Новые тетрациклические производные тетрагидрофурана, содержащие боковую цепь циклического амина

Номер патента: 14104

Опубликовано: 29.10.2010

Авторы: Трабанко-Суарес Андрес Авелино, Сид-Нуньес Хосе Мария

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение, представленное формулой (I)

Рисунок 1

его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты или основания, его N-оксидная форма или его соль четвертичного аммония, где

i представляет собой 0;

j представляет собой 1;

R1 представляет фтор;

А представляет собой радикал, выбранный из формулы (а)

Рисунок 2

где

пунктирная линия в формуле (а) представляет собой необязательную связь;

(i) m равно 1;

r равно 1;

R3 представляет собой 3-гидрокси, 3-оксо или 3-алкилоксикарбонил; или

(ii) m равно 2;

r равно 1 или 2;

R3 представляет собой 3- или 4-гидрокси; 3- или 4-С1-3алкил, замещенный гидроксилом; или 3- или 4-алкилоксиалкил; 3- или 4-алкилоксикарбонил; 3- или 4-алкилоксикарбонилалкил; или 4,4-(гидрокси)(алкилоксиалкил); или 4,4-этилендиокси; или

А представляет собой радикал формулы (b)

Рисунок 3

где

n равно 2; и

цикл В представляет собой конденсированное бензольное кольцо или конденсированное пятичленное кольцо, содержащее гетероатом кислорода; и это указанное кольцо является замещенным гидроксиалкилом или алкилокси; или

А представляет собой радикал формулы (d)

Рисунок 4

где

t равно 1; и

R6 представляет собой алкил, замещенный гидроксилом; и

X представляет собой -СН2- или -О-.

2. Соединение по п.1, выбранное из группы

-1-(11-фтор-3,3а,8,12b-тетрагидро-2Н-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пирролидин-3-она;

-метилового эфира 1-(11-фтор-3,3а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пирролидин-3-карбоновой кислоты;

[4-(11-фтор-3,3а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)морфолин-2-ил]метанола;

1-(1-фтор-3,3а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пиперидин-3-ола;

[1-(11-фтор-3,3а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пиперидин-3-ил]метанола;

[1-(11-фтор-3,3а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пиперидин-4-ил]метанола;

3-[1-(11-фтор-3,3а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо-[е,h]азулен-2-илметил)пиперидин-4-ил]пропан-1-ола;

этилового эфира 1-(11-фтор-3,3а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;

этилового эфира [1-(11-фтор-3,3а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пиперидин-4-ил]уксусной кислоты;

[5-(11-фтор-3,3а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)октагидрофуро[3,2-c]пиридин-2-ил]метанола;

1-(11-фтор-3,3а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пирролидин-3-ола;

1-(11-фтор-3,3а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пиперидин-4-ола;

2-[1-(11-фтор-3,3а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо-[е,h]азулен-2-илметил)пиперидин-4-ил]этанола;

1-(11-фтор-3,3а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)-4-метоксиметилпиперидин-4-ола;

2-(11-фтор-3,3а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и

8-(11-фтор-3,3а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана,

его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты или основания, его N-оксидная форма или его соль четвертичного аммония.

3. Соединение по п.1 или 2, где соединение представляет собой [2R-(2a,3аa,12bb)]изомер.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где соединение представляет собой оксалатную соль, в частности (1:1) оксалатную соль, и трифторацетатную соль, в частности (1:1) трифторацетатную соль.

5. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного средства.

6. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения состояний, либо профилактического, либо терапевтического, или того и другого, опосредованных через рецептор 5-НТ2 и/или D2.

7. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения расстройств центральной нервной системы, таких как тревога, биполярные расстройства, нарушение сна и сексуальные расстройства, психоз, пограничный психоз, шизофрения, мигрень, личностные расстройства или обсессивно-компульсивные расстройства, социальные фобии или приступы паники, психоорганические расстройства, психические расстройства у детей, агрессия, расстройства памяти и нарушения позы у людей старшего возраста, привыкания, ожирение, булимия и подобные расстройства.

8. Применение соединения по п.7 для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения тревоги, психоза, шизофрении, мигрени и привыкания к лекарственным средствам при их злоупотреблении.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного компонента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4.

10. Способ получения композиции по п.9, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-4 с образованием однородной смеси.

11. Способ получения соединений по п.1, представленных формулой (I), который включает N-алкилирование промежуточного соединения формулы (II) промежуточным соединением формулы (III)

Рисунок 5

где i, j, R1, R2, X и циклическая часть А такие, как определены в п.1, и W представляет собой удаляемую группу, такую как галоген или органосульфонильная группа.


Текст

Смотреть все

НОВЫЕ ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОФУРАНА, СОДЕРЖАЩИЕ БОКОВУЮ ЦЕПЬ ЦИКЛИЧЕСКОГО АМИНА Данное изобретение относится к новым замещенным тетрациклическим производным тетрагидрофурана, содержащим боковую цепь, представленную циклическим амином,обладающим связывающим сродством по отношению к рецепторам допамина, в частности рецепторам D2 допамина, рецепторам серотонина, в частности рецепторам 5-НТ 2A и 5-НТ 2 С, и фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению, их применению в качестве лекарственного средства, в частности, для предотвращения и/или лечения ряда психиатрических и неврологических расстройств, в частности некоторых психотических, сердечно-сосудистых и гастрокинетических расстройств, и способам их получения. Соединения по данному изобретению могут быть представлены общей формулой (I) и включают также их фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или основания,их N-оксидную форму или их соль четвертичного аммония, где все заместители такие, как определены в п.1. 014104 Область техники Данное изобретение относится к новым замещенным тетрациклическим производным тетрагидрофурана, содержащим боковую цепь циклического амина, обладающим связывающим сродством по отношению к рецепторам допамина, в частности рецепторам D2 допамина, по отношению к рецепторам серотонина, в частности рецепторам 5-HT2A и 5-HT2C, и фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению, их применению в качестве лекарственного средства, в частности,для предотвращения и/или лечения ряда психиатрических и неврологических расстройств, в частности некоторых психотических, сердечно-сосудистых и гастрокинетических расстройств, и способам их получения. Предшествующий уровень техникиWO 97/38991, опубликованная 23 октября 1997 г. (Janssen Pharmaceutics. N.V.) раскрывает замещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана, которые могут быть использованы в качестве терапевтических средств для лечения или предотвращения расстройств ЦНС, сердечно-сосудистых заболеваний или расстройств желудочно-кишечного тракта. В частности, соединения демонстрируют сродство к рецепторам 5-НТ 2 серотонина, особенно к рецепторам 5-НТ 2 А И 5-НТ 2 С. Был раскрыт ряд соединений с боковой цепью, представленной циклическим амином, которые исключены из этой заявки. Такие же соединения также были раскрыты в Cid J. et al. BioorganicMedicinal Chemistry Letters, 14 (2004) 27652771.WO 99/19317, опубликованная 22 апреля 1999 г. (Janssen Pharmaceutica N.V.) раскрывает замещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана со специфической картиной замещения исходного галогена на циклической структуре дибензоазепина, дибензооксепина, дибензотиепина или дибензосуберана. Эти соединения используют для лечения или предотвращения расстройств ЦНС, сердечнососудистых заболеваний или расстройств желудочно-кишечного тракта, и они демонстрируют более быстрое начало действия по сравнению с соединениями, раскрытыми в WO 97/38991. Кроме того, сообщаются результаты теста (ATN тест) выявления свойств антагонизма к допамину у ряда соединений, содержащих боковую цепь линейного амина (по предотвращению симптомов, вызываемых агонистом допамина, апоморфином, таких как, например, ажитация (тревожное возбуждение) и стереотипия), где было показано, что специфическое замещение галогена позитивно способствует приданию этим соединениям проявления антагонизма к допамину. Такое действие не было обнаружено и никоим образом не предполагается для соединений, содержащих боковую цепь в виде циклического амина. Был раскрыт ряд соединений с боковой цепью, представленной циклической амином, которые исключены из этой заявки путем отказа от них. Как WO 03/048146, опубликованная 12 июня 2003 г. (Janssen Pharmaceutica N.V.), так и WO 03/048147, опубликованная 12 июня 2003 г. (Janssen Pharmaceutica N.V.) раскрывают способы получения каждого из четырех диастереомеров транс-, соответственно цис-конденсированных производных 3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-b]фурана в стереохимически чистой форме из одного энантиомерно чистого предшественника. Соединения WO 03/048146 демонстрируют сродство к рецепторам 5-НТ 2, особенно рецепторам 5-НТ 2 А и 5-НТ 2 С. Соединения WO 03/048147 демонстрируют сродство к рецепторам 5-НТ 2 А, 5-НТ 2C и 5-НТ 7 серотонина, Н 1-рецепторам (pIC50=7,15-7,89), рецепторамD2 и/или D3 и к транпортерам обратного захвата норэпинефрина (pIC50=6,03-7,34). Соединения, раскрытые в двух последних публикациях, не содержат боковой цепи, представляющей собой циклический амин.WO 03/040122, опубликованная 15 мая 2003 г. (Janssen Pharmaceutica N.V.), раскрывает манделатные соли соединений, раскрытых в WO 97/38991 и 99/19317. Указанные соли, как было неожиданно установлено, являются более стабильными при повышенной температуре и имеют более высокую относительную влажность, чем соединения, раскрытые в WO 97/38991 и 99/19317. Описание изобретения Задачей настоящего изобретения является разработка новых аналогов тетрациклических производных тетрагидрофурана РСТ описаний WO 97/38991 и 99/19317, которые имели бы лучший фармакологический профиль, в частности активность D2, в сравнении с соединениями, раскрытыми в вышеупомянутых РСТ описаниях. Эта задача достигается настоящими новыми соединениями, представленными формулой (I) их фармацевтически приемлемой аддитивной солью кислоты или основания, их N-оксидной формой или их солью четвертичного аммония,где i, j, каждый, представляют собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4;-1 014104 каждый R1 и R2 независимо выбраны из галогена; циано; гидрокси; карбоксила; нитро; амино; моноили ди(алкил)амино; моно- или ди(алкилкарбонил)амино; аминосульфонила; моно- или ди(алкил)аминосульфонила; алкила; алкенила; алкилокси; алкилкарбонила и алкилоксикарбонила; А представляет собой радикал, выбранный из формулы (а), (b) (c) и (d)t означает целое число, равное 1 или 2; пунктирная линия в формуле (а) представляет собой связь, когда m равно 1, 2 или 3, и пунктирная линия отсутствует, когда m равно нулю; цикл В 4 представляет собой конденсированное бензольное кольцо; или конденсированное пяти- или шестичленное моноциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из кислорода,азота и серы; где каждый цикл В является необязательно замещенным алкилом или алкилокси;R4 выбран из алкила; алкилоксиарилалкила; арилалкила; алкилоксикарбониларилалкила; арилоксиарилалкила; Het-алкила; арил-Het-алкила; арилсульфонил-Het-алкила; арилалкилоксиалкила; арилоксиалкила; Het-алкилоксиалкила; арилкарбонилоксиалкила; Het-карбонилоксиалкила; алкилсульфонилоксиалкила; алкилкарбонилалкила; арилалкилкарбонилалкила; арилкарбонилалкила; Het-карбонилалкила; алкенила; арилалкенила; Het-алкенила; алкилоксиарила; Гет; алкилкарбонила; алкилоксиалкилкарбонила; арилалкилкарбонила; арилкарбонила; Het-карбонила; арилалкилоксикарбонила; арилоксикарбонила; алкенилоксикарбонила; моно- или ди(алкил)аминокарбонила; моно- или ди(алкил)аминотиокарбонила; моно- или ди(алкилоксиалкил)аминокарбонила; моно- или ди(алкилтиоалкил)аминокарбонила; моноили ди(арилалкил)аминокарбонила; моно- или ди(арилалкил)аминотиокарбонила; моно- или ди(Het-2 014104 алкил)аминокарбонила; моно- или ди(алкилоксикарбонилалкил)аминокарбонила; моно- или ди(алкилоксикарбонилалкил)аминотиокарбонила; моно- или ди(арил)аминокарбонила; моно- или ди(арил)аминотиокарбонила; моноили ди(Het)аминокарбонила; моноили ди(арилкарбонил)аминотиокарбонила; моно- или ди(арилкарбонил)аминокарбонила; моно- или ди(Hetкарбонил)аминокарбонила; алкилсульфонила; арилалкилсульфонила; алкенилсульфонила; и арилсульфонила; или когда р и q, оба, не равны 2 и/или s не равно нулю, R4 дополнительно представляет собой водород, алкил или алкилкарбонилоксиалкил;X выбран из CR7R8; О; S; S(=O); S(=O)2 и NR9; где R7 и R8, каждый, независимо выбраны из водорода; гидрокси; алкила и алкилокси; илиR7 и R8, взятые вместе, образуют радикал метилен; или бивалентный радикал формулы -(СН 2)2-;R9 выбран из водорода; алкила; алкилкарбонила; арилкарбонила; арилалкила; арилалкилкарбонила; алкилсульфонила; арилсульфонила и арилалкилсульфонила; причем алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, циклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или насыщенный углеводородный радикал, содержащий прямую или разветвленную часть, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, и циклическую часть, содержащую от 3 до 8 атомов углерода; при этом каждый радикал необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы галогена; нитро; циано; оксо; гидрокси; формила; карбоксила и аминорадикалов; алкенил представляет собой прямой или разветвленный ненасыщенный углеводородный радикал,содержащий от 1 до 10 атомов углерода, циклический ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий прямую или разветвленную часть, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, и циклическую часть, содержащую от 3 до 8 атомов углерода; при этом указанный радикал содержит одну или несколько двойных связей и указанный радикал является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы галогена; нитро; циано; оксо; гидрокси; формила; карбоксила и аминорадикалов; арил представляет собой фенил или нафтил, при этом каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена; нитро; циано; гидрокси; алкилокси; алкилтио; галогеналкила, алкилоксикарбонильных и алкильных радикалов; или бивалентным радикалом формулы -(СН 2)3-; Гет(Het) представляет собой насыщенное или ненасыщенное четырех-, пяти- или шестичленное моноциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранные из кислорода, азота и серы, необязательно конденсированное с бензольным кольцом или дополнительным циклом, содержащим один, два или три гетероатома, выбранные из кислорода, азота и серы; при этом каждый из указанных циклов является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из циано, алкила, галогеналкила, алкилокси, алкилтио, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила и моно- или диалкиламинокарбонилалкильных радикалов; и галоген представляет собой фтор; хлор; бром или йод; при условии, что исключены нижеследующие соединения: 4-фенил-1-(3,3 а,8,12b-тетрагидро-2 Н-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пиперидин; 4-фенил-1-(11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пиперидин; 4-фенил-1-(5-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пиперидин;-3 014104 2-[4-(11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пиперазин-1 ил]этанол; 4-фенил-1-(2,3,3 а,12b-тетрагидро-1-окса-8-тиадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пиперидин и 1-метил-4-(2,3,3 а,12b-тетрагидро-1-окса-8-тиадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пиперазин. Очевидно, что в нижеследующем вышеупомянутые соединения исключены из изобретения, в частности из объема заявленных соединений, фармацевтических композиций, способов и применений. Отличительным признаком соединения по данному изобретению является наличие во 2-положении боковой цепи замещенного циклического амина. Было обнаружено, что присутствие этой боковой цепи позволяет получить соединения, которые обладают высоким сродством к рецептору D2, имеют активность, нехарактерную для соединений в вышеупомянутых РСТ описаниях WO 97/38991 и 99/19317, что делает соединения по данному изобретению особенно подходящими для использования для лечения психозов, таких как маниакальный синдром (мания), эмоциональное возбуждение, агрессия, и позитивных симптомов шизофрении. В противоположность этому, соединения по данному изобретению не проявляют значимой ингибирующей активности в отношении обратного захвата транспортера норэпинефрина (NET), что указывает на то, что они не обладают полезной антидепрессантной активностью. Отсутствие такой антидепрессантной активности может быть полезно при выборе соединения для определенного терапевтического профиля, особенно когда соединения, кроме того, имеют сродство к рецепторам 5-НТ 2 А и 5-НТ 2C. Такой профиль активности соединений по данному изобретению в вышеупомянутых РСТ описаниях не раскрыт и никоим образом не предполагается. Специалист в данной области может легко сделать выбор соединений, исходя из такого фармакологического профиля. Любой выбор соединений находится в объеме данного изобретения. Например, данное изобретение относится к соединению общей формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты или основания, его N-оксидной форме или его соли четвертичного аммония,где i, j, каждый, означают целое число, выбранное независимо из 0 и 1; каждый R1 и R2 независимо выбраны из галогена; циано и алкилокси; А представляет собой радикал, выбранный из формулы (а), (b), (с) и (d), гдеt означает целое число, равное 1; цикл В представляет собой конденсированное бензольное кольцо; или конденсированное пятичленное моноциклическое кольцо, содержащее 1 кислород в качестве гетероатома, где каждый цикл В является необязательно замещенным алкилом или алкилокси;R4 выбран из алкила; алкилоксиарилалкила; арилалкила; алкилоксикарбониларилалкила; арилоксиарилалкила; Het-алкила; арил-Het-алкила; арилсульфонил-Het-алкила; арилоксиалкила; Het-алкил ок-4 014104 сиалкила; алкилсульфонилоксиалкила; арилкарбонилалкила; арилалкенила; алкилоксиарила; Гет; алкилкарбонила; алкилоксиалкилкарбонила; арилкарбонила; Het-карбонила; арилалкилоксикарбонила; арилоксикарбонила; алкенилоксикарбонила; моноили ди(алкил)аминокарбонила; моно-или ди(алкил)аминотиокарбонила; моно- или ди(алкилоксиалкил)аминокарбонила; моно- или ди(алкилтиоалкил)аминокарбонила; моно- или ди(арилалкил)аминокарбонила; моно- или ди(арилалкил)аминотиокарбонила; моно- или ди(Het-алкил)аминокарбонила; моно- или ди(алкилоксикарбонилалкил)аминокарбонила; моно- или ди(алкилоксикарбонилалкил)аминотиокарбонила; моно- или ди(арил)аминокарбонила; моноили ди(арил)аминотиокарбонила; моноили ди(арилкарбонил)аминотиокарбонила; алкилсульфонила; арилалкилсульфонила; алкенилсульфонила; и арилсульфонила; или когда р и q, оба, не равны 2 и/или s не равно нулю, R4 дополнительно представляет собой водород, алкил или алкилкарбонилоксиалкил;X выбран из CR7R8; О; S и NR9; где R7 и R8, каждый, независимо выбраны из водорода и алкила иR9 представляет собой алкил. Более конкретно, данное изобретение относится к соединению, представленному общей формулой(I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты или основания, его N-оксидной форме или его соли четвертичного аммония, гдеR1 представляет собой галоген; А представляет собой радикал формулы (а), гдеR3 выбран из гидрокси; алкила; алкилоксиалкила; алкилоксикарбонила; алкилоксикарбонилалкила и алкилендиокси; или А представляет собой радикал формулы (b), гдеn равно 2; и цикл А представляет собой конденсированное бензольное кольцо; или конденсированное пятичленное кольцо, содержащее кислород в качестве гетероатома; и это указанное кольцо является необязательно замещенным алкилом или алкилокси; или А представляет собой радикал формулы (с), где р и q, каждое, равно 2; иR4 выбран из Het-алкила; алкилкарбонила; арилкарбонила и алкиламинокарбонила; или А представляет собой радикал формулы (d), гдеX представляет собой -СН 2- или -О-. Более конкретно, данное изобретение относится к соединению, представленному общей формулой(I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты или основания, его N-оксидной форме или его соли четвертичного аммония, гдеR1 представляет собой фтор; А представляет собой радикал формулы (а), гдеR3 представляет собой 3- или 4-гидрокси; 3- или 4-C1-3 алкил, замещенный гидрокси; или 3- или 4 алкилоксиалкил; 3- или 4-алкилоксикарбонил; 3- или 4-алкилоксикарбонилалкил; или 4,4(гидрокси)(алкилоксиалкил); или 4,4-этилендиокси; или А представляет собой радикал формулы (b), гдеn равно 2; и цикл А представляет собой конденсированное бензольное кольцо; или конденсированное пятичленное кольцо, содержащее кислород в качестве гетероатома; и это указанное кольцо является замещенным алкилом или алкилокси; или А представляет собой радикал формулы (с), где р и q, каждое, равно 2; иR4 представляет собой фурилалкил; циклопропилкарбонил; фенилкарбонил или циклопропиламинокарбонил; или А представляет собой радикал формулы (d), гдеX представляет собой -СН 2- или -О- . В частности, предпочтительными являются нижеследующие соединения: 1-(11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пирролидин-3-он; метиловый эфир 1-(11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пирролидин-3-карбоновой кислоты; 1-(11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)-4-фуран-3-илметилпиперазин; циклопропил-[4-(11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пиперазин 1-ил]метанон;[5-(11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[e,h]азулен-2-илметил)октагидрофуро[3,2-c]пиридин-2-ил]метанол; 1-(11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пирролидин-3-ол; 1-(11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[e,h]азулен-2-илметил)пиперидин-4-ол; 2-[1-(11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)пиперидин-4-ил]этанол; 1-(11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[e,h]азулен-2-илметил)-4-метоксиметилпиперидин-4-ол; 2-(11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)-6,7-диметокси-1,2,3,4 тетрагидроизохинолин и 8-(11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан. Более конкретно, данное изобретение касается [2R-(2 а,3 а, 12b)]изомера соединений по данному изобретению, в частности вышеупомянутых соединений. Более конкретно, данное изобретение относится к оксалатной соли, в частности (1:1) оксалатной соли, и трифторацетатной соли, в частности (1:1) трифторацетатной соли, соединений по данному изобретению, в частноси, вышеупомянутых соединений. Особенно предпочтительные соединения по данному изобретению включают нижеследующие соединения:[2R-(2,3 а,12b)]-(2'RS,3a'RS,7 а'RS)[5-(11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[e,h]азулен-2-илметил)октагидрофуро[3,2-c]пиридин-2-ил]метанол.оксалат (1:1) (соединение 274). Наиболее предпочтительные соединения по данному изобретению включают нижеследующие соединения:[2R-(2,3 а,12b)] 8-(11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-1-оксадибензо[е,h]азулен-2-илметил)-1,4 диокса-8-азаспиро[4,5]декан (соединение 277). Детальное описание изобретения В пределах этой заявки алкил включает, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилпропил, 1,1 диметилэтил, пентил, гексил; циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В пределах этой заявки под термином "соединение по данному изобретению" подразумевают соединение, представленное общей формулой (I), его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или основания, его оксидную форму или его соль четвертичного аммония. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, как определяют, включают терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей кислот, которые могут образовывать соединения,представленные формулой (I). Указанные соли могут быть получены обработкой основной формы соединений формулы (I) подходящими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогенводородными кислотами, в частности хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой; серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гликолевой кислотой, пропановой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, виннокаменной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, птолуолсульфоновой кислотой, цикламиновой кислотой, салициловой кислотой, п-аминосалициловой кислотой и памовой кислотой. Наоборот, указанные формы аддитивных солей кислоты могут быть превращены в свободные формы обработкой подходящим основанием. Соединение согласно формуле (I), содержащее кислый протон, может быть также превращено в терапевтически активную нетоксичную форму аддитивной соли металла или амина (аддитивную соль основания) обработкой подходящим органическим и неорганическим основанием. Подходящие солевые формы основания включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности, соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли с органическими основаниями, например,соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, соли оксиамина и соли с аминокислотами, например аргинином-7 014104 и лизином. Наоборот, указанная солевая форма может быть превращена в свободную форму обработкой подходящей кислотой. Термин "аддитивная соль", используемый на протяжении описания этой заявки, также включает сольваты, которые способны образовать соединения, представленные формулой (I), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты и алкоголяты.N-оксидные формы соединений согласно формуле (I), как предполагают, включают соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены в так называемый N-оксид, особенноN-оксиды, в которых один или несколько третичных атомов азота (например, особенно третичные атомы азота, несущие заместители R1 и R2) N-окислены. Такие N-оксиды могут быть легко получены специалистом в данной области без привлечения каких-либо дополнительных специальных знаний, и они представляют собой очевидную альтернативу для соединений формулы (I), поскольку являются их метаболитами, которые образуются в результате окисления в организме после поглощения. Как общеизвестно,окисление является, как правило, первой стадией в сложном процессе метаболизма лекарственного средства (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, p. 70-75). Кроме того, также известно, что с почти таким же эффектом человеку вместо соединения как такового, можно также вводить метаболитную форму соединения. Соединения по данному изобретению имеют по меньшей мере один окисляемый азот (часть третичного амина). Поэтому весьма вероятно, что N-оксиды образуются в результате метаболизма лекарственного средства в организме человека. Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие N-оксидные формы, следуя принятым в данной области техники способам превращения тривалентного азота в его N-оксидную форму. Указанная реакция N-окисления обычно может быть осуществлена взаимодействием исходного продукта формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочноземельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды включают пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксокислота или галогензамещенная бензолкарбопероксокислота, например 3-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалкановые кислоты,например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящие растворители представляют собой, например, воду, низшие алканолы, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например,дихлорметан, и смеси указанных растворителей. Соль четвертичного аммония соединения формулы (I) определяет указанное соединение, которое может быть образовано в результате взаимодействия основного азота соединения формулы (I) с подходящим кватернизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид,арилгалогенид или арилалкилгалогенид, в частности, метилиодид и бензилиодид. Могут быть также использованы другие реагенты с легко удаляемыми группами, такие как, например, алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Соль четвертичного аммония имеет по меньшей мере один положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетатные и ацетатные ионы. Кроме того, данное изобретение, по существу, включает производные соединения (обычно называемые "пролекарства") фармакологически активных соединений по данному изобретению, которые распадаются in vivo с получением соединений по данному изобретению. Пролекарства имеют обычно (но не всегда) более низкую активность по отношению к рецептору-мишени, чем соединения, на которые они разлагаются. Пролекарства, в частности, используют, когда требуемое соединение имеет химические или физические свойства, которые затрудняют его введение или делают его введение неэффективным. Например, целевое соединение может быть лишь слаборастворимым, оно может плохо проникать через эпителий слизистой оболочки или оно может иметь нежелательно короткий плазменный период полувыведения. Дополнительные сведения по пролекарствам можно найти в Stella, V.J. et al., "Prodrugs", DrugDelivery Systems, 1985, pp. 112-176, and Drugs, 1985, 29, pp. 455-473. Формы пролекарств фармакологически активных соединений по данному изобретению могут представлять собой соединения формулы (I),их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания, их стереохимически изомерные формы и их N-оксидные формы, содержащие кислотную группу, которая эстерифицирована или амидирована. Среди таких эстерифицированных кислотных групп - группы формулы -COORx, где Rx представляет собой С 1-6 алкил, фенил, бензил или одна из нижеследующих групп: Амидированные группы включают группы формулы -CONRyRz, где RY представляет собой Н, С 1-6-8 014104 алкил, фенил или бензил и Rz представляет собой -ОН, Н, С 1-6 алкил, фенил или бензил. Соединения по данному изобретению, имеющие аминогруппу, могут быть подвергнуты химическому превращению с кетоном или альдегидом, таким как формальдегид, с получением основания Манниха. Это основание обычно гидролизуется в водном растворе по реакции первого порядка. В пределах описания этой заявки соединение по данному изобретению, как предполагают, по существу, включает все его стереохимически изомерные формы. Используемый в описании термин "стереохимически изомерная форма" определяет все возможные стереохимически изомерные формы, которые может иметь соединение формулы (I). Если не упоминается конкретно или не оговорено иначе, химическое название соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е- или Z-стереохимию относительно указанной двойной связи. Поэтому в объем данного изобретения, как предполагают, входят все стереохимически изомерные формы соединения формулы (I). Следуя правилам номенклатуры CAS, когда в молекуле присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, R- или S-дескриптор присваивается (исходя из правила последовательности [расположения заместителей у хирального центра] в соответствии с методом Кана-ИнгольдаПрелога) хиральному центру наименьшей нумерации, эталонный центр (центр отсчета). Конфигурация второго стереогенного центра указывается, используя относительные дескрипторы [R,R] или [R,S],где R всегда определяют как эталонный центр (центр отсчета) и [R,R] обозначает центры с идентичной хиральностью и [R,S] обозначает центры разной хиральности. Например, если в молекуле хиральный центр наименьшей нумерации имеет S-конфигурацию и второй центр представляет собой R, стереодескриптор должен быть определен как S-[R,S], Если используют и : положение заместителя наибольшего приоритета при асимметричном атоме углерода в циклической системе, имеющем наименьший кольцевой номер, находится произвольно всегда в положении средней плоскости, определяемой циклической системой. Положение заместителя наибольшего приоритета при другом асимметричном атоме углерода в циклической системе (атом водорода в соединении формулы (I относительно положения заместителя наибольшего приоритета при эталонном атоме (атоме отсчета) обозначают ,если он находится с той же стороны средней плоскости, определяемой циклической системой, или ,если он находится по другую сторону от средней плоскости, определяемой циклической системой. В объеме описания этой заявки соединение по данному изобретению, как предполагают, по существу, включает все изотопные комбинации его химических элементов. В объеме описания этой заявки химический элемент, в частности, при упоминании его в связи с соединением формулы (I) включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента, либо природных, либо полученных синтетическим путем, либо с относительным изотопным содержанием, существующем в природе, либо в изотопно обогащенной форме. В частности, когда упоминают водород, то подразумевают, что это относится к 1 Н, 2 Н, 3 Н и их смесям; когда ссылаются на углерод, то подразумевают, что это относится к 11 С, 12 С, 13 С, 14 С и их смесям; когда ссылаются на азот, то имеется в виду, что это относится к 13N, 14N, 15N и их смесям; когда упоминают кислород, имеется в виду, что это относится к 14O, 15O, 16O, 17O, 18O и их смесям; и когда упоминают фтор, имеется в виду, что это относится к 18F, 19F и их смесям. Соединение по данному изобретению поэтому, по существу, включает соединение с одним или несколькими изотопами одного или нескольких элементов и их смеси, включая радиоактивное соединение,также называемое соединение, меченное радиоактивным изотопом, в котором один или несколько нерадиоактивных атомов были заменены одним из его радиоактивных изотопов. Под термином "соединение,меченное радиоактивным изотопом" подразумевают любое соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или основания, его N-оксидную форму или его соль четвертичного аммония, которое содержит по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть мечено позитрон- или гамма-излучающими радиоактивными изотопами. Для методов связывания радиолиганда (проба мембранного рецептора) 3 Н-атом или 125I-атом является предпочтительным атомом, который подлежит замещению. Для визуализации наиболее широко применяемыми позитронизлучающими (PET) радиоактивными изотопами являются 11 С, 18F, 15O и 13N, каждый из которых получают на ускорителе и которые имеют периоды полураспада 20, 100, 2 и 10 мин, соответственно. Поскольку периоды полураспада этих радиоактивных изотопов столь коротки, реально использование вышеуказанных изотопов только в институтах, которые имеют ускоритель на месте их получения, тем самым ограничивая их использование. Наиболее широко используемыми из них являются 18F, 99mTc, 201Tl и 123I. Манипулирование этими радиоактивными изотопами, их получение, выделение и включение в молекулу известны специалистам в данной области техники. В частности, радиоактивный атом выбирают из группы водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. Предпочтительно радиоактивный атом выбирают из группы водорода, углерода и галогена.-9 014104 В частности, радиоактивный изотоп выбирают из группы 3 Н, 11 С, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br,Br и 82Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбирают из группы 3 Н, 11 С и 18F. Нумерация тетрациклической структуры, присутствующей в соединениях формулы (I), определяемая согласно номенклатуре Chemical Abstracts, показана в приведенной ниже формуле. 77 Соединения формулы (I) имеют по меньшей мере три стереогенных центра в своей химической структуре, а именно, атом углерода 2, 3 а и 12b. Указанный асимметричный центр и любой другой асимметричный центр, который может присутствовать, обозначают дескрипторами R и S. Соединения формулы (I), полученные в способах, описанных ниже, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно разделить друг от друга, следуя известным в данной области техники способом разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереомерные солевые формы путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы впоследствии разделяют, например, посредством селективной или фракционной кристаллизации и выделяют энантиомеры щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, используя хиральную неподвижную фазу. Вышеуказанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных продуктов, при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно в том случае, когда требуется специфический стереоизомер, указанное соединение синтезировать стереоспецифическими способами получения. В этих способах обычно преимущественно используют энантиомерно чистые исходные продукты. Фармакология Соединения по данному изобретению демонстрируют сродство к рецепторам 5-НТ 2, в особенности к рецепторам 5-НТ 2 А и 5-НТ 2 С (номенклатура, описанная D. Hoyer в "Serotonin (5-HT) in neurologic andpsychiatric disorders", под редакцией M.D. Ferrari и опубликованной в 1994 Комиссией (по синдрому) Бурхаве Лейденского Университета и сродством к рецептору D2. Антагонистические свойства предлагаемых соединений по отношению к серотонину могут быть выявлены по проявлению ими ингибирующего действия в "Тесте на 5-гидрокситриптофан на крысах", который описан в Drug Dev. Res., 13, 237244 (1988). Кроме того, соединения по данному изобретению имеют благоприятные физико-химические свойства. Например, они являются химически стабильными соединениями. Принимая во внимание способность предлагаемых соединений блокировать рецепторы 5-НТ 2 и, в частности, блокировать рецепторы 5-НТ 2 А и 5-НТ 2 С, а также рецептор D2, эти соединения используют в качестве лекарственного средства, в частности, для профилактического и терапевтического лечения состояний, опосредованных через любой из перечисленных выше рецепторов. Следовательно, данное изобретение относится к соединению, представленному общей формулой(I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты или основания, его N-оксидной форме или его соли четвертичного аммония, используемому в качестве лекарственного препарата. Кроме того, данное изобретение относится к применению соединения общей формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты или основания, его N-оксидной формы или его соли четвертичного аммония, для получения лекарственного средства для лечения, либо профилактического,либо терапевтического, или и того и другого, состояний, опосредованных через рецепторы 5-НТ 2. Данное изобретение относится также к применению соединения общей формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты или основания, его N-оксидной формы или его соли четвертичного аммония, для получения лекарственного средства для лечения, либо профилактического, либо терапевтического или и того и другого, состояний, опосредованных через рецепторы D2. Данное изобретение также относится к применению соединения, представленного общей формулой(I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты или основания, его N-оксидной формы или его соли четвертичного аммония, для получения лекарственного средства для лечения, либо профилактического, либо терапевтического или и того и другого, состояний, опосредованных через рецепторы 5-НТ 2 и/или D2. С учетом этих фармакологических и физико-химических характеристик соединения формулы (I) используют в качестве терапевтических средств для лечения или предотвращения расстройств централь- 10014104 ной нервной системы, таких как тревога, биполярные расстройства, нарушение сна и сексуальные расстройства, психоз, пограничный психоз, шизофрения, мигрень, личностные расстройства или обсессивно-компульсивные расстройства, социальные фобии или приступы паники, психоорганические расстройства, психические расстройства у детей, такие как ADHD, агрессия, расстройства памяти и нарушения позы у людей старшего возраста, аддикция, ожирение, булимия и подобные расстройства. В частности,предлагаемые соединения могут быть использованы в качестве анксиолитиков, антипсихотических средств, средств против шизофрении, средств против мигрени и в качестве средств, имеющих потенциал блокировать свойства привыкания к лекарственным средства при их злоупотреблении. Соединения формулы (I) могут быть также использованы в качестве терапевтических средств для лечения нарушений движения. Для лечения таких нарушений может быть полезно использование предлагаемых соединений в комбинации с классическими терапевтическими средствами. Соединения формулы (I) могут быть также полезны для лечения или предотвращения поражения нервной системы, вызванного травмой, ударом, нейродегенеративными заболеваниями и т.п.; сердечнососудистых заболеваний, подобных повышенному кровяному давлению, тромбозу, удару и т.п.; и расстройств желудочно-кишечного тракта, подобных дисфункции перистальтики желудочно-кишечного тракта и т.п. Исходя из вышеизложенных применений соединений формулы (I), следует, что данное изобретение также предлагает способ лечения теплокровных животных, страдающих указанными выше заболеваниями, и этот указанный способ включает системное введение терапевтического количества соединения формулы (I), эффективного для лечения вышеописанных расстройств, в частности для лечения тревоги,психоза, мигрени и для блокирования свойств привыкания к лекарственным средствам при злоупотреблении ими. Соответственно, настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), определенным выше, для применения в качестве лекарственного средства, в частности соединения формулы (I) могут быть использованы для получения лекарственного средства для лечения тревоги, психоза, мигрени и для блокирования свойств привыкания к лекарственным средствам при злоупотреблении ими. Специалисты средней квалификации в области лечения указанных выше заболеваний могут определить эффективную терапевтическую суточную дозу, исходя из результатов испытаний, представленных ниже. Эффективная терапевтическая суточная доза обычно составляет от около 0,01 до около 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно от около 0,05 до около 1 мг/кг массы тела. Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного компонента терапевтически эффективное количество соединения по данному изобретению, в частности соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты или основания, его N-оксидной формы или его соли четвертичного аммония. Для облегчения введения предлагаемые соединения могут быть объединены в составы различных фармацевтических форм для целей введения. Соединения по данному изобретению, в частности соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты или основания, их Nоксидная форма или их соль четвертичного аммония, или их любая подгруппа или комбинация могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть цитированы все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного компонента, тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем с образованием однородной смеси, и этот носитель может принимать целый ряд форм в зависимости от формы препарата,желаемой для введения. Эти фармацевтические композиции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, посредством парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, для приготовления композиций в пероральной лекарственной форме может быть использована любая из обычных фармацевтических сред,таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазки, связующие, дезинтегрирующие средства, и т.п. в случае порошков,пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости введения таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными пероральными стандартными лекарственными формами, и в этом случае очевидно использование твердых фармацевтических носителей. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя могут быть включены и другие компоненты, например, для улучшения растворимости. Например, можно получить растворы для инъекции,в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Для пролонгированного действия растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), могут быть приготовлены на основе масла (в качестве носителя). Подходящие масла для этой цели представляют собой, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерина и длинноцепочечных- 11014104 жирных кислот и смеси из них и другие масла. Кроме того, можно получить суспензии для инъекции, и в этом случае могут быть использованы, подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые, как предполагают, превращают незадолго до применения в препараты в жидкой форме. В композициях, предназначенных для чрескожного введения,носитель необязательно включает средство, повышающее проникающую способность, и/или подходящее увлажняющее средство, необязательно смешанные с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, и эти добавки не приводят к значимому вредному воздействию на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение лекарственного средства в кожу и/или могут быть полезными при приготовлении желательных композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, в виде точечного нанесения, в виде мази. Аддитивные соли кислоты или основания соединений формулы (I), благодаря своей повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей основной или кислотной формой, являются более подходящими для приготовления водных композиций. Для облегчения введения и достижения единообразия дозирования особенно эффективно составлять вышеупомянутые фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме. Используемый в этом описании термин стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, применимым в качестве стандартных доз, при этом каждая доза содержит предопределенное расчетное количество активного компонента, необходимое для достижения желаемого терапевтического эффекта в связи с обязательным фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с однократной дозой порошка, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекции и т.п., и их изолированные кратные количества. Поскольку соединения по данному изобретению являются сильнодействующими при их введении перорально, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, являются особенно благоприятными для введения пероральным путем. Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть полезно использование -, - или -циклодекстринов или их производных, в частности гидроксиалкильных замещенных циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-циклодекстрина. Растворимость и/или стабильность соединений по данному изобретению в фармацевтических композициях могут также улучшить сорастворители, такие как спирты. Получение Соединения формулы (I) обычно можно получить N-алкилированием промежуточного соединения формулы (II) промежуточным соединением формулы (III), где W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген, например бром, или органосульфонильную группу, такую как птолуолсульфонил. В промежуточных соединениях (II) и (III) i, j, R1, R2, X и циклическая часть А имеют такие же значения, как определены в соединениях формулы (I). Указанное N-алкилирование может быть легко осуществлено в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, метанол, этанол, тетрагидрофуран, метилизобутилкетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как оксид кальция. Перемешивание и повышенная температура, например температура кипения с обратным холодильником, могут повысить скорость реакции. Альтернативно, указанное N-алкилирование также может быть осуществлено, используя способ,описанный Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), p. 403-407), который включает использование реакционного сосуда под давлением. Альтернативные способы получения соединений формулы (I) включают способы, описанные ниже. Соединения формулы (I), в которых А представляет собой радикал формулы (а), в котором R3 представляет собой Het-карбонил; арил-Het-карбонил; арилалкенил-Het-карбонил, в которых Het-часть связана с карбонилом через гетероатом азота кольца; или R3 представляет собой моно- или ди(алкил)аминокарбонил; моно- или ди(алкилтиоалкил)аминокарбонил; моно- или ди(арилалкил)аминокарбонил; моно- или ди(Het-алкил)аминокарбонил; моно- или ди(моно- или ди(алкил)аминоалкил)аминокарбонил;- 12014104 представляет собой N-Гет-; N-арил-Гет-; N-арилалкенил-Гет-; или моно- или ди(алкил)амино; моно- или ди(алкилтиоалкил)амино; моно- или ди(арилалкил)амино; моно- или ди(Гет-алкил)амино; моно- или ди(моно- или ди(алкил)аминоалкил)амино; арил(алкилоксикарбонил)алкиламино; (алкил)(алкенил)аминокарбонил; или моно- или ди(арил)амино, можно получить взаимодействием соединения формулы (IV), в которой L представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, например хлор, с соединением формулы (V), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, вместе с, например, нанесенным на полимер трис-амином, МР-карбонатом, нанесенным на полимер изоцианатом, и нанесенным на полимер DIEA с Me2NCHO. Соединения формулы (I), в которых А представляет собой радикал формулы (с), в котором R4 представляет собой гидроксиалкил, алкилоксикарбонилалкил, арилсульфонил или Het, представленные формулой (Ic), в которой Rc представляет собой гидроксиалкил, алкилоксикарбонилалкил, арилсульфонил или Het, можно получить взаимодействием соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), в котором L1 представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, например хлор, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или диметилсульфоксид, при желании, в присутствии основании, такого как гидрид натрия или карбонат калия. Соединения формулы (I), в которых А представляет собой радикал формулы (с), в котором R4 представляет собой алкенилоксикарбонил, арилоксикарбонил или арилалкилоксикарбонил, представленные формулой (Id), в которой Rd представляет собой алкенил, арил или арилалкил, можно получить взаимодействием соединения формулы (VI) с соединением формулы (VIII), в котором L2 представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, например хлор, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как гидрид натрия. Соединения формулы (I), в которых А представляет собой радикал формулы (с), в которой R4 представляет собой алкил, арилалкенил, Het-алкил, арил-Het-алкил, алкилоксиарилалкил, арилалкил, арилоксиарилалкил, алкилоксиарилалкил или арилсульфонил-Het-алкил, представленные формулой (Ie), в которой Re представляет собой алкил, арилалкенил, Het-алкил, арил-Het-алкил, алкилоксиарилалкил, арилалкил, арилоксиарилалкил, алкилоксиарилалкил или арилсульфонил-Het-алкил (при этом CH2Re образует конечную группу R4), могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VI) с соединением формулы (IX), например, в присутствии нанесенного на полимер цианоборгидрида натрия (PSCNBH4Na) и нанесенной на полимер сульфокислоты (PS-SO3H) в смеси тетрагидрофуран/уксусная кислота и дихлорметан с TFA. Соединения формулы (I), в которой А представляет собой радикал формулы (с), в котором R4 представляет собой моно- или ди(алкил)аминокарбонил, моно- или ди(арилалкил)аминокарбонил, моно- или ди(алкилтиоалкил)аминокарбонил, моно- или ди(Het-алкил)аминокарбонил или моно- или ди(алкилоксиалкил)аминокарбонил, представленные формулой (If), в которой Rf представляет собой алкил, арилалкил, алкилтиоалкил, Het-алкил или алкилоксиалкил, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VI) с соединением формулы (X) в присутствии основания, такого как триэтиламин, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил Соединения формулы (I), в которых А представляет собой радикал формулы (а), в котором r равно 1 и R3 представляет собой алкилоксикарбониламино, алкинилоксикарбониламино, алкилоксиалкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, моно-или диалкиламинокарбониламино, Het-карбониламино,арилкарбониламино, арилалкилкарбониламино, арил-Het-карбониламино, алкилкарбониламино, ариларилкарбониламино, Het-алкилкарбониламино, арилтиоалкилкарбониламино или арилалкилоксикарбониламино, представленные формулой (Ig), в которой R9 представляет собой алкилокси, алкинилокси, алкилоксиалкилокси, арилокси, моно- или диалкиламино, Het, арил, арилалкил, арил- Het, алкил, арилалкил,Het-алкил, арилтиоалкил или арилалкилокси, можно получить взаимодействием соединения формулы(XI) с соединением формулы (XII), в котором L3 представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, например хлор, с R-DIEA, R-Трис-амином и R-NCO, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан Соединения формулы (I), в которых А представляет собой радикал формулы (а), в котором r равно 1 и R3 представляет собой алкиламинокарбониламино, арилалкиламинокарбониламино, ариламинокарбониламино,арилоксиариламинокарбониламино,ариламиотиокарбониламино,Het-аминотиокарбониламино, алкилоксикарбонилалкиламинокарбониламино, аминоалкиламинотиокарбониламино,Het-алкиламинотиокарбониламино, алкилоксиалкиламинотиокарбониламино или алкилсульфонилалкиламинотиокарбониламино, представленные формулой (Ih), в которой Rh представляет собой алкил,арилалкил, арил, арилоксиарил или алкилоксикарбонилалкил, когда X представляет собой кислород, или арил, Het -, аминоалкил, Het-алкил, алкилоксиалкил или алкилсульфонилалкил, когда X представляет собой серу, можно получить взаимодействием соединения формулы (XI) с соединением формулы (XIII),где X представляет собой О для получения карбониламино соединений или S для получения тиокарбониламино соединений, и R-DIEA, R-Трис-амином, R-NCO в подходящем растворителе, таком как дихлорметан Соединения формулы (I), в которых А представляет собой радикал формулы (с), в котором R4 представляет собой алкиламинотиокарбонил, алкилоксикарбониламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил,арилалкиламинотиокарбонил или арилкарбониламинотиокарбонил, представленные формулой (Ii), в которой Ri представляет собой алкил, алкилоксикарбонил, арил, арилалкил или арилкарбонил, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VI) с соединением формулы (XIV) и нанесенным на полистирол изоцианатом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан Способом, аналогичным предшествующему, соединения формулы (I), в которых А представляет собой радикал формулы (с), в котором R4 представляет собой алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или алкилоксикарбонилалкиламинокарбонил, представленные формулой (Ij), в которой Rj представляет собой алкил, арил или алкилоксикарбонилалкил, можно получить взаимодействием соединения формулы Соединения формулы (I), в которых А представляет собой радикал формулы (с), в котором р и q,каждое, равно 2 и R4 представляет собой алкилсульфонилоксиалкил, представленные формулой (Ik), в которой Rk представляет собой алкилсульфонил, можно получить взаимодействием соединения формулы(XVI) с соединением формулы (XVII), в которой L4 представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, например хлор, в присутствии основания, такого как триэтиламин, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан Соединения формулы (I), в которых А представляет собой радикал формулы (d), в котором группаR6 находится в 3-положении и представляет собой алкилоксикарбонилметил или гидроксикарбонилметил, представленные формулами (Im-1) и (Im-2), соответственно, в которых Rml представляет собой алкил, можно получить путем взаимодействия соединения формулы (XVIII), например, обработкой основанием, таким как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, осуще- 15014104 ствляя замыкание цикла с образованием смеси соединений формул (Im-1) и (Im-2), которые можно разделить обычным способом, например, при помощи колоночной хроматографии Соединение формулы (Im-1) может быть превращено в соединение формулы (I), в которой R6 представляет собой 2-гидроксиэтил, представленное формулой (Im-3), восстановлением, например, литийалюминийгидридом в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран. Полученное соединение формулы (Im-3) может быть превращено в соединение формулы I, в которой R5 представляет собой алкилсульфонилоксиэтил, представленное формулой (Im-4), например, обработкой алкилсульфонилгалогенидом, например алкилсульфонилхлоридом, например, в присутствии основания, такого как триэтиламин, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Соединение формулы (Im-4) можно превратить в соединение формулы (I), в которой R6 представляет собой алкилоксиэтил или арилоксиэтил, представленное формулой (Im-5), в которой Rm2 представляет собой алкил или арил, например, обработкой соединением формулы Rm2-M, где М представляет собой щелочной металл, например натрий, в подходящем растворителе, таком как метанол или (СН 3)2 СНО. Альтернативно, соединение формулы (Im-4) может быть превращено в соединение формулы (I), в которой R6 представляет собой моно-или диалкиламиноэтил, представленное формулой (Im-6), в которой Rm3 представляет собой моно- или диалкиламино, например, обработкой соединением формулы Rm3H в присутствии основания, такого как оксид кальция, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран. Альтернативно, соединение формулы (Im-2) может быть превращено в соединение формулы (I), в которой R6 представляет собой моно- или диалкиламинокарбонилметил или ариламинокарбонилметил,представленное формулой (Im-7), в которой Rm4 представляет собой моно- или диалкиламино или ариламино, обработкой соединением формулы Rm4H в присутствии 1-гидрокси-1 Н-бензотриазола, (СН 3)2 СНО и дициклогексанкарбодиимида Соединения формулы (XVIII) можно получить обычным способом, например, как описано ниже в примерах. Кроме того, соединения формулы (I) могут быть превращены друг в друга, следуя известным в данной области реакциям превращения, например:a) соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой гидрокси, может быть превращено в соответствующее соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой оксо, обработкой окислителем, таким как ClCOCOCl, например, в присутствии основания, такого как триэтиламин, обычно в растворителе, таком как дихлорметан и/или ДМСО;b) соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой оксо, можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой гем(гидрокси)(алкил), обработкой реактивом Гриньяра, таким как CH3MgCl, обычно в растворителе, таком как тетрагидрофуран;c) соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой гидрокси, можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой алкилокси, обработкой подходящим алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид, например алкилиодид, например, в присутст- 17014104 вии основания, такого как гидрид натрия, обычно в растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан;d) соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой гидрокси, можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой арилокси, обработкой подходящим арилирующим агентом, таким как соответствующий фенол, в присутствии, например, трифенилфосфина и CH3CH2CON=NCOCH2CH3, обычно в растворителе, таком как тетрагидрофуран; аналогичным способом соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой гидроксиалкил, может быть превращено в соответствующее соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой арилоксиалкил;e) соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой алкилоксикарбонил, может быть превращено в соответствующее соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой гидроксикарбонил, гидролизом в щелочных условиях, например, в присутствии гидроксида натрия или гидроксида лития, обычно в водном растворителе, таком как диоксан;f) соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой алкилоксикарбонил или алкилоксикарбонилалкил, может быть превращено в соответствующее соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой гидроксиалкил, восстановлением, например, в присутствии литиалюминийгидрида,обычно в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир;g) соединение формулы (I), в котором R2 представляет собой галоген (например йод), можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в котором R2 представляет собой циано, обработкой цианидным соединением, например цианид цинка, в присутствии соединения палладия, такого какi) соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой гидрокси, может быть превращено в соответствующее соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси или арилалкилкарбонилокси, обработкой подходящим ацилирующим агентом, таким как ацилгалогенид, например ацилхлорид, например, в присутствии нанесенного на полимер -DIPEA, -DIEA или трис-амина, обычно в растворителе, таком как дихлорметан; (ii) соединение формулы (I), в которомR3 представляет собой гидроксиалкил, может быть превращено в соответствующее соединение формулы(I), в котором R3 представляет собой алкилоксикарбонилоксиалкил, обработкой подходящим ацилирующим агентом, таким как ацилгалогенид, например ацилхлорид, например, в присутствии основания, такого как 4-диметиламинопиридин, обычно в растворителе, таком как дихлорметан;(h) соединение формулы (I), в котором А представляет собой радикал формулы (а), m равно 2 и две группы R3 представляют собой гидрокси и 1-пропенил, соответственно, представленное нижеследующей формулой (In-1), можно превратить в соединение формулы (In-2), например, обработкой I(Py)2BF4 в подходящем растворителе, например дихлорметане, которое затем можно превратить в соединение формулы (I), в котором А представляет собой радикал формулы (b) и цикл В замещен гидроксиметильной группой, представленное нижеприведенной формулой (In-3), например, обработкой метоксидом натрия в подходящем растворителе, например метаноле(j) соединение формулы (I), в котором А представляет собой радикал формулы (а), в котором R3 представляет собой гидроксиалкил, может быть превращено в соответствующее соединение формулы (I),в котором R3 представляет собой алкиламинокарбонилоксиалкил, ариламинокарбонилоксиалкил или арилалкиламинокарбонилоксиалкил, обработкой подходящим соединением RNCO, в котором R представляет собой алкил, арил или арилалкил, например, в присутствии основания, такого как триэтиламин или 4-диметиламинопиридин, обычно в растворителе, таком как дихлорметан; аналогичным способом соединение формулы (I), в котором R6 представляет собой гидроксиалкил, может быть превращено в соответствующее соединение формулы (I), в котором R5 представляет собой алкиламинокарбонилоксиалкил. Вышеупомянутые промежуточные соединения являются либо коммерчески доступными, либо их- 18014104 можно получить, следуя известным в данной области способам. Например, промежуточные соединения формулы (III) можно получить согласно способу, описанному Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973),16(4), p. 403-407). Альтернативно, промежуточные соединения формулы (III) могут быть также получены взаимодействием производного эпоксидного соединения формулы (XIX) с реактивом Гриньяра формулы (XX), гдеX представляет собой галоген, получая таким образом промежуточное соединение формулы (XXI), которое впоследствии может быть циклизовано согласно известным в данной области способам, таким как способ, описанный в Monkovic et al. Эпоксиды формулы (XIX) можно получить, используя известные в данной области способы, такие как, например, эпоксидирование промежуточного соединения формулы (XXII) подходящим пероксидом,таким как м-хлорпербензойная кислота. Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) можно получить, применяя известные в данной области методы. Диастереомеры могут быть разделены с помощью физических методов, таких как селективная кристаллизация и хроматографические техники, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и т.п. Экспериментальная часть В дальнейшем, "DMF" означает N,N-диметилформамид (ДМФА), "DCM" означает дихлорметан,"DIPE" означает диизопропиловый эфир, "DMSO" означает диметилсульфоксид (ДМСО), "Et2O" означает диэтиловый эфир, "EtOAc" означает этилацетат, "EtOH" означает этанол, "МеОН" означает метанол,"TFA" означает трифторуксусную кислоту, "THF" означает тетрагидрофуран (ТГФ). А. Получение промежуточных соединений Пример А 1. Получение промежуточного соединения 1[2R-(2,3 а,12b)]-11-фтор-2-гидроксиметил-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2H-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-b]фуран (4,1 г, 0,0144 моль) растворяют в DCM (20 мл). Добавляют триэтиламин (0,0173 моль) и смесь охлаждают на бане со льдом. Раствор 4-метилбензолсульфонилхлорида (0,0159 моль) в DCM (10 мл) добавляют свыше 5 мин. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 0 С, затем смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Добавляют воду (20 мл). Слои разделяют. Органическую фазу перемешивают в 10% водном растворе карбоната калия в течение одного часа. Слои разделяют. Органический слой сушат(MgSO4), фильтруют и выпаривают. Остаток перемешивают в толуоле (30 мл). Добавляют 10% водный раствор карбоната калия (30 мл). Слои разделяют. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и рас- 19014104 творитель выпаривают, получая 5,8 г (92%) [2R-(2,3 а,12b)]-11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2Hдибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-b]фуран-2-метанол-4-метилбензолсульфоната, промежуточное соединение 1. Альтернативный способ получения этого промежуточного соединения описан в WO 03/048146[CAS номер= 543741-40-8]. Пример А 2. Получение промежуточного соединения 2 К смеси соединения 156 (0,001265 моль) в толуоле (6 мл) медленно добавляют при 0 С тионилхлорид (0,006325 моль), реакционную смесь нагревают при 70 С в течение 10 ч и затем ее охлаждают до комнатной температуры. Летучие компоненты выпаривают в вакууме. Добавляют толуол (10 мл) и смесь упаривают в вакууме, получая промежуточное соединение 2. Пример A3. Получение промежуточного соединения 3 Смесь промежуточного соединения 1 (0,023 моль), пиперазина (0,23 моль) и оксида кальция (2,3 моль) в ТГФ перемешивают и нагревают в течение 16 ч при 140 С (температура масляной бани), затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток поглощают в EtOAc и промывают два раза водой. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и растворитель выпаривают (вакуум), получая промежуточное соединение 3 в виде коричневого масла. Пример А 4.a) Получение промежуточного соединения 4 Смесь промежуточного соединения 1 (0,0068 моль), 2-аминоэтанола (0,068 моль) и оксида кальция(0,068 моль) в ТГФ (15 мл) нагревают при 120 С (температура масляной бани) в течение 16 ч. Полученную суспензию фильтруют через целит и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между несмешивающимися растворителями DCM и водой; органический слой отделяют,промывают NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, затем сушат (Na2SO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Оставшееся масло очищают колоночной хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент: смесь DCM/MeOH 95/5). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 2,2 г (99%) промежуточного соединения 4.b) Получение промежуточного соединения 5 Смесь промежуточного соединения 4 (0,0067 моль), этилового эфира (Е)-4-бром-2-бутеновой кислоты (0,0067 моль) и триэтиламина (0,0067 моль) в воде (30 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют гидроксид натрия (0,010 моль) и смесь перемешивают в течение 30 мин, затем распределяют между- 20014104 несмешивающимися растворителями DCM и водой. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают, получая 2,8 г промежуточного соединения 5 (используемый, как таковой, на следующей реакционной стадии без очистки). Пример А 5. Получение промежуточного соединения 6(0,0157 г) в DCM медленно добавляют к суспензии связанного с полимером 4-меркаптофенола (Aldrich,номер по каталогу 511714, 0,039 моль; загрузка 1,3 ммоль/г) в DCM, безводном (200 мл). Давление сбрасывают и смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывают, промывают смесью THF/DCM (безводная) и сушат (вакуум), получая промежуточное соединение 6. Пример А 6.a) Получение промежуточного соединения 7 К смеси 1,1-диметилэтилового эфира 4-оксо-3-(2-пропенил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (1,67 ммоль) в ТГФ (20 мл) и метаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляют порциями тетрагидроборат натрия (3,33 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем гасят водным насыщенным раствором NH4Cl и перемешивают в течение 10 мин. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и растворитель выпаривают, получая 0,411 г промежуточного соединения 7.b) Получение промежуточного соединения 8TFA (0,102 моль, 30% раствор в DCM) добавляют к промежуточному соединению 7 (0,01019 моль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 4 ч. Добавляют 20% водный раствор карбоната калия и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 2,45 г промежуточного соединения 8 (бесцветное масло, используемое, как таковое, без дополнительной очистки). Пример А 7. А) Получение промежуточного соединения 9 Смесь описанного в J.Med. Chem. 2005, vol. 48,6, pages 1709-1712 (0,0106 моль), тетрафторбората бис(пиридин)йодония (0,0117 моль) и TFA (0,0212 моль) в DCM (50 мл) перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь промывают Na2S2O3 (250 мл) и насыщенным раствором соли (250 мл). Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (масло) очищают колоночной хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент: смесь гептан/EtOAc 9/1). Собирают фракции продукта и растворитель выпаривают, получая 3,9 г (68,4%) промежуточного соединения 9.- 21014104 Пример А 8. Получение промежуточного соединения 10 Смесь промежуточного соединения 1 (0,01824 моль), трет-бутил 4-пиперидилкарбамата (10 г) и оксида кальция (достаточное количество) в ТГФ (достаточное количество) перемешивают и нагревают при 130 С (температура масляной бани) в течение 8 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем фильтруют. Растворитель выпаривают. Остаток поглощают в EtOAc и промывают насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и растворитель выпаривают (вакуум). Остаток поглощают в 25% растворе TFA в DCM (снятие защиты). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и растворитель выпаривают. Остаток поглощают в DCM и затем промывают дважды насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой отделяют, сушат(Na2SO4), фильтруют и растворитель выпаривают (вакуум). Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая промежуточное соединение 10. Пример А 9. Получение промежуточного соединения 11[2R-(2,3 а,12b)] 11-Фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-N-метил-2H-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2b]фуран-2-метанамин (описанный в WO 03/048146) (0,0114 моль) и 1-пиперазинэтанол (0,0342 моль) подвергают микроволновому облучению (мощность: 500 Вт; 150 С; 15 мин). Затем полученную смесь рабавляют EtOAc. Органический раствор промывают водой, сушат (Na2SO4), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент: смесь DCM/MeOH 97/3). Собирают фракции продукта и растворитель выпаривают, получая 2,5 г промежуточного соединения 11 в виде оранжевого масла, которое используют без дополнительной очистки. В. Получение конечных соединений Пример В 1. Получение соединения 1 Смесь промежуточного соединения 1 (0,00253 моль), 3-пирролидинола (0,00759 моль) и оксида кальция (0,250 г) в ТГФ (30 мл) перемешивают и нагревают при 140 С (температура масляной бани) в течение 8 ч, затем охлажденную смесь фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией. Собирают фракции продукта и растворитель выпаривают. Остаток (свободное основание) растворяют в диэтиловом эфире и превращают в этандиоатную соль Промежуточное соединение 1 (0,00096 моль), 4-пиперидинол (0,0012 моль), оксид кальция (0,013 моль) и ТГФ сухой (достаточное количество) нагревают при 140 С (температура масляной бани) в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывают. Растворитель выпаривают (вакуум) и остаток поглощают в DCM, промывают водным насыщенным растворомNa2CO3 и водой. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4) и растворитель выпаривают (вакуум). Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке (элюент: смесь DCM/(MeOH/NH3) 100/0,98/2). Собирают фракции продукта и растворитель выпаривают. Остаток обрабатывают щавелевой кислотой и превращают в этандиоатную соль в Et2O. Полученный осадок отфильтровывают, промывают холодным Et2O и сушат в вакууме, получая 0,070 г соединения 144. Пример В 3. Получение соединений 153 и 154 Смесь промежуточного соединения 1 (0,00091 моль), 4-пиперидинэтанола (0,00456 моль) и оксида кальция (0,0045 моль) в ацетонитриле (достаточное количество) перемешивают и нагревают в запаянной пробирке в течение 3 дней при 100 С. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат упаривают. Полученный таким образом остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке(элюент: смесь DCM/MeOH 98,5/1,5). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 0,343 г соединения 153. Часть этой фракции превращают в соль щавелевой кислоты обработкой щавелевой кислотой в Et2O, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодным Et2O и сушат,получая соединение 154. Пример В 4. Получение соединения 272 Смесь промежуточного соединения 1 (0,0004 4 моль) иJournal of Heterocyclic Chemistry (1968), 5 (4), 467-9], карбоната калия (0,00088 моль) и ДМФА (достаточное количество) подвергают микроволновому облучению при 160 С в течение 20 мин и растворитель выпаривают в потоке N2. Остаток растворяют в ТГФ, затем добавляют полистиролметилизоцианат (3 экв., Aldrich, ref 47368-5, 200-400 меш; загрузка 1,85 ммоль/г (0,00044 моль) и реакционную смесь встряхивают в течение 5 ч. Полимер отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в МеОН (5 мл), добавляют полистирол-SO3H (3 экв., Fluka, ref 06423, 20-50 меш, загрузка 4,6 ммоль/г)(0,00044 моль), затем смесь встряхивают в течение 3 ч, промывают и обрабатывают дважды смесьюMeOH/NH3 (насыщенной). Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток очищают препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остатки превращают в соответствующую этандиоатную соль, получая соединение 272. Смесь промежуточного соединения 1 (1 мол.экв.)/гидрохлорида 1,2,3,4-тетрагидро-6,7 диметоксиизохинолина (3 мол.экв.) и карбоната калия (2 мол.экв.) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают и нагревают при 130 С в течение 45 мин в микроволновой печи (600 Вт). Растворитель выпаривают и остаток поглощают в DCM, затем твердые вещества отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая соединение 276. Пример В 6. Получение соединений 277 и 278 Смесь промежуточного соединения 1 (0,00137 моль), 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (0,00682 моль) и оксида кальция (0,00696 моль) в ацетонитриле (20 мл) нагревают в запаянной пробирке при 100 С в течение 2 дней, затем суспензию фильтруют через подложку целита и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке (элюент: смесьDCM/MeOH 99/1). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 0,300 г соединения 277 (свободное основание). Часть остатка превращают в этандиоатную соль обработкой щавелевой кислотой в Et2O, образовавшийся осадок собирают фильтрацией, промывают холодным Et2O и сушат в вакууме, получая соединение 278. Пример В 7. а) Получение соединений 161 и 162 Смесь промежуточного соединения 1 (0,000456 моль), этилового эфира 4-пиперидинкарбоновой кислоты (0,00458 ммоль) и оксида кальция (0,00232 моль) в ацетонитриле (20 мл) нагревают в запаянной пробирке при 100 С в течение 3 дней, затем суспензию фильтруют через целит и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке (элюент: смесь DCM/MeOH 100/099/1) и затем дополнительно очищают колоночной флэш-хроматографией(элюент: смесь DCM/MeOH 99/1). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 0,288 г соединения 161. Остаточное масло превращают в этандиоатную соль, которую собирают и сушат в вакууме, получая 0,085 г соединения 162 (32,7%). Смесь соединения 161 (0,01818 моль) и гидроксида лития (водный раствор, 20 мл, 0,02 моль) в 1,4 диоксане (70 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизуют, получая 7 г (белое твердое вещество) соединения 156. Часть этой фракции превращают в этандиоатную соль (1:1). Полученный осадок отфильтровывают и сушат, получая указанную соль, соединение 157, в виде серого твердого вещества. 1-Деканамин (0,00029 моль) и PS-диизопропиламин (Aldrich, ref 53873-6; 100-200 меш, загрузка 2,03,5 ммоль/г) (0,000408 моль) добавляют к смеси промежуточного соединения 2 (0,0002415 моль) в DCM(2 мл) и TFA (каталитическое количество, 3 капли) и затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют смесь PS-TRIAMINE (Aldrich, ref 47,210-7; 200-400 меш, загрузка 4,2 ммоль/г) (0,0004 моль), MP-CARBONATE (Fluka, ref 21850; загрузка 3,5 ммоль/г) (0,00096 моль) и PS-ISOCYANATE (3 экв., Aldrich, ref 47368-5, 200-400 меш; загрузка 1,85 ммоль/г) (0,0003 моль) в ДМФА (2 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 24 ч. Неочищенное вещество отфильтровывают и фильтрат упаривают, получая соединение 178. Пример В 8. Получение соединения 166PS-Диизопропиламин (Aldrich, ref 53873-6; 100-200 меш, загрузка 2,0-3,5 ммоль/г) (0,200 г) промывают дважды DCM и затем суспендируют в сухом DCM (15 мл). Добавляют соединение 144 (0,00023 моль) и ацетилхлорид (0,00025 моль) и реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Полимер отфильтровывают и промывают DCM. Органические фильтраты объединяют и упаривают. Остаток обрабатывают щавелевой кислотой и превращают в этандиоатную соль в Et2O. Полученный осадок отфильтровывают, промывают холодным Et2O и сушат в вакууме, получая 0,07 г соединения 166. Этилизоцианат (0,9 экв.) добавляют при комнатной температуре одной порцией к раствору промежуточного соединения 3 (1 экв.) в DCM (6 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляют полистиролизоцианат (3 экв., Aldrich, ref 47368-5: 200-400 меш; загрузка 1,85 ммоль/г) и смесь перемешивают на протяжении ночи. Полимер отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая соответствующее свободное основание, которое превращают в соответствующую соль щавелевой кислоты обработкой щавелевой кислотой в Et2O. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодным Et2O и сушат в вакууме, получая соединение 86. Пример В 10. Получение соединения 119 Смесь промежуточного соединения 3 (0,425 ммоль) и 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина (1,275 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивают при 140 С в течение 45 мин в микроволновой печи при 300 Вт. Добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют DCM. Отделенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Требуемые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток превращают в соль TFA, получая соединение 119. Пример В 11. Получение соединения 78 Циклопропанкарбонилхлорид (1,1 экв.) и триэтиламин (2 экв.) добавляют к раствору промежуточного соединения 3 (0,0005 67 моль, 1 экв.) в DCM (3 мл), перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Добавляют PS-Trisamine(Aldrich, ref 47,210-7; 200-400 меш, загрузка 4,2 ммоль/г), 1 экв.), чтобы извлечь избыточный циклопропанкарбонилхлорид, при перемешивании в течение одного часа. Затем полимер отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток свободного основания растворяют в Et2O и превращают в этандиоатную соль (1:1). Осадок отфильтровывают, промывают холодным Et2O и сушат в вакууме, получая 0,04742 г соединения 78.DCM (безводный, 1 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при -60 С. Смесь свободного основания соединения 1 (0,0005 моль) в DCM (2 мл) добавляют при -60 С и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при -60 С. Добавляют триэтиламин (0,007 моль) при -60 С и затем реакционной смеси предоставляют возможность достичь комнатной температуры. Добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3; органический слой отделяют, сушат (Na2SO4) и растворитель выпаривают. Остаток очищают в (распределительной) гребенке (вакуум) (элюент 1: DCM; элюент 2: смесь DCM/EtOAc 4/1). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток промывают DIPE и сушат, получая 0,077 г Хлорметилмагний (0,00059 моль) добавляют при 0 С к раствору соединения 7 (0,00028 моль) в сухом ТГФ (1 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 10% водный раствор NH4Cl и смесь экстрагируют DCM. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4) и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке (элюент 1: смесь DCM/MeOH 95/5; элюент 2: смесь DCM/(MeOH/NH3) 95/5). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток превращают в этандиоатную соль в простом эфире. Полученный осадок собирают, промывают холодным Et2O и сушат в вакууме, получая 0,0985 гPS-CNBH4Na (Fluka, ref 17337; загрузка 2,5-4,5 ммоль/г) (0,0006 моль) добавляют к раствору промежуточного соединения 3 (0,0002414 моль) и циклогексанкарбоксальдегида (0,0003621 моль) в смеси ТГФ/уксусная кислота (2,2 мл/0,14 мл) (2,34 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют и растворитель выпаривают. Неочищенный остаток обрабатывают PS-SO3H (3 экв., Fluka, ref 06423, 20-50 меш, загрузка 4,6 ммоль/г) и МеОН (0,000361 моль) и смесь перемешивают в течение 20 ч. Полимер отфильтровывают и промывают МеОН. Полимер обрабатывают МеОН, насыщенным аммиаком, в течение 5 ч. Полимер отфильтровывают и раствор МеОНаммиак концентрируют в вакууме, получая соединение 69. Смесь промежуточного соединения 3 (0,000567 моль) и 4-хлорфенилглицидилового простого эфира(2 экв.) в 2-пропаноле (20 мл) перемешивают на протяжении ночи при 130 С (температура масляной бани). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают. Остаток очищают ВЭЖХ. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая соответствующее свободное основание, которое превращают в соответствующую соль щавелевой кислоты обработкой щавелевой кислотой в Et2O. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодным Et2O и сушат в вакууме, получая 0,05628 г соединения 56. Пример В 15. а) Получение соединений 159 и 160 Смесь промежуточного соединения 1 (0,00182 моль), этилового эфира 3-пиперидинкарбоновой(0,00914 моль) и оксида кальция (0,00928 моль) в ацетонитриле (20 мл) нагревают в запаянной пробирке при 100 С в течение 2 дней, затем суспензию фильтруют через целит и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке (элюент: смесьDCM/MeOH 99/1). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая 0,4794 г соединения 159. Часть остатка превращают в этандиоатную соль, которую собирают, промывают холодным Et2O и сушат в вакууме, получая соответствующую этандиоатную соль, соединение 160. Смесь соединения 159 (0,000909 моль) в Et2O (20 мл) перемешивают в атмосфере N2 при -20 С и по каплям добавляют 1 М LiAlH4 в ТГФ (0,00136 моль), затем реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение одного часа. По каплям добавляют 10% водный раствор NH4Cl и полученную смесь фильтруют через подложку целита. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент: смесь DCM/MeOH 97/3). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток превращают в этандиоатную соль, которую собирают, промывают холодным Et2O и сушат в вакууме, получая 0,363 г (80,5%, смесь двух диастереоизомеров) соединения 147. Смесь промежуточного соединения 5 (0,0055 моль) и калиевой соли 2-метил-2-пропанола (0,006 моль) в ТГФ (10 мл) перемешивают при -50 С в течение 2 ч и затем реакционную смесь распределяют между DCM/вода. Водный слой экстрагируют несколько раз DCM; органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент 1: смесь DCM/MeOH 99/1; элюент 2: смесь DCM/MeOH 95/5). Две фракции продукта собирают и растворители выпаривают. Две фракции, каждую, превращают в соответствующую этандиоатную соль; полученные осадки, каждый, отфильтровывают, промывают и сушат, получая, соответственно, соединение 135 и соединение 134. Смесь свободного основания соединения 134 (0,00062 моль), N,N-диметиламина (0,00003 моль), 1 гидрокси-1H-бензотриазола (0,0010 моль) и N,N'-метантетраилбисциклогексанамина (0,0010 моль) в ДМФА (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем реакционную смесь распределяют между водой и DCM и водный слой экстрагируют несколько раз DCM. Органические слои объединяют, экстрагируют NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент: смесь DCM/(MeOH/NH3) 93/7). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток превращают в этандиоатную соль; полученный осадок собирают, промывают холодным Et2O и сушат, получая 0,055 г соединения 136.

МПК / Метки

МПК: C07D 417/12, C07D 413/12, C07D 405/06, C07D 409/14, C07D 307/93, C07D 407/12, C07D 495/04, C07D 405/12, C07D 413/06, C07D 405/14, C07D 409/12

Метки: содержащие, амина, циклического, новые, тетрагидрофурана, тетрациклические, цепь, производные, боковую

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-14104-novye-tetraciklicheskie-proizvodnye-tetragidrofurana-soderzhashhie-bokovuyu-cep-ciklicheskogo-amina.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новые тетрациклические производные тетрагидрофурана, содержащие боковую цепь циклического амина</a>

Похожие патенты