Трициклические d-опиоидные модуляторы

Номер патента: 15491

Опубликовано: 31.08.2011

Авторы: Кодд Эллен, Уоркс Андреа, Разлер Кристин М., Карсон Джон Р.

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

Рисунок 1

где R1и R2 представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, включающей атом водорода и C1-8-алканил;

R3 выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-8-алканил, галоген1-3(C1-8)алканил, С2-8-алкенил, С2-8-алкинил, С3-8-циклоалканил, С3-8-циклоалканил (C1-8)алканил, C1-8-алканилокси(C1-8)-алканил, C1-8-алканилтио (C1-8)алканил, гидрокси(C1-8)алканил, C1-8-алканилоксикарбонил, галоген1-3(C1-8)алканилкарбонил, формил, тиоформил, карбамимидоил, фенилимино(C1-8)алканил, фенил(C1-8)алканил, фенил(С2-8)алкенил, фенил(С2-8) алкинил, нафтил(C1-8)алканил и гетероарил (С1-8)алканил, где гетероарил выбран из группы, состоящей из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола и ксантена; где фенил, нафтил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-6-алканил, С2-6-алкенил, C1-6-алканилокси, амино, C1-6-алканиламино, ди(C1-6-алканил)амино, C1-6-алканилкарбонил, C1-6-алканил­карбонилокси, C1-6-алканилкарбониламино, С1-6-алканилтио, C1-6-алканилсульфонил, атом галогена, гидрокси, циано, фтор(С1-6)алканил, тиоуреидо и фтор(C1-6)алканилокси; или необязательно, когда фенил и гетероарил необязательно замещены двумя заместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, эти два заместителя вместе могут образовывать один конденсированный фрагмент; где конденсированный фрагмент выбирают из группы, включающей -(СН2)3-5- и -О (СН2)1-3-O-;

R4 представляет собой от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, C1-6-алканил, С2-6-алкенил, C1-6-алканилокси, амино, C1-6-алканиламино, ди(C1-6-алканил)амино, C1-6-алканилкарбонил, C1-6-алканилкарбонилокси, C1-6-алканилоксикарбонил, C1-6-алканиламинокарбонил, ди(C1-6-алканил)аминокарбонил, C1-6-алканилкарбониламино, C1-6-алканилтио, C1-6-алканилсульфонил, атом галогена, гидрокси, циано, гидроксикарбонил, С6-10-арил, хроманил, хроменил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил, тиофенил, фтор(C1-6) алканил и фтор(C1-6)алканилокси; или необязательно, когда R4представляет собой два заместителя, присоединенные к соседним атомам углерода, эти два заместителя вместе могут образовывать один конденсированный фрагмент; где конденсированный фрагмент выбирают из группы, включающей

-(СН2)3-5- и -О(СН2)1-3-О-;

R5 представляет собой атом водорода;

А представляет собой -(СН2)m-, где m принимает значения 0, 2 или 3;

Y представляет собой -(CH2)nX- или -Х(СН2)n-;

X представляет собой О или S;

n принимает значения 0 или 1;

Z представляет собой О;

и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты или фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (I)

Рисунок 2

где R1представляет собой C1-3-алканил;

R2 представляет собой C1-3-алканил или атом водорода;

R3 выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-8-алканил, С2-8-алкенил, С2-8-алкинил, С1-8-алканилокси(C1-8)алканил, C1-8-алканилтио(C1-8)алканил, гидрокси(C1-8)алканил, тиоформил, фенилимино (C1-8)алканил, фенил(C1-8)алканил и гетероарил(C1-8)алканил, где гетероарил выбран из группы, состоящей из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола и ксантена; где фенил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей
C1-6-алканилокси и гидрокси; или необязательно, когда фенил и гетероарил необязательно замещены двумя заместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, эти два заместителя вместе образуют один конденсированный фрагмент, где конденсированный фрагмент выбирают из -О(СН2)1-3-О-;

R4 представляет собой от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, C1-6-алканил, C1-6-алканилокси, C1-6-алканиламинокарбонил, C1-6-алканилкарбониламино, атом галогена, гидрокси, С6-10-арил, хроманил, хроменил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил и тиофенил;

R5 представляет собой атом водорода;

А отсутствует или представляет собой СН2СН2;

Y представляет собой О, S, СН2О или ОСН2;

Z представляет собой О;

и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п.2, где R1 представляет собой этил; R2 представляет собой этил или атом водорода и R3представляет собой бензо[1,3]диоксол-5-илметил, карбамимидоил, 1Н-имидазол-4-илметил, фенилиминометил, 1-проп-2-инил, тиоформил, 2-гидроксифенилметил, гидроксиэтил, метоксиэтил, 2-метилаллил, 2-метилбут-2-енил, аллил, фуран-3-илметил, Н, Me, метилтиоэтил, фенетил, пиридин-2-илметил или тиофен-2-илметил.

4. Соединение по п.2, где R1 представляет собой этил; R2 представляет собой этил и R3представляет собой бензо[1,3]диоксол-5-илметил, карбамимидоил, 1Н-имидазол-4-илметил, фенилиминометил, 1-проп-2-инил, тиоформил, 2-гидроксифенилметил, гидроксиэтил, метоксиэтил, аллил, фуран-3-илметил, Н, Me, метилтиоэтил или фенетил.

5. Соединение по п.2, где R1 представляет собой этил; R2 представляет собой этил и R3представляет собой Н, бензо[1,3]диоксол-5-илметил, 1Н-имидазол-4-илметил, фуран-3-илметил, пиридин-2-илметил или фенилиминометил.

6. Соединение по п.2, где R3 представляет собой атом водорода, метил, аллил или гетероарилметил, где гетероарил выбран из группы, состоящей из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола и ксантена.

7. Соединение по п.2, где R3 представляет собой атом водорода, метил, аллил или гетероарилметил, где гетероарил выбран из группы, состоящей из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола и ксантена; R4представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, метил, метокси, атом брома, атом фтора, 5- или 6-фенил, 5- или 6-пиридинил, 5- или 6-фуранил и гидрокси; и R5 представляет собой атом водорода.

8. Соединение формулы (I)

Рисунок 3

где R1представляет собой C1-3-алканил;

R2 представляет собой C1-3-алканил или атом водорода;

R3 выбирают из группы, включающей атом водорода, метил, аллил, 2-метилаллил, пропинил, гидроксиэтил, тиоформил, фенилиминометил, фенетил и гетероарил(C1-8)алканил, где гетероарил выбран из группы, состоящей из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола и ксантена; где фенил в любом фенилсодержащем заместителе необязательно замещен одной гидроксильной группой;

R4 представляет собой от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, С1-4-алканил, C1-4-алканилокси, атом галогена, фенил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиофенил и гидрокси;

R5 представляет собой атом водорода;

А представляет собой СН2СН2;

Y представляет собой О или S;

Z представляет собой О;

и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединение по п.8, где R3 представляет собой атом водорода, метил, аллил или гетероарилметил, где гетероарил выбран из группы, состоящей из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола и ксантена.

10. Соединение по п.8, где R3 представляет собой атом водорода, метил, аллил или гетероарилметил, где гетероарил выбран из группы, состоящей из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола и ксантена; R4представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, метил, метокси, атом брома, атом фтора, 5- или 6-фенил, 5- или 6-пиридинил, 5- или 6-фуранил и гидрокси; и R5 представляет собой атом водорода.

11. Соединение формулы (I)

Рисунок 4

выбранное из группы, включающей

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой метил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой 1-бензо[1,3]-диоксол-5-илметил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой фенетил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой аллил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой метил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой аллил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой фенетил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой метил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой фуран-3-илметил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой фуран-3-илметил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой пиридин-2-илметил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой 2-гидроксифенилметил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой 1-карбамимидоил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой 1-проп-2-инил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой метилкарбониламино, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой гидроксиэтил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой фенилиминометил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой тиоформил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой аллил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой метоксиэтил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой метилтиоэтил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой метил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой пиридин-2-илметил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой 2-гидроксиэтил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой 1Н-имидазол-4-илметил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, A представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой бензо[1,3]-диоксол-5-илметил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой S и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой S и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой циклопропилметил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой S и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой метилтиопропил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой S и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой 2-гидроксиэтил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой S и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой 1Н-имидазол-4-илметил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой 2-метилбут-2-енил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой 2-метилаллил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой 4-гидрокси-3-метоксифенилметил, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой аллил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой 1,1,1-трихлорэтоксикарбонил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой циклопропилметил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой Н, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой Н, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой метил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой фенетил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой фенетил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой фенентил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой пиридин-2-илметил,

R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой тиофен-2-илметил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой Н, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой изобутил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой н-пропил, R2 представляет собой н-пропил, R3 представляет собой Н, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой н-пропил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой S и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой Н, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой Н, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 6-метил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 7-метил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-метокси, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 7-фтор, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 6-метокси, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой 1Н-имидазол-5-илметил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой н-бутил, R3 представляет собой H, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой 1Н-имидазол-4-илметил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой S и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 6-гидрокси, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 7-метокси, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой трифторметилкарбонил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой S и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой Н, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой S и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 7-гидрокси, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 7-бром, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 7-фенил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 7-пиридин-4-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 7-фуран-3-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 7-бензотиофен-2-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 7-(N-трет-бутоксикарбонил)пиррол-2-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 7-пиридин-3-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 7-тиофен-3-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 7-(3,5-диметил)изоксазол-4-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой изопропил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 7-пиррол-2-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-бром, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-фенил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-пиридин-4-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-фуран-3-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-хинолин-3-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-тиофен-3-ил, R5представляет собой H, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-гидрокси, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-пиридин-3-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-фтор, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

12. Соединение формулы (I)

Рисунок 5

выбранное из группы, включающей

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой 1Н-имидазол-4-илметил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой 2-метилбут-2-енил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой 2-метилаллил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой аллил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой Н, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой фенетил, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой пиридин-2-илметил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой тиофен-2-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН2О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3представляет собой Н, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой 1Н-имидазол-5-илметил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-гидрокси, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой 1Н-имидазол-4-илметил, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой S и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-метокси, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-пиридин-4-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-фуран-3-ил, R5представляет собой H, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 6-гидрокси, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой изопропил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-бром, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 6-метокси, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 6-метил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой S и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой н-пропил, R2 представляет собой н-пропил, R3 представляет собой Н, R4представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 7-фтор, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-пиридин-3-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой изобутил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой н-бутил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-хинолин-3-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-тиофен-3-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-фенил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой изопропил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

13. Соединение формулы (I)

Рисунок 6

выбранное из группы, включающей

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-гидрокси, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-метокси, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-пиридин-4-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-фуран-3-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 6-метил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 7-фтор, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-пиридин-3-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4 представляет собой 5-тиофен-3-ил, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой изопропил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;

и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

14. Соединение, представляющее собой правовращающий энантиомер соединения формулы (I)

Рисунок 7

где R1представляет собой этил, R2представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; который, по существу, не содержит левовращающий изомер указанного соединения.

15. Соединение, представляющее собой левовращающий энантиомер соединения формулы (I)

Рисунок 8

где R1представляет собой этил, R2представляет собой этил, R3представляет собой Н, R4представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН2СН2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; который, по существу, не содержит правовращающий изомер указанного соединения.

16. Соединение формулы (I)

Рисунок 9

где R1и R2 представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, включающей атом водорода и C1-8-алканил;

R3 выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-8-алканил, галоген1-3(C1-8)алканил, С2-8-алкенил, С2-8-алкинил, С3-8-циклоалканил, С3-8-циклоалканил(C1-8)алканил, C1-8-алканилокси(C1-8)алканил, C1-8-алканилтио(C1-8) алканил, гидрокси(C1-8)алканил, C1-8-алканилоксикарбонил, галоген1-3(C1-8)алканилкарбонил, формил, тиоформил, карбамимидоил, фенилимино(C1-8)алканил, фенил(C1-8)алканил, фенил(С2-8)алкенил, фенил(С2-8) алкинил, нафтил(C1-8)алканил и гетероарил (С1-8)алканил, где гетероарил выбран из группы, состоящей из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола и ксантена; где фенил, нафтил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-6-алканил, С2-6-алкенил, C1-6-алканилокси, амино, C1-6-алканиламино, ди(C1-6-алканил)амино, C1-6-алканилкарбонил, C1-6-алканилкарбонилокси, C1-6-алканилкарбониламино, C1-6-алканилтио, C1-6-алканилсульфонил, атом галогена, гидрокси, циано, фтор(С1-6)алканил, тиоуреидо и фтор(C1-6)алканилокси; или необязательно, когда фенил и гетероарил необязательно замещены двумя заместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, эти два заместителя вместе могут образовывать один конденсированный фрагмент, где конденсированный фрагмент выбирают из группы, включающей
-(СН2)3-5- и -О(СН2)1-3-O-;

R4 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей атом водорода, C1-6-алканил, С2-6-алкенил, C1-6-алканилокси, амино, C1-6-алканиламино, ди(C1-6-алканил)амино, C1-6-алканилкарбонил, C1-6-алканилкарбонилокси, C1-6-алканилоксикарбонил, C1-6-алканиламинокарбонил, ди (C1-6-алканил)аминокарбонил, C1-6-алканилкарбониламино, C1-6-алканилтио, C1-6-алканилсульфонил, атом галогена, гидрокси, циано, гидроксикарбонил, С6-10-арил, хроманил, хроменил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил, тиофенил, фтор(C1-6) алканил и фтор(С1-6) алканилокси; или необязательно, когда R4представляет собой два заместителя, присоединенные к соседним атомам углерода, эти два заместителя вместе могут образовывать один конденсированный фрагмент; где конденсированный фрагмент выбирают из группы, включающей -(СН2)3-5- и -O(CH2)1-3-O-;

R5 представляет собой атом водорода;

А представляет собой -(СН2)m-, где m равно 2 или 3;

Y представляет собой -(CH2)nX- или -Х(СН2)n-;

X представляет собой О или S;

n принимает значения 0 или 1;

Z представляет собой О;

и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты или фармацевтически приемлемые соли.

17. Соединение по п.1 или 16, где R1 и R2представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, включающей атом водорода и C1-4-алканил.

18. Соединение по п.1 или 16, где R1 и R2представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, включающей атом водорода, метил, этил и пропил.

19. Соединение по п.1 или 16, где R1 и R2представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, включающей атом водорода и этил.

20. Соединение по п.1 или 16, где R3 выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-8-алканил, С2-8-алкенил, С2-8-алкинил, C1-8-алканилокси (C1-8)алканил, C1-8-алканилтио (C1-8)алканил, гидрокси (C1-8)алканил, тиоформил, фенилимино(C1-8)алканил, фенил(C1-8)алканил и гетероарил(C1-8)алканил, где гетероарил выбран из группы, состоящей из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола и ксантена; где фенил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6-алканилокси и гидрокси; или необязательно, когда фенил и гетероарил необязательно замещены двумя заместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, эти два заместителя вместе образуют один конденсированный фрагмент, где конденсированный фрагмент выбирают из -О(СН2)1-3O.

21. Соединение по п.1 или 16, где R3 выбирают из группы, включающей атом водорода, метил, аллил, 2-метилаллил, пропинил, гидроксиэтил, тиоформил, фенилиминометил, фенетил и гетероарил(C1-8)алканил, где гетероарил выбран из группы, состоящей из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола и ксантена, где фенил в любом фенилсодержащем заместителе необязательно замещен одной гидроксильной группой.

22. Соединение по п.1 или 16, где R3 представляет собой атом водорода или метил, аллил, гетероарилметил, где гетероарил выбран из группы, состоящей из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола и ксантена.

23. Соединение по п.1 или 16, где R4 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей атом водорода, C1-6-алканил, C1-6-алканилокси, C1-6-алканиламинокарбонил, C1-6-алканилкарбониламино, атом галогена, гидрокси, С6-10-арил, хроманил, хроменил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил и тиофенил.

24. Соединение по п.1 или 16, где R4 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей атом водорода, С1-4-алканил, C1-4-алканилокси, атом галогена, фенил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиофенил и гидрокси.

25. Соединение по п.1 или 16, где R4 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей атом водорода, метил, метокси, атом брома, атом фтора, 5- или 6-фенил, 5- или 6-пиридинил, 5- или 6-фуранил и гидрокси.

26. Соединение по п.25, где Y представляет собой О или S.

27. Соединение по п.1 или 16, где А представляет собой -(СН2)0-2.

28. Соединение по п.1 или 16, где X представляет собой О или S.

29. Соединение по п.1 или 16, где n равно 0.

30. Соединение формулы (I)

Рисунок 10

где R1представляет собой C1-3-алканил;

R2 представляет собой C1-3-алканил или атом водорода;

R3 выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-8-алканил, С2-8-алкенил, С2-8-алкинил, C1-8-алканилокси(C1-8)алканил, С1-8-алканилтио(C1-8)алканил, гидрокси(C1-8)алканил, тиоформил, фенилимино(C1-8)алканил, фенил(C1-8)алканил и гетероарил(C1-8)алканил, где гетероарил выбран из группы, состоящей из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола и ксантена; где фенил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-6-алканилокси и гидрокси; или необязательно, когда фенил и гетероарил необязательно замещены двумя заместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, эти два заместителя вместе образуют один конденсированный фрагмент, где конденсированный фрагмент выбирают из -О(СН2)1-3O-;

R4 представляет собой от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, C1-6-алканил, C1-6-алканилокси, C1-6-алканиламинокарбонил, C1-6-алканилкарбониламино, атом галогена, гидрокси, С6-10-арил, хроманил, хроменил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил и тиофенил;

R5 представляет собой атом водорода;

А представляет собой СН2СН2;

Y представляет собой О, S, СН2О или ОСН2;

Z представляет собой О;

и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

31. Соединение по п.2 или 30, где R1 представляет собой этил; R2представляет собой этил или атом водорода и R3 представляет собой бензо[1,3]диоксол-5-илметил, карбамимидоил, 1Н-имидазол-4-илметил, фенилиминометил, 1-проп-2-инил, тиоформил, 2-гидроксифенилметил, гидроксиэтил, метоксиэтил, 2-метилаллил, 2-метилбут-2-енил, аллил, фуран-3-илметил, Н, Me, метилтиоэтил, фенетил, пиридин-2-илметил или тиофен-2-илметил.

32. Соединение по п.2 или 30, где R1 представляет собой этил, R2представляет собой этил; R3представляет собой бензо[1,3]диоксол-5-илметил, карбамимидоил, 1Н-имидазол-4-илметил, фенилиминометил, 1-проп-2-инил, тиоформил, 2-гидроксифенилметил, гидроксиэтил, метоксиэтил, аллил, фуран-3-илметил, Н, Me, метилтиоэтил или фенетил.

33. Соединение по п.2 или 30, где R1 представляет собой этил; R2представляет собой этил; R3представляет собой Н, бензо[1,3]диоксол-5-илметил, 1Н-имидазол-4-илметил, фуран-3-илметил, пиридин-2-илметил или фенилиминометил.

34. Соединение по п.2 или 30, где R3 представляет собой атом водорода, метил, аллил или гетероарилметил, где гетероарил выбран из группы, состоящей из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола и ксантена.

35. Соединение по п.2 или 30, где R3 представляет собой атом водорода, метил, аллил или гетероарилметил, где гетероарил выбран из группы, состоящей из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола и ксантена; и R4 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранные из группы, включающей атом водорода, метил, метокси, атом брома, атом фтора, 5- или 6-фенил, 5- или 6-пиридинил, 5- или 6-фуранил и гидрокси; и R5 представляет собой атом водорода.

36. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболевания или состояния, на которое воздействует модулирование дельта-опиоидных рецепторов, у млекопитающего, содержащая соединение, соль или сольват по любому из пп.1-35 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.

37. Ветеринарная композиция для лечения или предупреждения заболевания или состояния, на которое воздействует модулирование дельта-опиоидных рецепторов, у млекопитающего, содержащая соединение, соль или сольват по по любому из пп.1-35 в смеси с ветеринарно приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.

38. Применение соединения по любому из пп.1-35 для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания или состояния у млекопитающего, причем на это заболевание или состояние воздействует модулирование дельта-опиоидных рецепторов.

39. Применение соединения по любому из пп.1-35 для получения лекарственного средства для лечения боли от средней до сильной.

40. Применение по п.39, где боль выбрана из группы, включающей воспалительную боль, боль, опосредуемую центральной нервной системой, боль, опосредуемую периферической нервной системой, боль, связанную со структурными тканями, рак/боль, боль, связанную с повреждением мягких тканей, боль, связанную с прогрессирующим развитием заболевания, невропатическую боль и острую боль, вызванную острым повреждением, острую боль из-за травмы, острую боль из-за хирургического вмешательства, хроническую боль из-за головной боли, хроническую боль из-за невропатических состояний, хроническую боль из-за посттравматических состояний и хроническую боль при мигрени.

41. Применение по п.39, где боль вызвана заболеванием или состоянием, выбранным из группы, включающей остеоартрит, ревматоидный артрит, фибромиалгию, мигрень, головную боль, зубную боль, ожог, солнечный ожог, змеиный укус, укус паука, укус насекомого, неврогенную дисфункцию мочевого пузыря, доброкачественную гипертрофию простаты, интерстициальный цистит, ринит, контактный дерматит/гиперчувствительность, зуд, экзему, фарингит, мукозит, энтерит, целлюлит, каузалгию, неврит седалищного нерва, невралгию нижнечелюстного соединения, периферический неврит, полиневрит, фантомную боль, боль ампутированной конечности, послеоперационную кишечную непроходимость, холецистит, болевой синдром постмастэктомии, ротовую невропатическую боль, боль Шарко, симпатическую рефлекторную дистрофию, синдром Гийена-Барре, парестезию Бернгардта, синдром ротового жжения, постгерпетическую невралгию, тригеминальную невралгию, гистаминовую головную боль, периферическую невропатию, двухстороннюю периферическую невропатию, диабетическую невропатию, неврит зрительного нерва, постфебрильный неврит, мигрирующий неврит, сегментарный неврит, Gombault's неврит, нейронит, шейно-плечевую невралгию, черепную невралгию, невралгию при синдроме коленчатого ганглия, глоссофарингеальную невралгию, мигренозную невралгию, идиопатическую невралгию, межреберную невралгию, невралгию молочной железы, мортоновскую невралгию, носоресничную невралгию, затылочную невралгию, эритромелалгию, Sluder's невралгию, невралгию крылонебного узла, надглазничную невралгию, невралгию крыловидного канала, синусовую головную боль, головную боль, связанную с напряжением, родовую деятельность, роды, менструальные спазмы и рак.

42. Применение соединения по любому из пп.1-35 для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из группы, включающей депрессию, болезнь Паркинсона, лекарственную зависимость, алкогольную зависимость, гастрит, недержание мочи, преждевременное семяизвержение, диарею, сердечно-сосудистое заболевание и респираторные заболевания.


Текст

Смотреть все

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки Настоящее изобретение относится к модуляторам дельта-опиоидного рецептора. Более конкретно, изобретение относится к трициклическим -опиоидным модуляторам. Также описаны фармацевтические и ветеринарные композиции и способы лечения боли, от средней до сильной, и различных заболеваний с использованием соединений настоящего изобретения. 015491 Данная заявка притязает на приоритет предварительной заявки на патент Соединенных Штатов 60/483389, поданной 27 июня 2003 г., которая включена в описание во всей ее полноте в качестве ссылки. Положение, касающееся федерально спонсируемых исследований или разработок Исследование и разработка изобретения, описанного ниже, не спонсируются из федеральных источников. Уровень техники Определение опиоид в целом относится к лекарственным средствам, природным или синтетическим, которые обладают действием, подобным действию морфина. Ранее использовали определение опиат, чтобы обозначить лекарственные средства, полученные из опия, например морфин, кодеин и большое число полусинтетических аналогов морфина. После выделения пептидных соединений с действием, подобным действию морфина, введено определение опиоид для обозначения всех лекарственных средств с действием, подобным действию морфина. К опиоидам относятся различные пептиды, которые проявляют морфиноподобное действие, такие как эндорфины, энкефалины и динорфины. Однако некоторые источники продолжают использовать определение опиат в общем значении, и в таком контексте определения опиат и опиоид являются взаимозаменяемыми. Кроме того, определение опиоид используется для обозначения антагонистов морфиноподобных лекарственных средств, а также для характеристики рецепторов или сайтов связывания, которые соединяются с такими агентами. Опиоиды обычно используют в качестве анальгетиков, но они также могут проявлять многие другие фармакологические эффекты. Морфин и родственные опиоиды оказывают свое основное воздействие на центральную нервную систему и пищеварительную систему. Воздействие может быть разнообразным и включает болеутоление, сонливость, смену настроения, угнетение дыхания, головокружение,помрачение сознания, дисфорию, зуд, повышенное давление в желчных путях, повышенную желудочнокишечную моторику, тошноту, рвоту и изменение эндокринной системы и автономной нервной системы. Существенный признак болеутоления, производимого опиоидами, состоит в том, что болеутоление происходит без потери сознания. Когда терапевтические дозы морфина даются больным, испытывающим боль, то больные говорят, что боль менее интенсивна, менее дискомфортна или полностью уходит. Помимо того, что происходит облегчение от физической боли, некоторые пациенты испытывают эйфорию. Однако когда морфин в выбранной облегчающей боль дозе дается не испытывающим боли индивидуумам, ощущение не всегда приятно; обычной является тошнота, и также может иметь место рвота. Кроме того, результатом может быть сонливость, неспособность к концентрации, трудности в процессе мышления, апатия, пониженная физическая активность, пониженная зрительная активность и вялость. С опиоидными рецепторами могут связываться два различных класса опиоидных молекул: опиоидные пептиды (например, энкефалины, динофины и эндорфины) и алкалоидные опиаты (например, морфин, эторфин, дипренорфин и налоксон). После начальной демонстрации опиатных сайтов связывания(Pert C.B., Snyder S.H., Science (1973), 179:1011-1014) отличительные фармакологические и физиологические эффекты как опиоидных пептидных аналогов, так и алкалоидных опиатов служили для описания множества опиоидных рецепторов. Соответственно было описано три анатомически и фармакологически отличных опиоидных рецептора: дельта, каппа и мю. Кроме того, каждый тип, как полагают, имеет подтипы (Wollemann М., J. Neurochem (1990), 54:1095-1101; Lord J.A., et al., Nature (1977), 267:495-499). Все три из названных типов опиоидных рецепторов, как оказывается, на клеточном уровне участвуют в одних и тех же функциональных механизмах. Например, опиоидные рецепторы вызывают ингибирование аденилатциклазы и ингибирование высвобождения нейротрансмиттера как через активацию калиевогоканала, так и ингибирование Са 2+ каналов (Evans C.J. In: Biological Basis of Substance Abuse,S.G. Korenmann, J.D. Barchas, eds. Oxford University Press (in press); North A.R. , et al., Proc. Natl. Acad. Sci,USA (1990), 87:7025-29; Gross R.A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci, USA (1990), 87:7025-29); Sharma S.K., et al.Proc. Natl. Acad. Sci, USA (1975), 72:3092-96) . Хотя функциональные механизмы являются теми же самыми, поведенческие проявления действия рецептор-селективных лекарств значительно отличаются(Gilbert P.E., Martin W.R., J. Pharmacol Exp. Ther (1976), 198:66-82). Такие различия могут быть частично приписаны анатомическому расположению различных рецепторов. Дельта-рецепторы имеют более дискретное распределение в пределах ЦНС млекопитающих, чем или мю- или каппа-рецепторы, при высокой концентрации в миндалевидном теле, стриатуме, черном веществе, обонятельной луковице, обонятельных бугорках, гиппокампальном образовании и коре головного мозга (Mansour A., et al., Trends in Neurosci (1988), 11:308-14). Мозжечок крыс в значительной степени лишен опиоидных рецепторов, в том числе дельта-опиоидных рецепторов.D. Delorme, E. Roberts, Z. Wei (патент WO/28275 (1998 описывают диарилметилиденилпиперидины, которые являются опиоидными анальгетиками, но не раскрывают или не подразумевают соединения настоящего изобретения.L. Hermann, С. Ullmer, E. Bellott и др. (патент США 0166672 (2003), патент WO/035646 (2003) и ЕР 1321169 (2003 описывают 4-(тио- или селеноксантен-9-илиден)пиперидины или акридины, которые представляют собой антагонисты 5-HT2B рецептора, но не раскрывают соединения настоящего изобрете-1 015491 ния. С. Kaiser и др. (J. Med. Chem., 1974, vol. 17, pp. 57-61) раскрывают некоторые пиперидилиденпроизводные тиоксантенов, ксантенов, дибеноксепинов и акриданов, которые представляют собой нейролептические агенты. Однако эти авторы не раскрывают и не подразумевают ни структуру, ни активность соединений настоящего изобретения. Британский патент GB 1128734 (1966) раскрывает производные 6,11-дигидродибензо[b,e]оксепина,которые являются антихолинергическими агентами, антиконвульсантами, расслабляющими мышцы, седативными, диуретическими и/или активирующими перенос крови агентами. Однако такие агенты сильно отличаются от соединений настоящего изобретения как структурно, так и фармакологически. Все еще сохраняется потребность в новых модуляторах дельта-опиоидных рецепторов в качестве анальгетиков. Также существует дополнительная потребность в селективных агонистах дельтаопиоидных рецепторов как анальгетиков, имеющих пониженные побочные эффекты. Также существует потребность в антагонистах дельта-опиоидных рецепторов в качестве иммунодепрессантов, противовоспалительных агентов, агентов для лечения неврологических и психических состояний, лекарственных средств при лекарственной и алкогольной зависимости, агентов для лечения гастрита и диареи, сердечно-сосудистых агентов и агентов для лечения респираторных заболеваний, обладающих пониженными побочными эффектами. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединение формулы (I)R1 и R2 представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, включающей атом водорода и C1-8-алканил;R3 выбирают из группы, включающей атом водорода, С 1-8-алканил, галоген 1-3 (C1-8)алканил, С 2-8 алкенил, С 2-8-алкинил, С 3-8-циклоалканил, циклоалканил (C1-8)алканил, C1-8-алканилокси-(C1-8)алканил,C1-8-алканилтио (C1-8)алканил, гидрокси(C1-8)алканил, C1-8-алканилоксикарбонил, галоген 1-3(C1-8)алканилкарбонил, формил, тиоформил, карбамимидоил, фенилимино(C1-8)алканил, фенил(C1-8)алканил,фенил(C1-8)алкенил, фенил(C1-8)алкинил, нафтил(C1-8)алканил и гетероарил(C1-8)алканил; где фенил, нафтил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-6-алканил, С 2-6-алкенил, C1-6-алканилокси, амино, C1-6-алканиламино, ди (C1-6 алканил)амино, C1-6-алканилкарбонил, C1-6-алканилкарбонилокси, C1-6-алканилкарбониламино, C1-6 алканилтио, C1-6-алканилсульфонил, атом галогена, гидрокси, циано, фторалканил, тиоуреидо и фторалканилокси; с другой стороны, когда фенил и гетероарил необязательно замещены двумя заместителями,присоединенными к соседним атомам углерода, эти два заместителя вместе могут образовывать один конденсированный фрагмент; где конденсированный фрагмент выбирают из группы, включающейR4 представляет собой от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, C1-6-алканил, С 2-6-алкенил, С 1-6-алканилокси, амино, С 1-6-алканиламино, ди(С 1-6 алканил)амино, C1-6-алканилкарбонил, C1-6-алканилкарбонилокси, C1-6-алканилоксикарбонил, C1-6 алканиламинокарбонил, ди(C1-6-алканил)аминокарбонил, C1-6-алканилкарбониламино, C1-6-алканилтио,C1-6-алканилсульфонил, атом галогена, гидрокси, циано, гидроксикарбонил, С 6-10-арил, хроманил, хроменил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил,изоксазолил, нафтиридинил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил,пирролил, хиназолинил, хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил, тиофенил, фторалканил и фторалканилокси; или необязательно, когда R4 представляет собой два заместителя, присоединенные к соседним атомам углерода, эти два заместителя вместе могут образовывать один конденсированный фрагмент, где конденсированный фрагмент выбирают из группы, включающей -(СН 2)3-5- иR5 представляет собой от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, C1-6-алканил, С 2-6-алкенил, C1-6-алканилокси, амино, C1-6-алканиламино, ди(C1-6 алканил)амино, C1-6-алканилкарбонил, C1-6-алканилкарбонилокси, C1-6-алканилоксикарбонил, C1-6 алканиламинокарбонил, C1-6-алканилкарбониламино, C1-6-алканилтио, C1-6-алканилсульфонил, атом галогена, гидрокси, циано, фторалканил и фторалканилокси;Z представляет собой О или S; и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты или фармацевтически приемлемые соли. И, наконец, настоящее изобретение относится к ветеринарным или фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I), где композиции используют для лечения боли, от средней до сильной, у теплокровных животных. Подробное описание изобретения В данном описании следующие подчеркнутые определения имеют приведенные ниже значения."Ca-b" (где а и b принимают целые значения) относится к радикалу, содержащему от а до b атомов углерода включительно. Например, C1-3 означает радикал, содержащий 1, 2 или 3 атома углерода. Алкил относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному, линейному или циклическому моновалентному углеводородному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Типичными алкильными группами являются, но не ограничиваются только ими, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил,циклопропа-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и др.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1 ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил,циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3 ин-1-ил и др.; и т.д. Когда подразумеваются конкретные степени насыщенности, используют номенклатуру алканил, алкенил и/или алкинил, которая определена ниже. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкильные группы представляют собой (C1-C6)алкил, причем предпочтительным является (C1-C3)алкил. Алканил относится к насыщенному, разветвленному, линейному или циклическому моновалентному углеводородному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Типичными алканильными группами являются, но без ограничения только ими, метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил и др.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-2-ил, циклобутан-1-ил и др.; и т.д. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алканильные группы представляют собой (С 1-8)алканил, причем предпочтительным является (C1-3)алканил. Алкенил относится к ненасыщенному, разветвленному, линейному или циклическому моновалентному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, полученному путем удаления одного водородного атома от одного атома углерода исходного алкена. Радикалы могут находиться или в цис- или в транс-конфигурации относительно двойной(ых) связи(ей). Типичными алкенильными группами являются, но не ограничиваются только ими, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил, проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1 ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут 2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и др.; и т.д. Алкинил относится к ненасыщенному, разветвленному, линейному или циклическому моновалентному углеводородному радикалу, содержащему, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь, полученному путем удаления одного водородного атома от одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкинильные группы представляют собой, но без ограничения, этинил; пропинилы,такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и др.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3 ин - 1 -ил и др.; и т.д. Гетероалкил и Гетероалканил относятся к алкильному или алканильному радикалам, соответственно, в которых один или несколько атомов углерода (и любые необходимые связанные атомы водорода) независимо замещены одинаковыми или разными гетероатомами (включая любые необходимые атомы водорода или другие атомы). Типичными гетероатомами для замены атома(ов) углерода являются, но без ограничения только ими, атомы N, Р, О, S, Si и др. Предпочтительными гетероатомами являются О,N и S. Следовательно, гетероалкильные радикалы могут содержать одну или несколько одинаковых или различных гетероароматических групп, включая, например, но без ограничения, эпокси (-O-), эпидиокси(-O-O-), тиоэфир (-S-), эпидитио (-SS-), эпокситио (-O-S-), эпоксиимино (-O-NR'-), имино (-NR'-), биимино (-NR'-NR'-), азино (=N-N=), азо (-N=N-), азокси (-N-O-N-), азимино (-NR'-N=N-), фосфано (-РН-) , 4 сульфано (-SH2-), сульфонил (-S(O)2) и т.д., где каждый из R' независимо представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкил. Исходная ароматическая циклическая система относится к ненасыщенной циклической или поли-3 015491 циклической системе, имеющей сопряженную систему -электронов. В частности, в определение исходная ароматическая циклическая система входят конденсированные циклические системы, в которых один или несколько циклов являются ароматическими и один или несколько циклов являются насыщенными или ненасыщенными, такие как, например, индан, инден, фенален и др. Типичными исходными ароматическими циклическими системами являются, но без ограничения только ими, ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен,гексафен, гексален, асимм-индацен, симм-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален,овален, пента-2,4-диен, пентацен, пентален, пентафен, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плейаден,пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен, тринафталин и т.д. Арил относится к моновалентному ароматическому углеводородному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической циклической системы. Типичными арильными группами являются, но не ограничиваются только ими, радикалы, полученные из ацеантрилина, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, асимм-индацена, симм-индацена, индана,индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плейадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и т.д. В предпочтительных вариантах осуществления арильная группа представляет собой (С 5-20)арил, причем предпочтительным является (С 5-10)арил. Особенно предпочтительными арильными группами являются фенильная и нафтильная группы. Арилалкил относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым атомом углерода, замещен арильным радикалом. Типичными арилалкильными группами являются, но не ограничиваются только ими, бензил, 2-фенилэтан-1-ил,2-фенилэтен-1-ил,нафтилметил,2-нафтилэтан-1-ил,2-нафтилэтен-1-ил,нафтобензил,2 нафтофенилэтан-1-ил и т.д. Когда подразумеваются конкретные алкильные остатки, используют номенклатуру арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения арилалкильная группа представляет собой (С 6-26)арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный остаток арилалкильной группы представляет собой (C1-6) и арильный остаток представляет собой (С 5-20). В особенно предпочтительных вариантах осуществления изобретения арилалкильная группа представляет собой (С 6-13), например алканильный, алкенильный или алкинильный остаток арилалкильной группы представляет собой (C1-3) и арильный остаток представляет собой (С 5-10). Даже более предпочтительно арилалкильные группы представляют собой фенилалканилы. Алканилокси относится к насыщенному, разветвленному, линейному или циклическому моновалентному углеводородному спиртовому радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от гидроксидного атома кислорода спирта. Типичными алканилоксигруппами являются, но не ограничиваются только ими, метанилокси; этанилокси; пропанилоксигруппы, такие как пропан-1-илокси(СН 3 СН 2 СН 2 О-) , пропан-2-илокси ( (СН 3)2 СНО-), циклопропан-1-илокси и др.; бутанилоксигруппы, такие как бутан-1-илокси, бутан-2-илокси, 2-метилпропан-1-илокси, 2-метилпропан-2-илокси, циклобутан 1-илокси и др.; и т.д. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алканилоксигруппы представляют собой (С 1-8)-алканилоксигруппы, причем (C1-3)-группы являются предпочтительными. Исходная гетероароматическая циклическая система относится к исходной ароматической циклической системе, в которой один атом углерода замещен гетероатомом. Гетероатомы для замены атомов углерода представляют собой N, О и S. Конкретно в определение исходные гетероароматические циклические системы входят конденсированные циклические системы, в которых один или несколько циклов являются ароматическими и один или несколько циклов являются насыщенными или ненасыщенными, такие как, например, арсиндол, хроман, хромен, индол, индолин, ксантен и др. Типичными исходными гетероароматическими циклическими системами являются, но без ограничения только ими, карбазол,имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин,пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен,триазол, ксантен и т.д. Гетероарил относится к моновалентному гетероароматическому радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома исходной гетероароматической циклической системы. Типичными гетероарильными группами являются, но не ограничиваются только ими, радикалы, полученные из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина,хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и др. В предпочтительных вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-20-членный гетероарил, причем особенно предпочтительным является 5-10-членный гетероарил. Циклогетероалкил относится к насыщенному или ненасыщенному моноциклическому или бициклическому алкильному радикалу, в котором один атом углерода замещен N, О или S. В некоторых кон-4 015491 кретных вариантах осуществления циклогетероалкил может содержать до четырех гетероатомов, выбранных из N, О или S. Типичными циклогетероалкильными остатками являются, но без ограничения только ими, радикалы, полученные из имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидина, хинуклидина и т.д. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения циклогетероалкил представляет собой 3-6-членный циклогетероалкил. Циклогетероалканил относится к насыщенному моноциклическому или бициклическому алканильному радикалу, в котором один атом углерода замещен N, О или S. В некоторых конкретных вариантах осуществления циклогетероалканил может содержать до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S. Типичными циклогетероалканильными остатками являются, но без ограничения только ими, радикалы, полученные из имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидина, хинуклидина и др. В предпочтительных вариантах осуществления циклогетероалканил представляет собой 3-6-членный циклогетероалканил. Циклогетероалкенил относится к насыщенному моноциклическому или бициклическому алкенильному радикалу, в котором один атом углерода замещен N, О или S. В некоторых конкретных вариантах осуществления циклогетероалкенил может содержать до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S. Типичными циклогетероалкенильными остатками являются, но без ограничения только ими, радикалы, полученные из имидазолина, пиразолина, пирролина, индолина, пирана и др. В предпочтительных вариантах осуществления циклогетероалканил представляет собой 3-6-членный циклогетероалканил. Замещенный относится к радикалу, в котором один или несколько атомов углерода каждый независимо замещен одинаковым(и) или различным(и) заместителем(ями). Типичными заместителями являются, но без ограничения только ими, -X, -R, -O-, =O, -OR, -O-OR, -SR, -S-, =S, -NRR, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN,-NCO, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHOH, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R, -P(O)(O-)2, -P(O)(OH)2, -C(O)R, -C(O)X,-C(S)X, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR и -C(NR)NRR, где каждый из X независимо представляет собой атом галогена (предпочтительно -F, -Cl или -Br) и каждый из заместителей R независимо представляет собой -Н, алкил, алканил, алкенил, алкинил, алкилиден, алкилидин, арил, арилалкил, арилгетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероарил-гетероалкил, которые определены в описании. Предпочтительными заместителями являются гидрокси, атом галогена, C1-8-алкил, C1-8 алканилокси, фторированный алканилокси, фторированный алкил, C1-8-алкилтио, С 3-8-циклоалкил, С 3-8 циклоалканилокси, нитро, амино, C1-8-алкиламино, C1-8-диалкиламино, С 3-8-циклоалкиламино, циано,карбокси, C1-7-алканилоксикарбонил, С 1-7-алкилкарбонилокси, формил, карбамоил, фенил, ароил, карбамоил, амидино, (С 1-8-алкиламино)карбонил, (ариламино)карбонил и арил (C1-8-алкил)карбонил . Что касается заместителей, то определение независимо означает, что когда допустим более чем один из таких заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга. По всему данному описанию концевая часть обозначенной боковой цепи описывается первой, после чего следует соседняя функциональность относительно точки присоединения. То есть, например,заместитель фенил (C1-6)алканиламинокарбонил (C1-6)алкил относится к группе формулы Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I),где структура пронумерована так, как показано ниже. Настоящее изобретение относится к болеутоляющему и жаропонижающему применению композиций, содержащих соединение формулы (I)R1 и R2 представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, включающей атом водорода и C1-8-алканил;R3 выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-8-алканил, галоген 1-3 (C1-8)алканил, С 2-8-алкенил,С 2-8-алкинил, С 3-8-циклоалканил, циклоалканил (C1-8)алканил, C1-8-алканилокси (С 1-8)алканил, С 1-8 алканилтио(C1-8)алканил, гидрокси(C1-8)алканил, C1-8-алканилоксикарбонил, галоген 1-3(C1-8)алканилкарбонил,формил, тиоформил, карбамимидоил, фенилимино(C1-8)алканил, фенил (C1-8)алканил, фенил(C1-8)алкенил фенил(C1-8)алкинил, нафтил(C1-8)алканил и гетероарил (C1-8)алканил; где фенил, нафтил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-6 алканил, С 2-6-алкенил, C1-6-алканилокси, амино, C1-6-алканиламино, ди(С 1-6-алканил)амино, C1-6 алканилкарбонил,C1-6-алканилкарбонилокси,C1-6-алканилкарбониламино,C1-6-алканилтио,C1-6 алканилсульфонил, атом галогена, гидрокси, циано, фторалканил, тиоуреидо и фторалканоилокси; или необязательно, когда фенил и гетероарил необязательно замещены двумя заместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, эти два заместителя могут вместе образовывать один конденсированный фрагмент; где конденсированный фрагмент выбирают из группы, включающей -(СН 2)3-5- и -O(CH2)1-3-O-;R4 представляет собой от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, C1-6-алканил, С 2-6-алкенил, C1-6-алканилокси, амино, C1-6-алканиламино, ди(C1-6 алканил)амино, C1-6-алканилкарбонил, C1-6-алканилкарбонилокси, C1-6-алканилоксикарбонил, C1-6 алканиламинокарбонил, ди(C1-6-алканил)аминокарбонил, C1-6-алканилкарбониламино, C1-6-алканилтио,C1-6-алканилсульфонил, атом водорода, гидрокси, циано, гидроксикарбонил, С 6-10-арил, хроманил, хроменил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил, тиофенил, фторалканил и фторалканилокси; или необязательно, когда R4 представляет собой два заместителя,присоединенные к соседним атомам углерода, эти два заместителя могут вместе образовывать один конденсированный фрагмент, где конденсированный фрагмент выбирают из группы, включающей -(СН 2)3-5 и -O(CH2)1-3-O-;R5 представляет собой от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, C1-6-алканил, С 2-6-алкенил, С 1-6-алканилокси, амино, C1-6-алканиламино, ди(C1-6 алканил)амино, C1-6-алканилкарбонил, C1-6-алканилкарбонилокси, C1-6-алканилоксикарбонил, С 1-6 алканиламинокарбонил, С 1-6-алканилкарбониламино, C1-6-алканилтио, C1-6-алканилсульфонил, атом галогена, гидрокси, циано, фторалканил и фторалканилокси; А представляет собой -(СН 2)m-, где m принимает значения 0, 2 или 3;Z представляет собой О или S; и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. Для вариантов осуществления настоящего изобретения предпочтительноa) R1 и R2 представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, включающей атом водорода и C1-4-алканил;b) R1 и R2 представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, включающей атом водорода, метил, этил и пропил;c) R1 и R2 представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, включающей атом водорода и этил;(C1-8)-алканил, фенил (C1-8)-алканил и гетероарил(C1-8)алканил; где фенил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-6-алканилокси- и гидрокси; или необязательно, когда фенил и гетероарил необязательно замещены двумя заместителями,присоединенными к соседним атомам углерода, эти два заместителя вместе образуют один конденсированный фрагмент; где конденсированный фрагмент выбирают из -О(СН 2)1-3-O-;e) R3 выбирают из группы, включающей атом водорода, метил, аллил, 2-метилаллил, пропинил,-6 015491 гидроксиэтил, метилтиоэтил, метоксиэтил, тиоформил, фенилиминометил, фенетил и гетероарил-(C1-8)алканил; где фенил в любом фенилсодержащем заместителе необязательно замещен одной гидроксильной группой;f) R3 представляет собой атом водорода, метил, аллил или гетероарилметил;g) R4 представляет собой от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, C1-6-алканил, С 1-6-алканилокси, С 1-6-алканиламинокарбонил, C1-6 алканилкарбониламино, атом галогена, гидрокси, С 6-10-арил, хроманил, хроменил, фуранил, имидазолил,индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил,хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил и тиофенил;h) R4 представляет собой от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, С 1-4-алканил, C1-4-алканилокси, атом галогена, фенил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил,тиофенил и гидрокси;i) R4 представляет собой от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, метил, метокси, атом брома, атом фтора, 5- или 6-фенил, 5- или 6-пиридинил, 5 или 6-фуранил и гидрокси;j) R5 представляет собой от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода и атом галогена;k) R5 представляет собой атом водорода;q) комбинации приведенных выше значений от а) до р). Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), гдеR3 выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-8-алканил, С 2-8-алкенил, С 2-8-алкинил, C1-8 алканилокси(C1-8)алканил, C1-8-алканилтио(C1-8)алканил, гидрокси (C1-8)алканил, тиоформил, фенилимино (C1-8)алканил, фенил (C1-8)-алканил и гетероарил(C1-8)алканил; где фенил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-6 алканилокси и гидрокси; или необязательно, когда фенил и гетероарил необязательно замещены двумя заместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, эти два заместителя вместе образуют один конденсированный фрагмент; где конденсированный фрагмент выбирают из -О (СН 2)1-3-O-;R4 представляет собой от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, C1-6-алканил, C1-6-алканилокси, С 1-6-алканиламинокарбонил, C1-6 алканилкарбониламино, атом галогена, гидрокси, С 6-10-арил, хроманил, хроменил, фуранил, имидазолил,индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил,хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил и тиофенил;R5 представляет собой от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода и атом галогена; А отсутствует или представляет собой СН 2 СН 2;Z представляет собой О; и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I),гдеR3 выбирают из группы, включающей атом водорода, метил, аллил, 2-метилаллил, пропинил, гидроксиэтил, метоксиэтил, метилтиоэтил, тиоформил, фенилиминометил, фенетил и гетероарил(C1-8)алканил; где фенил в любом фенилсодержащем заместителе необязательно замещен одной гидроксильной группой;R4 представляет собой от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, C1-4-алканил, С 1-4-алканилокси, атом галогена, фенил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил,-7 015491 тиофенил и гидрокси;R5 представляет собой атом водорода; А отсутствует или представляет собой СН 2 СН 2;Z представляет собой О; и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил; R2 представляет собой этил или атом водорода;R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей бензо[1,3]диоксол-5-илметил,карбамимидоил, 1 Н-имидазол-4-илметил, фенилиминометил, 1-проп-2-инил, тиоформил, 2 гидроксифенилметил, гидроксиэтил, метоксиэтил, 2-метилаллил, 2-метилбут-2-енил, аллил, фуран-3 илметил, Н, Me, метилтиоэтил, фенетил, пиридин-2-илметил, тиофен-2-илметил; R4 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, C1-4-алканил, C1-4 алканилокси, атом галогена, фенил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиофенил и гидрокси; А отсутствует или представляет собой СН 2 СН 2; Y представляет собой О или S; и Z представляет собой О. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), гдеR3 выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-8-алканил, С 2-8-алкенил, С 2-8-алкинил, C1-8 алканилокси (C1-8)алканил, C1-8-алканилтио(C1-8)алканил, гидрокси(C1-8)алканил, тиоформил, фенилимино (C1-8)алканил, фенил(C1-8)алканил и гетероарил (C1-8)алканил; где фенил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-6 алканилокси и гидрокси; или необязательно, когда фенил и гетероарил необязательно замещены двумя заместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, эти два заместителя вместе образуют один конденсированный фрагмент; где конденсированный фрагмент выбирают из -О (СН 2)1-3-O-;R4 представляет собой от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, C1-6-алканил, C1-6-алканилокси, C1-6-алканиламинокарбонил, C1-6 алканилкарбониламино, атом галогена, гидрокси, С 6-10-арил, хроманил, хроменил, фуранил, имидазолил,индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил,хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил и тиофенил;R5 представляет собой от одного до двух заместителей,независимо выбранных из группы, включающей атом водорода и атом галогена; А представляет собой СН 2 СН 2;Z представляет собой О; и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), гдеR3 выбирают из группы, включающей атом водорода, метил, аллил, 2-метилаллил, пропинил, гидроксиэтил, метоксиэтил, метилтиоэтил, тиоформил, фенилиминометил, фенетил и гетероарил(C1-8)алканил; где фенил в любом фенилсодержащем заместителе необязательно замещен одной гидроксильной группой;R4 представляет собой от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, C1-4-алканил, C1-4-алканилокси, атом галогена, фенил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил,тиофенил и гидрокси;R5 представляет собой атом водорода; А представляет собой СН 2 СН 2;Z представляет собой О; и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил; R2 представляет собой этил или атом водорода;R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей бензо[1,3]диоксол-5-илметил,-8 015491 карбамимидоил, 1 Н-имидазол-4-илметил, фенилиминометил, 1-проп-2-инил, тиоформил, 2 гидроксифенилметил, гидроксиэтил, метоксиэтил, 2-метилаллил, 2-метилбут-2-енил, аллил, фуран-3 илметил, Н, Me, метилтиоэтил, фенетил, пиридин-2-илметил, тиофен-2-илметил; R4 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, C1-4-алканил, C1-4 алканилокси, атом галогена, фенил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиофенил и гидрокси; А представляет собой СН 2 СН 2; Y представляет собой О или S; Z представляет собой О. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение формулы (I), где: R1 представляет собой этил; R2 представляет собой этил; R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей бензо[1,3]диоксол-5-илметил, карбамимидоил,1 Н-имидазол-4-илметил, фенилиминометил, 1-проп-2-инил, тиоформил, 2-гидроксифенилметил, гидроксиэтил, метоксиэтил, аллил, фуран-3-илметил, Н, Me, метилтиоэтил и фенетил; R4 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей атом водорода, метил, метокси,атом брома, атом фтора, 5- или 6-фенил, 5- или 6-пиридинил, 5- или 6-фуранил и гидрокси; А представляет собой СН 2 СН 2; Y представляет собой О или S; Z представляет собой О. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил; R2 представляет собой этил; R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей Н, бензо[1,3]диоксол-5-илметил, 1 Н-имидазол-4 илметил, фуран-3-илметил, пиридин-2-илметил и фенилиминометил; R4 представляет собой заместитель,независимо выбранный из группы, включающей атом водорода, метил, метокси, атом брома, атом фтора,5- или 6-фенил, 5- или 6-пиридинил, 5- или 6-фуранил и гидрокси; А представляет собой СН 2 СН 2; Y представляет собой О или S; Z представляет собой О. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I),где заместитель R4 предпочтительно находится в 5- или 6-положении формулы (I). Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение, выбранное из группы, включающей соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой метил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой H, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой бензо[1,3]диоксол-5-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой фенетил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой аллил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой метил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой аллил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой метил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой 1,1,1-трихлорэтоксикарбонил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой 2-метилбут-2-енил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует,-9 015491Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой тиофен-2-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой 2-метилаллил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой циклопропилметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой пиридин-2-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует,Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой 1 Н-имидазол-4-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой 4-гидрокси-3-метоксифенилметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой аллил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой фенетил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой фенетил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой метил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой фуран-3-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой фенетил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой фенетил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой фуран-3-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой пиридин-2-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой 2-гидроксифенилметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой карбамимидоил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой H, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой 1-проп-2-инил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представ- 10015491 ляет собой Н, R4 представляет собой метилкарбониламино, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой гидроксиэтил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой фенилиминометил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой тиоформил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой аллил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой метоксиэтил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой метилтиоэтил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой метил, R4 представляет собой метилкарбониламино, R5 представляет собой Н, А отсутствует,Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой метил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой пиридин-2-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой гидроксиэтил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляем собой 1 Н-имидазол-4-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой бензо[1,3]-диоксол-5-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой S и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой S и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой циклопропилметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой S и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой метилтиопропил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой S и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой гидроксиэтил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой S и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;- 11015491 соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой изопропил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой изобутил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2,Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой н-пропил, R2 представляет собой н-пропил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2,Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой н-пропил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой S и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I) , где R1 представляет собой Н, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 6-метил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 7-метил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-метокси, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2,Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 7-фтор, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 6-метокси, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2,Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой 1 Н-имидазол-5-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I) , где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой н-бутил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой 1 Н-имидазол-4-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой S и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 6-гидрокси, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 7-метокси, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2,Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой трифторметилкарбонил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой S и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой S и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 7-гидрокси, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 7-бром, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О;- 12015491 соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 7-фенил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 7-пиридин-4-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 7-фуран-3-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 7-бензотиофен-2-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 7-(N-трет.-бутоксикарбонил)пиррол-2-ил, R5 представляет собой Н,А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 7-пиридин-3-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 7-тиофен-3-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 7-(3,5-диметил)изоксазол-4-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой изопропил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2,Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 7-пиррол-2-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-бром, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-фенил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-пиридин-4-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-фуран-3-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-хинолин-3-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-тиофен-3-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-гидрокси, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-пиридин-3-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-фтор, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение, выбранное из группы, включающей соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О;- 13015491 соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой 2-метилбут-2-енил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой тиофен-2-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой 2-метилаллил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой пиридин-2-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой 1 Н-имидазол-4-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой аллил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой СН 2 О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой фенетил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А отсутствует, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой 1 Н-имидазол-5-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-гидрокси, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой 1 Н-имидазол-4-илметил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой S и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-метокси, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2,Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-пиридин-4-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-фуран-3-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 6-гидрокси, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой изопропил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2,Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-бром, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 6-метокси, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2,Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 6-метил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y пред- 14015491 ставляет собой S и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой н-пропил, R2 представляет собой н-пропил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2,Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 7-фтор, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-пиридин-3-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой изобутил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2,Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой н-бутил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-хинолин-3-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-тиофен-3-ил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; и соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой 5-фенил, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую правовращающий энантиомер соединения формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; где указанная композиция по существу не содержит левовращающий изомер названного соединения. В рассматриваемом контексте выражение по существу не содержит означает менее чем 25%, предпочтительно менее чем 10%,более предпочтительно менее чем 5%, даже более предпочтительно менее чем 2% и даже более предпочтительно менее чем 1% левовращающего изомера, при расчете следующим образом. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую левовращающий энантиомер соединения формулы (I), где R1 представляет собой этил, R2 представляет собой этил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, А представляет собой СН 2 СН 2, Y представляет собой О и Z представляет собой О; где указанная композиция по существу не содержит правовращающий изомер названного соединения. В рассматриваемом контексте выражение по существу не содержит означает менее чем 25%, предпочтительно менее чем 10%,более предпочтительно менее чем 5%, даже более предпочтительно менее чем 2% и даже более предпочтительно менее чем 1% правовращающего изомера, рассчитанного следующим образом. Соединения настоящего изобретения также могут присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей. При использовании в медицине соли соединений настоящего изобретения относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J.Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1) . Однако другие соли, хорошо известные в данной области, могут быть полезны при получении соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей. Примерами органических или неорганических солей являются, но не ограничиваются только ими,соляная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, перхлорная, серная, азотная, фосфорная, уксусная,пропионовая, гликолевая, молочная, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, бензойная, миндальная, метансульфоновая, гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, щавелевая, памовая, 2-нафталинсульфоновая, п-толуолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, салициловая, сахариновая или трифторуксусная кислота. Типичные органические или неорганические основания представляют собой, но не ограничиваются только ими, основные или катионные соли, такие как бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, прокаин, алюминий, кальций, литий, магний,калий, натрий и цинк. В объем изобретения также входят пролекарства соединений настоящего изобретения. В общем случае такие пролекарства представляют собой функциональные производные соединений, которые лег- 15015491 ко превращаются in vivo в требуемые соединения. Следовательно, в способах лечения настоящего изобретения определение введение будет охватывать лечение различных описанных заболеваний соединением, раскрытым конкретно, или соединением, которое может быть не раскрыто конкретно, но которое превращается в определенное соединение in vivo после введения больному. Удобные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в работе Design ofProdrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Когда соединения настоящего изобретения содержат по меньшей мере один хиральный центр, они могут существовать в виде энантиомеров. Если соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и смеси входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов и подразумевается, что как таковые они входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой(то есть гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения. Когда способы получения соединений настоящего изобретения приводят к смеси стереоизомеров,такие изомеры могут быть разделены с помощью обычных методик, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, или индивидуальные энантиомеры могут быть получены или путем энантиоспецифического синтеза, или путем разделения изомеров. Соединения, например, могут быть разделены на их составляющие энантиомеры с помощью стандартных методик, таких как образование диастереомерных пар за счет образования солей с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толил-D-винная кислота и/или (+)-ди-п-толил-L-винная кислота, после чего следует дробная кристаллизация и регенерация свободного основания. Соединения также могут быть разделены путем образования диастереомерных сложных эфиров или амидов, после чего следует хроматографическое разделение и удаление хирального вспомогательного агента. С другой стороны, соединения могут быть разделены с использованием ВЭЖХ хиральной колонки. При любых способах получения соединений настоящего изобретения может быть необходимо и/или желательно защищать чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Это может быть осуществлено с помощью обычных защитных групп, таких как группы,описанные в публикации Protective Groups in Organic Chemistry, ed. , J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973;T.W. and Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley and Sons, 1991. Защитные группы могут быть удалены на подходящей следующей стадии с использованием способов, известных в данной области. Даже если соединения настоящего изобретения (в том числе их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты) могут быть введены отдельно, обычно их вводят в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем, выбранным в соответствии с предполагаемым способом введения и стандартной фармацевтической или ветеринарной практики. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим и ветеринарным композициям, содержащим соединения формулы (I) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей. Например, в фармацевтических и ветеринарных композициях настоящего изобретения соединения настоящего изобретения могут быть смешаны с любым(и) подходящим(и) связующим(и) веществом(ами), смазывающим(и) веществом(ами), суспендирующим(и) агентом(ами), покрывающим(и) агентом(амии) и/или солюбилизирующим(и) агентом(ами). Таблетки или капсулы соединений могут быть введены по одной таблетке или по две или несколько таблеток за раз. Также можно вводить соединения в виде рецептур с постепенным высвобождением. С другой стороны, соединения общей формулы (I) могут быть введены путем ингаляции или в форме свечи или маточного кольца, или они могут быть применены местным образом в форме лосьона, раствора, крема, мази или опудривающего средства. Альтернативное средство трансдермального введения заключается в использовании кожного пластыря. Например, они могут быть введены в крем, содержащий водную эмульсию полиэтиленгликоля или вазелинового масла. Кроме того, они также могут быть введены в концентрации от 1 до 10 мас.% в мазь, состоящую из воска или белой мягкой парафиновой основы вместе с такими стабилизаторами и консервантами, которые могут быть необходимы. В случае некоторых применений композиции предпочтительно вводят перорально в форме таблеток, содержащих наполнители, такие как крахмал или лактоза, или в капсулах или овулях, или отдельно,или в смеси с наполнителями, или в форме эликсиров, растворов или суспензий, содержащих вкусовые или красящие агенты. Композиции (а также соединения отдельно) также могут быть введены парентерально, например внутрикавернозно, внутривенно, внутримышечно или подкожно. В этих случаях композиции будут содержать подходящий носитель или разбавитель. Для парентерального введения соединения лучше всего использовать в форме стерильного водного- 16015491 раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество соли или моносахаридов, чтобы сделать раствор изотоничным с кровью. В случае буккального или подъязычного введения композиции могут быть введены в форме таблетки или лепешек, которые получают обычным способом. Кроме того, например, фармацевтические и ветеринарные композиции, содержащие одно или несколько соединений настоящего изобретения, описанных в работе, в качестве активного ингредиента могут быть получены путем тщательного смешения соединения или соединений с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными фармацевтическими методиками составления рецептур. Носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от желаемого способа введения (например,пероральный, парентеральный способ). Таким образом, в случае жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящими носителями и добавками являются вода, гликоли,масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, красящие агенты и др.; в случае твердых пероральных препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящими носителями и добавками являются крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, диспергирующие агенты и т.д. Твердые пероральные препараты также могут быть покрыты веществами, такими как сахара, или могут иметь энтеросолюбильное покрытие с тем, чтобы модулировать основной участок абсорбции. В случае парентерального введения носитель обычно состоит из стерильной воды, а другие ингредиенты могут быть добавлены, чтобы повысить растворимость или стабильность. Инъецируемые суспензии или растворы также могут быть приготовлены при использовании водных носителей вместе с подходящими вспомогательными веществами. Преимущественно соединения настоящего изобретения могут быть введены в единичной ежедневной дозе, или суммарная ежедневная доза может быть введена в поделенных дозах два, три или четыре раза в день. Более того, соединения в случае настоящего изобретения могут быть введены в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных растворителей, или посредством трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области. При введении в форме трансдермальной системы доставки дозированное введение, конечно, будет постоянным, а не прерывистым, в течение всего режима введения лекарства. Для специалиста в данной области также очевидно, что терапевтически эффективная доза активных соединений настоящего изобретения или их фармацевтических композиций будет меняться в зависимости от желаемого эффекта. Следовательно, оптимальные дозы, которые должны быть введены, могут быть легко определены и будут меняться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, концентрации препарата и развития болезненного состояния. Кроме того, факторы, связанные с конкретным субъектом, подвергающимся лечению, включая возраст субъекта, вес, питание время введения, будет приводить к необходимости регулирования дозы до соответствующего терапевтического уровня. Приведенные выше дозы, следовательно, представляют собой пример усредненного случая. И, конечно, могут существовать отдельные случаи, когда более высокие или более низкие интервалы доз заслуживают одобрения, и такие дозы также попадают в объем настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения могут быть введены в любой из описанных выше композиций и схем введения доз или с помощью композиций и схем введения доз, представленных в данной области техники, всякий раз, когда применение соединений настоящего изобретения в качестве анальгетика или жаропонижающего средства требуется для субъекта, нуждающегося в этом. Изобретение также предлагает фармацевтические или ветеринарные упаковки или наборы, содержащие один или несколько контейнеров, наполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтических и ветеринарных композиций изобретения. Необязательно вместе с таким(и) контейнером(ами) может находиться уведомление в форме, предписанной государственным ведомством по регулированию производства, применения или продажи фармацевтических средств или биологических продуктов, и это уведомление отражает одобрение ведомством по производству, применению или продаже для введения человеку. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения от легкой до умеренно сильной болиу теплокровных животных, таких как человек, путем введения обезболивающей эффективной дозы. Интервал доз может составлять приблизительно от 0,01 до 15000 мг, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 3500 мг или более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента при схеме введения приблизительно от 1 до 4 раз в день в случае среднего человека (весом 70 кг); хотя, как очевидно для любого специалиста в данной области, терапевтически эффективное количество активного соединения изобретения будет меняться в зависимости от типа боли, которая подвергается лечению. В случае перорального введения фармацевтическая композиция предпочтительно предлагается в форме таблеток, содержащих 0,01, 10,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 мг активного ингредиента для регулирования дозы по симптомам субъекта, подвергающегося лечению. Примерами боли, которая, как подразумевается, подпадает под объем настоящего изобретения, являются, но не ограничиваются только ими, воспалительная боль, опосредуемая центральной нервной системой боль, опосредуемая периферической нервной системой боль, боль, связанная с поражением- 17015491 структурных или мягких тканей, боль, связанная с прогрессирующим развитием заболевания, невропатическая боль и острая боль, такая как боль, вызванная острым поражением, травмой или хирургическим вмешательством, и хроническая боль, такая как головная боль и боль, которая вызвана невропатическими состояниями, состояниями после шока и мигренью. Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы в качестве иммунодепрессантов, противовоспалительных агентов, агентов для лечения и профилактики неврологических и психических состояний, например депрессии и болезни Паркинсона, медикаментов для лечения лекарственной и алкогольной зависимости, агентов для лечения гастритов и диареи, сердечно-сосудистых агентов и агентов для лечения респираторных заболеваний. Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы для лечения боли, вызванной остеоартритом, ревматоидным артритом, фибромиалгией, мигренью, головной болью, зубной болью,ожогом, солнечным ожогом, змеиным укусом (в особенности, укусом ядовитой змеи), укусом паука, укусом насекомого, неврогенной дисфункцией мочевого пузыря, доброкачественной гипертрофией простаты, интерстициальным циститом, ринитом, контактным дерматитом/гиперчувствительностью, зудом,экземой, фарингитом, мукозитом, энтеритом, целлюлитом, каузалгией, невритом седалищного нерва,невралгией нижнечелюстного соединения, периферическим невритом, полиневритом, фантомной болью,болью ампутированной конечности, послеоперационной кишечной непроходимостью, холециститом,болевым синдромом постмастэктомии, ротовой невропатической болью, болью Шарко, симпатической рефлекторной дистрофией, синдромом Гийена-Барре, парестезией Бернгардта, синдромом ротового жжения, пост-герпетической невралгией, тригеминальной невралгией, гистаминовой головной болью,мигренью, периферической невропатией, двухсторонней периферической невропатией, диабетической невропатией, невритом зрительного нерва, постфебрильным невритом, мигрирующим невритом, сегментарным невритом, Gombault's невритом, нейронитом, шейно-плечевой невралгией, черепной невралгией,невралгия при синдроме коленчатого ганглия, глоссофарингеальной невралгией, мигренозной невралгией, идиопатической невралгией, межреберной невралгией, невралгией молочной железы, мортоновской невралгией, носоресничной невралгией, затылочной невралгией, эритромелалгией, Sluder's невралгией,невралгией крылонебного узла, надглазничной невралгией, невралгией крыловидного канала, синусовой головной болью, головной болью, связанной с напряжением, родовой деятельностью, родами, менструальными спазмами и раком. В связи с использованием соединений настоящего изобретения при лечении заболеваний или состояний, которые перечислены выше, терапевтически эффективная доза может быть определена квалифицированным специалистом при использовании представленных животных моделей. Такие дозы, повидимому, должны попадать в интервал приблизительно от 0,01 до 15000 мг активного ингредиента,вводимых от 1 до 4 раз в день в случае среднего человека (весом 70 кг). Общие способы синтеза Типичные соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы в соответствии с общими способами синтеза, описанными ниже и проиллюстрированными с помощью схем, которые приведены далее. Так как схемы являются иллюстративными, изобретение не следует рассматривать как ограниченное представленными химическими реакциями и условиями. Получение различных исходных материалов, используемых в схемах, хорошо известно специалистам в данной области. Получение соединений настоящего изобретения показано на схемах 1 и 2. Обе схемы следуют одной общей стратегии. На стадии 1 получают промежуточное соединение 1 с двумя бензольными кольцами, соединенными с помощью линкера -Y-. Линкер -Y- должен находиться в форме -(СН 2)n-X-, где X может представлять собой кислород или серу, а n может принимать значение ноль или один. Одно бензольное кольцо содержит группу Q, которая представляет собой группу, легко трансформируемую в амид карбоновой кислоты. Примерами таких групп Q являются атом фтора, брома, йода или трифторметансульфонилокси. Одно бензольное кольцо должно содержать остаток карбоновой кислоты в ортоположении к линкеру -Y-. Атом X может быть присоединен или к бензольному кольцу, содержащему группу Q, или к бензольному кольцу без группы Q. Схемы 1 и 2 отличаются тем, что в схеме 1 группа карбоновой кислоты присутствует на бензольном кольце, содержащем группу Q (1A и 1 В), тогда как на схеме 2 функциональность карбоновой кислоты находится на бензольном кольце, которое не содержит группу Q (1C, D и Е). На стадии 1 между двумя моноциклическими промежуточными соединениями создается линкер -Y-. В случае схемы 1 мостик стадии 1 может быть создан путем нуклеофильного ароматического замещения атома фтора из промежуточного соединения (пс.) 2 (где Q представляет собой электронно-акцепторную группу,легко превращаемую в карбоновую кислоту, например циано или карбокси), с помощью феноксида, тиофеноксида, бензилоксида или тиобензилоксида, пс. 1. Соединения 1 А затем получают путем гидролиза гидроксидом щелочного металла. При создании мостика соединений типа 1 В бензилгалогенидное промежуточное соединение (пс. 5) получают путем бромирования NBS соответствующего толуола (пс. 4). Реакция пс. 5 с феноксидом или тиофеноксидом приводит к пс. 6. Соединение 1 В может быть получено путем гидролиза гидроксидом щелочного металла пс. 6. Схема 1. Стадия 1 В случае схемы 2 стадия 1, для получения соединения 1 С фталид (пс. 7) может быть введен в реакцию с феноксидом или тиофеноксидом (пс. 8). При получении соединений ID мостик может быть создан нуклеофильным ароматическим замещением атома фтора промежуточного соединения 9 феноксидом или тиофеноксидом (пс. 8). Соединения 1D затем получают путем гидролиза пс. 10 гидроксидом щелочного металла. При создании мостика соединений типа 1E реакция бензилбромидного промежуточного соединения (пс. 12) с феноксидом или тиофеноксидом (пс. 11) приводит к пс. 13. Соединение 1E затем может быть получено путем гидролиза пс. 13 гидроксидом щелочного металла. После стадии 1 схемы сходятся. На стадии 2 соединения 1 превращают путем циклоацилирования в кетоны 2 с использованием, например, системы BF3Et2O-трифторуксусная кислота или полифосфорная кислота. С другой стороны, циклизация может быть осуществлена путем превращения кислоты 1 в хлорангидрид кислоты, например, с помощью тионилхлорида, после чего следует замыкание цикла по Фриделю-Крафтсу в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия. Кроме того, стадии 1 и 2 могут быть проведены в обратном порядке с получением соединений 2,которые пригодны для стадии 3. Например, циклоацилирование между метиловым эфиром (пс. 14) и соответствующим образом замещенным хлорангидридом кислоты дает кетон (пс. 16), который одновременно деметилируется в условиях реакции Фриделя-Крафтса. Последующее образование мостика -Yчерез нуклеофильное ароматическое замещение дает соединения 2, пригодные для стадии 3. Схема 3. Стадии 1 и 2 На стадии 3 функциональность Q соединений 2 превращают в амидную группу карбоновой кислоты с получением соединений формулы 3. Это может быть осуществлено путем первоначального превращения в сложный эфир алкоксикарбонилированием, например, монооксидом углерода, алифатическим спиртом,триалканиламином и палладиевым катализатором,таким как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II). Сложный эфир может быть гидролизован до кислоты и, наконец,превращен в первичный, вторичный или третичный амид путем реакции сочетания с аммиаком, первичным амином или вторичным амином. Превращение кислоты в амид может быть проведено путем первичного превращения в хлорангидрид кислоты, например, с использованием тионилхлорида, после чего следует реакция Шоттен-Баумана с использованием аммиака или амина и гидроксида щелочного металла. С другой стороны, сложный эфир может быть превращен непосредственно в амид под воздействием диметилалюминийамида. Вместо перехода к соединениям 3 через сложный эфир можно осуществить трансформацию группыQ в амид карбоновой кислоты через нитрил. Синтез нитрила может быть выполнен при обработке соединения 2 Zn(CN)2 и палладиевым катализатором, таким как (Ph3P)4Pd или при обработке соединений 2CuCN при повышенной температуре. Нитрил гидролизуют с использованием гидроксида щелочного металла, получая ту же самую кислоту, которую получают из сложного эфира. Для проведения стадии 4 4-пиперидинилиденовую или 8-тропанилиденовую функциональность присоединяют к трициклической системе, замещая кетон, получают соединения типа соединения 4 (в случае пиперидинилидена функциональность -А- не существует, хотя в случае тропанилидена она присутствует как -(СН 2)2-). Указанная операция может быть проведена путем конденсации по МакМюррея(McMurray) кетонов 3 с 4-пиперидинонами или 8-тропинонами, вызываемой с помощью низковалентного титанового реагента, такого как реагент, полученный при добавлении тетрахлорида титана к цинковой пыли. С другой стороны, 4-пиперидинилмагнийгалогенид или 8-тропанилиденилмагнийгалогенид могут быть добавлены к кетону с получением карбинолов. Дегидратация таких карбинолов кислыми реагентами, такими как муравьиная кислота, серная кислота или трифторуксусная кислота, дает соединения типа соединений 4. Если желательно, то осуществление стадий 3 и 4 может быть проведено в обратном порядке. Как показано на схемах 1 и 2, атомы азота соединений 4 несут группу Р. Эта группа может представлять собой алканил, алкенил или аралканил, и в этом случае они представляют собой терапевтически полезные продукты настоящего изобретения. Группа Р также может представлять собой алкоксикарбо- 20015491 нил или аралкоксикарбонил. Последние группировки могут быть превращены во вторичные амины 5, как показано в случае стадии 5. Такие превращения могут быть проведены с использованием некоторых кислых реагентов, таких как бромистый водород или триметилсилилйодид. Соединения типа соединения 4, имеющие легко расщепляемые группы, такие как метил, аллил или бензил, могут быть превращены в вышеупомянутые алкоксикарбонильные производные путем обработки алканилхлорформиатами, такими как этилхлорформиат или 1-хлорэтилхлорформиат, и, следовательно, являются источниками соединений 5. И, наконец, вторичные амины 5 могут быть превращены в любой желаемый конечный продукт изобретения 6, как показано на стадии 6. Такие превращения могут быть осуществлены путем восстановительного алкилирования с использованием карбонильного соединения и восстанавливающего агента,такого как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия. Превращения также могут быть осуществлены путем алкилирования с использованием алканил-, алкенил- и аралкилгалогенида и органического или неорганического основания. Желаемые конечные продукты настоящего изобретения могут включать химические модификации у заместителя R4. Такие модификации могут представлять собой деалкилирование простых низших алкиловых эфиров с получением соответствующих спиртов с использованием реагентов, таких как тригалогениды. Соединения, в которых R4 представляет собой атом галогена, могут участвовать в реакциях сочетания, опосредуемых переходным металлом, таких как реакции Судзуки, Стилле или Негиши. Соединения, в которых мостик -А- представляет собой -(CH2)2-, являются хиральными. Они могут быть разделены на их энантиомеры с помощью хроматографии на хиральной стационарной фазе после стадий 4, 5 или 6. С другой стороны, основные соединения типов 4, 5 и 6 могут быть превращены в диастереомерные соли смешением смеси с хиральной кислотой и разделены на энантиомеры дробной кристаллизацией. Обычно предпочтительно, чтобы соответствующий продукт каждой стадии процесса был отделен от других компонентов реакционной смеси и подвергнут очистке до его применения в качестве исходного материала на последующей стадии. Обычно методики разделения включают упаривание, экстракцию,осаждение и фильтрование. Методики очистки обычно включают колоночную хроматографию (StillW.C. et al. , J. Org. Chem., 1978, 43, 2 921), тонкослойную хроматографию, кристаллизацию и перегонку. Структуры конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждают с помощью спектроскопии, спектрометрии и аналитических методов, включая ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрию (МС) и жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). При описаниях получения соединений настоящего изобретения этиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан представляют собой обычные примеры эфирного растворителя; бензол, толуол, гексаны и циклогексан представляют собой обычные углеводородные растворители, и дихлорметан и дихлорэтан представляют собой галогенированные углеводородные растворители. В тех случаях, когда продукт выделяют в виде кислотноаддитивной соли, свободное основание может быть получено по методикам, известным специалистам в данной области. В тех случаях, когда продукты выделяют в виде кислотно-аддитивной соли, соль может содержать один или несколько эквивалентов кислоты. Энантиомеры соединений настоящего изобретения могут быть разделены с использованием хиральной ВЭЖХ. Типичные соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы в соответствии с общими способами синтеза, описанными выше, и представлены более конкретно на приведенной ниже схеме. Так как схемы являются иллюстративными, изобретение не следует считать ограниченным представленными химическими реакциями и условиями. Получение различных исходных материалов, используемых в схемах, хорошо известно специалистам в данной области. Примеры Пример А.- 21015491 Методика 1. 4-Бром-2-феноксибензонитрил, 1 а Гидрид натрия (12 г, 300 ммоль) (60 мас.%) взвешивают в колбе и промывают от масла несколькими промывками гексаном. Гексан декантируют и выбрасывают, в колбу добавляют ДМФА. Раствор фенола в ДМФА (23,5 г, 250 ммоль в 100 мл ДМФА) добавляют по каплям к смеси NaH и перемешивают при комнатной температуре. К феноксиду по каплям добавляют раствор 4-бром-2-фторбензонитрила (50 г, 250 ммоль в 100 мл ДМФА) . По окончании добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в холодный 1 н. раствор NaOH. Образуется мелкий бежевый осадок, который собирают вакуумным фильтрованием, получают 62,04 г (226 ммоль) соединения 1a. MC m/z (MH+) 277. Методика 2. 4-Бром-2-феноксибензойная кислота, 2 а 4-Бром-2-феноксибензонитрил (35,3 г, 129 ммоль) добавляют к 130 мл EtOH, после чего добавляют 340 мл 20%-ного NaOH (водн.) Реакцию нагревают при кипении с обратным холодильником 20 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 6 н. HCl с образованием осадка. Твердый продукт собирают вакуумным фильтрованием и растворяют в смеси ТГФ:этиловый эфир, 3:1, и промывают рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Твердые продукты сушат в вакуумной печи при 60 С в течение ночи, получают 35,1 г (128 ммоль) целевого продукта. МС m/z (MH+) 292. Методика 3. 3-Бромксантен-9-он, 3 а К суспензии 4-бром-2-феноксибензойной кислоты (35,1 г, 120 ммоль) в CH2Cl2 (350 мл) при 0 С добавляют по каплям трифторуксусный ангидрид (20,3 мл, 144 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 15 мин. В это время по каплям добавляют диэтилэфират трифторида бора (1,46 мл, 12,0 ммоль). Реакционная смесь становится гомогенной при перемешивании 1 ч при комнатной температуре. По окончании реакционную смесь выливают в 1 н. NaOH, органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получают соединение 3 а (32,14 г, 116 ммоль). МС m/z (MH+) 275. Методика 4. Метиловый эфир 9-оксо-9 Н-ксантен-3-карбоновой кислоты, 4 а Образец соединения 3 а (20 г, 72,2 ммоль) растворяют в растворе МеОН/ДМФА, 2:1 (600 мл). К полученному раствору добавляют триэтиламин (40 мл, 290 ммоль) и раствор дегазируют аргоном. К смеси добавляют дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (2,0 г, 2,85 ммоль) и реакционную смесь переносят в автоклав и заряжают СО (газ) при давлении 150 фунт/кв.дюйм. Реакционную массу перемешивают при 90 С в течение 24 ч. По окончании реакционную массу охлаждают до 40 С и добавляют CH2Cl2. Реакционную массу фильтруют теплой и упаривают, получают сырой продукт. Перекристаллизация из этанола дает 16,62 г (65,4 ммоль) соединения 4 а. МС m/z (MH+) 255. Методика 5. 9-Оксо-9 Н-ксантен-3-карбоновая кислота, 5 а Образец метилового эфира 9-оксо-9 Н-ксантен-3-карбоновой кислоты, соединение 4 а (16,6 г, 65,3 ммоль) суспендируют в 250 мл 3 н. NaOH и 250 мл EtOH и кипятят с обратным холодильником 1 ч. Затем EtOH упаривают, реакционную массу выливают в 6 н. HCl надо льдом и экстрагируют большими объемами смеси ТГФ/диэтиловый эфир, 1:1. Объединенные органические фазы промывают рассолом,сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, после сушки в вакуумной печи при 50 С в течение ночи получают 13,35 г соединения 5 а (55,6 ммоль). Методика 6. Диэтиламид 9-оксо-9 Н-ксантен-3-карболовой кислоты, 6 а Образец соединения 5 а (13,4 г, 55,6 ммоль) суспендируют в 220 мл CH2Cl2 и добавляют 24,4 мл (330 ммоль) тионилхлорида. Смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч, добавляя в час приблизительно еще 10 мл тионилхлорида пока реакционная масса не станет гомогенной. Затем тионилхлорид и растворитель удаляют в вакууме, и полученный остаток разбавляют дополнительным количеством 220 млCH2Cl2. К суспензии добавляют 100 мл охлажденного льдом 1,5 н. NaOH, 100 мл CH2Cl2 и 17 мл (166 ммоль) диэтиламина. После перемешивания 15 мин при комнатной температуре фазы разделяют и органическую фазу промывают HCl и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют,получают соединение ба (14,7 г, 49,8 ммоль). МС m/z (MH+) 296. Этиламид 9-оксо-9 Н-ксантен-3-карбоновой кислоты, 7 а По методике 6, заменив этиламином диэтиламин, соединение 6 а превращают в его моноэтиламид. МС m/z (MH+) 267,9. Методика 7. Этиловый эфир 3-(3-диэтилкарбамоилксантен-9-илиден)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8 карбоновой кислоты, 8 а Суспензию порошка металлического цинка (24,2 г, 370 ммоль) в ТГФ (325 мл) в атмосфере аргона при 5 С обрабатывают по каплям тетрахлоридом титана(IV) (20,3 мл, 180 ммоль). Затем реакционную массу кипятят с обратным холодильником 2 ч. Нагревание прекращают и добавляют по каплям раствор соединения 6 а (13,69 г, 46 ммоль) и N-карбэтоксинортропинона (9,21 г, 46 ммоль) в 100 мл ТГФ. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и добавляют избыток карбоната калия в ледяной воде. Смесь экстрагируют EtOAc и объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получают 22 г смолы. Полученный сырой продукт подвергают хроматографии с использованием смеси EtOAc:гексаны, 1:1, получают 17 г (36,9 ммоль) соединения 8 а. МС m/z (MH+) 461,8.- 22015491 Этиламид 9-(8-фенетил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илиден)-9 Н-ксантен-3-карбоновой кислоты, 9 а Названное соединение синтезируют по методике примера 7, заменяя соединением 7 а соединение 6 а и заменяя N-фенетил-4-тропинон карбэтоксинортропиноном. МС m/z = 465,1 (М+1). 1 Н ЯМР 300 МГц (ДМСО-d6)1,1 (т, 3 Н) , 1,3 (м, 2 Н) , 2,1 (м, 2 Н) , 2,5 (кв., 2 Н), 3,0-3,4 (м, 8 Н), 4,05(м, 2 Н), 7,1-7,7 (м, 11 Н), 8,5 (м, 1 Н). Методика 8. Диэтиламид 9-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илиден)-9 Н-ксантен-3-карбоновой кислоты,10 а Образец соединения 8 а (16,0 г, 34,8 ммоль) растворяют в 35 мл уксусной кислоты и к реакционной массе в атмосфере аргона добавляют 100 мл 30%-ного HBr в уксусной кислоте перед нагреванием на паровой бане в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждают, добавляют охлажденный льдом NaOH и экстрагируют CH2Cl2. Объединенные органические фазы промывают рассолом и сушат над карбонатом калия. Упаривание растворителя дает 12 г сырого соединения 10 а, которое очищают колоночной хроматографией смесью 7% 2 н. NH3 в метаноле/93% CH2Cl2, получают 7,66 г (19,7 ммоль) соединения 10 а. МСm/z = 389,3 (М+1); 1 Н ЯМР 300 МГц (CDCl3)1,1-1,4 (м, 6 Н), 1,7 (м, 2 Н), 2,7-3,0 (м, 4 Н), 3,4 (ушир.с, 4 Н), 3,5-3,7 (м,4 Н), 7,0-7,3 (м, 7 Н). Диэтиламид 9-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илиден)-9 Н-ксантен-3-карбоновой кислоты, 11 а По методике примера 7, заменив тропиноном N-карбэтоксинортропинон, соединение 6 а превращают в названное соединение. МС m/z = 403,2 (М+1). 1H ЯМР 300 МГц ( (CDCl3)1,2 (ушир.с, 6 Н), 1,9 (м, 2 Н), 2,5 (с, 3 Н), 2,8 (м, 2 Н), 3,1 (м, 2 Н), 3,3 (м,2 Н), 3,4 (ушир.с, 2 Н), 3,6 (м, 4 Н), 7,0-7,3 (м, 7 Н). Методика 9. Диэтиламид 9-(8-фуран-3-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илиден)-9 Н-ксантен-3 карбоновой кислоты, 12 а К образцу соединения 10 а (0,65 г, 1,7 ммоль), растворенному в 20 мл CH2Cl2, добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,53 г, 2,5 ммоль) и 3-фуральдегид (0,17 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч. Реакционную смесь разбавляют 10 мл CH2Cl2 и промывают 1 н. NaOH. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией, элюируя смесью 5% 0,5 М NH3 в смеси метанол/CH2Cl2, получают соединение 12 а (0,25 г, 0,53 ммоль). МС m/z = 469,0 (М+1). 1(м, 2 Н), 3,5 (м, 2 Н), 3,85 (ушир.с, 2 Н), 4,05 (д, 2 Н), 6,8 (с, 1 Н), 7,1-7,5 (м, 7 Н), 7,8 (с, 1 Н), 7,9 (с, 1 Н). Методика 10. Диэтиламид 9-[(8-(метилсульфанилэтил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илиден)-9 Нксантен-3-карбоновой кислоты, 13 а Раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1,4 г, 7,5 ммоль) в 20 мл воды добавляют при перемешивании к раствору диметилацеталя (метилтио)ацетальдегида (1,0 мл, 7,5 ммоль) в 15 мл CH2Cl2 и реакционную смесь интенсивно перемешивают 4 ч. Водную фазу отделяют и насыщают NaCl, затем экстрагируют CH2Cl2. Органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем рассолом. Экстракты сушат сульфатом магния и фильтруют. К фильтрату добавляют соединение 10 а (0,060 г, 0,15 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,040 г, 0,19 ммоль), и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу промывают 1 МNaOH и органическую фазу сушат над сульфатом магния. Раствор концентрируют и очищают на силикагеле с использованием быстрой хроматографии. Продукт элюируют смесью 10% 0,5 М NH3 в смеси метанол/CH2Cl2 и конденсируют. Растирают в хлороформе и диэтиловом эфире, получают соединение 13 а(0,040 г, 0,086 ммоль). МС m/z = 463,8 (М+1). Методика 11. Диэтиламид 9-(8-аллил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илиден)-9H-ксантен-3-карбоновой кислоты, 14 а К образцу соединения 10 а (0,37 г, 0,95 ммоль) в 6 мл ацетонитрила добавляют карбонат калия (0,53 г, 3,81 ммоль) и аллилбромид (80 мкл, 0,95 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют CH2Cl2. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют. Продукт очищают быстрой хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10% 0,5 М NH3 в смеси метанол/CH2Cl2. Получают 0,11 г (0,25 ммоль) соединения 14 а. Продукт превращают в его HCl-соль с использованием эфирного раствора хлористого водорода. МСm/z = 429,0 (М+1). 1 Н ЯМР 300 МГц (CDCl3)1,1-1,4 (м, 6 Н), 1,7 (м, 2 Н), 2,3 (м, 2 Н), 3,1 (м, 2 Н), 3,4 (м, 2 Н), 3,6 (м,4 Н), 4,0 (м, 2 Н), 4,4 (м, 2 Н), 4,7 (м, 2 Н), 5,5-5,9 (м, 4 Н), 6,3 (м, 2 Н), 7,1-7,4 (м, 7 Н). Диэтиламид 9-[8-(2-метоксиэтил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илиден]-9 Н-ксантен-3-карбоновой кислоты, 15 а По методике примера 11, заменив 3 эквивалентами 2-бромэтилметилового эфира аллилбромид, соединение 10 а превращают в названное соединение 15 а. Продукт превращают в его HCl-соль с использованием эфирного раствора хлористого водорода. МС m/z = 447,4 (М+1). 1 Н ЯМР 300 МГц (CDCl3)1,0-1,2 (м, 6 Н), 1,3 (м, 2 Н), 2,0 (м, 2 Н), 2,95 (м, 2 Н), 3,1-3,2 (м, 2 Н), 3,3 Фумарат диэтиламида 9-пиперидин-4-илиден-9 Н-ксантен-3-карбоновой кислоты, 1b По методике 7, заменив N-Вос-пиперидоном N-карбэтоксинортропинон, синтезируют соединение 1b в одну стадию из соединения 6 а с одновременным снятием Вос-защитной группы. Очистку проводят на силикагеле с использованием быстрой хроматографии. Продукт элюируют смесью 10% 2 н. NH3 в смеси метанол/CH2Cl2. Фумарат получают из 2-PrOH. MC m/z (MH+) = 363,2. 1H ЯМР 300 МГц (ДМСО-d6)1,1 (ушир.с, 6 Н), 2,8 (м, 4 Н), 2,95 (м, 4 Н), 3,3, 3,4 (ушир.с, 4 Н), 6,4 (с,2 Н) 7,1-7,5 (м, 7 Н). Этиламид 9-пиперидин-4 -илиден-9 Н-ксантен-3-карбоновой кислоты, 2b По методике 7, заменив соединением 7 а соединение 6 а и заменив N-Boc-пиперидоном Nкарбэтоксинортропинон, синтезируют названное соединение 2b. MC m/z (MH+) = 334,8. Гидрохлорид диэтиламида 9-(1-фуран-3-илметилпиперидин-4-илиден)-9 Н-ксантен-3-карбоновой кислоты, 3b По методике примера 9 соединение 1b превращают в названное соединение 3b. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 3% метанол/CH2Cl2, получают названный продукт. Гидрохлорид получают из смеси Et2O/HCl. MC m/z (MH+) = 363,2. 1 Н ЯМР 300 МГц (ДМСО-d6)1,2 (ушир.д, 6 Н), 2,4 (м, 2 Н), 3,3-3,6 (м, 10 Н), 4,0 (с, 2 Н), 6,8 (с, 1 Н) 7,1-7,3 (м, 7 Н), 7,5 (с, 1 Н), 7,7 (с, 1 Н), 13,1 (с, 1 Н). Методика 12. Диэтиламид 9-(1-карбамимидоилпиперидин-4-илиден)-9 Н-ксантен-3-карбоновой кислоты, 4b Раствор соединения 2b (0,025 г, 0,069 ммоль) и цианамида (0,015 г, 0,36 ммоль) кипятят с обратным холодильником в 4 мл воды. Через 3 ч реакция проходит на 50%. Добавляют дополнительное количество цианамида и смесь нагревают еще 24 ч. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Очистку сырого материала проводят с помощью ВЭЖХ, смесь 15-70% ацетонитрил/вода/0,1% ТФУК. Выделяют соль ТФУК соединения 4b (1,4 мг, 3,5 мкмоль). МС m/z=405,1- 24015491 Диэтиламид 9-(R3-пиперидин-4-илиден)-9 Н-ксантен-3-карбоновой кислоты, 5b-8b По методике 9, заменив соответствующим альдегидом 3-фуральдегид, получают следующие соединения. Гидрохлорид диэтиламида 9-(1-проп-2-инилпиперидин-4-илиден)-9 Н-ксантен-3-карбоновой кислоты, 9b По методике 11, заменив пропаргилбромидом аллилбромид, соединение 1b кипятят с обратным холодильником 12 ч в ацетонитриле. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле,элюируя смесью 3% метанол/CH2Cl2, а затем превращают в его гидрохлорид с помощью эфирного раствора хлористого водорода. МС m/z (MH+) = 401,4. 1 Н ЯМР 300 МГц (CDCl3)1,2 (ушир.д, 6 Н), 2,6 (с, 1 Н), 2,9 (м, 2 Н), 3,1-3,6 (м, 10 Н), 3,9 (с, 2 Н),7,15-7,3 (м, 7 Н), 13,5 (с, 1 Н). Диэтиламид 9-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-илиден)-9 Н-ксантен-3-карбоновой кислоты, 10b По методике 11, заменив 2-йодэтанолом аллилбромид, получают названное соединение из соединения 1b. МС m/z (MH+) = 407,0. 1 Н ЯМР 300 МГц (CDCl3)1,2 (ушир.д, 6 Н), 1,7 (м, 2 Н), 2,8 (м, 2 Н), 3,1 (м, 2 Н), 3,2-3,8 (м, 8 Н), 4,0N,N-диметилтиоформамидом (0,36 мл, 4,24 ммоль) в течение 5 ч. Сырой продукт очищают на быстрой колонке через силикагель, элюируя смесью 45% этилацетата в гексанах, получают 0,66 г (1,6 ммоль) соединения l1b. В спектрах 1 Н-ЯМР наблюдается два ротамера. МС m/z (МН+) = 406,9. 1H ЯМР 300 МГц (CDCl3)1,2 (ушир.д, 6 Н), 2,9 (м, 3 Н), 3,3 (м, 2 Н) 3,4-3,7 (м, 3 Н), 3,9 (м, 2 Н), 7,17,4 (м, 7 Н), 9,3 (с, 1 Н). Методика 14. Диэтиламид 9-(1-фенилиминометилпилеридин-4-илиден)-9 Н-ксантен-3-карбоновой кислоты, 11b Образец соединения 11b (0,1 г, 0,25 ммоль) в 1 мл хлороформа помещают в пробирку для работы под давлением и обрабатывают метилтозилатом (0,037 мл, 0,25 ммоль). Реакционную массу нагревают в течение 1 ч на паровой бане. Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и добавляют анилин (0,023 мл, 0,25 ммоль) и реакционную массу снова нагревают на паровой бане еще 2 ч. Через 2 ч реакционную массу охлаждают, промывают 1 н. NaOH и упаривают. Быструю хроматографию на силикагеле используют для очистки сырого материала, элюируя продукт смесью 5% метанол/CH2Cl2,после чего следует превращение продукта в гидрохлорид с помощью эфирного раствора хлористого водорода (0,004 г, 0,009 ммоль). МС m/z (МН+) = 466,3. 1 Н ЯМР 300 МГц (CDCl3)1,2 (ушир.с, 6 Н), 3,1 (м, 4 Н), 3,3 (д, 2 Н) 3,4-3,8(м, 4 Н) , 4,3 (с, 2 Н), 7,17,4 (м, 10 Н), 7,7 (с, 2 Н) , 8,0 (с, 1 Н) , 13,6 (с, 1 Н) . Диэтиламид 9-(1-аллилпиперидин-4-илиден)-9 Н-ксантен-3-карбоновой кислоты, 13b По методике 11, заменив соединением 1b соединение 10 а, соединение 1b превращают в названное соединение 13b. MC m/z (МН+) = 403,3. 1 Н ЯМР 300 МГц (CDCl3)1,2 (ушир.д, 6 Н), 2,5 (м, 2 Н), 3,1-3,7 (м, 12 Н), 5,4 (м, 2 Н), 6,2 (м, 1 Н) ,7,1-7,3 (м, 7 Н). Методика 15. 2-(3-Бромфеноксиметил)бензойная кислота, 1 с Раствор м-бромфенола (9,4 мл, 0,100 ммоль) в 25 мл ТГФ добавляют по каплям к гидриду натрия(4,0 г, 0,10 ммоль), который промыт от масла гексанами. Когда образование пузырьков останавливается,растворитель упаривают и добавляют фталид (13 г, 0,1 ммоль). Реакционную массу нагревают до 200 С на масляной бане в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждают, разбавляют водой, промывают этиловым эфиром и подкисляют HCl. Твердое вещество собирают и сушат на воздухе, получают 22,3 г (72,9 ммоль) соединения 1c. MC m/z = 305,31 (М-Н). 3-Бром-6 Н-дибензо[b,е]оксепин-11-он, 2 с Соединение 1 с (22,3 г, 72,6 ммоль) превращают в названное соединение 2 с (15,2 г, 52,3 ммоль) с использованием адаптированной методики 3. MC m/z (MH+) = 289. Метиловый эфир 11-оксо-6,11-дигидродибензо[b,е]оксепин-3-карбоновой кислоты, 3 с Образец соединения 2 с (5,0 г, 17 ммоль) превращают в целевой метиловый эфир (3,0 г, 11,2 ммоль) с использованием адаптированной методики 4. 11-Оксо-6,11-дигидродибензо[b,e]оксепин-3-карбоновой кислоты, 4 с Образец соединения 3 с (6,0 г, 22 ммоль) превращают в соответствующую карбоновую кислоту (5,5 г, 21,6 ммоль) с использованием адаптированной методики 5. Диэтиламид 11-оксо-6,11-дигидродибензо[b,e]оксепин-3-карбоновой кислоты, 5 с Образец соединения 4 с (5,5 г, 21,6 ммоль) превращают в соответствующий диэтиламид (4,28 г, 13,8 ммоль) с использованием адаптированной методики 6. Диэтиламид 11-(1-метилпиперидин-4-илиден)-6,11-дигидродибензо[b,е]оксепин-3-карбоновой кислоты, 0,5 фумарат, 6 с Образец соединения 5 с превращают в названное соединение по методике примера 7, заменив соединением 5 с (3,85 г, 12,5 ммоль) соединение 6 а и заменив N-метилпиперидоном Nкарбэтоксинортропинон. Реакция дает 2,5 г (6,4 ммоль) соединения 6c. MC m/z (МН+) = 391,28. 1 Н ЯМР 300 МГц (ДМСО)1,0 (ушир.с, 6 Н), 2,5 (м, 2 Н), 3,1-3,7 (м, 12 Н), 5,4 (м, 2 Н), 6,2 (м, 1 Н),7,1-7,3 (м, 7 Н). Методика 16. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир 4-(3-диэтилкарбамоил-6H-дибензо[b,e]оксепин-11 илиден)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 7 с Образец соединения 6 с (2,58 г, 6,41 ммоль), трихлорэтилхлорформиат (1,33 мл, 9,7 ммоль) и карбонат калия (3,34 г, 24,2 ммоль) кипятят с обратным холодильником в бензоле в течение 3,5 ч. Добавляют- 26015491 еще 4 мл трихлорэтилхлорформиата и реакционную массу кипятят с обратным холодильником еще 1 ч. Добавляют диметиламинопропиламин (5 мл) и реакцию проводят до окончания. Смесь экстрагируют 2 н.HCl, промывают рассолом и органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем упаривают. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан, получают 2 г (3,6 ммоль) соединения 7 с. МС m/z (МН+) = 551,31. Методика 17. Диэтиламид 11-пиперидин-4-илиден-6,11-дигидродибензо[b,e]-оксепин-11 илиденпиперидин-1-карбоновой кислоты, 8 с Образец соединения 7 с (1,75 г, 3,17 ммоль) и цинк (1,51 г, 23,1 ммоль) перемешивают в уксусной кислоте (17,5 мл) при комнатной температуре. Полученный твердый продукт отфильтровывают и промывают дополнительным количеством уксусной кислоты. Фильтрат концентрируют, распределяют между NaOH и CH2Cl2. Органическую фазу собирают и сушат над карбонатом калия и упаривают. Сырой продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила, получают соединение 8 с (1,2 г, 3,2 ммоль). MC m/z(МН+) = 377,28. 1 Н ЯМР 300 МГц (CDCl3)1,2 (ушир.д, 6 Н), 2,3 (м, 2 Н), 2,4-3,1 (м, 6 Н), 3,4 (ушир.д, 4 Н), 4,8 (д,1 Н), 5,8 (д, 1 Н), 6,8 (д, 1 Н), 7,0 (м, 1 Н), 7,1 (д, 1 Н), 7,2-7,4 (м, 4 Н). Гидрохлорид диэтиламида 11-(1-бензо[1,3]диоксол-5-илметилпиперидин-4-илиден-6,11 дигидродибензо[b,e]оксепин-3-карбоновой кислоты, 9 с По методике 9, заменив бензо[1,3]диоксол-5-карбальдегидом 3-фуральдегид и соединением 8 с соединение 10 а, получают названное соединение. Сырой продукт превращают в его HCl-соль с использованием эфирного раствора хлористого водорода. MC m/z (МН+) = 511,34. 1 Н ЯМР 300 МГц ( (CDCl3)1,2 (ушир.д, 6 Н), 2,3-2,7 (м, 12 Н), 2,4-3,1 (м, 6 Н), 4,05 (с, 2 Н), 4,8 (д,1 Н), 5,7 (д, 1 Н), 6,8-7,4 (м, 10 Н). Гидрохлорид диэтиламида 11-(1-фенилэтилпиперидин-4-илиден-6,11-дигидродибензо[b,е]оксепин 3-карболовой кислоты, 10 с По методике 9 соединение 8 с превращают в названное соединение, заменив фенилацетальдегидом 3-фуральдегид и соединением 8 с соединение 10 а. Сырой продукт превращают в его HCl-соль с использованием эфирного раствора хлористого водорода. MC m/z (МН+) = 481,35. 1H ЯМР 300 МГц (CDCl3)1,2 (ушир.д, 6 Н), 2,3-2,7 (м, 12 Н), 2,4-3,7 (м, 16 Н), 4,8 (д, 1 Н), 5,7 (д,1 Н), 6,8-7,4 (м, 12 Н). Этиламид 11-оксо-6,11-дигидродибензо[b, е]оксепин-3-карбоновой кислоты, 11 с По адаптированной методике 6, заменив этиламином диэтиламин, соединение 4 с превращают в моноэтиламид. Этиламид 11-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илиден)-6,11-дигидродибензо[b,e]оксепин-3 карбоновой кислоты, 12 с Образец соединения 11 с превращают в названное соединение по методике 7, заменив соединением 11 с соединение 6 а и заменив N-фенетил-4-тропиноном N-карбэтоксинортропинон. Названное соединение выделяют в виде соли ТФУК. МС m/z = 479,1 (М+1). 1 Н ЯМР 300 МГц (ДМСО-d6)1,1 (т, 3 Н), 1,35 (м, 1 Н), 1,8 (м, 1 Н), 2,2 (м, 2 Н), 2,5 (м, 2 Н), 2,8 (дд,2 Н), 3,1 (м, 2 Н), 3,3 (м, 2 Н), 3,75 (м, 2 Н), 4,1 (м, 2 Н), 5,0 (м, 1 Н), 5,7 (м, 1 Н), 7,0-7,7 (м, 11 Н), 8,4 (7, 1 Н),10,0 (ушир.с, 1 Н). Диэтиламид 11-(1-аллилпиперидин-4-илиден)-6,11-дигидродибензо[b,е]окселин-3-карбоновой кислоты, 13 с По методике 11, заменив соединением 8 с соединение 10 а, получают названное соединение. МС m/z Методика 18. 3-Бром-11-(1-метилпиперидин-4-ил)-6,11-дигидродибензо-[b,е]оксепин-11-ол, 1d Образец гидрохлорида 4-хлор-1-метилпиперидина подщелачивают с помощью КОН и экстрагируют CH2Cl2. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырой продукт отгоняют от СаН 2 при 50 С при 1 мм рт.ст. Магниевые стружки (3,42 г, 143 ммоль) суспендируют в 15 мл сухого ТГФ в атмосфере азота. Затем добавляют CH2Br2 (1,25 мл, 14,5 ммоль), наблюдается бурная реакция. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником и добавляют 4-хлор-1-метилпиперидин (21 мл, 128 ммоль). Реакционную массу кипятят с обратным холодильником 1 ч. Реакционной массе дают охладиться и надосадочную жидкость переносят с помощью катетера в перемешиваемый раствор соединения 2 с (8 г, 128 ммоль) в ТГФ при комнатной температуре. Суспензию промывают ТГФ (220 мл) и надосадочную жидкость переносят. К этому моменту весь исходный кетон расходуется. К реакционной массе добавляют насыщенный бикарбонат натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт, соединение 1d, используют без дополнительной очистки. МС m/z (MH+) = 388,14. Методика 19. 4-(3-Бром-6 Н-дибензо[b,е]оксепин-11-илиден)-1-метилпиперидин, 2d Раствор соединения 1d (9,53 г, 24,6 ммоль) в 50 мл муравьиной кислоты кипятят с обратным холодильником 5 ч. Реакционную массу концентрируют, разбавляют этилацетатом и промывают 3 н. HCl,затем 3 н. КОН, получают соединение 2d (9,0 г) . МС m/z (MH+) = 370,0. Метиловый эфир 11-(1-метилпиперидин-4-илиден)-6,11-дигидродибензо[b,е]оксепин-3-карбоновой кислоты, 3d Названное соединение 3d синтезируют с использованием адаптированной методики 4. МС m/z(MH+) = 350,2. 11-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-6,11-дигидродибензо[b,e]-оксепин-3-карбоновая кислота, 4d Названное соединение 4d синтезируют из соединения 3d с использованием адаптированной методики 5. Этиламид 11-(1-метилпиперидин-4-илиден)-6,11-дигидродибензо[b,e]оксепин-3-карбоновой кислоты, 5d Названное соединение синтезируют из соединения 4d с использованием адаптированной методики 6, заменив этиламином диэтиламин. МС m/z (MH+) = 363,0. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир 4-(3-этилкарбамоил-6 Н-дибензо-[b,е]оксепин-11-илиден)пиперидин-1 карбоновой кислоты, 6d Названное соединение синтезируют из соединения 5d с использованием адаптированной методики 16. MC m/z (MH+) = 523,0. Этиламид 11-пиперидин-4-илиден-6,11-дигидродибензо[b,e]-оксепин-3-карбоновой кислоты, 7d Соединение 6d превращают в названное соединение с использованием адаптированной методики 17. МС m/z (MH+) = 349,0. По методике 9 соединение 7d превращают в следующие серии соединений, заменив соответствующим альдегидом 3-фуральдегид. Этиламид 11-(1-аллилпиперидин-4-илиден)-6,11-дигидродибензо[b,e]оксепин-3-карбоновой кислоты, 16d По методике 11, заменив соединением 7d соединение 10 а, получают названное соединение 16d. МС 4-(3-Бромксантен-9-илиден)-1-метилпиперидин, 1 е Соединение 3 а превращают в названное соединение 1 е по адаптированной методике 7, заменив соединением 3 а соединение 6 а и заменив N-метилпиперидоном N-карбэтоксинортропинон. МС m/z (МН+) = 356. Метиловый эфир 9-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9 Н-ксантен-3-карбоновой кислоты, 2 е Соединение 1 е превращают в его метиловый эфир 2 е по адаптированной методике 4. МС m/z (MH+) = 336,1. 9-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-9H-ксантен-3-карбоновая кислота, 3 е Соединение 2 е превращают в соответствующую карбоновую кислоту, соединение 3 е, по адаптированной методике 5. МС m/z (МН+) = 321,1. Диэтиламид 9-(1-метилпиперидин-4-илиден)-9H-ксантен-3-карбоновой кислоты, 7b Соединение 3 е превращают в названный диэтиламид, соединение 7b, с использованием по адаптированной методики 6.

МПК / Метки

МПК: A61P 19/00, A61P 35/00, A61K 31/382, A61K 31/4436, A61K 31/353, C07D 405/04, C07D 409/04, A61K 31/4433, C07D 471/08

Метки: модуляторы, d-опиоидные, трициклические

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-15491-triciklicheskie-d-opioidnye-modulyatory.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Трициклические d-опиоидные модуляторы</a>

Похожие патенты