Замещенные соединения миноциклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния млекопитающего

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение миноциклина общей формулы (I)

Рисунок 1

где X означает CR6'R6;

R7 и R7'', каждый независимо, означает водород или незамещенный С1-6алкил;

R4 означает NR4'R4'';

R4' и R4'', каждый независимо, означает водород или незамещенный C1-6 алкил;

R2, R2', R3, R6, R6', R8, R10, R11 и R12 каждый означает водород;

R5 означает гидроксил, водород или незамещенный С1-6алкил;

R9 означает замещенный С1-6алкил, замещенный С2-6алкенил, незамещенный С2-6алкинил, замещенный С2-6 алкинил, незамещенный фенил, замещенный фенил, незамещенный гетероарил, замещенный гетероарил, замещенный амино, тионитрозо или -NHC(=Z')ZR9a,

при этом названный гетероарил содержит 5- и 6-членные моноциклические ароматические или полициклические арильные группы, которые включают от нуля до четырех гетероатомов;

названный замещенный С1-6алкил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей, включающей гидроксил, С3-8циклоалкил, (С1-6алкил)сульфониламино, ди(С1-6алкил)амино(С1-6 алкил)карбониламино, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, нитро, циано, амино, гидроксилом, карбоксилом, формилом, С1-6алкилом, С1-6алкокси, (С1-6алкил)карбонилом, (С1-6 алкокси)карбонилом, алкоксикарбонилокси, аминокарбонилом или (С1-6арил)карбониламино;

названный замещенный С1-6алкенил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей (С1-6алкокси)карбонил, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, нитро, циано, амино, гидроксилом, карбоксилом, формилом, С1-6алкилом, С1-6алкокси, (С1-6алкил)карбонилом, (С1-6 алкокси)карбонилом, аминокарбонилом или (С1-6алкил)карбониламино;

названный замещенный С2-6алкинил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей силил, С3-8циклоалкенил, С3-8циклоалкил, ди(С1-6алкил)амино, карбоксил, (С1-6 алкил)сульфониламино, (С1-6алкокси)карбонил, гидроксил, гетероарил, содержащий 5- и 6-членные моноциклические ароматические или полициклические арильные группы, которые включают от нуля до четырех гетероатомов, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, нитро, циано, амино, гидроксилом, карбоксилом, формилом, С1-6алкилом, С1-6алкокси, (С1-6алкил)карбонилом, (С1-6 алкокси)карбонилом, аминокарбонилом или (С1-6алкил)карбониламино;

названный фенил замещен по меньшей мере одним заместителем выбранным из группы, включающей галоген, нитро, циано, амино, гидроксил, карбоксил, формил, перфторметокси, С1-6алкокси, (С1-6 алкил)карбонил, аминокарбонил, (С1-6алкил)карбониламино и С1-6алкил, предпочтительно замещен галогеном, ди(С1-6алкил)амино, пиперазинилом, фениламино или фосфонато;

названный замещенный гетероарил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген и С1-6алкокси;

названный замещенный амино замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей С2-6алкенил и замещенный С1-6алкил, в случае когда замещенный С1-6алкил замещен гидроксилом, галогеном, фосфонато, пиридилом, С3-8циклоалкилом, (С1-6алкил)карбонилом, (С1-6 алкокси)карбонилом, (С1-6алкил)аминокарбонилом, фенилкарбонилом, незамещенным фенилом или фенилом, замещенным галогеном, нитро, циано, амино, гидроксилом, карбоксилом, формилом, С1-6алкилом, С1-6алкокси, (С1-6алкил)карбонилом, (С1-6алкокси)карбонилом, аминокарбонилом, (С1-6 алкил)карбониламино, метилендиокси, перфторметокси или тетрагидропиран;

Z означает S, NH или О;

Z' означает NH или S и

R9a означает водород, ацил, незамещенный С1-6алкил, незамещенный С2-6алкенил, С3-8циклоалкил, фенил(С1-6 алкил), незамещенный фенил, незамещенный нафтил, (С1-6алкил)карбонил или фенил, замещенный галогеном, нитро, циано, амино, гидроксилом, карбоксилом, формилом, С1-6алкилом, С1-6алкокси, (С1-6 алкил)карбонилом, (С1-6алкокси)карбонилом, аминокарбонилом или (С1-6алкил)карбониламино,

и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

2. Соединение миноциклина по п.1, отличающееся тем, что R5 означает водород, a R4', R4'', R7' и R7'' каждый означает независимо незамещенный С1-6алкил.

3. Соединение миноциклина по п.2, отличающееся тем, что R4', R4'', R7' и R7'' каждый,означает метил.

4. Соединение миноциклина по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R9 означает незамещенный фенил или фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, нитро, циано, амино, гидроксил, карбоксил, формил, перфторметокси, С1-6алкокси, (С1-6 алкил)карбонил, аминокарбонил, (С1-6алкил)карбониламино и С1-6алкил, предпочтительно замещен галогеном, ди(С1-6алкил)амино, пиперазинилом, фениламино или фосфонато.

5. Соединение миноциклина по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R9 означает незамещенный гетероарил или гетероарил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген и С1-6алкокси.

6. Соединение миноциклина по п.5, отличающееся тем, что указанный гетероарил выбран из группы, содержащей фуранил, имидазолил, бензотиофенил, бензофуранил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, бензодиоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоимидазолил, метилендиоксифенил, индолил, тиенил, пиримидил, пиразинил, пуринил, пиразолил, оксазолил, изооксазолил, нафтиридинил, тиазолил, изотиазолил и деазапуринил.

7. Соединение миноциклина по п.6, отличающееся тем, что указанным гетероарилом является тиенил, пиридил или бензофуранил.

8. Соединение миноциклина по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R9 является незамещенным алкинилом или алкинилом, замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей силил, С3-8циклоалкенил, С3-8циклоалкил, ди(С1-6алкил)амино, карбоксил, (С1-6 алкил)сульфониламино, (С1-6алкокси)карбонил, гидроксил, гетероарил, содержащий 5- и 6-членные моноциклические ароматические или полициклические арильные группы, которые включают от нуля до четырех гетероатомов, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, нитро, циано, амино, гидроксилом, карбоксилом, формилом, С1-6алкилом, С1-6алкокси, (С1-6алкил)карбонилом, (С1-6 алкокси)карбонилом, аминокарбонилом или (С1-6алкил)карбониламино.

9. Соединение миноциклина по п.8, отличающееся тем, что указанной циклоалкенильной группой является циклопентенил или циклогексенил.

10. Соединение миноциклина по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R9 означает С1-6алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей, включающей гидроксил, С3-8циклоалкил, (С1-6алкил)сульфониламино, ди(С1-6алкил)амино(С1-6алкил)карбониламино, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, нитро, циано, амино, гидроксилом, карбоксилом, формилом, С1-6алкилом, С1-6алкокси, (С1-6алкил)карбонилом, (С1-6алкокси)карбонилом, алкоксикарбонилокси, аминокарбонилом или (С1-6арил)карбониламино.

11. Соединение миноциклина по п.10, отличающееся тем, что указанным замещенным С1-6алкилом является 2-циклопентилэтил.

12. Соединение миноциклина по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R9 означает -NHC(=Z')ZR9a.

13. Соединение миноциклина по п.12, отличающееся тем, что Z' означает S.

14. Соединение миноциклина по п.12 или 13, отличающееся тем, что Z означает NH.

15. Соединение миноциклина по п.12 или 13, отличающееся тем, что Z означает О.

16. Соединение миноциклина по п.12 или 13, отличающееся тем, что Z означает S.

17. Соединение миноциклина по любому из пп.12-16, отличающееся тем, что R9aозначает незамещенный С1-6алкил, незамещенный С2-6алкенил, С3-8циклоалкил, фенил(С1-6алкил), незамещенный фенил, незамещенный нафтил, (С1-6алкил)карбонил, фенилкарбонил или фенил, замещенный галогеном, нитро, С1-6 алкилом или С1-6алкокси.

18. Соединение миноциклина по п.17, отличающееся тем, что указанным С1-6алкокси является метокси.

19. Соединение миноциклина по п.17, отличающееся тем, что указанный С1-6алкокси является пергалогенированным.

20. Соединение миноциклина по п.19, отличающееся тем, что указанный С1-6алкокси является перфторметокси.

21. Соединение миноциклина по п.17, отличающееся тем, что указанный замещенный фенил замещен метилом, этилом, пропилом, бутилом или пентилом.

22. Соединение миноциклина по п.17, отличающееся тем, что указанным галогеном является фтор, хлор или бром.

23. Соединение миноциклина по п.17, отличающееся тем, что указанным замещенным фенилом является паранитрофенил, параметоксифенил, параперфторметоксифенил, параацетилфенил, 3,5-метилендиоксифенил, 3,5-диперфторметилфенил, парабромфенил, парахлорфенил или парафторфенил.

24. Соединение миноциклина по п.17, отличающееся тем, что R9a означает метил, этил, пропил, бутил или пентил.

25. Соединение миноциклина по п.17, отличающееся тем, что R9a означает незамещенный С2-6алкенил.

26. Соединение миноциклина по п.25, отличающееся тем, что R9a означает пент-1-енил.

27. Соединение миноциклина по п.12, отличающееся тем, что Z' означает NH, Z означает NH, a R9a означает незамещенный С1-6алкил.

28. Соединение миноциклина по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R9 означает тионитрозо.

29. Соединение миноциклина, выбранное из группы, включающей в себя следующие соединения:

Рисунок 2

Рисунок 3

Рисунок 4

Рисунок 5

Рисунок 6

Рисунок 7

Рисунок 8

Рисунок 9

Рисунок 10

Рисунок 11

Рисунок 12

Рисунок 13

Рисунок 14

Рисунок 15

Рисунок 16

Рисунок 17

Рисунок 18

Рисунок 19

Рисунок 20

Рисунок 21

Рисунок 22

Рисунок 23

Рисунок 24

и

Рисунок 25

или их фармацевтически приемлемые соли.

30. 9-Замещенное соединение миноциклина общей формулы

Рисунок 26

где R4', R4'', R7' и R7'' каждый означает незамещенный С1-6алкил и R9означает пиридилэтинил, (С2-6 алкенил)карбамат, (С1-6алкил)акрилат, нафтил, галогенацетил, (С1-6алкил)карбамат, бензофуранил, фенилпропионамино, тозиламино, метоксипиридил, (С2-6алкенил)амино, гидроксибутиламино, гидроксипропиламино, фенил, нитрофенил, нитрофенил(С2-6алкинил), аминофенил, (С1-6алкокси)фенил, галогенфенилмочевину, цианофенил, карбоксифенил, ацилфенил, (С1-6алкил)фенил, галогенфенил, карбоксиалкилфенил, фенил(С2-6алкинил), С2-6алкинил, (С1-6алкил)глицинэтилэфирную группу; группу стирола, группу тиофена и (С1-6алкил)аминофосфогруппу; и его фармацевтически приемлемые соли.

31. 9-Замещенное соединение миноциклина, выбранное из группы, включающей

9-изопропенилкарбаматминоциклин,

9-(2-пиридилэтинил)миноциклин,

9-бутилакрилатминоциклин,

9-нафтилминоциклинмочевина,

9-хлорацетилминоциклинмочевина,

9-неопентилминоциклинкарбамат,

9-бензофуранилминоциклин,

9-(фенилпропионамино)миноциклин,

9-тозиламиноминоциклин,

9-(2-метокси-3-пиридил)миноциклин,

9-(N-2'-гидроксидецил-9'-енамино)миноциклин,

9-BOC-NH-миноциклин,

9-(N-2'-гидроксибутиламино)миноциклин,

9-(N-3-хлор-2-гидроксипропиламино)миноциклин,

9-паратолилминоциклин,

9-(3'-нитрофенил)миноциклин,

9-(4-нитрофенилэтинил)миноциклин,

9-(3-аминофенил)миноциклин,

9-(4-хлор-2-трифторметилфенил)миноциклинмочевина,

9-(параметоксифенил)миноциклин,

9-(4'-метоксифенил)миноциклин,

9-(3,4-метилендиоксифенил)миноциклин,

9-(4'-цианофенил)миноциклин,

9-(4'-карбоксифенил)миноциклин,

9-(3-формилфенил)миноциклин,

9-(4'-трет-бутилфенил)миноциклин,

9-(3-хлорфенил)миноциклин,

9-(2',4'-дифторфенил)миноциклин,

9-(3,4-дифторфенил)миноциклин,

9-(4'-хлорфенил)миноциклин,

9-(3,4-дихлорфенил)миноциклин,

9-(4'-трифторметилфенил)миноциклин,

9-(3-этоксифенил)миноциклин,

9-(4-карбоксиметилфенил)миноциклин,

9-(фенилэтинил)миноциклин,

9-(3-гидроксифенилэтинил)миноциклин,

9-(паратолилэтинил)миноциклин,

9-(параметоксифенилэтинил)миноциклин,

9-этинилминоциклин,

9-(парафторэтинил)миноциклин,

9-(триметилсилилэтинил)миноциклин,

9-(пропионил)миноциклин,

9-(циклогексенилэтинил)миноциклин,

9-(1-циклогексил-1-гидроксиэтинил)миноциклин,

гидрохлорид 9-пропилглицинэтилового эфира миноциклина или

9-метилглицинэтиловый эфир миноциклина,

9-(стирол)миноциклин,

9-(4'-фторстирол)миноциклин,

9-(2-тиофен)миноциклин,

9-(5'-хлор-2'-тиофен)миноциклин,

9-(параметоксифениламинофосфо)миноциклин,

9-(фениламинофосфо)миноциклин,

9-(параметоксифениламинофосфо)миноциклин и

9-(фениламинофосфо)миноциклин.

32. Способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния субъекта, отличающийся тем, что указанному субъекту вводят 9-замещенное соединение миноциклина по любому из пп.1 и 29-31 и лечат указанного субъекта от указанного чувствительного к тетрациклину состояния.

33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанным чувствительным к тетрациклину состоянием является бактериальная инфекция.

34. Способ по п.33, отличающийся тем, что указанная бактериальная инфекция связана с Е.coli, S.aureus или Е.faecalis.

35. Способ по п.34, отличающийся тем, что указанная бактериальная инфекция устойчива к другим тетрациклиновым антибиотикам.

36. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанное соединение вводят в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

37. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1 и 29-31 и фармацевтически приемлемый носитель.


Текст

Смотреть все

ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ МИНОЦИКЛИНА (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОГО К ТЕТРАЦИКЛИНУ СОСТОЯНИЯ МЛЕКОПИТАЮЩЕГО Настоящее изобретение относится, по крайней мере частично, к новым 9-замещенным соединениям миноциклина Эти соединения миноциклина могут быть использованы для лечения многочисленных чувствительных к тетрациклину состояний, таких как бактериальная инфекция и новообразования, наряду с другими известными областями применений соединений миноциклина и тетрациклина, в основном в качестве блокаторов оттока тетрациклина и модуляции экспрессии генов.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ТРАСТИС ОФ ТАФТС КОЛЛИДЖ; ПЭРЭТЕК ФАМЭСЬЮТИКЭЛС, ИНК. (US) 013908 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к области медицинской химии, более конкретно к химии антибиотиков, и, в частности, касается новых замещенных соединений миноциклина, в особенности 9-замещенных соединений миноциклина и их использования для лечения состояний у млекопитающего, чувствительных к действию тетрациклина. Уровень техники Разработка тетрациклиновых антибиотиков является прямым результатом систематического анализа бактериального состава образцов почв, собранных в различных частях земного шара, с целью обнаружения микроорганизмов, способных продуцировать бактерицидные и/или бактериостатические композиции. Первым из таких новых соединений в 1948 г. был обнаружен антибиотик под названием хлортетрациклин. Двумя годами позже был обнаружен окситетрациклин. Изучение химической структуры таких соединений подтвердило сходство их свойств и в 1952 г. явилось аналитической основой для получения третьего представителя этой группы - тетрациклина. Новое семейство соединений тетрациклина, не содержащих присоединенной к кольцу метильной группы, которая присутствовала в предыдущих препаратах тетрациклина, было получено в 1957 г. и получило широкое распространение в 1967 г., а миноциклин используется с 1972 г. Позднее исследования были сфокусированы на разработке новых композиций на основе тетрациклиновых антибиотиков, эффективных при лечении различных состояний с использованием различных способов введения. Были исследованы также новые аналоги тетрациклина с равным или более эффективным действием по сравнению с первыми соединениями тетрациклина. Примеры включают патенты США 2980584, 2990331, 3062717, 3165531, 3454697, 3557280, 3674859, 3957980, 4018889, 4024272 и 4126680. В этих патентах представлен широкий спектр фармацевтически активных композиций на основе тетрациклина и аналогов тетрациклина. Позднее, сразу же после их открытия и внедрения, было показано, что тетрациклины обладают чрезвычайно высокой фармакологической эффективностью в отношении риккетсий, ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий и агентов, вызывающих венерическую лимфогранулему, конъюктивиты с включениями и пситтакоз. Тактетрациклины стали известны как антибиотики "широкого спектра". В связи с последующим исследованием их антимикробной активности in vitro, эффективности по отношению к экспериментальным инфекциям и фармакологических свойств класс тетрациклинов быстро получил широкое распространение в терапии. Однако указанное широко распространенное использование тетрациклинов как для лечения серьезных, так и неопасных заболеваний и расстройств привело к развитию устойчивости к этим антибиотикам даже среди высокочувствительных бактериальных штаммов, как симбиотических, так и патогенных (например, Pneumococci и Salmonella). Появление устойчивых к тетрациклину организмов привело к общему отказу от использования композиций на основе тетрациклина и аналогов тетрациклина. Сущность изобретения Изобретение включает в себя, по крайней мере частично, соединения миноциклина общей формулыR2, R4', R4, R7' и R7, каждый независимо, означает водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический остаток или остаток пролекарства;R2', R3, R10, R11 и R12 каждый означает водород или остаток пролекарства;R9a, R9b, R9c, R9d, R9e и R9f, каждый независимо, означает водород, ацил, алкил, алкенил, алкинил, ал-1 013908 кокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический,гетероароматический остаток или остаток пролекарства;Y' и Y, каждый независимо, означает водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства. Изобретение относится также, по крайней мере частично, к 9-замещенным соединениям миноциклина общей формулы (II) где R4', R4, R7' и R7 каждый означает алкил иR9 означает пиридилэтинил, алкенилкарбамат, галоген, алкилакрилат, нафтил, галогенацетил, алкилкарбамат, циклопентил или циклопентенил, бензофуранил, фенилпропионамино, тозиламино, метоксипиридил, алкенамино, N-трет-бутил, трет-бутиламид, гидроксибутиламино, гидроксипропиламино,фенил, нитрофенил, нитрофенилалкинил, аминофенил, алкоксифенил, галогенфенилмочевину, цианофенил, карбоксифенил, ацилфенил, алкилфенил, галогенфенил, алкоксифенил, карбоксиалкилфенил, фенилалкинил, алкинил, алкилглицинэтилэфирную группу, стирол, тиофен и алкиламинофосфо группу; и к их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам и пролекарствам. Изобретение относится также к способам использования соединений миноциклина по изобретению для лечения субъектов, страдающих от состояний, которые могут быть излечены этими соединениями миноциклина. Изобретение включает в себя также фармацевтические композиции, содержащие соединения миноциклина по настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение относится также к применению соединения миноциклина по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, например лекарственного средства для лечения состояний, чувствительных к тетрациклину. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Настоящее изобретение относится, по крайней мере частично, к новым 9-замещенным соединениям миноциклина. Эти соединения миноциклина могут быть использованы для лечения многочисленных чувствительных к тетрациклину состояний, таких как бактериальные инфекции и новообразования, наряду с другими известными областями применений соединений миноциклина и тетрациклина, в основном в качестве блокаторов оттока тетрациклина и модуляции экспрессии генов. Изобретение включает в себя, по крайней мере частично, соединения миноциклина общей формулыR2, R4', R4, R7' и R7, каждый независимо, означает водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический остаток или остаток пролекарства;R2', R3, R10, R11 и R12 каждый означает водород или остаток пролекарства;R9a, R9b, R9c, R9d, R9e и R9f, каждый независимо, означает водород, ацил, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический,гетероароматический остаток или остаток пролекарства;Y' и Y, каждый независимо, означает водород, галоген, гидроксил, циано, сульфгидрил, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства. Термин "соединения миноциклина" относится к соединениям формулы (I), описанной выше. В настоящем изобретении термин "соединения миноциклина" включает в себя соединения, в которых X означает CR6R6', a R2, R2', R5, R6, R6', R8, R9, R10, R11 и R12 каждый означает водород, R4 означает NR4'R4; aR4', R4, R7' и R7 каждый означает низший алкил (например, метил). Примеры R9 включают в себя замещенные и незамещенные арильные группы. Арильные группы включают в себя замещенные и незамещенные гетероарилы (например, фуранил, имидазолил, бензотиофенил, бензофуранил, хинолинил, изохинолинил, бензодиоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоимидазолил, метилендиоксифенил, индолил, тиенил, пиримидил, пиразинил, пуринил, пиразолил, оксазолил, изооксазолил, нафтиридинил, тиазолил, изотиазолил или деазапуринил), замещенный или незамещенный фенил и группы, содержащие более одного ароматического кольца, такие как нафтил. Примеры заместителей R9 включают в себя, без ограничения перечисленным, алкил, алкенил, галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, алкилоксикарбонил, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, арилалкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил,силил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, аралкил, фосфонато, фосфинато, циано, амино, ациламино, амидо, имино, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, арилтио, тиокарбоксилат, алкилсульфинил,сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, азидо, гетероциклил, алкиларил, арил и гетероарил. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения арильная группа R9 может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, например, таким как карбоксилат, алкил, алкенил, алкинил,арил, гетероцикл, циано, амино, галоген, алкокси, алкоксикарбонил, амидо, алкилкарбонил или нитро. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R9 включает в себя замещенные или незамещенные алкинилы. Алкинильная группа R9 может быть замещена замещенной или незамещенной арильной группой, такой как, например, фенил. Возможные заместители замещенной фенильной группы включают в себя, например, такие, как перечисленные выше для арильной группы R9. Более того, замещенная алкинильная группа R9 может быть замещена следующими группами: гетероарил (например,пиридинил), алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил,циклопентил, циклогексил и т.д.), алкенил (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.д.), карбоксилат, силил (например, триалкилсилил, например, триметилсилил), аралкил или алкилоксикарбонил. Каждая из этих групп может быть, кроме того, замещена заместителями, такими как алкил, алкенил,галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, алкилоксикарбонил, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, арилалкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, арилкарбонил, аминоалкил, арилалкилкарбонил, алкенилкарбонил,алкоксикарбонил, силил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, аралкил, фосфонато, фосфинато,циано, амино, ациламино, амидо, имино, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, арилтио, тиокарбоксилат, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, азидо, гетероциклил, алкиларил, арил и гетероарил. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения алкинильная группа R9 может быть замещена аминоалкильной группой. Аминоалкил может также быть замещен, например, следующими группами: алкил, алкенил, алкинил, ацил, карбонил или алкилсульфон. В другом варианте воплощения настоящего изобретения алкинильная группа R9 может быть замещена циклоалкенильной группой, такой как, например, циклопентен. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R9 означает алкил. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Примеры алкильных групп включают в себя, например, линейные, разветвленные или циклические алкильные группы. Например, алкильные группы включают в себя метил, этил, изопропил, н-пропил, изо-бутил, н-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил,-3 013908 нонил, децил и т.п. Циклические алкильные группы могут также содержать по меньшей мере одно кольцо, такое как, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и т.п. В одном варианте воплощения настоящего изобретения алкильная группа R9 означает 2-циклопентилэтил. Примеры заместителей алкильных групп включают в себя, например, галогены (фтор, хлор, бром,иод), гидроксил, алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, перфторметокси,перхлорметокси и т.п.), алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, арилалкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, карбокси, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, силил,аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино, ациламино, амидо,имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфат, алкилсульфинил, алкенил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, азидо, гетероциклил, алкиларил, арил и гетероарил. В другом варианте воплощения настоящего изобретения соединение миноциклина согласно изобретению представляет собой соединение, где R9 означает -NR9cC(=Z')ZR9a, -CH2NR9cC(=Z')ZR9a,-(CH2)2NR9cC(=Z')ZR9a, или -(CH2)3NR9cC(=Z')ZR9a. В определенных вариантах воплощения настоящего изобретения R9 означает -NR9cC(=Z')ZR9a или -CH2NR9cC(=Z')ZR9a. Примеры R9c включают в себя водород. Z' может означать, например, S, NH или О. Примеры Z включают в себя NR9b (например, R9b означает водород, алкил и т.п.), О или S. Примеры групп R9a включают в себя арильные группы, такие как замещенный и незамещенный фенил. Примеры возможных заместителей арильных групп R9a включают в себя, без ограничения перечисленным, алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, перфторметил, перхлорэтил и т.п.), алкенил, галогены (например, фтор, хлор, бром, иод), гидроксил, алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, перфторметокси, перхлорметокси и т.п.), алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, арилалкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, силил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино, ациламино, амидо, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфат, алкилсульфинил,сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, ацетил, алкил, азидо, гетероциклил, алкиларил, арил и гетероарил. В определенных вариантах воплощения настоящего изобретения по крайней мере одним из заместителей замещенного фенила является нитро, алкокси (например, метокси, метилендиокси, перфторметокси), алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, или пентил), ацетил, галогены (фтор, хлор, бром или иод) или амино (например, диалкиламино). В определенных вариантах воплощения настоящего изобретения алкоксигруппа является пергалогенированной, например представляет собой перфторметокси. Примеры арильных групп R9a включают в себя, без ограничения перечисленным, незамещенный фенил, паранитрофенил, параметоксифенил, параперфторметоксифенил, параацетилфенил, 3,5 метилендиоксифенил, 3,5-диперфторметилфенил, парабромфенил, парахлорфенил и парафторфенил. Другие примеры арильных групп R9a включают в себя замещенные или незамещенные гетероциклы(например, фуранил, имидазолил, бензотиофенил, бензофуранил, хинолинил, изохинолинил, бензодиоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоимидазолил, метилендиоксифенил, индолил, тиенил, пиримидил, пиразинил, пуринил, пиразолил, пиролидинил, оксазолил, изооксазолил, нафтиридинил, тиазолил, изотиазолил или деазапуринил) и замещенные и незамещенные биарилгруппы, такие как нафтил и флуорен.R9a также может включать в себя замещенный или незамещенный алкил, например метил, этил,пропил, бутил, пентил и т.п. Примеры заместителей включают в себя, без ограничения перечисленным,галогены (фтор, хлор, бром, иод), гидроксил, алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутоксиит.п.), алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, арилалкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, силил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино, ациламино, амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио,арилтио, тиокарбоксилат, сульфат, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро,азидо, алкенил, гетероциклил, алкиларил, арил и гетероарил.R9a может также означать замещенный или незамещенный алкенил. Примеры заместителей алкенильных групп R9a включают в себя перечисленные выше группы для алкильных групп R9a. Примеры алкенильных групп R9a включают в себя пент-1-енил. В варианте воплощения настоящего изобретения Z' означает NH, Z означает NH и R9a означает алкил. Настоящее изобретение относится также к соединениям, в которых R9 означает аминоалкил (например, аминометил). Кроме того, аминоалкильные группы R9 могут быть замещены. Примеры заместителей включают в себя арильные группы, такие как, например, замещенный или незамещенный фенил(например, метилендиоксифенил или параперфторметоксифенил) или гетероароматические группы, которые обеспечивают выполнение основной предназначенной функции соединения по настоящему изобретению.-4 013908 Примеры соединений миноциклина по настоящему изобретению включают в себя соединения, перечисленные в табл. 1, наряду с соединениями, приведенными ниже: Изобретение включает в себя также фармацевтически приемлемые соли данных соединений. Другие соединения по настоящему изобретению перечислены в табл. 1. Настоящее изобретение относится также, по крайней мере частично, к 9-замещенным соединениям миноциклина общей формулыR9 означает пиридилэтинил, алкенилкарбамат, галоген, алкилакрилат, нафтилмочевину, галогенацетил, алкилкарбамат, циклопентил или циклопентенил, бензофуранил, фенилпропионамино, тозиламино,метоксипиридил, алкенамино, N-трет-бутил, трет-бутиламид, гидроксибутиламино, гидроксипропиламино, фенил, нитрофенил, нитрофенилалкинил, аминофенил, галогенфенилмочевину, алкоксифенил, цианофенил, карбоксифенил, ацилфенил, алкилфенил, галогенфинил, алкоксифенил, карбоксиалкилфенил,фенилалкинил, алкинил, алкилглицинэтилэфир, стирол, тиофен и алкиламинофосфо; и к их фармацевтически приемлемым солям. Термин "9-замещенное соединение миноциклина" включает в себя соединения миноциклина, содержащие заместитель в положении 9. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения соединение представляет собой производное миноциклина. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает алкенилкарбамат. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9 изопропенилкарбаматминоциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает пиридилэтинил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(2 пиридилэтинил)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает галоген. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-иодминоциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает алкилакрилат. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9 бутилакрилатминоциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает нафтилмочевину. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9 нафтилминоциклинмочевину. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает галогенацетил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9 хлорацетилминоциклинмочевину. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает алкилкарбамат. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9 неопентилминоциклинкарбамат.-6 013908 Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает циклопентил или циклопентенил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-циклопентенминоциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает бензофуранил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9 бензофуранилминоциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает фенилпропионамино. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9(фенилпропионамино)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает тозиламино. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-тозиламиноминоциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает метоксипиридил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(2-метокси-3 пиридил)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает алкенамино. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(N-2'-гидроксидецил-9'енамино)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает N-трет-бутил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают гидрохлорид N-третбутилминоциклина. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает трет-бутиламид. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-ВОС-NHминоциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает гидроксибутиламино. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(N-2'-гидроксибутиламино)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает гидроксипропиламино. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(N-3-хлор 2-гидроксипропиламино)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает фенил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают гидрохлорид 9-фенилминоциклина и 9-паратолилминоциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает нитрофенил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(3'нитрофенил)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает нитрофенилалкинил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(4'-нитрофенилэтинил)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает аминофенил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(3-аминофенил)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает галогенфенилмочевину. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(4-хлор-2 трифторметилфенил)миноциклинмочевина. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает алкоксифенил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(параметоксифенил)миноциклин, 9-(4'-метоксифенил)миноциклин и 9-(3,4-метилендиоксифенил)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает цианофенил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(4'-цианофенил)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает карбоксиалкилфенил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(4'-карбоксифенил)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает ацилфенил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(3-формилфенил)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает алкилфенил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(4'-третбутилфенил)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает галогенфенил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(3 хлорфенил)миноциклин, 9-(2',4'-дихлорфенил)миноциклин, 9-(3,4-дифторфенил)миноциклин, 9-(4'-7 013908 хлорфенил)миноциклин, 9-(3,4-дихлорфенил)миноциклин и 9-(4'-трифторметилфенил)миноциклин. Согласно другому вариантувоплощения настоящего изобретения R9 означает алкоксифенил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(3 этоксифенил)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает карбоксиалкилфенил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(4 карбоксиметилфенил)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает фенилалкинил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9(фенилэтинил)миноциклин, 9-(3-гидроксифенилэтинил)миноциклин, 9-(паратолилфенил)миноциклин и 9-(параметоксифенилэтинил)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает алкинил. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-этинилминоциклин, 9(парафторэтинил)миноциклин, 9-(триметилсилилэтинил)миноциклин, 9-(пропионил)миноциклин, 9(циклогексенилэтинил)миноциклин и 9-(1-циклогексил-1-гидроксиэтинил)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает алкилглицинэтилэфир. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают гидрохлорид 9-пропилглицинэтилового эфира миноциклина и 9-метилглицинэтиловый эфир миноциклина. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает стирол. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(стирол)миноциклин и 9(4'-фторстирол)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает тиофен. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(2-тиофен)миноциклин и 9(5'-хлор-2'-тиофен)миноциклин. Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения R9 означает алкиламинофосфогруппу. Примеры соединений тетрациклина, содержащих указанный заместитель R9, включают 9-(параметоксифениламинофосфо)миноциклин и 9-(фениламинофосфо)миноциклин. Соединения миноциклина по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием способов, представленных на схемах синтеза 1-6. 9-Замещенные миноциклины могут быть синтезированы с использованием основной методики,представленной на схеме Синтез 1. Синтез 1 В основном, 9-замещенные соединения миноциклина могут быть синтезированы, как показано на схеме Синтез 2, путем обработки миноциклина (1 А) серной кислотой и нитратом натрия. Полученный продукт представляет собой 9-нитроминоциклин (1 В). Соединение нитроминоциклина затем обрабатывают газообразным водородом в присутствии платинового катализатора, при этом получают соединение 9-аминоминоциклина (1 С). Чтобы синтезировать 9-замещенные производные, соединение 9 аминоминоциклина обрабатывают HONO, при этом получают соль диазония (1D). Соль может быть последовательно обработана множеством соединений, содержащих алкен или функциональную группу с связью, такую как алкены, арилы и алкинилы (например, R9Br), при этом получают 9-замещенное соединение миноциклина (1 Е). Синтез 2 Как показано на схеме Синтез 3, соединения миноциклина по настоящему изобретению, в которыхR9 означает карбамат или производное мочевины, могут быть синтезированы с использованием следующей методики. Миноциклин (2 А) обрабатывают NaNO2 в кислотных условиях, при этом получают 9 нитроминоциклин (2 В). Затем 9-нитроминоциклин (2 В) обрабатывают газообразным Н 2 в присутствии платинового катализатора, при этом получают производное 9-аминоминоциклина (2 С). Для получения производных мочевины (2 Е), изоцианат (2D) вводят в реакцию с производным 9-аминоминоциклина(2 С). Для получения карбамата (2G) соответствующий эфир хлоругольной кислоты (2F) вводят в реакцию с соединением (2 С). Синтез 3 Как показано на схеме Синтез 3, соединения миноциклина по настоящему изобретению, в которых заместитель R9 означает аминогруппу, замещенную гетероциклом (например, тиазолом), могут быть синтезированы с использованием приведенной выше методики. 9-Аминоминоциклин (3 А) вводят в реакцию с Fmoc-изотиоцианатом (3 В), при этом получают защищенное производное тиомочевины (3 С). Затем защитную группу тиомочевины (3 С) удаляют, при этом получают активное производное тетрациклинмочевины или тетрациклинтиомочевины (3D). Производное тетрациклинтиомочевины (3D) вводят в реакцию -галогенкетоном (3 Е), при этом получают тиазолзамещенный 9-аминоминоциклин (3F).-9 013908 Как показано на схеме Синтез 4, соединения 9-алкенилминоциклина (4 А) можно гидрировать с образованием 9-замещенных соединений алкилминоциклина (4 В). На схеме Синтез 4 представлено избирательное гидрирование двойной связи в положении 9 с помощью газообразного водорода в присутствии палладия на угле в качестве катализатора. Аналогичным образом 9-алкинилминоциклины можно гидрировать с образованием соединений 9-алкилминоциклина. Синтез 5 На схеме Синтез 5 представлена основная схема синтеза замещенных в положении 9 арилпроизводных миноциклина. На схеме Синтез 5 проводят реакцию Сузуки, включающую конденсацию арилбороновой кислоты и иодминоциклина. Соединение иодминоциклина (5 В) может быть синтезировано из санциклина путем обработки миноциклина (5 А) по крайней мере одним эквивалентом N-иодсукцинимида(NIS) в кислотных условиях. Реакцию останавливают и полученный 9-иодоминоциклин (5 В) может быть затем очищен с использованием стандартных методик, известных в данной области техники. Для получения арилпроизводного 9-иодминоциклин (5 В) обрабатывают бороновой кислотой (5 С) и водным раствором карбоната натрия в присутствии палладия в качестве катализатора. Продукт (5D) может быть очищен с помощью способов, хорошо известных в данной области техники (таких как ВЭЖХ). Другие соединения 9-арилминоциклина могут быть синтезированы с использованием аналогичных методик. 9-Замещенные соединения миноциклина по настоящему изобретению могут также быть синтезированы с использованием реакции кросс-сочетания Стилла. Реакцию кросс-сочетания Стилла можно проводить с использованием соответствующего соединения олова (например, R-SnBu3) и галогенированного соединения тетрациклина (например, 9-иодминоциклина). Соединения олова и соединение иодминоциклина могут быть обработаны палладиевым катализатором (например, Pd(PPh3)2Cl2 или Pd(AsPh3)2Cl2) и по выбору дополнительно солью меди, например CuI. Полученное соединение может быть очищено методом, известным в данной области техники. Синтез 6 Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы также с использованием реакций кросс-сочетания типа Heck. Как представлено на схеме Синтез 6, кросс-сочетание типа Heck можно проводить с использованием галогенированного соединения тетрациклина (например, 9 иодминоциклина, 6 А), реакционноспособного алкена (6 В) или алкина (6D) и соответствующего катализатора на основе палладия или другого переходного металла. Полученные соединения 9-замещенного алкенилминоциклина (6 С) или 9-замещенного алкинилминоциклина (6 Е) могут быть очищены с использованием способов, известных в данной области техники.- 10013908 Термин "алкил" включает в себя насыщенные алифатические группы, включая линейные алкильные группы (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п.), разветвленные алкильные группы (изопропил, трет-бутил, изобутил и т.п.), циклоалкильные (алициклические) группы (циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), алкилзамещенные циклоалкильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные группы. Термин алкил включает в себя,кроме того, алкильные группы, которые могут содержать атомы кислорода, азота, серы или фосфора,замещающие по меньшей мере один атом в углеводородной цепи. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения линейный или разветвленный алкил включает в себя 6 или менее атомов углерода в цепи (например, С 1-С 6 для линейной цепи, С 3-С 6 для разветвленной цепи), и более предпочтительно 4 или менее. Аналогичным образом, предпочтительные циклоалкилы содержат 3-8 атомов углерода в кольце, и более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода в кольце. Термин C1-C6 включает в себя алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Более того, термин алкил включает в себя оба понятия "незамещенные алкилы" и "замещенные алкилы", последний из которых относится к алкильным группам, содержащим заместители, замещающие водород по меньшей мере у одного атома углерода в углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил,фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил,сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Циклоалкилы могут быть также замещены, например,заместителями, описанными выше. Остаток "алкиларил" или "аралкил" означает алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил. Термин алкил включает в себя также боковые цепи природных и неприродных аминокислот. Термин "арил" включает в себя группы, содержащие 5- и 6-членные моноциклические ароматические группы, которые могут включать от нуля до четырех гетероатомов, например бензол, фенил, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изооксазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и т.п. Более того, арильные группы включают также полициклические арильные группы, например трициклические, бициклические, такие как нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенол, хинолин, изохинолин,нафтридин, индол, бензофуран, пурин, деазапурин или индолизин. Такие арильные группы, содержащие в кольце гетероатомы, могут также называться "арилгетероциклами", "гетероарилами" или "гетероароматическими соединениями". Ароматическое кольцо может быть замещено в одном или более положениях кольца заместителями, описанными выше, такими, какнапример, галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато,фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино,имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Арильные группы могут быть также конденсированными или соединены мостиковыми группами с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, с образованием полициклической системы (например, тетралин). Термин "алкенил" включает в себя ненасыщенные алифатические группы, по длине и положениям возможного замещения аналогичные описанным выше алкилам, но содержащие по крайней мере одну двойную связь. Термин "алкенил" включает в себя, например, линейные алкенильные группы (например, этенил,пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.п.), разветвленные алкенильные группы, циклоалкенильные (алициклические) группы (циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил), алкил- или алкенилзамещенные циклоалкенильные группы и циклоалкил- или циклоалкенилзамещенные алкенильные группы. Термин алкенил, кроме того, включает в себя алкенильные группы, содержащие атомы кислорода, азота, серы или фосфора, замещающие по меньшей мере один атом углерода в углеводородной цепи. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения линейный или разветвленный алкенил включает в себя 6 или менее атомов углерода в цепи (например, С 2-С 6 для линейной цепи, С 3-С 6 для разветвленной цепи). Аналогичным образом, циклоалкенильные группы содержат 3-8 атомов углерода в кольце и более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода в кольце. Термин С 2-С 6 включает в себя алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Более того, термин алкенил включает в себя оба понятия "незамещенные алкенилы" и "замещенные- 11013908 алкенилы", последний из которых относится к алкенильным группам, содержащим заместители, замещающие водород у по меньшей мере одного атома углерода в углеводородной цепи. Такие заместители могут включать в себя, например, алкил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино,диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Термин "алкинил" включает в себя ненасыщенные алифатические группы, по длине и положениям возможного замещения аналогичные описанным выше алкилам, но содержащие по крайней мере одну тройную связь. Например, термин "алкинил" включает в себя линейные алкинильные группы (например, этинил,пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п.), разветвленные алкинильные группы и циклоалкил- или циклоалкенилзамещенные алкинильные группы. Термин алкенил включает в себя также алкинильные группы, которые содержат атомы кислорода, азота, серы или фосфора, замещающие по меньшей мере один атом углерода в углеводородной цепи. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения линейный или разветвленный алкинил включает в себя 6 или менее атомов углерода в цепи (например, С 2-С 6 для линейной цепи, С 3-С 6 для разветвленной цепи). Термин С 2-С 6 включает в себя алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Более того, термин алкинил включает в себя оба понятия "незамещенные алкинилы" и "замещенные алкинилы", последний из которых относится к алкинильным группам, содержащим заместители, замещающие водород по меньшей мере у одного атома углерода в углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси,алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил,фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил,сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Если количество атомов углерода особо не указано, термин "низший алкил", используемый в настоящем описании, означает алкильную группу, определенную выше, но содержащую в цепи от одного до пяти атомов углерода. Аналогично, "низший алкенил" и "низший алкинил" имеют аналогичную длину цепи, например, содержащую от 2 до 5 атомов углерода. Термин "ацил" включает в себя соединения и остатки, содержащие ацильный радикал (СН 3 СО-) или карбонильную группу. Термин "замещенный ацил" включает в себя ацильные группы, в которых по меньшей мере один атом водорода замещен и содержит, например, такие заместители, как алкил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано,амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино(включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Термин "ациламино" включает в себя остатки, в которых ацильный остаток присоединен к аминогруппе. Например, термин включает в себя следующие группы: алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо. Термин "ароил" включает в себя соединения и остатки, в которых арильный или гетероароматический остаток присоединен к карбонильной группе. Примеры ароильных групп включают фенил карбокси, нафтилкарбокси и т.п. Термины "алкоксиалкил", "алкиламиноалкил" и "тиоалкоксиалкил" включают в себя алкильные группы, описанные выше, но содержащие атомы кислорода, азота или серы, замещающие по меньшей мере один атом углерода в углеводородной цепи, например атомы кислорода, азота или серы. Термин "алкокси" включает в себя замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, изопропокси, пропокси, бутокси и пентокси. Примеры замещенных алкоксигрупп включают галогенированные алкоксигруппы. Алкоксигруппы могут быть замещены следующими группами: алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, ал- 12013908 киламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино),ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино,сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил,сульфонамидо, нитро, трифторметил, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Примеры галогенированных алкоксигрупп включают в себя, без ограничения перечисленным, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси и т.п. Термин "амин" или "амино" включает в себя соединения, в которых атом азота ковалентно связан по крайней мере с одним атомом углерода или гетероатомом. Термин "алкиламино" включает в себя группы и соединения, в которых атом азота связан по крайней мере с одной дополнительной алкильной группой. Термин "диалкиламино" включает в себя группы, в которых атом азота связан по крайней мере с двумя дополнительными алкильными группами. Термин "ариламино" и "диариламино" включает в себя группы, в которых атом азота связан по крайней мере с одной или двумя арильными группами, соответственно. Термин "алкилариламино", "алкиламиноарил" или "ариламиноалкил" означает аминогруппу,которая связана по крайней мере с одной алкильной группой и по крайней мере с одной арильной группой. Термин "алкаминоалкил" означает алкильную, алкенильную или алкинильную группу, связанную с атомом азота, который связан также с алкильной группой. Термин "амид" или "аминокарбонил" включает в себя соединения или остатки, которые содержат атом азота, связанный с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Термин включает в себя "алкаминокарбонил" или "алкиламинокарбонил", которые содержат следующие группы: алкил,алкенил, арил или алкинил, связанные с аминогруппой, которая связана с карбонильной группой. Указанные группы включают в себя ариламинокарбонильные группы, которые включают остатки арил или гетероарил, связанные с аминогруппой, связанной с углеродом карбонильной или тиокарбонильной группы. Термины "алкиламинокарбонил", "алкениламинокарбонил", "алкиниламинокарбонил", "ариламинокарбонил", "алкилкарбониламино", "алкенилкарбониламино", "алкинилкарбониламино" и "арилкарбониламино" включают в себя термин "амид". Амиды также включают в себя группы мочевины (аминокарбониламино) и карбаматы (оксикарбониламино). Термин "карбонил" или "карбокси" включает в себя соединения и остатки, содержащие атом углерода, присоединенный двойной связью к атому кислорода. Примеры остатков, содержащих карбонил,включают альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, амиды, сложные эфиры, ангидриды и т.п. Термин "тиокарбонил" или "тиокарбокси" включает в себя соединения и остатки, которые содержат атом углерода, присоединенный двойной связью к атому серы. Термин "простой эфир" включает в себя соединения или остатки, которые содержат атом кислорода, присоединенный к двум различным атомам углерода или гетероатомам. Например, термин включает в себя "алкоксиалкил", который означает алкильную, алкенильную или акинильную группу, ковалентно связанную с атомом кислорода, который ковалентно связан с другой алкильной группой. Термин "сложный эфир" включает в себя соединения или остатки, которые содержат атом углерода или гетероатом, присоединенный к атому кислорода, который соединен с атомом углерода карбонильной группы. Термин "сложный эфир" включает в себя алкоксикарбокси группы, такие как метоксикарбонил,этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и т.п. Алкильные, алкенильные или алкинильные группы имеют значения, определенные выше. Термин "тиоэфир" включает в себя соединения или остатки, которые содержат атом серы, присоединенный к двум различным атомам углерода или гетероатомам. Примеры тиоэфиров включают, без ограничения перечисленным, алктиоалкилы, алктиоалкенилы и алктиоалкинилы. Термин "алктиоалкилы" включает в себя соединения, которые содержат алкильную, алкенильную или алкинильную группу,связанную с атомом серы, соединенным с алкильной группой. Аналогичным образом, термины "алктиоалкенилы" и "алктиоалкинилы" означают соединения или остатки, которые содержат алкильную, алкенильную или алкинильную группу, связанную с атомом серы, ковалентно соединенным с алкильной группой. Термин "гидрокси" или "гидроксил" включает в себя группы, содержащие -ОН или -О-. Термин "галоген" включает в себя фтор, бром, хлор, иод. Термин "пергалогенированный" в основном означает остаток, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогена. Термины "полициклический" или "полициклический радикал" означают два или более циклических кольца (например, циклоалкилов, циклоалкенилов, циклоалкинилов, арилов и/или гетероциклилов), в которых два или более атома углерода одновременно принадлежат двум соседним кольцам, например кольца являются "конденсированными". Кольца, соединенные не через соседние атомы, называются"мостиковыми" кольцами. Каждое из колец полицикла может быть замещено заместителями, такими, как описано выше, например галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил,арилакиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, алкенилкарбонил,аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая- 13013908 алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио,арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро,трифторметил, азидо, гетероциклил, алкил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Термин "гетероатом", используемый в настоящем описании, означает атом любого элемента, отличающийся от углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород, сера и фосфор. Термин "остаток пролекарства" включает в себя остатки, которые могут метаболизироваться in vivo с образованием гидроксильной группы, или остатки, которые предпочтительно могут оставаться этерифицированными in vivo. Остатки пролекарств предпочтительно могут метаболизироваться in vivo эстеразами или по другому механизму до гидроксильных групп или других требуемых групп. Примеры пролекарств и их использования хорошо известны в данной области техники (см., например, статью Berge и соавт. (1997) "Pharmaceutical salts" ("Фармацевтические соли"), J. Pharm. Sci., т. 66, стр.1-19). Некоторые пролекарства могут быть получены in situ в процессе конечного выделения и очистки соединений, или отдельным взаимодействием очищенного соединения в форме свободной кислоты или гидроксила с подходящим этерифицирующим агентом. Гидроксильные группы, например, могут быть превращены в сложные эфиры путем обработки карбоновой кислотой. Примеры остатков пролекарства включают в себя замещенные и незамещенные, разветвленные или неразветвленные низшие алкильные сложноэфирные остатки (например, сложные эфиры пропионовой кислоты), сложные эфиры (низш.)алкенилов,сложные эфиры ди(низш.)алкиламино(низш.)алкилов (например, диметиламиноэтиловый сложный эфир), ациламино(низш.)алкильные эфиры (например, ацетилоксиметиловый эфир), ацилокси(низш.)алкильные сложные эфиры (например, пивалоилоксиметиловый эфир), арильные сложные эфиры (фенильный сложный эфир), арил(низш.)алкиловые сложные эфиры (например, бензиловый эфир), замещенные (например, группами метил, галоген или метокси) арильные и арил(низш.)алкильные сложные эфиры, амиды, (низш.)алкиламиды, ди(низш.)алкиламиды и гидроксиамиды. Предпочтительными остатками пролекарства являются сложные эфиры пропионовой кислоты и ацильные сложные эфиры. Следует отметить, что структуры некоторых соединений миноциклина по настоящему изобретению содержат ассиметрические атомы углерода. Соответственно, следует понимать, что изомеры, образующиеся в связи с такой ассиметрией (например, все энантиомеры и диастереомеры), включены в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Такие изомеры могут быть получены в практически полностью очищенной форме с использованием классических методов выделения и методов стереохимического синтеза. Кроме того, структуры и другие соединения и остатки, описанные в настоящем описании,также включают все их таутомеры. Изобретение относится также к способу лечения чувствительных к тетрациклину состояний у субъектов путем введения субъекту эффективного количества соединения миноциклина по настоящему изобретению (например, соединения формулы (I) или представленного в табл. 1), способного вылечить указанное чувствительное к тетрациклину состояние. Термин "чувствительное к соединению тетрациклина состояние" включает в себя состояние, которое можно вылечить, провести его профилактику или уменьшить интенсивность его симптомов посредством введения соединения миноциклина по настоящему изобретению. Чувствительные к соединению тетрациклина состояния включают в себя бактериальные инфекции (включая состояния, устойчивые к другим соединениям тетрациклина), онкологические заболевания, диабет и другие состояния, для которых показано, что в этом случае соединения тетрациклина активны (см., например, патенты США 5789395, 5834450 и 5532227). Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для профилактики или борьбы с наиболее распространенными заболеваниями млекопитающих и животных,такими как диарея, инфекции мочевых путей, инфекции кожи и структуры кожи, инфекции уха, горла и носа, инфекции в ранах, маститы и т.п. Кроме того, в изобретение включены способы лечения новообразований с использованием соединений миноциклина по настоящему изобретению (см. статью van derBozert и соавт., Cancer Res., 48:6686-6690 (1988. В случае некоторых чувствительных к тетрациклину состояний может потребоваться соединение миноциклина по настоящему изобретению, обладающее незначительной антибактериальной активностью или не проявляющее такую активность. Бактериальные инфекции могут быть вызваны широким спектром грамположительных и грамотрицательных бактерий. Соединения по настоящему изобретению используют в качестве антибиотиков против организмов, устойчивых к другим соединениям тетрациклина. Антибиотическую активность соединений миноциклина по настоящему изобретению можно определить с использованием способа, который описан в примере 2, или с использованием стандартного способа разведения питательной среды in vitro,который описан в документе Waitz J.A., National Commission for Clinical Laboratory Standarts (Стандарты национальной комиссии по клиническим лабораторным методам), Document M7-A2, т. 10, No 8, стр. 1320, 2-издание, Villanova, PA (1990). Соединения миноциклина могут быть также использованы для лечения инфекций, которые обычно- 14013908 лечат соединениями тетрациклина, таких как риккетсии, ряд грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также агенты, вызывающие венерическую лимфогранулему, конъюктивиты с включениями,пситтакоз. Соединения миноциклина могут быть использованы для лечения инфекций, например, таких как K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. baumanii, B. catarrhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, E. faecium,E.coli, S. aureus или Е. faecalis. Согласно варианту воплощения настоящего изобретения соединение миноциклина используют для лечения бактериальной инфекции, устойчивой к другим тетрациклиновым антибиотикам. Соединение миноциклина по настоящему изобретению можно вводить в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Термин "эффективное количество" соединения означает количество, необходимое или достаточное для лечения или профилактики состояния, чувствительного к соединению тетрациклина. Эффективное количество может варьироваться в зависимости от факторов, таких как размер и масса субъекта, тип заболевания или конкретное замещенное соединение миноциклина. Например, выбор соединения миноциклина может влиять на величину "эффективного количества". Специалист в данной области техники способен оценить вышеупомянутые факторы и сделать выводы относительно эффективного количества соединения миноциклина без дополнительных экспериментов. Изобретение относится также к способу лечения инфекций, вызванных микроорганизмами, и связанных с ними заболеваний. Способы включают введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения миноциклина. Субъектом может являться растение или предпочтительно животное, например млекопитающее, в особенности человек. Согласно терапевтическим способам по настоящему изобретению одно или более соединений миноциклина по настоящему изобретению могут быть введены субъекту отдельно или в более типичном случае соединение по настоящему изобретению вводят в виде компонента в составе фармацевтической композиции в смеси со стандартным наполнителем, то есть с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими веществами-носителями, подходящими для парентерального, перорального или другого требуемого способа введения и которые не оказывают отрицательного воздействия путем взаимодействия с активными соединениями, а также не оказывают отрицательного действия на реципиента. Согласно варианту воплощения настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения миноциклина и необязательно фармацевтически приемлемый носитель. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает в себя соединения, которые могут быть введены совместно с соединением (соединениями) миноциклина и которые обеспечивают осуществление функций соединений, то есть лечение или профилактику состояния, чувствительного к тетрациклину. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают в себя, без ограничения перечисленным,воду, солевые растворы, спирт, растительные масла, полиэтиленгликоли, желатин, лактозу, амилозу,стеарат магния, тальк, кремниевую кислоту, вязкий парафин, ароматическое масло, моноглицериды жирных кислот и диглицериды, петролейные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п. Фармацевтические препараты могут быть стерилизованы и, при необходимости,смешаны со вспомогательными агентами, например, включающими замасливатели, консерванты, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, соли для регулировки осмотического давления, буферные вещества, красители, вкусовые добавки и/или ароматические вещества и т.п., которые не оказывают отрицательного действия путем взаимодействия с активными соединениями по настоящему изобретению. Соединения миноциклина по настоящему изобретению по своей природе являются основаниями и могут образовывать множество солей с различными неорганическими и органическими кислотами. К кислотам, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей с основными по природе соединениями миноциклина по настоящему изобретению,относятся кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, то есть соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат,сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат и пальмоат (то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат. Несмотря на то что такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения субъекту, например млекопитающему,на практике часто требуется выделять соединение миноциклина по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превращать последнюю в свободное основание путем обработки щелочным реагентом с последующим превращением упомянутого свободного основания в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотноаддитивные соли основных соединений по настоящему изобретению легко получить посредством обработки основного соединения эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После осторожного упаривания растворителя легко получить требуемую твердую соль. Соединения миноциклина по настоящему изобретению, которые имеют кислотную природу, могут- 15013908 образовывать множество солей с основаниями. К химическим основаниям, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей таких соединений миноциклина по изобретению, которые имеют кислотную природу, относятся основания, которые образуют нетоксичные основные соли таких соединений. Такие нетоксичные основные соли включают в себя, без ограничения перечисленным, соли, содержащие фармацевтически приемлемые катионы, такие как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и щелочно-земельных металлов (например,кальция и магния), аммония или воднорастворимые амино-аддитивные соли, такие как Nметилглюкамин-(меглюмин), а также (низш.)алканоламмония и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений миноциклина по изобретению, которые имеют кислотную природу, могут быть получены с фармацевтически приемлемыми катионами с использованием стандартных способов. Так, эти соли могут быть легко получены путем обработки соединения миноциклина по изобретению водным раствором требуемого фармацевтически приемлемого катиона и упаривания полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. В другом варианте раствор замещенного соединения тетрациклина по изобретению в низшем алкиловом спирте может быть смешан с алкоксидом требуемого металла и затем раствор упаривают досуха. Получение других соединений миноциклина по настоящему изобретению, которое подробно не описано выше в экспериментальной части, можно осуществить с использованием комбинации реакций,описанных выше и известных для специалиста в данной области техники. Соединения миноциклина по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены с помощью перорального, парентерального или местного способов. В основном, наиболее предпочтительно вводить эти соединения в эффективных дозах в зависимости от массы и состояния субъекта,нуждающегося в лечении, от конкретного выбранного способа введения. Возможны варианты в зависимости от вида субъекта, подлежащего лечению, и от его чувствительности к упомянутому лекарственному средству, а также от типа выбранного фармацевтического состава, от периода времени и интервала,через который осуществляют введение. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены отдельно или в комбинации с другими известными композициями для лечения чувствительных к тетрациклину состояний у млекопитающих. Предпочтительные млекопитающие включают в себя домашних животных (например, кошки, собаки, хорьки и т.п.), сельскохозяйственный скот (крупный рогатый скот, овцы, свиньи,лошади, козы и т.п.), лабораторных животных (крысы, мыши, обезьяны и т.п.) и приматов (шимпанзе,человекообразные, гориллы). Термин "в комбинации с" известной композицией включает в себя одновременное введение композиции по изобретению и известной композиции, введение сначала композиции по изобретению с последующим введением известной композиции и введение сначала известной композиции с последующим введением композиции по изобретению. Согласно способам по настоящему изобретению может быть использована любая терапевтическая композиция, известная в данной области техники для лечения чувствительных к тетрациклину состояний. Соединения миноциклина по настоящему изобретению могут быть введены отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из ранее упомянутых способов, и введение осуществляют в виде однократной или многократной дозы. Например, новые терапевтические агенты по настоящему изобретению могут быть эффективно введены в виде широкого спектра различных лекарственных форм, то есть они могут быть смешаны с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых капсул,порошков, спреев, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и т.п. Такие носители включают в себя твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и т.п. Более того, в пероральные фармацевтические композиции могут быть добавлены подходящие подсластители и/или ароматизаторы. В основном, в таких формах терапевтически эффективные соединения по настоящему изобретению содержатся при концентрации в диапазоне от приблизительно 5,0 до приблизительно 70 мас.%. Для перорального введения могут быть использованы таблетки, содержащие различные носители,такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, кислый фосфат кальция и глицин, наряду с различными дезинтегрирующими агентами, такими как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки), альгиновая кислота и определенные комплексные силикаты в смеси со связующими гранул, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, для формирования таблеток в большинстве случаев используют замасливатели, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В качестве наполнителей в желатиновых капсулах используют также твердые композиции аналогичного типа, причем предпочтительные материалы в этом случае включают также лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если требуются водные суспензии и/или эликсиры для перорального введения,активный компонент может быть смешан с различными подсластителями или ароматизаторами, красителями или пигментами и при необходимости с эмульгаторами и/или суспендирующими агентами наряду с- 16013908 разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и другие их аналогичные комбинации. Для парентерального введения (включая внутрибрюшинное, подкожное, внутривенное, чрескожное или внутримышечное введение) могут быть использованы растворы терапевтического соединения по изобретению в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. В водных растворах при необходимости следует использовать буферные вещества (предпочтительно при рН выше 8) и жидкий разбавитель, который в первую очередь придает изотонические свойства. Такие водные растворы подходят для внутривенной инъекции. Масляные растворы подходят для внутрисуставной, внутримышечной и подкожной инъекции. Получение всех таких растворов в стерильных условиях с использованием стандартных фармацевтических методов известны специалистам в данной области техники. Примеры подходящих препаратов для парентерального применения включают в себя растворы, предпочтительно масляные или водные, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, включая суппозитории. Терапевтические соединения могут быть переработаны в стерильную форму, содержащую многократную или однократную дозу, например, в виде дисперсии в жидком носителе, таком как стерильный физиологический солевой раствор или 5%-ный солевой раствор декстрозы, которые обычно используют в составах для инъекции. Кроме того, возможно также введение соединений по настоящему изобретению местным способом при лечении воспалительных процессов на коже. Примеры способов местного введения включают чрескожный, буккальный или подъязычный. Для местного введения подходящим способом может быть смешивание терапевтических соединений в фармацевтически инертном носителе для местного введения,таком как гель, мазь, лосьон или крем. Такие носители для местного введения включают в себя воду,глицерин, спирт, пропиленгликоль, жирные спирты, триглицериды, сложные эфиры жирных кислот или минеральные масла. Другими возможными носителями для местного введения являются жидкий вазелин, изопропилпальмитат, полиэтиленгликоль, 95%-ный этанол, 5%-ный монолаурат полиоксиэтилена в воде, 5%-ный лаурилсульфат натрия в воде и т.п. Кроме того, при необходимости могут быть добавлены материалы, такие как антиоксиданты, увлажнители, стабилизаторы вязкости и т.п. Для энтерального введения подходящими являются, прежде всего, таблетки, драже или капсулы,содержащие тальк и/или углеводный связующий носитель или аналогичный материал, причем в качестве носителя предпочтительно используют лактозу, и/или кукурузный крахмал, и/или картофельный крахмал. Могут быть также использованы сироп, эликсир и т.п., в которые добавляют подсластитель в качестве носителя. Могут быть получены композиции пролонгированного действия, в которых активный компонент защищен дифференциально разрушаемыми покрытиями, например, с помощью микроинкапсуляции, многокомпонентных покрытий и т.д. Кроме лечения человека терапевтические способы лечения по настоящему изобретению имеютбольшое значение в ветеринарной практике, например при лечении сельскохозяйственного скота, такого как крупный рогатый скот, овцы, козы, коровы, свиньи и т.п., домашней птицы, такой как куры, утки,гуси, индейки и т.п., лошади и домашние животные, такие как собаки и кошки. Соединения по изобретению могут быть также использованы для лечения объектов неживотного мира, таких как растения. Следует понимать, что действительные предпочтительные количества активных соединений, используемых для данного лечения, могут различаться в зависимости от конкретного используемого соединения, от конкретных полученных композиций, способа применения, специфического участка введения и т.д. Оптимальная частота введения для данной схемы введения может быть легко определена специалистами в данной области техники с использованием обычного тестирования для определения дозировки, которое осуществляют в соответствии с вышеупомянутыми рекомендациями. В основном, соединения по настоящему изобретению, предназначенные для лечения, могут быть введены субъекту в дозировках, которые использовали в предшествующей практике лечения миноциклином. См., например, издание "Physicians' Desk Reference" (Настольные рекомендации для терапевтов). Например, подходящая эффективная доза одного или более соединений по настоящему изобретению изменяется в диапазоне от 0,01 до 100 мг/кг массы тела реципиента в сутки, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 50 мг/кг массы тела реципиента в сутки, более предпочтительно в диапазоне от 1 до 20 мг/кг массы тела реципиента в сутки. Требуемую дозу вводят один раз в сутки или в виде нескольких разделенных доз, например от 2 до 5 разделенных доз, причем введение осуществляют через определенные интервалы в течение суток или по другой соответствующей схеме введения. Следует также понимать, что с целью обеспечения эффективности введенных соединений в нормальных условиях применения следует принимать стандартные известные меры предосторожности при введении миноциклинов. Прежде всего, при использовании для терапевтического лечения человека и животных in vivo, практикующий врач должен принимать все разумные меры предосторожности, чтобы исключить известные обычные отрицательные действия и токсические эффекты. Таким образом, следует надлежащим образом учитывать определяемые обычным способом неблагоприятные реакции с учетом заболеваний желудочно-кишечного тракта и воспалительных процессов, нефротоксичности, гиперчувствительности, изменений состава крови и ухудшения всасываемости, связанного с ионами алюминия,кальция и магния.- 17013908 Согласно другому варианту воплощения изобретения соединения миноциклина по настоящему изобретению не включают соединения, описанные в завке на выдачу патента США 09/823884, включенной в данное описание в качестве ссылки. Кроме того, настоящее изобретение относится также к использованию соединения миноциклина формулы I или II для получения лекарственных средств. Лекарственное средство может содержать фармацевтически приемлемый носитель и соединение миноциклина в эффективном количестве, например эффективном для лечения чувствительного к тетрациклину состояния. ПРИМЕРЫ Соединения по настоящему изобретению могут быть получены, как описано ниже, причем возможны модификации описанных ниже методик, которые представляются очевидными для специалистов в данной области техники. Пример 1. Получение соединений миноциклина по изобретению. Получение 9-иодминоциклина. К 200 мл 97%-ной метансульфоновой кислоты медленно при температуре окружающей среды порциями добавляют бис-гидрохлорид миноциклина (30 г, 56,56 ммоль). Затем раствор темного желтокоричневого цвета перемешивают при температуре окружающей среды и при этом шестью равными порциями в течение 3 ч добавляют N-иодсукцинимид (38 г, 169,7 ммоль). Реакционную смесь анализируют методом ЖХ и реакцию проводят до исчезновения исходного материала. Реакцию медленно останавливают, выливая смесь при интенсивном перемешивании в 2 л охлажденной льдом воды, содержащей тиосульфат натрия (17,88 г, 1134,1 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 30 мин. Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (6200 мл) и водный слой выливают в раствор гидрокарбоната натрия (259,8 г,3,08 моль) в 300 мл н-бутанола. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют н-бутанолом (4250 мл). Органические фазы объединяют, промывают водой (3250 мл) и один раз насыщенным солевым раствором (250 мл). Полученную органическую фазу упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток суспендируют в метаноле (600 мл) и через полученную смесь пропускают поток безводного газообразного HCl до образования раствора. Этот раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Фильтраты упаривают досуха при пониженном давлении. Полученное вещество растирают в 300 мл метил-третбутилового эфира и выделяют фильтрованием. Полученный материал снова растворяют в 300 мл метанола и обрабатывают 0,5 г древесного угля, отфильтровывают и фильтраты упаривают досуха при пониженном давлении. Продукт снова растирают в метил-трет-бутиловом эфире, выделяют фильтрованием в вакууме и промывают эфиром, а затем гексаном. Полученное вещество высушивают в вакууме, при этом получают 22,6 г порошка светлого желто-коричневого цвета. Общая методика получения 9-алкинил-замещенных соединений миноциклина. 1 ммоль 9-иодминоциклина, 50 мг тетракис-трифенилфосфинатопалладата, 12 мг ацетата палладия,32 мг иодида меди (I) растворяют/суспендируют в 10 мл ацетонитрила. Затем добавляют от 2 до 5 мл триэтиламина и от 3 до 5 ммоль алкинилпроизводного. Реакционную смесь интенсивно перемешивают при температуре от окружающей среды до 70 С. Продолжительность реакции составляет 2-24 ч. После завершения реакции суспензию темного цвета фильтруют через слой целита и концентрируют. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. Объединенные фракции концентрируют и переносят в 1 мл метанола. Затем добавляют 3 мл насыщенного HCl/метанола и продукт высаживают эфиром. Общая методика получения 9-арил-замещенных соединений миноциклина 0,15 ммоль 9-иодминоциклина, PdOAc (3,2 мг), 229 мкл 2 М Na2CO3 и 2 экв. фенилбороновой кислоты растворяют/суспендируют в 10 мл метанола. Реакционную колбу продувают аргоном и проводят реакцию в течение минимум 4 ч или до тех пор, пока данные анализа ВЭЖХ не свидетельсвуют о потреблении исходного материала и/или о появлении продуктов. Суспензию фильтруют через целит и подвергают очистке с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке с дивинилбензольным сорбентом. Соединение OU (9-(4-трифторметоксифенилуреидо)метилминоциклин) Синтез 7 К 3 мл диметилформамида при 25 С добавляют 150 мг (0,25 ммоль) тригидрохлорида 9- 18013908 метиламиноминоциклина и 67 мл (0,50 ммоль) триэтиламина. Затем при перемешивании добавляют 75 мл (0,50 ммоль) 4-трифторметоксифенилизоцианата и полученную реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 2 ч. Реакционную смесь анализируют методом аналитической ВЭЖХ (колонка LunaC18 с обращенной фазой, 4,650 мм, линейный градиент от 1 до 100% буферного раствора В в течение 5 мин буферный раствор А: вода, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты, буферный раствор В: ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты). После завершения реакции ее останавливают 1 мл воды и величину рН доводят до приблизительно 2,0 с помощью конц. HCl. Раствор фильтруют и соединение очищают препаративной ВЭЖХ. Выход соединения OU составляет 64 мг (37%). Чистота соединения OU, определенная методом МС-ЖХ (М+1=690), составляет 95%. Соединение LA (9-(4'-карбоксифенил)миноциклин) Синтез 8 В чистый сухой реакционный сосуд загружают бис-гидрохлорид 9-иодминоциклина (500 мг, 0,762 ммоль), ацетат палладия (II) (17,2 мг, 0,076 ммоль) и 10 мл метанола класса "химический реагент". Раствор немедленно продувают потоком аргона при перемешивании в течение 5 мин. Реакционный сосуд нагревают с обратным холодильником и последовательно добавляют с помощью шприца 2 М раствор карбоната калия (1,91 мл, 3,81 ммоль) и раствор п-карбоксифенилбороновой кислоты (238,3 мг, 1,53 ммоль) в 5 мл ДМФ. Оба указанных раствора предварительно дегазируют аргоном в течение приблизительно 5 мин. Реакционную смесь нагревают в течение 45 мин, ход реакции контролируют методом обращенно-фазной ВЭЖХ. Реакционную смесь отфильтровывают в вакууме через слой диатомовой земли и слой промывают ДМФ. Фильтраты упаривают в вакууме до маслообразного остатка и остаток обрабатывают трет-бутилметиловым эфиром. Неочищенный материал очищают методом обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием дивинилбензольного сорбента и градиента воды и метанол/ацетонитрила, содержащих 1,0% трифторуксусной кислоты. Структуру продукта подтверждают масс-спектрометрией: найдено М+1=578,58; а также 1 Н ЯМР-спектром. Пример 2. Анализ in vitro минимальной ингибирующей концентрации (МИК). Следующий анализ используют для определения эффективности соединений миноциклина по отношению к распространенным бактериям. 2 мг каждого соединения растворяют в 100 мкл ДМСО. Затем раствор добавляют в питательную среду Mueller Hinton, сбалансированную по катионам (САМНВ), до конечной концентрации соединения 200 мкг/мл. Растворы соединений миноциклина разбавляют до 50 мкл, при этом концентрация исследуемого соединения составляет 0,098 мкг/мл. Оптическую плотность(ОД) определяют относительно свежеприготовленных культур в логарифмической фазе роста исследуемых штаммов. Готовят разбавления, в которых конечная плотность клеток составляет приблизительно 1106 КОЕ (колониеобразующих единиц)/мл. Если ОД=1, то плотность клеток для различных видов бактерий приблизительно составляет: В каждую лунку микропланшета для титрования добавляют по 50 мкл клеточной суспензии. Конечная плотность клеток составляет приблизительно 5105 КОЕ/мл. Эти планшеты инкубируют при 35 С в атмосфере окружающей среды в инкубаторе в течение приблизительно 18 ч. Планшеты считывают с использованием ридера для микропланшет и при необходимости наблюдают визуально. Величину МИК определяют в виде наименьшей концентрации соединения миноциклина, при которой наблюдается ингибирование роста. Соединения по настоящему изобретению проявляют достаточно высокую ингибирующую активность в отношении роста бактерий. В табл. 1 соединения, обладающие удовлетворительным ингибированием роста конкретного организма, обозначены знаком , соединения, обладающие высоким ингибированием роста конкретного организма, обозначены знаком , соединения, обладающие чрезвычайно высоким ингибированием роста конкретного организма, обозначены знаком . Эквивалентные решения. Специалисты в данной области техники знают или способны выявить с использованием простых стандартных экспериментов множество эквивалентов специфических методов, описанных в данном контексте. Такие эквивалентные решения включены в объем притязаний настоящего изобретения и определены в следующей ниже формуле изобретения. Содержание всех ссылок, патентов и заявок на выдачу патентов, цитированных в данном описании, полностью включены в данную заявку в качестве ссылок. Для настоящего изобретения и вариантов его воплощения могут быть выбраны соответствующие компоненты, процессы и способы, описанные в указанных патентах, заявках и других документах.

МПК / Метки

МПК: C07C 237/26, A61P 31/00, A61K 31/65

Метки: способ, тетрациклину, варианты, замещенные, миноциклина, млекопитающего, фармацевтическая, композиция, чувствительного, лечения, состояния, соединения

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-13908-zameshhennye-soedineniya-minociklina-varianty-farmacevticheskaya-kompoziciya-i-sposob-lecheniya-chuvstvitelnogo-k-tetraciklinu-sostoyaniya-mlekopitayushhego.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Замещенные соединения миноциклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния млекопитающего</a>

Похожие патенты