Способы лечения аутоиммунных заболеваний при использовании антагониста нейтрокина-альфа

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ лечения пациента с аутоиммунным заболеванием, который обладает титром антиядерного антитела (ANA) ³1:80 или уровнем антител против дцДНК ³30 МЕ/мл в плазме или сыворотке крови, включающий введение терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа.

2. Способ по п.1, где аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку (SLE).

3. Способ лечения пациента с аутоиммунным заболеванием, который включает:

(a) проведение определения наличия у пациента титра антиядерного антитела (ANA) ³1:80 или уровня антител против дцДНК ³30 МЕ/мл в плазме или сыворотке крови и

(b) введение после проведения указанного определения терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа указанному пациенту.

4. Способ по п.1 или 3, где аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, синдром Шегрена, склеродермию, полимиозит, дерматомиозит, синдром Фелти, смешанное заболевание соединительной ткани, синдром Рейно или ювенильный хронический артрит.

5. Способ лечения пациента с системной красной волчанкой, включающий:

(a) проведение определения наличия у пациента титра антиядерного антитела (ANA) ³1:80 или уровня антител против дцДНК ³30 МЕ/мл в плазме или сыворотке крови и

(b) введение терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа указанному пациенту после проведения указанного определения.

6. Способ по любому из пп.1-5, где антагонист нейтрокина-альфа вводят в сочетании с антителом против CD20.

7. Способ по п.5, где перед введением антагониста нейтрокина-альфа пациент обладает по меньшей мере одной характеристикой, выбранной из группы, состоящей из:

(а) показателя SELENA SLEDAI ³6;

(b) сниженного уровня С3-компонента комплемента в плазме или сыворотке крови;

(c) сниженного уровня С4-компонента комплемента в плазме или сыворотке крови;

(d) пациент получает ³7,5 мг/сутки преднизона и

(е) пациент получает или ранее получал терапию иммунодепрессантами в целях лечения связанных с волчанкой симптомов.

8. Способ снижения частоты введения или количества кортикостероида, вводимого пациенту с системной красной волчанкой, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа.

9. Способ по п.8, где кортикостероид выбран из группы, состоящей из преднизона, преднизолона, гидрокортизона, метилпреднизолона и дексаметазона.

10. Способ по п.8, где кортикостероид представляет собой преднизон.

11. Способ по п.10, где количество преднизона, вводимого пациенту, снижается по меньшей мере на 25% до £7,5 мг/сутки.

12. Способ по п.8, где перед введением антагониста нейтрокина-альфа пациент обладает по меньшей мере одной характеристикой, выбранной из группы, состоящей из:

(a) титра ANA ³1:80;

(b) уровня антител против дцДНК ³30 МЕ/мл в плазме или сыворотке крови;

(c) показателя SELENA SLEDAI ³6;

(d) сниженного уровня С3-компонента комплемента в плазме или сыворотке крови;

(e) сниженного уровня С4-компонента комплемента в плазме или сыворотке крови;

(f) пациент получает ³7,5 мг/сутки преднизона и

(g) пациент получает или ранее получал терапию иммунодепрессантами в целях лечения связанных с волчанкой симптомов.

13. Способ по п.12, где пациент обладает титром ANA ³1:80.

14. Способ по п.12, где пациент обладает уровнем антител против дцДНК ³30 МЕ/мл в плазме или сыворотке крови.

15. Способ по п.7 или 12, где пациент имеет показатель SELENA SLEDAI, превышающий ³6, перед введением антагониста нейтрокина-альфа.

16. Способ по п.7 или 12, где пациент имеет концентрацию С3-компонета комплемента менее 90 мг/дл в плазме или сыворотке крови перед введением антагониста нейтрокина-альфа.

17. Способ по п.7 или 12, где пациент имеет концентрацию С4-компонента комплемента менее 16 мг/дл в его/ее плазме или сыворотке крови перед введением антагониста нейтрокина-альфа.

18. Способ по п.7 или 12, где пациент получает ³7,5 мг/сутки преднизона перед введением антагониста нейтрокина-альфа.

19. Способ по п.7 или 12, где пациент получает или ранее получал терапию иммунодепрессантами в целях лечения связанных с волчанкой симптомов.

20. Способ определения наличия ответа у пациента с волчанкой на лечение, включающий:

(a) определение показателей SELENA SLEDAI, BILAG и PGA у пациента перед проведением лечения;

(b) проведение лечения, где лечение представляет собой введение фармацевтической композиции, содержащей антагонист нейтрокина-альфа; и

(c) определение показателей SELENA SLEDAI, BILAG и PGA у пациента после проведения лечения;

где пациента считают отвечающим на лечение, если показатель SELENA SLEDAI, определенный на стадии (с), на 4 или более баллов ниже, чем показатель SELENA SLEDAI, определенный на стадии (а); показатель индекса BILAG, определенный на стадии (с), не включает новый показатель органного домена BILAG А или 2 новых показателя органного домена BILAG В по сравнению с показателем BILAG, определенным на стадии (а), и показатель PGA, определенный на стадии (с), на <0,3 балла выше, чем показатель PGA, определенный на стадии (а).

21. Способ по любому из пп.1-20, где антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок, содержащий связывающий нейтрокин-альфа домен рецептора для нейтрокина-альфа.

22. Способ по п.21, где антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок, содержащий связывающий нейтрокин-альфа домен TACI (SEQ ID NO: 6).

23. Способ по п.21, где антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок, содержащий связывающий нейтрокин-альфа домен ВСМА (SEQ ID NO: 8).

24. Способ по п.21, где антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок, содержащий связывающий нейтрокин-альфа домен BAFF-R (SEQ ID NO: 10) или вариант связывающего нейтрокин-альфа домена BAFF-R, имеющий аминокислотную последовательность из остатков 2-70 SEQ ID NO: 26.

25. Способ по любому из пп.1-20, где антагонист нейтрокина-альфа представляет собой связывающий нейтрокин-альфа пептид, пептидное антитело или антитело против рецептора для нейтрокина-альфа.

26. Способ по любому из пп.1-20, где антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа.

27. Способ по п.26, где антитело содержит аминокислотные последовательности набора VH- и VL-доменов, выбранные из группы, состоящей из:

(a) VH-домена и VL-домена SEQ ID NO: 13;

(b) VH-домена и VL-домена SEQ ID NO: 14;

(c) VH-домена и VL-домена SEQ ID NO: 15;

(d) VH-домена и VL-домена SEQ ID NO: 16;

(e) VH-домена и VL-домена SEQ ID NO: 17;

(f) VH-домена и VL-домена SEQ ID NO: 18;

(g) VH-домена SEQ ID NO: 19 и VL-домена SEQ ID NO: 20 и

(h) VH-домена SEQ ID NO: 21 и VL-домена SEQ ID NO: 22.

Текст

Смотреть все

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ АНТАГОНИСТА НЕЙТРОКИНА-АЛЬФА Настоящее изобретение относится к способам и композициям для применения в целях лечения пациентов с положительным по аутоантителам заболеванием. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл в его/ее плазме или сыворотке крови, включающему введение терапевтически эффективного количества иммуномодулирующего средства, такого как антагонист нейтрокина-альфа. Кроме того,предусмотрен способ снижения частоты введения и/или количества кортикостероида у пациента. В предпочтительных вариантах осуществления пациент обладает системной красной волчанкой. Также предусмотрены способы определения наличия ответа на лечение у пациента с волчанкой. 015860 Предпосылки изобретения Белок нейтрокина-альфа (SEQ ID NO: 2) является членом семейства лигандов TNF, который обладает идентичностью аминокислотной последовательности с APRIL (28,7%, SEQ ID NO: 4), TNF (16,2%) и лимфотоксином- (LT) (14,1%) (Moore, et al., (1999) Science 285:260-263). Нейтрокин-альфа известен в научной и патентной литературе под многими названиями, включая стимулятор В-лимфоцитов (BLyS),активирующий фактор В-клеток (BAFF), TNF- и ApoL-связанный экспрессируемый лейкоцитами лиганд 1 (TALL-1) (Moore, et al., (1999) Science 285:260-263; Schneider et al., (1999) J. Exp. Med. 189:1747-1756 иKhare et al., (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. 97:3370-3375). По официальной номенклатуре нейтрокин-альфа представляет собой член суперсемейства фактора некроза опухоли (лиганд) 13 В (TNFSF13b). Полноразмерный ген нейтрокина-альфа кодирует полипептид из 285 аминокислот, который обладает трансмембранным доменом между аминокислотами 47 и 73, которому предшествует негидрофобная последовательность, свойственная мембраносвязанным белкам II типа. Аналогично другим членам семейства TNF,нейтрокин-альфа функционирует в качестве тримерного белка. При экспрессии нейтрокина-альфа на поверхности клетки, внеклеточный домен отщепляется по 134 аминокислоте с высвобождением биологически активного тримера. Известно, что нейтрокин-альфа связывается с тремя различными рецепторами суперсемейства рецепторов для фактора некроза опухоли. Они представляют собой трансмембранную активирующую и взаимодействующую с CAML молекулу (TACI, регистрационный номер GenBank AAC51790, SEQ IDNO: 6), рецептор для фактора активации В-клеток, антиген созревания В-клеток (ВСМА, регистрационный номер GenBank NP001183 SEQ ID NO: 8) и (BAFF-R, регистрационный номер GenBank NP443177Yan et al., (2000) Nature Immunol. 1:252-256). Экспрессия рецепторов, в основном, ограничена Влимфоцитами (Moore, et al., (1999) Science 285:260-263). Полагают, что большая часть эффектов нейтрокина-альфа опосредуется BAFF-R вследствие выраженных дефектов в В-клеточных отделах у мышей с дефектной экспрессией нейтрокина-альфа или экспрессией BAFF-R, которые не наблюдаются у мышей,дефицитных по TACI или ВСМА (Schieman, et al., (2001) Science 292:2111-2114; Gross et al., (2001) Immunity 15:289-302 и Yan et al., (2000) Nature Immunol. 1:252-256). Когда белок нейтрокина-альфа оценивали in vitro и in vivo, было показано, что нейтрокин-альфа обеспечивает пролиферацию, дифференцировку и выживание В-клеток. Кроме того, было показано, что нейтрокин-альфа также оказывает некоторый эффект на Т-клетки (MacKay et al., (1999) J. Exp. Med. 190:1697-1710; Huard et al., (2001) J. Immunol. 167:6225-6231; Huard et al., (2004) Int. Immunol. 16:467-475;Ng et al., (2004) J. Immunol. 173:807-817). Мыши, которых получали способами инженерии для трансгенной сверхэкспрессии нейтрокина-альфа, обладали повышенными количествами периферических Вклеток и повышенными концентрациями иммуноглобулинов в сыворотке. Кроме того, трансгенные по нейтрокину-альфа мыши обладали аутоиммунным фенотипом, сходным с фенотипом при системной красной волчанке человека, включающим образование аутоантител и симптомы, ассоциированные с гломерулонефритом (Moore, et al., (1999) Science 285:260-263; MacKay, et al., (1999) J. Exp. Med. 192:129135). Более поздние исследования показали, что уровни нейтрокина-альфа в сыворотке и/или синовиальной жидкости также повышены у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и синдром Шегрена (Cheema et al., (2001) Arthritis Rheum. 44:1313-1319; Groom et al., (2002) J. Clin. Invest. 109:59-68; Mariette et al., (2003) Ann. Rheum. Dis 62:168171). Таким образом, в научном сообществе существует распространенное мнение, что антагонисты нейтрокина-альфа обладают терапевтическим потенциалом в отношении лечения аутоиммунных заболеваний. Системная красная волчанка (SLE или "волчанка") представляет собой аутоиммунное заболевание,симптомы которого являются чрезвычайно гетерогенными. Современный стандарт диагностики пациента SLE включает 11 критериев: (1) высыпание в области скуловой кости по типу "бабочки", (2) дискоидное высыпание, (3) чувствительность к свету, (4) язвы полости рта, (5) артрит, (6) серозит, (7) нарушение почек, (8) неврологическое нарушение, (9) гематологическое нарушение, (10) иммунологическое нарушение и (11) наличие противоядерного антитела. Эти критерии разъяснены более подробно в Tan et al.,(1982) Arthritis Rheum. 25:1271-1277 и Hochberg et al., Arthritis Rheum. (1997) 40:1725, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Лицу, обладающему любыми 4 из этих одиннадцати критериев, может быть поставлен диагноз SLE. Таким образом, индивиды, обладающие клиническим диагнозом SLE, могут обладать неперекрывающимися симптомами. Более того, многие симптомы волчанки перекрываются с симптомами других заболеваний. Например, ревматоидный артрит, полимиозит-дерматомиозит, системная склеродермия (или склеродермия), синдром Шегрена и различные формы васкулита обладают общими симптомами с волчанкой, включая один или более из следующих признаков: наличие аутоантител, включая противоядерные антитела и антитела против дцДНК, боль и распухание суставов и кожная сыпь, и вовлечение органов. Таким образом, на практике часто трудно поставить точный диагноз пациентам с волчанкой и пациентам с другим сходным заболеванием. Дополнительные факторы, которые приводят к трудности диагностирования волчаночного заболевания, вклю-1 015860 чают тот факт, что заболевание не развивается быстро; вместо этого у пациентов происходит постепенное накопление симптомов с течением времени. Кроме того, SLE представляет собой заболевание с переменной активностью у пациента. Иногда заболевание является бессимптомным, тогда как в другое время пациенты испытывают увеличение количества и/или тяжести их симптомов, в эпизоде "обострения". В заключение, не существует ни одного лабораторного теста, который окончательно диагностирует волчанку. Таким образом, в данной области существует необходимость в возможности определения подгрупп пациентов с волчанкой с конкретными симптомами и в проведении корреляций между этими подгруппами пациентов и способами лечения, которые с наибольшей вероятностью принесут пользу пациентам в этих подгруппах. В настоящей заявке идентифицированы конкретные подгруппы пациентов с аутоиммунным заболеванием, которые с большей вероятностью получат пользу от лечения иммуномодулирующими средствами. Сущность изобретения В клиническом испытании 2 фазы было выявлено, что лечение пациентов с волчанкой посредством антитела, которое нейтрализует белок нейтрокина-альфа, вводимого в качестве внутривенной инфузии на 0, 14, 28 сутки, а затем каждые четыре недели до 52 недели, значительно смягчает обусловленные волчанкой симптомы в подгруппе пациентов, обладающих титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл в его/ее плазме или сыворотке крови (см. пример 1). Удивительно, статистически значимое улучшение клинических результатов, определяющих активность заболевания (такое как снижение показателя SELENA SLEDAI, разъясненного более подробно ниже) было получено только в подгруппе пациентов, в противоположность всей совокупности пациентов, включенных в клиническое испытание. Таким образом, настоящее изобретение относится к идентификации подгрупп пациентов, которые обладают наибольшей вероятностью ответа на лечение иммуномодулирующим средством, таким как антагонист нейтрокина-альфа. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл в его/ее плазме или сыворотке крови, включающему введение терапевтически эффективного количества иммуномодулирующего средства. Иммуномодулирующие средства описаны более подробно ниже. В конкретном варианте осуществления иммуномодулирующее средство представляет собой антагонист нейтрокина-альфа, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа или его фрагмент или вариант, антитело, которое связывает рецептор нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающий нейтрокин-альфа пептид или полипептид, вариант полипептида нейтрокин-альфа и/или APRIL (например, доминантно-негативную форму нейтрокина-альфа и/или APRIL). Дополнительные антагонисты нейтрокина-альфа включают низкомолекулярные антагонисты нейтрокина-альфа, пептидные миметики нейтрокина-альфа, антисмысловые РНК и короткие интерферирующие РНК (siRNA), которые нацелены на нейтрокин-альфа, антисмысловые РНК и короткие интерферирующие РНК (siRNA), которые нацелены на APRIL, антисмысловые РНК и короткие интерферирующие РНК (siRNA), которые нацелены на рецепторы для нейтрокина-альфа и/или рецепторы для APRIL. Рецепторы для нейтрокина-альфа включают, например, трансмембранную активирующую и взаимодействующую с CAML молекулу (TACI, регистрационный номер GenBank ААС 51790, SEQ ID NO: 6), рецептор фактора активации В-клеток, антиген созревания В-клеток (ВСМА,регистрационный номер GenBank NP001183 SEQ ID NO: 8) и (BAFF-R, регистрационный номер GenBank NP443177 SEQ ID NO: 10). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пациента с аутоиммунным заболеванием, который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, включающему введение терапевтически эффективного количества иммуномодулирующего средства. Примеры аутоиммунного заболевания, при котором можно идентифицировать пациентов с титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающем или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, включают, но не ограничиваются ими, системную красную волчанку (SLE), ревматоидный артрит, синдром Шегрена, склеродермию, полимиозит-дерматомиозит, синдром Фелти, смешанное заболевание соединительной ткани, синдром Рейно, ювенильный хронический артрит, гломерулонефрит,идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и IgA-нефропатию. В конкретном варианте осуществления это изобретение относится к способу лечения пациента с синдромом Шегрена, который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, включающему введение терапевтически эффективного количества иммуномодулирующего средства. В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к способу лечения пациента с синдромом Шегрена,который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, включающему введение терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления это изобретение относится к способу лечения пациента с-2 015860 ревматоидным артритом, который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, включающему введение терапевтически эффективного количества иммуномодулирующего средства. В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к способу лечения пациента с ревматоидным артритом, который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, включающему введение терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления это изобретение относится к способу лечения пациента с системной красной волчанкой (SLE), который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, включающему введение терапевтически эффективного количества иммуномодулирующего средства. В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к способу лечения пациента с системной красной волчанкой (SLE), который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, включающему введение терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления пациент с волчанкой будет обладать клиническим диагнозом SLE в соответствии с критериями Американского колледжа ревматологии (ACR) (см., например, Tan et al., ArthritisRheum. 25:1271-7, (1982) и Hochberg et al., Arthritis Rheum. 40:1725, (1997), которые включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме). Также настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, включающему проведение определения, перед введением иммуномодулирующего средства, наличия у пациента титра ANA 1:80 или выше и/или уровня антител против дцДНК, превышающего или равного 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови. Также настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, включающему проведение определения, перед введением антагониста нейтрокина-альфа, наличия у пациента титра ANA 1:80 или выше и/или уровня антител против дцДНК, превышающего или равного 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови. В других вариантах осуществления это изобретение относится к способу лечения пациента с волчанкой, включающему проведение определения, перед введением иммуномодулирующего средства, наличия у пациента с волчанкой одной или нескольких из следующих характеристик: клинический диагнозSLE в соответствии с критериями Американского колледжа ревматологии (ACR) (см., например, Tan etSELENA SLEDAI 6; сниженные уровни С 4-комплемента в его/ее плазме или сыворотке крови; сниженные уровни С 3-комплемента в его/ее плазме или сыворотке крови; титр ANA 1:80 или выше; уровень антител против дцДНК, превышающий или равный 30 МЕ/мл в его/ее плазме или сыворотке крови; он получает 7,5 мг/сутки преднизона или другого кортикостероида в целях лечения связанных с волчанкой симптомов; и/или он получает или ранее получал терапию иммунодепрессантами в целях лечения связанных с волчанкой симптомов. В конкретном варианте осуществления определение проводит врач, исходя из оценки медицинской карты пациента. В другом конкретном варианте осуществления определение проводит врач, исходя из результатов лабораторных тестов. В конкретном варианте осуществления определение проводит врач, исходя из результатов лабораторных тестов, полученных после последнего лечения пациента (включая лечение иммуномодулирующими средствами) от волчанки, если такие результаты имеются, и перед началом лечения, включающего введение терапевтически эффективного количества иммуномодулирующего средства (включая антагонист нейтрокина-альфа), как описано в настоящем описании. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения частоты введения и/или количества кортикостероида, вводимого пациенту, который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, включающему введение терапевтически эффективного количества иммуномодулирующего средства. В конкретном варианте осуществления это изобретение относится к способу снижения частоты введения и/или количества кортикостероида, вводимого пациенту с синдромом Шегрена, который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, включающему введение терапевтически эффективного количества иммуномодулирующего средства. В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к способу снижения частоты введения и/или количества кортикостероида, вводимого пациенту с синдромом Шегрена, который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, включающему введение терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления это изобретение относится к способу снижения частоты введения и/или количества кортикостероида, вводимого пациенту с ревматоидным артритом, который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным-3 015860 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, включающему введение терапевтически эффективного количества иммуномодулирующего средства. В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к способу снижения частоты введения и/или количества кортикостероида, вводимого пациенту с ревматоидным артритом, который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, включающему введение терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления это изобретение относится к способу снижения частоты введения и/или количества кортикостероида, вводимого пациенту с системной красной волчанкой (SLE),который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, включающему введение терапевтически эффективного количества иммуномодулирующего средства. В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к способу снижения частоты введения и/или количества кортикостероида, вводимого пациенту с системной красной волчанкой (SLE), который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, включающему введение терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокинаальфа. В конкретном варианте осуществления пациент с волчанкой будет обладать клиническим диагнозом SLE в соответствии с критериями Американского колледжа ревматологии (ACR) (см., например, Tanet al., Arthritis Rheum. 25:1271-7, (1982) и Hochberg et al., Arthritis Rheum. 40:1725, (1997), которые включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме). В следующем варианте осуществления это изобретение относится к способу снижения количества кортикостероида, вводимого пациенту, который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, где количество снижают по меньшей мере на 25% до 7,5 мг/сутки. В конкретном варианте осуществления кортикостероид выбран из группы, состоящей из преднизона, преднизолона, гидрокортизона, метилпреднизолона и дексаметазона. В следующем конкретном варианте осуществления кортикостероид представляет собой преднизон. В другом варианте осуществления предусмотрен способ снижения частоты введения и/или количества кортикостероида, вводимого пациенту с аутоиммунным заболеванием,включающий введение терапевтически эффективного количества антитела против нейтрокина-альфа. В другом клиническом испытании 2 фазы (пример 3), в котором пациенты с ревматоидным артритом получали лечение антителом, которое нейтрализует белок нейтрокин-альфа, вводимым в качестве внутривенной инфузии на 0, 14, 28 сутки, а затем каждые четыре недели до 24 недели, лечение с большей вероятностью смягчает симптомы, обусловленные ревматоидным артритом, у пациентов, которые обладают показателем DAS28 выше 5,1, у пациентов, которым ранее не проводили терапию против TNF,и/или у пациентов, которые обладают ревматоидным фактором в его/ее плазме крови и/или сыворотке перед началом лечения антителом, которое нейтрализует белок нейтрокина-альфа. Дополнительные подгруппы или пациенты с ревматоидным артритом, которые, по-видимому, обладают большей вероятностью ответа на лечение антителом, которое нейтрализует белок нейтрокина-альфа, включали пациентов мужского пола, пациентов, которые обладают антителами против ССР (циклического цитруллинированного пептида) в его/ее плазме крови и/или сыворотке, пациентов, которые получали метотрексат одновременно с антителом, которое нейтрализует белок нейтрокина-альфа, пациентов, у которых ранее оказалось безуспешным лечение метотрексатом, и/или пациентов, у которых ранее оказалась безуспешной терапия метотрексатом и по меньшей мере одним другим лекарственным средством DMARD. В другом варианте осуществления это изобретение относится к способу определения наличия у пациента с волчанкой ответа на лечение, включающему определение у пациента показателей SELENASLEDAI, BILAG и PGA перед проведением лечения; проведение лечения и определение у пациента показателей SELENA SLEDAI, BILAG и PGA после проведения лечения. В этом способе пациента будут считать отвечающим лечению, если показатель SELENA SLEDAI пациента, определенный после проведения лечения, составляет на 4 или более баллов ниже, чем показатель SELENA SLEDAI перед проведением лечения; показатель индекса BILAG у пациента, определенный после проведения лечения, не включает вновь появившегося показателя органного домена BILAG А или 2 вновь появившихся показателя органного домена BILAG В по сравнению с показателем BILAG, определенным перед проведением лечения, и показатель PGA, определенный после проведения лечения на 0,3 балла выше, чем показательPGA, определенный перед проведением лечения. Таким образом, в одном варианте осуществления это изобретение относится к способу лечения пациента с ревматоидным артритом, включающему проведение определения перед введением иммуномодулирующего средства, наличия у пациента с ревматоидным артритом одной или нескольких характеристик: пациенту ранее не проводили терапию против TNF, например, инфликсимабом (также известным как Remicade Centocor, Inc.), адалимумабом (Humira от Abbott Laboratories) или этанерцептом (Enbrel); пациент обладает ревматоидным фактором в его/ее плазме крови и/или сыворотке; пациент обладает поддающимися определению антителами против ССР (циклического цитруллинированного пептида) в его/ее плазме крови и/или сыворотке; пациент обладает повышенным уровнем CRP (С-реактивного-4 015860 протеина) в его/ее плазме крови и/или сыворотке; у пациента ранее оказалось безуспешным лечение одним или несколькими модифицирующими заболевание антиревматическими лекарственными средствами; этот пациент обладает высоким модифицированным показателем активности заболевания (DAS28); пациент обладает увеличенными и болезненными суставами; пациент страдает скованностью по утрам; пациент обладает повышенной скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) и/или пациент представляет собой мужчину. В другом варианте осуществления это изобретение относится к водному фармацевтическому составу, содержащему терапевтически эффективное количество антитела, буфер в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 50 мМ, NaCl в количестве от приблизительно 150 до приблизительно 500 мМ, поверхностно-активное вещество в количестве от приблизительно 0,003 до приблизительно 0,05%, с рН от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5. В конкретном варианте осуществления антитело в описанном выше составе представляет собой антитело, обладающее изотипом IgG1/. В следующем варианте осуществления антитело в описанном выше составе представляет собой антитело человека, обладающее изотипом IgG1/, буфер в описанном выше составе представляет собой 10 мМ гистидин или цитрат натрия, поверхностно-активное вещество в описанном выше составе представляет собой полисорбат 80 в количестве 0,01% мас./об., NaCl в описанном выше составе находится в концентрации приблизительно 150 мМ, и состав обладает рН 6,0. В других конкретных вариантах осуществления описанные выше составы являются стабильными при температуре приблизительно 2-8 С в течение по меньшей мере одного года. В другом варианте осуществления антитело в описанном выше составе представлено в количестве 100 мг/мл. В конкретном варианте осуществления это изобретение относится к водному фармацевтическому составу, содержащему 100 мг/мл антитела IgG1/, 0,74 мг/мл L-гистидина, 1,1 мг/мл моногидрохлоридаL-гистидина, 8,8 мг/мл NaCl и 0,1 мг/мл полисобрата 80, и где состав обладает рН 6,0. Краткое описание чертежей Следующие чертежи являются иллюстративными для вариантов осуществления этого изобретения,и подразумевается, что они не ограничивают объем этого изобретения, охватываемый формулой изобретения. На фиг. 1 представлено среднее процентное снижение SELENA SLEDAI на 52 неделе у пациентов,которые на исходном уровне обладали титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл. Значения Р определяли с использованием t-теста. Определения В одном аспекте настоящее изобретение относится, в общем, к способам лечения пациента с положительным по аутоантителам заболеванием посредством введения терапевтически эффективного количества иммуномодулирующего средства. Пациент с положительным по аутоантителу заболеванием представляет собой пациента, который обладает поддающимися детекции титрами аутоантитела в одном или нескольких образцах биологической жидкости, таких как плазма, или сыворотка крови, или синовиальная жидкость. В настоящем описании указание на "иммуномодулирующее средство" представляет собой указание на общий класс фармацевтических соединений, которые могут стимулировать или ингибировать иммунную систему. В демонстративных примерах настоящего описания описано успешное применение антагонистического антитела против нейтрокина-альфа для лечения подгруппы пациентов с волчанкой. Таким образом, подразумевают, что термин "иммуномодулирующее средство" охватывает конкретно фармацевтические соединения или молекулы, которые могут действовать в качестве антагониста нейтрокина-альфа. Антагонисты нейтрокина-альфа включают, но не ограничиваются ими, композиции, содержащие антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающие фрагменты, белки рецепторов для нейтрокина-альфа или их фрагменты или варианты, антитело, которое связывает рецептор нейтрокинаальфа, или его антигенсвязывающий фрагмент, и связывающий нейтрокин-альфа пептид или полипептиды. Рецепторы для нейтрокина-альфа включают, например, трансмембранную активирующую и взаимодействующую с CAML молекулу (TACI, регистрационный номер GenBank AAC51790), BAFF-R (регистрационный номер GenBank NP443177) и антиген созревания В-клеток (ВСМА, регистрационный номерGenBank NP001183). Особенно пригодные формы рецепторов для нейтрокина-альфа включают растворимые формы внеклеточных доменов. Рецепторы для нейтрокина-альфа или их фрагменты или варианты и связывающие нейтрокин-альфа полипептиды можно применять в качестве слитых белков, например белков, слитых с Fc или сывороточным альбумином человека (HSA). Дополнительные антагонисты нейтрокина-альфа включают низкомолекулярные антагонисты нейтрокина-альфа, пептидные миметики нейтрокина-альфа, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL (например, доминантнонегативные формы нейтрокина-альфа и/или APRIL). Такие варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL могут быть антагонистами функции нейтрокина-альфа, например, препятствуя гомо- или гетеромультимеризации нейтрокина-альфа и/или APRIL. Альтернативно варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL будут препятствовать связыванию содержащих их полипептидов с рецепторами-5 015860 для нейтрокина-альфа, такими как TACI, ВСМА и BAFF-R, и/или они будут препятствовать передаче сигнала через них. Дополнительные антагонисты нейтрокина-альфа включают низкомолекулярные антагонисты нейтрокина-альфа, пептидные миметики нейтрокина-альфа, антисмысловые РНК и короткие интерферирующие РНК (siRNA), которые нацелены на нейтрокин-альфа, антисмысловые РНК и короткие интерферирующие РНК (siRNA), которые нацелены на APRIL, антисмысловые РНК и короткие интерферирующие РНК (siRNA), которые нацелены на рецепторы для нейтрокина-альфа и/или рецепторы для APRIL. Антагонисты нейтрокина-альфа описаны более подробно ниже. Полагают, что антитело против нейтрокина-альфа действует, снижая количество В-клеток и/или активность В-клеток, такую как секреция иммуноглобулинов. Таким образом, также подразумевают, что термин "иммуномодулирующее средство" охватывает конкретно модулирующие В-клетки средства и, в частности, фармацевтические молекулы и соединения, которые прямо или непрямо ингибируют или снижают активность В-клеток (например, пролиферацию, дифференцировку, выживание В-клеток или секрецию ими иммуноглобулинов) и/или количество В-клеток. В конкретном варианте осуществления модулирующее В-клетки средство, которое можно применять совместно со способами по настоящему изобретению, представляют собой средство, которое снижает активность или количество всех В-клеток,активированных В-клеток, наивных В-клеток, В-клеток памяти, плазматических В-клеток и плазмацитоидных В-клеток, CD19+ В-клеток и/или CD20+ В-клеток. Иммунная система представляет собой комплексную сеть взаимодействующих клеток и цитокинов. Например, антигенпредставляющие клетки (АРС, такие как макрофаги и дендритные клетки) и Т-клетки,в частности CD4+ Т-хелперные (Th) клетки, участвуют в активации пролиферации В-клеток и секреции ими антител (включая аутоантитела, в некоторых случаях при заболевании). Таким образом, активность В-клеток можно ингибировать, снижая или ингибируя количества или активность АРС или Th-клеток. Аналогично, известно, что существуют различные типы иммунного ответа, такие как Th1- и Th2-ответы. Иммуномодулирующие средства, которые можно применять в способах по этому изобретению, могут обеспечивать один тип иммунного ответа в большей степени, чем другой, и, таким образом, приводить к благоприятным эффектам при лечении пациентов с положительным по аутоантителу заболеванием. Таким образом, подразумевают, что в широком смысле термин "иммуномодулирующее средство" охватывает фармацевтические молекулы или соединения, которые стимулируют или ингибируют активность или количество одной или нескольких клеток, молекул клеточной поверхности (например, молекул передачи сигнала клеточной поверхности) и/или цитокинов иммунной системы, включая клетки, молекулы клеточной поверхности (например, молекулы передачи сигнала клеточной поверхности) и цитокины,которые являются частью врожденной и/или адаптивной иммунной системы. Клетки иммунной системы включают, но не ограничиваются ими, В-клетки, Т-клетки, дендритные клетки, моноциты, макрофаги,нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки и естественные киллерные (NK) клетки. Молекулы клеточной поверхности на поверхности клеток иммунной системы, которые можно стимулировать или ингибировать с помощью иммуномодулирующего средства, включают, но не ограничиваются ими, CDантигены, такие как CD20. Цитокины, важные для иммунной системы, включают, но не ограничиваются ими, члены суперсемейства лигандов TNF, включая, но не ограничиваясь ими, нейтрокин-альфа, APRIL и CD40L. Подробное описание При клиническом испытании II фазы у пациентов с системной красной волчанкой заявители обнаружили, что лечение пациентов с волчанкой посредством антитела, которое нейтрализует белок нейтрокина-альфа, вводимого в качестве внутривенной инфузии на 0, 14, 28 сутки, а затем каждые четыре недели до 52 недели, значительно смягчает симптомы, обусловленные волчанкой, у пациентов, обладающих титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови (см. пример 1). Таким образом, конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента с системной красной волчанкой, который обладает титром ANA 1:80 и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, посредством антитела-антагониста нейтрокина-альфа. Однако специалист в данной области легко поймет,что молекулы антитела являются только одним из множества типов молекул, которые могут действовать в качестве антагонистов нейтрокина-альфа. Таким образом, другой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения пациента с системной красной волчанкой, который обладает титром ANA 1:80 и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, посредством антагониста нейтрокина-альфа. Антагонисты нейтрокина-альфа включают, но не ограничиваются ими, композиции, содержащие антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающие фрагменты, белки рецепторов для нейтрокина-альфа или их фрагменты или варианты, антитело, которое связывает рецептор нейтрокинаальфа, или его антигенсвязывающий фрагмент, или пептид или полипептиды, связывающие нейтрокинальфа. Рецепторы для нейтрокина-альфа включают, например, трансмембранную активирующую и взаимодействующую с CAML молекулу (TACI, регистрационный номер GenBank AAC51790), BAFF-R (ре-6 015860 гистрационный номер GenBank NP443177) и антиген созревания В-клеток (ВСМА, регистрационный номер GenBank NP001183. Особенно пригодные формы рецепторов для нейтрокина-альфа включают растворимые формы внеклеточных доменов, способных связывать нейтрокин-альфа. Рецепторы для нейтрокина-альфа или их фрагменты или варианты и связывающие нейтрокин-альфа полипептиды можно использовать в качестве слитых белков, например белков, слитых с Fc или сывороточным альбумином человека (HSA). В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. Одним примером белка TACI-Fc являются аминокислоты 1-154 SEQ ID NO: 6, слитые с Fc-участком молекулы иммуноглобулина IgG1. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. Одним примером белка BAFF-R-Fc являются аминокислоты 1-70 SEQ ID NO: 10, слитые с Fc-участком молекулы иммуноглобулина IgG1. Необязательно, аминокислота 20 (валин) в BAFF-R замещена аспарагином и аминокислота 27 (лейцин) в BAFF-R замещена пролином. В SEQ ID NO: 26 представлены аминокислоты 1-70 BAFF-R с этими двумя аминокислотными заменами. Дополнительные антагонисты нейтрокина-альфа включают низкомолекулярные антагонисты нейтрокина-альфа, пептидные миметики нейтрокина-альфа, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/илиAPRIL (например, доминантно-негативные формы нейтрокина-альфа и/или APRIL). Такие варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL могут быть антагонистами функции нейтрокина-альфа, например, препятствуя гомо- или гетеромультимеризации нейтрокина-альфа и/или APRIL. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. Альтернативно,варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL будут препятствовать связыванию полипептидов,содержащих их, с рецепторами для нейтрокина-альфа, такими как TACI, ВСМА и BAFF-R, и/или передачу сигнала через них. Дополнительные антагонисты нейтрокина-альфа включают низкомолекулярные антагонисты нейтрокина-альфа, пептидные миметики нейтрокина-альфа, антисмысловые РНК и короткие интерферирующие РНК (siRNA), которые нацелены на нейтрокин-альфа, антисмысловые РНК и короткие интерферирующие РНК (siRNA), которые нацелены на APRIL, антисмысловые РНК и короткие интерферирующие РНК (siRNA), которые нацелены на рецепторы для нейтрокина-альфа и/или рецепторы для APRIL. Антагонисты нейтрокина-альфа описаны более подробно ниже. Аналогично, специалист в данной области поймет, что для настоящего изобретения могут быть пригодны другие иммуномодулирующие средства, включая, в частности, молекулы, которые могут модулировать активность или количество В-клеток. В конкретных вариантах осуществления модулирующее В-клетки средство, которое можно применять совместно со способами по настоящему изобретению представляет собой средство, которое прямо или непрямо ингибирует или снижает активность В-клеток(например, пролиферацию, дифференцировку, выживание В-клеток или секрецию ими иммуноглобулинов) и/или количество В-клеток. В другом варианте осуществления модулирующие В-клетки средства,которые можно использовать совместно со способами по настоящему изобретению, представляют собой средства, которые снижают активность или количество всех В-клеток, активированных В-клеток, наивных В-клеток, В-клеток памяти, плазматических В-клеток и плазмацитоидных В-клеток, CD19+ В-клеток и/или CD20+ В-клеток. Иммуномодулирующие и модулирующие В-клетки молекулы, которые можно применять для настоящего изобретения, известны специалистам в данной области и описаны более подробно ниже. В другом варианте осуществления это изобретение относится к способу лечения пациента, который относится к подгруппе пациентов с системной красной волчанкой, которые обладают "активным" заболеванием системной красной волчанки (SLE или "волчанки"), включающему введение терапевтически эффективного количества антитела-антагониста нейтрокина-альфа. В конкретных вариантах осуществления это изобретение относится к способу лечения пациента, у которого ранее была диагностирована волчанка и который обладает активной волчанкой, включающему введение терапевтически эффективного количества антитела-антагониста нейтрокина-альфа. Это изобретение относится к способу лечения пациента, который относится к группе пациентов с системной красной волчанкой, которые обладают активным заболеванием системной красной волчанки (SLE или "волчанки"), включающему проведение определения наличия у пациента "активной волчанки" перед введением терапевтически эффективного количества антитела-антагониста нейтрокина-альфа. В конкретных вариантах осуществления это изобретение относится к способу лечения пациента, у которого ранее диагностировали волчанку и который обладает активной волчанкой, включающему проведение определения того, что у пациента ранее диагностировали волчанку и что он обладает активной волчанкой, перед введением терапевтически эффективного количества антитела-антагониста нейтрокина-альфа. В другом варианте осуществления это изобретение относится к способу лечения пациента, который относится к группе пациентов с системной красной волчанкой, которые обладают "активным" заболеванием системной красной волчанки (SLE или "волчанки"), включающему введение терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства,известного в данной области и/или описанного в настоящем описании. В конкретных вариантах осуществления это изобретение относится к способу лечения пациента, у которого ранее была диагностирована-7 015860 волчанка и который обладает активной волчанкой, включающему введение терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства, известного в данной области и/или описанного в настоящем описании. Это изобретение относится к способу лечения пациента, который относится к группе пациентов с системной красной волчанкой, которые обладают активным заболеванием системной красной волчанки, включающему проведение определения наличия у пациента "активной волчанки", перед введением терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства, известного в данной области и/или описанного в настоящем описании. В конкретных вариантах осуществления это изобретение относится к способу лечения пациента, у которого ранее диагностировали волчанку и который обладает активной волчанкой, включающему проведение определения того, что у пациента ранее диагностировали волчанку и он обладает активной волчанкой, перед введением терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства, известного в данной области и/или описанного в настоящем описании. В конкретных вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента,имеющего клинический диагноз SLE в соответствии с критериями Американского колледжа ревматологии (ACR) (см., например, Tan et al., Arthritis Rheum. 25:1271-7, (1982) и Hochberg et al., Arthritis Rheum. 40:1725, (1997), которые включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме). В конкретных вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента,имеющего показатель SELENA SLEDAI 4. SELENA SLEDAI означает индекс активности заболевания системной красной волчанки, модифицированный по безопасности эстрогена в национальном испытании по оценке системной красной волчанки. Показатели SELENA SLEDAI определяют стандартными способами врачи/терапевты с использованием способов и технологий, известных в данной области, см., например, Bombardier, et al., Arthritis Rheum. Jun; 35 (6): 630-40, 1992 и Strand, et al., J Rheumatol. Feb; 26(2): 490-7, 1999, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. В кратком изложении, показатель SELENA SLEDAI определяют с учетом активности заболевания SLE по 24 категориям, охватывающим 9 систем органов. Показатели заболевания в некоторых системах органов обладают большим значением, чем показатели заболевания в других системах органов. В частности, признакам активности заболевания SLE в центральной нервной системе и сосудах, если они есть, приписывают 8 баллов, признакам активности заболевания SLE в почках и скелетных мышцах, если они есть, приписывают 4 балла, серозным, кожным и иммунологическим признакам активности заболевания SLE, если они есть, приписывают 2 балла и конституциональным и гематологическим признакам активности заболевания SLE, если они есть, приписывают 1 балл. Максимальный теоретический показатель SELENASLEDAI составляет 105, однако, на практике немногие пациенты обладают показателями, превышающими 45. В стандартной оценочной системе SELENA SLEDAI 4 балла приписывают, если субъект обладает вновь возникшей или последней повышенной протеинурией, превышающей 0,5 г/24 ч. Иными словами,если показатель протеинурии, полученный в одном 24-часовом образце мочи, более чем на 0,5 г превышает показатель, определенный у пациента в непосредственно предшествующем 24-часовом образце мочи, будет приписано 4 балла за протеинурию по шкале SELENA SLEDAI. Это повышение обычно описывают как повышение или появление протеинурии 0,5 г/24 ч. Таким образом, в стандартной оценочной системе SELENA SLEDAI субъект, которому приписано 4 балла на исходном уровне вследствие протеинурии, будет обладать улучшением SELENA SLEDAI при последующем посещении, если показатель протеинурии в текущем 24-часовом образце не более чем на 0,5 г превышает показатель протеинурии, определенный у пациентов в непосредственно предшествующем 24-часовом образце мочи. Иными словами, у пациентов будут вычтены 4 балла из их общего показателя даже с учетом стабильной протеинурии или повышения протеинурии 0,5 г/24 ч. Модификация правил оценки протеинурии SELENASLEDAI описана в примере 2. В примере 2 оценку протеинурии модифицируют таким образом, что 4 балла продолжают приписывать до тех пор, пока протеинурия, определенная в данном 24-часовом образце мочи, не будет более чем на 0,5 г ниже показателя протеинурии, определенного у этого пациента в непосредственно предшествующем 24-часовом образце мочи. Кроме того, если вновь появляется протеинурия или происходит повышение протеинурии, которое 0,5 г/24 ч, приписывают 4 балла. В настоящем описании, когда ссылаются на SELENA SLEDAI, оценка протеинурии может быть проведена в соответствии со стандартной шкалой SELENA SLEDAI. Предпочтительно оценку протеинурии при определении показателя SELENA SLEDAI у пациента проводят в соответствии с системой оценки протеинурии, описанной в примере 2. В других конкретных вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, имеющего показатель SELENA SLEDAI 5. В дополнительных конкретных вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, имеющего показатель SELENA SLEDAI 6. В следующих конкретных вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, имеющего показатель SELENA SLEDAI 7. В дополнительных конкретных вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, имеющего показатель SELENASLEDAI 8. В других конкретных вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, имеющего показатель SELENA SLEDAI 9. В других конкретных вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, имеющего показатель SELENA SLEDAI 10. В дополнительных конкретных вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, имеющего показатель SELENA SLEDAI 11. В дополнительных конкретных вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, имеющего показательSELENA SLEDAI 12. В других вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает антителами против дцДНК в его/ее плазме или сыворотке крови. Титры, концентрации или уровни антител против дцДНК могут определять общепринятыми способами врачи/терапевты с использованием способов и технологий, известных в данной области. Одним примером анализа для определения титров, концентраций или уровней антител против дцДНК является твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), основанный на специфичном связывании антител против дцДНК с иммобилизованной дцДНК, см., например, Halbert, et al., J Lab Clin Med. 97:97-111, (1981). Другим примером анализа для определения титров, концентраций или уровней антител против дцДНК является непрямой иммунофлуоресцентный анализ, основанный на специфичном связывании антител против дцДНК с дцДНК клетки Crithidia luciliae, см., например, Whiteside, et al., Am J Clin Pathol. 72:829-35, (1979). Другим примером анализа для определения титров, концентраций или уровней антител против дцДНК является анализ Farr, основанный на специфичном связывании антител против дцДНК с меченной радиоактивной меткой дцДНК, с последующим осаждением комплексов антитело против дцДНК-меченная радиоактивной меткой дцДНК, см., например, Davis, et al., Am J Clin Pathol., 67:374-8, (1977). В конкретных вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл в его/ее плазме или сыворотке крови, где международная единица (ME, IU) основана на контрольном препарате антитела против дцДНК Всемирной организации здравоохранения, см., например, Feltkamp, et al., Ann. Rheum. Dis., 47:740-746, (1988). Все ссылки, приведенные в этом абзаце, включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. В дополнительном конкретном варианте осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 40 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови. В дополнительном конкретном варианте осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 50 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови. В дополнительном конкретном варианте осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает уровнем антитела против дцДНК, превышающим или равным 60 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови. В дополнительном конкретном варианте осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает уровнем антитела против дцДНК, превышающим или равным 75 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови. В дополнительном конкретном варианте осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает уровнем антитела против дцДНК, превышающим или равным 100 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови. В дополнительном конкретном варианте осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента,который обладает уровнем антитела против дцДНК, превышающим или равным 125 ME/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови. В дополнительном конкретном варианте осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает уровнем антитела против дцДНК, превышающим или равным 150 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови. В дополнительном конкретном варианте осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает уровнем антитела против дцДНК, превышающим или равным 200 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови. В дополнительном конкретном варианте осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает уровнем антитела против дцДНК, превышающим или равным 300 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови. В других вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает противоядерными антителами (ANA+) в его/ее плазме или сыворотке крови. Титр противоядерных антител могут определять общепринятыми способами врачи/терапевты с использованием способов и технологий, известных в данной области. Одним примером анализа для определения титра противоядерных антител является непрямой иммунофлуоресцентный анализ, основанный на связывании противоядерных антител с эпителиальными клетками человека НЕр-2, см., например, Osborn, et al., Arthritis Rheum., 27:1286-9, (1984). В другом примере анализа концентрации и уровни противоядерных антител можно определять с использованием ELISA, основанного на специфичном связывании ANA с иммобилизованными антигенами ANA, например дцДНК, Ro/SS-A, La/SS-B, Sm, RNP, см., например,Fenger, et al., Clin Chem., 50:2141-7, (2004). Кроме того, тесты для ANA описаны в Kavanaugh et al., Archives of PathologyLaboratory Medicine (2000) 124:71-81 и Greidinger, E.L. and Hoffman, R.W., Laboratory Medicine (2003) 34:113-117. Все ссылки, приведенные в этом абзаце, включены в настоящее описа-9 015860 ние в качестве ссылок в полном объеме. В предпочтительных конкретных вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает титром ANA 1:80 или выше (например, положительный по ANA тест получают, когда фактор разведения плазмы или сыворотки крови пациента составляет 80 или выше). Титры 1:160, 1:320 и 1:640, например, являются более высокими, чем титр 1:80. В других предпочтительных вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает титром ANA 1:160 или выше. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает титром ANA 1:320 или выше. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает титром ANA 1:640 или выше. В конкретном варианте осуществления титр ANA определяют с использованием непрямой иммунофлуоресценции на клетках НЕр-2. В другом конкретном варианте осуществления титр ANA определяют с использованием анализа ELISA против дцДНК. В других вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает поддающимися детекции аутоантителами, включая, но не ограничиваясь ими, антитела против Ro/SS-A, антитела против La/SS-B, антитела против RNP, антитела против кардиолипина (против фосфолипидов), антитела против дцДНК, антитела против Sm. Титры, концентрации и уровни аутоантител могут определять общепринятыми способами врачи/терапевты с использованием способов и технологий, известных в данной области. В других вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает сниженными уровнями С 3- и/или С 4-комплемента в его/ее плазме или сыворотке крови. Специалист в данной области поймет, что нормальный уровень С 3 и/или С 4 может варьировать в зависимости от анализа, используемого для измерения С 3 и/или С 4. Таким образом, нормальный уровень С 3 комплемента в плазме или сыворотке может составлять от приблизительно 90 до приблизительно 180 мг/дл. В других конкретных вариантах осуществления нормальный уровень С 3-комплемента в плазме или сыворотке также может варьировать от приблизительно 88 до приблизительно 206 мг/дл или от приблизительно 88 до приблизительно 252 мг/дл. Нормальный уровень С 4-комплемента в плазме или сыворотке может составлять от приблизительно 16 до приблизительно 47 мг/дл. В других конкретных вариантах осуществления нормальный уровень С 4-комплемента в плазме или сыворотке также может варьировать от приблизительно 12 до приблизительно 72 мг/дцл или от приблизительно 13 до приблизительно 75 мг/дл. В конкретных вариантах осуществления сниженный уровень С 3-комплемента в плазме или сыворотке определяют как менее чем 90 мг/дл. В конкретных вариантах осуществления сниженный уровень С 3-комплемента в плазме или сыворотке определяют как менее чем 88 мг/дл. В конкретных вариантах осуществления сниженный уровень С 3-комплемента в плазме или сыворотке определяют как менее чем 85 мг/дл. В конкретных вариантах осуществления сниженный уровень C3-комплемента в плазме или сыворотке определяют как менее чем 80 мг/дл. В конкретных вариантах осуществления сниженный уровень C3-комплемента в плазме или сыворотке определяют как менее чем 75 мг/дл. В конкретных вариантах осуществления сниженный уровень С 4-комплемента в плазме или сыворотке определяют как менее чем 16 мг/дл. В конкретных вариантах осуществления сниженный уровень С 4-комплемента в плазме или сыворотке определяют как менее чем 15 мг/дл. В конкретных вариантах осуществления сниженный уровень С 4-комплемента в плазме или сыворотке определяют как менее чем 14 мг/дл. В конкретных вариантах осуществления сниженный уровень С 4-комплемента в плазме или сыворотке определяют как менее чем 13 мг/дл. В конкретных вариантах осуществления сниженный уровень С 4-комплемента в плазме или сыворотке определяют как менее чем 12 мг/дл. В конкретных вариантах осуществления сниженный уровень С 4-комплемента в плазме или сыворотке определяют как менее чем 11 мг/дл. В конкретных вариантах осуществления сниженный уровень С 4-комплемента в плазме или сыворотке определяют как менее чем 10 мг/дл. В конкретных вариантах осуществления сниженный уровень С 4-комплемента в плазме или сыворотке определяют как менее чем 9 мг/дл. Уровни комплемента могут определять общепринятыми способами врачи/терапевты с использованием способов и технологий, известных в данной области, например с использованием анализа радиальной иммунодиффузии. В других вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, который обладает одной или несколькими из следующих характеристик: клинический диагноз SLE в соответствии с критериями Американского колледжа ревматологии (ACR) (см., например, Tan et al., ArthritisRheum. 25:1271-7, (1982) и Hochberg et al., Arthritis Rheum. 40:1725, (1997; показатель SELENA SLEDAI 6; сниженные уровни С 4-комплемента в его/ее плазме или сыворотке крови; сниженные уровни С 3 комплемента в его/ее плазме или сыворотке крови; титр ANA 1:80 или выше; уровень антител против дцДНК, превышающий или равный 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови; он получает 7,5 мг/сутки преднизона или другого кортикостероида в целях лечения связанных с волчанкой симптомов; и/или он получает или ранее получал терапию иммунодепрессантом в целях лечения связанных с волчанкой симптомов. В других вариантах осуществления пациента с активной волчанкой определяют как пациента, кото- 10015860 рый обладает одной или несколькими из следующих характеристик: клинический диагноз SLE в соответствии с критериями Американского колледжа ревматологии (ACR); показатель SELENA SLEDAI 8; сниженные уровни С 4-комплемента в его/ее плазме или сыворотке крови; сниженные уровни С 3 комплемента в его/ее плазме или сыворотке крови; титр ANA 1:80 или выше; уровень антител против дцДНК, превышающий или равный 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови; он получает вплоть до 40 мг/сутки преднизона или другого кортикостероида в целях лечения связанных с волчанкой симптомов; и/или он получает или ранее получал терапию иммунодепрессантом в целях лечения связанных с волчанкой симптомов. Многочисленные признаки активности заболевания хорошо известны врачам/терапевтам в данной области и их можно применять для определения степени активности ревматического заболевания, такой как активность заболевания SLE (см., например, Strand, et al., J. Rheumatol., 26:490-7, (1999. В одном варианте осуществления в качестве индекса активности заболевания (DAI) используют SELENA SLEDAI(см., например, Bombardier, et al., Arthritis Rheum. 35:630-40, (1992. В другом варианте осуществления в качестве DAI используют индекс обострений SLE (см., например, Petri, et. al, Lupus, 8:685-91, (1999. В следующем варианте осуществления в качестве DAI используют индекс повреждения Клиники международного сотрудничества по системной красной волчанке/Американского колледжа ревматологии(SLICC/ACR) (см., например, Gladman, et al., Arthritis Rheum., 39:363-9, (1996. В другом варианте осуществления в качестве DAI используют общую оценку терапевтом (PGA). PGA представляет собой визуальную аналоговую шкалу с диапазоном от 0 до 3, где 0 представляет собой отсутствие активности заболевания, 1 - мягкую активность заболевания, 2 - умеренную активность заболевания и 3 - тяжелую активность заболевания. В другом варианте осуществления в качестве DAI используют короткую форму исследования клинических результатов 36 (SF-36). SF-36 представляет собой инструмент, связанный с характерным связанным со здоровьем качеством жизни (HRQOL), который, как было показано, отражает влияние SLE на все домены HRQOL в исследованиях наблюдаемых групп, а также в рандомизированных испытаниях (Cook, et al., J. Rheumatol, 27:1892-1895, (2000); Thumboo, et al., J. Rheumatol., 26:97-102,(1999); Thumboo, et al., J. Rheumatol, 27:1414-1420, (2000); Ware J.E., et al., Med Care, 30:473-483, (1992);al., Qual Life Res., 13:283-298, 2004 и Gladman et al., J. Rheumatol, 27:377-9, (1995), все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме). В следующем варианте осуществления в качестве DAI используют EQ-5D (также известный как инструмент EuroQol). EQ-5D представляет собой общий показатель связанного со здоровьем качества жизни. Подразумевают, что он представляет собой простую анкету, заполняемую опрашиваемым лицом,которая не только включает описательную систему классификации, но также способна формировать суммарный балл или индекс, отражающий преобладающий показатель, ассоциированный с данным состоянием здоровья. Описательная система EQ-5D состоит из пяти показателей: подвижность, уход за собой, обычные виды активности, боль/дискомфорт и тревога/депрессия. Каждый показатель обладает тремя уровнями, отражающими "нет проблем со здоровьем", "умеренные проблемы со здоровьем" и"значительные проблемы со здоровьем" (см., например, Health Policy. 1990 Dec; 16(3):199-208, который включен в настоящее описание в качестве ссылки). В следующем варианте осуществления в качестве DAI используют дополнительную шкалу функциональной оценки терапии хронического заболевания-утомляемости (FACIT-F) Системы определения функциональной оценки терапии хронического заболевания (FACIT). Дополнительная шкала FACIT-F представляет собой обобщение из 27 пунктов основных вопросов, разделенных на четыре основных домена QOL: физическое благополучие, социальное/семейное благополучие, эмоциональное благополучие и функциональное благополучие. Этот инструмент для определения объединяет мнение пациента относительно уровня энергии, вялости и способности начинать или заканчивать действия (см., например,Yellen, S.B., et al., Journal of Pain и Symptom Management, 13: 63-74, (1997); Cella, D., et al., 94 (2): 528538, (2002) и Cella, D., et al., Journal of PainSymptom Management, 24 (6): 547-561, (2002), все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме). В следующем варианте осуществления в качестве DAI используют показатель активности заболевания (DAS28). DAS28 представляет собой стандартный инструмент, используемый ревматологами для оценки активности ревматического заболевания. Этот инструмент для определения вычисляет показатель индекса на основе оценки: количества суставов, чувствительных к прикосновению (TEN), количества увеличенных суставов (SW), скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и оценки пациентом активности заболевания (VAS; mm) (см., например, Van der Heijde D.M.F.M., et al., J. Rheumatol, 20:579-8, (1993);Prevoo M.L.L., et al., Arthritis Rheum, 38:44-8, (1995), все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме). В следующем варианте осуществления в качестве DAI используют группу оценки волчанки Британских островов (BILAG) (см., например, Isenberg, et al., Rheumatology, 44:902-6, (2005); Gordon, et al.,Rheumatology, 42(11): 1372-9, (2003); Isenberg, et al., Lupus, 9(9): 651-4, (2000); Hay et al., Q J Med., 86: 447-58, (1993); и руководство для пользователя программы BLIPS Version 3.0 Software, вышедшей 4- 11015860 апреля 2004 г., ADS-Limathon Ltd., все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме). Индекс BILAG включает 8 органов/систем организма, о которых известно, что они поражаются при волчанке, и показатели, все из которых зависят от того, являются ли клинические признаки новыми, ухудшенными, такими же или улучшенными по сравнению с предыдущими показателями. Для каждого из 8 органов/систем организма тяжесть проявлений заболевания SLE представляет собой показатель А, В, С, D или Е, где А является наиболее тяжелым (см., например, Hay, ниже). ИндексBILAG обеспечивает суммарный балл для оценки тяжести заболевания и эффективности лечения. Этот суммарный балл отражает вклад каждого из 8 органов/систем организма, пораженных при волчанке. С использованием BILAG или других показателей, известных в данной области, лечение можно нацеливать на пациентов с волчанкой с проявлениями заболевания в конкретных подгруппах органов/систем. Таким образом, в конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента было достигнуто снижение его показателя SELENA SLEDAI. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента было достигнуто снижение его показателя SELENA SLEDAI по сравнению с показателем SELENA SLEDAI того же пациента на исходном уровне, показателем SELENA SLEDAI, определенным перед началом лечения пациента иммуномодулирующим средством. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента было достигнуто снижение его показателя SELENA SLEDAI по меньшей мере на 4 балла. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством,известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента было достигнуто снижение его показателя SELENA SLEDAI по меньшей мере на 4 балла по сравнению с исходным показателем SELENA SLEDAI у того же пациента, показателем SELENA SLEDAI, определенным непосредственно перед началом лечения пациента иммуномодулирующим средством. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент не испытывает ухудшения активности заболевания, как определяют посредством общей оценки терапевтом (PGA). В конкретном варианте осуществления пациент не испытывает ухудшения активности заболевания, если показатель PGA снижается, остается стабильным или повышается менее чем на 0,3 балла. В конкретном варианте осуществления пациент не испытывает ухудшение активности заболевания, если показатель PGA снижается, остается стабильным или повышается менее чем на 0,3 балла по сравнению с исходным показателем PGA того же пациента, показателем PGA, определяемым непосредственно перед началом лечения пациента иммуномодулирующим средством. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент не испытывает ухудшения активности заболевания, как определяют посредством индекса активности заболевания группы оценки волчанки Британских островов (BILAG). В конкретном варианте осуществления пациент не испытывает ухудшения активности заболевания, если у пациента не появляется новый показатель органного домена BILAG А или не появляются 2 новых показателя органного домена BILAG В. В конкретном варианте осуществления пациент не испытывает ухудшения активности заболевания, если у пациента не появляется новый показатель органного домена BILAG А или не появляются 2 новых показателя органного домена BILAG В по сравнению с исходной оценкой BILAG у пациента, оценкой BILAG, определенной непосредственно перед началом лечения пациента иммуномодулирующим средством. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента было достигнуто снижение его показателя SELENA SLEDAI, не было последующего ухудшения его показателя PGA, и он не испытывал ухудшения активности заболевания, как определяют по индексу активности заболевания группы оценки волчанки Британских островов (BILAG), по сравнению с его исходным показателем SELENA SLEDAI,показателем PGA и оценкой BILAG соответственно. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой,которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента было достигнуто снижение показателя SELENA SLEDAI по меньшей мере 4 балла, он не обладал повышением его показателя PGA более чем на 0,30 балла и у него не появляется новый показатель органного домена BILAG А или не появляются 2 новых показателя органного домена BILAG В, по сравнению с их исходным показателем SELENA SLEDAI, показателем PGA и оценкой BILAG соответственно.- 12015860 В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если доза преднизона у пациента была снижена. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если доза преднизона у пациента была снижена по сравнению исходной дозой преднизона у пациента, где дозу преднизона пациент получал непосредственно перед началом лечения пациента иммуномодулирующим средством. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение,если доза преднизона у пациента снижена по меньшей мере на 25%. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если доза преднизона у пациента была снижена по меньшей мере на 25% до дозы, меньшей или равной 7,5 мг/сутки. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если доза преднизона у пациента была снижена по меньшей мере на 25% по сравнению с исходной дозой преднизона у пациента до дозы,меньшей или равной 7,5 мг/сутки. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой,которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если доза преднизона у пациента была снижена по меньшей мере на 50%. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если доза преднизона у пациента была снижена по меньшей мере на 50% до дозы, меньшей или равной 7,5 мг/сутки. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если доза преднизона у пациента была снижена по меньшей мере на 50% по сравнению с исходной дозой преднизона у пациента до дозы, меньшей или равной 7,5 мг/сутки. Для определения качества ответа на лечение у пациента с волчанкой можно использовать другие показатели. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает улучшенным показателем наблюдения за состоянием здоровья SF-36. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает улучшенным показателем наблюдения за состоянием здоровья SF-36 по сравнению с исходным показателем наблюдения за состоянием здоровья SF-36 у пациента. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает улучшенным показателем EQ-5D. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает улучшенным показателем EQ-5D по сравнению с исходным показателем EQ-5D у пациента. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента определяют снижение утомляемости, как показывают по показателю FACIT-F пациента. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента определяют снижение утомляемости, как показывают по показателю FACIT-F пациента, по сравнению с исходным показателем FACIT-F у пациента. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает улучшенным показателем DAS28. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает улучшенным показателем DAS28 по сравнению с исходным показателем DAS28 у пациента. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили- 13015860 иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженной частотой и/или длительностью обострений. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженной частотой и/или длительностью обострений по сравнению с частотой и/или длительностью обострений перед лечением иммуномодулирующим средством. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженной тяжестью обострений. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженной тяжестью обострений по сравнению с тяжестью обострений перед лечением иммуномодулирующим средством. Индекс обострения SLE оценивает частоту и тяжесть ухудшений симптомов волчанки (обострений). Обострения классифицируют как "мягкие или умеренные" или "тяжелые". Мягкие или умеренные обострения вовлекают один или несколько из следующих признаков: изменение показателя SELENA SLEDAI, составляющее 3 балла или более; вновь появившийся/ухудшенный дискоидный, фоточувствительный, глубокий, кожный васкулит или буллезная волчанка; носоглоточные язвы; плеврит; перикардит; артрит; лихорадка (SLE); повышение дозы преднизона, но не более чем 0,5 мг/кг/сутки; дополнительный NSAID или плаквенил в случае активности заболевания; и повышение показателя PGA более чем на 1,0, но не более чем на 2,5. Тяжелое обострение включает один или несколько из следующих признаков: изменение показателя SELENA SLEDAI более чем на 12; вновь появившаяся/ухудшенная CNS-SLE; васкулит; нефрит; миозит; Plt 60000; железодефицитная анемия(7% или снижение Hb 3%); удвоение дозировки преднизона; повышение преднизона до более чем 0,5 мг/кг/сутки; назначение цитоксана; назначение азатиоприна; назначение метотрексата; госпитализация(SLE) и повышение показателя PGA более чем на 2,5. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженной частотой и/или тяжестью обострений, как определяют по индексу обострений SLE. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженной частотой и/или тяжестью обострений, как определяют с помощью индекса обострений SLE, по сравнению с предшествующей частотой и/или тяжестью обострений у пациента. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженной частотой и/или тяжестью обострений, как определяют с помощью модифицированной версии индекса обострений SLE. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженной частотой и/или тяжестью обострений, как определяют с помощью модифицированной версии индекса обострений SLE по сравнению с предшествующей частотой и/или тяжестью обострений у пациента. Модифицированная версия индекса обострений SLE исключает тяжелые обострения, вызванные изменением только показателя SELENA SLEDAI. Таким образом, в конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например,TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокинаальфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или их антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента было достигнуто снижение его/ее показателя SELENA SLEDAI. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента достигнуто снижение его/ее показателя SELENA SLEDAI,по сравнению с исходным показателем SELENA SLEDAI того же пациента, показателем SELENA SLEDAI, определенным непосредственно перед началом лечения пациента антагонистом нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента достигнуто снижение его/ее показателя SELENA SLEDAI по меньшей мере на четыре балла. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента достигнуто снижение его/ее показателя SELENASLEDAI по меньшей мере на четыре балла по сравнению с исходным показателем SELENA SLEDAI того же пациента, показателем SELENA SLEDAI, определенным непосредственно перед началом лечения пациента антагонистом нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент не испытывает ухудшения активности заболевания, как определяют посредством общей оценки терапевтом (PGA). В конкретном варианте осуществления пациент не испытывает ухудшения активности заболевания, если показатель PGA снижается, остается стабильным или повышается менее чем на 0,3 балла. В конкретном варианте осуществления пациент не испытывает ухудшения активности заболевания, если показательPGA снижается, остается стабильным или повышается менее чем на 0,3 балла по сравнению с исходным показателем PGA у того же пациента, показателем PGA, определенным непосредственно перед началом лечения пациента антагонистом нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантнонегативной формы. В другом конкретном варианте осуществления пациента, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, включая, но не ограничиваясь этим, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFFR) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI,ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент не испытывает ухудшения активности заболевания, как определяют по индексу активности заболевания группы оценки волчанки Британских островов (BILAG). В конкретном варианте осуществления пациент не испытывает ухудшения активности заболевания, если у пациента не появляется новый показатель органного домена BILAG А или не появляется 2 новых показателя органного домена BILAG В. В конкретном варианте осуществления пациент не испытывает ухудшения активности заболевания, если у пациента не появляется новый показатель органного домена BILAG А или не появляется 2 новых показателя органного домена BILAG В по сравнению с исходной оценкой BILAG у пациента, показателем BILAG, определенным непосредственно перед началом лечения пациента антагонистом нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-RFc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента достигнуто сни- 15015860 жение его/ее показателя SELENA SLEDAI, если он не имеет существенного ухудшения его/ее показателяPGA и если он не испытывает ухудшения активности заболевания, как определяют по индексу активности заболевания группы оценки волчанки Британских островов (BILAG), по сравнению с его/ее исходным показателем SELENA SLEDAI, показателем PGA и показателем BILAG соответственно. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента достигнуто снижение его/ее показателя SELENA SLEDAI по меньшей мере на 4 балла, если он не обладает повышением его/ее показателя PGA более чем 0,30 балла и если у него не появляется новый показатель органного домена BILAG А или не появляется 2 новых показателя органного домена BILAG В по сравнению с его/ее исходным показателем SELENA SLEDAI, показателем PGA и показателем BILAG соответственно. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокинаальфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белокTACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белокBAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если доза преднизона у пациента была снижена. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если доза преднизона у пациента была снижена по сравнению с исходной дозой преднизона у пациента, где пациент принимает дозу преднизона непосредственно перед началом лечения антагонистом нейтрокина-альфа. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если доза преднизона у пациента была снижена по меньшей мере на 25%. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если доза преднизона у пациента была снижена по меньшей мере на 25% до дозы, меньшей или равной 7,5 мг/сутки. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если доза преднизона у пациента была снижена по меньшей мере на 25% по сравнению с исходной дозой преднизона у пациента до дозы, меньшей или равной 7,5 мг/сутки. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если доза преднизона у пациента была снижена по меньшей мере на 50%. В другом конкретном варианте осуществления пациента, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если доза преднизона у пациента была снижена по меньшей мере на 50% до дозы, меньшей или равной 7,5 мг/сутки. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокинаальфа, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если доза преднизона у пациента была снижена по меньшей мере на 50% по сравнению с исходной дозой преднизона у пациента до дозы, меньшей или равной 7,5 мг/сутки. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокинаальфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. Для определения качества ответа пациента с волчанкой на лечение можно использовать другие показатели. В конкретном варианте осуществления пациента, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, включая, но но ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFFR) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI,ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает улучшенным показа- 16015860 телем наблюдения за состоянием здоровья SF-36. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокинаальфа и/или APRIL и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI,ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает улучшенным показателем наблюдения за здоровьемSF-36 по сравнению с исходным показателем наблюдения за состоянием здоровья SF-36 пациента. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В конкретном варианте осуществления пациента, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/илиAPRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает улучшенным показателемEQ-5D. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, BCMA или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, BCMA или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает улучшенным показателем EQ-5D по сравнению с исходным показателем EQ-5D. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-RFc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В конкретном варианте осуществления пациента, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/илиAPRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента определяют сниженную утомляемость, как показывают с помощью показателя FACIT-F. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокинаальфа и/или APRIL и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI,ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента определяют сниженную утомляемость, как показывают с помощью показателя FACIT-F, по сравнению с исходным показателем FACIT-F у пациента. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой- 17015860 белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В конкретном варианте осуществления пациента, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/илиAPRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает улучшенным показателемDAS28. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает улучшенным показателем DAS28 по сравнению с исходным показателем DAS28 у пациента. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокинаальфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белокTACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белокBAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженной частотой и/или длительностью обострений. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженной частотой и/или длительностью обострений по сравнению с частотой и/или длительностью обострений перед лечением антагонистом нейтрокина-альфа. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженной частотой обострений. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженной тяжестью обострений по сравнению с тяжестью обострений перед лечением антагонистом нейтрокина-альфа. Индекс обострений SLE оценивает частоту и тяжесть ухудшений симптомов волчанки (обострения). Обострения классифицируют как "мягкие или умеренные" или "тяжелые". Мягкие или умеренные обострения вовлекают один или несколько из следующих признаков: измерение показателя SELENA SLEDAI, составляющее 3 балла или более; вновь появившийся/ухудшенный дискоидный, фоточувствительный, глубокий, кожный васкулит или буллезная волчанка; носоглоточные язвы; плеврит; перикардит; артрит; лихорадка (SLE); повышение дозы преднизона, но не более чем 0,5 мг/кг/сутки; дополнительный NSAID или плаквенил в случае активности заболевания; и повышение показателя PGA более чем на 1,0, но не более чем на 2,5. Тяжелое обострение включает один или несколько из следующих признаков: изменение показателя SELENA SLEDAI более чем на 12; вновь появившаяся/ухудшенная CNS-SLE; васкулит; нефрит; миозит; Plt 60000; железодефицитная анемия(7% или снижение Hb 3%); удвоение дозировки преднизона; повышение преднизона до более чем 0,5 мг/кг/сутки; назначение цитоксана; назначение азатиоприна; назначение метотрексата; госпитализация(SLE) и повышение показателя PGA более чем на 2,5. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженной частотой и/или тяжестью обострений,как определяют с помощью индекса обострений SLE. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, считают отвечаю- 18015860 щим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженной частотой и/или тяжестью обострений,как определяют с помощью индекса обострений SLE, по сравнению с частотой и/или тяжестью обострений перед лечением антагонистом нейтрокина-альфа. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженной частотой и/или тяжестью обострений,как определяют с помощью модифицированной версии индекса обострений SLE. В другом конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокинаальфа, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженной частотой и/или тяжестью обострений, как определяют с помощью модифицированной версии индекса обострений SLE,по сравнению с частотой и/или тяжестью обострений перед лечением антагонистом нейтрокина-альфа. Модифицированная версия индекса обострений SLE исключает тяжелые обострения, вызываемые только изменением показателя SELENA SLEDAI. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. Описанные выше индексы активности заболевания (например, SELENA SLEDAI, PGA, BILAG, индекс обострения SLE, показатель наблюдения за здоровьем SF-36, EQ-5D, FACIT-F, DAS28) можно использовать для оценки состояния пациента с волчанкой отдельно или в сочетании. Улучшение здоровья пациента, как определяют посредством этих индексов активности заболевания, также можно оценивать после начала лечения антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством,известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI,ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, относительно одного или нескольких предшествующих определений показателей индексов активности заболевания пациента. Кроме того, в конкретном варианте осуществления пациента, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента сохраняется улучшенный показатель активности заболевания относительно предыдущего определения. В конкретном варианте осуществления один или несколько показателей индекса активности заболевания оценивают перед началом лечения антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 недель, месяцев и/или лет после начала лечения антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой с проявлениями заболевания в одном или нескольких органах/системах лечат антагонистом нейтрокина-альфа и/или другим иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант,антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа,APRIL, TACI, ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокинаальфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белокTACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белокBAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В конкретных вариантах осуществления пациента с волчанкой с проявлениями заболевания в одной или нескольких системах внутренних органов с вовлечени- 19015860 ем системы кожи и слизистой оболочки и/или системы скелетных мышц или без него лечат антагонистом нейтрокина-альфа и/или другим иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании. В конкретных вариантах осуществления пациента с волчанкой с проявлениями заболевания в одной или нескольких системах внутренних органов без вовлечения системы кожи и слизистой оболочки и/или системы скелетных мышц лечат антагонистом нейтрокина-альфа и/или другим иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании. При волчанке проявления заболевания, вовлекающие систему кожи и слизистой оболочки и/или систему скелетных мышц, включают, но не ограничиваются ими, дискоидное высыпание, высыпание в области скуловой кости или другую кожную сыпь, изъязвление слизистой оболочки, панникулит,кожный васкулит, кожный тромбоз, инфаркты в пальцах, тромбоз в пальцах, алопецию, околоногтевую эритему, ознобления, кровоизлияние у основания ногтей, миозит, полиартрит, артрит, тендинит, артралгию и миалгию. При волчанке системы внутренних органов, которые могут быть поражены волчанкой,включают, но не ограничиваются ими, нервную систему, кровеносную систему, дыхательную систему,мочевую/выделительную систему, пищеварительную систему и глаза. Проявления заболевания при волчанке в нервной системе включают, но не ограничиваются ими, асептический менингит, церебральный васкулит, демиелинизирующий синдром, миелопатию, острый психоз, психоз, острую воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию, мононевропатию, черепную невропатию, плексопатию,полиневропатию, судорожное нарушение, эпилептический статус, цереброваскулярное заболевание, не являющееся следствием васкулита, когнитивную дисфункцию, нарушение движения, автономное нарушение, мозжечковую атаксию, головную боль, мигрень, нарушение настроения и тревожное нарушение. Проявления заболевания при волчанке в кровеносной системе включают, но не ограничиваются ими,миокардит, сердечную недостаточность, аритмию, вновь появившуюся дисфункцию клапанов, серозит,тампонаду сердца, плевральный выпот с диспноэ, геморрагию в легких, легочный васкулит, интерстициальный альвеолит, интерстициальный пневмонит, синдром сдавления легких, аортит и коронарный васкулит. Проявления заболевания при волчанке в пищеварительной системе включают, но не ограничиваются ими, перитонит, брюшной серозит, асцит, волчаночный энтерит, волчаночный колит, мальабсорбцию, связанную с потерей белка энтеропатию, гепатит, псевдообструкцию кишечника, острый холецистит и острый панкреатит. Проявления заболевания при волчанке, ассоциированные с глазом, включают,но не ограничиваются ими, глазничное воспаление, кератит, передний увеит, задний увеит, васкулит сетчатки, эписклерит, склерит, ретинальное/хориоидальное сосудисто-окклюзионное заболевание, клеточные тельца, оптический неврит и переднюю ишемическую оптическую невропатию. Ответ пациента на лечение антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокинаальфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI,ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, также можно подвергать мониторингу посредством оценки биомаркеров через один или несколько промежутков времени после начала лечения и сравнения оценки биомаркеров пациента с исходным уровнем у пациента и/или предшествующим определением того же биомаркера(ов). Биомаркеры, которые можно оценивать, включают, но не ограничиваются ими, уровни иммуноглобулинов (например, общий сывороточный иммуноглобулин, а также сывороточные уровни IgM, IgG, IgA и/или IgE), уровни аутоантител (например, уровни антитела против дцДНК, антитела против ССР, антитела против Ro/SS-A, антитела против La/SS-B, антитела против RNP, антитела против кардиолипина (антифосфолипидное антитело) и антитела против Sm, а также титр ANA), количества В-клеток (например, количества всех В-клеток, количества активированных Вклеток, количества наивных В-клеток, количества В-клеток памяти, количества плазматических В-клеток и количества плазмацитоидных В-клеток, количества общих CD19+ В-клеток и/или CD20+ В-клеток),уровень С 4-комплемента, уровень С 3-комплемента. В конкретном варианте осуществления показатели биомаркеров оценивают перед началом лечения антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством и/или через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 недель, месяцев и/или лет после начала лечения антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В конкретном варианте осуществления пациента, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описан- 20015860 ным в настоящем описании, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА илиBAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например,TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокинаальфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженным уровнем иммуноглобулинов (например, уровнями общих сывороточных иммуноглобулинов, а также уровнями сывороточных IgM, IgG, IgA и/или IgE) по сравнению с исходными показателями иммуноглобулинов у пациента. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокинаальфа или другим иммуномодулирующим средством, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженным уровнем иммуноглобулинов (например, уровнями общих сывороточных иммуноглобулинов, а также уровнями сывороточных IgM, IgG, IgA и/или IgE) по сравнению с одним или несколькими предыдущими показателями иммуноглобулинов у пациента. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента сохраняется сниженный уровень иммуноглобулинов (например, уровни общих сывороточных иммуноглобулинов, а также уровни сывороточных IgM, IgG, IgA и/или IgE) по сравнению с одним или несколькими предыдущими показателями иммуноглобулинов у пациента. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента достигнут нормальный уровень иммуноглобулинов (например, уровни общих сывороточных иммуноглобулинов, а также уровни сывороточных IgM, IgG, IgA и/или IgE). В конкретном варианте осуществления пациента, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/илиAPRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженным уровнем аутоантитела (например, уровнями антитела против дцДНК, антитела против ССР, антитела против Ro/SS-A,антитела против La/SS-B, антитела против RNP, антитела против кардиолипина (антифосфолипидное антитело) и антитела против Sm, а также титром ANA), по сравнению с исходными показателями аутоантитела у пациента. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокинаальфа или другим иммуномодулирующим средством, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженным уровнем аутоантитела (например, уровнями антитела против дцДНК, антитела против ССР, антитела против Ro/SS-A, антитела против La/SS-B, антитела против RNP, антитела против кардиолипина (антифосфолипидного антитела) и антитела против Sm, а также титром ANA), по сравнению с одним или несколькими предыдущими показателями аутоантитела у пациента. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, считают отвечающим/отвечавшим на лечение,если у пациента сохраняется сниженный уровень аутоантитела (например, уровни антитела против дцДНК, антитела против ССР, антитела против Ro/SS-A, антитела против La/SS-B, антитела против RNP,антитела против кардиолипина (антифосфолипидное антитело) и антитела против Sm, а также титрANA), по сравнению с одним или несколькими предыдущими показателями аутоантитела у пациента. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, считают отвечающим/отвечавшим на- 21015860 лечение, если у пациента достигнут нормальный уровень аутоантитела (например, уровни антитела против дцДНК, антитела против ССР, антитела против Ro/SS-A, антитела против La/SS-B, антитела противRNP, антитела против кардиолипина (антифосфолипидное антитело) и антитела против Sm, а также титрANA). В конкретном варианте осуществления определяют аутоантитела изотипа IgG. В конкретном варианте осуществления пациента, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокинаальфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент,связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженным количеством В-клеток (например, количествами всех В-клеток, количествами активированных В-клеток, количествами наивных В-клеток, количествами В-клеток памяти, количествами плазматических В-клеток и количествами плазмацитоидных В-клеток, общими количествамиCD19+ В-клеток и/или CD20+ В-клеток) по сравнению с исходным показателем количества В-клеток у пациента. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокинаальфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокинаальфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает сниженным количеством В-клеток (например, количествами всех В-клеток, количествами активированных В-клеток, количествами наивных В-клеток, количествами В-клеток памяти, количествами плазматических В-клеток и количествами плазмацитоидных В-клеток, общими количествами CD19+ Вклеток и/или CD20+ В-клеток) по сравнению с одним или несколькими предыдущими показателями количества В-клеток у пациента. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента сохраняется сниженное количество В-клеток(например, количества всех В-клеток, количества активированных В-клеток, количества наивных Вклеток, количества В-клеток памяти, количества плазматических В-клеток и количества плазмацитоидных В-клеток, общие количества CD19+ В-клеток и/или CD20+ В-клеток) по сравнению с одним или несколькими предыдущими показателями количества В-клеток у пациента. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента достигнуто нормальное количество В-клеток (например, количества всех В-клеток, количества активированных В-клеток, количества наивных В-клеток, количества В-клеток памяти, количества плазматических В-клеток и количества плазмацитоидных В-клеток, общие количества CD19+ В-клеток и/или CD20+ В-клеток). В конкретном варианте осуществления пациента, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА илиBAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например,TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокинаальфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает повышенным уровнем фактора системы комплемента С 4, по сравнению с исходными показателями С 4 у пациента. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает повышенным уровнем С 4, по сравнению с одним или несколькими предыдущими показателями С 4 у пациента. В- 22015860 конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента сохраняется повышенный уровень С 4, по сравнению с одним или несколькими предыдущими показателями С 4 у пациента. В конкретном варианте осуществления пациента, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, считают отвечающим/отвечавшим на лечении, если у пациента достигнут нормальный уровень С 4. В конкретном варианте осуществления пациента, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА илиBAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например,TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокинаальфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает повышенным уровнем фактора системы комплемента С 3, по сравнению с исходным показателем С 3 у пациента. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если пациент обладает повышенным уровнем C3, по сравнению с одним или несколькими предыдущими показателями C3 у пациента. В конкретном варианте осуществления пациента с волчанкой, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента сохраняется повышенный уровень C3, по сравнению с одним или несколькими предыдущими показателями C3 у пациента. В конкретном варианте осуществления пациента, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента достигнут нормальный уровень C3. В конкретных вариантах осуществления это изобретение относится к способу лечения пациента,которого ранее лечили одним или несколькими иммунодепрессантами, включающему введение терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства, известного в данной области и/или описанного в настоящем описании, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокинаальфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI,BCMA, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL. В конкретных вариантах осуществления это изобретение относится к способу лечения пациента, у которого ранее была диагностирована системная красная волчанка (волчанка) и которого ранее лечили одним или несколькими иммунодепрессантами, включающему введение терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантнонегативной формы. В конкретных вариантах осуществления иммунодепрессант, которым ранее лечили пациента, представляет собой азатиоприн (например, IMURAN), циклофосфамид (например,Cytoxan, Neosar, CTX), ингибитор кальциневрина, например, FK506, такролимус или циклоспорин(например, PROGRAF) и/или CELLCEPT (микофенолата мофетил, активным метаболитом которого является микофеноловая кислота). В большинстве современных способов лечения волчанки и других аутоиммунных заболеваний используют лекарственные средства, которые неспецифично блокируют различные каскады воспаления. Возможно, наиболее опасными лекарственными средствами, используемыми в этом способе лечения,являются кортикостероиды. Несмотря на то что кортикостероиды, такие как преднизон, необходимы для- 23015860 контроля проявлений заболевания, они также обладают множеством неблагоприятных эффектов на здоровье пациента, таких как общая иммуносуппрессия, ведущая к инфекции, остеопороз, ведущий к переломам, и атеросклероз, ведущий к сердечным приступам и инсультам с ранним началом. В клиническом испытании заявители обнаружили, что лечение антителом, которое нейтрализует белок нейтрокинаальфа, вводимым в качестве внутривенной инфузии на 0, 14, 28 сутки, а затем каждые четыре недели до 52 недели, было эффективным в отношении снижения дозировки кортикостероида преднизона, который был необходим для смягчения проявлений заболевания у пациентов с волчанкой. Конкретно, оказалось,что лечение антителом против нейтрокина-альфа ассоциировано со сниженным применением преднизона в ходе последних трех месяцев периода лечения. Среди пациентов, которые обладали титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, у большего процентного количества субъектов, получавших антитело против нейтрокина-альфа, была снижена их доза преднизона, тогда как в противоположность этому у большего количества субъектов, получавших лечение плацебо, доза преднизона была повышена более чем до 7,5 мг/сутки. Таким образом, в одном варианте осуществления это изобретение относится к способу снижения частоты введения кортикостероидных лекарственных средств и/или количества кортикостероида, вводимого пациенту, включающему введение терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства, известного в данной области и/или описанного в настоящем описании, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА илиBAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например,TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокинаальфа и/или APRIL. В конкретных вариантах осуществления кортикостероид представляет собой преднизон, преднизолон, гидрокортизон, метилпреднизолон или дексаметазон. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-RFc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В конкретном варианте осуществления пациент, у которого снижают терапию кортикостероидом, представляет собой пациента, страдающего от воспаления. В другом конкретном варианте осуществления пациент, у которого снижают терапию кортикостероидом, представляет собой пациента, страдающего аутоиммунным заболеванием, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, волчанку, синдром Шегрена или другое аутоиммунное заболевание, такое как одно из перечисленных в настоящем описании заболеваний. Таким образом, в конкретном варианте осуществления это изобретение относится к способу снижения частоты введения кортикостероида и/или количества кортикостероида, вводимого пациенту с системной красной волчанкой (волчанкой), включающему введение терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства, известного в данной области и/или описанного в настоящем описании, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, BCMA или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, BCMA или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL. В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к способу снижения частоты введения преднизона и/или количества преднизона,вводимого пациенту с системной красной волчанкой (волчанкой), включающему введение терапевтически эффективного количества антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, BCMA или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, BCMA илиBAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/илиAPRIL. В этом контексте "терапевтически эффективное количество" относится к количеству, которое снижает количество кортикостероида, необходимое для смягчения проявлений заболевания, от которого,как правило, назначают кортикостероиды. Эти проявления хорошо известны терапевтам/врачам, так же как технологии определения количества антитела/композиции, эффективного для снижения тяжести этих проявлений. В предпочтительных вариантах осуществления дозировка антитела по этому изобретению,- 24015860 вводимая пациенту, составляет от 0,1 до 100 мг/кг массы тела пациента. Более предпочтительно дозировка, вводимая пациенту, составляет между 0,1 и 20 мг/кг массы тела пациента. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления доза, вводимая пациенту, составляет 1, 4, 10 или 20 мг/кг. В конкретном варианте осуществления количество кортикостероида (например, преднизона), вводимого пациенту, снижается от ранее более высокой дозы до 80 мг/сутки, в то время как указанному пациенту одновременно проводят схему лечения, включающую введение антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства, известного в данной области или описанного в настоящем описании, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, ВСМА, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/илиAPRIL. В конкретном варианте осуществления количество кортикостероида (например, преднизона),вводимого пациенту, снижается от ранее более высокой дозы до 40 мг/сутки, когда указанному пациенту одновременно проводят схему лечения, включающую введение антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства. В конкретном варианте осуществления количество кортикостероида (например, преднизона), вводимого пациенту, снижается от ранее более высокой дозы менее чем до 20 мг/сутки, когда указанному пациенту одновременно проводят схему лечения, включающую введение антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства. В конкретном варианте осуществления количество кортикостероида (например, преднизона), вводимого пациенту,снижается от ранее более высокой дозы до 10 мг/сутки, когда указанному пациенту одновременно проводят схему лечения, включающую введение антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства. В конкретном варианте осуществления количество кортикостероида (например,преднизона), вводимого пациенту, снижается от ранее более высокой дозы до 8 мг/сутки, когда указанному пациенту одновременно проводят схему лечения, включающую введение антагониста нейтрокинаальфа или другого иммуномодулирующего средства. В конкретном варианте осуществления количество кортикостероида (например, преднизона), вводимого пациенту, снижается от ранее более высокой дозы до 6 мг/сутки, когда указанному пациенту одновременно проводят схему лечения, включающую введение антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства. В конкретном варианте осуществления количество кортикостероида (например, преднизона), вводимого пациенту, снижается от ранее более высокой дозы до 4 мг/сутки, когда указанному пациенту одновременно проводят схему лечения, включающую введение антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства. В конкретном варианте осуществления количество кортикостероида (например, преднизона),вводимого пациенту, снижается от ранее более высокой дозы до 2 мг/сутки, когда указанному пациенту одновременно проводят схему лечения, включающую введение антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокинаальфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В конкретном варианте осуществления количество кортикостероида (например, преднизона), вводимого пациенту, снижается от ранее более высокой дозы до 7,5 мг/сутки, когда пациенту одновременно проводят схему лечения, включающую введение антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства, известного в данной области и/или описанного в настоящем описании. В конкретном варианте осуществления количество кортикостероида (например, преднизона), вводимого пациенту, в конечном итоге снижается по меньшей мере на 25%, когда пациенту одновременно проводят схему лечения, включающую введение антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства, по сравнению с дозой преднизона, которую пациент получал перед началом схемы лечения,включающей введение антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства. В конкретном варианте осуществления количество кортикостероида (например, преднизона), вводимого пациенту, в конечном итоге снижается по меньшей мере на 50%, когда пациенту одновременно проводят схему лечения, включающую введение антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства, по сравнению с дозой преднизона, которую пациент получал перед началом схемы лечения, включающей введение антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства. В конкретном варианте осуществления количество кортикостероида (например, преднизона), вводимого пациенту, в конечном итоге снижается по меньшей мере на 25% до дозы 7,5 мг/сутки, когда пациенту одновременно проводят схему лечения, включающую введениеантагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства, по сравнению с дозой преднизона, которую пациент получал- 25015860 перед началом схемы лечения, включающей введение антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства. В конкретном варианте осуществления количество кортикостероида (например, преднизона), вводимого пациенту, в конечном итоге снижается по меньшей мере на 50% до дозы 7,5 мг/сутки, когда пациенту одновременно проводят схему лечения, включающую введение антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства, по сравнению с дозой преднизона,которую пациент получал перед началом схемы лечения, включающей введение антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантнонегативной формы. В конкретном варианте осуществления пациенту прекращают проводить, либо временно либо постоянно, терапию кортикостероидом (например, преднизоном), когда указанному пациенту одновременно проводят схему лечения, включающую введение антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В конкретных вариантах осуществления антагонисты нейтрокина-альфа или другие иммуномодулирующие средства, известные в данной области и/или описанные в настоящем описании, применяют для лечения пациентов с клиническим диагнозом ревматоидного артрита (RA). В конкретных вариантах осуществления пациенты с ревматоидным артритом, подвергающиеся лечению, не будут обладать Вклеточной злокачественной опухолью. Более того, пациента с ревматоидным артритом необязательно далее лечат одним или несколькими средствами, применяемыми для лечения RA, такими как салицилат; нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как индометацин, фенилбутазон,производные фенилуксусной кислоты (например, ибупрофен и фенопрофен), нафталинуксусные кислоты(напроксен), пирролалкановая кислота (тометин), индолуксусные кислоты (сулиндак), галогенированная антраниловая кислота (меклофенамат натрия), пироксикам, зомепирак и дифлунизал; антималярийные средства, такие как хлороквин; соли золота; пеницилламин, или иммунодепрессивные средства, такие как метотрексат или кортикостероиды, в дозировках, известных для таких лекарственных средств, или в сниженных дозировках. Однако предпочтительно пациента с ревматоидным артритом лечат только антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокинаальфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. Такие иммуномодулирующие средства вводят пациенту с RA в соответствии со схемой дозирования,описанной ниже, которую может легко определить специалист в данной области. Первичный ответ определяют по индексу Paulus (Paulus et al. Arthritis Rheum. 33:477-484 (1990, т.е. по улучшению в скованности по утрам, количестве болезненных и воспаленных суставов, скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и по улучшению по меньшей мере на 2 балла по 5-бальной шкале тяжести заболевания, оцененной пациентом и терапевтом. Введение антагониста нейтрокина-альфа или другого иммуномодулирующего средства, известного в данной области и/или описанного в настоящем описании, будет смягчать один или несколько симптомов RA у пациента, подвергающегося лечению, как описано выше. В клиническом испытании 2 фазы (пример 3), в котором пациенту с ревматоидным артритом проводили лечение антителом, которое нейтрализует белок нейтрокина-альфа, вводимым в качестве внутривенной инфузии на 0, 14, 28 сутки, а затем каждые четыре недели до 24 недели, лечение с большей вероятностью смягчало симптомы, ассоциированные с ревматоидным артритом, у пациентов, которые обладают показателем DAS28, превышающим 5,1, у пациентов, которым ранее не проводили терапию противTNF, и/или у пациентов, которые обладают ревматоидным фактором в его/ее плазме крови и/или сыворотке перед началом лечения антителом, которое нейтрализует белок нейтрокина-альфа. Дополнительные подгруппы, которые, как оказалось, обладают большей вероятностью ответа на лечение антителом,которое нейтрализует белок нейтрокина-альфа, включали пациентов мужского пола, пациентов, которые- 26015860 обладали антителами против ССР (циклического цитруллинированного пептида) в его/ее плазме крови и/или сыворотке, пациентов, которые получали метотрексат одновременно с антителом, которое нейтрализует белок нейтрокина-альфа, пациентов, у которых ранее оказалось безуспешным лечение метотрексатом, и/или пациентов, у которых ранее оказалась безуспешной терапия метотрексатом и по меньшей мере одним другим лекарственным средством DMARD. Таким образом, это изобретение относится к способу лечения пациента с ревматоидным артритом антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, где указанный пациент с ревматоидным артритом обладает любым одним или несколькими из следующих характеристик: пациенту ранее не проводили терапию против TNF, например, инфликсимабом (также известным как Remicade Centocor, Inc.), адалимумабом (Humira от Abbott Laboratories) или этанерцептом (Enbrel); пациент обладает ревматоидным фактором в его/ее плазме крови и/или сыворотке; пациент обладает поддающимся измерению уровнем антител против ССР (циклического цитруллинированного пептида) в его/ее плазме крови и/или сыворотке; пациент обладает повышенным уровнем CRP (С-реактивного протеина) в его/ее плазме крови и/или сыворотке; у пациента ранее оказалось безуспешным лечение одним или несколькими модифицирующими заболевание антиревматическими лекарственными средствами; этот пациент обладает высоким показателем модифицированной активности заболевания (DAS28); пациент обладает увеличенными и болезненными суставами; пациент страдает скованностью по утрам; пациент обладает повышенной скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) и/или пациент представляет собой мужчину. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-RFc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В конкретных вариантах осуществления пациент с ревматоидным артритом обладает уровнем ревматоидного фактора, равным или превышающим 12 МЕ/мл в его/ее плазме крови и/или сыворотке. В конкретных вариантах осуществления повышенный уровень CRP определяют как уровень, составляющий по меньшей мере 1,5 мг/л. В конкретных вариантах осуществления повышенный уровень CRP определяют как уровень, составляющий по меньшей мере 5 мг/л. В конкретных вариантах осуществления повышенный уровень CRP определяют как уровень, составляющий по меньшей мере 6 мг/л. В конкретных вариантах осуществления повышенный уровень CRP определяют как уровень, составляющий по меньшей мере 9 мг/л. В конкретных вариантах осуществления повышенный уровень CRP определяют как уровень, составляющий по меньшей мере 10 мг/л. В конкретных вариантах осуществления повышенный уровень CRP определяют как уровень, составляющий по меньшей мере 20 мг/л. В конкретных вариантах осуществления пациент с ревматоидным артритом обладает уровнем антитела против ССР, равным или превышающим 10 единиц в его/ее плазме крови и/или сыворотке. В конкретных вариантах осуществления пациент с ревматоидным артритом обладает уровнем антитела против ССР, равным или превышающим 20 единиц в его/ее плазме крови и/или сыворотке. В конкретных вариантах осуществления у пациента ранее оказалось безуспешным лечение одним или несколькимиDMARD, включая, но не ограничиваясь ими, метотрексат, аминохинолон, сульфасалазин и лефлуномид. В конкретных вариантах осуществления у пациента ранее оказалось безуспешным лечение метотрексатом. В конкретных вариантах осуществления пациент обладает показателем DAS28, превышающим 5,1. В конкретных вариантах осуществления пациент имеет по меньшей мере 6 увеличенных суставов и по меньшей мере 8 чувствительных суставов. В конкретных вариантах осуществления пациент обладает СОЭ, превышающей 28 мм/ч. В конкретных вариантах осуществления пациент страдает скованностью по утрам в течение по меньшей мере 45 мин. В конкретных вариантах осуществления пациент страдает скованностью по утрам в течение по меньшей мере 1 ч. В конкретных вариантах осуществления пациент страдает скованностью по утрам в течение по меньшей мере 1,5 ч. В конкретных вариантах осуществления пациент страдает скованностью по утрам в течение по меньшей мере 2 ч. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-RFc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. Таким образом, это изобретение относится к способу лечения пациента с ревматоидным артритом антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа (напри- 27015860 мер, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или их антигенсвязывающий фрагмент, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, где указанный пациент с ревматоидным артритом обладает любым одним или несколькими из следующих характеристик: пациенту ранее не проводили терапию против TNF, например, инфликсимабом (также известным как Remicade Centocor, Inc.), адалимумабом(Humira от Abbott Laboratories) или этанерцептом (Enbrel); пациент обладает ревматоидным фактором в его/ее плазме крови и/или сыворотке; пациент обладает поддающимся измерению уровнем антител против ССР (циклического цитруллинированного пептида) в его/ее плазме крови и/или сыворотке; пациент обладает повышенным уровнем CRP (С-реактивного протеина) в его/ее плазме крови и/или сыворотке; у пациента ранее оказалось безуспешным лечение одним или несколькими модифицирующими заболевание антиревматическими лекарственными средствами; этот пациент обладает высоким показателем модифицированной активности заболевания (DAS28); пациент обладает увеличенными и болезненными суставами; пациент страдает скованностью по утрам; пациент обладает повышенной скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) и/или пациент представляет собой мужчину. В конкретных вариантах осуществления пациент с ревматоидным артритом обладает уровнем ревматоидного фактора, равным или превышающим 12 МЕ/мл в его/ее плазме крови и/или сыворотке. В конкретных вариантах осуществления повышенный уровень CRP определяют как уровень, составляющий по меньшей мере 1,5 мг/л. В конкретных вариантах осуществления повышенный уровень CRP определяют как уровень, составляющий по меньшей мере 5 мг/л. В конкретных вариантах осуществления повышенный уровень CRP определяют как уровень, составляющий по меньшей мере 6 мг/л. В конкретных вариантах осуществления повышенный уровень CRP определяют как уровень, составляющий по меньшей мере 9 мг/л. В конкретных вариантах осуществления повышенный уровень CRP определяют как уровень, составляющий по меньшей мере 10 мг/л. В конкретных вариантах осуществления повышенный уровень CRP определяют как уровень, составляющий по меньшей мере 20 мг/л. В конкретных вариантах осуществления пациент с ревматоидным артритом обладает уровнем антитела против ССР, равным или превышающим 10 единиц в его/ее плазме крови и/или сыворотке. В конкретных вариантах осуществления пациент с ревматоидным артритом обладает уровнем антитела против ССР, равным или превышающим 20 единиц в его/ее плазме крови и/или сыворотке. В конкретных вариантах осуществления у пациента ранее оказалось безуспешным лечение одним или несколькими DMARD, включая, но не ограничиваясь ими, метотрексат, аминохинолон, сульфасалазин и лефлуномид. В конкретных вариантах осуществления у пациента ранее оказалось безуспешным лечение метотрексатом. В конкретных вариантах осуществления пациент обладает показателемDAS28, превышающим 5,1. В конкретных вариантах осуществления пациент имеет по меньшей мере 6 увеличенных суставов и по меньшей мере 8 чувствительных суставов. В конкретных вариантах осуществления пациент обладает СОЭ, превышающей 28 мм/ч. В конкретных вариантах осуществления пациент страдает скованностью по утрам в течение по меньшей мере 45 мин. В конкретных вариантах осуществления пациент страдает скованностью по утрам в течение по меньшей мере 1 ч. В конкретных вариантах осуществления пациент страдает скованностью по утрам в течение по меньшей мере 1,5 ч. В конкретных вариантах осуществления пациент страдает скованностью по утрам в течение по меньшей мере 2 ч. В другом конкретном варианте осуществления пациента с ревматоидным артритом, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокинаальфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, ВСМА или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент,связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента достигнут ответ ACR20. ACR20 представляет собой индекс, разработанный Американским колледжем ревматологии (ACR) для оценки ответа у пациента на лечение от ревматоидного артрита. Ответ ACR20 определяют, как по меньшей мере 20% снижение количества чувствительных суставов и количества увеличенных суставов, в дополнение к улучшению по меньшей мере 20% трех из пяти других показателей симптомов или проявлений заболевания (т.е. оценки пациентом боли, общей оценки пациентом, общей оценки врачом, собственной оценки пациентом нетрудоспособности, реактантов острой фазы[СОЭ или CRP]). В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокинаальфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтро- 28015860 кина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. В другом конкретном варианте осуществления пациент с ревматоидным артритом, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокинаальфа или его фрагмент или вариант, связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокинальфа, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента достигнут ответ ACR50. ACR50 представляет собой индекс, разработанный Американским колледжем ревматологии (ACR) для оценки ответа у пациента на лечение от ревматоидного артрита. Ответ ACR50 определяют, как по меньшей мере 50% снижение количества чувствительных суставов и количества увеличенных суставов, в дополнение к улучшению по меньшей мере 50% трех из пяти других показателей симптомов или проявлений заболевания (т.е. оценки пациентом боли, общей оценки пациентом, общей оценки врачом, собственной оценки пациентом нетрудоспособности, реактантов острой фазы [СОЭ или CRP]). В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантнонегативной формы. В другом конкретном варианте осуществления пациент с ревматоидным артритом, которого лечат или лечили антагонистом нейтрокина-альфа или другим иммуномодулирующим средством, известным в данной области и/или описанным в настоящем описании, включая, но не ограничиваясь ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокинаальфа (например, TACI, BCMA или BAFF-R) или его фрагмент или вариант, антитело против рецептора для нейтрокина-альфа (например, TACI, BCMA или BAFF-R) или его антигенсвязывающий фрагмент,связывающие нейтрокин-альфа полипептиды, варианты полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL, и антисмысловые или siRNA, которые нацелены на нейтрокин-альфа, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R или другой рецептор для нейтрокина-альфа и/или APRIL, считают отвечающим/отвечавшим на лечение, если у пациента достигнут ответ ACR70. ACR70 представляет собой индекс, разработанный Американским колледжем ревматологии (ACR) для оценки ответа у пациента на лечение от ревматоидного артрита. Ответ ACR70 определяют как по меньшей мере 70% снижение количества чувствительных суставов и количества увеличенных суставов, в дополнение к улучшению по меньшей мере 70% трех из пяти других показателей симптомов или проявлений заболевания (т.е. оценки пациентом боли, общей оценки пациентом, общей оценки врачом, собственной оценки пациентом нетрудоспособности, реактантов острой фазы[СОЭ или CRP]). В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокинаальфа представляет собой белок TACI-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой белок BAFF-R-Fc. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой пептидное антитело против нейтрокина-альфа. В конкретном варианте осуществления антагонист нейтрокина-альфа представляет собой фрагмент или вариант белка нейтрокина-альфа, который функционирует в качестве доминантно-негативной формы. Иммуномодулирующие средства Настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, который обладает титром ANA 1:80 или выше и/или уровнем антител против дцДНК, превышающим или равным 30 МЕ/мл, в его/ее плазме или сыворотке крови, иммуномодулирующим средством. Значение термина "иммуномодулирующее средство", используемое в настоящем описании, рассмотрено выше. В конкретном варианте осуществления иммуномодулирующее средство представляет собой антагонист нейтрокина-альфа. Под "антагонистом" подразумевают средства, способные ингибировать или препятствовать функциональному и/или биологическому действию нейтрокина-альфа in vitro и/или in vivo (например, стимуляции дифференцировки, пролиферации и/или выживания В-клеток; стимуляции продукции Ig В-клетками и связыванию с рецептором для нейтрокина-альфа). Это ингибирование может происходить с прямым физическим контактом между антагонистом и полипептидом нейтрокина-альфа (например, антагонист может модулировать предшествующий эффектор активности нейтрокина-альфа в каскаде в целях снижения указанной активности) или без него. Анализы для тестирования способности антагонистов нейтрокина-альфа ингибировать активность В-клеток описаны в настоящем описании. Антагонисты нейтрокина-альфа включают, но не ограничиваются ими, антитело против нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, белок рецептора для нейтрокина-альфа или его фрагмент или вариант, антитело, которое связывает рецептор нейтрокина-альфа или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающий нейтрокин-альфа пептид или полипептид, вариант полипептида нейтрокина-альфа и/или APRIL (например, доминантно- 29

МПК / Метки

МПК: C07K 16/00, A61K 39/395, A61K 49/00, A61P 37/00, C12P 21/06, C07H 21/04

Метки: использовании, способы, заболеваний, лечения, аутоиммунных, антагониста, нейтрокина-альфа

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-15860-sposoby-lecheniya-autoimmunnyh-zabolevanijj-pri-ispolzovanii-antagonista-nejjtrokina-alfa.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способы лечения аутоиммунных заболеваний при использовании антагониста нейтрокина-альфа</a>

Похожие патенты