где для R2, R1 представляет собой группу сложного трет-бутилового эфира, и для каждого R, R1 независимо представляет собой алкильную группу в диапазоне от 1 до примерно 18 атомов углерода, содержащую от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N. В более предпочтительном варианте каждый R и R2 независимо имеет структуру где j и m независимо представляют собой целое число от 1 до 8 включительно, и где для каждого R подгруппа R1 независимо представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу в диапазоне от 1 до примерно 18 атомов углерода, содержащую от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и для R2 подгруппа R1 представляет собой группу сложного трет-бутилового эфира (tB). Раскрыто соединение в соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, имеющее структуру, описанную формулой IIa где X представляет собой Br или I, Y равен от 0 до 4 включительно, и R4 представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу с количеством атомов углерода до 18 и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N, и, кроме того, включает боковую группу сложного трет-бутилового эфира. Предпочтительно все группы X находятся в орто-положении, Y = 1, 2, 3 или 4, и каждая группа X представляет собой йод. Предпочтительно R4 может представлять собой алкильную группу, имеющую структуру: где R2 независимо представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О или N, и, кроме того, включает боковую группу сложного трет-бутилового эфира; и каждый R5a и R6 независимо выбран из водорода и прямой и разветвленной алкильных групп, имеющих до 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов,выбранных из О и N. В предпочтительном варианте соединения формулы IIa R2 включает где R7 выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)а; где R8 выбран из группы,состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)n; где а и n независимо равны от 0 до 8 включительно; и J1 и J2 независимо представляют собой Br или I; и Q включает сложный трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты. В предпочтительном варианте R2 имеет структуру где R5 представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где m представляет собой целое число от 1 до 8 включительно; и R1 представляет собой группу сложного трет-бутилового эфира. В более предпочтительном варианте R2 имеет структуру где j и m независимо представляют собой целое число от 1 до 8 включительно, и где каждый R1 представляет собой группу сложного трет-бутилового эфира. В еще одном варианте R4 соединения формулы IIa выбран так, что соединение включает дифенольное звено, предпочтительно, как описано формулой IIIa где каждый X независимо представляет собой Br или I, Y1 и Y2 независимо равны от 0 до 4 включительно, Y1 + Y2 равно от 0 до 8 включительно, и R2 независимо представляет собой алкильную,арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N, и R2, кроме того, включает боковую группу сложного трет-бутилового эфира. В предпочтительном варианте дифенола R2 включает где R7 выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)а; где R8 выбран из группы,состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)n; где а и n независимо равны от 0 до 8 включительно; и J1 и J2 независимо представляют собой Br или I; и Q включает сложный трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты. В предпочтительном варианте R2 имеет структуру где R5 представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где m представляет собой целое число от 1 до 8 включительно; и R1 представляет собой группу сложного трет-бутилового эфира. В более предпочтительном варианте R2 имеет структуру где j и m независимо представляют собой целое число от 1 до 8 включительно, и R1 представляет собой группу сложного трет-бутилового эфира. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения раскрыто соединение,имеющее структуру В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения раскрыто соединение,имеющее структуру В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения раскрыто соединение,имеющее структуру В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения раскрыто соединение,имеющее структуру В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения раскрыто соединение,имеющее структуру Раскрыт способ повторного лечения просвета тела. Способ включает стадии: развертывания первого устройства, включающего рентгеноконтрастный биологически рассасываемый стент вдоль области внутри просвета тела, где первое устройство находится в нем в течение первого периода лечения до тех пор, пока стент не подвергнется биологическому рассасыванию, и развертывания второго устройства вслед за первым периодом лечения вдоль области, так что просвет тела подвергается повторному лечению. В варианте рентгеноконтрастного биологически рассасываемого стента полимер не является естественно встречающимся. В другом варианте полимер, кроме того, включает аминокислоту. Краткое описание фигур На фиг. 1 изображено рентгеновское сравнение полимерного стента в соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения со стальным стентом предшествующего уровня техники в сердце свиньи; фиг. 2 А - световую микрофотографию, изображающую увеличенные срезы стента из поли(I2-DТЕ карбоната); фиг. 2 В - световую микрофотографию, изображающую увеличенные срезы стента из поли(I2-DTEco-2,5%PEG2K карбоната) в соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения; на фиг. 3 изображено растворение паклитаксела из покрытий поли-DTE-карбоната в PBS (солевом растворе с форсфатным буфером) с Tween 20 при 37 С и на фиг. 4a-b - рентгеновское сравнение рентгеноконтрастных биологически рассасываемых трийодированных, полученных из тирозина, поликарбонатных пленок, показывающее рентгеноконтрастность в соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения. Наилучшие способы осуществления изобретения Имеющий присущую рентгеноконтрастность биологически рассасываемый стент, включающий биологически рассасываемый полимер, имеющий достаточное количество атомов галогена для придания стенту способности визуализироваться обычной рентгеновской флюороскопией, раскрыт в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения. Здесь также раскрыты новые композиции и способы получения галогенизированных биологически рассасываемых полимеров, проявляющих необычно оптимизированные свойства. В пределах этой сети особую проблему представлял синтез полимеров, включающих заданную пропорцию повторных элементов, имеющих свободные группы карбоновых кислот. Химикам, синтезирующим полимеры, хорошо известно, что полимеры, содержащие свободные группы карбоновых кислот в виде боковых цепей, нельзя синтезировать реакциями полимеризации типа конденсации, так как свободные группы карбоновых кислот имеют сильную тенденцию мешать большинству реакций конденсации. Поэтому использовали непрямой путь синтеза. Сначала получали мономеры, которые включают группы карбоновых кислот, которым химически придано отсутствие активности, избирательно удаляемой защитной группой, как описано для пептидов в целом и для аминокислоты L-тирозина в частности, М. Bodanszky (Principles of peptide synthesis, 1984, Springer Verlag, Berlin, Germany). Затем защищенные мономеры подвергали реакциям полимеризации конденсацией, приводящим к образованию полимера, включающего защищенные группы карбоновой кислоты. На конечной стадии реакции защитные группы селективно удаляли без расщепления основной цепи полимера, и не вызывая другие нежелательные структурные изменения полимера. Когда полимер предназначен для биологического рассасывания,то основная цепь полимера преднамеренно конфигурируется так, чтобы быть легко разрушаемой, что делает удаление группы без повреждения основной цепи полимера крайне проблематичным. Заявители описывают здесь композиции и способы, которые разрешают эту проблему и дают полимерные стенты,имеющие желательные и неожиданные свойства. Оптимизированный полимер для использования при получении стента должен соответствовать, по меньшей мере, некоторым из следующих критериев: Рентгеноконтрастность предпочтительно достаточна для обеспечения видимости структуры стента на фоне грудной клетки человека рентгеновской флюороскопией, стандартным способом, используемым в клинике.- 14016906 Подпорки стента предпочтительно должны быть как можно более тонкими, предпочтительно иметь толщину 635 мкм или менее, а более предпочтительно толщину 100 мкм или менее, и при этом быть достаточно прочными для предотвращения коллапса кровеносного сосуда и устойчивыми к раздавливающим силам. В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления стент может проявлять модуль упругости при растяжении от примерно 50000 до 500000 фунтов/кв. дюйм, а более предпочтительно по меньшей мере примерно 200000 фунтов/кв. дюйм, и предел прочности на разрыв с удлинением при разрыве более примерно 1000 фунтов/кв. дюйм, а более предпочтительно более примерно 5000 фунтов/кв. дюйм. Стенты являются предпочтительно совместимыми с кровью для предотвращения острого тромбоза. Соответственно, поверхности устройства предпочтительно устойчивы к адсорбции белка и прикреплению тромбоцитов/моноцитов. Кроме того, поверхности устройства в идеале содействуют разрастанию эндотелия, но препятствуют прикреплению и росту гладкомышечных клеток (которые ответственны за возникновение рестеноза). Стенты предпочтительно сохраняют их механическую прочность (например, кольцевую прочность) в течение периода примерно 1-24 месяцев, более предпочтительно примерно 3-18 месяцев, еще более предпочтительно примерно 3-12 месяцев, а наиболее предпочтительно примерно 3-6 месяцев. Стенты предпочтительно имеют желательный профиль биологического разрушения и биологического рассасывания, так что стенты находятся в течение некоторого периода времени в просвете тела так,чтобы в более позднее время любой стент, биологически рассасываемый или металлический или другой,можно было использовать для повторного лечения приблизительно той же области кровеносного сосуда или для обеспечения возможности других форм повторного вмешательства на сосуде, такого как шунтирование сосуда. Термин стент используется здесь в широком смысле для обозначения вариантов осуществления расширяемого трубчатого элемента для размещения в (1) сосудистых просветах тела (то есть артерий и/или вен), таких как коронарные артерии, нейрососудистые сосуды и периферические сосуды, например почечные, подвздошные, бедренные, подколенные, подключичные и сонные; и в (2) несосудистые просветы тела, такие как подвергаемые лечению в настоящее время (то есть просветы пищеварительной системы, 12-перстной кишки и пищевода, желчных протоков), просветы дыхательной системы (например,трахеи и бронхов) и просветы мочевыводящей системы (например, уретры); (3) кроме того, такие варианты осуществления можно использовать в просветах других систем организма, таких как репродуктивная, эндокринная, гемопоэтическая и/или покровная, костно-мышечная/ортопедическая и нервная системы (включая отологические и офтальмологические виды применения); и (4) наконец, варианты осуществления стентов можно использовать для расширения закупоренного просвета и для вызывания обструкции (например, как в случае отключения аневризматического мешка). Термин биологически рассасываемый используется здесь для обозначения полимеров, которые подвергаются биологическому разрушению (посредством действия воды и/или ферментов, подлежащих химическому разрушению), и по меньшей мере, некоторые из продуктов разрушения выводятся и/или всасываются организмом. Термин рентгеноконтрастный используется здесь для обозначения объекта или материала, включающего объект, видимый методиками анализа для визуализации in vivo, такими как, но не ограничивающиеся, способы рентгенографии, флюороскопии, другие формы излучения, MRI(магнитно-резонансная визуализация), электромагнитная энергия, структурная визуализация (такая как компьютерная или компьютеризированная томография) и функциональная визуализация (такая как эхография). Термин с присущей рентгеноконтрастностью, используемый здесь для обозначения полимера,которому присуща рентгеноконтрастность, вследствие ковалентного связывания галогеновых видов с полмером. Соответственно, термин не охватывает полимер, который просто смешан с галогенизированными видами или другими придающими рентгеноконтрастность агентами, такими как металлы и их комплексы. Для удовлетворения важных потребностей в отношении разработки биологически рассасываемых рентгеноконтрастных стентов заявители разработали определенные предпочтительные полимеры, содержащие комбинации структурных элементов, выбранных из дикарбоновых кислот, галогенизированных (например, йодированных или бромированных) производных дезаминотирозилтирозина и поли(алкиленгликолей), которые проявляют желательные физико-механические и физико-химические свойства, которые согласуются с их использованием при получении медицинских устройств, включая стенты. Значимо то, что, хотя заявители ранее описали в патенте США 6475477 широкое разнообразие полимеров, имеющих различные комбинации свойств и характеристик, заявители обнаружили, что определенные полимеры по настоящему изобретению проявляют комбинацию свойств, которая значительно и к удивлению превосходит ранее описанные полимеры, и особенно хорошо подходят для использования в имплантируемых медицинских устройствах. Соответственно, стенты, описанные в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения: (а) являются достаточно рентгеноконтрастными для визуализации обычной рентгеновской флюороскопией; (b) достаточно прочные для поддержания медицински релевантных уровней радиального сдавливания внутри артерии или окру- 15016906 жающей ткани; (с) имеют свойства поверхности, которые минимизируют адсорбцию фибриногена на поверхности полимера и, таким образом, снижают частоту возникновения острого тромбоза, а также снижают возможность пролиферации и прикрепления гладкомышечных клеток; и (d) имеют желательный профиль рассасывания, который можно приспособить для учета потребностей диапазона видов применения, требующих присутствия стента в течение различных периодов времени для элюирования терапевтических средств. Хотя заявители не желают быть связанными какой-либо определенной теорией функционирования,они считают, что благоприятную комбинацию свойств, связанных с медицинскими устройствами по настоящему изобретению, можно, по меньшей мере частично, отнести на счет определенных характеристик полимеров формулы I, из которых могут быть получены устройства. В частности, заявители считают, что определенный уровень замещения галогена (например, йода), определенное используемое отношение сложного дезаминотирозилтирозиналкилового эфира к дезаминотирозилтирозину и определенное количество и молекулярная масса элементов поли(алкиленгликоля) (например, поли(этиленгилколя); "PEG"),включенных в предпочтительные полимеры, вносят вклад в значимо превосходящую комбинацию свойств. Термин орто-положение используется здесь для обозначения ориентации атома(ов) галогена относительно феноксиспиртовой группы. Понятно также, что при представлении различных формул полимеров представленные полимерные структуры могут включать гомополимеры и гетерополимеры, что включает стереоизомеры. Гомополимер используется здесь для обозначения полимера, состоящего из всех мономеров соответствующего типа. Гетерополимер используется здесь для обозначения полимера, состоящего из двух или более различных типов мономера, который также называется сополимером. Гетерополимер или сополимер может относиться к виду, известному как блок, случайный или перемежающийся. Далее, в отношении представления различных форм полимера, продукты в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения могут состоять из гомополимера, гетерополимера и/или смеси таких полимеров. Предпочтительные полимеры Поэтому в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предоставлен полимер, содержащий один или более элементов, описанных формулой I где каждый X независимо представляет собой I или Br, Y1 и Y2 для каждого дифенольного звена независимо равны от 0 до 4 включительно, и Y1 + Y2 для каждого дифенольного звена равно от 1 до 8 включительно,где каждый R и R2 независимо представляют собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N, и R2, кроме того, включает боковую свободную группу карбоновой кислоты; где А представляет собой или где R3 представляет собой насыщенную или ненасыщенную,замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до примерно 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N; где Р представляет собой звено поли(C1-C4 алкиленгликоля);f+g находится в диапазоне от 0 до 1 включительно. В предпочтительных вариантах формулы I оба - йод и бром присутствуют в качестве кольцевых заместителей. В других предпочтительных вариантах все группы X находятся в орто-положении. Предпочтительно Y1 и Y2 независимо равны 2 или менее, a Y1 + Y2 = 1, 2, 3 или 4, а более предпочтительно 2 или 3. В более предпочтительных вариантах формулы I все группы X представляют собой йод. В предпочтительных вариантах формулы I массовая фракция Р, то есть элемента поли(C1C4 алкиленгликоля) составляет менее примерно 75 мас.%, а более предпочтительно менее примерно 50 мас.%. Предпочтительно поли(алкиленгликоль) имеет молекулярную массу 10000 или менее. В еще более предпочтительных вариантах осуществления поли(C1-C4 алкиленгликоль) представляет собой поли(этиленгликоль) с массовой фракцией менее примерно 40 мас.%, а наиболее предпочтительно от примерно 1 до 25 мас.%. Понятно, что Р может независимо представлять собой от C1 до С 4, а также сополимеры C1-C4, последние из которых представлены в любой комбинации.- 16016906 В предпочтительных вариантах настоящего изобретения f может варьироваться от примерно 0 до 0,5 включительно, более предпочтительно f равно менее примерно 0,25, а еще более предпочтительно менее примерно 0,1. В более предпочтительных вариантах f варьируется от более примерно 0,001 до примерно 0,08, а наиболее предпочтительно от примерно 0,025 до примерно 0,035. В предпочтительных вариантах осуществления формулы I g равно больше 0, а обычно варьируется от примерно 0 до 0,5. Более предпочтительно g равно больше от примерно 0,1 до примерно 0,35, а еще более предпочтительно g равно от примерно 0,2 до примерно 0,3. В более предпочтительных вариантах g может варьироваться от примерно 0,01 до примерно 0,25, а более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 0,15. В другом варианте настоящего изобретения и R, и R2 включают боковую группу COOR1; где для каждого R подгруппа R1 независимо представляет собой алкильную группу в диапазоне от 1 до примерно 18 атомов углерода, содержащую от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где для R2 подгруппа R1 представляет собой атом водорода. В других предпочтительных вариантах формулы I каждый из R и R2 независимо имеет структуру где R7 выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)а; где R8 выбран из группы,состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и (-СН 2-)n; где а и n независимо равны от 0 до 8 включительно; и J1 и J2 независимо представляют собой Br или I; и где для R2 подгруппа Q включает свободную группу карбоновой кислоты, и для каждого R, подгруппа Q независимо выбрана из группы, состоящей из водорода и сложных эфиров и амидов карбоновой кислоты, и где указанные сложные эфиры и амиды выбраны из группы, состоящей из сложных эфиров и амидов алкильной и алкиларильной групп, содержащих до 18 атомов углерода, и сложных эфиров и амидов биологически и фармацевтически активных соединений. В других предпочтительных вариантах формулы I каждый R и R2 независимо имеет структуру где R5 представляет собой алкильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N; и где m представляет собой целое число от 1 до 8 включительно; и где для R2 подгруппа R1 представляет собой атом водорода, а для каждого R, R1 независимо представляет собой алкильную группу в диапазоне от 1 до примерно 18 атомов углерода, содержащую от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N. В более предпочтительных вариантах формулы I каждый из R и R2 независимо имеет структуру где j и m независимо представляют собой целое число от 1 до 8 включительно, и где для R2 подгруппа R1 представляет собой атом водорода, а для каждого R, R1 независимо представляет собой алкильную группу в диапазоне от 1 до примерно 18 атомов углерода, и содержащую от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О и N, а более предпочтительно или этил, или бутил. В других предпочтительных вариантах формулы I A представляет собой группу -С(=O)-. В другом варианте формулы I А представляет собой где R3 представляет собой С 4-С 12 алкил, C8-C14 арил или C8-C14 алкиларил. Предпочтительно R3 выбран так, что А представляет собой часть дикарбоновой кислоты, которая представляет собой метаболит природного происхождения. Более предпочтительно R3 представляет собой часть, выбранную из -СН 2 С(=О)-, -СН 2-СН 2-С(=О)-, -СН=СН- и (-CH2-)z; где z представляет собой целое число от 0 до 8, а более предпочтительно от 1 до 8 включительно. В других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения раскрыты полимеры, включающие один или более звеньев, описанных формулой II: где X для каждого полимерного звена независимо представляет собой Br или I, Y равен от 0 до 4 включительно, и R4 представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую до 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N, и, кроме того, включает боковую группу сложного трет-бутилового эфира. Когда R4 представляет собой алкил, она предпочтительно имеет структуру: где R2 представляет собой группы, определенные в отношении формулы II, включая все раскрытые варианты; а каждый R5a и R6 независимо выбран из водорода и прямой и разветвленной алкильных групп,имеющих до 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N. Гидролитически нестабильный полимер необязательно сополимеризован с примерно до 75% поли(С 1-С 4 алкиленгликоля). Обычно массовая фракция поли(С 1-С 4 алкиленгликоля) составляет менее примерно 50 мас.%. Предпочтительно массовая фракция поли(этиленгликоля) менее примерно 40 мас.%,более предпочтительно, менее примерно 25 мас.%. Предпочтительно гидролитически нестабильные полимеры для применений стента содержат молярную фракцию поли(этиленгликоля) от примерно 0,001 до 0,08. Предпочтительные арильные или алкиларильные виды R4 выбраны так, что звено, описанное формулой II, представляет собой дифенол. В еще более предпочтительных видах фенольное кольцо R4 йодировано или бромировано для предоставления рентгеноконтрастного полимера. В других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения раскрыты полимеры, включающие один или более дифенольных звеньев, описываемых формулой III где X, Y1, Y2 и R2 представляют собой группы, описанные в отношении формулы III, включая все описанные варианты, а Y1 + Y2 равно от 0 до 8 включительно. Полимер может быть необязательно сополимеризован с примерно до 75 мас.% поли(С 1-С 4 алкиленгликоля). Обычно массовая фракция поли(C1 С 4 алкиленгликоля) составляет менее примерно 50 мас.%. Предпочтительно массовая фракция поли(этиленгликоля) менее примерно 40 мас.%, более предпочтительно менее примерно 25 мас.%. Предпочтительно гидролитически нестабильные полимеры для применений стента содержат молярную фракцию поли(этиленгликоля) от примерно 0,001 до 0,08. Звенья формулы III включают полимеры формулы I со свободными группами карбоновых кислот, в которых группы карбоновых кислот защищены сложными трет-бутиловыми эфирами. Полимеры формулы I могут также быть свободны от галогенов. Так, раскрыты полимеры в соответствии с формулой I, в которых X, Y1, Y2, R, R2, P, A, f и g являются описанными выше в отношении формулы I, включая все раскрытые варианты, за исключением того, что свободные группы карбоновых кислот R2 защищены трет-бутилом, a Y1 + Y2 может также равняться нулю. Таким образом, настоящее изобретение также включает защищенные трет-бутилом полимеры формул I, II и III, которые обладают до настоящего времени неизвестной возможностью использования при получении полимеров с гидролитически нестабильными основными цепями и боковыми группами карбоновых кислот, а также защищенные трет-бутилом мономеры, из которых полимеризуются полимеры. Мономеры раскрыты в соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения; имеют структуру, описанную формулой IIa где X представляет собой Br или I, Y равен от 0 до 4, R4 представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу с количеством атомов углерода до 18 и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N, и, кроме того, включает боковую группу сложного трет-бутилового эфира. Все группы X находятся в орто-положении, Y = 1, 2, 3 или 4, каждая группа X представляет собой- 18016906 йод. Предпочтительно R4 может представлять собой алкильную группу, имеющую структуру где R2 и его варианты представляют собой группы, описанные выше в отношении формулы IIa; и каждый из R5a и R6 независимо выбран из водорода и прямых и разветвленных алкильных групп, имеющих до 18 атомов углерода и от 0 до 8 гетероатомов, выбранных из О и N. В другом варианте R4 соединения формулы IIа выбран так, что соединение включает дифенольное звено, предпочтительно, как описано формулой IIIa где каждый X независимо представляет собой Br или I, Y1 и Y2 независимо равны от 0 до 4 включительно, Y1 + Y2 равно от О до 8 включительно, и R2 и его различные варианты представляет собой группы, описанные выше в отношении формулы IIIa. В еще одних предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения описаны следующие мономеры: Соединение 001: В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, например, в которых рентгеноконтрастность или представляет нежелательную характеристику, или в которых рентгеноконтрастность придается неполимерными компонентами стента (например, покрытых металлических стентов), полимерам в соответствии с этим аспектом изобретения не должна быть присуща рентгеноконтрастность. Независимо от соображений рентгеноконтрастности, полимеры должны также содержать блоки поли(алкиленгликоля) (например, PEG). В определенных предпочтительных вариантах осуществления получения соединений формулы I,включая полимеры с защищенными трет-бутилом свободными группами карбоновых кислот, R1 R представляет собой или этил, или бутил, a R3 представляет собой или -СН 2-СН 2-, или -СН 2-СН 2-СН 2-СН 2-. Кроме того, понятно, что представление формулы I является схематическим и что представленные структуры полимера представляют собой случайные сополимеры в отношении положения Р, так что могут возникнуть различные субъединицы в случайной последовательности по всей основной полимерной цепи, за исключением того, что А всегда связана или с Р, или с фенольным кольцом. Для всех изображенных полимеров по настоящему изобретению, когда А представляет собой карбонил (С=O), полученные полимеры включают поликарбонаты. Когда А представляет собой то полученные полимеры включают полиарилаты. Полимеры формул II и III также включают поликарбонаты и полиарилаты, а также любой другой полимер, который может быть полимеризован из мономеров с двумя концевыми группами -ОН и, в частности, любой полимер, который может быть полимеризован из дифенола. Полиарилаты формул II и III включают полимеры дикарбоновых кислот, раскрытых для получения полиарилатов формулы I. В определенных предпочтительных вариантах осуществления понятно, что алкильные группы могут быть разветвленными (такими как изопропил или трет-бутил) или прямыми и могут содержать гетероатомы, такие как О, N и S. Понятно, что представление формулы I является схематическим и что представленные структуры полимера представляют собой случайные сополимеры в отношении положения Р, так что могут возникнуть различные субъединицы в случайной последовательности по всей основной полимерной цепи, за исключением того, что А всегда связан или с Р, или с фенольным кольцом. В вариантах осуществления, где формула I определяет полиарилат, R3 представляет собой предпочтительно насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную, арильную или алкиларильную группу, содержащую примерно до 18 атомов углерода. В определенных предпочтительных вариантах осуществления R3 представляет собой алкильную группу, содержащую от примерно 2 до примерно 12 атомов углерода, или в прямой, или разветвленной цепи. Группы R3 могут быть замещены любой подходящей функциональной группой, которая не вступает или имеет тенденцию не вступать в перекрестную реакцию с другими мономерными соединениями во время полимеризации или другим образом значимо препятствовать образованию настоящих полимеров посредством полимеризации, как описано ниже. В определенных предпочтительных вариантах осуществления R3 выбран так, что части А- 20016906 полиарилата в формуле I получены из дикарбоновых кислот, которые представляют собой или метаболиты природного происхождения, или высоко биологически совместимые соединения. Например, в некоторых вариантах осуществления R3 выбран так, что части А полиарилата в формуле I получены из промежуточных дикарбоновых кислот клеточного дыхательного пути, известного как цикл Кребса. Такие дикарбоновые кислоты включают альфа-кетоглутаровую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту и щавелевоуксусную кислоту. Другие предпочтительные биологически совместимые дикарбоновые кислоты включают себациновую кислоту, адипиновую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, глутаровую кислоту, пимеловую кислоту, пробковую кислоту и азелаиновую кислоту. В указанном другом пути, более предпочтительно, R3 представляет собой часть, выбранную из СН=СН- и (-CH2-)Z, где z представляет собой целое число от 0 до 8, предпочтительно от 2 до 8 включительно. Среди предпочтительных ароматических дикарбоновых кислот находятся терефталевая кислота,изофталевая кислота и бис(пара-карбоксифенокси)алканы, такие как бис(пара-карбоксифенокси)пропан. Р в формуле I представляет собой поли(алкиленгликоль), а предпочтительно блок/звено поли(этиленгликоля), типично имеющее молекулярную массу менее примерно 10000 на звено. Типичнее,блок/звено поли(этиленгликоля) имеет молекулярную массу менее примерно 4000 на звено. Предпочтительно молекулярная масса составляет от примерно 1000 до примерно 2000 на звено. Такие же поли(алкиленгликоли) и их предпочтительные виды можно необязательно сополимеризовать в полимеры формул II и III. Молярная фракция звеньев поли(этиленгликоля) в предпочтительных вариантах осуществления получения соединений формулы I (f) может варьироваться от 0 до менее чем 1, типично от 0 до примерно 0,5 включительно. Более предпочтительно f меньше чем примерно 0,25, а еще более предпочтительно менее примерно 0,1. В более предпочтительных вариантах f может варьироваться от более примерно 0,001 до примерно 0,08, а наиболее предпочтительно от примерно 0,025 до примерно 0,035. Такие же молярные фракции относятся к полимерам формул II и III при сополимеризации с поли(алкиленгликолем). Как показано в формуле I, и пока нет других указаний, представленные здесь молярные фракции основаны на общем молярном количестве мономерных звеньев сложного дифенолового эфира карбоновой кислоты, дифенольных звеньев свободной карбоновой кислоты и звеньев поли(алкиленгликоля) в полимерных звеньях формулы I. Заявители обнаружили, что молярную фракцию звеньев свободной карбоновой кислоты, таких как звенья DT, в полимерах по настоящему изобретению можно подобрать в соответствии с настоящим изобретением для аналогичного подбора разрушения/рассасываемости устройства, полученного из таких полимеров. Например, заявители обнаружили, что, хотя полимеры, включающие примерно 35% звеньев свободной карбоновой кислоты (молярная фракция 0,35), на 90% рассасываются примерно через 15 дней; предпочтительно полимеры с более низкими количествами свободной карбоновой кислоты будут иметь более длинные периоды сохранности в организме. Кроме того, путем иного подбора количества свободной карбоновой кислоты в полимерах в диапазоне предпочтительной молярной фракции, полученные полимеры могут быть приспособлены для использования при различных видах применения, требующих различные сроки службы устройства. В целом, чем выше молярная фракция единиц свободной карбоновой кислоты, тем короче срок службы устройства в организме, и тем больше подходят такие устройства для видов применения, при которых требуются более короткие сроки службы. В определенных вариантах осуществления, когда требуются сроки службы 6 месяцев или более, имеют тенденцию быть желательными полимеры с предпочтительными в настоящее время диапазонами содержания свободной карбоновой кислоты. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления молярная фракция(д) повторяющихся единиц в формуле I, полученных из свободных карбоновых аминокислот, находится в диапазоне от примерно 0 до 0,5, более предпочтительно g равно от более примерно 0,1 до примерно 0,35, а еще более предпочтительно g равно от примерно 0,2 до примерно 0,3. В более предпочтительных вариантах g может варьироваться от примерно 0,01 до примерно 0,25, а наиболее предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 0,15. Заявители также обнаружили, что температура стеклования полимера увеличивается по мере увеличения степени галогенизации и молярной фракции звеньев свободных карбоновых кислот. Более высокие процентные доли массы поли(алкиленоксида) обычно используются в полимерах с более высокими уровнями йодирования и/или с более высокими молярными фракциями звеньев свободных карбоновых кислот для поддержания температуры стеклования полимера в пределах диапазона, считающегося приемлемым специалистами в области конструкции полимерных стентов. В определенных предпочтительных вариантах осуществления сополимеры по настоящему изобретению имеют среднемассовые молекулярные массы (Mw) от примерно 20000 до примерно 500000, предпочтительно от примерно 50000 до примерно 300000, а более предпочтительно от примерно 75000 до примерно 200000. Величины полидисперсности (Pd) сополимеров находятся в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 10, более предпочтительно примерно от 1,5 до 2,5, а наиболее предпочтительно примерно 2. Соответствующие среднеколичественные молекулярные массы (Мn) полимеров по настоящему изобре- 21016906 тению можно рассчитать, используя уравнение: Соответственно, величины Мn сополимеров по настоящему изобретению составляют от примерно 10000 до примерно 250000, более предпочтительно от примерно 25000 до примерно 150000, а еще более предпочтительно от примерно 37500 до примерно 100000. Молекулярные массы измеряют гельпроникающей хроматографией (GPC) относительно полистирольных стандартов без дальнейшей коррекции. Кроме того, понятно, что полимеры в соответствии с определенными предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения включают не только полимеры, из которых получаются стенты (или другие медицинские устройства), но также полимеры-предшественники с группами карбоновых кислот, защищенными трет-бутилом, то есть полимеры в соответствии с формулой I, где R1 и R2 представляет собой группу трет-бутила. Стенты и стентовые устройства В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения раскрыт биологически совместимый, биологически рассасываемый стент с присущей ему рентгеноконтрастностью. Стент включает трубчатый элемент и, кроме того, включает любой из описанных выше полимеров, где трубчатый элемент включает конфигурацию, выбранную из группы, состоящей из листового стента, плетеного стента, самостоятельно расширяющегося стента, проволочного стента, деформируемого стента, скользящего и фиксируемого стента. В некоторых вариантах осуществления полимер наносится на металлический стент. Более предпочтительно стент расширяем баллоном и включает по меньшей мере 2 по существу недеформирующихся элемента, расположенных для формирования трубчатого элемента, причем недеформирующиеся элементы взаимно соединены с возможностью скольжения или вращения для обеспечения возможности трубчатому элементу расширяться от спавшегося диаметра до расширенного диаметра. В другом варианте трубчатый элемент включает серию скользяще сцепленных радиальных элементов и по меньшей мере один блокирующий механизм, который обеспечивает возможность однонаправленного скольжения радиальных элементов от первого спавшегося диаметра ко второму расширенному диаметру. Спавшийся стент, установленный на катетер доставки, именуется здесь стентовым устройством. Катетеры включают, но не ограничиваются, катетеры с мандреном, коаксиальные быстро обмениваемые конструкции и платформы множественного обмена для доставки, например Medronic Zipper Technology. Такие катетеры могут включать, например, катетеры, описанные в патентах США 4762129 и 5232445, выданных Bonzel, и в патентах 4748982, 5496346, 5626600, 5040548, 5061273, 5350273,5350395, 5451233 и 5749888, выданных Yock. Кроме того, катетеры могут включкать, например, катетеры, описанные в патентах США 4762129, 5092877, 5108416, 5197978, 5232445, 5300085, 5445646,5496275, 5545135, 5545138, 5549556, 5755708, 5769868, 5800393, 5836965, 5989280, 6019785, 6036715,5242399, 5158548 и 6007545. Описания приведенных выше патентов полностью включены сюда в качестве ссылки. Катетеры могут быть специализированы для различных целей, таких как для создания ультразвукового эффекта, электрического поля, магнитного поля, воздействия света и/или температуры. Нагревающие катетеры могут включать, например, катетеры, описанные в патентах США 5151100, 5230349,6447508 и 6562021, а также WO9014046A1. Испускающие инфракрасный свет катетеры могут включать,например, катетеры, описанные в патентах США 5910816 и 5423321. Описания приведенных выше патентов и патентных публикаций полностью включены сюда в качестве ссылки. Стент, полученный в соответствии с предпочтительными аспектами настоящего изобретения, может иметь любую конструкцию (например, скользящие и фиксируемые стенты, листовые стенты (иногда именуемые стенты в виде рулона желе), деформируемые стенты и самостоятельно расширяющиеся стенты), подходящие для данного применения. Предпочтительно стенты по настоящему изобретению сконструированы для возможности легкой имплантации в артерию или ткань животного, такого как человек,и для возможности расширения и/или подходят для удерживания открытым просвета артерии после того,как указанная артерия открыта посредством медицинской процедуры, такой как ангиопластика. Примеры подходящих конструкций стентов для использования в настоящем изобретении включают скользящие и фиксируемые стенты, включая стенты, описанные в патентах США 6033436, 6224626 и 6623521 и одновременно поданной заявке на патент США 10/897235, поданной 21 июля 2004 г., которые включены сюда в качестве ссылки. Другие подходящие конструкции, приспосабливаемые для использования здесь, включают те, которые традиционно используются в металлических и полимерных стентах, включая различные конструкции в виде сетки, рулона желе, листка, зигзага и спирального змеевика, например, деформируемые стенты, предложенные Palmaz, такие как патент США 4733665 и его преемники, которые имеют регулируемое расширение, и часть протеза, которая деформируется силой, превосходящей эластический предел. Другие конструкции стентов включают следующие конструкции и их преемников: патент США 5344426, выданный Lau, патенты США 5549662 и 5733328, выданные Fordenbacher, патенты США 5735872 и 5876419, выданные Carpenter, патент США 5741293, выданный Wijay, патент США- 22016906 5984963, выданный Ryan, патенты США 5441515 и 5618299, выданные Khosravi, патенты США 5059211, 5306286 и 5527337, выданные Stack, патент США 5443500, выданный Sigwart, патент США 5449382, выданный Dayton, патент США 6409752, выданный Boatman, и им подобные. Предпочтительные варианты осуществления изобретения, описанные здесь, относятся в целом к расширяемым медицинским имплантатам для поддержания опоры просвета тела. В течение лет было предложено широкое разнообразие типов стентов. Хотя структуры стентов могут существенно варьироваться, по существу все стенты сконфигурированы для возможности расширения из спавшегося состояния, имеющего маленький диаметр, в расширенное состояние, имеющее большой диаметр. Пока стент находится в спавшемся состоянии, он доставляется обычно посредством катетера через кровеносный сосуд или другой просвет тела к участку лечения. После достижения участка лечения стент радиально расширяется до имплантируемого размера для поддержки стенки сосуда. Расширение стента от спавшегося состояния до расширенного состояния можно достичь разнообразными путями. Различные типы стентов описаны ниже на основании их конфигурации и средств расширения. Дополнительную информацию можно найти в публикациях Balcon et al., "Recommendations on Stent Manufacture, Implantation andNotebook," Physician's Press (1998), Birmingham, Michigan, где описаны разнообразные типы стентов, и полные тексты которых включены сюда в качестве ссылки. Расширяемые баллоном стенты получаются во спавшемся состоянии и расширяются до желательного диаметра баллоном. Во время доставки расширяемый баллоном стент обычно устанавливается на внешнюю поверхность заполняемого баллона, расположенного вдоль дистальной концевой части катетера. После достижения участка лечения стент расширяется из спавшегося состояния в расширенное состояние заполнением баллона. Стент обычно расширяется до диаметра, который больше или равен внутреннему диаметру просвета тела. Структура расширяемого стента может удерживаться в расширенном состоянии механической деформацией стента, о которой идет речь, например, в патенте США 4733665, выданном Palmaz. Альтернативно, расширяемые баллоном стенты могут удерживаться в расширенном состоянии вхождением стента в зацепление относительно друг друга, как раскрыто, например,в патентах США 4740207, выданном Kreamer, 4877030, выданном Beck et al., и 5007926, выданномDerbyshire. Кроме того, стент может удерживаться в расширенном состоянии однонаправленным зацеплением стенок стента вместе с врастанием эндотелия в стент, как показано в патенте США 5059211,выданном Stack et al. Используемый здесь термин радиальная прочность описывает внешнее давление, которое способен выдержать стент без причинения клинически значимого повреждения. Ввиду своей высокой радиальной прочности, расширяемые баллоном стенты обычно используются в коронарных артериях для обеспечения проходимости сосуда. Во время развертывания в просвете тела заполнение баллона можно регулировать для расширения стента до определенного желательного диаметра. Соответственно, стенты,расширяемые баллоном, можно использовать при видах применения, где важны точное размещение и подбор размера. Стенты, расширяемые баллоном, можно также обычно использовать для прямого стентирования, при котором нет предварительного расширения сосуда перед разворачиванием стента. Скорее, во время прямого стентирования расширение наполняемого баллона расширяет сосуд, в то же самое время расширяя стент. Один из первых самостоятельно расширяющихся клинически используемых стентов представляет собой плетеный "WallStent", как описано в патенте США 4954126, выданном Wallsten. WallStent в целом включает металлическую сетку в форме китайской пальцевой муфты. Муфта предоставляет плетеный стент, который не является сверхэластичным, но все же технически входит в семейство самостоятельно расширяющихся стентов. Другой пример самостоятельно расширяющегося стента раскрыт в патенте США 5192307, выданном Wall, в котором подобный стенту протез сформирован из полимерного или листового металла, который может расширяться или сокращаться для размещения. Стент может быть смещен в открытом положении и фиксируем в закрытом положении или, альтернативно, может быть смещен в направлении закрытого положения и фиксируем в открытом положении. В первом случае булавку можно использовать для удерживания стента в спавшемся состоянии. Булавка удаляется для обеспечения возможности приобретения стентом расширенного состояния. В стенках могут быть сформированы один или более крючков для фиксации стента. Крючки входят в зацепление с дополнительными углублениями, сформированными на противоположных стенках для механической блокировки скрученного в рулон листка, формирующего стент. Расширяемые нагреванием стенты аналогичны по природе самостоятельно расширяющимся стентам. Однако этот тип стента использует применение тепла для того, чтобы вызвать расширение структуры стента. Стенты этого типа могут быть сформированы из сплава с памятью формы, такого как нитинол. Еще одни типы расширяемых нагреванием стентов могут быть сформированы покрытой оловом,расширяемой нагреванием спирали. Расширяемые нагреванием стенты могут быть доставлены к пораженной области на катетер, способный принимать нагретую жидкость. Нагретый солевой раствор или другую жидкость можно пропустить через часть катетера, на которой расположен стент, посредством этого передавая тепло к стенту и вызывая расширение стента.- 23016906 Желательно, чтобы стент был расширяемым для обеспечения точного размещения и подбора размера в участке лечения. Также желательно, чтобы такой стент имел достаточную радиальную прочность для поддержания проходимости просвета при воздействии существенных внешних сил. Желательно также, чтобы такой стент проявлял небольшое или отсутствующее продольное укорочение во время радиального расширения. Желательно также, чтобы такой стент был достаточно гибким вдоль продольной оси для соответствия изогнутой форме просвета тела. Желательно также, чтобы такой стент имел способность соответствовать внутреннему пространству просвета тела. Хотя в данной области известны различные конфигурации стентов, включая без ограничения листовые стенты, плетеные стенты, самостоятельно расширяющиеся стенты, проволочные стенты, деформируемые стенты и скользящие и фиксируемые стенты; следует понимать, что описание является лишь иллюстративным и никоим образом не должно рассматриваться как ограничивающее изобретение. Действительно, описанные здесь рентгеноконтрастные биологически рассасываемые полимеры можно применять в разнообразных других конструкциях стентов, которые известны в данной области. Кроме того,различные виды применения изобретения и его модификации, которые могут возникнуть у специалистов в данной области, охватываются общими концепциями, описанными здесь. Некоторые предпочтительные варианты осуществления относятся к расширяемому скользящему и фиксируемому стенту, имеющему множество модулей. Модули имеют множество скользящих и фиксирующих элементов, обеспечивающих возможность однонаправленного скольжения радиальных элементов от спавшегося диаметра к расширенному/развернутому диаметру, но ингибирующих радиальную отдачу от расширенного диаметра. Одно преимущество состоит в том, что конструктивные элементы стента модулей и фиксаторов могут варьироваться для подбора функциональных признаков прочности,податливости, радиуса кривизны при развертывании и соотношения расширения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления стент включает полимер, описанный в формуле I, так что стент включает рентгеноконтрастный биологически рассасываемый материал, который приспособлен к исчезновению с течением времени. В некоторых вариантах осуществления стент служит в качестве платформы доставки терапевтического средства. Некоторые варианты осуществления относятся к радиально расширяемому стенту, используемому для открытия или расширения области-мишени в просвете тела. В некоторых вариантах осуществления стент в сборе включает трубчатый элемент, имеющий длину в продольной оси и диаметр в радиальной оси размером, соответствующим для введения в просвет тела. Длина и диаметр трубчатого элемента могут значительно варьироваться для разворачивания в различных выбранных целевых просветах, в зависимости от количества и конфигурации структурных компонентов, описанных ниже. Трубчатый элемент регулируем от, по меньшей мере, первого спавшегося диаметра до, по меньшей мере, второго расширенного диаметра. В структурные компоненты трубчатого элемента включены один или более стопоров и зацепляющих элементов или петель, посредством чего отдача (то есть сужение от расширенного диаметра до более спавшегося диаметра) минимизируется менее чем до примерно 5%. Трубчатый элемент в соответствии с некоторыми вариантами осуществления имеет чистый сквозной просвет, который определяется как не имеющий структурных элементов, выступающих в просвет при спавшемся или расширенном диаметре. Кроме того, трубчатый элемент имеет гладкие края для минимизации травмы в связи с воздействиями краев. Трубчатый элемент является предпочтительно тонкостенным (причем толщина стенок в зависимости от выбранных материалов находится в диапазоне от менее примерно 635 до менее примерно 100 мкм) и гибким (например, менее примерно 0,01 ньютонов/мм отклонения) для содействия доставки к мелким сосудам и через ветвящуюся сосудистую сеть. Тонкостенная конструкция также минимизирует турбулентность крови и, таким образом, риск тромбоза. Тонкий профиль развернутого трубчатого элемента в соответствии с некоторыми вариантами осуществления также содействует более быстрой эндотелизации стента. Стенка трубчатого элемента включает по меньшей мере один модуль, который включает серию скользящих и фиксирующих радиальных элементов. Предпочтительно множество модулей соединено в продольной оси посредством сцепляющих элементов, которые соединяют, по меньшей мере, некоторые из радиальных элементов между соседними модулями. Радиальные элементы сконфигурированы внутри каждого модуля так, чтобы ограничить окружность трубчатого элемента. Предпочтительно каждый радиальный элемент внутри модуля представляет собой дискретную, унитарную структуру, включающую одно или более круговых ребер, изогнутых в радиальной оси, для формирования фракции общей окружности трубчатого элемента. По меньшей мере одно из ребер в каждом радиальном элементе имеет один или более стопоров, расположенных по длине ребра. По меньшей мере, некоторые из радиальных элементов также имеют по меньшей мере один шарнирно сочлененный механизм для скользящего зацепления с ребром (ребрами) от соседних, отставленных по окружности радиальных элементов. В одном аспекте изобретения механизм шарнирного сочленения включает ушко для зацепления со стопорами, расположенными вдоль зацепленного скольжением соседнего ребра. Шарнирное сочленение между ушком от одного радиального элемента и стопорами от соседнего радиального элемента таково, что формируется фиксирующий или храповой механизм, посредством чего соседние радиальные элементы могут сколь- 24016906 зить по окружности в стороны друг от друга, но по существу предотвращается их скольжение по окружности друг к другу. Соответственно, трубчатый элемент может радиально расширяться от меньшего диаметра до большего диаметра, но отдача к меньшему диаметру минимизируется фиксирующим механизмом. Количество отдачи можно подобрать для применения регулированием размера и промежутка между стопорами вдоль ребер. Предпочтительно отдача составляет менее примерно 5%. Некоторые аспекты вариантов осуществления стентов раскрыты в патентах США 6033436,6224626 и 6623521, которые все выданы Steinke et al.; описания каждого из которых полностью включены сюда в качестве ссылки. Хотя выше описан стент, сформированный из одного интегрального элемента, как имеющий определенные механические характеристики для фиксации стента в расширенном состоянии, можно использовать разнообразные другие механизмы скольжения и фиксации. Например, другой подходящий фиксирующий механизм можно найти в патенте США 5344426, выданном Lau, патентах США 5735872 и 5876419, выданных Carpenter, патенте США 5741293, выданном Wijay, патенте США 5984963, выданном Ryan, патентах США 5441515 и 5618299, выданных Khosravi, патенте США 5306286, выданном Stack, патенте США 5443500, выданном Sigwart, патенте США 5449382, выданном Dayton, патенте США 6409752, выданном Boatman, и им подобных. Каждая из этих ссылок включена сюда в качестве ссылки. Кроме того, многие из механизмов скольжения и фиксации, раскрытых в указанных выше патентах, могут подходить для использования в вариантах осуществления стентов, включающих скользящие взаимно соединенные элементы описанного выше типа. Терапевтические средства и покрытия стента В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения стент, кроме того, включает некоторое количество терапевтического средства (например, фармацевтического средства и/или биологического средства), достаточное для оказания выбранного терапевтического эффекта. Используемый здесь термин фармацевтическое средство охватывает вещество, предназначенное для смягчения, лечения или предотвращения заболевания, которое стимулирует специфическую физиологическую (метаболическую) реакцию. Используемый здесь термин биологическое средство охватывает любое вещество, которое обладает структурной и/или функциональной активностью в биологической системе, включая, без ограничения, производные на основе органов, тканей или клеток, клетки, вирусы, векторы, нуклеиновые кислоты (животных, растений, микробов и вирусов), которые являются натуральными и рекомбинантными и синтетическими по происхождению, и любой последовательности и размера, антитела, полинуклеотиды, олигонуклеотиды, цДНК, онкогены, белки, пептиды, аминокислоты, липопротеиды, гликопротеиды,липиды, углеводороды, полисахариды, липиды, липосомы или другие клеточные компоненты или органеллы, например рецепторы и лиганды. Кроме того, используемый здесь термин биологическое средство включает вирус, сыворотку, токсин, антитоксин, вакцину, кровь, компонент или производное крови,аллергенный продукт или аналогичный продукт, или арсфенамин или его производные (или любое трехвалентное органическое мышьяковое соединение), применимое для предотвращения, лечения или излечения заболеваний или травм человека (в соответствии с разделом 351(а) Акта Общественного Медицинского Обслуживания (42 Свод законов США 262(а. Кроме того, термин биологическое средство может включать 1) используемый здесь термин биомолекула, охватывающий биологически активный пептид, белок, углеводород, витамин, липид или нуклеиновую кислоту, продуцируемые и очищенные из естественно встречающихся рекомбинантных организмов, антител, тканей или клеточных линий или синтетических аналогов таких молекул; 2) используемый здесь термин генетический материал, охватывающий нуклеиновую кислоту (или дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), или рибонуклеиновую кислоту (РНК), генетический элемент, ген, фактор, аллель, оперон, структурный ген, регуляторный ген,операторный ген, комплемент гена, геном, генетический код, кодон, антикодон, матричную РНК (мРНК),транспортную РНК (тРНК), рибосомный внехромосомный генетический элемент, плазмаген, плазмиду,транспозон, генную мутацию, генную последовательность, экзон, интрон; и 3) используемый здесь термин переработанные биологические средства, такие как клетки, ткани или органы, которые были подвергнуты манипуляции. Терапевтическое средство может также включать витаминные или минеральные вещества или другие натуральные элементы. Предпочтительно количество терапевтического средства достаточно для ингибирования рестеноза или тромбоза или для воздействия на некоторое другое состояние стентированной ткани, например заживления уязвимой бляшки и/или предотвращения разрыва или стимуляции эндотелизации. В соответствии с настоящим изобретением средство (средства) можно выбрать из группы, состоящей из антипролиферативных средств, противовоспалительных средств, средств против матричной металлопротеиназы и средств, снижающих уровень липидов, модифицирующих холестерин, антитромботических и антитромбоцитарных средств. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления стента лечебное средство содержится внутри стента, так как средство смешано с полимером или примешано другими средствами, известными специалистам в данной области. В других предпочтительных вариантах осуществления стента терапевтическое средство доставляется из полимерного покрытия на поверхности стента. В другом предпочтительном варианте терапевтическое средство доставляется посредством неполи- 25016906 мерного покрытия. В других предпочтительных вариантах осуществления стента терапевтическое средство доставляется из по меньшей мере одной области или одной поверхности стента. Терапевтическое средство может быть химически связано с полимером или носителем, используемым для доставки терапевтического средства по меньшей мере из одной части стента, и/или терапевтическое средство может быть химически связано с полимером, который включает по меньшей мере одну часть корпуса стента. В одном предпочтительном варианте осуществления может доставляться несколько терапевтических средств. В дополнение к стенту, который может доставлять терапевтическое средство, например, для доставки биологического полимера на стенте, такого как репеллентный фосфорилхолин, стент может быть покрыт другими биологически рассасываемыми полимерами, предназначенными для содействия биологическим реакциям в просвете сосуда, желательным для определенной клинической эффективности. Кроме того, покрытие можно использовать для маскировки свойств поверхности полимера, используемого для включения в варианте осуществления стента. Покрытие можно выбрать из широкого класса любого биологически совместимого, биологически рассасываемого полимера, который может включать любой полимер или комбинацию галогенизированных и/или негалогенизированных полимеров, которые могут включать или не включать какой-либо поли(алкиленгликоль). Эти полмеры могут включать композиционные варианты, включающие гомополимеры и гетерополимеры, стереоизомеры и/или смесь таких полимеров. Эти полимеры могут включать,например, но не ограничиваются, поликарбонаты, полиарилаты, поли(эфирамиды), поли(амидкарбонаты), триметиленкарбонаты, поликапролактоны, полидиоксаны, полигидроксибутираты,полигидроксивалераты, полигликолиды, полилактиды и их стереоизомеры и сополимеры, такие как сополимеры гликолида/лактида. В предпочтительном варианте осуществления стент покрыт полимером,который проявляет отрицательный заряд, который отталкивает отрицательно заряженные наружные мембраны эритроцитов, посредством этого снижая риск образования тромба. В другом предпочтительном варианте осуществления стент покрыт полимером, который проявляет аффинитет к клеткам (например,эндотелиальным клеткам), для содействия заживлению. В еще одном предпочтительном варианте осуществления стент покрыт полимером, который противодействует прикреплению и/или пролиферации определенных клеток, например артериальных фибробластов, и/или гладкомышечных клеток для уменьшения рестеноза, и/или воспалительных клеток, таких как макрофаги. Терапевтические средства могут быть включены в биологически рассасываемый стент и/или нанесены в виде покрытия по меньшей мере на одну область поверхности стента, посредством этого обеспечивая местное высвобождение таких средств. В предпочтительных вариантах осуществления терапевтическое средство содержится внутри стента, поскольку средство смешано с полимером или примешано другими средствами, известными специалистам в данной области. В других предпочтительных вариантах осуществления стента терапевтическое средство доставляется из полимерного покрытия на поверхности стента. В другом предпочтительном варианте терапевтическое средство доставляется посредством неполимерного покрытия. В других предпочтительных вариантах осуществления стента терапевтическое средство доставляется по меньшей мере из одной области или одной поверхности стента. Предпочтительное терапевтическое средство (средства) сдерживает рестеноз (включая утолщение неоинтимы, гиперплазию интимы и рестеноз в стенте) или ограничивает разрастание сосудистых гладкомышечных клеток) в просвете стентированного сосуда. Применения стента в сосудах и другие виды применения в организме могут потребовать другого терапевтического средства или нескольких терапевтических средств. Разнообразные соединения считаются полезными в сдерживании сосудистого рестеноза и стеноза в стенте. Некоторые из этих предпочтительных средств, которые улучшают сосудистую проходимость,включают без ограничения паклитаксел, рапамицин, АВТ-578, эверолимус, дексаметазон, молекулы, моделирующие оксид азота, для функции эндотелия, такролимус, эстрадиол, микофенольную кислоту, С 6 керамид, актиномицин-D и производные и аналоги каждого из них. Предпочтительное терапевтическое средство может также ограничить или ингибировать тромбоз или воздействовать на некоторое другое состояние стентированной ткани, например, вызвать заживление уязвимой бляшки, ингибирование разрыва бляшки, стимуляцию эндотелизации или ограничение пролиферации других типов клеток и продукцию и отложение молекул внеклеточной матрицы. Средство(средства) можно выбрать из группы, состоящей, но не ограничивающейся из антипролиферативных средств, противовоспалительных средств, средств против матричной металлопротеиназы и снижающих уровень липидов, антитромботических и антитромбоцитарных средств, в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления стента средство доставляет терапевтическое средство(средства) для лечения уязвимого бляшечного поражения, такого как противовоспалительное, снижающее уровень липидов средство, терапевтическое средство, изменяющее матрицу, и/или антипролиферативное средство. Противовоспалительное средство может включать аспирин, эффективный нейтрализатор воспаления, лозартан, блокатор рецепторов ангиотензина или правастатин, ингибитор 3-гидрокси-3 метилглутарил-кофермент A (HMG-CoA) редуктазы. Дальнейшая доставка статинов, таких как праваста- 26016906 тин и флувастатин, которые представляют собой ингибиторы 3-HMG-CoA редуктазы, могут снизить экспрессию гена интерстициального коллагена и снизить экспрессию матричных металлопротеиназ (ММР 1, ММР-3 и ММР-9) для эффективной стабилизации уязвимых бляшечных поражений. Метная доставка с помощью стента средства, снижающего уровень липидов, например, правастатина, может также улучшить стабильность бляшки. В предпочтительном варианте осуществления стента устройство доставляет антитромбоцитарное средство, которое действует ингибированием рецепторов гликопротеидов IIb/IIIa или другими средствами, такими как аспирин, плавике (клопидогрел бисульфат), тиклопидин, интегрелин и дипиридамол, но не ограничиваются ими. В другом предпочтительном варианте осуществления стента устройство доставляет антитромбоцитарное средство, которое действует ингибированием тромбина, или другое средство,такое как гепарин, гепарин низкой молекулярной массы (LMWH), полиамин, с которым ковалентно связаны декстран сульфат и гепарин, содержащее гепарин полимерное покрытие для внедряемых имплантатов (MEDI-COAT, производимых STS Bioplymers), полиуретанмочевину/гепарин, R-гирудин, гирулог,гирудин/простациклин и аналоги, аргатробан, эфегатран и клещевой антикоагулянтный пептид. Дополнительные антитромбогенные вещества и составы могут включать, но не ограничиваются, происходящий из эндотелия расслабляющий фактор, простагландин I, заместитель 2, ингибитор активатора плазминогена, активатор плазминогена тканевого типа (tPA), ReoPro: антитромбоцитарный гликопротеид IIb/IIIa рецептора интегрина, фибрин и пептид А фибрина, снижающие уровень липидов препараты, например омега-3 жирные кислоты и крисалин (aka TRAP-508), производимый Chrysalis Vascular Technologies. Различные соединения действуют на другие патологические явления и/или сосудистые заболевания. Некоторые из этих терапевтических прицельных соединений представляют собой средства для лечения повреждения эндотелия (например, VEGF (ростовой фактор сосудистого эндотелия); FGF (ростовой фактор фибробластов, средства для модулирования активации и фенотипа клеток (например, модуляторы MEF-2Gax; антагонисты NFKB; ингибиторы клеточного цикла), средства, применяемые по поводу нарушения регуляции клеточного роста (например, приманки E2F; мутанты RB; ингибиторы клеточного цикла), средства, применяемые по поводу нарушения регуляции апоптоза (например, индукторы Вах или СРР 32; ингибиторы Всl-2; антагонисты интегрина) и средства, применяемые по поводу аномальной клеточной миграции (например, антагонисты интегрина; блокаторы PDGF (фактор роста, полученный из тромбоцитов); ингибиторы активатора плазминогена). Терапевтические средства, подлежащие покрытию или включению внутрь полимера стента вариантов осуществления изобретения, можно классифицировать с точки зрения их участков действия в организме хозяина. Считается, что следующие средства оказывают их действие внеклеточно или в определенных участках мембранных рецепторов. Они включают кортикоиды и другие блокаторы ионных каналов, факторы роста, антитела, блокаторы рецепторов, токсины слияния, белки внеклеточной матрицы,пептиды или другие биологические молекулы (например, гормоны, липиды, матричные металлопротеиназы и им подобные), радиацию, противовоспалительные средства, включающие цитокины, такие как интерлейкин-1 (IL-1), фактор альфа опухолевого некроза (TNF-), гамма интерферон (интерферон-) и траниласт, который модулирует воспалительную реакцию. Другие группы средств оказывают их эффекты на плазматическую мембрану. Они включают средства, участвующие в каскаде передачи сигналов, такие как связывающие белки, связанные с мембраной,и цитоплазматические протеинкиназы и эффекторы, тирозинкиназы, рецепторы факторов роста и адгезионные молекулы (селектины и интегрины). Некоторые соединения активны внутри цитоплазмы, включая, например, гепарин, рибозимы, цитоксины, антисмысловые олигонуклеотиды и векторы экспрессии. Другие терапевтические подходы направлены на ядро. Они включают интеграцию генов, фото-онкогены, в частности, те, которые важны для клеточного деления, ядерные белки, гены клеточного цикла и факторы транскрипции. Другие терапевтические вещества, которые можно использовать в качестве покрытий стента и/или депо композиций, включенных внутрь биологически рассасываемых стентов, включают: антитела, например антитела ICAM-1 для ингибирования хемотаксического вовлечения и адгезии моноцитов, адгезии макрофагов и связанных с ними явлений (Yasukawa et al., 1996, Circulation); способы лечения на основе токсинов, таких как химерный токсин или одиночные токсины для сдерживания пролиферации сосудистых SMC (мононуклеарных клеток селезенки) (Epstein et al., 1991, Circulation); bFGF-сапорин для селективного прекращения пролиферации SMC среди тех клеток, которые имеют большое число рецепторов FGF-2 (Chen et al., 1995, Circulation), сурамин ингибирует миграцию и пролиферацию блокированием передачи сигналов, вызванной PDGF и/или активированной митогеном протеинкиназой (МАРКАР-1) (Hu et al., Circlulation, 1999); берапрост натрий, химически устойчивый аналог простациклина(PGI2), подавляет утолщение интимы и сужение просвета коронарных артерий (Kurisu, et al., Hiroshima J.Med Sci, 1997); верапамил ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток неоинтимы (Brauner et al.,J Thorac Cardiovasc Surg 1997), средство, которое блокирует CD 154 или рецептор CD40, могут ограничить прогресисрование атеросклероза (Е Lutgens et al., nature Medicine 1999), средства, которые сдерживают элементы реакции напряжения сдвига или механическое напряжение или элементы напряжения или гены теплового шока и антихемоаттрактанты для SMC и воспалительных клеток.- 27016906 В дополнение или в качестве альтернативы, клетки могут быть инкапсулированы в биологически эродируемую микросферу или прямо смешаны с полимером или гидрогелем. Живые клетки можно использовать для непрерывной доставки молекул, например цитокинов и факторов роста. Клетки любого происхождения можно использовать в соответствии с этим аспектом настоящего изобретения. Кроме того, можно использовать и сохранять неживые клетки или можно использовать дегидрированные клетки, которые сохраняют их назначение при повторной гидратации. Можно использовать нативные, химически модифицированные (переработанные) клетки и/или клетки, подвергнутые манипуляциям генной инженерии. Терапевтические средства могут быть полярными или обладать чистым отрицательным или положительным зарядом; они могут быть гидрофобными, гидрофильными или цвиттерионными или иметь большой аффинитет к воде. Высвобождение может происходить регулируемыми механизмами высвобождения, диффузией, взаимодействием с другим средством (средствами), доставляемыми внутривенной инъекцией, распылением или перорально. Высвобождение может также происходить приложением магнитного поля, электрического поля или использованием ультразвука. В другом аспекте изобретения стент может также включать или доставлять гидрогель или другой материал, такой как фосфорилхолин (PC), который действует для предотвращения адгезии клеток крови,белков крови или молекул крови, внеклеточной матрицы или других типов клеток. Гидрогель может доставить терапевтическое средство. Применение синтетических, натуральных (растительного, микробного, вирусного или животного происхождения) и рекомбинантных средств, имеющих отобранные функции или химические свойства,можно комбинировать с дополнительными веществами (например, веществами против тромбоза и против рестеноза; нуклеиновые кислоты и липидные комплексы). Фармакологические средства могут также включать применение витаминов или минералов. Например, средства, которые функционируют прямо или косвенно посредством взаимодействий или механизмов, вовлекающих аминокислоты, нуклеиновые кислоты (ДНК, РНК), белки или пептиды (например, пептиды RGD (содержащие последовательность аргинин-глицин-аспарагиновая кислота, углеводородные части, полисахариды, липосомы или другие клеточные компоненты или органеллы, например, рецепторы и лиганды. Генетические подходы к сдерживанию рестеноза включают без ограничения: использование антисмысловых олигонуклеотидов к мРНК PDGFR- для регуляции экспрессии PDGF; использование антисмысловых олигонуклеотидов для ядерных антигенов c-myb или онкогенов c-myc (Bauters et al., 1997,Trends CV Med); использование антисмысловых фосфортиоатных олигодезоксинуклеотидов против cdk 2 киназы (циклинзависимой киназы) для регулирования клеточного цикла сосудистых гладкомышенчых клеток (Morishita et al., 1993, Hypertension); использование гена VEGF (или самого VEGF) для стимуляции реконструктивного заживления ран, такого как эндотелизация и уменьшение роста неоинтимы (Asahura et al., 1995); доставка гена синтетазы азотной кислоты (eNOS) для уменьшения пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток (Von Der Leyon et al., 1995, Proc Natl Acad Sci); использование аденовируса, экспрессирующего ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1) для снижения миграции гладкомышечных клеток и, посредством этого, рестеноза (Carmeliet et al., 1997, Circulation); стимуляцию сверхэкспрессии аполипопротеида А-1 (ApoA1) для восстановления баланса сывороточных уровней LDL (липопротеидов низкой плотности) и HDL (липопротеидов высокой плотности); использование продуктов гена апоптоза для содействия гибели клеток (например, гладкомышечных клеток) и продуктов цитостатического гена для регуляции клеточного деления (опухолевого суппрессорного белка р 53 и продукта гена Gax homeobox для подавления ras; сверхэкспрессии р 21); и ингибирование активации NF-кВ (например, р 65) для сдерживания пролиферации гладкомышечных клеток (Autieri et al., 1994, Biochem Biophys Res Coramun). Способы получения В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения раскрыт способ получения биологически совместимого, биологически рассасываемого стента с присущей ему рентгеноконтрастностью. Один аспект способа включает селективное удаление групп сложного трет-бутилового эфира из гидролитически неустойчивого полимера для формирования новой композиции полимера, имеющей свободные группы карбоновых кислот вместо указанных групп сложного трет-бутилового эфира. Раскрытые способы включают растворение гидролитически неустойчивого полимера, имеющего по меньшей мере одну группу сложного трет-бутилового эфира в растворителе, включающем некоторое количество кислоты,имеющей рКа от примерно 0 до примерно 4, которая эффективна для селективного удаления ацидолизом по меньшей мере одной трет-бутиловой группы для формирования свободной группы карбоновой кислоты. В одном предпочтительном варианте осуществления способа полимер растворим в кислоте, и растворитель состоит по существу из кислоты. В другом варианте осуществления растворитель выбран из группы, состоящей из хлороформа, метиленхлорида, тетрагидрофурана, диметилформамида и смесей двух или более из них. В еще одном варианте способа кислота выбрана из группы, состоящей из муравьиной кислоты, трифторуксусной кисло- 28016906 ты, хлоруксусной кислоты и смесей двух или более из них. В одном предпочтительном варианте осуществления способа кислота представляет собой муравьиную кислоту. Полимерные композиции формулы I можно получить посредством любого из разнообразных способов. Как отмечено выше, полимеры, описанные формулой I, представляют собой дифенольные поликарбонаты или полиарилаты с замещенным галогеном кольцом, включающие звенья сложного эфира дифенольной кислоты, звенья дифенольной свободной карбоновой кислоты и звенья поли(алкиленгликоля) и определенных относительных количествах. Соответственно, в предпочтительных вариантах осуществления, где галоген представляет собой йод, а элементы поли(алкиленгликоля) представляют собой поли(этиленгликоль) ("PEG"), полимеры можно получить способами, включающими полимеризацию желательного соотношения одного или более дифенольных мономерных соединений с замещенным йодом кольцом (включая мономерные соединения, для которых подгруппа R1 из формулы I представляет собой группу сложного трет-бутилового эфира) и PEG, с последующей реакцией снятия защиты для удаления защитных групп сложного трет-бутилового эфира для формирования полимерной композиции формулы I. Примеры способов, приспосабливаемых для использования с целью получения поликарбонатных или полиарилатных полимеров по настоящему изобретению, раскрыты в патентах США 5099060,5587507, 5658995, 5670602, 6120491 и 6475477, описания которых полностью включены сюда в качестве ссылки. Другие подходящие способы, связанные с ними катализаторы и растворители известны в данной области и описаны в документе Schnell, Chemistry and Physics of Polycarbonates, (Interscience, New York 1964), положения которого включены сюда в качестве ссылки. Поликарбонаты можно также получить растворением дифенольных мономеров и поли(этиленгликоля) в метиленхлориде, содержащем 0,1 М пиридин или триэтиламин. Раствор фосгена в толуоле в концентрации от примерно 10 до примерно 25 мас.%, а предпочтительно примерно 20 мас.% добавляется с постоянной скоростью, обычно в течение примерно 2 ч, используя шприцевой насос или другое средство. Реакционную смесь гасят перемешиванием с тетрагидрофураном (ТГФ) и водой, после чего полимер выделяется осаждением изопропанолом (IPA). Остаточный пиридин (если он используется) затем удаляется перемешиванием раствора полимера ТГФ с сильно кислотной смолой, такой как AMBERLYST 15. Описанный выше способ усовершенствует способы предшествующего уровня техники, использующие газообразный фосген, который требует особого манипулирования, а также требует осторожного совместного добавления гидроксида натрия с регулируемой скоростью для поддержания реакционной смеси при рН от 6 до 8 для предотвращения разрушения основной цепи полимера. Способы предшествующего уровня техники также требовали значительного избытка фосгена, так как в используемых условиях гидролизировались значительные количества. Настоящий способ также преимущественно обеспечивает более полное удаление остаточного пиридина или полное замещение пиридина триэтиламином,который имеет более благоприятный профиль токсичности. Способы получения дифенольных мономеров для использования при получении полимеров раскрыты, например, в патентах США 5587507 и 5670602. В частности, такие ссылки раскрывают получение несложноэфирной, свободной от дезаминотирозилтирозина карбоновой кислоты (DT), а также сложных эфиров дезаминотирозилтирозина, включая этиловый (DTE), бутиловый (DTB), гексиловый(DTH), октиловый (DTO), бензиловый (DTBn) и другие сложные эфиры. Можно получить замещенные йодом дифенольные мономеры, например, соединением вместе, посредством любой из раскрытых здесь процедур, двух фенольных соединений, в которых одно или оба фенольных кольца замещены йодом, или образованием дифенола, который йодирован после соединения посредством любого подходящего способа йодирования. Хотя для использования здесь можно приспособить любой из указанных выше способов, как указано выше, может быть трудно получить предпочтительные поликарбонаты и полиарилаты, имеющие боковые свободные группы карбоновых кислот от мономеров, имеющих свободные группы карбоновых кислот (такие как мономеры DT) без перекрестного взаимодействия мономерных свободных групп карбоновых кислот с сомономерами. Однако заявители обнаружили, что полимеры свободных кислот,включая предпочтительные полимеры по настоящему изобретению, можно получить из защищенных полимеров, как подробно описано ниже, в отсутствие палладиевого катализатора, таким образом, избегая любых недостатков, связанных с обычными способами. Заявители, в отличие от обычных представлений в данной области, обнаружили, что группы трет-бутила (tB) можно использовать с большим преимуществом, так как группы, защищающие свободную кислоту, которые легко и селективно удаляются из полимеров без необходимости использования палладия или других трудно удаляемых катализаторов. Используемый здесь термин селективно удаляются относится к реакции снятия защиты, при которой более 99% всех трет-бутиловых защитных групп удаляются с уменьшением молекулярной массы полимера на менее 10%. Заявители обнаружили, что настоящие способы способны удалить третбутильные защитные группы из предоставленных полимеров с селективностью примерно 99,99% или более, а предпочтительно примерно 99,995% или более. Конкретнее, предпочтительные полимеры по настоящему изобретению можно получить преимуще- 29

МПК / Метки

МПК: A61M 31/00, A61K 49/04

Метки: полимерные, стенты, рентгеноконтрастные

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-16906-rentgenokontrastnye-polimernye-stenty.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Рентгеноконтрастные полимерные стенты</a>

Похожие патенты