Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

Рисунок 1

где Ar1 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-4-алкила, C1-4-алкокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

Ar2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, гидрокси, трифторметила, амино, C1-4-алкиламино, C1-4-диалкиламино, аминометила, С1-4-алкиламинометила, С1-4-диалкиламинометила,

и/или его соли, и/или гидраты, и/или сольваты.

2. Соединение формулы (I)

Рисунок 2

где Ar1 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

Ar2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила,

и/или его соли, и/или гидраты, и/или сольваты.

3. Соединение формулы (I)

Рисунок 3

где Ar1 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора;

Ar2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора;

R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила,

и/или его соли, и/или гидраты, и/или сольваты.

4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

4-(4-хлорфенил)-3-(4-метилбензолсульфонил)хинолина,

7-хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

8-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3,4-дихлорбензолсульфонил)хинолина,

7-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина,

4-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолина,

7-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолина,

7-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина,

7-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фторхинолина,

3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолина,

4-(4-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолина,

8-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина,

8-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(3-метоксифенил)хинолина,

4-(4-хлорфенил)-6-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолина,

4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-6-фторхинолина,

4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-7-фторхинолина,

3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

4-(4-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фторхинолина,

3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

7-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

4-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-7-фтор-3-(3-метоксибензолсульфонил)хинолина,

7-фтор-4-(4-фторфенил)-3-(3-метоксибензолсульфонил)хинолина,

4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фторхинолина,

3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-7-фторхинолина,

3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

8-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолина,

4-(4-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолина,

8-фтор-4-(4-фторфенил)-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолина,

8-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолина,

8-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(3-метоксифенил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-8-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)хинолина,

4-(4-хлорфенил)-8-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)хинолина,

8-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина,

8-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолина,

8-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(3-метоксифенил)хинолина,

8-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,

3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-6-фтор-3-(3-метоксибензолсульфонил)хинолина,

6-фтор-4-(4-фторфенил)-3-(3-метоксибензолсульфонил)хинолина,

3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,

4-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолина,

3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-6-фторхинолина,

3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина,

3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,

3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-7-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)хинолина,

7-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина,

7-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина,

3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фторхинолина,

3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина,

3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина,

3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,

3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-7-фторхинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина,

3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)хинолина,

4-(4-хлорфенил)-8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)хинолина,

8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина,

8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолина,

8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-метоксифенил)хинолина,

8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолина,

4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолина,

3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина,

3-(355-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,

3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолина,

3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина,

3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина,

3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)хинолина,

6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина,

6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолина,

6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-метоксифенил)хинолина,

6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фторхинолина,

4-(4-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фторхинолина,

3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-хлорфенил)-6-фторхинолина,

3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-6-фторхинолина,

3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

4-(4-хлорфенил)-6-фтор-3-(3-метоксибензолсульфонил)хинолина,

6-фтор-3-(3-метоксибензолсульфонил)-4-(3-метоксифенил)хинолина,

3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина,

3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-6-фторхинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-фторхинолина,

4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-фторхинолина,

4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фторхинолина,

4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фторхинолина,

4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фторхинолина,

4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фторхинолина,

6-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолина,

7-хлор-4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)хинолина,

7-хлор-4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)хинолина,

7-хлор-4-(4-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)хинолина,

7-хлор-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

7-хлор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

7-хлор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

7-хлор-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

7-хлор-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

6-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-7-фторхинолина,

6-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-циано-4-(2-фторфенил)хинолина,

7-хлор-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)-8-фторхинолина,

7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

7-хлор-4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолина,

7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-8-фторхинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(2-фторфенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фтор-4-(2-фторфенил)хинолина,

3-(3-цианобензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)хинолина,

3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

7-хлор-3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-8-фторхинолина,

7-хлор-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(2-фторфенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(2-фторфенил)хинолина,

4-(4-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фторхинолина,

4-(3-хлорфенил)-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)хинолина,

7-хлор-3-(3-цианобензолсульфонил)-4-(2-фторфенил)хинолина,

3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(3-хлорфенил)-8-фторхинолина,

3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(2-фторфенил)хинолина,

3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-7-фторхинолина,

3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-4-(3,4-дихлорфенил)хинолина,

7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(2-фторфенил)хинолина,

7-хлор-3-(3-цианобензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-7-фторхинолина,

3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3,5-дифторфенил)-8-фторхинолина,

3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-8-фторхинолина,

3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-7-фторхинолина,

3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина,

7-хлор-3-(3-цианобензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)хинолина,

3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(2-фторфенил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фторхинолина,

3-(3-цианобензолсульфонил)-4-(3,5-дифторфенил)-7-фторхинолина,

4-(3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фторхинолина,

4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фторхинолина,

7-хлор-3-(3,4-дихлорбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)хинолина,

3-(3,5-дицианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

7-хлор-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(3-хлорфенил)хинолина,

3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-7-фторхинолина,

7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фторхинолина,

7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фторхинолина,

7-хлор-4-(3 -хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)хинолина,

7-хлор-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-4-(2-фторфенил)хинолина,

3-(3,5-дицианобензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-7-фторхинолина,

3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-фтор-4-(2-фторфенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(3-хлорфенил)-7-фторхинолина,

4-(3-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолина,

4-(3,4-дихлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)хинолина,

3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(2-фторфенил)хинолина,

7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(3,5-дифторфенил)хинолина,

7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)хинолина,

7-амино-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина,

4-(3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)хинолина,

3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)хинолина,

3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

4-(4-хлорфенил)-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фторхинолина,

7-хлор-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)хинолина,

7-хлор-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)хинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-7-фторхинолина,

3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,

7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)хинолина,

7-амино-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,

7-амино-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина

и/или их солей, и/или гидратов, и/или сольватов.

5. Лиганды подтипов рецептора mGluR1 и mGluR5 формулы (I)

Рисунок 4

где Ar1, Ar2, R1, R2, R3 и R4 имеют значения по любому из пп.1-3, и/или их соли, и/или гидраты, и/или сольваты.

6. Способ получения соединения формулы (I)

Рисунок 5

где Ar1, Ar2, R1, R2, R3 и R4 имеют значения по любому из пп.1-3, и/или его солей, и/или лигандов, и/или сольватов, который осуществляют реакцией соединения формулы (IX)

Рисунок 6

где Ar1 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (I), с эфирами α-галогенуксусной кислоты формулы (X)

Рисунок 7

где Hlg представляет собой галоген и R5 представляет собой этильную или метильную группу, с получением соединения формулы (XI)

Рисунок 8

где Ar1 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (I), и R5 имеет значения, указанные выше для соединений формулы (X);

после этого реакцией соединения формулы (XI) с триалкилортоформиатом формулы (XII)

Рисунок 9

где R6 представляет собой этильную или метильную группу, с получением соединения формулы (XIII)

Рисунок 10

где Ar1 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (I), R5 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (X), и R6 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (XII);

после этого реакцией соединения формулы (XIII) с производным анилина формулы (XIV)

Рисунок 11

где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше для соединения формулы (I), с получением соединения формулы (VI)

Рисунок 12

где Ar1, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше для соединения формулы (I), после этого превращением соединения формулы (VI) в соединение формулы (VII)

Рисунок 13

где Ar1, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), X выбран из хлора, брома, бензолсульфонилокси-, 4-фторбензолсульфонилокси-, 4-метилбензолсульфонилокси-, метансульфонилокси- или трифторметансульфонилоксигруппы,

после этого реакцией полученного соединения формулы (VII) с производным бороновой кислоты формулы (VIII)

Рисунок 14

где Ar1 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (I),

в присутствии основания и катализатора в растворителе и необязательно после этого образованием солей, и/или гидратов, и/или сольватов соединений формулы (I).

7. Промежуточный продукт формулы (IV)

Рисунок 15

где Ar1, R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), R4 выбран из водорода, галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, гидрокси, амино, C1-4-алкиламино, C1-4-диалкиламино, аминометила, С1-4-алкиламинометила, С1-4-диалкиламинометила,

и/или его соли, и/или гидраты, и/или сольваты.

8. Промежуточный продукт формулы (V)

Рисунок 16

где Ar1, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I),

и/или его соли, и/или гидраты, и/или сольваты.

9. Промежуточный продукт формулы (VI)

Рисунок 17

где Ar1, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I),

и/или его соли, и/или гидраты, и/или сольваты.

10. Промежуточный продукт формулы (VII)

Рисунок 18

где Ar1, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), X выбран из хлора, брома, бензолсульфонилокси-, 4-фторбензолсульфонилокси-, 4-метилбензолсульфонилокси-, метансульфонилокси- или трифторметансульфонилоксигруппы,

и/или его соли, и/или гидраты, и/или сольваты.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I)

Рисунок 19

где Ar1 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

Ar2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, гидрокси, трифторметила, амино, С1-4-алкиламино, С1-4-диалкиламино, аминометила, C1-4-алкиламинометила, С1-4-диалкиламинометила,

и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в сочетании с одним или несколькими физиологически приемлемыми разбавителями, эксципиентами и/или инертными носителями.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I)

Рисунок 20

где Ar1 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

Ar2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила,

и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в сочетании с одним или несколькими физиологически приемлемыми разбавителями, эксципиентами и/или инертными носителями.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I)

Рисунок 21

где Ar1 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора;

Ar2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора;

R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила,

и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в сочетании с одним или несколькими физиологически приемлемыми разбавителями, эксципиентами и/или инертными носителями.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-13 для применения при профилактике и/или лечении нарушений, опосредуемых рецептором mGluR1 и mGluR5.

15. Применение соединения формулы (I)

Рисунок 22

где Ar1 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

Ar2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, гидрокси, трифторметила, амино, C1-4-алкиламино, C1-4-диалкиламино, аминометила, C1-4-алкиламинометила, С1-4-диалкиламинометила,

и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушений, опосредуемых рецептором mGluR1 и mGluR5.

16. Применение соединения формулы (I)

Рисунок 23

где Ar1 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

Ar2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила,

и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушений, опосредуемых рецептором mGluR1 и mGluR5.

17. Применение соединения формулы (I)

Рисунок 24

где Ar1 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора;

Ar2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора;

R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила,

и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушений, опосредуемых рецептором mGluR1 и mGluR5.

18. Применение соединения по любому из пп.15-17, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором mGluR1 и mGluR5, являются психиатрические нарушения.

19. Применение соединения по любому из пп.15-17, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором mGluR1 и mGluR5, являются неврологические нарушения.

20. Применение соединения по любому из пп.15-17, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором mGluR1 и mGluR5, являются хронические и острые боли.

21. Применение соединения по любому из пп.15-17, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором mGluR1 и mGluR5, являются нервно-мышечные дисфункции нижнего мочевого пути.

22. Применение соединения по любому из пп.15-17, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором mGluR1 и mGluR5, являются заболевание желудочно-кишечный рефлюкс и синдром раздраженной толстой кишки.

23. Применение соединения по любому из пп.15-17, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором mGluR1 и mGluR5, являются злоупотребление веществом и синдром его отмены.

24. Способ профилактики и/или лечения нарушений, опосредуемых рецептором mGluR1 и mGluR5, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в такой профилактике и/или лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)

Рисунок 25

где Ar1 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

Ar2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, гидрокси, трифторметила, амино, C1-4-алкиламино, С1-4-диалкиламино, аминометила, С1-4-алкиламинометила, С1-4-диалкиламинометила,

и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов.

25. Способ профилактики и/или лечения нарушений, опосредуемых рецептором mGluR1 и mGluR5, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в такой профилактике и/или лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)

Рисунок 26

где Ar1 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

Ar2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила, и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов.

26. Способ профилактики и/или лечения нарушений, опосредуемых рецептором mGluR1 и mGluR5, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в такой профилактике и/или лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)

Рисунок 27

где Ar1 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора;

Ar2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора;

R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила, и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов.

27. Способ по любому из пп.24-26, где указанным млекопитающим является человек.

28. Способ по любому из пп.24-26, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором mGluR1 и mGluR5, являются психиатрические нарушения.

29. Способ по любому из пп.24-26, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором mGluR1 и mGluR5, являются неврологические нарушения.

30. Способ по любому из пп.24-26, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором mGluR1 и mGluR5, являются хронические и острые болезненные нарушения.

31. Способ по любому из пп.24-26, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором mGluR1и mGluR5, являются нервно-мышечные дисфункции нижнего мочевого пути.

32. Способ по любому из пп.24-26, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором mGluR1 и mGluR5, являются заболевание желудочно-кишечный рефлюкс и синдром раздраженной толстой кишки.

33. Способ по любому из пп.24-26, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором mGluR1 и mGluR5, являются злоупотребление веществом и синдром его отмены.

Текст

Смотреть все

Изобретение относится к новым лигандам, предпочтительно подтипов рецептора mGluR1 и mGluR5, формулы (I), и/или их солям, и/или гидратам, и/или сольватам, способам и промежуточным продуктам для их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их применению в терапии и/или профилактике состояния, для которого требуется модуляция рецепторов mGluR1 и mGluR5 Галамбош Янош, Кешеру Дьрдь, Гал Кристина, Ваштаг Моника, Бобок Амрита Агнеш, Вебер Чаба, Прауда Ибойа, Вагнер Габор Андраш (HU) где Ar1 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С 1-4-алкила, C1-4-алкокси; или тиенильную группу,замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена; Ar2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С 1-4-алкила, C1-4-алкокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена; R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циано, С 1-4-алкила, С 1-4-алкокси, гидрокси,трифторметила, амино, C1-4-алкиламино, С 1-4-диалкиламино, аминометила, С 1-4-алкиламинометила,С 1-4-диалкиламинометила. 016691 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым лигандам, предпочтительно подтипов рецептораmGluR1 и mGluR5, формулы (I), или их солям, и/или гидратам, или сольватам, способам и промежуточным продуктам для их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их применению в терапии и/или профилактике состояния, которое требует модуляции рецепторов mGluR1 иmGluR5. Предшествующий уровень техники Основным возбудительным нейротрансмиттером в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих является глутаматная молекула, которая связывается с нейронами, тем самым активируя рецепторы поверхности клеток. Эти рецепторы можно разделить на два основных класса, ионотропные и метаботропные глутаматные рецепторы, на основании структурных особенностей белков рецепторов, посредством которых рецепторы передают сигналы в клетку, и фармакологических свойств. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluRs) являются связанными с белком G рецепторами,которые активируют различные системы внутриклеточных вторичных мессенджеров после связывания глутамата. Активация mGluR в интактных нейронах млекопитающих вызывает одну или несколько следующих реакций: активацию фосфолипазы С; увеличение в гидролизе фосфоинозитида (PI); высвобождение внутриклеточного кальция; активацию фосфолипазы D; активацию или ингибирование аденилциклазы; увеличение или уменьшение образования циклического монофосфата аденозина (цАМФ); активацию гуанилилциклазы; увеличение образования циклического монофосфата гуанозина (цГМФ); активацию фосфолипазы А 2; увеличение высвобождения арахидоновой кислоты и увеличение или уменьшение активности ионных каналов, открываемых потенциалом и лигандом (Trends Pharmacol. Sci, 1993,14, 13; Neurochem. Int, 1994, 24, 439; Neuropharmacology, 1995, 34, 1; Prog. Neurobiol., 1999, 59, 55). Молекулярным клонированием были идентифицированы восемь определенных подтипов mGluR,обозначенных от mGluR1 до mGluR5 (Neuron, 1994, 13, 1031; Neuropharmacology, 1995, 34, 1; J. Med.Chem., 1995, 38, 1417). Дополнительное различие в рецепторах имеет место вследствие экспрессии альтернативно сплайсированных форм некоторых подтипов mGluR (PNAS, 1992, 89, 10331; BBRC, 1994,199, 1136; J. Neurosci, 1995, 15, 3970). Метаботропные подтипы глутаматного рецептора можно подразделить на три группы, mGluR группы I, группы II и группы III, на основании гомологии аминокислотных последовательностей, систем вторичных мессенджеров, используемых рецепторами, и их фармакологических характеристик. mGluR группы I содержат mGluR1, mGluR5 и их альтернативно сплайсированные варианты. Попытки объяснения физиологических ролей mGluR группы I позволяют предположить, что активация этих рецепторов вызывает нейронное возбуждение. Данные указывают, что это возбуждение является результатом непосредственной активации постсинаптических mGluR, но это позволяет также предположить, что имеет место активация пресинаптических mGluR, приводящая к увеличенному высвобождению нейротрансмиттера (Trends Pharmacol. Sci, 1992, 15, 92; Neurochem. Int., 1994, 24, 439; Neuropharmacology, 1995, 34, 1; Trends Pharmacol. Sci, 1994, 15, 33). Метаботропные глутаматные рецепторы участвуют в ряде нормальных процессов в ЦНС млекопитающих. Показано, что активация mGluR требуется для индукции долговременного потенцирования гиппокампа и мозжечкового долговременного подавления (Nature, 1993, 363, 347; Nature, 1994, 368, 740;Cell, 1994, 79, 365; Cell, 1994, 79, 377). Была показана также роль активации mGluR в восприятии боли и аналгезии (Neuroreport, 1993, 4, 879; Brain Res., 1999, 871, 223). Было предположено, что метаботропные глутаматные рецепторы группы I, и в особенностиmGluRS, играют роли в различных патофизиологических процессах и нарушениях, воздействующих на ЦНС. Они включают в себя удар, травму головы, повреждения из-за кислородного голодания и ишемические повреждения, гипогликемию, эпилепсию, нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, острая и хроническая боль, злоупотребление веществом и синдром его отмены, ожирение и рефлюксная гастроэзофагеальная болезнь (GERD) и синдром раздраженной толстой кишки (TrendsPharmacol. Sci, 1993, 14, 13; Life Sci, 1994, 54, 135; Ann. Rev. Neurosci, 1994, ,17, 31; Neuropharmacology,1995, 34,1 ;J. Med. Chem., 1995, 38, 1417; Trends Pharmacol. Sci, 2001, 22, 331; Curr. Opin. Pharmacol, 2002,2, 43; Pain, 2002, 98, 1, Curr Top Med Chem., 2005; 5(9):897-911). Считается, что значительная патология при этих состояниях обусловлена избыточным, индуцированным глутаматом возбуждением нейронов ЦНС. По-видимому, когда mGluR группы I увеличивают опосредуемое глутаматом нейронное возбуждение посредством постсинаптических механизмов и повышенного пресинаптического высвобождения глутамата, их активация вероятно содействует патологии. Соответственно этому, селективные антагонисты рецепторов mGluR группы I могут быть терапевтически полезными, особенно в качестве нейрозащитных агентов, анальгетиков или противосудорожных средств.WO 2006120573 относится к способу ингибирования пролиферации раковых клеток у млекопитающего, содержащему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества моно-N-оксидов гетероциклических соединений, из числа N-оксидов соединений формулы (I) настоящего изобретения. Указывается, что получение хинолинов применением общего способа можно найти в WO-1 016691 2005070890, J. Med. Chem., 2003, 46, 49 and J. Med. Chem., 2005, 48, 1107. В указанных публикациях производные 4-амино-3-цианохинолина получают конденсацией анилинов с этиловым эфиром 2-циано-3 этоксиакриловой кислоты с последующим замыканием цикла полученных промежуточных продуктов. Терминальное замыкание цикла давало производные 3-циано-4-гидроксихинолина, которые превращали в производные 3-циано-4-хлорхинолина обработкой оксихлоридом фосфора(V). Замыкание цикла оксигалогенидами фосфора(V) приводило непосредственно к получению производных 3-циано-4 галогенхинолина. Из этих промежуточных продуктов не были получены или охарактеризованы физическими свойствами никакие производные 3-арилсульфонил-4-арилхинолинов формулы (I) настоящего изобретения ни в WO 2006120573, ни в цитированных выше публикациях. В WO 200558834 описаны новые производные хинолина для применения при лечении опосредуемых рецептором X печени (LXR) заболеваний, особенно рассеянного склероза, ревматоидного артрита,воспалительного заболевания кишечника и атеросклероза, эти соединения подавляют продуцирование лимфокинов типа Th-1, что приводит к повышенным уровням HDL и метаболизму холестерина. Общая формула соединений из WO 2005058834 охватывает некоторые из соединений формулы (I) настоящего изобретения, но только 3-бензолсульфонил-4-фенил-8-трифторметилхинолин был получен реакцией подходящего производного анилина (описано в схеме 9 WO 200558834) с 1,2 бис(бензолсульфонил)этиленом. Это соединение не включено в общую формулу настоящего изобретения, и доказано, что оно является неактивным по отношению к рецепторам mGluR1 и mGluR5.WO 200530129 относится к соединениям, применимым в качестве ингибиторов калиевых каналов. Соединения этого класса могут быть применимыми в качестве антагонистов K1,5 для лечения и профилактики сердечной аритмии и т.п. и в качестве ингибиторов K1,3 для лечения иммуносупрессии, аутоиммунных заболеваний и т.п. Общая формула соединений из WO 200530129 охватывает некоторые из соединений формулы (I) настоящего изобретения, но не производные 3-арилсульфонил-4-арилхинолинов формулы (I) настоящего изобретения, только производные 2-замещенных 6-метоксихинолин-3 карбонитрилов были получены и охарактеризованы физическими свойствами. Не описано или даже не высказано предположение, что соединения, указанные в перечисленных выше публикациях, обладают активностью в отношении рецепторов mGluR1 и mGluR5. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к новым лигандам, предпочтительно подтипов рецептора где Ar1 представляет собой замещенную фенильную или замещенную гетероарильную группу;Ar2 представляет собой замещенную фенильную или замещенную гетероарильную группу;R1, R2, R3 и R4 представляют собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циано, алкила,алкокси, гидрокси, трифторметила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминометила, алкиламинометила,диалкиламинометила,и/или их солям, и/или гидратам, и/или сольватам, способам и промежуточным продуктам для их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их применению в терапии и/или профилактике патологических состояний, которые требуют модуляции рецепторов mGluR1 иmGluR5, таких как неврологические нарушения, психиатрические нарушения, острая и хроническая боль и нервно-мышечные дисфункции нижнего мочевого пути. Осуществление изобретения Настоящее изобретение относится к новым лигандам, предпочтительно подтипов рецептора где Ar1 представляет собой замещенную фенильную или замещенную гетероарильную группу;Ar2 представляет собой замещенную фенильную или замещенную гетероарильную группу;R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циа-2 016691 но, алкила, алкокси, гидрокси, трифторметила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминометила, алкиламинометила, диалкиламинометила,и/или их солям, и/или гидратам, и/или сольватам. Когда Ar1 представляет собой фенил, фенильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, алкокси, трифторметила, диалкиламино. Когда Ar2 представляет собой фенил, фенильная группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, алкокси, трифторметила, диалкиламино. Когда Ar1 и/или Ar2 представляют собой гетероарил, гетероарильная группа может быть 5-6 членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранного из О, N или S, таким как пиридил, тиазолил, оксазолил. Гетероарильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкокси, галогена. Когда R1, и/или R2, и/или R3, и/или R4 представляют собой алкил, алкильная группа содержит 1-4 атома углерода и имеет неразветвленную или разветвленную цепь. Когда R1, и/или R2, и/или R3, и/или R4 представляют собой алкокси, алкиламино, диалкиламино, алкиламинометил, диалкиламинометил, алкильная часть в указанной группе содержит 1-4 атома углерода и имеет неразветвленную или разветвленную цепь. Термин "галоген" включает в себя атомы фтора, хлора, брома и иода. В данном описании термин "галоген" может быть фтором, хлором, бромом или иодом. Соединения формулы (I) содержат основную функциональную группу(ы), поэтому могут образовывать соли с кислотами. Изобретение относится также к солям соединений формулы (I), образованным с кислотами, особенно солям, образованным с фармацевтически приемлемыми кислотами. Соединение формулы (I) может означать либо свободное основание, либо соль, даже если оно не указывается конкретно. Для получения кислотно-аддитивных солей можно применять как органические, так и неорганические кислоты. Подходящими неорганическими кислотами могут быть, например, хлористо-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота. Представителями одноосновных органических кислот могут быть, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и различные масляные кислоты, валериановые кислоты и каприновые кислоты. Представителями двухосновных органических кислот могут быть, например, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и янтарная кислота. Можно применять также другие органические кислоты,такие как гидроксикислоты, например лимонную кислоту, винную кислоту, и ароматические карбоновые кислоты, например бензойную кислоту или салициловую кислоту, а также алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, например метансульфоновую кислоту, нафталинсульфоновую кислоту и птолуолсульфоновую кислоту. Особенно полезной группой кислотно-аддитивных солей является группа,у которых сам кислотный компонент является физиологически приемлемым и не обладает терапевтическим действием при применяемой дозе или не оказывает неблагоприятное влияние на действие активного ингредиента. Указанные кислотно-аддитивные соли являются фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями. Причиной того, почему кислотно-аддитивные соли, которые не принадлежат к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, относящимся к настоящему изобретению, является то, что в данном случае они могут быть подходящими при очистке и выделении требуемых соединений. Сольваты и/или гидраты соединений формулы (I) также включены в объем изобретения. Предпочтительными соединениями изобретения являются такие соединения формулы (I), в которойAr1 представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; Аг 2 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или гетероарил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси;R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора,циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила,метиламинометила, диметиламинометила,и/или их соли, и/или гидраты, и/или сольваты. Особенно предпочтительными соединениями изобретения являются такие соединения формулы (I),в которойAr1 представляет собой фенильную, пиридильную, тиенильную или оксазолильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси;Ar2 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридил, тиенил или оксазолил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси;R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора,циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила,метиламинометила, диметиламинометила,-3 016691 и/или их соли, и/или гидраты, и/или сольваты. Особенно важными соединениями формулы (I) настоящего изобретения являются следующие соединения: 4-(4-хлорфенил)-3-(4-метилбензолсульфонил)хинолин,7-хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,8-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3,4-дихлорбензолсульфонил)хинолин,7-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин,4-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолин,7-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолин,7-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин,7-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,4-(3-хлорфенил)-3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фторхинолин,3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,4-(3-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолин,4-(4-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолин,8-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин,8-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(3-метоксифенил)хинолин,4-(4-хлорфенил)-6-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолин,4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-6-фторхинолин,4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-7-фторхинолин,3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,4-(4-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фторхинолин,3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,7-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,4-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)хинолин,4-(3-хлорфенил)-7-фтор-3-(3-метоксибензолсульфонил)хинолин,7-фтор-4-(4-фторфенил)-3-(3-метоксибензолсульфонил)хинолин,4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фторхинолин,3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,4-(3-хлорфенил)-3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-7-фторхинолин,3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,8-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолин,4-(3-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолин,4-(4-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолин,8-фтор-4-(4-фторфенил)-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолин,8-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолин,8-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(3-метоксифенил)хинолин,4-(3-хлорфенил)-8-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)хинолин,4-(4-хлорфенил)-8-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)хинолин,8-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин,8-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолин,8-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(3-метоксифенил)хинолин,8-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,4-(3-хлорфенил)-6-фтор-3-(3-метоксибензолсульфонил)хинолин,6-фтор-4-(4-фторфенил)-3-(3-метоксибензолсульфонил)хинолин,3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин,3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,4-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолин,3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин,3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-6-фторхинолин,3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин,3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,-4 016691 4-(3-хлорфенил)-7-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)хинолин,7-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин,7-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин,3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,4-(3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фторхинолин,3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин,3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин,3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенйл)-7-фторхинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин,3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,4-(3-хлорфенил)-8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)хинолин,4-(4-хлорфенил)-8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)хинолин,8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин,8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолин,8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-метоксифенил)хинолин,8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолин,4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолин,3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин,3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фхор-4-(3-метоксифенил)хинолин,3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолин,3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин,3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин,3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,4-(3-хлорфенил)-6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)хинолин,6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин,6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолин,6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-метоксифенил)хинолин,6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)х]хинолин,4-(3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фторхинолин,4-(4-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фторхинолин,3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин,3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-хлорфенил)-6-фторхинолин,3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-6-фторхинолин,3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,4-(4-хлорфенил)-6-фтор-3-(3-метоксибензолсульфонил)хинолин,6-фтор-3-(3-метоксибензолсульфонил)-4-(3-метоксифенил)хинолин,3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин,3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-6-фторхинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,-5 016691 4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-фторхинолин,4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-фторхинолин,4-(3-хлорфенил)-3-(3,5 -дихлорбензолсульфонил)-8-фторхинолин,4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фторхинолин,4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фторхинолин,4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фторхинолин,6-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолин,7-хлор-4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)хинолин,7-хлор-4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)хинолин,7-хлор-4-(4-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)хинолин,7-хлор-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,7-хлор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,7-хлор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,7-хлор-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,7-хлор-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,6-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-7-фторхинолин,6-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-циано-4-(2-фторфенил)хинолин,7-хлор-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенрл)-8-фторхинолин,7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфеиил)хинолин,7-хлор-4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8 фторхинолин,7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин. 3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-8-фторхинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(2-фторфенил)хинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фтор-4-(2-фторфенил)хинолин,3-(3-цианобензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,4-(3-хлорфенил)-3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)хинолин,3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,7-хлор-3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-8-фторхинолин,7-хлор-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(2-фторфенил)хинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(2-фторфенил)хинолин,4-(4-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фторхинолин,4-(3-хлорфенил)-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)хинолин,7-хлор-3-(3-цианобензолсульфонил)-4-(2-фторфенил)хинолин,3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(3-хлорфенил)-8-фторхинолин,3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(2-фторфенил)хинолин,3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-7-фторхинолин,3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-4-(3,4-дихлорфенил)хинолин,7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(2-фторфенил)хинолин,7-хлор-3-(3-цианобензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин,4-(3-хлорфенил)-3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-7-фторхинолин,3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3,5-дифторфенил)-8-фторхинолин,3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-8-фторхинолин,3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-7-фторхинолин,3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин,7-хлор-3-(3-цианобензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)хинолин,3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(2-фторфенил)хинолин,-6 016691 4-(3-хлорфенил)-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фторхинолин,3-(3-цианобензолсульфонил)-4-(3,5-дифторфенил)-7-фторхинолин,4-(3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фторхинолин,4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фторхинолин,7-хлор-3-(3,4-дихлорбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)хинолин,3-(3,5-дицианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,7-хлор-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(3-хлорфенил)хинолин,3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-7-фторхинолин,7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фторхинолин,7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фторхинолин,7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)хинолин,7-хлор-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-4-(2-фторфенил)хинолин,3-(3,5-дицианобензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-7-фторхинолин,3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-фтор-4-(2-фторфенил)хинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(3-хлорфенил)-7-фторхинолин,4(3-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолин,4-(3,4-дихлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)хинолин,3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(2-фторфенил)хинолин,7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(3,5-дифторфенил)хинолин,7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)хинолин,7-амино-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин,4-(3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)хинолин,3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)хинолин,3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,4-(4-хлорфенил)-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фторхинолин,7-хлор-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)хинолин,7-хлор-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)хинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)хинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4(4-хлорфенил)-7-фторхинолин,3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)хинолин,7-амино-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,7-амино-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин. Фармацевтические препараты Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I), и/или их физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты в качестве активного ингредиента и один или несколько физиологически приемлемых носителей. Соединения формулы (I), и/или их физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты можно вводить любым общепринятым способом, например пероральным, парентеральным (в том числе подкожным, внутримышечным и внутривенным), трансбуккальным, сублингвальным, назальным,ректальным или трансдермальным введением, и в составе фармацевтических композиций, адаптированных для соответствующего введения. Соединения формулы (I), и/или их физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, которые являются активными при введении перорально, можно изготовить в виде жидкостей или твердых веществ, например сиропов, суспензий или эмульсий, таблеток, капсул или лепешек. Жидкий состав соединений формулы (I), и/или их физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов обычно состоит из суспензии или раствора соединения формулы (I), и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в подходящем жидком носителе(ях),например водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. Препарат может содержать также суспендирующий агент, консервант,корригент или окрашивающий агент. Композицию в твердой форме таблетки можно получить с применением любого подходящего фармацевтического носителя(ей), обычно применяемого для получения твердых препаратов. Примеры твердых носителей включают в себя лактозу, сульфат кальция, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и т.д. Таблетки необязательно можно покрыть оболочками стандартными водными или неводными способами. Композицию в твердой форме капсулы можно получить с применением обычных способов капсулирования. Например, гранулы, содержащие активный ингредиент, можно получить с применением стандартных носителей и затем заполнить ими твердую желатиновую капсулу; альтернативно, диспер-7 016691 сию или суспензию можно получить с применением любого подходящего фармацевтического носителя(ей), например водных камедей, целлюлоз, силикатов или масел, и мягкую желатиновую капсулу затем заполнить дисперсией или суспензией. Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии соединения формулы (I),и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в стерильном водном носителе или парентерально приемлемом масле, например полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне,лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. Альтернативно, раствор можно лиофилизовать и затем пересоздать подходящим растворителем непосредственно перед введением. Композиции настоящего изобретения для назального введения, содержащие соединение формулы(I), и/или его физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, можно подходящим образом изготовить в виде аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные препараты настоящего изобретения обычно содержат раствор или высокодисперсную суспензию соединения формулы (I), и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в физиологически приемлемом водном или неводном растворителе и обычно представлены в количестве одной или многих доз в стерильной форме в герметизированном контейнере, который может иметь форму картриджа или пополняемого баллончика для применения в устройстве для распыления. Альтернативно, герметизированный контейнер может быть дозирующим устройством для однократного применения, таким как носовой ингалятор одной дозы или аэрозольный ингалятор, снабженный дозирующим клапаном, который предназначен для удаления после того, как содержимое контейнера исчерпано. Если лекарственная форма содержит аэрозольный ингалятор, он будет содержать пропеллент, которым может быть сжатый газ, такой как сжатый воздух, или органический пропеллент, такой как фторхлоруглеводород. Аэрозольная лекарственная форма может иметь также форму насоса-пульвелизатора. Композиции настоящего изобретения, содержащие соединение формулы (I), и/или его физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, являются подходящими для трансбуккального или сублингвального введения и включают в себя таблетки, лепешки и пастилки, при изготовлении которых активный ингредиент сочетают с носителем, таким как сахар и аравийская камедь, трагакант или желатин, глицерин и т.д. Композиции настоящего изобретения для ректального введения, содержащие соединение формулы(I), и/или его физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, имеют в подходящем случае форму суппозиториев, содержащих общепринятую основу суппозитория, такую как масло какао и другие вещества, обычно применяемые в данной области. Суппозитории можно подходящим образом изготовить сначала смешиванием композиции с размягченным или расплавленным носителем(ями) с последующим охлаждением и формованием смеси в формах. Композиции настоящего изобретения для трансдермального введения, содержащие соединение формулы (I), и/или его физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, включают в себя мази, гели и пластыри. Композиции настоящего изобретения, содержащие соединение формулы (I), и/или его физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, предпочтительно находятся в виде дозированной лекарственной формы, такой как таблетка, капсула или ампула. Каждая унифицированная доза настоящего изобретения для перорального введения содержит предпочтительно от 0,1 до 500 мг соединения формулы (I), и/или его физиологически приемлемых солей,и/или гидратов, и/или сольватов при расчете количества соединения в виде свободного основания. Каждая унифицированная доза настоящего изобретения для парентерального введения содержит предпочтительно от 0,1 до 500 мг соединения формулы (I), и/или его физиологически приемлемых солей,и/или гидратов, и/или сольватов при расчете количества соединения в виде свободного основания. Соединения формулы (I), и/или их физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты обычно вводят по схеме ежедневного приема лекарственного средства. При лечении опосредуемыхmGluR1 и mGluR5 нарушений, таких как шизофрения, тревога, депрессия, паническое расстройство, биполярные расстройства и циркадные нарушения, или хронические и острые болезненные нарушения,применимыми являются уровни доз от приблизительно 0,01 до приблизительно 140 мг/кг массы тела в день или альтернативно от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 7 г для пациента в день. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с веществами-носителями для получения одной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и конкретного способа введения. Например, препарат, предназначенный для перорального введения людям, может в подходящем случае содержать от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 5 г активного агента, смешанного с подходящим и пригодным количеством вещества-носителя, которое может варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 95% общей композиции. Дозированные лекарственные формы обычно содержат между приблизительно 1 и приблизительно 100 мг активного ингредиента, обычно 25, 50, 100, 200, 250-300, 400, 500, 600, 800 или 1000 мг. Однако понятно, что определенный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включающих в себя возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, путь введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и тя-8 016691 жесть конкретного заболевания, подвергаемого терапии. Лекарственное применение Обнаружено, что соединения формулы (I), и/или их физиологически приемлемые солей, и/или гидраты, и/или сольваты настоящего изобретения проявляют биологическую активность в отношении рецепторов mGluR1 и mGluR5 и предполагается, что они являются применимыми при лечении нарушений,опосредуемых mGluR1 и mGluR5. Обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению, и/или их физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты проявляют высокую степень активности и селективности для отдельных подтипов метаботропного глутаматного рецептора (mGluR). В частности, имеются соединения согласно настоящему изобретению, которые являются сильнодействующими и селективными для рецепторов mGluR1 и mGluR5. Согласно этому предполагается, что соединения настоящего изобретения являются применимыми при профилактике и/или лечении состояний, связанных с возбудительной активацией рецептора mGluR1 и mGluR5 и для ингибирования нейронного повреждения, вызванного возбудительной активацией рецептора mGluR1 и mGluR5. Соединения можно применять для индуцирования ингибирующего действия на mGluR1 и mGluR5 у млекопитающих, в том числе у человека. Таким образом, предполагается, что соединения изобретения являются хорошо подходящими для профилактики и/или лечения опосредуемых рецептором mGluR1 и mGluR5 нарушений, таких как острые и хронические неврологические и психиатрические нарушения, хронические и острые болезненные нарушения и нервно-мышечные дисфункции нижнего мочевого пути. Доза, требуемая для терапевтического или профилактического лечения конкретного нарушения,безусловно будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и пути введения. Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения в терапии. Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения при профилактике и/или лечении опосредуемых рецепторами mGluR1 и mGluR5 нарушений. Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения при профилактике и/или лечении неврологических нарушений. Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения при профилактике и/или лечении психиатрических нарушений. Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения при профилактике и/или лечении хронических и острых болезненных нарушений. Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения при профилактике и/или лечении нервно-мышечных дисфункций нижнего мочевого пути. Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения при профилактике и/или лечении боли, относящейся к мигрени, боли при воспалении, невропатическим болезненным нарушениям, таким как диабетические невропатии, артрит и ревматоидные заболевания, боль поясницы, послеоперационная боль и боль, связанная с различными состояниями, включающими стенокардию, почечные и желчные колики, менструацию и подагру. Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения при профилактике и/или лечении болезни Альцгеймера, старческого слабоумия,связанной со СПИДом деменции, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, хореи Гентингтона, мигрени, эпилепсии, шизофрении, депрессии, тревоги, острой тревоги, ожирения, навязчивого компульсивного нарушения, офтальмологических нарушений, таких как ретинопатии, диабетические ретинопатии, глаукома, невропатические расстройства слуха, такие как шум в ушах, невропатии, индуцированные химиотерапией, послегерпетическая невралгия и невралгия тройничного нерва, толерантность, злоупотребление веществом и синдром его отмены, повышенная ломкость Х-хромосомы, аутизм,олигофрения, шизофрения и синдром Дауна. Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения при профилактике и/или лечении удара, травмы головы, повреждений из-за кислородного голодания и ишемических повреждений, гипогликемии, сердечно-сосудистых заболеваний и эпилепсии. Соединения являются также вполне применимыми для лечения нервно-мышечной дисфункции нижнего мочевого пути, такой как сильная потребность в мочеиспускании, сопровождающаяся опасением непроизвольного мочеотделения, гиперактивный мочевой пузырь, повышенная частота мочеиспускания, пониженная эластичность мочевого пузыря, цистит, недержание мочи, энурез и дизурия. Соединения являются также вполне подходящими для лечения желудочно-кишечных нарушений,таких как транзиторная релаксация нижнего пищеводного сфинктера (TLESR), желудочно-кишечный рефлюкс и синдром раздраженной толстой кишки. Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I), указываемой в контексте выше, при изготовлении лекарственного средства для профилактики и/или лечения наруше-9 016691 ний, опосредуемых рецептором mGluR1 и mGluR5, и любого перечисленного выше нарушения. Изобретение относится также к способу лечения и/или профилактики нарушений, опосредуемых рецептором mGluR1 и mGluR5, и любого перечисленного выше нарушения у пациента, страдающего указанным состоянием или имеющего риск появления такого состояния, который содержит введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I), указываемой в контексте выше. В контексте настоящего описания термин "терапия" включает в себя лечение, а также профилактику, если только не имеются противоположные определенные обозначения. Термины "терапевтический" и"терапевтически" должны истолковываться соответственно. В данном описании, если не оговорено особо, термин "антагонист" означает соединение, которое любым способом, частично или полностью блокирует путь трансдукции, приводящий к генерации ответной реакции лигандом. Термин "нарушение", если не оговорено особо, означает любое состояние и заболевание, связанное с активностью метаботропного глутаматного рецептора. Способы получения Реакции проводят общепринятыми способами. Если необходимо, для защиты функциональных групп можно применять защитные группы, как это очевидно специалисту в данной области. Согласно настоящему изобретению способ получения соединений формулы (I) где Ar1 представляет собой замещенную фенильную или замещенную гетероарильную группу;Ar2 представляет собой замещенную фенильную или замещенную гетероарильную группу;R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циано, алкила, алкокси, гидрокси, трифторметила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминометила, алкиламинометила, диалкиламинометила,включает следующие стадии: реакцию соединения формулы (II) где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше для соединения формулы (I),с соединением формулы (III) где M выбран из щелочных металлов или щелочно-земельных металлов,Ar1 имеет значения, указанные выше для соединений формулы (I),с получением соединения формулы (IV) где R1, R2, R3, R4 и Ar1 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I),после этого окисление соединения формулы (IV) с получением соединения формулы (V) где R1, R2, R3, R4 и Ar1 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I),после этого окисление соединения формулы (V) с получением соединения формулы (VI) где R1, R2, R3, R4 и Ar1 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I),после этого превращение полученного соединения формулы (VI) в соединение формулы (VII) где X выбран из хлора, брома, бензолсульфонилокси-, 4-фторбензолсульфонилокси-, 4-метилбензолсульфонилокси-, метансульфонилокси- или трифторметансульфонилоксигруппы и R1, R2, R3, R4 и Ar1 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I),после этого реакцию полученного соединения формулы (VII) с производным бороновой кислоты формулы (VIII)(VIII) в присутствии основания (например, карбоната натрия) и катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0 в растворителе и необязательно после этого образование солей, и/или гидратов, и/или сольватов соединений формулы (I). Согласно схеме 1 производные 3-бромхинолин-4-ола формулы (II) можно подвергнуть реакции с солями щелочных или щелочно-земельных металлов (например, солью натрия) тиофенолов формулы(III) с получением соединения формулы (IV) (например, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 9, 1141). Реакцию преимущественно можно проводить в присутствии палладиевого катализатора и в условиях микроволнового облучения. Производные 3-бромхинолин-4-ола формулы (II) являются известными (например, 3 бром-6-хлорхинолин-4-ол: J. Chem. Soc, 1950, 384; 3-бром-7-трифторметилхинолин-4-ол: Synthesis, 1977,865) или их можно синтезировать общепринятыми способами. Соли щелочных или щелочно-земельных металлов тиофенолов формулы (III) могут быть купленными или их можно получить общепринятыми способами. Окисление производных 3-аренсульфанилхинолин-4-ола формулы (IV) можно выполнять в подходящей кислоте (например, трифторуксусной кислоте) пероксидом водорода с получением сульфоксидов формулы (V) или сульфонов формулы (VI) соответственно. Превращение производных 3-аренсульфонилхинолин-4-ола формулы (VI) в соединения формулы(VII) можно проводить известными способами галогенирования подходящими реагентами (например,POCl3, SOCl2, PCl5, POBr3, PBr3) или ацилированием подходящими производными галогенангидрида сульфоновой кислоты или ангидрида сульфоновой кислоты. Другой способ получения промежуточных продуктов формулы (VI) включает следующие стадии: реакцию соединения формулы (IX) где Ar1 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (I),с эфирами -галогенуксусной кислоты формулы (X) где Hlg представляет собой галоген и R5 представляет собой этильную или метильную группу,с получением соединения формулы (XI) где Ar1 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (I), и R5 имеет значения, указанные выше для соединений формулы (X); реакцию соединения формулы (XI) с триалкилортоформиатом формулы (XII) где R6 представляет собой этильную или метильную группу,с получением соединения формулы (XIII) где Ar1 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (I), R5 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (X), и R6 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (XII); реакцию соединения формулы (XIII) с производным анилина формулы (XIV) где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше для соединения формулы (I),с получением соединения формулы (VI) где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше для соединения формулы (I),после этого превращение полученного соединения формулы (VI) в соединение формулы (I), описываемой выше. Согласно схеме 2 соединения формулы (IX) подвергают реакции с эфирами -галогенуксусной кислоты (X) в подходящем растворителе (например, ДМФА, воде). Соединения формулы (IX) могут быть купленными или их можно получить из подходящих производных бензолсульфонилхлорида (например,Org. Lett., 21003, 5(21), 3895). Соединения формулы (XIII) можно получить реакцией соединений формулы (XI) и соединений формулы (XII) в присутствии уксусного ангидрида [J. Org. Chem. USSR (Engl.Transl., 1980, 16(7), 1275; Zh. Org. Khim., 1980, 16(7), 1483]. Реакция соединений формулы (XIII) с анилиновыми производными соединений формулы (XIV) дает эфиры бензолсульфонилфениламиноакриловой кислоты [например, J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl, 1980, 16(7), 1275; Zh. Org. Khim., 1980, 16(7), 14831487], которые можно in situ превратить в производные хинолин-4-ола формулы (VI) (см. аналогичную реакцию: J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1994, 4, 387-392). Схема 2 Соединения формулы (IV), соединения формулы (V), соединения формулы (VI) и соединения формулы (VII), и/или их энантиомеры, и/или рацематы, и/или диастереомеры, и/или фармацевтически приемлемые соли, образованные с кислотами или основаниями, являются новыми. Соединения формулы (I) содержат основную функциональную группу(ы), поэтому ее(их) можно превратить в соли с кислотами и/или можно выделить из полученных кислотно-аддитивных солей обработкой основанием. Соединения формулы (I) можно превратить в гидраты и/или сольваты. Соединения формулы (I) можно необязательно взаимным образом превратить в другие соединения формулы (I) общепринятыми синтетическими способами. Способы биологических испытаний Испытание на связывание рецептора mGluR1. Испытания на связывание рецептора mGluR1 проводили согласно модифицированному способуLavreysen et al. (Mol. Pharm., 2003, 63, 1082). На основании высокой гомологии между рецепторамиmGluR1 человека и крысы для определения характеристик связывания ссылочных соединений и новых соединений с mGluR1 крыс применяли препарат крысиных мозжечковых мембран. В качестве радиолиганда применяли [3H]R214127 (3 нМ) и неспецифическое связывание определяли в присутствии 1 мкМR214127. Величины IC-50 определяли из кривых вытеснения нелинейным регрессионным анализом и превращали способом уравнения Cheng и Prasoff (Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099) в величины Ki. Испытания на связывание рецептора mGluR5. Связывание рецептора mGluR5 определяли согласно Gasparini et al. (Bioorg, Med. Chem. Lett. 2000,- 13016691 12:407-409) с модификациями. Для определения характеристик связывания ссылочных соединений и новых соединений с mGluR5 крыс применяли препарат церебро-кортикальных мембран крыс. Для определения характеристик связывания химических соединений с рецептором mGluR5 человека применяли клеточную линию А 18, экспрессирующую hmGluR5 (куплена у Euroscreen). В качестве радиолиганда применяли [3H]-M-MPEP (2 нМ). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ ММРЕР. Определение функциональной активности. Клеточные культуры для природных крысиных рецепторов mGluR5 и mGluR1. Функциональную активность в отношении нативных крысиных рецепторов mGluR5 и mGluR1 оценивали с применением культур первичных неокортикальных клеток, полученных из 17-дневных эмбрионов крыс Charles River, и культур первичных мозжечковых клеток, полученных из крыс Вистар 4 дневного возраста, соответственно (подробности по получению культур нервных клеток см. Johnson,M.I.; Bunge, R.P. (1992): Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia. In: Protocols for Neural Cell Culture, eds: Fedoroff, S.; Richardson A., The Humana Press Inc., 51-77). Клетки после выделения высевали на стандартных 96-луночных планшетах и культуры выдерживали в атмосфере 95% воздуха 5% СО 2 при 37 С. Неокортикальные и мозжечковые культуры применяли для измерений кальция спустя 5-7 и 3-4 дня in vitro соответственно. Клеточные культуры для рекомбинантных рецепторов mCluR5a человека. Клетки яичника китайского хомячка (СНО), стабильно экспрессирующие рекомбинантные рецепторы mGluR5a человека (CHO-mGluR5a, куплены у Euroscreen), культивировали в F12-среде, содержащей 10% FCS, 1% раствор антибиотического антимикотика, 400 мкг/мл G418, 250 мкг/мл зеоцина, 5 мкг/мл пуромицина. Клетки выдерживали при 37 С в увлажненном инкубаторе в атмосфере 5% СО 2/95% воздуха и пересевали три раза в неделю. Клетки культивировали при плотности (2,5-3,5)104 клеток на лунку на стандартных 96-луночных микропланшетах, экспрессию рецептора индуцировали добавлением 600 нг/мл доксициклина на следующий день. Измерения кальция проводили спустя 16-24 ч после добавления индуцирующего агента. Флуориметрическое измерение концентрации цитозольного кальция. Измерения концентрации цитозольного кальция [Са 2+]i проводили в первичных неокортикальных и мозжечковых культурах и в клетках CHO-mGluR5a, стабильно экспрессирующих рецепторы mGluR5a человека. Клетки выращивали в стандартных 96-луночных микропланшетах и перед измерением нагружали флуоресцентным Са 2+ - чувствительным красителем fluo-4/AM (2 мкМ): культуры нервных клеток нагружали в их среде для выращивания, клетки CHO-mGluR5a нагружали в буфере для анализа (145 мМNaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ MgCl2, 2 мМ CaCl2, 10 мМ HEPES, 20 мМ D-глюкоза, 2 мМ пробенецид, рН 7,4),дополненном 2 мМ пируватом Na и 30 мкг/мл глутамат-пируваттрансаминазы (в случае клеток CHOmGluR5a эти добавки присутствовали также в процессе измерений [Са 2+]i. Нагрузку красителем проводили инкубацией клеток с раствором красителя 100 мкл на лунку при 37 С в увлажненном инкубаторе в атмосфере 5% СО 2/95% воздуха в течение 40-120 мин. Для прекращения нагрузки красителем клетки промывали дважды буфером для анализа. После промывания к каждой лунке в зависимости от экспериментального задания, добавляли испытуемые соединения при различных концентрациях (разводили в буфере для анализа из исходного раствора ДМСО и диметилформамида (ДМФА), конечная концентрация ДМСО/ДМФА была 0,1%) или буфер. В случае неокортикальных культур буфер для анализа содержал также ТТХ (0,5 мкМ, для подавления самопроизвольных осцилляций [Са 2+]i, в случае мозжечковых культур пробенецид заменяли сульфинпиразоном (0,25 мМ). После инкубации при 37 С в течение 10-20 мин базовую линию и вызванные агонистом изменения концентрации [Ca2+]i измеряли колонкой с флуориметром планшет-ридера (FlexStation II, Molecular Devices). Возбуждение и детектирование эмиссии проводили со стороны дна планшета. Весь процесс измерения проводили при 37 С и контролировали обычным программным обеспечением. Ингибирующую активность испытуемых соединений оценивали измерением уменьшения в вызванном агонистом увеличении [Ca2+]i в присутствии различных концентраций соединений. Для всех трех культур в качестве агониста применяли DHPG, концентрация была 20 и 100 мкМ для неокортикальных и мозжечковых культур соответственно. В случае клеток CHO-mGluR5a DHPG применяли при концентрации ЕС 80, ЕС 80 величины получали из ежедневно определяемых кривых зависимости доза-реакция. Данные флуоресценции выражали как F/F (изменение флуоресценции, нормализованное относительно фона). Все обработки на одном планшете измеряли во многих лунках. Данные всех лунок одной и той же обработки усредняли и средние величины применяли для анализа. Ингибирующую активность соединения в точке одной концентрации выражали как процентное ингибирование реакции контрольного агониста. Сигмоидальные кривые концентрация-ингибирование строили в соответствии с этими данными (получены по меньшей мере из трех независимых экспериментов) и IC50-величины определяли как концентрацию, которая индуцирует половину максимального ингибирования, вызванного соединением. Необработанные данные флуоресценции анализировали с применением Soft Max Pro (Molecular Devices), построение кривой выполняли с применением GraphPad Prism.- 14016691 Результаты. Соединения формулы (I) настоящего изобретения обнаруживали аффинность для рецепторовmGluR1 и mGluR5 как крысы, так и человека, и доказано, что они являются функциональными антагонистами, которые ингибируют функциональные реакции, вызванные стимуляцией рецепторов mGluR5. Изобретение далее иллюстрируется следующими неограничивающими примерами. Если не оговорено специально, все операции проводили при комнатной температуре, то есть при диапазоне температур 18-25 С. За ходом реакции следили тонкослойной хроматографией (ТСХ), и время реакции указывается только для иллюстрации. Структуру всех промежуточных продуктов и конечных продуктов объясняли (подтверждали) ИК-, ЯМР- и МС-спектроскопией. Выходы продуктов, когда они приводятся, указываются только для иллюстрации. Данные ЯМР, когда они приводятся, указываются в форме величин дельтадля основных диагностических протонов, приведенных в частях на миллион(м.д.) относительно тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта с применением указанного растворителя. Для формы сигнала применяют общепринятые аббревиатуры. Примеры Все исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо их можно синтезировать различными известными способами, описанными в литературе. Пример 1. 4-(4-Хлорфенил)-3-(4-метилбензолсульфонил)хинолин; табл. I, соединение 1. 3-(4-Метилбензолсульфанил)хинолин-4-ол. Смесь 3-бромхинолин-4-ола (0,448 г, 2 ммоль; J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1229-1231), 4 метилбензолтиола (0,30 г, 2,4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,115 г, 0,1 ммоль), третбутилата натрия (0,23 г, 2,4 ммоль) и ДМФА (2,0 мл) перемешивали и облучали при 142 С в течение 3 ч в 8 мл микроволновом сосуде. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали градиентной хроматографией на силикагеле (80 г силикагеля, элюент А: хлороформ, элюент В: хлороформ:метанол = 95:5), получая при этом 0,33 г указанного в заголовке соединения с выходом 62%. МС (EI) М+ = 268,2. 3-(4-Метилбензолсульфонил)хинолин-4-ол. К смеси 3-(4-метилбензолсульфанил)хинолин-4-ола (0,25 г, 0,936 ммоль) и трифторуксусной кислоты (5,0 мл) по каплям добавляли раствор пероксида водорода в трифторуксусной кислоте (с = 3,0 М, 3,7 мл). Раствор перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси по каплям добавляли 6 мл воды. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме, получая при этом 0,24 г указанного в заголовке соединения с выходом 86%. МС (EI) М+ = 300,1. 4-Хлор-3-(4-метилбензолсульфонил)хинолин. Смесь 3-(4-метилбензолсульфонил)хинолин-4-ола (0,24 г, 0,8 ммоль) и оксихлорида фосфора(V) (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Оксихлорид фосфора(V) отгоняли и остаток выливали на лед. Суспензию перемешивали в течение 2 ч при 0-5 С, нейтрализовали карбонатом натрия и экстрагировали хлороформом (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия,фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, получая при этом 0,23 г указанного в заголовке соединения с выходом 90%. МС (EI) М+ = 318,2. 4-(4-Хлорфенил)-3-(4-метилбензолсульфонил)хинолин. Смесь 4-хлор-3-(4-метилбензолсульфонил)хинолин-4-ола (0,2 г, 0,67 ммоль) и 4 хлорфенилбороновой кислоты (0,16 г, 1,0 ммоль) в 8 мл диоксана перемешивали в течение 20 ч при 90 С с карбонатом калия (0,5 г, 3,6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,04 г, 0,035 ммоль). После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (кизельгель 60, элюент: хлороформ), получая при этом 0,21 г указанного в заголовке соединения с выходом 80%. 1 Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 9,61 (с, 1 Н); 8,21 (дм, J=8,6 Гц, 1H); 7,98 (ддд, J=8,5, 6,8, 1,4 Гц, 1 Н); 7,64 (ддд, J=8,5, 6,8, 1,2 Гц, 1 Н); 7,49-7,44 (м, 2 Н); 7,37-7,32 (м, 2 Н); 7,30-7,24 (м, 3 Н); 7,04-6,98 (м, 2 Н); 2,36 (с, 3H). МС (EI) М+ = 393,8. Гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)-3-(4-метилбензолсульфонил)хинолина. 4-(4-Хлорфенил)-3-(4-метилбензолсульфонил)хинолин (40 мг, 0,102 ммоль) растворяли в этилацетате (1,5 мл) и к раствору по каплям добавляли раствор хлорида водорода в этилацетате (с = 1,6 М, 0,14 мл, 0,224 ммоль). Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили в вакууме, получая при этом 35 мг указанного в заголовке соединения с выходом 80%. 1(360 мл). Отделенный масляный слой экстрагировали хлороформом (200 мл) и промывали водой (380 мл). Органическую фазу выпаривали в вакууме, получая при этом 22,4 г указанного в заголовке соединения с выходом 77,7%. МС (EI) М+ = 249,1. С применением указанной выше методики получали, например, следующие соединения: метиловый эфир (3-хлорбензолсульфонил)уксусной кислоты (МС (EI) М+ = 249,1); метиловый эфир (3,5-дихлорбензолсульфонил)уксусной кислоты (МС (EI) М+ = 283,1); метиловый эфир (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (МС (EI) М+ = 245,1); метиловый эфир (3-хлор-4-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты (МС (EI) М+ = 267,1); метиловый эфир (3,5-дифторбензолсульфонил)уксусной кислоты (МС (EI) М+ = 251,1); метиловый эфир (3-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты (МС (EI) М+ = 233,2). Пример 3. Метиловый эфир 2-(4-хлорбензолсульфонил)-3-этоксиакриловой кислоты (промежуточный продукт). Смесь метилового эфира (4-хлорбензолсульфонил)уксусной кислоты (22,4 г, 90 ммоль), триэтилортоформиата (33,2 мл, 216 ммоль) и уксусного ангидрида (19,1 мл, 203 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч с одновременной отгонкой этанола, триэтилортоформиата и уксусного ангидрида и затем выпаривали досуха. Неочищенное вещество (22,7 г, 82,8%) применяли в следующей стадии без очистки. МС (EI) М+ = 305,1. С применением указанной выше методики получали, например, следующие соединения: метиловый эфир 2-(3-хлорбензолсульфонил)-3-этоксиакриловой кислоты (МС (EI) М+ = 305,1); метиловый эфир 2-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-3-этоксиакриловой кислоты (МС (EI) М+ = 323,1); метиловый эфир 2-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-3-этоксиакриловой кислоты (МС (EI) М+= 340,1); метиловый эфир 2-(4-фторбензолсульфонил)-3-этоксиакриловой кислоты (МС (EI) М+ = 289,1); метиловый эфир 2-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-3-этоксиакриловой кислоты (МС (EI) М+ = 314,2). Пример 4. 7-Хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)хинолин-4-ол (промежуточный продукт). Смесь метилового эфира 2-(4-хлорбензолсульфонил)-3-этоксиакриловой кислоты (7,62 г, 25 ммоль) и 3-хлоранилина (3,19 г, 25 ммоль) в дифениловом простом эфире (20 мл) нагревали при температуре около температуры флегмы в течение 1 ч. После охлаждения осадок отделяли фильтрованием и промывали простым эфиром, получая при этом 4,25 г указанного в заголовке соединения с выходом 48,0%. МС (EI) М+ = 355,1. С применением указанной выше методики получали, например, следующие соединения: 8-хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)хинолин-4-ол (МС (EI) М+ = 355,1); 6-хлор-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолин-4-ол (МС (EI) М+ = 338,1); 6-циано-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолин-4-ол (МС (EI) М+ = 329,2); 8-хлор-3-(3,4-дихлорбензолсульфонил)хинолин-4-ол (МС (EI) М+ = 390,1); 7-хлор-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)хинолин-4-ол (МС (EI) М+= 356,1). Пример 5. 3-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,7-дихлорхинолин (промежуточный продукт). 7-Хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-4-гидроксихинолин (4,25 г, 12 ммоль) в оксихлориде фосфора(V) (5,6 мл, 60 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и делали щелочной 5 М раствор раствором гидроксида натрия. После охлаждения осадок отделяли фильтрованием и промывали водой, получая при этом 3,8 г указанного в заголовке соединения с выходом 85,0%. МС (EI) М+ = 373,2. С применением указанной выше методики получали, например, следующие соединения: 3-(3-хлорбензолсульфонил)-4,6-дихлорхинолин (МС (EI) М+ = 373,2); 3-(4-хлорбензолсульфонил)-4,8-дихлорхинолин (МС (EI) М+ = 373,2); 4-хлор-6-циано-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолин (МС (EI) М+= 347,1); 4-хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-6-фторхинолин (МС (EI) М+ = 357,1). Пример 6. 4-Бром-7-хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)хинолин (промежуточный продукт). Смесь 7-хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)хинолин-4-ола (0,5 г, 1,41 ммоль) и оксибромида фосфора(V) (1,2 г, 4,2 ммоль) в хлороформе (30 мл) и триэтиламине (1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и значение рН регулировали до 10 водным раствором гидроксида натрия. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия,фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали кристаллизацией из диэтилового простого эфира, получая при этом 0,45 г указанного в заголовке соединения с выходом 77%. МС (EI) М+ = 418,1. С применением указанной выше методики получали, например, следующие соединения: 4-бром-3-(4-хлорбензолсульфонил)-6-фторхинолин (MC (EI) М+ = 347,1);- 16016691 4-бром-7-хлор-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)хинолин (MC (EI) М+ = 420,1); 4-бром-7-хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-6-фторхинолин (MC (EI) М+ = 436,1); 4-бром-7-хлор-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолин (MC (EI) М+ = 402,1); 4-бром-7-хлор-3-(3-фторбензолсульфонил)хинолин (MC (EI) М+ = 402,1); 4-бром-7-хлор-3-(3-цианобензолсульфонил)хинолин (MC (EI) М+ = 409,2); 4-бром-7-хлор-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)хинолин (MC (EI) М+ = 427,1). Пример 7. 7-Хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, табл. I, соединение 4. Смесь 4-бром-7-хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)хинолина (0,42 г, 1 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (0,21 г, 1,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,08 г, 0,07 ммоль) в 30 мл 1,2-диметоксиэтана и 8 мл 2 М водного раствора карбоната натрия перемешивали в течение 2 ч при 70 С. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (кизельгель 60, элюент: хлороформ) и кристаллизовали из метанола, получая при этом 0,29 г указанного в заголовке соединения с выходом 67%. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9,77 с (1 Н) [Н-2]; 9,23 д (1H) [Н-9]; 7,44 дд (1 Н) [Н-7]; 7,25-7,32 мMC (EI) M+ = 433,2. С применением указанной выше методики получали, например, следующие соединения: 7-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин (табл. I, соединение 9, MC (EI) М+ = 400,2),4-(3-хлорфенил)-3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фторхинолин (табл. I, соединение 17, МС (EI) М+ = 426,2),4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-7-фторхинолин (табл. I, соединение 35, MC (EI) М+ = 434,2),4-(3-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолин (табл. I, соединение 53, МС (EI) М+ = 428,2),3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин (табл. I, соединение 68, МС (EI) М+ = 419,3),3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин (табл. I, соединение 101, МС (EI) М+ = 418,2),7-хлор-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин (табл. I, соединение 170, МС (EI) М+ = 434,2),7-хлор-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин (табл. I, соединение 186, MC(EI) М+ = 441,2). Примеры соединений формулы (I) и их аффинность для рецепторов mGluR5 и mGluR1 крыс даны ниже в таблице.

МПК / Метки

МПК: A61P 25/00, A61K 31/4709, C07D 215/36, A61K 31/4706, C07D 409/12

Метки: сульфонилхинолина, производные

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-16691-proizvodnye-sulfonilhinolina.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные сульфонилхинолина</a>

Похожие патенты