Предшественники половых стероидов, одни или в сочетании с селективным модулятором эстрогеновых рецепторов и/или с эстрогенами и/или ингибитором цгмф-фосфодиэстераз 5 типа, для профилактики и лечения вагинальной сухости и половой дисфункции у женщин в постменопаузе

Номер патента: 14878

Опубликовано: 28.02.2011

Авторы: Лабри Фернанд, Бергер Луиза, Эл-Алфи Мохамед

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ лечения или снижения вероятности возникновения заболеваний или состояний влагалища, выбранных из группы, состоящей из сухости влагалища, вагинального зуда, вагинальной атрофии, атрофического вагинита, диспареунии и половой дисфункции у женщин в постменопаузе, вызываемых нежелательными состояниями или изменением одного или обоих слоев lamina propria и/или слоя muscularis влагалища, включающий введение нуждающимся в таком лечении пациентам предшественника половых стероидов, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандро­стерона, андрост-5-ен-3b,17b-диола и 4-андростен-3,17-диона.

2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию введения пациентам терапевтически эффективного количества селективного модулятора эстрогеновых рецепторов для защиты матки и молочной железы от рака как составной части комбинированной терапии.

3. Способ по п.2, в котором селективным модулятором эстрогеновых рецепторов является аколбифен.

4. Способ лечения или снижения вероятности возникновения заболеваний или состояний влагалища, выбранных из группы, состоящей из сухости влагалища, вагинального зуда, вагинальной атрофии, атрофического вагинита, диспареунии и половой дисфункции у женщин в постменопаузе, вызываемых нежелательными состояниями или изменением или недостаточной компактностью волокон коллагена в lamina propria стенки влагалища путем увеличения плотности коллагеновых волокон в стенке влагалища, включающий введение нуждающимся в таком лечении пациентам предшественника половых стероидов, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандростерона, андрост-5-ен-3b,17b-диола и 4-андростен-3,17-диона.

5. Способ по п.4, дополнительно включающий стадию введения пациентам терапевтически эффективного количества селективного модулятора эстрогеновых рецепторов для защиты матки и молочной железы от рака как составной части комбинированной терапии.

6. Способ лечения или снижения вероятности возникновения заболеваний или состояний влагалища, выбранных из группы, состоящей из сухости влагалища, вагинального зуда, вагинальной атрофии, атрофического вагинита, диспареунии и половой дисфункции у женщин в постменопаузе, вызываемых нежелательными состояниями или изменением или недостаточной толщиной слоя muscularis стенки влагалища у женщин в постменопаузе, путем увеличения толщины слоя muscularis стенки влагалища, включающий введение нуждающимся в таком лечении пациентам предшественника половых стероидов, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандростерона, андрост-5-ен-3b,17b-диола и 4-андростен-3,17-диона.

7. Способ по п.6, дополнительно включающий стадию введения пациентам терапевтически эффективного количества селективного модулятора эстрогеновых рецепторов для защиты матки и молочной железы от рака как составной части комбинированной терапии.

8. Способ лечения или снижения вероятности возникновения половой дисфункции у женщин в постменопаузе, вызываемых нежелательными состояниями или изменением одного или обоих слоев lamina propria и/или слоя muscularis влагалища, включающий введение нуждающимся в таком лечении пациентам терапевтически эффективного количества предшественника половых стероидных гормонов, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандростерона, андрост-5-ен-3b,17b-диола и 4-андростен-3,17-диона и дополнительно введение селективного модулятора эстрогеновых рецепторов как составной части комбинированной терапии.

9. Способ по п.1, в котором предшественником половых стероидов является дегидроэпиандростерон.

10. Способ по п.1, в котором предшественником половых стероидов является сульфат дегидроэпиандростерона.

11. Способ по п.1, в котором предшественником половых стероидов является андрост-5-ен-3b,17b-диол.

12. Способ по любому из пп.1-8, в котором предшественник половых стероидов вводится интравагинально.

13. Способ по любому из пп.1-8, в котором предшественник половых стероидов вводится перорально или через кожу.

14. Способ по любому из пп.2, 3, 5, 7 и 8, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов вводится перорально, через кожу или интравагинально.

15. Способ лечения атрофического вагинита или вагинальной атрофии у женщин в постменопаузе, вызываемых нежелательными состояниями или изменением одного или обоих слоев lamina propria и/или слоя muscularis влагалища, который включает введение нуждающимся в таком лечении пациентам предшественника половых стероидов, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандростерона, андрост-5-ен-3b,17b-диола и 4-андростен-3,17-диона, в сочетании с селективным модулятором эстрогеновых рецепторов.

16. Способ по любому из пп.2, 3, 5, 7, 8, 14 или 15, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу со следующими свойствами:

(а) два фенильных кольца разделены 1-2 промежуточными атомами углерода, причем оба кольца являются замещенными или незамещенными гидроксильной группой или группой, превращающейся in vivo в гидроксил;

(б) боковая цепь обладает группировкой, выбранной из группы, состоящей из метина, метилена, -СО, -О-,
-S-, ароматического кольца, функциональной группы третичного амина или их соли.

17. Способ по любому из пп.2, 3, 5, 7, 8, 14 или 15, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу со следующими свойствами:

(а) два фенильных кольца разделены 1-2 промежуточными атомами углерода, причем оба кольца являются замещенными или незамещенными гидроксильной группой или группой, превращающейся in vivo в гидроксил;

(б) боковая цепь обладает группировкой, выбранной из группы, состоящей из

Рисунок 1

18. Способ по п.15, в котором предшественник половых стероидов и селективный модулятор эстрогеновых рецепторов вводятся интравагинально, перорально или через кожу.

19. Способ по любому из предыдущих пп.2, 3, 5, 7, 8, 14 или 15, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу с

а) двумя ароматическими кольцами, разделенными 1 или 2 промежуточными атомами углерода, причем оба ароматических кольца либо не замещены, либо замещены гидроксильной группой или группой, превращающейся in vivo в гидроксил;

б) боковой цепью, обладающей ароматическим кольцом и функциональной группой третичного амина или его соли.

20. Способ по любому из пп.2, 3, 5, 7, 9, 14 или 15, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет следующую формулу:

Рисунок 2

где R1и R2 независимо означают водород, гидроксил или группировку, превращающуюся в гидроксил in vivo;

Z означает двухвалентную замыкающую группировку;

R100 означает двухвалентную группировку, отделяющую L от кольца В на 4-10 промежуточных атомов;

L означает двухвалентную или трехвалентную полярную группировку, выбранную из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

G1 выбран из группы, состоящей из водорода, С15-углеводорода или двухвалентной группировки, соединяющей G2и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, а также галоидных или ненасыщенных производных вышеприведенного;

G2 либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С15-углеводорода или двухвалентной группировки, соединяющей G1и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, а также галоидных или ненасыщенных производных вышеприведенного;

G3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила.

21. Способ по п.19, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов является оптически активным соединением, имеющим абсолютную конфигурацию S по углероду 2, либо его фармацевтически приемлемой солью, при этом данное соединение имеет такую молекулярную структуру

Рисунок 3

где R1и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из гидроксила и группировки, превращающейся in vivo в гидроксил;

R3 означает заместитель, выбранный из группы, состоящей из насыщенного, ненасыщенного или замещенного пирролидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидино, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного морфолино, азотсодержащей циклической группировки, азотсодержащей полициклической группировки и NRaRb (Ra и Rb независимо означают водород, линейный или разветвленный C1-C6-алкил, линейный или разветвленный C2-C6-алкенил либо линейный или разветвленный C2-C6-алкинил).

22. Способ по п.21, в котором соединение или соль практически не содержит (2R)-энантиомера.

23. Способ по п.21, в котором производное бензопирана представляет собой соль кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты, адипиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, йодисто-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, соляной кислоты, гидрохлоротиазидной кислоты, гидроксинафталиновой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты, метилсерной кислоты, 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты, азотной кислоты, пальмитиновой кислоты, пивалиновой кислоты, фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, винной кислоты, терефталевой кислоты, n-толуолсульфоновой кислоты и валериановой кислоты.

24. Способ по любому из предыдущих пп.5, 7, 8 или 14-19, в котором селективным модулятором эстрогеновых рецепторов является

Рисунок 4

25. Способ по п.19, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из D-(-)-тартратной соли (-)-цис-(5R,6S)-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола (лазофоксифена).

26. Способ по любому из предыдущих пп.2-8 или 12-19, в котором предшественником половых стероидов является дегидроэпиандростерон.

27. Применение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного предшественника половых стероидов, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандростерона и андрост-5-ен-3b,17b-диола в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем, пригодным для нанесения на слизистую влагалища, для изготовления фармацевтической композиции для лечения или снижения вероятности возникновения заболеваний или состояний влагалища, выбранных из группы, состоящей из сухости влагалища, вагинального зуда, вагинальной атрофии, атрофического вагинита, диспареунии и половой дисфункции у женщин в постменопаузе, вызываемых нежелательными состояниями или изменением одного или обоих слоев lamina propria и/или слоя muscularis влагалища.

28. Применение по п.27, при котором для изготовления указанной фармацевтической композиции дополнительно используют терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного селективного модулятора эстрогеновых рецепторов.

29. Применение по п.27, при котором наполнитель, разбавитель или носитель представляет собой гель.

30. Применение по п.27, при котором изготавливаемая фармацевтическая композиция представляет собой свечу или овоид.

31. Применение по п.28, при котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу с

а) двумя ароматическими кольцами, разделенными 1 или 2 промежуточными атомами углерода, причем оба ароматических кольца либо не замещены, либо замещены гидроксильной группой или группой, превращающейся in vivo в гидроксил;

б) боковой цепью, обладающей ароматическим кольцом и функциональной группой третичного амина или его соли.

32. Применение по п.28, при котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу с

а) двумя ароматическими кольцами, разделенными 1 или 2 промежуточными атомами углерода, причем оба ароматических кольца либо не замещены, либо замещены гидроксильной группой или группой, превращающейся in vivo в гидроксил;

б) боковой цепью, обладающей группировкой, выбранной из группы, состоящей из метина, метилена, -СО,
-О-, -S-, ароматического кольца, функциональной группы третичного амина или их соли.

33. Применение по п.28, при котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу со следующими свойствами:

(а) два фенильных кольца разделены 1-2 промежуточными атомами углерода, причем оба кольца являются замещенными или незамещенными гидроксильной группой или группой, превращающейся in vivo в гидроксил;

(б) боковая цепь обладает группировкой, выбранной из группы, состоящей из

Рисунок 5

34. Применение по п.28, при котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет следующую формулу:

Рисунок 6

где R1и R2 независимо означают водород, гидроксил или группировку, превращающуюся в гидроксил in vivo;

Z означает двухвалентную замыкающую группировку;

R100 означает двухвалентную группировку, отделяющую L от кольца В на 4-10 промежуточных атомов;

L означает двухвалентную или трехвалентную полярную группировку, выбранную из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

G1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C5-углеводорода или двухвалентной группировки, соединяющей G2и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, а также галоидных или ненасыщенных производных вышеприведенного;

G2 либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С15-углеводорода или двухвалентной группировки, соединяющей G1и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, а также галоидных или ненасыщенных производных вышеприведенного;

G3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила.

35. Применение по п.31, при котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов является оптически активным соединением, имеющим абсолютную конфигурацию S по углероду 2, либо его фармацевтически приемлемой солью, при этом данное соединение имеет такую молекулярную структуру

Рисунок 7

где R1и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из гидроксила и группировки, превращающейся in vivo в гидроксил;

R3 означает заместитель, выбранный из группы, состоящей из насыщенного, ненасыщенного или замещенного пирролидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидино, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного морфолино, азотсодержащей циклической группировки, азотсодержащей полициклической группировки и NRaRb (Ra и Rb независимо означают водород, линейный или разветвленный C1-C6-алкил, линейный или разветвленный C2-C6-алкенил либо линейный или разветвленный C2-C6-алкинил).

36. Применение по п.35, при котором соединение или соль практически не содержит (2R)-энантиомер.

37. Применение по п.35, при котором производное бензопирана представляет собой соль кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты, адипиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, йодисто-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, соляной кислоты, гидрохлоротиазидной кислоты, гидроксинафтойной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты, метилсерной кислоты, 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты, азотной кислоты, пальмитиновой кислоты, пивалиновой кислоты, фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, винной кислоты, терефталевой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и валериановой кислоты.

38. Применение по п.28, при котором селективным модулятором эстрогеновых рецепторов является

Рисунок 8

39. Применение по п.28, при котором соединение представляет собой D-(-)-тартратную соль (-)-цис-(5R,6S)-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола (лазофоксифен).

40. Применение по любому из предыдущих пп.27-39, при котором предшественником половых стероидов является дегидроэпиандростерон.

41. Набор лечения или снижения вероятности возникновения заболеваний или состояний влагалища, выбранных из группы, состоящей из сухости влагалища, вагинального зуда, вагинальной атрофии, атрофического вагинита, диспареунии и половой дисфункции у женщин в постменопаузе, вызываемых нежелательными состояниями или изменением одного или обоих слоев lamina propria и/или слоя muscularis влагалища, включающий первый контейнер, содержащий терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного предшественника половых стероидных гормонов, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандростерона и андрост-5-ен-3b,17b-диола, и дополнительно содержит второй контейнер, содержащий эффективное количество по меньшей мере одного селективного модулятора, эстрогеновых рецепторов.

42. Набор по п.41 для лечения или снижения вероятности возникновения заболеваний или состояний влагалища, выбранных из группы, состоящей из сухости влагалища, вагинального зуда, вагинальной атрофии, атрофического вагинита, диспареунии и половой дисфункции у женщин в постменопаузе, вызываемых нежелательными состояниями или изменением одного или обоих слоев lamina propria и/или слоя muscularis влагалища, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу с

а) двумя ароматическими кольцами, разделенными 1 или 2 промежуточными атомами углерода, причем оба ароматических кольца либо не замещены, либо замещены гидроксильной группой или группой, превращающейся in vivo в гидроксил;

б) боковой цепью, обладающей ароматическим кольцом и функциональной группой третичного амина или его соли.

43. Набор по п.41, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу с

а) двумя ароматическими кольцами, разделенными 1 или 2 промежуточными атомами углерода, причем оба ароматических кольца либо не замещены, либо замещены гидроксильной группой или группой, превращающейся in vivo в гидроксил;

б) боковой цепью, обладающей группировкой, выбранной из группы, состоящей из метина, метилена, -СО,
-О-, -S-, ароматического кольца, функциональной группы третичного амина или их соли.

44. Набор по п.41, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу со следующими свойствами:

(а) два фенильных кольца разделены 1-2 промежуточными атомами углерода, причем оба кольца являются замещенными или незамещенными гидроксильной группой или группой, превращающейся in vivo в гидроксил;

(б) боковая цепь обладает группировкой, выбранной из группы, состоящей из

Рисунок 9

45. Набор по п.41, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет следующую формулу:

Рисунок 10

где R1и R2 независимо означают водород, гидроксил или группировку, превращающуюся в гидроксил in vivo;

Z означает двухвалентную замыкающую группировку;

R100 означает двухвалентную группировку, отделяющую L от кольца В на 4-10 промежуточных атомов;

L означает двухвалентную или трехвалентную полярную группировку, выбранную из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

G1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C5-углеводорода или двухвалентной группировки, соединяющей G2и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, а также галоидных или ненасыщенных производных вышеприведенного;

G2 либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C5-углеводорода или двухвалентной группировки, соединяющей G1 и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, а также галоидных или ненасыщенных производных вышеприведенного;

G3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила.

46. Набор по п.42, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов является оптически активным соединением, имеющим абсолютную конфигурацию S по углероду 2, либо его фармацевтически приемлемой солью, при этом данное соединение имеет такую молекулярную структуру

Рисунок 11

где R1и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из гидроксила и группировки, превращающейся in vivo в гидроксил;

R3 означает разновидность, выбранную из группы, состоящей из насыщенного, ненасыщенного или замещенного пирролидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидино, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного морфолино, азотсодержащей циклической группировки, азотсодержащей полициклической группировки и NRaRb (Ra и Rb независимо означают водород, линейный или разветвленный C1-C6-алкил, линейный или разветвленный C2-C6-алкенил либо линейный или разветвленный С2-C6-алкинил).

47. Набор по п.46, в котором соединение или соль практически не содержит (2R)-энантиомера.

48. Набор по п.46, в котором производное бензопирана представляет собой соль кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты, адипиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, йодисто-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, соляной кислоты, гидрохлоротиазидной кислоты, гидроксинафталиновой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты, метилсерной кислоты, 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты, азотной кислоты, пальмитиновой кислоты, пивалиновой кислоты, фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, винной кислоты, терефталевой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и валериановой кислоты.

49. Набор по п.41, в котором селективным модулятором эстрогеновых рецепторов является

Рисунок 12

50. Набор по п.41, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из D-(-)-тартратной соли (-)-цис-(5R,6S)-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола(лазофоксифена).

51. Набор по любому из предыдущих пп.41-50, в котором предшественником половых стероидов является дегидроэпиандростерон.


Текст

Смотреть все

ПРЕДШЕСТВЕННИКИ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДОВ, ОДНИ ИЛИ В СОЧЕТАНИИ С СЕЛЕКТИВНЫМ МОДУЛЯТОРОМ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И/ИЛИ С ЭСТРОГЕНАМИ И/ИЛИ ИНГИБИТОРОМ ЦГМФ-ФОСФОДИЭСТЕРАЗ 5 ТИПА, ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВАГИНАЛЬНОЙ СУХОСТИ И ПОЛОВОЙ ДИСФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ Новые способы лечения или снижения вероятности возникновения вагинальных дисфункций, в частности сухости влагалища и диспареунии, ведущих к половой дисфункции и снижению полового желания и активности, у восприимчивых теплокровных животных, включая человека, которые включают введение предшественника половых стероидов. В частности, раскрыто дополнительное введение эстрогена или селективного модулятора эстрогеновых рецепторов, в особенности выбранных из группы, состоящей из ралоксифена, арзоксифена, тамоксифена, дролоксифена,лодоксифена, GW-5638, TSE-424, ERA-923 и лазофоксифена, более предпочтительно соединений, имеющих общую структуру по формуле I, для медицинского лечения и/или торможения развития некоторых из вышеуказанных заболеваний. Также раскрыты фармацевтические композиции для введения активных ингредиентов и наборы, полезные для изобретения. 014878 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение касается способа лечения или снижения вероятности возникновения проблем, затрагивающих слой lamina propria или слой muscularis влагалища, с помощью предшественников половых стероидов, одних или в сочетании с новой комбинированной терапией, у восприимчивых теплокровных животных, включая человека. В частности, эти комбинации включают введение селективного модулятора эстрогеновых рецепторов (SERM) и повышение уровня предшественников половых стероидов у пациентов, причем предшественник выбирают из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона(DHEA), сульфата дегидроэпиандростерона (DHEA-S) и андрост-5-ен-3,17-диола (5-диола). Также могут вводиться эстрогены для противодействия потенциальным эффектам некоторых SERM на приливы и другие симптомы менопаузы. Также может вводиться ингибитор цГМФ-фосфодиэстераз 5 типа для улучшения половой активности. Изобретение также касается наборов и фармацевтических композиций для применения на практике вышеприведенной комбинации. Уровень техники В патенте US 5843932 сообщалось об эффекте на вагинальную атрофию одно-, трех- или шестимесячного курса лечения с помощью DHEA при нанесении в дозе 30 мг два раза в день в растворе 50% этанол-50% пропиленгликоль на участок кожи в 2 см 2 на спине у овариэктомированных крыс. Гистопатологическое исследование показало пролиферацию и ослизнение вагинального эпителия и устранение атрофии слизистой влагалища у крыс, получавших DHEA. В исследовании, проводившемся на крысах с нанесением DHEA на кожу спины на протяжении 1, 3 и 6 месяцев, изучали только влияние на вагинальный эпителий (Sourla et al., 1998, J. Steroid Biochem.Mol. Biol., 66(3): 137-149), но не на два других слоя - lamina propria и muscularis. Затем было отмечено,что DHEA почти в 10 раз более эффективен при нанесении на вагинальный эпителий при местном применении, чем при нанесении на кожу на участке, удаленном от влагалища, так что для его действия требуется системное поглощение. В более раннем исследовании эффекта DHEA при нанесении на кожу у женщин в постменопаузе на протяжении 12 месяцев в виде крема с 10% DHEA оценивали только эстрогенное действие DHEA (Labrieet al., 1997, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82: 3498-3505). Сообщается (см. с. 3500), что "в качестве специфического параметра эстрогенного действия DHEA исследовали цитологию влагалища". Это обусловлено методом исследования - вагинальным мазком, который ограничивается поверхностными и легко удаляемыми клетками эпителия. В настоящем изобретении описано влияние DHEA и других компонентов на три слоя влагалища muscularis, lamina propria и эпителий - и новые преимущества на этих трех уровнях. Благотворное влияние DHEA на lamina propria и muscularis, как полагают, имеет большое значение для положительного действия ингибиторов цГМФ-фосфодиэстераз 5 типа, таких как виагра и других соединений или простагландин Е 1. Вагинальная сухость (сухость влагалища) поражает около 50% женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 60 лет и 72% после 70 лет (Rossin-Amar, 2000, Gynecol Obstet Fertil, 28(3): 245-249). Из этих женщин около 80% испытывают мочеполовые нарушения, в особенности вагинит и диспареунию (Panditand Ouslander, 1997, Am. J. Med. Sci., 314(4): 228-31). Поскольку считается, что эти проблемы, по крайней мере, частично связаны с лишением половых стероидов, то в менопаузе следует подумать о соответствующей местной гормональной заместительной терапии. Недавно было признано, что женщины в постменопаузе не только лишаются всех овариальных эстрогенов, но они также постепенно лишаются и андрогенов, возникающих при периферическом интракринном превращении дегидроэпиандростеронаClin. Endocrinol. Metab., 82: 2396-2402). В ряде исследований показано, что низкий уровень DHEA иDHEA-S связан с рядом возрастных заболеваний и болезней (Labrie et al., 1997, J. Clin. Endocrinol. Metab.,82: 2396-2402; Helzlsouer et al., 1992, Cancer Res, 52(1): 1-4; Szathmari et al., 1994, Osteoporos Int., 4(2): 8488; Thoman and Weigle, 1989, Adv Immunol., 46: 221-261; Barrett-Connor et al., 1999, J. Reprod. Med.,44(12): 1012-1020; Barrett-Connor et al., 1999, J. Am. Geriatr. Soc., 47(6): 685-691). Эффективным подходом к ослаблению сухости влагалища и других симптомов менопаузы является использование гормональной заместительной терапии (ГЗТ) (Greendale and Judd, 1993, J. Am. Geriatr.Soc., 41(4): 426-436; Studd et al., 1980, Pasetto, Paleotti and Ambrus Eds, MT Press, Lancaster, p. 127-139). Однако недавние клинические исследования показали, что сочетание эстрогенов и прогестинов повышает встречаемость рака молочной железы наряду с возможным отрицательным влиянием на сердечнососудистые явления (Colditz et al., 1995, N. Engl. J. Med., 332: 1589-1593; Ross et al., 2000, L. Natl. CancerInst., 92(4): 328-332; Rossouw et al., 2002, JAMA, 288(3): 321-333). В то же время возрастает интерес к возможностям комбинированной заместительной терапии эстрогенами-андрогенами (Rosenberg et al.,1997, J. Reprod. Med., 42(7): 394-404; Burd et al., 2001, Curr Women Health Rep., 1(3): 202-205), хотя применение эстрогенного компонента ограничено из-за возможных осложнений, указанных выше. Исходя из-1 014878 современного прогресса в понимании физиологии половых стероидов у человека, особенно у женщин в постменопаузе (Labrie et al., 1991, Mol. Cell. Endocrinol., 78: C113-C118; Labrie et al., 2003, End Rev, 24(2): 152-182), становится возможным применение DHEA для обеспечения женщинам в постменопаузе надлежащего уровня андрогенов и эстрогенов, синтезируемых в определенных тканях интракринными механизмами, без каких-либо системных эффектов (Labrie et al., 1997, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82: 23962402; Labrie et al., 2003, End Rev, 24(2): 152-182; Labrie, 2001, Ref Gyn Obstet, 8: 317-322; Lasco et al.,2002, 145: 457-461). Восстановление чувствительных к андрогенам элементов вагинальной функции также должно способствовать действию ингибиторов цГМФ-фосфодиэстераз 5 типа или простагландина Е 1. Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (SERM) аколбифен (acolbifene) (ЕМ-652) является производным бензопирана и был первоначально разработан для профилактики и лечения рака молочной железы (Gauthier et al., 1997, J. Med. Chem., 40: 2117-2122). Из всех известных соединений аколбифен обладает самым высоким сродством к ER (Gauthier et al., 1997, J. Med. Chem., 40: 2117-2122; Labrie et al.,1999, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 69(1-6): 51-84; Tremblay et al., 1997, Mol. Endocrinol., 11: 353-365) и обладает активностью как на ER, так и на ER (Tremblay et al., 1998, Endocrinology, 139: 111-118). Это соединение проявляет чистую и очень сильную антиэстрогенную активность на молочную железу и эндометрий и в то же время снижает холестерин и триглицериды в сыворотке и предотвращает потерю костной массы, по крайней мере, у крыс (Labrie et al., 1999, J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 69(1-6): 51-84). Кроме того, было показано, что применение DHEA не только не мешает, но и оказывает аддитивный ингибирующий эффект вместе с чистым антиэстрогеном аколбифеном на развитие опухоли молочной железы человека у голых мышей (Dauvois et al., 1991, Cancer Res, 51: 3131-3135; Luo et al., 1997, Endocrinology, 138: 4435-4444). Комбинированное применение DHEA и аколбифена уже предлагалось в качестве благотворного химиопрофилактического и терапевтического подхода при раке молочной железы (Labrie,2001, Ref Gyn Obstet, 8: 317-322). Действительно, ингибирующее действие DHEA на развитие ксенотрансплантатов рака молочной железы человека у голых мышей способствует его применению в качестве гормональной заместительной терапии (Dauvois et al., 1991, Cancer Res, 51: 3131-3135; Couillard etal., 1998, J. Natl. Cancer. Inst., 90: 772-778). В WO 99/63974 раскрыто медицинское применение селективного модулятора эстрогеновых рецепторов в сочетании с предшественниками половых стероидов. Сущность изобретения Соответственно целью настоящего изобретения является обеспечение эффективных способов лечения вагинальных проблем, в частности сухости влагалища, диспареунии и половой дисфункции, которые могут приводить к уменьшению полового влечения и активности, при минимализации нежелательных побочных эффектов. Другой целью является обеспечение способов уменьшения риска возникновения вышеуказанных проблем. В одном воплощении изобретение касается способа лечения или уменьшения риска возникновения сухости влагалища, включающего повышение уровня предшественников половых стероидов, выбранных из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона (DHEA), сульфата дегидроэпиандростерона (DHEA-S) и андрост-5-ен-3,17-диола (5-диола), у субъектов или пациентов, нуждающихся в таком лечении или таком предшественнике стероидов, а также включающего введение таким пациентам терапевтически эффективного количества селективного модулятора эстрогеновых рецепторов (SERM) в составе комбинированной терапии. В другом воплощении изобретение включает дополнительное введение эстрогенов для противодействия эффектам SERM на приливы и другие симптомы менопаузы. В следующем воплощении изобретение включает дополнительное введение ингибитора цГМФфосфодиэстераз 5 типа или простагландина Е 1 для улучшения половой активности. В настоящем изобретении селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (SERM) представляет собой соединение, которое прямо или через его активный метаболит функционирует в качестве антагониста эстрогеновых рецепторов ("антиэстрогена") в ткани молочной железы, но оказывает эстрогенное или эстрогеноподобное действие на костную ткань и на уровень холестерина в сыворотке (т.е. снижает холестерин в сыворотке крови). Нестероидные соединения, функционирующие в качестве антагонистов эстрогеновых рецепторов in vitro либо в ткани молочной железы человека или крыс (в особенности если соединение действует как антиэстроген на раковые клетки молочной железы человека), вероятно, будут функционировать в качестве SERM. Напротив, стероидные антиэстрогены вряд ли будут функционировать в качестве SERM, так как они обычно не проявляют каких-либо благоприятных эффектов на холестерин в сыворотке крови. Нестероидные антиэстрогены, проверенные нами и функционирующие в качестве SERM, включают ЕМ-800, ЕМ-01538, ралоксифен, тамоксифен, дролоксифен, торемифен, идоксифен, TSE-424, ERA-923, лазоксифен (СР 336156), арзоксифен (LY 353381) и GW-5638. Мы проверили стероидный антиэстроген ICI 182780 и нашли, что он не функционирует в качестве SERM. В соответствии с изобретением SERM можно вводить при той же дозировке, которая известна в этой области при применении этих соединений в качестве антиэстрогенов.-2 014878 Не намереваясь ограничиваться теорией, соединения SERM, многие из которых предпочтительно имеют два ароматических кольца, соединенных одним или двумя атомами углерода, как полагают,должны взаимодействовать с эстрогеновым рецептором через вышеприведенную часть молекулы, которая лучше всего распознается рецептором. Предпочтительные соединения SERM имеют такие боковые цепи, которые могут придавать им свойства селективных антагонистов в ткани молочной железы, не обладающих заметными свойствами антагонистов в других тканях. Таким образом, соединения SERM могут легко функционировать как антиэстрогены в ткани молочной железы и в то же время неожиданно и легко функционировать как эстрогены в костной ткани или оказывать эстрогеноподобное действие на компоненты крови (где они благоприятно влияют на концентрации липидов и/или холестерина). Благоприятный эффект на холестерин и/или липиды может вылиться в благоприятный эффект против атеросклероза, на который, как известно, отрицательно влияют аномальные уровни холестерина и липидов. В следующем воплощении изобретение включает способ, фармацевтическую композицию и набор,в которых селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу со следующими особенностями: а) два ароматических кольца разделены 1 или 2 промежуточными атомами углерода, причем оба ароматических кольца не замещены или замещены гидроксильной группой или группой, превращающейся in vivo в гидроксил; б) боковая цепь, обладающая ароматическим кольцом и функциональной группой третичного амина или его соли. Предпочтительно боковая цепь выбрана из группы, состоящей из Предпочтительно также, что эти два ароматических кольца оба представляют собой фенил, а боковая цепь обладает группировкой, выбранной из группы, состоящей из метина, -СО, -О- и -S, ароматического кольца и функциональной группы третичного амина или его соли. В следующем воплощении селективный модулятор эстрогеновых рецепторов выбран из группы,состоящей из производных бензотиофена, производных трифенилэтилена, производных индола, производных бензопирана, 5,6,7,8-тетрагидронафталина и производных центхромана. В одном воплощении предпочтительно селективный модулятор эстрогеновых рецепторов представляет собой производное соединение бензотиофена следующей формулы: где R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила и группировки, превращающейся in vivo в гидроксил;R3 и R4 либо независимо выбраны из группы, состоящей из C1-C4-алкила, либо R3, R4 и атом азота, с которым они связаны, вместе представляют собой любую структуру, выбранную из группы, состоящей из пирролидино, диметил-1-пирролидино, метил-1-пирролидинила, пиперидино, гексаметиленимино и морфолино; А выбран из группы, состоящей из -СО-, -СНОН и -СН 2-; В выбран из группы, состоящей из фенилена, пиридинилена и -цикло-C4H2N2-. Предпочтительно селективный модулятор эстрогеновых рецепторов выбран из группы, состоящей из ралоксифена, арзоксифена (LY 353381) и LY 335563. В другом воплощении предпочтительно селективный модулятор эстрогеновых рецепторов представляет собой производное соединение трифенилэтилена следующей формулы: где D означает -OCH2CH2N(R3)R4 или -СН=СН-СООН (R3 и R4 либо независимо выбраны из группы, состоящей из C1-C4-алкила, либо R3, R4 и атом азота, с которым они связаны, вместе представляют собой кольцевую структуру, выбранную из группы, состоящей из пирролидино, диметил-1-пирролидино,метил-1-пирролидинила, пиперидино, гексаметиленимино и морфолино); Е и K независимо означают водород или гидроксил;J означает водород или галоген. Предпочтительно селективный модулятор эстрогеновых рецепторов представляет собой тамоксифен, ОН-тамоксифен, дролоксифен, торемифен, иодоксифен или GW-5638. В следующем воплощении предпочтительно селективный модулятор эстрогеновых рецепторов представляет собой производное соединение индола следующей формулы: где D выбран из группы, состоящей из -OCH2CH2N(R7)R8, -CH=CH-CO-N(R7)R8,-CC-(CH2)n-N(R7)R8 (R7 и R8 либо независимо выбраны из группы, состоящей из C1-C4-алкила, либо R7,R8 и атом азота, с которым они связаны, вместе представляют собой кольцевую структуру, выбранную из группы, состоящей из пирролидино, диметил-1-пирролидино, метил-1-пирролидинила, пиперидино, гексаметиленимино, морфолино, кольца);X выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6-алкила;R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, C1-C6 алкила и группировки, превращающейся in vivo в гидроксил. Предпочтительно селективный модулятор эстрогеновых рецепторов представляет собой TSE-424 или ERA-923. В следующем воплощении предпочтительно селективный модулятор эстрогеновых рецепторов представляет собой соединение следующей формулы: где R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила и группировки, превращающейся in vivo в гидроксил;R5 и R6 независимо означают водород или C1-C6-алкил;D означает -OCH2CH2N(R3)R4 (R3 и R4 либо независимо выбраны из группы, состоящей из C1-C4 алкила, либо R3, R4 и атом азота, с которым они связаны, вместе представляют собой кольцевую структуру, выбранную из группы, состоящей из пирролидино, диметил-1-пирролидино, метил-1-пирролидинила,пиперидино, гексаметиленимино, морфолино);X выбран из группы, состоящей из -О- и СН-2. Предпочтительно соединение выбрано из группы, состоящей из D-(-)-тартратной соли (-)-цис(5R,6S)-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола (лазофоксифена) и 3,4-транс-2,2-диметил-3-фенил-4-[4-(2-(2-(пирролидин-1-илэтоксифенил]-7-метоксихромана. В следующем воплощении предпочтительно селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет следующую формулу:Z означает двухвалентную замыкающую группировку, а предпочтительно Z выбран из группы, состоящей из -О-, -NH-, -S- и -СН-2;L означает двухвалентную или трехвалентную полярную группировку, выбранную из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N и -SON;G1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C5-углеводорода или двухвалентной группировки,соединяющей G2 и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, а также галоидных или ненасыщенных производных вышеприведенного;G2 либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C5-углеводорода или двухвалентной группировки, соединяющей G1 и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, а также галоидных или ненасыщенных производных вышеприведенного;G3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила. В частности, предпочтительны производные бензопирана следующей общей формулы: где D означает -OCH2CH2N(R3)R4 (R3 и R4 либо независимо выбраны из группы, состоящей из C1C4-алкила, либо R3, R4 и атом азота, с которым они связаны, вместе представляют собой кольцевую структуру, выбранную из группы, состоящей из пирролидино, диметил-1-пирролидино, метил-1 пирролидинила, пиперидино, гексаметиленимино, морфолино, кольца);R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила и группировки, превращающейся in vivo в гидроксил. Кроме того, предпочтительно производные бензопирана являются оптически активными соединениями, имеющими абсолютную конфигурацию S по углероду 2, либо их фармацевтически приемлемыми солями, при этом данные соединения имеют такую молекулярную структуру где R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из гидроксила и группировки, превращающейся in vivo в гидроксил;R3 означает разновидность, выбранную из группы, состоящей из насыщенного, ненасыщенного или замещенного пирролидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидино, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного морфолино, азотсодержащей циклической группировки, азотсодержащей полициклической группировки и NRaRb (Ra и Rb независимо означают водород, линейный или разветвленный C1-C6-алкил, линейный или разветвленный C2-C6-алкенил либо линейный или разветвленный C2-C6-алкинил). В одном воплощении производное бензопирана представляет собой соль кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты, адипиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, йодисто-водородной-5 014878 кислоты, бромисто-водородной кислоты, соляной кислоты, гидрохлоротиазидной кислоты, гидроксинафталиновой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты, метилсерной кислоты, 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты, азотной кислоты, пальмитиновой кислоты, пивалиновой кислоты, фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, винной кислоты, терефталевой кислоты, n-толуолсульфоновой кислоты и валериановой кислоты. Предпочтительными селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов являются аколбифен ралоксифен, арзоксифен, тамоксифен, дролоксифен, торемифен, иодоксифен, GW-5638, TSE-424,ERA-923 и лазофоксифен. Краткое описание фигур На фиг. 1 представлено деление влагалища крыс вдоль продольной оси на 7 поперечных сегментов,от наружного отверстия (ostium) (сегмент 1) до уровня шейки матки (сегмент 7) (portio vaginalis uteri). На фиг. 2 представлена гистоморфология вагинального эпителия 5-го сегмента в девяти группах крыс. Шкала в J - 40 мкм.(А) Как пример эстрогенного эффекта, многослойный чешуйчатый эпителий крыс в период течки состоит из 4 основных слоев: одного слоя клеток stratum basale (b), 6-7 слоев клеток stratum spinosum (s) и stratum granulatum из 5-6 слоев (g), покрытых сверху stratum corneum (с), состоящим из плотно упакованных уплощенных ороговелых клеток.(B) Для иллюстрации ослизнения использовали крыс в период предтечки, находящихся под воздействием эстрогенов-прогестагенов. В большинстве сегментов 2-7 один базальный слой клеток (b) покрыт 5-6 слоями клеток stratum spinosum (s) и слоем ослизнения (m), состоящим из 3-4 слоев слизистых клеток.(C) В контрольной группе OVX базальный слой клеток (b) покрыт слоем атрофических кубических клеток (а).(D) Вагинальный эпителий крыс OVX, получавших ежедневно пероральную дозу аколбифена(2,5 мг/кг), проявляет атрофию, но при этом наружный слой низких столбчатых слизистых клеток (m) покрывает базальный слой клеток (b).(E) Вагинальный эпителий крыс OVX, получавших ежедневно пероральную дозу премарина(0,5 мг/кг). Вызванная OVX атрофия сменилась эстрогенным профилем, сравнимым с профилем в период течки.(F) У животных OVX, получавших премарин+аколбифен, преобладает атрофия с морфологией, похожей на морфологию получавших аколбифен крыс, хотя и наблюдаются более крупные слизистые клетки.(G) После применения OVX у животных, которым раз в день на кожу спины наносили DHEA(80 мг/кг) на участок в 22 см, наблюдался гипертрофический эпителий, состоящий из 3-5 слоев слизистых клеток (m) поверх базального слоя (b). Стрелками отмечены некоторые инвагинации (впячивания),характерные для этого эпителия.(Н) На большей части вагинального эпителия у животных, получавших DHEA+аколбифен, на базальном слое (b) остался один слой слизистых клеток (m), тогда как в некоторых участках есть несколько слоев слизистых клеток поверх базального слоя (b).(I) Применение DHEA+премарина привело к образованию смешанного эпителия, состоящего из 3-7 слоев клеток многослойного чешуйчатого эпителия (s), покрытых 3-5 слоями слизистых клеток (m) у 3 животных. У 2 животных участки многослойного чешуйчатого эпителия преобладали (вставка). Шкала на вставке - 30 мкм.(J) При комбинированном применении DHEA, премарина и аколбифена эпителий имел такой же вид, как в группе DHEA+аколбифен. На фиг. 3 представлена слизистая влагалища у животных OVX, при этом на (А) видны сильные воспалительные изменения, характеризующиеся очагами инфильтрации лейкоцитов с микроабсцессом(М) внутри эпителия, а на (В) видны очаги эрозии (Е), характеризующиеся уменьшением толщины эпителия и изъязвлением (U), которое проявляется как полное исчезновение эпителия. На фиг. 4 представлено сравнение соответствующих групп для иллюстрации эстрогеноподобного эффекта аколбифена на вагинальный эпителий, окаймляющий сегмент 1 (наружное отверстие). У интактных крыс в период течки (А) и у животных, получавших премарин (D), эпителий состоит из 10-15 слоев и он является ороговевшим. У контролей OVX (В) толщина эпителия уменьшилась до 4-6 слоев и он, как правило, не ороговевший (см. отсутствие stratum granulosum), тогда как у получавших-6 014878 аколбифен животных (С) толщина вернулась до 9-11 слоев и он подвергся ороговению. На фиг. 5 представлена толщина (мкм) трех разных отделов влагалища на уровне 5 сегмента влагалища крыс: а) эпителий, b) lamina propria, с) muscularis и d) общая толщина после 36-недельной обработки животных OVX с помощью DHEA, премарина и аколбифена, поодиночке или в комбинации. Интактные животные в период течки и предтечки добавлены в качестве абсолютного контроля. Группы, имеющие одинаковые буквенные обозначения, не проявляют статистических отличий на уровне р 0,05. На фиг. 6 для иллюстрации представлена плотность волокон коллагена lamina propria в 5 сегменте как низкая (А), средняя (В) или высокая (С). На фиг. 7 представлены микрофотографии трех отделов влагалища: (Е) эпителий, (L) lamina propria и (М) muscularis на уровне 5 сегмента влагалища крыс с упором на относительную толщину muscularis в различных группах. Полосками показано деление стенки влагалища на 3 слоя для лучшей оценки распределения толщины между разными группами. А) интактные, В) OVX, а также OVX, получавшие С) аколбифен, D) премарин, Е) премарин+аколбифен, F) DHEA, G) DHEA+аколбифен, Н) DHEA+премарин,I) DHEA+премарин+аколбифен. На фиг. 8 представлен вес влагалища, измеренный через 36 недель после OVX и обработки животных OVX с помощью аколбифена, премарина и DHEA поодиночке или в комбинации. На фиг. 9 представлена иммуногистохимическая локализация AR, ER и PR в (Е) эпителии, (L) lamina propria и (М) muscularis на уровне 5 сегмента влагалища в различных группах. Полосками показано деление влагалища на 3 отдела. На фиг. 10 и 11 представлено сравнение между различными соединениями SERM: морфология вагинального эпителия у крыс. На фиг. 12 представлен снимок препарата для микроскопии, показывающий положение 8 сегментов влагалища (весь верхний ряд и один срез в правом нижнем углу), за которыми следуют 4 сегмента матки(1 сегмент шейки матки и 3 сегмента двух рогов матки - 2 среза на один рог) в той последовательности,которая соответствует их первоначальному анатомическому положению. Сегмент 8 включает боковые складки влагалища по соседству с началом шейки матки. На фиг. 13 представлен эффект интактных крыс. В период течки (слева) вагинальный эпителий состоит из 12-18 слоев клеток в 4 сегменте и 12-15 слоев в 6 сегменте. В разгар течки (справа) вагинальный эпителий проявляет 6-10 слоев клеток в 4 сегменте и 5-7 слоев в 6 сегменте. На фиг. 14 представлен эффект овариэктомии крыс без обработки. В 4 сегменте влагалище окаймлено многослойным чешуйчатым эпителием из 2-6 слоев клеток. В 6 сегменте наблюдается полная атрофия с 2-3 слоями плоских клеток. По всему влагалищу отмечаются редкие очаги небольших цилиндрических слизистых клеток. На фиг. 15 представлен эффект плацебо в свечах. По сравнению с группой OVX без обработки многослойный чешуйчатый эпителий влагалища в группе плацебо был немного толще, при этом 4 сегмент проявлял 4-8 слоев клеток. В 6 сегменте наблюдалась такая же морфология, как и в группе OVX без обработки, с 2-3 слоями эпителиальных клеток. По всему влагалищу отмечались очаги небольших цилиндрических слизистых клеток, немного больше, чем у животных OVX без обработки. На фиг. 16 представлен эффект 0,33 мг DHEA на свечу. В 4 сегменте вагинальный эпителий многослойный чешуйчатый с 3-7 слоями клеток. Около 20-60% выстилки влагалища состоит из хорошо выровненных слизистых клеток, перемещающихся с 15-50% гипертрофических слизистых клеток, поверх одного или нескольких слоев многослойного чешуйчатого эпителия с неослизненными участками. В 6 сегменте толщина эпителия уменьшилась почти до той же толщины, что и у животных OVX без обработки: 2-5 слоев клеток, покрытых цилиндрическими слизистыми клетками. Наблюдалась большая вариабельность в содержании слизистых клеток: они занимали от 5 до 75% поверхности влагалища, чередуясь с неослизненными участками. На фиг. 17 представлен эффект 0,66 мг DHEA на свечу. В 4 сегменте многослойный чешуйчатый эпителий состоит из 3-6 слоев клеток. Около 5-20% выстилки влагалища состоит из хорошо пригнанных слизистых клеток, перемежающихся с 10-75%) гипертрофических слизистых клеток, поверх одного или нескольких слоев многослойного чешуйчатого эпителия. Также есть и неослизненные участки эпителия. В 6 сегменте толщина эпителия уменьшилась и он состоит из 2-4 слоев клеток многослойного чешуйчатого эпителия, покрытых слоем хорошо пригнанных слизистых клеток. Ослизненные участки варьировали от 20 до 80% поверхности влагалища, чередуясь с неослизненными участками. На фиг. 18 представлен эффект 1 мг DHEA на свечу. В 4 сегменте многослойный чешуйчатый эпителий проявляет 3-9 слоев клеток. Гипертрофические слизистые клетки, лежащие поверх 3-4 слоев чешуйчатых клеток, охватывают 50-70% поверхности влагалища, тогда как хорошо пригнанные слизистые клетки выстилают 5-30% поверхности влагалища. Неослизненные участки чередуются со слизистыми клетками. В 6 сегменте толщина эпителия тоже уменьшилась и он состоит из 2-4 слоев клеток. Гипертрофические слизистые клетки, лежащие поверх 1-3 слоев чешуйчатых клеток, занимают 30-100% поверхности влагалища, тогда как хорошо пригнанные слизистые клетки занимают 0-70%. Также наблюдаются отдельные разбросанные неослизненные участки.-7 014878 На фиг. 19 представлен график, отображающий влияние на вес тела 14-дневной обработки DHEA(свечи) при интравагинальном применении у крыс OVX. По сравнению с группой плацебо в группах,получавших DHEA в дозах 0,33 мг и 0,66 мг, вес тела слегка уменьшался, причем уменьшение было еще более выраженным в группе 1 мг. На фиг. 20 представлен график, отображающий концентрацию DHEA в сыворотке после интравагинального применения 0,33 мг, 0,66 мг или 1 мг у крыс OVX. Значения площади под кривой (AUC) через 7 ч после применения DHEA составили 324, 507 и 13123 нгч/мл при введении DHEA в дозах 0,33, 0,66 или 1 мг соответственно. Осуществление изобретения После прекращения секреции эстрогенов яичниками при менопаузе практически все андрогены и эстрогены синтезируются в периферических тканях-мишенях по интракринным механизмам из дегидроэпиандростерона (DHEA), происходящего из надпочечников. В самом деле, в отсутствие яичниковых эстрогенов постепенное снижение DHEA в сыворотке, вероятно, играет важную роль в сухости влагалища, воспалении, диспареунии и половой дисфункции, которые часто связаны с менопаузой. Для того чтобы оценить специфические эстрогенные и/или андрогенные эффекты возможной новой гормональной заместительной терапии, которая могла бы, среди прочих благотворных эффектов, ослабить сухость влагалища, мы исследовали морфологию влагалища крыс через 8 месяцев после овариэктомии (OVX) и обработки животных OVX с помощью DHEA, конъюгированных эстрогенов (премарина) и селективного модулятора эстрогеновых рецепторов аколбифена при их введении поодиночке или в сочетании. У интактных животных в период течки и у крыс OVX, получавших премарин, типичной характеристикой эстрогенного влагалища является ороговевший многослойный чешуйчатый эпителий. OVX приводила к общей атрофии, связанной с воспалительными изменениями, тогда как аколбифен снижал частоту воспаления и повышал количество и размер слизистых клеток в вагинальном эпителии. В используемых дозах премарин полностью устранял вызванную OVX атрофию эпителия, тогда как DHEA устранял атрофию частично. Действительно, вагинальный эпителий у животных OVX, получавших DHEA, подвергался гиперплазии с 3-5 слоями столбчатых слизистых и бокаловидных клеток, что типично для андрогенного действия. Добавление премарина к DHEA вело к образованию более плотного эпителия, чем у интактных животных. Более того, возрастала плотность волокон коллагена в lamina propria под действием DHEA. С другой стороны, при обработке одним аколбифеном проявлялась тенденция к повышению плотностиlamina propria, которая достигала контрольных значений при комбинировании с DHEA. После OVX мышечный слой влагалища уменьшался на 46%, и этот эффект обращался на 41% и 100% под действием DHEA и премарина соответственно. С другой стороны, уменьшение на 50% общей толщины стенки влагалища после OVX обращалось на 42 и 93% под действием DHEA и премарина соответственно, тогда как комбинация DHEA и аколбифена возвращала общую толщину стенки влагалища к такому значению, которое не отличалось статистически от интактных контрольных животных. Иммуногистохимия выявила сильное мечение андрогеновых рецепторов (AR) во всех группах, получавших DHEA. С другой стороны, мечение эстрогеновых рецепторов альфа (ER) и прогестероновых рецепторов (PR) не обнаруживалось ни в одной из получавших аколбифен групп. В итоге обработка с помощью DHEA или комбинации DHEA и аколбифена частично или полностью предотвращает вызванные OVX атрофические изменения, наблюдаемые в различных слоях стенки влагалища, через преобладающее андрогенное действие, о чем свидетельствует ослизнение эпителия и повышающая регуляция AR Представленные данные также демонстрируют особенно интересные эффекты DHEA на три слоя стенки влагалища, а именно сильное ослизнение эпителия, увеличение плотности волокон коллагена в lamina propria, а также повышение толщины слоя muscularis. Таким образом, DHEA оказывает и андрогенные, и эстрогенные эффекты на слизистую влагалища, тем самым обеспечивая более физиологичную заместительную терапию. Поскольку каждое из исследованных соединений обладает потенциально благотворными эффектами на функции влагалища, DHEA сам по себе или в сочетании мог бы весьма оптимально устранять вагинальную сухость и восстанавливать общую физиологию влагалища и способствовать коррекции половой дисфункции в связи с менопаузой. DHEA и другие компоненты могут применяться местным или системным образом. Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов по изобретению имеет молекулярную формулу со следующими особенностями: а) двумя ароматическими кольцами, разделенными 1 или 2 промежуточными атомами углерода, причем оба ароматических кольца либо не замещены, либо замещены гидроксильной группой или группой, превращающейся in vivo в гидроксил; и б) боковой цепью, обладающей ароматическим кольцом и функциональной группой третичного амина или его соли. Одним из предпочтительных SERM по изобретению является ЕМ-800, приведенный в РСТ/СА 96/00097 (WO 96/26201). Молекулярная структура ЕМ-800 такова Другим предпочтительным SERM по изобретению является аколбифен (ЕМ-1538, также называемый ЕМ-652HCl), приведенный в US 6710059 В 1 который представляет собой солянокислую соль сильного антиэстрогена ЕМ-652. По сравнению с ЕМ-800 соль ЕМ-1538 безопаснее, проще и легче синтезировать. При введении ЕМ-800 или ЕМ-1538, как полагают, возникает одно и то же соединение in vivo. Другим предпочтительным SERM является лазоксифен (СР-336156; D-(-)-тартратная соль (-)-цис(5R,6S)-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола) (доступен отPfizer Inc., США). К другим предпочтительным SERM по изобретению относятся тамоксифен Z)-2-[4-(1,2-дифенил 1-бутенил)]-N,N-диметилэтанамин) (доступен от Zeneca, UK), торемифен (доступен от Orion-Farmos(Франция), производные индола (раскрытые в Miller et al. ЕР 0802183 А 1), а также TSE-424 и ERA-923,разработанные фирмой Wyeth Ayers (США) и раскрытые в JP 10036347 (American home products corporation), и нестероидные производные эстрогенов, описанные в WO 97/32837. Можно использовать любые SERM, как потребуется для эффективности, согласно рекомендациям производителя. Надлежащие дозировки известны в этой области. Можно использовать согласно изобретению любые другие нестероидные антиэстрогены, которые коммерчески доступны. Можно использовать любые соединения, обладающие близкой к SERM активностью (пример ралоксифен). В соответствии с изобретением соединения SERM предпочтительно применяются в дозовом интервале от 0,01 до 10 мг/кг веса тела в день (предпочтительно от 0,05 до 1,0 мг/кг), предпочтительно 10 мг в день, особенно 20 мг в день, разделенных на две равные дозы, для субъекта со средним весом тела при пероральном введении, или в дозовом интервале от 0,003 до 3,0 мг/кг веса тела в день (предпочтительно от 0,015 до 0,3 мг/кг), предпочтительно 1,5 мг в день, особенно 3,0 мг в день, разделенных на две равные дозы, для субъекта со средним весом тела при парентеральном введении (т.е. внутримышечно, подкожно или через кожу). Предпочтительно соединения SERM вводятся вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, как описано ниже. Предпочтительным типом ингибитора цГМФ-фосфодиэстераз 5 типа является силденафил, выпускаемый под коммерческим названием "Viagra" фирмой Pfizer в США, тадалафил, выпускаемый под коммерческим названием "Cialis" фирмой Eli Lilly в США, варденафил, выпускаемый под коммерческим названием "Levitra" фирмой Bayer (Германия). Также предпочтительны и те ингибиторы цГМФфосфодиэстераз 5 типа, которые находятся в процессе разработки: DA-8159 фирмы Dong-A Pharm Tech(Южная Корея), EMR-62203 фирмы Merck (Германия), ТА-1790 фирмы Tanabe Seiyaku (Япония), SCH446132 фирмы Schering-Plough (США) и UK-371800 фирмы Pfizer (США). Одним из предпочтительных простагландинов является алпростадил, выпускаемый под коммерческим названием "Alprox-TD" фирмой NexMed (США). В отношении всех дозировок, рекомендуемых в настоящем изобретении, лечащий врач должен отслеживать реакцию индивидуального пациента и соответственно корректировать дозировку. Примеры Пример 1. Материалы и методы. Животные и обработки. Использовали самок крыс Sprague-Dawley (Crl:CD(SD)Br VAF/Plus) (Charles River Laboratory,St. Constant, Канада) 10-12-недельного возраста весом примерно 220-270 г в начале эксперимента. Жи-9 014878 вотных подвергали акклиматизации к условиям содержания (температура 223 С, влажность 5020%,освещение 12 ч света/12 ч темноты, освещение включали в 7:15) в течение как минимум одной недели перед началом эксперимента. Животных содержали поодиночке и предоставляли им свободный доступ к воде и корму для грызунов (Lab Diet 5002, Ralston Purina, St. Louis, МО). Эксперимент проводили в соответствии с Директивой ССАС по содержанию и использованию экспериментальных животных, в виварии, одобренном Канадским советом по содержанию животных (ССАС) и Ассоциацией по оценке и аккредитованию содержания лабораторных животных (AAALAC). Всех 126 самок крыс разбивали случайным образом на 9 групп по 14 животных следующим образом: 1) интактный контроль; 2) овариэктомированный контроль (OVX); 3) OVX+аколбифен (2,5 мг/кг); 4) OVX+премарин (0,5 мг/кг); 5) OVX+премарин+аколбифен; 6) OVX+DHEA (80 мг/кг); 7) OVX+DHEA+аколбифен; 8) OVX+DHEA+премарин; 9) OVX+DHEA+аколбифен+премарин. В первый день опытов животных во всех группах (кроме первой) подвергали двусторонней овариэктомии (OVX) под изофлурановым наркозом. Премарин и аколбифен вводили внутрь гаважем (0,5 мл на крысу) в виде суспензии в 0,4% метилцеллюлозе, тогда как DHEA в смеси 50% этанол-50% пропиленгликоль (0,5 мл на крысу) наносили локально на выбритый участок кожи спины 22 см. Выбранная дозировка для премарина соответствует минимальной дозе, достаточной для устранения вызванной OVX атрофии матки, тогда как аколбифен вводили в достаточной дозе, вызывающей атрофию матки наподобие OVX после его введения получавшим премарин животным OVX. Используемая доза DHEA создавала уровень DHEA в крови 70-100 нмоль/л. Обработки начинали на 2-й день опыта, а соединения вводили один раз в день на протяжении 36 недель. Животные в группах интактного контроля и контроля на OVX получали только носитель. Через 24 ч после введения последней дозы голодавших всю ночь животных забивали под изофлурановым наркозом путем кровопускания из брюшной аорты (по 9 животных на группу) или с помощью перфузии сердца 10% формалином в нейтральном буфере (по 5 животных на группу). У животных, не подвергавшихся перфузии, выделяли влагалища и взвешивали, тогда как у подвергавшихся перфузии животных влагалища маркировали черной краской с брюшной стороны, а затем обрабатывали, как описано ниже. Гистологические процедуры. У каждого подвергавшегося перфузии животного целое влагалище фиксировали 10% формалином в нейтральном буфере. Затем каждое влагалище разделяли на семь равных поперечных сегментов, как показано на фиг. 1, подвергали стандартной обработке и все вместе заключали в один блок парафина. В пределах блока парафина семь цилиндрических сегментов влагалища располагали в той последовательности, которая соответствует их исходному анатомическому положению, и ориентировали перпендикулярно поверхности блока, что позволяло делать поперечные срезы сегментов. Для каждого животного делали срез в парафине толщиной 4 мкм и окрашивали гематоксилином-эозином для морфологического исследования. Гистоморфометрия. Измерения различных слоев влагалища проводили на 5-м сегменте (фиг. 1), который находится примерно посередине между срединным участком и portio vaginalis uteri (сегмент 7). Этот 5-й сегмент,как оказалось, имеет репрезентативную поверхность эпителия и достаточную толщину гладких мышц. Снимки делали с помощью аппарата для цветной съемки DC-330 3CCD (Dage-MTI, Michigan City, IN,США) и подвергали оцифровке с помощью программы Image-Pro Plus 3.0 (Media Cybernetics, SilverSpring, MD, США). Так, с помощью объектива 5 (Leica Microsystems, Willowdale, Ont., Канада) делали 3-4 измерения толщины на один слой из репрезентативных участков эпителия и слоя muscularis, а также всех трех слоев влагалища вместе. Таким образом, измеряли общую толщину влагалища, толщину эпителия и толщину слоя muscularis. Толщину lamina propria получали, вычитая толщину эпителия и слояmuscularis из общей толщины влагалища. Иммуногистохимия. Иммуноокрашивание проводили с помощью наборов Zymed SP (San Francisco, CA). Парафиновые срезы (4 мкм) очищали от парафина толуеном и регидрировали через этанол. Эндогенную пероксидазную активность оценивали при преинкубации с 3% H2O2 в метаноле в течение 30 мин. Использовали методику микроволнового восстановления в цитратном буфере (Tacha and Chen, 1994). После охлаждения препаратов блокировали неспецифическое связывание с помощью 20% козьей сыворотки в течение 20 мин. Затем инкубировали срезы 1,5 ч при комнатной температуре с антителами к ER (AB-1, Calbiochem, California), AR (N-20, Santa Cruz Biotechnology, California) или PR (Ab-4, NeoMarkers, California) при разведении 1:200, 1:250 и 1:250 соответственно. После отмывки буфером PBS срезы инкубировали с биотинилированным вторичным антителом против кролика в течение 10 мин, а затем со стрептавидинпероксидазой в течение еще 10 мин. В качестве хромогена использовали диаминобензидин для проявления комплекса биотин/стрептавидин-пероксидаза при наблюдении под микроскопом. Контрастирующее окрашивание выполняли с помощью гематоксилина Gill's 2 в течение 30 с. В качестве контроля проводили иммуноабсорбцию избыточным количеством пептида, использовавшегося для получения антител,- 10014878 или заменяли их неиммунным IgG кролика. Полуколичественную оценку количества и интенсивности иммуноокрашивания ядер осуществляли, как указано в табл. 2. Таблица 1 Гистологическая оценка эпителия, lamina propria и muscularis в семи сегментах влагалища крыс Е - морфология эпителия: KS - ороговевший многослойный чешуйчатый, LHM - крупные гипертрофированные слизистые клетки, SCM - мелкие пригнанные столбчатые или кубические слизистые клетки, MSM - смешанный многослойный чешуйчатый, покрытый слизистыми клетками, А - атрофия: мелкие кубические клетки. Два различных обозначения для данного сегмента означают два разных профиля и то, что преобладает первый.- 11014878 Таблица 2 Полуколичественная оценка количества и интенсивности иммуноокрашивания ядер на AR, ER и PR в эпителии, lamina propria и muscularis 5-го сегмента влагалища крыс Андрогеновый рецептор (AR), эстрогеновый рецептор альфа (ER), прогестероновый рецептор(PR), эпителий (Е), lamina propria (L), muscularis (M). Цифрами представлена полуколичественная оценка меченых ядер: 0 = нет, 1 = низкая, 2 = средняя,3 = высокая. Интенсивность метки указана как низкая: +, средняя: , высокая: . Статистический анализ Данные представлены в виде средних значенийSEM из 8-9 животных на группу при определении веса влагалища или 5 животных на группу при определении толщины слоев влагалища. Статистическую значимость определяли с помощью многопредельного критерия Duncan-Kramer (Kramer, 1956,Biometrics, 12: 307-310). Результаты Морфология и толщина различных слоев влагалища крыс. Для того чтобы изучить в точности и подробно три слоя стенки влагалища крыс, а именно эпителий, lamina propria и muscularis, сначала исследовали семь сегментов, полученных по продольной оси(фиг. 1). Хотя между группами и наблюдались заметные морфологические отличия, но в общем эти отличия были одинаковы у всех животных одной и той же группы, и сегменты 2, 3, 4, 5, 6 и 7 проявляли похожую морфологию эпителия. Немногие исключения будут отмечены позже. Поэтому для иллюстрации эффекта различных обработок на вагинальный эпителий использовали сегмент 5. В группе OVX отсутствие стимуляции яичников вело к атрофии вагинального эпителия, которой отличались все сегменты (табл. 1 и фиг. 2 С), при наличии немногих небольших участков слизистых клеток. Важнее всего то, что часто обнаруживалось воспаление от средней до тяжелой степени, со многими очагами микроабсцессов внутри эпителия (небольших зон скопления лейкоцитов внутри эпителия). Эти изменения часто сопровождались очагами эрозии (зонами, в которых частично исчез слой эпителия) и изъязвления (полного исчезновения слоя эпителия) (фиг. 3). У животных OVX, получавших аколбифен, в сегменте 1 проявлялся ороговевший многослойный чешуйчатый эпителий подобно тому, что в интактной группе, за исключением того, что он включал 9-11 слоев клеток в отличие от 10-15 слоев, отмеченных у животных в период течки или тогда, когда животные OVX получали премарин (фиг. 4). Таким образом, толщина эпителия у получавших аколбифен животных в сегменте 1 была выше, чем у крыс OVX, у которых он состоял лишь из 4-6 слоев клеток. В остальных сегментах (табл. 1) базальный слой был покрыт слоем низких столбчатых слизистых клеток(фиг. 2D), который был развит сильнее, чем у животных OVX. В группе OVX+аколбифен только три из пяти животных проявляли признаки минимального воспаления, тогда как у всех животных OVX обычно встречались воспалительные изменения от средней до тяжелой степени. Во всех группах в сегменте 1 проявлялся сравнимый многослойный чешуйчатый эпителий, кроме животных группы OVX, у которых преобладала атрофия (фиг. 4). Более того, в группах OVX+DHEA иOVX+аколбифен преобладающий в сегменте 1 многослойный чешуйчатый эпителий сопровождался сли- 12014878 зистыми клетками (не показано). Семь сегментов вагинального эпителия у животных OVX, получавших DHEA, состояли из крупных многослойных столбчатых слизистых клеток с набухшими цитоплазматическими вакуолями, что является типичным признаком андрогенного эффекта (табл. 1, фиг. 2 С). После применения DHEA эпителий отличался несколькими большими инвагинациями (впячиваниями). Близкая морфология эпителия отмечалась во всех сегментах в группе OVX+DHEA+аколбифен за исключением того, что уменьшался размер слизистых клеток и количество их слоев (табл. 1, фиг. 2 Н). У животных, получавших DHEA+премарин,со второго по пятый сегмент наблюдался толстый многослойный эпителий "смешанного" типа, состоящий из покрытого слоями слизистых клеток чешуйчатого эпителия в различных пропорциях (табл. 1,фиг. 2I), что свидетельствует о сочетании эстрогенного и андрогенного эффектов. В этой группе у трех животных проявлялось ослизнение по вышеуказанным сегментам, тогда как у остальных двух животных наблюдался многослойный чешуйчатый эпителий во всех сегментах (табл. 1). При комбинировании премарина с DHEA и аколбифеном эпителий был похож на эпителий в группе DHEA+аколбифен, что указывает на блокирование аколбифеном пролиферации чешуйчатых клеток, вызванной эстрогеном (табл. 1 и фиг. 2J). Введение DHEA животным OVX повышало толщину вагинального эпителия до 384 мкм, тогда как добавление аколбифена к DHEA не изменяло толщину эпителия, которая оставалась на уровне 375 мкм. При совместном введении премарина и DHEA животным OVX наблюдалось повышение толщины до 846 мкм, что не отличалось статистически от значения в группе животных, получавших один премарин. Наконец, комбинация из премарина, DHEA и аколбифена дала толщину эпителия в 323 мкм, что близко к значению в группах, получавших один только DHEA или DHEA в сочетании с аколбифеном.Lamina propria. Степень плотности волокон коллагена во влагалище классифицировали как низкую, среднюю и высокую (фиг. 6), как отмечалось в зоне, прилежащей к эпителию. "Низкая" и "средняя плотность" была связана с наличием грубых волокон коллагена, слабо или менее слабо собранных вместе соответственно,тогда как термин "высокая плотность" использовался для описания плотно упакованных тонких волокон коллагена, проявляющих гладкий, текстурированный вид. У всех животных было сравнительно мало фиброцитов пропорционально количеству коллагена, причем они имели преимущественно уплощенный и сморщенный вид. Тщательное обследование каждого животного (табл. 1) показывает, что в целом плотность волокон коллагена в сегменте 1 является средней (за исключением низкой в период течки и у получавших премарин животных OVX или высокой у крыс OVX и получавших DHEA крыс OVX), тогда как в сегментах 2 и 3 она возрастает и выходит на плато, которое в общем остается постоянным вплоть до сегмента 7. Так,у интактных крыс в период течки по продольной оси влагалища плотность волокон коллагена была низкой в сегментах 1-3 и средней в сегментах 4-7. Атрофия часто была связана с повышением плотности волокон коллагена в группах OVX и OVX+аколбифен (табл. 1). У получавших премарин животных OVX плотность была низкой в сегменте 1 и средней в сегментах 2 и 3, тогда как в остальных сегментах плотность волокон коллагена постепенно возрастала и становилась высокой в сегментах 6 и 7. Визуальное исследование толщины lamina propria под световым микроскопом вдоль влагалища в общем показало, что она была умеренной в сегменте 1 и уменьшалась в сегментах 2-4. В сегментах 5-7 толщина постепенно возрастала до уровня, близкого сегменту 1. Соответствующие средние значения толщины lamina propria по измерениям в сегменте 5 (фиг. 5 В) показывают, что OVX вызывала значительное снижение толщины lamina propria (762 мкм против 13528 мкм в интактной группе) при незначительном снижении, вызванном аколбифеном (608 мкм). Повышение, наблюдавшееся после введения премарина или премарина+аколбифена у животных OVX, оставалось ниже, чем в интактной группе(1009 и 903 мкм соответственно против 13528 мкм). Применение DHEA также вело к статистически незначительному повышению толщины lamina propria (9620 мкм), а добавление аколбифена вело к дальнейшему повышению толщины (13617 мкм), достигавшей уровня интактных животных. Обработка животных OVX премарином+DHEA значительно повышала толщину (14414 мкм) по сравнению с одним лишь DHEA. Наконец, животные, получавшие премарин+DHEA+аколбифен, проявляли толщину(999 мкм), близкую толщине в группе, получавшей один DHEA, но меньшую, чем в группе премарин+DHEA, хотя отличие и не было статистически значимым.DHEA вызывал умеренное повышение толщины слоя muscularis (502 мкм), которая слегка уменьшалась при добавлении аколбифена (413 мкм). Наконец, комбинированная обработка премарином иDHEA приводила к заметному повышению толщины (623 мкм) по сравнению с животными, получавшими только DHEA. При добавлении аколбифена к премарину и DHEA толщина слоя muscularis уменьшалась (465 мкм) до значения, сравнимого с DHEA и аколбифеном. При измерении общей толщины стенки влагалища (фиг. 5D) не включали тонкий наружный слой соединительной ткани, составляющей слой адвентиция. OVX приводила к заметной (51%) атрофии стенки влагалища (1283 мкм против 26239 мкм у интактных), а добавление аколбифена на фоне OVX не оказывало влияния (1088 мкм) (фиг. 7 А, В и С). Обработка премарином удерживала общую толщину на- 13014878 уровне (25310 мкм), близком к уровню интактных животных, тогда как добавление аколбифена к премарину обращало эффект премарина (1504 мкм) (фиг. 7D и Е соответственно). Общая толщина влагалища при обработке DHEA (18421 мкм) была примерно на 25% ниже, чем в группе, получавшей один премарин (фиг. 7F). С другой стороны, добавление аколбифена к DHEA вело к незначительному повышению толщины (21320 мкм), которое не отличалось значительно от интактной группы (фиг. 7G). Наконец, совместное введение премарина и DHEA животным OVX заметно повышало толщину(29013 мкм) до уровня, близкого к уровню интактных животных (фиг. 7 Н). Добавление аколбифена кDHEA и премарину обращало эффект до значения (17611 мкм), которое не отличалось значительно от одного лишь DHEA (фиг. 7I). Вес влагалища. После 8-месячной обработки изменения веса влагалища, наблюдавшиеся между различными группами (фиг. 8), в общем отражают вышеописанные морфологические наблюдения. Действительно, вес влагалища после OVX уменьшался примерно на 50% (1015 мг) по сравнению с интактной группой(20511 мг), тогда как обработка одним лишь аколбифеном животных OVX не оказывала влияния на вес влагалища. С другой стороны, введение премарина вело к повышению веса влагалища, которое все-таки не достигало уровня интактных животных (1709 мг), тогда как добавление аколбифена к премарину возвращало вызванный эстрогеном прирост веса на уровень, близкий животным OVX (964 мг). Наоборот, при введении DHEA животным OVX вес влагалища возрастал до уровня (17112 мг), близкого к уровню группы, получавшей премарин, а комбинирование аколбифена и DHEA приводило к уменьшению веса (1359 мг), который оставался выше уровня группы OVX. Наконец, совместное введение премарина и DHEA животным OVX приводило к увеличению веса влагалища (17910 мг) до значения,близкого к уровню в группах OVX+DHEA и OVX+премарин. Добавление аколбифена к этой комбинации не оказывало значительного эффекта (19412 мкм). Обработка DHEA животных OVX вела к сильному мечению на AR многих ядер в трех слоях влагалища, причем наблюдалась одинаковая картина при использовании комбинаций DHEA+аколбифен иDHEA+премарин, за исключением меньшего числа меченых ядер в поверхностных слоях эпителия в последней группе. Комбинация DHEA, премарина и аколбифена также приводила к сильному окрашиванию большинства ядер в трех слоях стенки влагалища. Обсуждение Вагинальная сухость или атрофический вагинит, также называемый урогенитальной атрофией, вместе с половой дисфункцией, является распространенной проблемой у женщин в постменопаузе (Notelovitz, 2000, Menopause, 7(3): 140-142). Самыми распространенными симптомами являются сухость,жжение, зуд, раздражение и диспареуния, что ведет к снижению либидо и ухудшению качества жизни(Berman et al., 1999, Curr. Opin. Urol., 9(6): 563-568). Поскольку, как известно, это связано с потерей эстрогенов, то лучшим способом лечения является эстрогеновая заместительная терапия (ERT) и HRT. Однако, поскольку новая информация по физиологии половых стероидов у женщин решительно предполагает важную роль андрогенов (Labrie et al., 2003, End Rev, 24(2): 152-182), то в настоящем исследовании сравнивали общие гормональные эффекты альтернативы к HRT или ERT, а именно DHEA, одного или в сочетании с чистым антиэстрогеном аколбифеном и еще с премарином, на морфологию влагалища крыс и экспрессию рецепторов половых стероидов. DHEA вводили через кожу, чтобы избежать пресистемного метаболизма в печени (Labrie et al., 1996, Endocrinol., 150: S107-S118). В конечном счете, наши результаты показали, что вес влагалища значительно повышается при обработке премарином по сравнению с животными OVX, достигая значения, близкого к тому, что наблюдается в группе, получавшей DHEA. Уместно напомнить, что, хотя повышение веса влагалища и матки у грызунов обычно используют в качестве меры эстрогенного действия, однако эти органы также могут реагировать на прогестерон и тестостерон, среди прочих соединений (Emmens and Martin, 1964, DorfmanEd, Academic Press NY: 1). В предложенной тройной комбинации лошадиный эстроген премарин должен действовать на мозг,чтобы снять вазомоторные симптомы. В самом деле, преимущества совместного применения чистого селективного антиэстрогена аколбифена вместе с эстрогеном для того, чтобы нейтрализовать нежелательные периферические эффекты эстрогена, были хорошо описаны Labrie et al. (Labrie et al., 2003, Endocrinol., 144(11): 4700-4706). В настоящем исследовании, при введении аколбифена животным OVX, самым типичным морфологическим явлением, которое вызывал этот SERM, было появление поверхностного слоя хорошо пригнанных мелких слизистых клеток, лежащих на базальном клеточном слое, причем такая картина была слегка еще более выражена в группе премарин+аколбифен и оставалась преобладающей во всех группах, получавших аколбифен, в том числе и тогда, когда этот SERM добавляли кDHEA. Ослизнение вагинального эпителия при обработке антиэстрогеном отмечалось у неполовозрелых(Anderson and Kang, 1975, Am. J. Anat., 144(2): 197-207) и взрослых (Yoshida et al., 1998, Cancer Lett,134(1): 43-51) крыс. Хотя такую морфологическую картину и сравнивали с ослизнением, вызванным прогестероном (Anderson and Kang, 1975, Am. J. Anat., 144(2): 197-207), но молекулярный механизм, по которому антиэстроген вызывает ослизнение эпителия, остается неизвестным.- 14014878 У женщин в постменопаузе были отмечены многие благотворные эффекты DHEA (Labrie et al.,1997, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82: 3498-3505; Labrie et al., 1991, Mol. Cell. Endocrinol., 78: C113-C118). Поскольку специфический рецептор DHEA не определен, то морфологические изменения влагалища крыс, наблюдавшиеся после обработки DHEA, отражают его интракринное превращение в активные половые стероиды, обладающие андрогенным и/или эстрогенным действием по интракринным механизмам(Labrie et al., 1991, Mol. Cell. Endocrinol., 78: C113-C118). Эти изменения включают интенсивное ослизнение эпителия, сильное уплотнение тонких, плотно переплетенных волокон коллагена в lamina propria и умеренное утолщение слоя muscularis по сравнению с животными OVX. Первые два морфологические изменения типичны для андрогенного действия, тогда как третье проявляет эстрогеноподобное действие,что дополнительно подтверждается одновременным повышением экспрессии прогестероновых рецепторов в слое muscularis. Поскольку DHEA подвергается превращению в андрогены или эстрогены либо в те и другие в периферических тканях, то появление толстого ослизненного многослойного эпителия в настоящем исследовании после обработки DHEA животных OVX свидетельствует о преобладающем андрогенном эффекте ослизнения во влагалище крыс, который может маскировать возможный одновременный небольшой эстрогенный эффект на уровне эпителия. В предшествующей работе уже отмечался такой эффект ослизнения на влагалище крыс (Sourla et al., 1998, J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 66(3): 137-149). В этом исследовании интравагинальное введение DHEA давало значительный эффект в дозе, меньшей в десять раз,чем та, которая оказалась активной при нанесении DHEA на кожу спины. Представленные данные указывают на сосуществование основного андрогенного и второстепенного эстрогенного действия DHEA на влагалище крыс. Более того, эти результаты хорошо подтверждаются изучением вагинального эпителия животных OVX, получавших при таком же локальном нанесенииDHEA, как и в нашем исследовании, еще и подкожную дозу антиандрогена флутамида (FLU) (неопубликованные результаты). В самом деле, андрогенный эффект ослизнения, вызываемый андрогенным компонентом DHEA, полностью обращался под действием FLU и приводил к появлению многослойного чешуйчатого эпителия, типичного для андрогенного действия (данные не приводятся). Если бы DHEA оказывал только андрогенное действие (ослизнение) на влагалище крыс, то этот эффект обращался бы под действием FLU, и тогда бы наблюдался атрофический эпителий, подобный эпителию животныхOVX. В предшествующих работах на гонадэктомированных самцах и самках крыс было четко установлено, что обработка DHEA вызывает стимулирующие андрогенные и/или эстрогенные эффекты на предстательную железу, семенной пузырек и матку в зависимости от того, какая ткань была намечена для изучения (Labrie et al., 1988, Endocrinol., 123: 1412-1417). Комбинация DHEA+аколбифен, с другой стороны, проявляет снижение степени ослизнения эпителия, при этом обнаруживается чередование слоя хорошо пригнанных слизистых клеток, т.е. эффект аколбифена, и инвагинация многослойных гипертрофированных слизистых клеток, что соответствует андрогенному эффекту DHEA. Соответственно аколбифен ингибирует частичный эстрогенный эффектDHEA, при этом сохраняется основной андрогенный компонент DHEA и прибавляется небольшой эстрогеноподобный эффект аколбифена, который лучше всего проявляется на уровне отверстия. Снижение веса влагалища, наблюдавшееся после добавления аколбифена к DHEA, является меньшим, чем то, которое получается после добавления аколбифена к премарину, тем самым иллюстрируя меньший эстрогенный компонент DHEA, который устраняется антиэстрогеном, тогда как основной андрогенный компонент не затронут. Кроме того, повышение толщины lamina propria и плотности волокон коллагена в группе DHEA+аколбифен в сравнении с животными OVX и интактными животными соответственно опять же свидетельствует о потенциальной роли андрогенов в повышении плотности волокон коллагена и толщины, поскольку эстрогенный компонент DHEA блокируется аколбифеном. В других работах было показано, что действие DHEA на молочную железу крыс (Sourla et al., 1998,Endocrinol., 139: 753-764), сальные железы кожи (Sourla et al., 2000, J. Endocrinol., 166(2): 455-462) и минеральную плотность кости (Martel et al., 1998, J. Endocrinol., 157: 433-442) является почти исключительно андрогенным. Тем не менее, наличие эстрогенного действия DHEA на влагалище крыс было продемонстрировано ранее посредством индукции открытия влагалища и преждевременной овуляции у неполовозрелых крыс, обработанных этим соединением, тогда как DHT - андроген, который не подвергается ароматизации до эстрогенов, не вызывал таких эффектов (Knudsen and Mahesh, 1975, Endocrinol., 97(2): 458-468). Способность ткани влагалища крыс к ароматизации андрогенов, особенно тестостерона, вероятно, объясняет большую часть эстрогенного действия DHEA на этот орган (Lephart et al., 1989, Biol. Reprod., 40(2): 259-267). Андрост-5-ен-3,17-диол (5-диол), метаболит DHEA, который связывается с эстрогеновым рецептором (Shao et al., 1950, J. Biol. Chem., 250: 3095-3100; Poortman et al., 1975, J. Clin. Endocrinol. Metab., 40(3): 373-379; Van Doorn et al., 1981, Endocrinol., 108: 1587-1594; Adams et al., 1981,Cancer Res, 41: 4720-4726), также мог вносить вклад в эстрогенный эффект (Poulin and Labrie, 1986, Cancer Res, 46: 4933-4937). Таким образом, предложенная комбинация антиэстрогена аколбифена с DHEA будет предотвращать нежелательные стимулирующие эффекты 5-диола. С другой стороны, аколбифен будет проявлять дополнительные преимущества, предотвращая потерю костной ткани (Martel et al., 2000,J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 74(1-2): 45-56).- 15014878 Насколько нам известно, ни в одной предшествующей работе не было показано стимулирующее действие DHEA на плотность и морфологию волокон коллагена в lamina propria и, в меньшей степени, наmuscularis. Такое действие происходящих из DHEA андрогенов и эстрогенов могло бы оказать благотворные эффекты на функцию влагалища у женщин в постменопаузе и должно обеспечить субстраты,необходимые для действия таких ингибиторов фосфодиэстераз 5 типа, как силденафил или тадалафил,возможно, через расслабление гладких мышц влагалища, опосредованное эндотелиальной синтазой оксида азота (eNOS), индуцируемой андрогенами или эстрогенами (обсуждается в Munarriz et al., 2003, J.eNOS в эндотелиальных клетках человека и крыс (Simoncini et al., 2002, Endocrinol., 143(6): 2052-2061). Результаты, полученные во всех группах, затронутых обработкой DHEA, показывают, что экспрессия AR усиливается андрогенами, происходящими от интракринного превращения DHEA во влагалище крыс, аналогичным образом во всех трех тканевых компартментах. Благотворные морфологические изменения, наблюдавшиеся одновременно с сильной модуляциейAR влагалища крыс андрогенами, свидетельствуют о том, что снижение уровня происходящих из DHEA андрогенов в сыворотке женщин в постменопаузе может способствовать ухудшению здоровья влагалища и в конечном счете потере либидо и полового удовольствия, наблюдающегося в этой возрастной группе. Снижение уровня общего тестостерона, свободного тестостерона и DHEA-S в сыворотке действительно было обнаружено у женщин, консультировавшихся по поводу снижения полового влечения (Guay andJacobson, 2002, J. Sex Marital Ther., 28 Suppl. 1: 129-142). В настоящем исследовании показано, что обработка самок крыс OVX с помощью DHEA или комбинации DHEA с аколбифеном и DHEA с аколбифеном и премарином устраняет вызванные OVX атрофические изменения во влагалище преимущественно посредством андрогенного эффекта, через AR, что отражается в сильном ослизнении эпителия и повышении плотности волокон коллагена в lamina propria. Обработка одним только DHEA также умеренно повышала толщину muscularis. Такие данные подчеркивают важность половых стероидов, синтезируемых локально из DHEA и DHEA-S в периферических тканях-мишенях. Наряду с этими благотворными эффектами, аколбифен снижал частоту воспаления, вероятно, через эстрогеноподобную индукцию защитного ороговевшего чешуйчатого эпителия на уровне отверстия и антиэстрогенный эффект ослизнения на внутреннем уровне. Предлагались различные подходы для решения проблемы вагинальной сухости, зачастую связанной с диспареунией и потерей полового наслаждения. К примеру, часто назначаются дающие облегчение препараты эстрогенов для местного применения во влагалище, но при этом может происходить стимуляция эндометрия не встречающим противодействия эстрогеном (Mattson et al., 1989, Maturitas, 11: 217222). При гистерэктомии у женщин в постменопаузе все еще применяется ERT, но при этом, как хорошо известно, возрастает риск возникновения рака молочной железы. Кроме того, ERT снижает уровень андрогенов в сыворотке, повышая уровень связывающего половые гормоны глобулина, что может вызвать относительный дефицит происходящих из яичников и надпочечников андрогенов, тем самым создавая дополнительное обоснование для параллельного возмещения физиологических андрогенов (Casson et al.,1997, Obstet. Gynecol., 90(6): 995-998). Пример 2. Методы. Животные и обработка. Использовали самок крыс Sprague-Dawley (Crl:CD(SD)Br) (Charles River Laboratory, St. Constant,Канада) 10-12-недельного возраста весом 215-265 г на момент овариэктомии. Животных содержали поодиночке в помещении с контролируемыми условиями содержания (температура 223 С, влажность 5020%, освещение 12 ч света/12 ч темноты, освещение включали в 7:15). Животным предоставляли свободный доступ к водопроводной воде и сертифицированному корму для грызунов (Lab Diet 5002 (гранулы), Ralston Purina, St. Louis, МО). Эксперимент проводили в виварии, одобренном Канадским советом по содержанию животных (ССАС) и Ассоциацией по оценке и аккредитованию содержания лабораторных животных (AAALAC) в соответствии с Директивой ССАС по содержанию и использованию экспериментальных животных. Проводили различные эксперименты: два 20-дневных и два 8-месячных опыта. В каждом из первых двух опытов животных разбивали случайным образом на 3 группы по 13-14 животных следующим образом: 1) интактный контроль; 2) овариэктомированный (OVX) контроль; 3) OVX+ралоксифен (0,5 мг/кг) либо 3) OVX+LY 363381 (0,5 мг/кг). В одном 8-месячном опыте животных разбивали случайным образом на 5 групп по 7-8 животных следующим образом: 1) интактный контроль; 2) овариэктомированный(0,5 мг/кг). В другом 8-месячном опыте животных разбивали случайным образом на 3 группы по 10-11 животных следующим образом: 1) интактный контроль; 2) овариэктомированный (OVX) контроль; 3) OVX+лазофоксифен (0,5 мг/кг). В первый день опытов животных в соответствующих группах подвергали двусторонней овариэктомии (OVX) под изофлурановым наркозом. Затем вводили исследуемые соединения внутрь гаважем один раз в день в виде суспензии в 0,4% метилцеллюлозе (0,5 мл на крысу) с- 16014878 1-го по 20-й день опыта или с 1-го дня по 32-ю неделю опыта. Через 24 ч после введения последней дозы животных забивали под изофлурановым наркозом путем кровопускания. Влагалища извлекали и погружали в 10% формалин в нейтральном буфере сразу же после резекции. Затем их либо разрезали на 7 поперечных сегментов (для аколбифена, ERA-923 и TSE-424),либо таким образом, чтобы выделить только средний сегмент (для ралоксифена, лазофоксифена и LY 363381). После этого сегменты подвергали стандартной обработке и заключали в блоки парафина. Когда нужно, все сегменты в блоке парафина располагали в такой последовательности, которая соответствует их исходному анатомическому положению, и ориентировали перпендикулярно поверхности блока, что позволяло делать поперечные срезы сегментов. Для каждого животного делали срез в парафине толщиной 4 мкм и окрашивали гематоксилином-эозином для морфологического исследования. На фиг. 10 и 11 представлено сравнение между различными соединениями SERM: морфология вагинального эпителия у крыс OVX при увеличении в 200 раз. На фиг. A-D представлена морфология эпителия первого сегмента влагалища (отверстия). В то время как эпителий животных OVX является тонким(4-6 слоев клеток), атрофическим и не проявляет заметного гранулярного слоя на А, тот же эпителий у 3 соединений SERM является более толстым (8-11 слоев клеток) и проявляет многослойный гранулярный компартмент на В, С и D. На E-K приведен сегмент, расположенный посередине влагалища. У животныхOVX вагинальный эпителий является тонким и атрофическим (2-3 слоя клеток) на Е, однако его толщина возрастает во всех группах обработки (F-K) благодаря наличию одного (аколбифен, ERA-923 и TSE-424) или нескольких (ралоксифен, лазофоксифен или LY 363381) слоев слизистых клеток поверх базального слоя клеток. Пример 3. Материалы и методы. Использовали самок крыс Sprague-Dawley (Crl:CD(SD)Br VAF/Plus) (Charles River Laboratory,St. Constant, Канада) 10-12-недельного возраста весом примерно 250-275 г в начале эксперимента. Животных подвергали акклиматизации к условиям содержания (температура 223 С, влажность 5020%,освещение 12 ч света/12 ч темноты, освещение включали в 7:15) в течение как минимум одной недели перед началом эксперимента. Животных содержали поодиночке и предоставляли им свободный доступ к воде и корму для грызунов (Lab Diet 5002, Ralston Purina, St. Louis, МО). Эксперимент проводили в соответствии с Директивой ССАС по содержанию и использованию экспериментальных животных, в виварии, одобренном Канадским советом по содержанию животных (ССАС) и Ассоциацией по оценке и аккредитованию содержания лабораторных животных (AAALAC). Всех 25 самок крыс разбивали случайным образом на 5 групп следующим образом: 1) три овариэктомированных интактных контроля (OVX); 2) четыре крысы OVX+свечи плацебо; 3) шесть OVX+свечи по 0,33 мг DHEA; 4) шесть OVX+свечи по 0,66 мг DHEA; 5) шесть OVX+свечи по 1,00 мг DHEA. В первый день опытов животных во всех группах подвергали двусторонней овариэктомии (OVX) под изофлурановым наркозом. На 5-й день опытов начинали вставлять по одной свече во влагалище и продолжали один раз в день вплоть до 18-го дня опытов, в целом на протяжении 14 дней обработки. Свечи осторожно вводили в отверстие влагалища, а затем осторожно проталкивали внутрь на 2-3 мм с помощью небольшой гладкой стеклянной палочки, которую дезинфицировали 70% спиртом и высушивали между каждым животным. Через 24 ч после введения последней дозы животных забивали под изофлурановым наркозом путем кровопускания. Влагалище, включая мочеиспускательный канал, и матку извлекали, а затем обрабатывали, как описано ниже. Для дальнейшего анализа отбирали два кусочка паховой молочной железы, а также квадратный участок примерно 22 см выбритой кожи спины, которую клали на кусочек картона и осторожно разглаживали. Приготовление свечей. Содержащие DHEA свечи готовили с помощью основы Whitepsol H-15 (Medisca, Montreal., Канада). Можно использовать и любую другую липофильную основу типа Fattibase, Wecobee, масла какао, масла бобов какао либо другие комбинации основ Whitepsol. Делали соответствующие навески DHEA, дающие конечные концентрации в 0,33, 0,66 или 1,00 мг на свечу в конечном объеме 503 мкл. Надлежащее количество гранул основы свечей для навески с тем, чтобы получить нужный конечный объем, рассчитывали, исходя из заранее измеренной плотности основы свечей, которая составила 47,5 мг на 50 мкл. Основу для свечей вносили в небольшой стакан, расплавляли в микроволновке при 50% мощности около 3 мин и 30 с, а затем переносили на электронагреватель, который настраивали на самую низкую мощность с тем, чтобы поддерживать основу свечей при температуре 503 С. Затем в основу добавляли тонкоизмельченный порошок DHEA (полученный от Scheweizerhall Inc. с чистотой в 100%), весь сразу, причем давали погрузиться целиком и оставляли для смачивания на 3 мин, после чего тщательно и медленно дробили и растворяли с помощью гладко заокругленной стеклянной палочки. Наконец, основу с растворенным DHEA (плацебо представляло собой основу без DHEA) разливали, с помощью пипетки Gilson на 1000 мкл с подогретым наконечником, по штативам с рядом формочек на 50 мкл. Эти формочки делали из микропробирок, которые заранее калибровали с помощью 50 мкл воды и отрезали на уровне линии- 17014878 поверхности воды. После охлаждения 30 мин при комнатной температуре свечи ставили на 4 С еще на 30 мин. Наконец, излишек основы удаляли лезвием бритвы, а свечи вынимали из формочек и хранили в закрытых стеклянных флаконах при 4 С до употребления. Их доводили до комнатной температуры перед применением на животных. Гистологические процедуры. Органы погружали в 10% формалин в нейтральном буфере сразу после резекции. Каждое влагалище и матку разделяли на 8 равных поперечных сегментов и 4 поперечных сегмента, включая два из шейки и два из каждых двух проксимальных и дистальных рогов матки соответственно. Затем сегменты подвергали стандартной обработке и все вместе заключали в один блок парафина. В пределах блока парафина все сегменты располагали в той последовательности, которая соответствует их исходному анатомическому положению, и ориентировали перпендикулярно поверхности блока, что позволяло делать поперечные срезы сегментов. Для каждого животного делали срез в парафине толщиной 4 мкм и окрашивали гематоксилином-эозином для морфологического исследования. Результаты. Морфология эпителия. После исследования всех сегментов влагалища оказалось, что сегменты 4 и 6 являются репрезентативными для сравнения различных обработок. Сегмент 4 был самым проксимальным относительно отверстия, но не проявлявшим признаков наружной кожи, и он не был или в меньшей степени был затронут теми легкими и средними воспалительными изменениями, которые обычно отмечались в наружной зоне слизистой влагалища у контрольных животных. Сегмент 6 представлял более глубокую слизистую оболочку влагалища и от шейки матки его отделял всего один сегмент. В общем случае, на вентральной стороне влагалища проявляется более толстый и более ослизненный эпителий по сравнению с дорзальной стороной. Интактные. Как видно из фиг. 13, в период течки, т.е. под сильным эстрогенным влиянием, вагинальный эпителий является толстым и ороговевшим. В нем проявляется от 12 до 18 слоев клеток в сегменте 4 и от 12 до 15 слоев в сегменте 6. В отличие от толстого многослойного чешуйчатого эпителия на уровне отверстия,во внутреннем вагинальном эпителии не отмечены гранулярные слои. В период между течками, под минимальным гормональным влиянием, вагинальный эпителий является более тонким. В нем проявляется 6-10 слоев клеток в сегменте 4 и 5-7 слоев в сегменте 6. Овариэктомия без обработки. Как видно из фиг. 14, в сегменте 4 влагалище окаймлено чешуйчатым многослойным эпителием из 2-6 слоев клеток. Толщина этого сегмента весьма вариабельна между животными. В сегменте 6 наблюдается полная атрофия с 2-3 слоями плоских клеток. У этих животных по всему влагалищу встречались редкие очаги мелких цилиндрических слизистых клеток. Из трех животных в этой группе у двоих проявлялись слабые воспалительные изменения в трех внешних сегментах. Плацебо. Как видно из фиг. 15, по сравнению с группой OVX без обработки, вагинальный чешуйчатый многослойный эпителий в группе плацебо был немного толще, при этом в сегменте 4 проявлялось 4-8 слоев клеток. Однако в сегменте 6 наблюдалась такая же морфология, как и в группе OVX без обработки, с 2-3 слоями эпителиальных клеток. Как и у животных OVX без обработки, по всему влагалищу встречались очаги мелких цилиндрических слизистых клеток, причем их было слегка больше, чем у животных OVX без обработки. Из четырех животных в этой группе у трех проявлялись слабые воспалительные изменения в трех внешних сегментах.DHEA по 0,33 мг на свечу. Как видно из фиг. 16, в общем при низких дозах морфологический эффект DHEA характеризуется хорошо пригнанными цилиндрическими слизистыми клетками, тогда как при более высоких дозах слизистые клетки увеличиваются (гипертрофия), вакуолируют и накапливаются. В данной группе эффектDHEA еле заметен в сегменте 2 и постепенно нарастает в сегментах 3-4, где чередуются хорошо пригнанные и гипертрофированные слизистые клетки. Эффект DHEA медленно снижается в сегментах 5 и 6,где наблюдаются почти одни только хорошо пригнанные слизистые клетки. Эффект становится очень слабым в сегменте 7 и исчезает в боковых складках влагалища в сегменте 8 (который включает начало шейки матки). Так, в сегменте 4 вагинальный эпителий является многослойным чешуйчатым с 3-7 слоями клеток. От 20 до 60% выстилки влагалища состоит из хорошо пригнанных слизистых клеток, чередующихся с 15-50% гипертрофированных слизистых клеток, лежащих на одном или нескольких слоях чешуйчатого многослойного эпителия, и с неослизненными участками. В сегменте 6 толщина эпителия уменьшается почти до такой же толщины, как у животных OVX без обработки. Он состоит из чешуйчатого многослойного эпителия из 2-5 слоев клеток, покрытых слоем хорошо пригнанных слизистых клеток. Наблюдались большие колебания во встречаемости слизистых клеток - они занимали от 5 до 75% поверхности влагалища, чередуясь с неослизненными участками. Из шести обработанных животных у четырех проявлялось слабое воспаление, неравномерно распределенное по всему влагалищу.DHEA по 0,66 мг на свечу. Как видно из фиг. 17, в этой группе эффект DHEA становится заметным в сегменте 2 и значительно возрастает в сегментах 3-4 и 5, где по большей части наблюдаются гипертрофированные слизистые клетки. Количество гипертрофированных слизистых клеток уменьшается в сегментах 6 и 7, где большинство клеток представляют собой хорошо пригнанные слизистые клетки. Так, в сегменте 4 многослойный чешуйчатый эпителий состоит из 3-6 слоев клеток. От 5 до 20% выстилки влагалища состоит из хорошо пригнанных слизистых клеток, чередующихся с 10-75% гипертрофированных слизистых клеток, лежащих на одном или нескольких слоях чешуйчатого многослойного эпителия. Есть и неослизненные участки эпителия. В сегменте 6 толщина эпителия уменьшается и он состоит из чешуйчатого многослойного эпителия из 2-4 слоев клеток, покрытых слоем хорошо пригнанных слизистых клеток. Количество ослизненных участков колебалось от 20 до 80% поверхности влагалища, чередуясь с неослизненными участками. Из шести обработанных животных у двух проявлялось слабое воспаление в трех внешних сегментах.DHEA по 1,00 мг на свечу. Как видно из фиг. 18, в этой группе эффект DHEA также становится заметным в сегменте 2, но он значительно возрастает в сегментах 3-4 и 5, где в подавляющем большинстве наблюдаются гипертрофированные слизистые клетки, и очень медленно уменьшается в сегментах 6, 7 и 8, где в подавляющем большинстве наблюдаются хорошо пригнанные слизистые клетки. Так, в сегменте 4 многослойный чешуйчатый эпителий состоит из 3-9 слоев клеток. Гипертрофированные слизистые клетки, лежащие на 34 слоях чешуйчатых клеток, занимают 50-70% поверхности влагалища, в то время как хорошо пригнанные - 5-30%. Неослизненные участки перемежаются с ослизненными клетками. В сегменте 6 толщина эпителия тоже уменьшается и он состоит из 2-4 слоев клеток. Гипертрофированные слизистые клетки,лежащие на 1-3 слоях чешуйчатых клеток, занимают 30-100% поверхности влагалища, тогда как хорошо пригнанные слизистые клетки занимают 0-70%. Также наблюдались отдельные разбросанные неослизненные участки. Из шести обработанных животных у четырех проявлялось слабое воспаление в четырех внешних сегментах. Выводы. 1. Носитель, использовавшийся для интравагинальной обработки крыс, обладает требуемыми характеристиками: а) его легко получить в калиброванной формочке; б) отличная способность к полному растворению тонкоизмельченного порошка DHEA, что обеспечивает стандартизированную дозировку; в) отсутствие заметной тканевой реакции и морфологических изменений слизистой влагалища: наблюдалось лишь небольшое повышение толщины эпителия в первых 3-4 сегментах, которое, вероятно,вызвано манипуляциями, сопровождающими вставление свечи. 2. DHEA оказывал эффект на морфологию вагинального эпителия в самой низкой исследованной дозе (0,33 мг на свечу). Эффект является максимальным от 3 до 5 сегмента, после чего он постепенно уменьшается и исчезает на уровне 7 сегмента. 3. В дозе 0,66 мг на свечу эффект DHEA также отмечается в 3 сегменте и остается весьма сильным в 6 сегменте. 4. В дозе 1,00 мг на свечу эффект DHEA является сильным от сегмента 2-3 до глубоких складок влагалища рядом с шейкой матки. Примеры фармацевтических композиций Ниже приведены для примера, но не для ограничения, некоторые фармацевтические композиции, в которых используется предпочтительный активный SERM аколбифен, предпочтительный активный предшественник половых стероидов DHEA, предпочтительный эстроген 17-эстрадиол или премарин,предпочтительный ингибитор цГМФ-фосфодиэстераз 5 типа силденафил или тадалафил. Концентрация активного ингредиента может варьировать в широком интервале, как обсуждалось в настоящем описании. Количества и типы других ингредиентов, которые могут быть включены, хорошо известны в этой области. Пример А. Таблетки. Содержащие DHEA свечи готовили с помощью основы Whitepsol H-15 (Medisca, Montreal., Канада). Можно использовать и любую другую липофильную основу типа Fattibase, Wecobee, масла какао, масла бобов какао либо другие комбинации основ Whitepsol. Примеры наборов Ниже приведены для примера, но не для ограничения, некоторые наборы, в которых используется предпочтительный активный SERM аколбифен, предпочтительный активный предшественник половых стероидов DHEA, предпочтительный эстроген 17-эстрадиол или конъюгированные эстрогены, предпочтительный ингибитор цГМФ-фосфодиэстераз 5 типа силденафил или тадалафил. Концентрация активного ингредиента может варьировать в широком интервале, как обсуждалось в настоящем описании. Количества и типы других ингредиентов, которые могут быть включены, хорошо известны в этой области. Пример А. Соединение SERM, эстрогены и ингибитор цГМФ-фосфодиэстераз 5 типа вводятся перорально, а предшественник половых стероидов наносится местно или вводится через кожу. Композиция SERM для приема внутрь (капсулы). Композиция SERM+эстроген для приема внутрь (капсулы).- 21014878 Композиция SERM+эстроген+ингибитор цГМФ-фосфодиэстераз 5 типа для приема внутрь (капсулы). Композиция предшественника половых стероидов для местного применения (гель). Пример В. Соединение SERM и предшественник половых стероидов вводятся перорально. Композиция нестероидного антиэстрогена для приема внутрь (капсулы). Композиция предшественника половых стероидов для приема внутрь (желатиновые капсулы). Аколбифен в вышеприведенных композициях может быть заменен другими соединениями SERM(торемифеном, оспемифеном, ралоксифеном, арзоксифеном, лазофоксифеном, TSE-424, ERA-923, ЕМ 800, SERM 3339, GW-5638) так же, как и DHEA может быть заменен другими ингибиторами половых стероидов, премарин может быть заменен другими эстрогенами и силденафил или тадалафил может быть заменен другим ингибитором цГМФ-фосфодиэстераз 5 типа либо простагландином Е 1. Можно включать более одного соединения SERM или более одного предшественника или эстрогена или ингибитора цГМФ-фосфодиэстераз 5 типа, при этом суммарный вес в процентах должен предпочтительно равняться содержанию единственного предшественника или единственного соединения SERM, приведенного в представленных выше примерах. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения или снижения вероятности возникновения заболеваний или состояний влагалища, выбранных из группы, состоящей из сухости влагалища, вагинального зуда, вагинальной атрофии,атрофического вагинита, диспареунии и половой дисфункции у женщин в постменопаузе, вызываемых нежелательными состояниями или изменением одного или обоих слоев lamina propria и/или слоя muscularis влагалища, включающий введение нуждающимся в таком лечении пациентам предшественника половых стероидов, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандростерона, андрост-5-ен-3,17-диола и 4-андростен-3,17-диона. 2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию введения пациентам терапевтически эффективного количества селективного модулятора эстрогеновых рецепторов для защиты матки и молочной железы от рака как составной части комбинированной терапии. 3. Способ по п.2, в котором селективным модулятором эстрогеновых рецепторов является аколбифен. 4. Способ лечения или снижения вероятности возникновения заболеваний или состояний влагалища, выбранных из группы, состоящей из сухости влагалища, вагинального зуда, вагинальной атрофии,- 22014878 атрофического вагинита, диспареунии и половой дисфункции у женщин в постменопаузе, вызываемых нежелательными состояниями или изменением или недостаточной компактностью волокон коллагена вlamina propria стенки влагалища путем увеличения плотности коллагеновых волокон в стенке влагалища,включающий введение нуждающимся в таком лечении пациентам предшественника половых стероидов,выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандростерона, андрост-5-ен-3,17-диола и 4-андростен-3,17-диона. 5. Способ по п.4, дополнительно включающий стадию введения пациентам терапевтически эффективного количества селективного модулятора эстрогеновых рецепторов для защиты матки и молочной железы от рака как составной части комбинированной терапии. 6. Способ лечения или снижения вероятности возникновения заболеваний или состояний влагалища, выбранных из группы, состоящей из сухости влагалища, вагинального зуда, вагинальной атрофии,атрофического вагинита, диспареунии и половой дисфункции у женщин в постменопаузе, вызываемых нежелательными состояниями или изменением или недостаточной толщиной слоя muscularis стенки влагалища у женщин в постменопаузе, путем увеличения толщины слоя muscularis стенки влагалища, включающий введение нуждающимся в таком лечении пациентам предшественника половых стероидов, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандростерона, андрост 5-ен-3,17-диола и 4-андростен-3,17-диона. 7. Способ по п.6, дополнительно включающий стадию введения пациентам терапевтически эффективного количества селективного модулятора эстрогеновых рецепторов для защиты матки и молочной железы от рака как составной части комбинированной терапии. 8. Способ лечения или снижения вероятности возникновения половой дисфункции у женщин в постменопаузе, вызываемых нежелательными состояниями или изменением одного или обоих слоев laminapropria и/или слоя muscularis влагалища, включающий введение нуждающимся в таком лечении пациентам терапевтически эффективного количества предшественника половых стероидных гормонов, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандростерона, андрост-5 ен-3,17-диола и 4-андростен-3,17-диона и дополнительно введение селективного модулятора эстрогеновых рецепторов как составной части комбинированной терапии. 9. Способ по п.1, в котором предшественником половых стероидов является дегидроэпиандростерон. 10. Способ по п.1, в котором предшественником половых стероидов является сульфат дегидроэпиандростерона. 11. Способ по п.1, в котором предшественником половых стероидов является андрост-5-ен-3,17 диол. 12. Способ по любому из пп.1-8, в котором предшественник половых стероидов вводится интравагинально. 13. Способ по любому из пп.1-8, в котором предшественник половых стероидов вводится перорально или через кожу. 14. Способ по любому из пп.2, 3, 5, 7 и 8, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов вводится перорально, через кожу или интравагинально. 15. Способ лечения атрофического вагинита или вагинальной атрофии у женщин в постменопаузе,вызываемых нежелательными состояниями или изменением одного или обоих слоев lamina propria и/или слоя muscularis влагалища, который включает введение нуждающимся в таком лечении пациентам предшественника половых стероидов, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандростерона, андрост-5-ен-3,17-диола и 4-андростен-3,17-диона, в сочетании с селективным модулятором эстрогеновых рецепторов. 16. Способ по любому из пп.2, 3, 5, 7, 8, 14 или 15, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу со следующими свойствами:(а) два фенильных кольца разделены 1-2 промежуточными атомами углерода, причем оба кольца являются замещенными или незамещенными гидроксильной группой или группой, превращающейся in(б) боковая цепь обладает группировкой, выбранной из группы, состоящей из метина, метилена, СО, -О-, -S-, ароматического кольца, функциональной группы третичного амина или их соли. 17. Способ по любому из пп.2, 3, 5, 7, 8, 14 или 15, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу со следующими свойствами:(а) два фенильных кольца разделены 1-2 промежуточными атомами углерода, причем оба кольца являются замещенными или незамещенными гидроксильной группой или группой, превращающейся in(б) боковая цепь обладает группировкой, выбранной из группы, состоящей из 18. Способ по п.15, в котором предшественник половых стероидов и селективный модулятор эстрогеновых рецепторов вводятся интравагинально, перорально или через кожу. 19. Способ по любому из предыдущих пп.2, 3, 5, 7, 8, 14 или 15, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу с а) двумя ароматическими кольцами, разделенными 1 или 2 промежуточными атомами углерода,причем оба ароматических кольца либо не замещены, либо замещены гидроксильной группой или группой, превращающейся in vivo в гидроксил; б) боковой цепью, обладающей ароматическим кольцом и функциональной группой третичного амина или его соли. 20. Способ по любому из пп.2, 3, 5, 7, 9, 14 или 15, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет следующую формулу:Z означает двухвалентную замыкающую группировку;L означает двухвалентную или трехвалентную полярную группировку, выбранную из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N и -SON;G1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C5-углеводорода или двухвалентной группировки,соединяющей G2 и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, а также галоидных или ненасыщенных производных вышеприведенного;G2 либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C5-углеводорода или двухвалентной группировки, соединяющей G1 и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, а также галоидных или ненасыщенных производных вышеприведенного;G3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила. 21. Способ по п.19, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов является оптически активным соединением, имеющим абсолютную конфигурацию S по углероду 2, либо его фармацевтически приемлемой солью, при этом данное соединение имеет такую молекулярную структуру где R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из гидроксила и группировки, превращающейся in vivo в гидроксил;R3 означает заместитель, выбранный из группы, состоящей из насыщенного, ненасыщенного или замещенного пирролидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидино, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного морфолино, азотсодержащей циклической группировки, азотсодержащей полициклической группировки и NRaRb (Ra и Rb независимо означают водород, линейный или разветвленный C1-C6-алкил, линейный или разветвленный C2-C6-алкенил либо линейный или разветвленный C2-C6-алкинил). 22. Способ по п.21, в котором соединение или соль практически не содержит (2R)-энантиомера.- 24014878 23. Способ по п.21, в котором производное бензопирана представляет собой соль кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты, адипиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, йодистоводородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, соляной кислоты, гидрохлоротиазидной кислоты,гидроксинафталиновой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты,метилсерной кислоты, 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты, азотной кислоты, пальмитиновой кислоты,пивалиновой кислоты, фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты,винной кислоты, терефталевой кислоты, n-толуолсульфоновой кислоты и валериановой кислоты. 24. Способ по любому из предыдущих пп.5, 7, 8 или 14-19, в котором селективным модулятором эстрогеновых рецепторов является 25. Способ по п.19, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из D-(-)-тартратной соли(-)-цис-(5R,6S)-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола (лазофоксифена). 26. Способ по любому из предыдущих пп.2-8 или 12-19, в котором предшественником половых стероидов является дегидроэпиандростерон. 27. Применение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного предшественника половых стероидов, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандростерона и андрост-5-ен-3,17-диола в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем, пригодным для нанесения на слизистую влагалища, для изготовления фармацевтической композиции для лечения или снижения вероятности возникновения заболеваний или состояний влагалища, выбранных из группы, состоящей из сухости влагалища, вагинального зуда, вагинальной атрофии, атрофического вагинита, диспареунии и половой дисфункции у женщин в постменопаузе, вызываемых нежелательными состояниями или изменением одного или обоих слоев lamina propria и/или слоя muscularis влагалища. 28. Применение по п.27, при котором для изготовления указанной фармацевтической композиции дополнительно используют терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного селективного модулятора эстрогеновых рецепторов. 29. Применение по п.27, при котором наполнитель, разбавитель или носитель представляет собой гель. 30. Применение по п.27, при котором изготавливаемая фармацевтическая композиция представляет собой свечу или овоид. 31. Применение по п.28, при котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу с а) двумя ароматическими кольцами, разделенными 1 или 2 промежуточными атомами углерода,причем оба ароматических кольца либо не замещены, либо замещены гидроксильной группой или группой, превращающейся in vivo в гидроксил; б) боковой цепью, обладающей ароматическим кольцом и функциональной группой третичного амина или его соли. 32. Применение по п.28, при котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу с а) двумя ароматическими кольцами, разделенными 1 или 2 промежуточными атомами углерода,причем оба ароматических кольца либо не замещены, либо замещены гидроксильной группой или группой, превращающейся in vivo в гидроксил; б) боковой цепью, обладающей группировкой, выбранной из группы, состоящей из метина, метилена, -СО, -О-, -S-, ароматического кольца, функциональной группы третичного амина или их соли. 33. Применение по п.28, при котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу со следующими свойствами:(а) два фенильных кольца разделены 1-2 промежуточными атомами углерода, причем оба кольца являются замещенными или незамещенными гидроксильной группой или группой, превращающейся in(б) боковая цепь обладает группировкой, выбранной из группы, состоящей из 34. Применение по п.28, при котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет следующую формулу:Z означает двухвалентную замыкающую группировку;L означает двухвалентную или трехвалентную полярную группировку, выбранную из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N и -SON;G1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C5-углеводорода или двухвалентной группировки,соединяющей G2 и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, а также галоидных или ненасыщенных производных вышеприведенного;G2 либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C5-углеводорода или двухвалентной группировки, соединяющей G1 и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, а также галоидных или ненасыщенных производных вышеприведенного;G3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила. 35. Применение по п.31, при котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов является оптически активным соединением, имеющим абсолютную конфигурацию S по углероду 2, либо его фармацевтически приемлемой солью, при этом данное соединение имеет такую молекулярную структуру где R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из гидроксила и группировки, превращающейся in vivo в гидроксил;R3 означает заместитель, выбранный из группы, состоящей из насыщенного, ненасыщенного или замещенного пирролидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидино, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного морфолино, азотсодержащей циклической группировки, азотсодержащей полициклической группировки и NRaRb (Ra и Rb независимо означают водород, линейный или разветвленный C1-C6-алкил, линейный или разветвленный C2-C6-алкенил либо линейный или разветвленный C2-C6-алкинил). 36. Применение по п.35, при котором соединение или соль практически не содержит (2R)энантиомер. 37. Применение по п.35, при котором производное бензопирана представляет собой соль кислоты,выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты, адипиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, йодистоводородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, соляной кислоты, гидрохлоротиазидной кислоты,гидроксинафтойной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты, метилсерной кислоты, 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты, азотной кислоты, пальмитиновой кислоты,пивалиновой кислоты, фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты,винной кислоты, терефталевой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и валериановой кислоты. 38. Применение по п.28, при котором селективным модулятором эстрогеновых рецепторов является 39. Применение по п.28, при котором соединение представляет собой D-(-)-тартратную соль (-)-цис(5R,6S)-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола (лазофоксифен). 40. Применение по любому из предыдущих пп.27-39, при котором предшественником половых стероидов является дегидроэпиандростерон. 41. Набор лечения или снижения вероятности возникновения заболеваний или состояний влагалища, выбранных из группы, состоящей из сухости влагалища, вагинального зуда, вагинальной атрофии,атрофического вагинита, диспареунии и половой дисфункции у женщин в постменопаузе, вызываемых нежелательными состояниями или изменением одного или обоих слоев lamina propria и/или слоя muscularis влагалища, включающий первый контейнер, содержащий терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного предшественника половых стероидных гормонов, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, сульфата дегидроэпиандростерона и андрост-5-ен-3,17-диола, и дополнительно содержит второй контейнер, содержащий эффективное количество по меньшей мере одного селективного модулятора эстрогеновых рецепторов. 42. Набор по п.41 для лечения или снижения вероятности возникновения заболеваний или состояний влагалища, выбранных из группы, состоящей из сухости влагалища, вагинального зуда, вагинальной атрофии, атрофического вагинита, диспареунии и половой дисфункции у женщин в постменопаузе, вызываемых нежелательными состояниями или изменением одного или обоих слоев lamina propria и/или слоя muscularis влагалища, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу с а) двумя ароматическими кольцами, разделенными 1 или 2 промежуточными атомами углерода,причем оба ароматических кольца либо не замещены, либо замещены гидроксильной группой или группой, превращающейся in vivo в гидроксил; б) боковой цепью, обладающей ароматическим кольцом и функциональной группой третичного амина или его соли. 43. Набор по п.41, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу с а) двумя ароматическими кольцами, разделенными 1 или 2 промежуточными атомами углерода,причем оба ароматических кольца либо не замещены, либо замещены гидроксильной группой или группой, превращающейся in vivo в гидроксил; б) боковой цепью, обладающей группировкой, выбранной из группы, состоящей из метина, метилена, -СО, -О-, -S-, ароматического кольца, функциональной группы третичного амина или их соли. 44. Набор по п.41, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет молекулярную формулу со следующими свойствами:(а) два фенильных кольца разделены 1-2 промежуточными атомами углерода, причем оба кольца являются замещенными или незамещенными гидроксильной группой или группой, превращающейся in(б) боковая цепь обладает группировкой, выбранной из группы, состоящей из 45. Набор по п.41, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов имеет следующую формулу:Z означает двухвалентную замыкающую группировку;L означает двухвалентную или трехвалентную полярную группировку, выбранную из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N и -SON;G1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C5-углеводорода или двухвалентной группировки,соединяющей G2 и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, а также галоидных или ненасыщенных производных вышеприведенного;G2 либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C5-углеводорода или двухвалентной группировки, соединяющей G1 и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, а также галоидных или ненасыщенных производных вышеприведенного;G3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила. 46. Набор по п.42, в котором селективный модулятор эстрогеновых рецепторов является оптически активным соединением, имеющим абсолютную конфигурацию S по углероду 2, либо его фармацевтически приемлемой солью, при этом данное соединение имеет такую молекулярную структуру где R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из гидроксила и группировки, превращающейся in vivo в гидроксил;R3 означает разновидность, выбранную из группы, состоящей из насыщенного, ненасыщенного или замещенного пирролидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидино, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного морфолино, азотсодержащей циклической группировки, азотсодержащей полициклической группировки и NRaRb (Ra и Rb независимо означают водород, линейный или разветвленный C1-C6-алкил, линейный или разветвленный C2-C6-алкенил либо линейный или разветвленный C2-C6-алкинил). 47. Набор по п.46, в котором соединение или соль практически не содержит (2R)-энантиомера. 48. Набор по п.46, в котором производное бензопирана представляет собой соль кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты, адипиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, йодистоводородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, соляной кислоты, гидрохлоротиазидной кислоты,гидроксинафталиновой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты,метилсерной кислоты, 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты, азотной кислоты, пальмитиновой кислоты,пивалиновой кислоты, фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты,винной кислоты, терефталевой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и валериановой кислоты. 49. Набор по п.41, в котором селективным модулятором эстрогеновых рецепторов является 50. Набор по п.41, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из D-(-)-тартратной соли(-)-цис-(5R,6S)-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола (лазофоксифена). 51. Набор по любому из предыдущих пп.41-50, в котором предшественником половых стероидов является дегидроэпиандростерон.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/519, A61K 31/566, A61K 31/5685, A61P 15/02, A61K 31/453

Метки: эстрогеновых, селективным, вагинальной, половых, одни, эстрогенами, лечения, постменопаузе, предшественники, профилактики, дисфункции, ингибитором, цгмф-фосфодиэстераз, сухости, половой, модулятором, стероидов, женщин, рецепторов, сочетании, типа

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-14878-predshestvenniki-polovyh-steroidov-odni-ili-v-sochetanii-s-selektivnym-modulyatorom-estrogenovyh-receptorov-i-ili-s-estrogenami-i-ili-ingibitorom-cgmf-fosfodiesteraz-5-tipa-dlya-pr.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Предшественники половых стероидов, одни или в сочетании с селективным модулятором эстрогеновых рецепторов и/или с эстрогенами и/или ингибитором цгмф-фосфодиэстераз 5 типа, для профилактики и лечения вагинальной сухости и половой дисфункции у женщин в постменопаузе</a>

Похожие патенты