Производные пиримидина и их применение в терапии в качестве ингибиторов киназы csbp/rk/p38

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формул

Рисунок 1

в которых G3 представляет CH2;

G4 представляет CH;

R1 представляет C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb или N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb;

R1' независимо выбран в каждом случае из атома галогена, C1-4алкила, замещенного атомом галогена C1-4алкила, циано, нитро, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(О)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 или (CR10R20)v'OR13;

Rb представляет атом водорода, C1-10алкил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкилС1-10алкил, арил,
арилС1-10алкил, гетероарил, гетероарилС1-10алкил, гетероциклил или гетероциклилС1-10алкил, где все данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены;

X представляет R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2'') или N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq';

X1 представляет N(R11), O, S(O)m или CR10R20;

Rh выбран из необязательно замещенного C1-10алкила, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-,
-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- или -CH2-CH2-O-С(O)-CH2-;

Rq и Rq' независимо выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-10алкила, C3-7циклоалкила,
C3-7циклоалкилС1-10алкила, С5-7циклоалкенила, С5-7циклоалкенилС1-10алкила, арила, арилС1-10алкила, гетероарила, гетероарилС1-10алкила, гетероциклила или гетероциклилС1-10алкила, где все данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены, или

Rq и Rq' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота или атома серы;

R2 представляет атом водорода, C1-10алкил, С3-7циклоалкил, C3-7циклоалкилалкил, арил,
арилС1-10алкил, гетероарил, гетероарилС1-10алкил, гетероциклил или гетероциклилС1-10алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; или R2 представляет группы (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) или (CR10R20)q'C(A1)(A2)(А3);

R2' представляет атом водорода, C1-10алкил, C3-7циклоалкил, С3-7циклоалкилалкил, арил,
арилС1-10алкил, гетероарил, гетероарилС1-10алкил, гетероциклил или гетероциклилС1-10алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;

R2" представляет атом водорода, C1-10алкил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкилалкил, арил,
арилС1-10алкил, гетероарил, гетероарилС1-10алкил, гетероциклил или гетероциклилС1-10алкил, где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены; или R2" представляет группу (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3);

A1 представляет необязательно замещенный C1-10алкил, гетероциклил, гетероциклилС1-10алкил, гетероарил, гетероарилС1-10алкил, арил или арилС1-10алкил;

А2 представляет необязательно замещенный C1-10алкил, гетероциклил, гетероциклилС1-10алкил, гетероарил, гетероарил-С1-10алкил, арил или арилС1-10алкил;

A3 представляет атом водорода или необязательно замещенный C1-10алкил;

R3 представляет необязательно замещенный фенил;

R4 и R14, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-10алкила,
С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкилС1-4алкила, арила, арилС1-4алкила, гетероциклила,
гетероциклилС1-4алкила, гетероарила или гетероарилС1-4алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; или

R4 и R14 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или атома азота;

R4' и R14', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4алкила или R4' и R14' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из NR9';

R5 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила или NR4'R14', за исключением того, что группы SR5 являются SNR4'R14', S(O)2R5 являются SO2H и S(O)R5 являются SOH;

R9' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4алкила;

R10 и R20 независимо выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4алкила;

R10' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или С1-4алкила;

R11 независимо выбран в каждом случае из атома водорода или С1-4алкила;

R12 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, С1-4алкила, замещенного галогеном
С1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила, C3-7циклоалкила, C3-7циклоалкилС1-4алкила, С5-7циклоалкенила, С5-7циклоалкенилС1-4алкила, арила, арилС1-4алкила, гетероарила, гетероарилС1-4алкила, гетероциклила или гетероциклилС1-4алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;

R13 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, С1-4алкила, замещенного галогеном
С1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила, C3-7циклоалкила, C3-7циклоалкилС1-4алкила, С5-7циклоалкенила, С5-7циклоалкенилС1-4алкила, арила, арилС1-4алкила, гетероариыр, гетероарилС1-4алкила, гетероциклила или гетероциклилС1-4алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;

Rd и Rd', каждый независимо, выбраны из атома водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила,
C3-6циклоалкилС1-4алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; или

Rd и Rd' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-6 членов, где кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9';

g равно 0 или целому числу, имеющему значение 1, 2, 3 или 4;

n' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1-10;

m независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;

q равно 0 или целому числу, имеющему значение 1-10;

q' равно 0 или целому числу, имеющему значение 1-6;

t равно целому числу, имеющему значение 2-6;

v равно 0 или целому числу, имеющему значение 1 или 2;

v' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;

Z независимо выбран в каждом случае из атома кислорода или атома серы;

причем арил представляет собой фенил или нафтил;

гетероарил представляет собой фуранил, пиранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, оксатиадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, урацил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, азаиндонил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, циннолинил, пуринил или фталазинил;

гетероцикл представляет собой тетрагидропиррол, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азепин, диазепин, азиридинил, пирролинил, пирролидинил, 2-оксо-1-пирролидинил, 3-оксо-1-пирролидинил, 1,3-бенздиоксол-5-ил, имидазолинил, имидазолидинил, индолинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморфолино,

и его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, которое имеет формулу (Ia), и его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по одному из пп.1, 2, в котором R1 представляет C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb или N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb.

4. Соединение по п.3, в котором R1 представляет C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb.

5. Соединение по одному из пп.1-4, в котором Rb выбран из необязательно замещенного C1-10алкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилС1-10алкила, необязательно замещенного С3-7циклоалкила или необязательно замещенного
С3-7циклоалкилС1-10алкила.

6. Соединение по п.5, в котором Rb представляет необязательно замещенный C1-10алкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенного C3-7циклоалкил.

7. Соединение по п.6, в котором Rb представляет пропил, изопропил, тиазолил или циклопропил.

8. Соединение по п.6, в котором v равно 0; Rb представляет тиазолил; Z является атомом кислорода и R10' представляет атом водорода.

9. Соединение по п.7, в котором v равно 0; Rb представляет изопропил; Z является атомом кислорода и R10' представляет атом водорода.

10. Соединение по п.7, в котором v равно 0; Rb представляет циклопропил; Z является атомом кислорода и R10'представляет атом водорода.

11. Соединение по одному из пп.1-10, в котором R1' независимо выбран в каждом случае из атома галогена, C1-4алкила или замещенного атомом галогена C1-4алкила.

12. Соединение по п.11, в котором R1' независимо выбран в каждом случае из фтора, метила или CF3.

13. Соединение по п.1, в котором R1 представляет C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, R1' независимо выбран в каждом случае из фтора или метила, g равно 2, v равно 0, Rb представляет циклопропил или изопропил; Z является атомом кислорода и R10' представляет атом водорода.

14. Соединение по любому одному из пп.1-13, в котором X представляет S(O)mR2.

15. Соединение по любому одному из пп.1-13, в котором X представляет (CH2)n'NR4R14 или (CH2)nN(R2')(R2").

16. Соединение по п.15, в котором R4 и R14 необязательно замещены 1-4 раза независимо в каждом случае атомом галогена; гидрокси; замещенным гидроксиС1-10алкилом; C1-10алкокси; замещенным атомом галогена C1-10алкокси; C1-10алкилом; замещенным атомом галогена C1-4алкилом; SR5; S(O)R5; S(O)2R5; C(O)Rj; C(O)ORj; C(O)NR4'R14'; NR4'C(O)-C1-10алкилом; NR4'C(O)арилом; NR4'R14'; циано; нитро; C1-10алкилом; С3-7циклоалкилом или С3-7циклоалкилС1-10алкилом; замещенным атомом галогена
C1-10алкилом; незамещенным или замещенным арилом или арилС1-4алкилом; незамещенным или замещенным гетероарилом или гетероарилС1-4алкилом; незамещенным или замещенным гетероциклилом или гетероциклилС1-4алкилом; и где данные содержащие арил, гетероарил и гетероциклил группы замещены 1 или 2 раза независимо в каждом случае атомом галогена; C1-4алкилом; гидрокси; замещенным гидроксиС1-4алкилом; C1-4алкокси; S(O)m-алкилом; амино; моно- и дизамещенным C1-4алкиламино или CF3; и где Rj независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4алкила, арила, арилС1-4алкила, гетероарила, гетероарилС1-4алкила, гетероциклила или гетероциклил C1-4алкила, и где данные группы могут быть необязательно замещены.

17. Соединение по п.16, в котором R4 и R14 независимо выбраны из C1-10алкила, который замещен один или более раз независимо в каждом случае NR4'R14', атомом галогена, гидрокси, алкокси, C(O)NR4'R14' или NR4C(О)-C1-10алкилом.

18. Соединение по п.15, в котором X представляет (CH2)n'NR4R14; один из R4 и R14 является необязательно замещенным гетероарилС1-4алкилом и гетероарильная группа выбрана из тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, триазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, бензоксазолила, бензимидазолила и бензотиазолила.

19. Соединение по п.18, в котором гетероарилС1-4алкил представляет имидазолилметил; другой из R4 и R14 является атомом водорода и n' равно 0.

20. Соединение по п.15, в котором X представляет (CH2)n'NR4R14 и один из R4 и R14 является необязательно замещенным гетероциклилом или гетероциклилС1-4алкилом, выбранным из тетрагидропиррола, тетрагидропирана, тетрагидрофурана, пирролинила, пирролидинила, имидазолинила, имидазолидинила, индолинила, пиразолинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолино, тетрагидропирролС1-4алкила, тетрагидропиранС1-4алкила, тетрагидрофуранС1-4алкшыр, пирролинилС1-4алкила, пирролидинилС1-4алкила, имидазолинилС1-4алкила, имидазолидинилС1-4алкила, индолинилС1-4алкила, пиразолинилС1-4алкила, пиразолидинилС1-4алкила, пиперидинилС1-4алкила, пиперазинилС1-4алкила и морфолиноС1-4алкила.

21. Соединение по п.15, в котором X представляет (CH2)n'NR4R14 и R4 и R14 вместе с атомом азота подвергаются циклизации с образованием необязательно замещенного кольца, выбранного из пирролидина, пиперидина, пиперазина и морфолино.

22. Соединение по п.21, в котором X представляет 1,4'-бипиперидин-1'-ил или 4-метил-1,4'-бипиперидин-1'-ил.

23. Соединение по любому одному из пп.1-15, в котором группы R2', исключая атом водорода, необязательно замещены 1-4 раза независимо C1-10алкилом, замещенным галогеном C1-10алкилом,
С2-10алкенилом, C2-10алкинилом, C3-7циклоалкилом, С3-7циклоалкилС1-10алкилом, С5-7циклоалкенилом,
С5-7 циклоалкенилС1-10алкилом, атомом галогена, -C(О), циано, нитро, (CR10R20)nOR6,
          (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nN(R10')S(O)2R7, (CR10R20)nNReRe', (CR10R20)nNReRe'-C1-4алкил-NReRe', (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6,
          (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6',(CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'))NReRe', (CR10R20)nC(=NOR6)NReRe', (CR10R20)nOC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)NReRe' или (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7; и

где Re и Re', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-4алкила,
С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкилС1-4алкила, арила, арилС1-4алкила, гетероарила или гетероарилС1-4алкила; где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены; или Re и Re' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9;

R6 независимо выбран в каждом случае из C1-10алкила, C3-7циклоалкила, гетероциклила, гетероциклилС1-10алкила, арила, арилС1-10алкила, гетероарила или гетероарилС1-10алкила, где каждая из данных групп может быть необязательно замещена;

R7 независимо выбран в каждом случае из C1-6алкила, арила, арилС1-6алкила, гетероциклила, гетероциклилС1-6алкила, гетероарила или гетероарилС1-6алкила, где каждая из данных групп может быть необязательно замещена; и

n равно 0 или целому числу, имеющему значение 1-10.

24. Соединение по п.23, в котором X представляет (CH2)n'N(R2')(R2"); R2' представляет необязательно замещенный C1-10алкил и алкил замещен (CR10R20)nNReRe' или (CR10R20)nNReRe'-C1-4алкил-NReRe'.

25. Соединение по п.24, в котором Re и Re' независимо выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4алкила.

26. Соединение по п.13, в котором X представляет 3-(диэтиламино)пропиламино,
3-(диэтиламино)пропил(метил)амино, 3-(диметиламино)пропил(метил)амино, 2-(диметиламино)этиламино, 1-(метилэтил)аминопропиламино, (1,1-диметилэтил)аминопропиламино, (1-метилэтил)аминоэтиламино, 2-(метиламино)этиламино, 2-аминоэтил(метил)амино или 2-(диметиламино)этил(метил)амино.

27. Соединение по п.1, в котором

R2 необязательно замещен один или более раз независимо в каждом случае C1-10алкилом,
замещенным атомом галогена C1-10алкилом, C2-10алкенилом, C2-10алкинилом, С3-7циклоалкилом,
С3-7циклоалкилС1-10алкилом, С5-7циклоалкенилом, С5-7циклоалкенилС1-10алкилом, атомом галогена,
-C(О), циано, нитро, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nN(R10')S(O)2R7, (CR10R20)nNReRe', (CR10R20)nNReRe'-C1-4алкил-NReRe', (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6, (CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'))NReRe', (CR10R20)nC(=NOR6)NReRe', (CR10R20)nOC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)NReRe' или (CR10R20)nN(R10')C(ZOR7; где

Re и Re', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-4алкила,
С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкилС1-4алкила, арила, арилС1-4алкила, гетероарила или
гетероарилС1-4алкила; где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены; или Re и Re' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9;

R6 независимо выбран в каждом случае из C1-10алкила, C3-7циклоалкила, гетероциклила, гетероциклилС1-10алкила, арила, арилС1-10алкила, гетероарила или гетероарилС1-6алкила, где каждая из данных групп может быть необязательно замещена;

R7 независимо выбран в каждом случае из C1-6алкила, арила, арилС1-6алкила, гетероциклила, гетероциклилС1-6алкила, гетероарила, гетероарилС1-6алкила, где каждая из данных групп может быть необязательно замещена; и

n равно 0 или целюьу числу, имеющему значение 1-10.

28. Соединение по п.27, в котором R2 представляет C1-10алкил, необязательно замещенный (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nOR6 или (CR10R20)nNR4R14.

29. Соединение по одному из пп.1, 2, в котором R2 представляет (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3).

30. Соединение по п.29, в котором X1 представляет атом кислорода или N(R10) и по меньшей мере один из A1, А2, А3 замещен (CR10R20)nOR6, q равно 0 или 1 и q' равно 0.

31. Соединение по одному из пп.1, 2, в котором R3 представляет необязательно замещенный фенил.

32. Соединение по п.31, в котором

R3 представляет собой фенил, который необязательно замещен один или более раз независимо в каждом случае, при том, что данные группы необязательно замещены один или более раз независимо в каждом случае атомом водорода, атомом галогена, нитро, C1-10алкилом, замещенным атомом галогена
C1-10алкилом, С2-10алкенилом, С2-10алкинилом, C3-7циклоалкилом, С3-7циклоалкилС1-10алкилом,
С5-7циклоалкенилом, С5-7циклоалкенилС1-10алкилом, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nN(R10')S(O)2R7, (CR10R20)nNR16R26, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR16R26, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR16R26, (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6, (CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'))NR16R26, (CR10R20)nOC(Z)NR16R26, (CR10R20)nN(R10')C(Z)NR16R26 или (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7; и где

R16 и R26, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода и C1-4алкила или

R16 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют незамещенное или замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9';

R7 независимо выбран в каждом случае из C1-6алкила, арила, арилС1-6алкила, гетероциклила, гетероциклилС1-6алкила, гетероарила, гетероарилС1-6алкила, где каждая из данных групп может быть необязательно замещена; и

n равно 0 или целому числу, имеющему значение 1-10.

33. Соединение по п.32, в котором необязательный заместитель независимо выбран в каждом случае из атома галогена, C1-10алкила, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nNR16R26 или замещенного атомом галогена C1-10алкила.

34. Соединение по п.32 или 33, в котором R3 представляет фенил, замещенный один или более раз независимо в каждом случае атомом фтора, атомом хлора, гидрокси, метокси, амино, метилом или трифторметилом.

35. Соединение по любому одному из пп.1-34, в котором R3 представляет 2,6-дифторфенил.

36. Соединение по п.1, в котором R3 представляет фенильное кольцо, замещенное 1-4 раза
независимо в каждом случае атомом галогена, C1-10алкилом, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nNR16R26 или замещенным атомом галогена C1-10алкилом; R1' независимо выбран в каждом случае из атома галогена,
C1-4алкила или замещенного атомом галогена C1-4алкила; g равно 0 или 1; R1 представляет C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb; v равно 0; Rb представляет тиазолил; Z является атомом кислорода; R10' представляет атом водорода; X представляет (CH2)n'NR4R14; один из R4 и R14 представляет необязательно замещенный гетероарилС1-4алкил и другой из R4 и R14 является атомом водорода.

37. Соединение, которое представляет

3-{8-(2,6-дифторфенил)-2-[(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил}-4-метил-N-1,3-тиазол-2-илбензамид,

3-[2-{[3-(диэтиламино)пропил]амино}-8-(2,6-дифторфенил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил]-5-фтор-4-метил-N-(1-метилэтил)бензамид,

N-циклопропил-3-[2-{[3-(диэтиламино)пропил]амино}-8-(2,6-дифторфенил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил]-5-фтор-4-метилбензамид, и

его фармацевтически приемлемая соль.

38. Соединение по п.37, которое представляет 3-[2-{[3-(диэтиламино)пропил]амино}-8-(2,6-дифторфенил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил]-5-фтор-4-метил-N-(1-метилэтил)бензамид, и его фармацевтически приемлемая соль.

39. Соединение по п.37, которое представляет N-циклопропил-3-[2-{[3-(диэтиламино)пропил]амино}-8-(2,6-дифторфенил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил]-5-фтор-4-метилбензамид, и его фармацевтически приемлемая соль.

40. Соединение по п.37, которое представляет 3-{8-(2,6-дифторфенил)-2-[(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил}-4-метил-N-1,3-тиазол-2-илбензамид, и его фармацевтически приемлемая соль.

41. Фармацевтическая композиция, ингибирующая р38 киназу, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, по пп.37-40 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.

42. Фармацевтическая композиция по п.41 для введения ингаляционным путем или ингаляционным через рот.

43. Фармацевтическая композиция, ингибирующая р38 киназу, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1-36 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.

44. Фармацевтическая композиция по п.43 для введения внутривенным, внутримышечным, подкожным, интраназальным, ингаляционным через рот, ректальным, интравагинальным или внутрибрюшинным путем.

45. Фармацевтическая композиция по п.44 для введения ингаляционным путем или ингаляционным через рот.

46. Способ лечения, включая профилактику, опосредованного киназой CSBP/RK/p38 заболевания у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по одному из пп.1-36.

47. Способ по п.46, в котором опосредованным киназой CSBP/RK/p38 заболеванием является артрит, синдром Рейтера, подагра, травматический артрит, артрит при коревой краснухе, острый синовит, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие виды артрита, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, сепсис в результате заражения грамотрицательными бактериями, синдром токсического шока, церебральная малярия, менингит, инсульт в результате ишемии или кровоизлияния, нейротравма/закрытая травма головы, астма, респираторный дистресс-синдром у взрослых, хроническое воспалительное заболевание легких (COPD), силикоз, саркоидоз легких, резобтивное заболевание костей, остеопороз, рестеноз, реперфузионное повреждение сердца, мозга и почек, застойная сердечная недостаточность, хирургическое вмешательство по поводу коронарного шунтирования, тромбоз, гломерулонефрит, хроническая почечная недостаточность, диабет, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, синдром трансплантат против хозяина, отторжение аллотрансплантата, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, нейродегенеративное заболевание, дегенерация мышц, атеросклероз, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, рост опухолей и метастазирование, ангиогенное заболевание, пневмония, вызванная гриппом, экзема, контактный дерматит, псориаз, солнечный ожог или конъюнктивит.

48. Способ лечения астмы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, хронического воспалительного заболевания легких или хронического обструктивного заболевания легких (COPD) у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по одному из пп.1-36.

49. Способ лечения воспаления у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по одному из пп.1-36.

50. Способ лечения астмы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, хронического воспалительного заболевания легких или хронического обструктивного заболевания легких (COPD) у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по одному из пп.37-40.

51. Способ лечения воспаления, включающий введение указанному человеку эффективного количества соединения по одному из пп.37-40.

52. Соединение формул

Рисунок 2

в которых G1 и G2 независимо представляют атом азота;

G3 представляет CH2;

G4 представляет CH;

R1 представляет C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)О(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb или N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb;

R1' независимо выбран в каждом случае из атома галогена, C1-4алкила, замещенного атомом галогена C1-4алкила, циано, нитро, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 или (CR10R20)v'OR13;

Rb представляет атом водорода, C1-10алкил, С3-7циклоалкил, C3-7циклоалкилС1-10алкил, арил,
арилС1-10алкил, гетероарил, гетероарилС1-10алкил, гетероциклил или гетероциклилС1-10алкил, где все данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены;

X представляет R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2'') или N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq';

X1 представляет N(R11), O, S(O)m или CR10R20;

Rh выбран из необязательно замещенного C1-10алкила, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-,
-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(О)O-CH2-CH2- или
-CH2-CH2-O-C(O)CH2-;

Rq и Rq' независимо выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-10алкила, С3-7циклоалкила,
С3-7циклоалкилС1-10алкила, С5-7циклоалкенила, С5-7циклоалкенилС1-10алкила, арила, арилС1-10алкила, гетероарила, гетероарилС1-10алкила, гетероциклила или гетероциклилС1-10алкила, где все данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены, или

Rq и Rq' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота или атома серы;

R2 представляет атом водорода, C1-10алкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкилалкил, арил,
арилС1-10алкил, гетероарил, гетероарилС1-10алкил, гетероциклил или гетероциклилС1-10алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; или R2 представляет группы (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) или (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3);

R2' представляет атом водорода, C1-10алкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкилалкил, арил,
арилС1-10алкил, гетероарил, гетероарилС1-10алкил, гетероциклил или гетероциклилС1-10алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;

R2'' представляет атом водорода, C1-10алкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкилалкил, арил,
арилС1-10алкил, гетероарил, гетероарилС1-10алкил, гетероциклил или гетероциклилС1-10алкил, где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены или где R2'' представляет группу (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3);

A1 представляет необязательно замещенный C1-10алкил, гетероциклил, гетероциклилС1-10алкил, гетероарил, гетероарилС1-10алкил, арил или арилС1-10алкил;

А2 представляет необязательно замещенный C1-10алкил, гететроциклил, гетероциклилС1-10алкил, гетероарил, гетероарилС1-10алкил, арил или арилС1-10алкил;

A3 представляет атом водорода или необязательно замещенный C1-10алкил;

R3 представляет C1-10алкил, С3-7циклоалкил, C3-7циклоалкилС1-10алкил, арил, арилС1-10алкил, гетероарил, гетероарилС1-10алкил, гетероциклил или гетероциклилС1-10алкил, где каждая из данных групп может быть необязательно замещена;

R4 и R14, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-4алкила,
C3-7циклоалкила, С3-7циклоалкилС1-4алкила, арила, арилС1-4алкила, гетероциклила,
гетероциклилС1-4алкила, гетероарила или гетероарилС1-4алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; или R4 и R14 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или атома азютр;

R4' и R14', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4алкила или

R4' и R14' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из NR9';

R5 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила или NR4'R14', за исключением того, что группы SR5 являются SNR4'R14', S(O)2R5 являются SO2H и S(O)R5 являются SOH;

R9' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4алкила;

R10 и R20 независимо выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4алкила;

R10' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4алкила;

R11 независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4алкила;

R12 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4алкила, замещенного галогеном
C1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила, C3-7циклоалкила, C3-7циклоалкилС1-4алкила, С5-7циклоалкенила, С5-7циклоалкенилС1-4алкила, арила, арилС1-4алкила, гетероарила, гетероарилС1-4алкила, гетероциклила или гетероциклилС1-4алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;

R13 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4алкила, замещенного галогеном
C1-4алкила, C2-4алкенила, С2-4алкинила, С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкилС1-4алкила, С5-7циклоалкенила, С5-7циклоалкенилС1-4алкила, арила, арилС1-4алкила, гетероарила, гетероарилС1-4алкила, гетероциклила или гетероциклилС1-4алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;

Rd и Rd', каждый независимо, выбраны из атома водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила,
C3-6циклоалкилС1-4алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; или Rd и Rd' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-6 членов, где кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, серы или NR9';

g равно 0 или целому числу, имеющему значение 1, 2, 3 или 4;

n' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1-10;

m независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;

q равно 0 или целому числу, имеющему значение 1-10;

q' равно 0 или целому числу, имеющему значение 1-6;

t равно целому числу, имеющему значение 2-6;

v равно 0 или целому числу, имеющему значение 1 или 2;

v' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;

Z независимо выбран в каждом случае из атома кислорода или атома серы; и

где арил представляет собой фенил или нафтил;

гетероарил представляет собой фуранил, пиранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, оксатиадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, урацил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, азаиндонил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, циннолинил, пуринил или фталазинил;

гетероцикл представляет собой тетрагидропиррол, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азепин, диазепин, азиридинил, пирролинил, пирролидинил, 2-оксо-1-пирролидинил, 3-оксо-1-пирролидинил, 1,3-бенздиоксол-5-ил, имидазолинил, имидазолидинил, индолинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморфолино,

и его фармацевтически приемлемая соль.

53. Соединение по п.52, в котором R1 представляет C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb или N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb.

54. Фармацевтическая композиция, ингибирующая р38 киназу, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп.52, 53 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.

55. Способ лечения, включая профилактику, опосредованного киназой CSBP/RK/p38 заболевания, у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по пп.52, 53.

56. Способ по п.55, в котором опосредованным киназой CSBP/RK/p38 заболеванием является артрит, синдром Рейтера, подагра, травматический артрит, артрит при коревой краснухе, острый синовит, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие виды артрита, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, сепсис в результате заражения грамотрицательными бактериями, синдром токсического шока, церебральная малярия, менингит, инсульт в результате ишемии или кровоизлияния, нейротравма/закрытая травма головы, астма, респираторный дистресс-синдром у взрослых, хроническое воспалительное заболевание легких (COPD), силикоз, саркоидоз легких, резобтивное заболевание костей, остеопороз, рестеноз, реперфузионное повреждение сердца, мозга и почек, застойная сердечная недостаточность, хирургическое вмешательство по поводу коронарного шунтирования, тромбоз, гломерулонефрит, хроническая почечная недостаточность, диабет, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, синдром трансплантат против хозяина, отторжение аллотрансплантата, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, нейродегенеративное заболевание, дегенерация мышц, атеросклероз, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, рост опухолей и метастазирование, ангиогенное заболевание, пневмония, вызванная гриппом, экзема, контактный дерматит, псориаз, солнечный ожог или конъюнктивит.

57. Способ по п.56 лечения астмы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, хронического воспалительного заболевания легких или хронического обструктивного заболевания легких (COPD) у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по одному из пп.52, 53.

58. Способ лечения воспаления у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по пп.52, 53.

 

Текст

Смотреть все

012875 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к новым соединениям и их применению в качестве фармацевтических препаратов, в частности в качестве ингибиторов р 38 киназы, для лечения некоторых заболеваний и состояний. Описание предшествующего уровня техники Трансдукция внутриклеточных сигналов является способом, с помощью которого клетки отвечают на внеклеточные стимулы. Независимо от природы рецептора клеточной поверхности (например,протеин-тирозинкиназы или семь-трансмембранного сопряженного с G-белком) протеинкиназы и фосфатазы наряду с фосфолипазами являются основным аппаратом, с помощью которого сигнал передается в клетке [Marshall J.С. Cell, 80, 179-278 (1995)]. Протеинкиназы можно разделить на 5 групп, при том что две основные группы составляют тирозинкиназы и серин/треонинкиназы, в зависимости от того, фосфорилирует фермент его субстрат(ы) на специфических остатках тирозина или серина/треонина [Hunter Т.,Methods in Enzymology (Protein Kinase Classificatio), p. 3, Hunter Т.; Sefton B.M., eds. vol. 200, AcademicPress, San Diego, 1991]. В настоящее время известны три основных связанных внутриклеточных пути, митогенактивируемые киназы или MAPK, для трансдукции сигналов в ответ на многие внеклеточные стимулы,такие как стресс окружающей среды, возбудители инфекций, цитокины и факторы роста. MAPK модулируют активность многочисленных клеточных функций, таких как транслокация и активация факторов транскрипции, которые регулируют транскрипцию эффекторных молекул, таких как цитокины, СОХ-2,iNOS; активность даунстрим киназ, которые оказывают влияние на трансляцию мРНК; и пути клеточного цикла посредством транскрипции или модификации ферментов. Одним из таких основных путей является путь с участием р 38 MAPK, который в большинстве типов клеток ассоциирован с изоформой р 38, которая экспрессируется повсеместно. Роль р 38 во многих функциях, в частности в обеспечении воспалительной ответной реакции, была установлена при использовании избирательных ингибиторов р 38 в многочисленных исследованиях, проводимых в условиях in vitro и in vivo. Имеются обзоры по данным функциям, и обобщающий обзор можно найти в Nature Reviews [Kumar S., Nature Rev. DrugDiscovery 2: 717 (2003)]. Внеклеточные стимулы, описанные выше, генерируются при ряде хронических заболеваний, которые, как стало понятно в настоящее время, имеют общую патофизиологию, называемую воспалением. Изменение окружающей среды или локальное повреждение клетки приводят к активации клеточных ответных путей, включая, но не ограничиваясь, р 38; затем клетки продуцируют цитокины и хемокины, которые, в свою очередь, вызывают рекрутмент лимфоцитов, таких как нейтрофилы и другие гранулоциты. Во вторичном ответе последовательность событий включает рекрутмент дополнительных лимфоцитов,таких как дополнительные фагоцитарные клетки или цитотоксические Т-клетки, и в конечном итоге инициируется адаптационная иммунная реакция посредством активации Т-клеток. В настоящее время не совсем понятно, каким образом данная острая ответная воспалительная реакция становится хронической реакцией, приводя к развитию заболеваний, таких как ревматоидный артрит (RA), атеросклероз, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), воспалительное заболевание кишечника (IBD) и т.д. Тем не менее, установлено, что воспаление вносит свой вклад во многие хронические заболевания, и пути, такие как путь с участием р 38, участвуют в инициации воспалительных заболеваний. Например, атеросклероз рассматривается в качестве хронического воспалительного заболевания,которое развивается в ответ на повреждение стенки сосудов и характеризуется сложным развитием окклюзивной и протромботической атеромы. Патогенез данного заболевания, как правило, включает нарушение функции эндотелия (пониженная биодоступность NO), экспрессию адгезивных молекул, адгезию и инфильтрацию лейкоцитов, продукцию цитокинов и факторов роста, скопление пенистых клеток,увеличение количества внеклеточных липидов и матрикса, активацию матричных металлопротеаз (ММР) и пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов. Открытие р 38 (первоначально названной CSBP, в настоящее время р 38; изоформы р 38 и р 38 являются мишенями для описанных соединений) обеспечило механизм действия группы противовоспалительных препаратов, для которых соединение SKF 86002 было прототипом. Данные соединения ингибировали синтез IL-1 и TNF в моноцитах человека в концентрациях ниже уровня мкМ [Lee et al., Int. J.Immunopharmac. 10 (7), 835 (1998)] и проявляли активность на животных моделях, устойчивых к действию ингибиторов циклооксигеназы [Lee et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 696, 149 (1993)]. Механизм, посредством которого стрессовые сигналы (включая бактериальную и вирусную инфекции, цитокины провоспаления, оксиданты, УФ-свет и осмотический стресс) активируют р 38, заключается в активации апстрим киназ от р 38, которые, в свою очередь, фосфорилируют р 38 по треонину 180 и тирозину 182, приводя к активации р 38. Было установлено, что MAPKAP киназа-2 и MAPKAP киназа-3 являются даунстрим субстратами для CSBP/p38, которая, в свою очередь, фосфорилирует белок теплового шока Hsp27 и другие субстраты. Другие известные даунстрим субстраты, которые фосфорилируются под действием р 38, включают киназы (Mnk1/2, MSK1/2 и PRAK) и факторы транскрипции(CHOP, MEF2, ATF2 и CREB). Несмотря на то что многие сигнальные пути, участие которых требуется-1 012875 для трансдукции стрессовых стимулов, остаются неизвестными, оказалось, что участвуют многие субстраты для р 38, перечисленные выше [Cohen P., Trends Cell Biol., 353-361 (1997) и Lee J.С., Pharmacol.Ther. vol. 82,2-3, p. 389-397, 1999]. Также появилось доказательство того, что р 38 принимает участие в модуляции активности сигнального пути NF-B за счет своей роли в фосфорилировании и ацетилировании гистонов или за счет снижения компетентности транскрипции комплекса NF-B [Saccini S., Naturep38 в обеспечении ответа на IFN посредством активации рецептора типа 1 IFN [Platanias, Pharmacol.Therap. 98: 129-142 (2003)]. Активация р 38 принимает участие в регуляции транскрипции чувствительных к IFN генов за счет модификации специфического связывания факторов транскрипции промоторных элементов в данных генах. Было убедительно показано непосредственное фосфорилирование STAT под действием р 38. В дополнение к подавлению положительной регуляции продукции IL-1 и TNF в ответ на воспалительные стимулы ингибиторы р 38 киназы (например, SKF 86002 и SB-203580) являются эффективными для ряда клеток различных типов в отношении снижения синтеза широкого ряда провоспалительных белков, включая IL-6, IL-8, GM-CSF, RANTES и СОХ-2. Было показано, что ингибиторы р 38 киназы подавляют индуцированную TNF экспрессию VCAM-1 в эндотелиальных клетках, индуцированное TNF фосфорилирование и активацию цитозольного PLA2 и стимулированный IL-2 синтез коллагеназы и стромелизина. Эти дополнительные данные показывают, что р 38 принимает участие не только в синтезе цитокинов в ответ на стресс, но также способствует последующей передаче сигналов цитокина [обзор поCSBP/p38 представлен Cohen P., Trends Cell Biol., 353-361 (1997)]. Интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухолей (TNF) являются важными цитокинами воспаления, продуцируемыми различными клетками, такими как моноциты, макрофаги и клетки гладкой мускулатуры. Было показано, что IL-1 опосредует различные биологические активности, которые, как полагают, играют важную роль в иммунной регуляции и других физиологических процессах, таких как воспаление [см., например, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease 6, 51 (1984)]. Большое количество известных биологических активностей IL-1 включает активацию Т-клеток-хелперов, индукцию лихорадки, стимуляцию продукции простагландинов или коллагеназы, хемотаксис нейтрофилов, индукцию синтеза белков острой фазы воспаления и снижение уровня железа в плазме крови. Существует много заболеваний, в обострении и/или возникновении которых участвует избыточная или нерегулируемая продукция IL-1. Таковые включают ревматоидный артрит, остеоартрит, эндотоксемию и/или синдром токсического шока, другие острые и хронические воспалительные заболевания, такие как воспалительная реакция, индуцированная эндотоксином, или воспалительное заболевание кишечника; туберкулез, атеросклероз, мышечную дегенерацию, кахексию, псориатический артрит, синдром Рейтера, ревматоидный артрит, подагру, травматический артрит, артрит при коревой краснухе и острый синовит. Имеются доказательства того, что активность IL-1 связана с диабетом и патологией-клеток поджелудочной железы [см. обзор по биологической активности IL-1 Dinarello, J. ClinicalImmunology, 5 (5), 287-297 (1985)]. Избыточная или нерегулируемая продукция TNF участвует в опосредовании или развитии ряда заболеваний, включая ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие виды артритов; сепсис, септический шок, эндотоксический шок, сепсис, вызванный грамотрицательными бактериями, синдром токсического шока, дыхательный дистресс-синдром у взрослых, церебральную малярию, хроническое обструктивное заболевание легких, силикоз, саркоидоз легких, резорбтивные заболевания костей, реперфузионное повреждение, синдром трансплантат против хозяина,отторжение аллотрансплантатов, лихорадку и миалгию в результате инфекции, такой как грипп, кахексию, вторичную по отношению к инфекции или злокачественным опухолям, кахексию, вторичную к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД), СПИД, ARC (СПИД-ассоциированный комплекс),образование келоидов, образование тканевых рубцов, болезнь Крона, язвенный колит или пирез. Для воспалительных заболеваний также характерно повышение уровня IL-6 и С-реактивного белка(CRP), которые оба чувствительны к ингибированию под действием ингибиторов р 38. Стимуляция под действием IL-6 продукции CRP непосредственно подавляется ингибиторами р 38 в человеческих эндотелиальных клетках сосудов, и CRP продуцируется в гепатоцитах в ответ на IL-6. CRP рассматривается в качестве основного фактора риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний [Circulation 2003, 107: 363-369] и может представлять собой важный независимый фактор риска для развития хронического обструктивного заболевания легких [Circulation 2003, 107: 1514-1519]. Продукция IL-6 также повышается при эндометриозе [Bedaiwy et al., 2002, Human Reproduction 17: 426-431; Witz 2000, Fertility and Sterility 73: 212-214]. Интерлейкин-8 (IL-8) и RANTES являются хемотаксическими факторами, продуцируемыми клетками несколько типов, включая мононуклерные клетки, фибробласты, эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки, нейтрофилы и Т-клетки. Продукция хемокинов индуцируется стимуляторами провоспаления, такими как IL-1, TNF или липополисахарид (LPS), или вирусной инфекцией. IL-8 стимулирует ряд функций в условиях in vitro. Было показано, что он имеет отношение к проявлению хемоатрактантных-2 012875 свойств нейтрофилов, Т-лимфоцитов и базофилов. Кроме того, он индуцирует высвобождение гистамина из базофилов у нормальных и атопических индивидуумов, а также высвобождение фермента лизоцима и респираторного взрыва от нейтрофилов. Было показано, что IL-8 приводит к повышению экспрессии на клеточной поверхности нейтрофилов Мас-1 (CD11b/CD18) без синтеза белка de novo, и результатом чего может быть повышение адгезии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам сосудов. Для многих заболеваний характерна массивная инфильтрация нейтрофилов. Такие заболевания, как хроническое обструктивное заболевание легких, ассоциированное с повышением продукции IL-8, будут поддаваться лечению под действием соединений, подавляющих продукцию IL-8. RANTES продуцируется такими клетками,как эпителиальные клетки и клетки гладкой мускулатуры дыхательных путей, в ответ на инфекцию или стимуляцию цитокинами. Его основное хемоатрактантное действие проявляется в отношении подгрупп Т-клеток и моноцитов крови.IL-1, TNF и другие цитокины оказывают влияние на различные клетки и ткани и данные цитокины,а также другие продуцированные лейкоцитами цитокины являются важными в качестве ключевых медиаторов воспаления при широком ряде заболеваний и состояний. Ингибирование продукции данных цитокинов оказывает лечебное действие при борьбе, подавлении и ослаблении многих этих заболеваний. В дополнение к участию сигнального пути р 38 в продукции IL-1, TNF, IL-8, IL-6, GM-CSF, СОХ-2,коллагеназы и стромезилина, трансдукция сигналов при участии CSBP/p38 необходима для проявления эффекторной функции нескольких из данных белков провоспаления плюс многих других. Например,факторы роста, такие как VEGF, PDGF, NGF, подают сигналы через поверхностные рецепторы, которые,в свою очередь, активируют клеточные пути передачи сигналов, включающие р 38 MAPK [Ono K. andTGF, ключевая молекула в регуляции воспалительной ответной реакции, также активирует р 38 в качестве последствия участия рецептора TGF-. Участие CSBP/p38 в путях передачи сигналов, индуцированных многими стрессами, обеспечивает дополнительную основу для потенциальной применимостиCSBP/p38 при лечении заболеваний, возникающих в результате избыточной или деструктивной активации иммунной системы или хронического воспаления. Эта ожидаемая вероятность поддерживается сильными и различными активностями, описанными для ингибиторов CSBP/p38 [Badger et al., J. Pharm.al., Arthritis Rheum. 43, 175-183 (2000)]. Для хронического воспаления также характерно непрерывно протекающее ремоделирование и восстановление пораженной ткани, что в некоторых случаях приводит к избыточному разрастанию фиброзной ткани. Роль р 38 MAPK в фиброзе подтверждается фактами, касающимися того, что данный фермент опосредует передачу сигнала трансформирующего фактора роста бета (TGF-) на маркеры и белки фиброза. Например, было показано, что TGF- повышает киназную активность р 38 MAPK через активированную под действием TGF- киназу TAK-1 [Hanafusa et al., 1999, J. Biol. Chem., 274: 27161-27167]. Кроме того, ингибитор р 38 SB-242235 подавляет индуцированное TGF- повышение продукции фибронектина и тромбоспондина [Laping et al., 2002, Molec. Pharmacol. 62: 58-64]. Эти данные показывают, что р 38MAPK является ключевым сигнальным промежуточным соединением в отношении действия профиброзного цитокина TGF- на компоненты внеклеточного матрикса и маркеры фиброза. р 38 также играет роль в регуляции выживаемости и апоптоза клеток в ответ на различные стимулы. Выживаемость и апоптоз могут регулироваться под действием р 38 в зависимости от стимула и типа клеток [Morin and Huot, Cancer Research, 64: 1893-1898 (2004)]. Например, TGF- может стимулировать апоптоз мышиных гепатоцитов посредством активации gadd45b, белка, принимающего участие в регуляции клеточного цикла, в опосредованном р 38 процессе [Yoo et al., J. Biol. Chem., 278: 43001-43007(2003)]. При различных ответных реакциях УФ-стресс может активировать р 38 и запустить апоптоз поврежденных клеток. Было показано, что р 38 способствует выживанию лимфоцитов в ответ на стресс,включая нейтрофилы и CD8+ Т-клетки. Остается потребность для лечения в данной области в соединениях, которые являются противовоспалительными средствами, подавляющими продукцию цитокинов, т.е. соединениях, которые способны ингибировать CSBP/p38/RK киназу. Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами p38 киназы. Сущность изобретения Данное изобретение относится к новым соединениям формул (I) и (Ia), (II) и (IIa), (III) и (IIIa), (IV) и(IVa), (V) и (Va), (VI), (VIa)-(VIi), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (В) и (В 1) и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или физиологически функциональным производным; и фармацевтическим композициям, содержащим соединение формул (I) и (Ia), (II) и (IIa), (III) и (IIIa), (IV) и (IVa), (V) и(Va), (VI), (VIa)-(VIi), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (В) и (B1), и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или физиологически функциональные производные, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.-3 012875 Данное изобретение относится к способу лечения опосредуемого киназой CSBP/RK/p38 заболевания у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формул (I) и (Ia), (II) и (IIa), (III) и (IIIa), (IV) и (IVa), (V) и (Va),(VI), (VIa)-(VIi), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (В) и (B1). Данное изобретение также относится к способу ингибирования цитокинов и лечения опосредованного цитокинами заболевания у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формул (I) и (Ia), (II) и (IIa), (III) и(IIIa), (IV) и (IVa), (V) и (Va), (VI), (VIa)-(VIi), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (В) и (B1). Данное изобретение также относится к способу подавления продукции IL-1 у млекопитающего,нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формул (I) и (Ia), (II) и (IIa), (III) и (IIIa), (IV) и (IVa), (V) и (Va), (VI), (VIa)-(VIi), (VIII),(VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (В) и (B1). Данное изобретение также относится к способу подавления продукции IL-6 у млекопитающего,нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формул (I) и (Ia), (II) и (IIa), (III) и (IIIa), (IV) и (IVa), (V) и (Va), (VI), (VIa)-(VIi), (VIII),(VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (В) и (B1). Данное изобретение также относится к способу подавления продукции IL-8 у млекопитающего,нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формул (I) и (Ia), (II) и (IIa), (III) и (IIIa), (IV) и (IVa), (V) и (Va), (VI), (VIa)-(VIi), (VIII),(VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (В) и (B1). Данное изобретение также относится к способу подавления продукции TNF у млекопитающего,нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формул (I) и (Ia), (II) и (IIa), (III) и (IIIa), (IV) и (IVa), (V) и (Va), (VI), (VIa)-(VIi), (VIII),(VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (В) и (B1). Следовательно, настоящее изобретение относится к соединению формул (I) и (Ia), имеющих строение в которых G1 и G2 независимо представляют атом азота;R1' независимо выбран в каждом случае из атома галогена, C1-4 алкила, замещенного атомом галогена C1-4 алкила, циано, нитро, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(О)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 илиRb представляет атом водорода, C1-10 алкил, C3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилС 1-10 алкил, арил, арилС 110 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где все данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены;Rh выбран из необязательно замещенного C1-10 алкила, -CH2-С(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-,-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2CH(OR10')-CH2, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- илиRq и Rq' независимо выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-10 алкила, C3-7 циклоалкила,C3-7 циклоалкилС 1-10 алкила, С 5-7 циклоалкенила, С 5-7 циклоалкенилС 1-10 алкила, арила, арилС 1-10 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-10 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-10 алкила, где все данные группы,исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены или Rq и Rq' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где данное кольцо может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота или атома серы;R2 представляет атом водорода, C1-10 алкил, C3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; илиR2' представляет атом водорода, C1-10 алкил, C3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R2 представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены; илиA1 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил; А 2 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил;A3 представляет атом водорода или необязательно замещенный C1-10 алкил;R3 представляет C1-10 алкил, C3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилС 1-10 алкил, арил, арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп,исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R4 и R14, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода,C1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклилС 1-4 алкила, гетероарила или гетероарилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; илиR4 и R14 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где кольцо необязательно может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или атома азота;R4' и R14', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила илиR4' и R14' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где кольцо может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из NR9;R5 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила или NR4'R14', за исключением того, что группы SR5 являются SNR4'R14', S(O)2R5 являются SO2H и S(O)R5 являются SOH;R9' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R10 и R20 независимо выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R10' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R11 независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R12 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеномC1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, С 3-7 циклоалкила, C3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R13 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеномC1-4 алкила, С 2-4 алкенила, C2-4 алкинила, С 3-7 циклоалкила, C3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;Rd и Rd', каждый независимо, выбраны из атома водорода, C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила,C3-6 циклоалкилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; илиRd и Rd' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-6 членов, где кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом,выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9;n' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1-10;m независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;v' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;Z независимо выбран в каждом случае из атома кислорода или атома серы; и его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или физиологически функциональному производному.-5 012875 Подробное описание изобретения Данное изобретение относится к новым соединениям формул (I) и (Ia), (II) и (IIa), (III) и (IIIa), (IV) и(IVa), (V) и (Va), (VI), (VIa)-(VIi), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (В) и (В 1) и их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или физиологически функциональному производному. Как станет легко понятным, различие между соединениями формул (I) и (Ia) заключается в ненасыщенности кольцевой системы. Различие между соединением формул (I) и (Ia) и соединениями формул (II) и (IIa), (III) и (IIIa), (IV) и (IVa), (V) и (Va), (VI), (VIa)-(VIi) заключается в ненасыщенности кольца в арильной или гетероарильной группе заместителя R1 и в положении в кольце атома(ов) азота для пиридила или пиримидина, где это применимо. Соответственные группы R1, R2, Rx, X и R3 и т.д. являются одинаковыми для обеих групп в самих формулах, например в формулах (I) и (Ia), и за исключением дополнительных групп G5/G6/G7/G7, применимых для всех представленных здесь формул. Для настоящих целей все, что применимо для формулы(I), является также применимым для формулы (Ia), если не указано иначе, а также для остальных соединений формул (II) и (IIa), если не указано иначе. Полагается, что для соединений формул (I) и (Ia), в которых G3 и G4 оба являются атомами азота,кольцевая система ядра представляет 2,4,8-тризамещенный-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он. Соединения формул (I) и (Ia), дополнительно представленные формулами в которых G1 и G2 независимо представляют атом азота;R1' независимо выбран в каждом случае из атома галогена, C1-4 алкила, замещенного атомом галогена C1-4 алкила, циано, нитро, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(О)R12, SR5, S(O)2R5 или (CR10R20)v'OR13;Rh выбран из необязательно замещенного C1-10 алкила, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-,-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2CH(OR10')-CH2, -CH2-C(О)O-CH2-CH2- илиRq и Rq' независимо выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-10 алкила, С 3-7 циклоалкила,С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкила, С 5-7 циклоалкенила, С 5-7 циклоалкенилС 1-10 алкила, арила, арилС 1-10 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-10 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-10 алкила, где все данные группы,исключая атом водорода, необязательно замещены, илиRq и Rq' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где кольцо может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота или атома серы;A1 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил; А 2 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил; А 3 представляет атом водорода или необязательно замещенный C1-10 алкил;R2 представляет атом водорода, C1-10 алкил, C3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил,где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены 1-4 раза независимо в каждом случае C1-10 алкилом, замещенным галогеном C1-10 алкилом, С 2-10 алкенилом,С 2-10 алкинилом, С 3-7 циклоалкилом, С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкилом, С 5-7 циклоалкенилом, С 5-7 циклоалкенилС 1-10 алкилом, атомом галогена, -С(О), циано, нитро, арилом, арилС 1-10 алкилом, гетероарилом,гетероарилС 1-10 алкилом, гетероциклилом, гетероциклилС 1-10 алкилом, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH,(CR10R20)nN(R10')S(O)2R7,(CR10R20)nNReRe',(CR10R20)nNReRe'C1-4 алкил-NReRe',(CR10R20)nS(O)mR7,(CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (GR10R20)nC(Z)OR6,(CR10R20)nC(Z)NReRe',(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6,(CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'NReRe',(CR10R20)nOC(Z)NReRe',(CR10R20)nN(R10')C(Z)NReRe' илиR2' представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил,где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена 1-4 раза независимо C1-10 алкилом, замещенным галогеном C1-10 алкилом, C2-10 алкенилом, C2-10 алкинилом,C3-7 циклоалкилом, С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкилом, С 5-7 циклоалкенилом, С 5-7 циклоалкенилС 1-10 алкилом,атомом галогена, -С(О), циано, нитро, арилом, арилС 1-10 алкилом, гетероциклилом, гетероциклилС 110 алкилом, гетероарилом, гетероарилС 1-10 алкилом, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7,(CR10R20)nN(R10')S(O)2R7,(CR10R20)nNReRe',(CR10R20)nNReRe'C1-4 алкил-NReRe',(CR10R20)nCN,(CR10R20)nS(O)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NReRe',(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6,(CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'NReRe',(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe',(CR10R20)nOC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)NReRe' или (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7;R2 представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил,где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены 1-4 раза независимо в каждом случае C1-10 алкилом, замещенным галогеном C1-10 алкилом, C2-10 алкенилом,C2-10 алкинилом, C3-7 циклоалкилом, С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкилом, С 5-7 циклоалкенилом, С 5-7 циклоалкенилС 1-10 алкилом, атомом галогена, -С(О), циано, нитро, арилом, арилС 1-10 алкилом, гетероциклилом,гетероциклилС 1-10 алкилом, гетероарилом, гетероарилС 1-10 алкилом, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH,(CR10R20)nS(O)mR7,(CR10R20)nN(R10')S(O)2R7,(CR10R20)nNReRe',(CR10R20)nNReRe'C1-4 алкил-NReRe',(CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6,(CR10R20)nC(Z)NReRe',(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6,(CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'NReRe',(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe',(CR10R20)nOC(Z)NReRe',(CR10R20)nN(R10')C(Z)NReRe' илиR3 представляет C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкил, арил, арилС 1-10 алкил,гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил,где данные группы все необязательно замещены один или более раз независимо в каждом случае атомом водорода, атомом галогена, нитро, C1-10 алкилом, замещенным галогеном C1-10 алкилом,C2-10 алкенилом, C2-10 алкинилом, C3-7 циклоалкилом, С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкилом, С 5-7 циклоалкенилом,С 5-7 циклоалкенилС 1-10 алкилом, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nN(R10')S(O)2R7,(CR10R20)nNR16R26, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR16R26, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6,(CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR16R26, (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6, (CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'NR16R26,(CR10R20)nOC(Z)NR16R26, (CR10R20)nN(R10')C(Z)NR16R26 или (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7;R4 и R14, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода,C1-10 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила илиR4 и R14 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют незамещенное или замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота или атома серы; и где группы C1-4 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкил, арил, арилС 1-4 алкил, гетероарил и гетероарилС 1-4 алкил, и R4 и R14, образующие кольцо, необязательно замещены 1-4 раза независимо в каждом случае атомом галогена; гидрокси; замещенным гидроксиС 1-10 алкилом; C1-10 алкокси; замещенным атомом галогена C1-10 алкокси; C1-10 алкилом; замещенным атомом галогена C1-10 алкилом;(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7,(CR10R20)nN(R10')C(Z)NRdRd', NR4'C(O)-C1-10 алкилом; NR4'C(O)арилом; NR4'R14'; циано; нитро; С 3-7 циклоалкилом; С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкилом; незамещенным или замещенным арилом или арилС 1-4 алкилом; незамещенным или замещенным гетероциклилом или гетероциклилС 1-4 алкилом; незамещенным или замещенным гетероарилом или гетероарилС 1-4 алкилом; и где данные содержащие арил,гетероциклил и гетероарил группы замещены 1 или 2 раза независимо в каждом случае атомом галогена;C1-4 алкилом; гидрокси; замещенным гидроксиС 1-4 алкилом; C1-4 алкокси; S(O)m-алкилом; амино; моно- и дизамещенным C1-4 алкилом амино или CF3;R4' и R14', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода и C1-4 алкила илиR4' и R14' могут подвергаться циклизации вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 5-7-членного кольца, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9';R4 и R14, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода и C1-4 алкила илиR4 и R14" вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут подвергаться циклизации с образованием 5-7-членного кольца, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9';R5 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинилаR6 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-10 алкила, C3-7 циклоалкила, гетероциклила, гетероциклилС 1-10 алкила, арила, арилС 1-10 алкила, гетероарила или гетероарилС 1-10 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R7 независимо выбран в каждом случае из C1-6 алкила, арила, арилС 1-6 алкила, гетероциклила, гетероциклилС 1-6 алкила, гетероарила или гетероарилС 1-6 алкила, где каждая из данных групп может быть необязательно замещена;R8 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеномC1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C3-7 циклоалкила, C3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены;R9 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C(Z)R6, необязательно замещенногоC1-10 алкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного арилС 1-10 алкила;R9' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R10 и R20 независимо выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R10' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R11 независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R12 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеномC1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, С 3-7 циклоалкила, C3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены;R13 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеномC1-4 алкила, С 2-4 алкенила, С 2-4 алкинила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R15 и R25, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила,С 3-7 циклоалкила,С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила,арила или арилС 1-4 алкила,гетероциклила,гетероциклилС 1-4 алкила, гетероарила или гетероарилС 1-4 алкила, где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены; илиR15 и R25 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9; и где данные группы, исключая атом водорода, необязательно замещены 1-4 раза независимо в каждом случае атомом галогена; гидрокси; замещенным гидроксиС 1-10 алкилом; C1-10 алкокси; замещенным атомом галогена C1-10 алкокси; C1-4 алкилом; замещенным атомом галогена C1-4 алкилом; SR5; S(O)R5;C1-10 алкилом; арилом, арилС 1-4 алкилом; гетероциклилом, гетероциклилС 1-4 алкилом; гетероарилом или гетероарилС 1-4 алкилом; и где данные группы, содержащие арил, гетероциклил и гетероарил, могут быть также замещены 1 или 2 раза независимо в каждом случае атомом галогена, C1-4 алкилом, гидрокси, замещенным гидроксиС 1-4 алкилом, C1-10 алкокси, S(O)m-C1-4 алкилом, амино, моно- и дизамещеннымC1-4 алкилом амино или CF3;R16 и R26, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила илиR16 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют незамещенное или замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9';R21' и R31', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода и C1-4 алкила илиR21' и R31' вместе с атомом азота, с которым они связаны, подвергаются циклизации с образованием 5-7-членного кольца, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9';Rb представляет атом водорода, C1-10 алкил, C3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил; где данные группы все могут быть необязательно замещены 1-4 раза независимо в каждом случае атомом галогена; гидрокси; замещенным гидроксиС 1-10 алкилом; C1-10 алкилом; C1-10 алкокси; замещенным атомом галогена C1-10 алкокси; OR8; SR5; S(O)R5; S(O)2R5; C(O)Rj; C(O)ORj; C(O)NR15R25; циано; нитро;NR15R25; -Z'-(CR10R20)s-Z'-; C3-7 циклоалкилом; С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкилом; замещенным атомом галогена C1-10 алкилом; необязательно замещенным арилом или арилалкилом; необязательно замещенным гетероарилом или гетероарилС 1-10 алкилом; необязательно замещенным гетероциклилом или гетероцик-8 012875 лилС 1-10 алкилом; и где данные содержащие арил, гетероарил и гетероциклил группы могут быть также замещены 1 или 2 раза независимо в каждом случае атомом галогена, гидрокси, замещенным гидроксиалкилом, C1-10 алкокси, S(O)m-алкилом, амино; моно- и дизамещенным C1-4 алкилом амино или CF3;Rd и Rd', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода и C1-4 алкила,C3-6 циклоалкила, C3-6 циклоалкилС 1-4 алкила илиRd и Rd' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-6 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9'; и гдеRd и Rd', которые представляют C1-4 алкил, C3-6 циклоалкил, C3-6 циклоалкилС 1-4 алкил, и Rd и Rd',образовавшие кольцо, замещены 1-4 раза независимо в каждом случае атомом галогена, замещенным атомом галогена C1-4 алкилом, гидрокси, замещенным гидроксиС 1-4 алкилом; C1-4 алкокси, замещенным атомом галогена C1-4 алкокси, S(O)mRf; C(O)Rj; C(O)ORj; C(О)NR4'R14'; NR4'C(O)-C1-4 алкилом,S(O)2NR4'R14'-C1-4 алкилом, NR4'R14'S(O)2-C1-4 алкилом или NR4'R14';Re и Re', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила,С 3-7 циклоалкила,С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила,арила,арилС 1-4 алкила,гетероарила или гетероарилС 1-4 алкила илиRe и Re' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или атома азота; и где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена 1-4 раза независимо в каждом случае атомом галогена; гидрокси; замещенным гидроксиС 1-10 алкилом;C1-10 алкокси; замещенным атомом галогена C1-10 алкокси; амино; моно- и дизамещенным C1-4 алкилом амино; S(O)mRf'; C(O)Rj; C(O)ORj; (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7; (CR10R20)nN(R10')C(Z)NRdRd'; C(О)NR4'R14';C3-7 циклоалкилом; С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкилом; замещенным атомом галогена C1-10 алкилом; арилом; арилС 1-4 алкилом; гетероциклилом; гетероциклилС 1-4 алкилом; гетероарилом или гетероарилС 1-4 алкилом и где данные содержащие арил, гетероциклил и гетероарил группы могут быть также замещены 1 или 2 раза независимо в каждом случае атомом галогена; C1-4 алкилом; гидрокси; замещенным гидроксиС 1-4 алкилом; C1-10 алкокси;Rf независимо выбран в каждом случае из C1-10 алкила, арила, арилС 1-10 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-10 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-10 алкила, где данные группы могут быть необязательно замещены;Rj независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены;n независимо. выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1-10;n' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1-10;m независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;v' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;s независимо выбрано в каждом случае из целого числа, имеющего значение 1, 2 или 3;Z независимо выбран в каждом случае из атома кислорода или атома серы;Z' независимо выбран в каждом случае из атома кислорода, атома азота или атома серы; и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или физиологически функциональные производные. Соответственно, для соединений формул (I) или (Ia) и остальных формул, приведенных здесь, R1 представляетC(Z)O(CR10')(CR10R20)vRb,C(Z)O(CR10R20)vRb,N(R10')C(Z)(R10R20)vRb,N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb или N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb. В одном варианте осуществления изобретения R1 представляет C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb илиN(R10')C(Z)(CR10R20)vRb. В другом варианте осуществления изобретения R1 представляетC(Z)N(R10')(CR10R20)vRb. Соответственно, R1 независимо выбран в каждом случае из атома галогена, C1-4 алкила, замещенного атомом галогена C1-4 алкила, циано, нитро, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5; S(O)2R5 или(CR10R20)v'OR13. В одном варианте осуществления R1' независимо выбран в каждом случае из атома галогена,C1-4 алкила или замещенного атомом галогена C1-4 алкила. В другом варианте осуществления R1' независимо выбран в каждом случае из атома фтора, атома хлора, метила или CF3. Соответственно, g равно 0 или целому числу, имеющему значение 1, 2, 3 или 4. В одном варианте осуществления g равно 0, 1 или 2.-9 012875 Для соединений формул (I) или (Ia), когда R1' является замещенным в фенильном кольце в ортоположении и второй R1' также замещен в кольце, предпочтительно, чтобы второе замещение не находилось в другом орто-положении. Соответственно, фенильное кольцо замещено в положении 2 и, если имеется второй заместитель, в положении 3 при R1 в положении 5. Альтернативно, группа R1' может находиться в другом орто-положении 2 и группа R1 - в положении 3, что будет приводить к изменению нумерации положений в кольце. Соответственно, Rd и Rd', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода,C1-4 алкила, С 3-5 циклоалкила, С 3-5 циклоалкилС 1-4 алкила или Rd и Rd' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-6 членов, где данное кольцо может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, серы или NR9, где Rd и Rd', которые представляют C1-4 алкил, C3-6 циклоалкил, C3-6 циклоалкилС 1-4 алкил и Rd иRd', образовавшие кольцо, необязательно замещены 1-4 раза независимо в каждом случае атомом галогена; замещенным атомом галогена C1-4 алкилом; гидрокси; замещенным гидроксиС 1-4 алкилом;C1-4 алкокси, C1-4 алкилом; замещенным атомом галогена C1-4 алкокси; S(O)mRf; C(O)Rj; C(O)ORj;C(O)NR4'R14'; NR4'C(O)-C1-4 алкилом; S(O)2NR4'R14'C1-4 алкилом, NR4'R14'S(O)2C1-4 алкилом или NR4'R14'. Соответственно, R9' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила. Соответственно, Z независимо выбран в каждом случае из атома кислорода или атома серы. Соответственно, v равно 0 или целому числу, имеющему значение 1 или 2. Соответственно, v' равно 0 или целому числу, имеющему значение 1 или 2. Соответственно, R10 и R20 независимо выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила. Соответственно, R10' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила. Соответственно, R12 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеном C1-4 алкила, С 2-4 алкенила, С 2-4 алкинила, С 3-7 циклоалкила, C3-7 циклоалкилС 1-4 алкила,С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила,арила,арилС 1-4 алкила,гетероарила,гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где все данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены. Соответственно, R13 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила,замещенного галогеномC1-4 алкила,С 2-4 алкенила,С 2-4 алкинила,С 3-7 циклоалкила,С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила, С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп,исключая атом водорода, может быть необязательно замещена 1-4 раза независимо в каждом случае атомом галогена; замещенным атомом галогена C1-4 алкилом; C1-4 алкилом; гидрокси; замещенным гидроксиС 1-4 алкилом; C1-4 алкокси; замещенным атомом галогена C1-4 алкокси; S(O)m-C1-4 алкилом; -C(О);-C(O)-C1-4 алкилом или NR21'R31'. Соответственно, R21' и R31', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода илиC1-4 алкила или R21' и R31' вместе с атомом азота, с которым они связаны, подвергаются циклизации с образованием необязательно замещенного гетероциклического 5-7-членного кольца, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из O/N/S. Соответственно, Rb представляет атом водорода, C1-10 алкил, C3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилС 1-10 алкил,арил, арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены. Группы Rb, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены один или более раз,предпочтительно 1-4 раза, независимо в каждом случае атомом галогена, таким как атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода; гидрокси; замещенным гидроксиС 1-10 алкилом; C1-10 алкокси, таким как метокси или этокси; замещенным атомом галогена C1-10 алкокси; OR8, таким как метокси, этокси или фенокси; SR5; S(O)R5; S(O)2R5, таким как метилтио, метилсульфинил или метилсульфонил; C(O)Rj;C3-7 циклоалкилС 1-10 алкилом, таким как циклопропил, или циклопропилметил, или циклопропилэтил и т.д.; замещенным атомом галогена C1-10 алкилом, таким как CF2CF2H, CH2CF3 или CF3; необязательно замещенным арилом, таким как фенил, или необязательно замещенным арилС 1-10 алкилом, таким как бензил или фенэтил; необязательно замещенным гетероциклилом или гетероциклилС 1-10 алкилом; или необязательно замещенным гетероарилом или гетероарилС 1-10 алкилом; и где данные содержащие арил, гетероарил и гетероциклил группы могут быть также замещены 1 или 2 раза независимо в каждом случае атомом галогена, гидрокси, замещенным гидроксиалкилом, C1-10 алкокси, S(O)m-алкилом, амино, моно- и дизамещенным C1-4 алкилом амино или CF3. Группа -Z'-(CR10R20)s-Z'- образует циклическое кольцо, такое как диоксалановое кольцо. Соответственно, Z' независимо выбран в каждом случае из атома кислорода или атома серы. Соответственно, s независимо выбрано в каждом случае из целого числа, имеющего значение 1, 2 или 3. Соответственно, R5 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила,С 2-4 алкенила, С 2-4 алкинила или NR4'R14', исключая, что группы SR5 являются SNR4'R14', S(O2)R5 являются- 10012875 Соответственно, R4' и R14', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода илиC1-4 алкила или R4' и R14' могут подвергаться циклизации вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 5-7-членного кольца, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, серы или NR9'. Соответственно, R4' и R14' подвергаются циклизации с образованием необязательно замещенного кольца, где такие кольца включают, но не ограничиваются этим, пирролидин, пиперидин, пиперазин,морфолин и тиоморфолин (включая группы с окисленным атомом серы). Соответственно, R4 и R14, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода илиC1-4 алкила или R4 и R14 могут подвергаться циклизации вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием необязательно замещенного 5-7-членного кольца, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9'. Соответственно, когда R4 иR14 подвергаются циклизации с образованием необязательно замещенного кольца, то такие кольца включают, но не ограничиваются этим, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин(включая группы с окисленным атомом серы). Соответственно, Rf независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-10 алкила, арила,арилС 1-10 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-10 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-10 алкила, где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены. Соответственно, Rj независимо выбран в каждом случае из C1-10 алкила, арила, арилС 1-10 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-10 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-10 алкила, где каждая из данных групп может быть необязательно замещена. Соответственно, Rb представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, где данная группа включает, но не ограничивается этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-бутил, изобутил,1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гептил, 2-метилпропил; замещенный атомом галогена алкил,такой как 2,2,2-трифторэтил, трифторметил, 2-фторэтил; замещенный цианоалкил, такой как цианометил, цианоэтил; замещенный алкокси, замещенный тио или гидроксиалкил, такой как 2-метоксиэтил,2-гидроксипропил или серинол, или этилтиоэтил. В альтернативном варианте осуществления, когда Rb представляет необязательно замещенныйC1-10 алкил, то группа представляет метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-бутил, или 2,2-диметилпропил, или 2-гидроксипропил. Соответственно, когда Rb представляет необязательно замещенный гетероарил или гетероарилалкил, то содержащая гетероарил группа включает, но не ограничивается этим, фурил, пиранил, тиенил,пирролил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, оксатиадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил,триазинил и урацил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, азаиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, циннолинил, пуринил и фталазинил. В одном варианте осуществления, когда Rb представляет необязательно замещенный гетероарил, то он является 1,3-тиазол-2-илом или 5-метил-1,3-тиазолил-2-илом, изохинолинилом, тиофеном, например 3-тиофеном, индол-5-илом, пиридинилом, например пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, индазолилом,бензотиазолилом, 2-метил-1,3-бензотиазол-5-илом, 1 Н-имидазол-4-илом или 1 Н-имидазол-4-илэтилом. В дополнение к этому гетероарильный цикл представляет необязательно замещенный тиазолиловый, пиридиловый или тиофеновый цикл. Предпочтительно Rb представляет необязательно замещенный 1,3-тиазол-2-ил. Соответственно, когда Rb представляет необязательно замещенный гетероциклил или гетероциклилалкил, то содержащая гетероциклил группа включает, но не ограничивается этим, тетрагидропиррол,тетрагидропиран, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен (включая группы с окисленным атомом серы),азепин, диазепин, азиридинил, пирролинил, пирролидинил, 2-оксо-1-пирролидинил, 3-оксо-1 пирролидинил, 1,3-бенздиоксол-5-ил, имидазолинил, имидазолидинил, индолинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино и тиоморфолино (включая группы с окисленным атомом серы). В одном варианте осуществления гетероциклильная, гетероциклилалкильная группа представляет пиразол-3-ил, 4-морфолино, незамещенный и замещенный 2-фуранил, 2-фуранилметил,2-тиенил, 2-тиенилметил, тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил, тетрагидро-2 Н-пиран-4-илметил, тетрагидро-2 фуранил или тетрагидро-2-фуранилметил. Соответственно, когда Rb представляет необязательно замещенный арил или арилалкил, то содержащая арил группа не замещена или замещена независимо в каждом случае один или более раз атомом галогена, алкилом, циано, OR8, SR5, S(O)2R5, C(O)Rj, C(O)ORj, -Z'-(CR10R20)s-Z'-, замещенным галогеномC1-10 алкилом или необязательно замещенным арилом. В одном варианте осуществления Rb представляет фенил или нафтилен, 2-фторфенил, 3-фторфенил,4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3-хлорфенил,4-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 6-метилфенил,2-метилфенил,3-аминофенил,3,4-диметилфенил,4-метил-3-фторфенил,4-трифторфенил,4-этоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 4-тиометилфенил, 4-ацетилфенил,- 11012875 4-диметиламинофенил, бензил, фенэтил, фенилпропил, 2,3-дифторбензил, 3,5-дифторбензил, бифенил,4'-фторбифенил,4-сульфонамино-2-метилфенил или 3-фенилоксифенил,4-фенилоксифенил,4-(1-пиперидинилсульфонил)фенил или 3-(аминокарбонил)фенил. В другом варианте осуществления Rb представляет фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил,4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил,3-хлор-4-фторфенил,4-метил-3-фторфенил,4-трифторфенил,2-метилфенил,3-метилфенил,4-этоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 4-тиометилфенил, 4-ацетилфенил,4-диметиламинофенил, бифенил, 4'-фторбифенил, 4-сульфонамино-2-метилфенил, 3-фенилоксифенил,бензил или фенэтил. В дополнение к этому Rb представляет 4-фторфенил. Соответственно, когда Rb представляет необязательно замещенный циклоалкил или циклоалкилалкил, то группа является циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклопропилметилом или циклопентилметилом. В другом варианте осуществления Rb представляет циклопропил или циклопропилметил. В еще одном варианте осуществления Rb является C1-10 алкилом, гетероарилом или арилом, где все группы необязательно замещены. В другом варианте осуществления Rb представляет атом водорода или необязательно замещенный алкил. В одном варианте осуществления изобретения Rb представляет алкил, такой как пропил или изопропил; гетероарил, такой как тиазолил; арил, такой как фенил или 4-F-фенил; арилалкил или циклоалкилалкил, где все группы необязательно замещены. В другом варианте осуществления Rb представляет алкил, гетероарил или арил, где все группы необязательно замещены. В еще одном варианте осуществления Rb представляет C1-10 алкил, гетероарил или арил, где все группы необязательно замещены. Соответственно, m независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2. Для каждого целого числа значение варьирует, там где это подходит, например n, n', m, q', s, t или v' и т.д. независимо выбирают в каждом случае. Соответственно, R8 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного атомом галогена C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила,С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила,арила,арилС 1-4 алкила,гетероарила,гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, и где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены 1-4 раза атомом галогена; замещенным атомом галогенаC1-4 алкокси; S(O)m-C1-4 алкилом; -C(O)-; -C(O)-C1-4 алкилом; NR21'R31'; или арилом или арилалкилом, где данные содержащие арил группы также могут быть независимо замещены в каждом случае 1 или 2 раза атомом галогена, гидрокси, замещенным гидроксиалкилом, C1-4 алкокси; S(O)m-C1-4 алкилом; амино; монои дизамещенным C1-4 алкилом амино или CF3. Соответственно, R15 и R25, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода,C1-4 алкила, C3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, арила или арилС 1-4 алкила, гетероарила или гетероарилС 1-4 алкила, где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены; или R15 и R25 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, серы или NR9; и где данные группы необязательно замещены 1-4 раза независимо в каждом случае атомом галогена; гидрокси; замещенным гидроксиС 1-10 алкилом;C3-7 циклоалкилом; С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкилом; замещенным атомом галогена C1-10 алкилом; арилом, арилС 1-4 алкилом; гетероциклилом и гетероциклилС 1-4 алкилом; гетероарилом или гетероарилС 1-4 алкилом; и где данные содержащие арил, гетероциклил и гетероарил группы могут быть также замещены 1 или 2 раза независимо в каждом случае атомом галогена, C1-4 алкилом, гидрокси, замещенным гидроксиС 1-4 алкилом, C1-10 алкокси, S(O)m-алкилом, амино, моно- и дизамещеннымC1-4 алкилом амино или CF3. Соответственно, R4 и R14, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода,необязательно замещенногоC1-10 алкила,необязательно замещенного С 3-7 циклоалкила,необязательно замещенного C3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного арилС 1-4 алкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилС 1-4 алкила, необязательно замещенного гетероциклила или необязательно замещенного гетероциклилС 1-4 алкила или R4 и R14 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота или атома серы.R4 и R14, исключая атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкил, арил,арилС 1-4 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-4 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-4 алкил, и R4 и R14,образующие кольцо, все необязательно замещены один или более раз, предпочтительно 1-4 раза,независимо в каждом случае атомом галогена, таким как атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода; гидрокси; замещенным гидроксиС 1-4 алкилом; C1-10 алкокси, таким как метокси или этокси; C1-10 алкилом; замещенным атомом галогена C1-10 алкокси; SR5; S(O)R5; S(O)2R5, таким как метилтио,метилсульфинил или метилсульфонил;(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7, (CR10R20)nN(R10')C(Z)NRdRd', NR4'C(O)-C1-10 алкилом; NR4'C(O)арилом; NR4'R14',; циано; нитро; C1-10 алкилом, таким как метил, этил, н-пропил, трет-бутил и т.д.; С 3-7 циклоалкилом и С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкилом, таким как циклопропил, циклопропилметил или циклопропилэтил и т.д.; замещенным атомом галогена C1-10 алкилом, таким как CF2CF2H, CH2CF3 или CF3; C1-10 алкилом, замещенным один или более раз необязательно замещенным арилом; необязательно замещенным арилом,таким как фенил, или необязательно замещенным арилС 1-4 алкилом, таким как бензил или фенэтил; незамещенным или замещенным гетероарилом или гетероарилС 1-4 алкилом; незамещенным или замещенным гетероциклилом или гетероциклилС 1-4 алкилом; и где данные содержащие арил, гетероарил и гетероциклил группы могут быть также замещены независимо в каждом случае 1 или 2 раза атомом галогена;C1-4 алкилом; гидрокси; замещенным гидрокси-C1-4 алкилом; C1-4 алкокси; S(O)m-алкилом; амино; моно- и дизамещенным C1-4 алкилом амино или CF3. Соответственно, когда R4 и R14 вместе с атомом азота подвергаются циклизации с образованием необязательно замещенного кольца, такого как описано выше, то такие кольца включают, но не ограничиваются этим, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин (включая группы с окисленным атомом серы). Соответственно, R6 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-10 алкила,С 3-7 циклоалкила, гетероциклила, гетероциклилС 1-10 алкила, арила, арилС 1-10 алкила, гетероарила или гетероарилС 1-10 алкила, где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены независимо в каждом случае один или более раз, предпочтительно 1-2 раза, атомом галогена; гидрокси; замещенным гидроксиС 1-10 алкилом; C1-10 алкокси; замещенным атомом галогена C1-10 алкокси;S(O)m-алкилом; -C(О)-; NR4'R14'; C1-10 алкилом; С 3-7 циклоалкилом; С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкилом; замещенным атомом галогена C1-10 алкилом; незамещенным арилом или арилС 1-4 алкилом, незамещенным или замещенным гетероарилом или гетероарилС 1-4 алкилом, незамещенным или замещенным гетероциклилом или гетероциклилС 1-4 алкилом; и где данные содержащие арил, гетероциклил или гетероарил группы также могут быть замещены независимо в каждом случае 1 или 2 раза атомом галогена, гидрокси, замещенным гидроксиалкилом, C1-10 алкокси; S(O)m-алкилом; амино; моно- и дизамещенным C1-4 алкилом амино или CF3. Соответственно, R9 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C(Z)R6, необязательно замещенного C1-10 алкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного арилС 1-4 алкила. Данные содержащие алкил, арил и арилалкил группы могут быть необязательно замещены 1 или 2 раза независимо в каждом случае атомом галогена; гидрокси; замещенным гидроксиС 1-10 алкилом; C1-10 алкокси; замещенным атомом галогена C1-10 алкокси; S(O)m-алкилом; -C(О)-;C1-10 алкилом; арилом или арилС 1-4 алкилом; где данные содержащие арил группы также могут быть замещены 1 или 2 раза независимо в каждом случае атомом галогена, гидрокси, замещенным гидроксиалкилом, C1-10 алкокси; S(O)m-C1-4 алкилом; амино; моно- и дизамещенным C1-4 алкилом амино или CF3. Соответственно, R3 представляет C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилС 1-10 алкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где данные группы могут быть необязательно замещены один или более раз, преимущественно 1-4 раза, независимо в каждом случае атомом водорода, атомом галогена, нитро, C1-10 алкилом, замещенным атомом галогена(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7. В одном варианте осуществления группы R3 необязательно замещены 1-4 раза независимо в каждом случае атомом галогена, нитро, C1-4 алкилом, замещенным галогеном C1-4 алкилом,С 2-4 алкенилом, C2-4 алкинилом, C3-6 циклоалкилом, C3-6 циклоалкилС 1-4 алкилом, С 5-6 циклоалкенилом,С 5-6 циклоалкенилС 1-4 алкилом, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNHS(O)2R7,(CR10R20)nS(O)2NR16R26, (CR10R20)nNR16R26, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6,(CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6 или (CR10R20)nC(Z)NR16R26. В одном варианте осуществления группы R3 необязательно замещены независимо один или более раз, преимущественно 1-4 раза, независимо, где в каждом случае необязательный заместитель для R3 независимо выбран из атома галогена, C1-10 алкила, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nNR16R26 и замещенного галоге- 13012875 ном C1-10 алкила. В другом варианте осуществления необязательные заместители независимо выбраны в каждом случае из атома галогена, C1-10 алкила, гидрокси, C1-10 алкокси, циано, нитро, амино или замещенного атомом галогена C1-10 алкила. В еще одном варианте осуществления заместители R3 выбраны независимо из атома галогена, такого атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, или C1-10 алкила, такого как метил. В одном варианте осуществления группы R3 выбраны из необязательно замещенного C1-10 алкила,необязательно замещенного С 3-7 циклоалкила, необязательно замещенного С 3-7 циклоалкилалкила или необязательно замещенного арила. В другом варианте осуществления R3 выбран из необязательно замещенного C1-10 алкила или необязательно замещенного арила. В другом варианте осуществления R3 представляет необязательно замещенный фенил. В дополнение к этому варианту осуществления R3 представляет фенильное кольцо, замещенное один или более раз независимо в каждом случае атомом фтора, атомом хлора, гидрокси, метокси, метилом или трифторметилом. Предпочтительно R3 является 2,6-дифторфенилом. Соответственно, в одном варианте осуществления, когда R3 является арильной группой, то это фенильное кольцо. Фенильное кольцо необязательно замещено независимо в каждом случае один или более раз, предпочтительно 1-4 раза, атомом галогена, C1-4 алкилом или замещенным атомом галогенаC1-4 алкилом. Фенильное кольцо может быть, соответственно, монозамещенным в положениях 2,4 или 6 или дизамещенным в положениях 2,4 или положениях 2,6, например 2-фтор, 4-фтор, 2,4-дифтор,2,6-дифтор или 2-метил-4-фтор; или тризамещенным в положениях 2,4,6, например 2,4,6-трифтор. Соответственно, R7 независимо выбран в каждом случае из C1-6 алкила, арила, арилС 1-6 алкила, гетероциклила, гетероциклилС 1-6 алкила, гетероарила или гетероарилС 1-6 алкила; где каждая из данных групп может быть необязательно замещена 1 или 2 раза независимо в каждом случае атомом галогена; гидрокси; замещенным гидроксиС 1-10 алкилом; C1-10 алкокси; замещенным атомом галогена C1-10 алкокси;S(O)m-алкилом; -C(О)-; NR4'R14'; C1-10 алкилом; С 3-7 циклоалкилом; С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкилом; замещенным атомом галогена C1-10 алкилом; арилом или арилС 1-4 алкилом и где данные содержащие арил группы также могут быть замещены 1 или 2 раза атомом галогена; гидрокси; замещенным гидроксиалкилом;C1-10 алкокси; S(O)m-алкилом; амино; моно- и дизамещенным C1-4 алкилом; C1-4 алкилом амино или CF3. Соответственно, R16 и R26, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода илиC1-4 алкила или R16 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют незамещенное или замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, серы или NR9'. Соответственно, n равно 0 или целому числу, имеющему значение 1-10. Соответственно, X представляет R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2',(CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2) или N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'. В одном варианте осуществления изобретения X представляет N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'. Соответственно, X1 представляет N(R11), О, S(O)m или CR10R20. В одном варианте осуществления изобретения X1 представляет N(R11) или О. Соответственно, Rh выбран из необязательно замещенного С 1-10 алкила, -CH2-C(О)-CH2-,-CH2-CH2-O-CH2-CH2-,-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-,-CH2-N(R10')C(O)CH2-,-CH2CH(OR10')-CH2,-CH2-C(О)-O-CH2-CH2- или -CH2-CH2-O-С(O)-CH2-. Соответственно, Rq и Rq' независимо выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-10 алкила,C3-7 циклоалкила, C3-7 циклоалкилС 1-10 алкила, С 5-7 циклоалкенила, С 5-7 циклоалкенилС 1-10 алкила, арила,арилС 1-10 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-10 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-10 алкила, где все данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены, или Rq и Rq' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где данное кольцо может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота или атома серы. Соответственно, R11 независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила. Соответственно, R2 независимо выбран из атома водорода, необязательно замещенного C1-10 алкила,необязательно замещенного С 3-7 циклоалкила, необязательно замещенного С 3-7 циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилС 1-10 алкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилС 1-10 алкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилС 1-10 алкила или R2 представляет группу(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(А 1)(А 2)(A3) или (CR10R20)q'C(A1)(A2)(А 3). Соответственно, q' равно 0 или целому числу, имеющему значение 1-6. Группы R2, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены один или более раз,предпочтительно 1-4 раза, независимо в каждом случае C1-10 алкилом, замещенным галогеном(CR10R20)nC(=NOR6NReRe',(CR10R20)nOC(Z)NReRe',(CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'NReRe',(CR10R20)nN(R10')C(Z)NReRe' или (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7. Соответственно, Re и Re', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода,C1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила или гетероарилС 1-4 алкила, где данные группы могут быть необязательно замещены; или Re и Re' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9; и где каждая из данных групп, включая образованное кольцо и исключая атом водорода, могут быть замещены 1-4 раза независимо в каждом случае атомом галогена; гидрокси; замещенным гидроксиС 1-10 алкилом; C1-10 алкокси; замещенным атомом галогена C1-10 алкокси;C1-10 алкилом; арилом; арилС 1-4 алкилом; гетероциклилом; гетероциклилС 1-4 алкилом; гетероарилом или гетероарилС 1-4 алкилом; и где данные содержащие арил, гетероциклил и гетероарил группы могут быть также необязательно замещены 1 или 2 раза независимо в каждом случае атомом галогена; C1-4 алкилом; гидрокси; замещенным гидроксиС 1-4 алкилом; C1-10 алкокси;S(O)m-алкилом; амино; моно- и дизамещенным C1-4 алкилом амино, C1-4 алкилом или CF3. Соответственно, Rf' независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-10 алкила, арила,арилС 1-10 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-10 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-10 алкила, где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены. Когда X представляет R2 и R2 независимо является замещенным гетероциклилом или гетероциклилалкилом, то содержащая гетероциклил группа, соответственно, выбрана из тетрагидропиррола, тетрагидропирана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена (включая группы с окисленным атомом серы), азиридинила,пирролинила,пирролидинила,2-оксо-1-пирролидинила,3-оксо-1-пирролидинила,1,3-бенздиоксол-5-ила, имидазолинила, имидазолидинила, индолинила, пиразолинила, пиразолидинила,пиперидинила, пиперазинида, морфолино и тиоморфолино (включая группы с окисленным атомом серы). В одном варианте осуществления R2 представляет необязательно замещенный пиперидинил или пиперазинил. В другом варианте осуществления, когда R2 представляет необязательно замещенное гетероциклическое или гетероциклилалкильное кольцо, то кольцо замещено один или более раз независимо необязательно замещенным гетероциклилом, гетероциклилалкилом, арилом, арилалкилом, алкилом,(CR10R20)nNReRe' или (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7. Второе гетероциклическое кольцо, соответственно, выбрано из необязательно замещенного тетрагидропиррола, тетрагидропирана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена (включая группы с окисленным атомом серы), азиридинила, пирролинила, пирролидинила, 2-оксо-1-пирролидинила, 3-оксо-1-пирролидинила, 1,3-бенздиоксол-5-ила, имидазолинила, имидазолидинила, индолинила, пиразолинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила, диазепина, морфолино и тиоморфолино (включая группы с окисленным атомом серы). Соответственно, второе гетероциклическое кольцо выбрано из морфолино, пиперидина или пирролидинила. В одном варианте R2 представляет 4-амино-1-пиперидинил, 1,1-диметилэтилоксикарбониламино-1 пиперидинил, 4-метил-2-пиперазинил, 4-этил-1-пиперазинил, 4-пропил-1-пиперазинил, 4-бутил-1 пиперазинил,4-(метиламино)-1-пиперидинил,1,1-(диметилэтил-4-пиперидинил)метилкарбамат,4-фенил-1-пиперазинил, 1,4'-бипиперидин-1'-ил, 4-(1-пирролидинил)-1-пиперидинил, 4-метил-1,4'бипиперидин-1'-ил,4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил,4-(дифенилметил)-1-пиперазинил или 4-метилгексагидро-1 Н-1,4-диазепин-1-ил. Соответственно, R2' независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-10 алкила,С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилалкила, арила, арилС 1-10 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-10 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-10 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена 1-4 раза независимо в каждом случае C1-10 алкилом, замещенным атомом галогена C1-10 алкилом, C2-10 алкенилом, С 2-10 алкинилом, С 3-7 циклоалкилом, С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкилом,С 5-7 циклоалкенилом, С 5-7 циклоалкенилС 1-10 алкилом, атомом галогена, -С(О), циано, нитро, арилом,арилС 1-10 алкилом, гетероарилом, гетероарилС 1-10 алкилом, гетероциклилом, гетероциклилС 1-10 алкилом,(CR10R20)nOR6,(CR10R20)nSH,(CR10R20)nS(O)mR7,(CR10R20)nN(R10')S(O)2R7,(CR10R20)nNReRe',(CR10R20)nNReRe'-C1-4 алкил-NReRe',(CR10R20)nCN,(CR10R20)nS(O)2NReRe,(CR10R20)nC(Z)R6,(CR10R20)nOC(Z)R6,(CR10R20)nC(Z)OR6,(CR10R20)nC(Z)NReRe',(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6,(CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'NReRe',(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe',(CR10R20)nOC(Z)NReRe',(CR10R20)nN(R10')C(Z)NReRe' или (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7. В одном варианте осуществления, когда X представляет (CH2)nN(R2')(R2), то один из R2' или R2 представляет атом водорода или метил.- 15012875 В одном варианте осуществления, когда R2' представляет необязательно замещенный гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, то содержащая гетероциклил группа замещена один или более раз независимо C1-10 алкилом, арилом, гетероциклилом, (CR10R20)nNReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7 или(CR10R20)nC(Z)OR6. Конкретнее, это метил, этил, NHC(O)O-CCH3, N(CH3)C(O)O-CCH3, амино, метиламино, диметиламино,фенил,пиперидин,пирролидин,1-этилпропил,4-метил-1,4'-бипиперидин-1'-ил,1,4'-бипиперидин-1'-ил, морфолино. В одном варианте осуществления, когда X представляет (CH2)nN(R2')(R2), то R2' представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарилалкил. Соответственно, когда R2' является необязательно замещенным циклоалкилом, то это - циклогексиловое кольцо. В одном варианте осуществления циклогексиловое кольцо представляет необязательно замещенный один или более раз (CR10R20)nNReRe'. Соответственно, когда R2' представляет необязательно замещенный гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, то кольцо выбрано из тетрагидропиррола, тетрагидропирана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена (включая группы с окисленным атомом серы), азиридинила, пирролинила, пирролидинила,2-оксо-1-пирролидинила, 3-оксо-1-пирролидинила, 1,3-бенздиоксол-5-ила, имидазолинила, имидазолидинила, индолинила, пиразолинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила, диазепина, гексагидро-1-Н-азепина, морфолино и тиоморфолино (включая группы с окисленным атомом серы). Предпочтительно кольцо представляет пиперидин, пиперазин, пирролидинил, 2-оксо-1-пирролидинил, морфолино,гексагидро-1-Н-азепина. В одном варианте осуществления кольца замещены один или более раз, предпочтительно 1-4 раза, независимо C1-10 алкилом, арилом, арилалкилом, (CR10R20)nNReRe' или(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7. В одном варианте осуществления (CH2)nN(R2')(R2) представляет 1-(фенилметил)-4-пиперидинамин,2-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]этиламин, 2-(1-пиперидинил)этиламин, 2-(1-метил-2-пирролидинил)этиламин, 1-[(фенилметил)-3-пирродилинил]амин, 3-[(1-пирролидинил)пропил]амин, 3-[(гексагидро-1 Назепин-1-ил)пропил]амин, (1-метил-4-пиперидинил)амин, 3-[(4-морфолинил)пропил]амин, 3-[(2-оксо-1 пирролидинил)пропил]амин, 2-[(4-морфолинил)этил]амин, 2-[(1-пирролидинил)этил]амин или [(1-этил 2-пирролидинил)метил]амино. В одном варианте осуществления, когда X представляет (CH2)nN(R2')(R2") и R2' является необязательно замещенным C1-10 алкилом, то алкил замещен один или более раз независимо (CR10R20)nNReRe' или(CR10R20)nNReRe'-C1-4 алкил-NReRe'. В одном варианте осуществления Re и Re' независимо необязательно замещены C1-4 алкилом, таким как метил, этил, изопропил, н-бутил или трет-бутил. Предпочтительно(CH2)nN(R2')(R2") представляет 3-(диметиламино)пропил(метил)амин,3-(диметиламино)пропиламин, пропиламин, (2,2-диметилпропил)амин, (2-гидроксипропил)амино,2-(диметиламино)этиламин, 2-(диметиламино)этил(метил)амин, 3-(диметиламино)пропиламин, 2-(диметиламино)этил(метил)амин, 3-(диэтиламино)пропиламин, 2-(метиламино)этиламин, [(1-метилэтил)амино]этиламин, 3-(диэтиламино)пропиламин, 3-(дибутиламино)пропиламин, 3-[(1-метилэтил)амино]пропиламин,3-(1,1-диметилэтил)аминопропиламин,3-(диметиламино)-2,2-диметилпропиламин,4-(диэтиламино)-1-метилбутиламин или 3-3-(диметиламино)пропил](метил)амино]пропил(метил)амин. Соответственно, R2 выбран из атома водорода, C1-10 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилалкила,арила, арилС 1-10 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-10 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-10 алкила,и где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены 1-4 раза независимо в каждом случае C1-10 алкилом, замещенным галогеном C1-10 алкилом, С 2-10 алкенилом, C2-10 алкинилом,С 3-7 циклоалкилом, С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкилом, С 5-7 циклоалкенилом, С 5-7 циклоалкенилС 1-10 алкилом,атомом галогена, -С(О), циано, нитро, арилом, арилС 1-10 алкилом, гетероарилом, гетероарилС 1-10 алкилом,гетероциклилом, гетероциклилС 1-10 алкилом, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH,(CR10R20)nS(O)mR7,(CR10R20)nN(R10')S(O)2R7,(CR10R20)nNReRe',(CR10R20)nReRe'-С 1-4 алкил-NReRe',(CR10R20)nCN,(CR10R20)nS(O)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NReRe',(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6,(CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'NReRe',(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe',(CR10R20)nOC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)NReRe' или (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7; или где R2 представляет группу (C10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3). Соответственно, t равно целому числу, имеющему значение 2-6. Соответственно, q равно 0 или целому числу, имеющему значение 1-10. Соответственно, A1 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил. Соответственно, А 2 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил. Соответственно, А 3 представляет атом водорода или необязательно замещенный C1-10 алкил.C1-10 алкил для групп A1, A2 и А 3 может быть необязательно замещен один или более раз независимо в каждом случае, предпочтительно 1-4 раза, атомом галогена, таким как атом хлора, атом фтора, атом брома или атом йода; замещенным атомом галогена C1-10 алкилом, таким как CF3 или CHF2CF3;C2-10 алкенилом, C2-10 алкинилом, С 3-7 циклоалкилом, С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкилом, С 5-7 циклоалкенилом,- 16012875 С 5-7 циклоалкенилС 1-10 алкилом, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nN(R10')S(O)2R7,(CR10R20)nNR4R14,(CR10R20)nCN,(CR10R20)nS(O)2NR4R14,(CR10R20)nC(Z)R6,(CR10R20)nOC(Z)R6,(CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6, (CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'NR4R14,(CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nN(R10')C(Z)NR4R14 или (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7. В другом варианте осуществления настоящего изобретения X представляет R2, и R2 является(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) или (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3). В дополнительном варианте осуществления q' равно 0. В другом варианте осуществления,когда(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(А 2)(А 3), то q' равно 0, Х 1 представляет атом азота, q равно 0 или 1, A1 является необязательно замещенным гетероциклилом или гетероциклилалкилом и А 2 представляет необязательно замещенный арил. Конкретнее, R2 представляет 2-фенил-2-[(1-пирролидинил)этил]амино или 1-фенил-2-[(1-пирролидинил)этил]амино. В одном варианте осуществления изобретения одна или более из групп A1, A2 и А 3 замещена(CR10R20)nOR6. В другом варианте осуществления изобретения заместитель R6 в (CR10R20)nOR6 представляет атом водорода. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения X представляет R2, и R2 является(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(А 2)(А 3) и q' равно 0, то тогда группа представляет Х 1(CR10R20)qCH(CH2OH)2 или Х 1(CR10R20)qC(CH3)(CH2OH)2; в другом варианте осуществления X1 является атомом кислорода или атомом азота. В одном варианте осуществления настоящего изобретения X представляет R2, OR2', (CH2)nNR4R14 или (CH2)nN(R2')(R2). В другом варианте осуществления X представляет S(O)mR2', (CH2)nNR4R14 или (CH2)nN(R2')(R2). В еще одном варианте осуществления X представляет (CH2)nNR4R14 или (CH2)nN(R2')(R2"). В еще одном варианте осуществления X представляет (CH2)nNR4R14. В еще одном варианте осуществления X представляет (CH2)nN(R2')(R2"). В одном варианте осуществления настоящего изобретения X представляет R2, OR2, (CH2)nNR4R14 или (CH2)nN(R2')(R2"). Соответственно, когда X представляет (CH2)nNR4R14, тогда R4 и R14 являются C1-10 алкилом, арилом,арилС 1-4 алкилом, гетероциклилом, гетероциклилС 1-4 алкилом, гетероарилом или гетероарилС 1-4 алкилом. Соответственно, C1-4 алкил может быть замещен один или более раз независимо в каждом случае NR4'R14'; атомом галогена; гидрокси; алкокси; C(О)NR4'R14' или NR4'C(О)-C1-10 алкилом. ПредпочтительноC1-4 алкил замещен NR4'R14'. В одном варианте осуществления по меньшей мере один из R4 или R14 может представлять атом водорода, когда R4 или R14 не подвергаются циклизации. В другом варианте осуществления ни один из R4 или R14 не является атомом водорода. В одном варианте осуществления, когда X представляет (CH2)nNR4R14, тогда один из R4 и R14 является атомом водорода и другой представляет необязательно замещенный гетероарилС 1-4 алкил. Соответственно, необязательно замещенный гетероарилалкил представляет имидазолилалкил, такой как 1 Н-имидазол-2-илметил. В другом варианте осуществления, когда X представляет (CH2)nNR4R14, тогда один из R4 и R14 является гетероарилС 1-4 алкилом, где гетероарильное кольцо выбрано из необязательно замещенного тиенила,пирролила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, триазолила,пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, бензоксазолила, бензимидазолила и бензотиазолила. Предпочтительно гетероарилС 1-4 алкил выбран из необязательно замещенного пирролила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, имидазолила, бензоксазолила, бензимидазолила и бензотиазолила. В другом варианте осуществления, когда X представляет (CH2)nNR4R14 и один из R4 и R14 является гетероциклилС 1-4 алкилом, то тогда необязательно замещенное гетероциклическое кольцо выбрано из необязательно замещенного тетрагидропиррола, тетрагидропирана, тетрагидрофурана, пирролинила,пирролидинила, имидазолинила, имидазолидинила, индолинила, пиразолинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолино. Предпочтительно гетероциклилС 1-4 алкил выбран из необязательно замещенного пирролинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолино. В другом варианте осуществления, когда X представляет (CH2)nNR4R14 и R4 и R14 вместе с атомом азота подвергаются циклизации с образованием необязательно замещенного кольца, такого как описано выше, то такие кольца включают, но не ограничиваются этим, пирролидин, пиперидин, пиперазин, диазепин и морфолин. В другом варианте осуществления, когда X представляет (CH2)nNR4R14 и заместители R4 и R14 подвергаются циклизации с образованием гетероциклического 5-6-членного кольца, то такое кольцо необязательно замещено, как здесь определено. В том случае, когда заместители R4 и R14 подвергаются циклизации с образованием гетероциклического 4-7-членного кольца, то необязательные заместители, соответственно, выбраны из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7,- 17012875NR4'R14' или C1-10 алкила, замещенного один или более раз необязательно замещенным арилом. Конкретнее, такие заместители включают фенил, пирролидинил, морфолино, пиперазинил, 4-метил-1 пиперазинил, пиперидинил, 2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-1-ил, 5-хлор-2-оксо-2,3-дигидко-1 Нбензимидазол-1-ил, дифенилметил, метил, этил, пропил, бутил, амино, метиламино и диметиламино. В одном варианте осуществления заместитель X является 1,4'-бипиперин-1-иловым циклом, который может быть необязательно замещен, например 4-метил-1,4'-бипиперин-1-ил; 4-пиперидиниламино; 4-амино-1-пиперидинил; (2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидинил)амино; 4-метил-1-пиперазинил; (4-морфолинил)-1-пиперидинил; (4-метил-1-пиперазинил)-1-пиперидинил; 4-этил-1-пиперазинил; (2-оксо-2,3 дигидро-1 Н-бензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил; 5-хлор-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-1-ил)-1 пиперидинил; 4-(1-пирролидинил)-1-пиперидинил; 4-(дифенилметил)-1-пиперазинил; 4-метилгексагидро-1 Н-1,4-диазепин-1-ил; 4-пропил-1-пиперазинил или 4-бутил-1-пиперазинил. В дополнительном варианте осуществления заместитель X представляет необязательно замещенный 1,4'-бипиперин-1'-иловый цикл, 4-амино-1-пиперидинил или (2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидинил) амино. В другом варианте осуществления, когда X представляет (CH2)nN(R2')(R2") и R2' является необязательно замещенным C1-10 алкилом, то алкил замещен (CR10R20)nC(Z)NReRe', и Re и Re' представляют атом водорода или необязательно замещенный C1-10 алкил. Соответственно, группа X представляет 3-(диэтиламино)пропиламино, 3-(диэтиламино)пропил(метил)амино, 3-(диметиламино)пропил(метил)амино, 2-(диметиламино)этиламино, 1-(метилэтил)аминопропиламино, (1,1-диметилэтил)аминопропиламино, (1-метилэтил)аминоэтиламино, 2-(метиламино)этиламино, 2-аминоэтил(метил)амино или 2-(диметиламино)этил(метил)амино. В другом варианте осуществления, когда X представляет (CH2)nN(R2')(R2") и R2' является необязательно замещенным гетероарилС 1-10 алкилом, то гетероарильная группа представляет необязательно замещенный имидазол. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один из R4 и R14 может быть атомом водорода, когда R4 и R14 не подвергаются циклизации. В одном варианте осуществления R3 представляет 2,6-дифторфенил, R1' независимо выбран в каждом случае из атома водорода, атома фтора или метила; g равно 1 или 2 и R1 выбран изC(Z)N(R10')(CR10R20)vRb или C(Z)О(CR10R20)vRb, или N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb. Предпочтительно R1 выбран из C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb. В другом варианте осуществления группа Rb выбрана из тиазолила, C1-10 алкила или необязательно замещенного арила. В другом варианте осуществления группа Rb является пропилом или 4-фторпропилом. В еще одном варианте осуществления Rb представляет тиазолил. В другом варианте осуществления X, соответственно, выбран из (1 Н-имидазол-2-илметил)амино или 4-метил-1,4'-бипиперидин-1'ила, (2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидинил)амино, 4-амино-1-пиперидинила, 3-(диэтиламино)пропиламино, 3-(диметиламино)пропил(метил)амино, 3-(диметиламино)пропил(метил)амино, 2-(диметиламино)этиламино, (1-метилэтил)аминопропиламино, (1,1-диметилэтил)аминопропиламино, (1-метилэтил)аминоэтиламино, 2-(метиламино)этиламино, 2-аминоэтил(метил)амино или 2-(диметиламино)этил(метил)амино. В одном варианте осуществления R3 представляет 2,6-дифторфенил, R1' независимо выбран в каждом случае из атома водорода, атома фтора или метила; g равно 1 или 2 и R1 выбран изC(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, где Rb представляет C1-10 алкил или необязательно замещенный арил, предпочтительно пропил или 4-фторфенил, или необязательно замещенный гетероарил, предпочтительно тиазолил;X представляет (CH2)nN(R2')(R2") и n равно 0. В другом варианте осуществления X является (CH2)nN(R2')(R2"), R2" представляет атом водорода, n равно 0 и R2' представляет алкил, замещенный (CR10R20)nNReRe'. В дополнительном варианте осуществления Re и Re' независимо выбраны из необязательно замещенного C1-4 алкила, такого как метил, этил,изопропил, н-бутил или трет-бутил, предпочтительно этил. Другим вариантом осуществления изобретения является группа соединений формулы (Ic), подгруппа соединений (I) и (Ia), в которых R1 представляет C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, и Rb является необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарилС 1-10 алкилом, необязательно замещенным гетероциклилом и необязательно замещенным гетероциклилС 1-10 алкилом. Остальные группы аналогичны представленным выше для формул (I) и (Ia). В другом варианте осуществления для соединений формулы (Ic) R1 представляетC(Z)N(R10')(CR10R20)vRb и Rb является необязательно замещенным гетероарилом или необязательно замещенным гетероарилС 1-10 алкилом. Соответственно, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил имеют значения,определенные выше, для формул (I) и (Ia). Предпочтительным гетероарильным кольцом является необязательно замещенное тиазолиловое кольцо, пиридиловое кольцо или тиофеновое кольцо. В одном варианте осуществления данного изобретения для соединений формулы (I), (Ia) и (Ic), а также для остальных представленных здесь формул R1' независимо выбран из атома водорода, атома галогена, C1-4 алкила или замещенного атомом галогена C1-4 алкила. В другом варианте осуществления R1'- 18012875 независимо выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, метила или CF3. В одном варианте осуществления, когда R1' замещен в фенильном кольце в орто-положении и второй R1' также замещен в кольце, то тогда предпочтительно, чтобы второе замещение не находилось в другом орто-положении. В одном варианте осуществления изобретения g равно 1 или 2. Соответственно, в одном варианте осуществления, когда R3 является арильной группой, то это - фенильное кольцо, и фенильное кольцо необязательно замещено, независимо в каждом случае один или более раз, предпочтительно 1-4 раза, атомом галогена, C1-4 алкилом или замещенным атомом галогенаC1-4 алкилом. Фенильное кольцо, соответственно, может быть монозамещенным в положениях 2,4 или 6 или дизамещенным в положениях 2,4, например 2-фтор, 4-фтор, 2,4-дифтор, 2,6-дифтор, 6-дифтор или 2-метил-4-фтор или тризамещенным в положениях 2,4,6, например 2,4,6-трифтор. Предпочтительно R3 представляет 2,6-дифторфенил. В одном варианте осуществления R3 представляет 2,6-дифторфенил, R1' независимо выбран в каждом случае из атома водорода, атома фтора или метила; g равно 1 или 2. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формул (I) и (Ia), (II) и (IIa),(III) и (IIIa), (IV) и (IVa), (V) и (Va), (VI), (VIa)-(VIi), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (В) и (B1) могут также включать для X группу В-Не-Ar-Cyc, приведенную в патенте США 6809199, раскрытие которого включено здесь для сведения. Как представлено в раскрытии патента США 6809199, группа He-Ar-Сус, соответственно, выбрана изd'+e"=d; е'+е"=m. Соответственно, R7', R77 и R77", каждый независимо, выбраны из атома водорода и группы, выбранной из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, С 4-6 циклоалкилС 0-6 алкила, N(C0-4 алкил)(C0-4 алкил)С 1-4 алкил-N(C0-4 алкила), -N(C0-4 алкил)(C0-4 алкила), C1-3 алкилСО-C0-4 алкила, C0-6-O-C(О)-C0-4 алкила, C0-6-C(О)О-C0-4 алкила,-N(C0-4 алкил)(C0-4 алкил)(C0-4 алкил)C(О)(C0-4 алкила), фенилС 0-4 алкила, пиридилС 0-4 алкила, пиримидинилС 0-4 алкила, пиразинилС 0-4 алкила, тиофенилС 0-4 алкила, пиразолилС 0-4 алкила, имидазолилС 0-4 алкила,триазолилС 0-4 алкила, азетидинилС 0-4 алкила, пирролидинилС 0-4 алкила, изохинолинилС 0-4 алкила, инданилС 0-4 алкила, бензотиазолилС 0-4 алкила, любые группы, необязательно замещенные 1-6 заместителями,где каждый заместитель независимо является -ОН, -N(C0-4 алкил)(C0-4 алкилом), C1-4 алкилом,C1-6 алкоксилом, C1-6 алкил-СО-C0-4 алкилом, пирролидинилС 0-4 алкилом- или атомом галогена; или R7' вместе со связью от отсутствующего водорода кольца представляет =O. Соответственно, В представляет -C1-6 алкил-, -C0-3 алкил-O-С 0-3 алкил-, -C0-3 алкил-NH-C0-3 алкил-,-C0-3 алкил-NH-C3-7 циклоалкил-, -C0-3 алкил-N(C0-3 алкил)-C(О)-C0-3 алкил-, -C0-3 алкил-NH-SO2-C0-3 алкил-,-C0-3 алкил-, -C0-3 алкил-S-C0-3 алкил-, -C0-3 алкил-SO2-C0-3 алкил-, -C0-3 алкил-РН-C0-3 алкил-, -C0-3 алкил-C(О)C0-3 алкил- или одинарную связь. Соответственно, E1 представляет CH, N или CR66 или В и E1 вместе образуют двойную связь, т.е.-CH=С. Соответственно, E2 представляет CH2, CHR77, C(OH)R77NH, NR77, О, S, -S(O)- или -S(O)2-. Соответственно, R66 независимо выбран в каждом случае из атома галогена, C0-4 алкила,-С(O)-O(C0-4 алкила) или -C(O)-N(C0-4 алкил)(C0-4 алкила). В альтернативном варианте осуществления данного изобретения группа He-Ar-Сус представляет- 19012875 где n=1-4,m=0-4,n+m=2-6,Е 1=CH, CR6, N или В-Е 1 могут быть двойной связью (С=С); илиq+q'+r+r'+r=от 2-7. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формул (I) и (Ia), (II) и (IIa),(III) и (IIIa), (IV) и (IVa), (V) и (Va), (VI), (VIa)-(VIi), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (В) и (B1) могут также включать для X группы, раскрытые в заявке WO 2004/073628, опубликованной в сентябре 2004 г.,Boehm et al., раскрытие которой включено здесь для сведения. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формул (II) и (IIa) имеют строениеR1' независимо выбран в каждом случае из атома галогена, С 1-4 алкила, замещенного атомом галогена C1-4 алкила, циано, нитро, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(О)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 илиRb представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилС 1-10 алкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где все данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены;Rh выбран из необязательно замещенного C1-10 алкила, -CH2-С(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-,-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2CH(OR10')-CH2, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- илиRq и Rq' независимо выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-10 алкила, С 3-7 циклоалкила,C3-7 циклоалкилС 1-10 алкила, С 5-7 циклоалкенила, С 5-7 циклоалкенилС 1-10 алкила, арила, арилС 1-10 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-10 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-10 алкила, и где все данные группы,исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены, или Rq и Rq' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где данное кольцо может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота или атома серы;R2 представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; илиR2' представляет атом водорода, C1-10 алкил, C3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R2 представляет атом водорода, C1-10 алкил, C3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены или где R2 представляет группуA1 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил; А 2 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил; А 3 представляет атом водорода или необязательно замещенный C1-10 алкил;R3 представляет C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкил, арил, арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп,исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R4 и R14, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила,С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклилС 1-4 алкила, гетероарила или гетероарилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; илиR4 и R14 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или атома азота;R4' и R14', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила или R4' иR14' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо из 5-7 членов,где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из NR9;R5 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила или NR4'R14', за исключением того, что группы SR5 являются SNR4'R14', S(O)2R5 являются SO2H и S(O)R5 являются SOH;R9' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или С 1-4 алкила;R10 и R20, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R10' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R11 независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R12 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеномC1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R13 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеномC1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила,- 21012875 С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;Rd и Rd', каждый независимо, выбраны из атома водорода, C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила,C3-6 циклоалкилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; или Rd и Rd' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-6 членов, где кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9;n' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1-10;m независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;v' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;Z независимо выбран в каждом случае из атома кислорода или атома серы; и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или физиологически функциональные производные. Другим аспектом изобретения являются соединения формулG5 и G6 независимо выбраны из атома азота или CH;R1' независимо выбран в каждом случае из атома галогена, C1-4 алкила, замещенного атомом галогена C1-4 алкила, циано, нитро, (CR10R20v'NRdRd', (CR10R20v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 илиRb представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилС 1-10 алкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где все данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены;Rh выбран из необязательно замещенного C1-10 алкила, -CH2-С(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-,-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(О)O-CH2-CH2- илиRq и Rq' независимо выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-10 алкила, C3-7 циклоалкила,С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкила, С 5-7 циклоалкенила, С 5-7 циклоалкенилС 1-10 алкила, арила, арилС 1-10 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-10 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-10 алкила, где все данные группы,исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены, или Rq и Rq' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где данное кольцо может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота или атома серы;R2 представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; илиR2' представляет атом водорода, C1-10 алкил, C3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R2" представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил, арилС 1 гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, и где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены; или где R2" представляет группуA1 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил; А 2 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил; А 3 представляет атом водорода или необязательно замещенный C1-10 алкил;R3 представляет C1-10 алкил, C3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилС 1-10 алкил, арил, арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп,исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R4 и R14, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила,С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; или R4 и R14 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или атома азота;R4' и R14', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила или R4' иR14' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо из 5-7 членов,где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из NR9;R5 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, С 2-4 алкенила, С 2-4 алкинила или NR4'R14', за исключением того, что группы SR5 являются SNR4'R14', S(O)2R5 являются SO2H и S(O)R5 являются SOH;R9' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R10 и R20 независимо выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R10' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R11 независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R12 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеномC1-4 алкила, С 2-4 алкенила, С 2-4 алкинила, С 3-7 циклоалкила, C3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R13 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеномC1-4 алкила, С 2-4 алкенила, С 2-4 алкинила, C3-7 циклоалкила, C3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;Rd и Rd', каждый независимо, выбраны из атома водорода, C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила,C3-6 циклоалкилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; или Rd и Rd' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-6 членов, где кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9';n' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1-10;m независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;v' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;Z независимо выбран в каждом случае из атома кислорода или атома серы; и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или физиологически функциональные производные. Очевидно, понятно, что различие между соединениями формул (I) и (Ia) и формул (II) и (IIa) и соединениями от формул (III) и (IIIa) до формул (V) и (Va) заключается не только в замещении кольца группой R1, но положениями атома азота в пиридиловом кольце, например наличием переменных G5 иG6. Все остальные переменные имеют то же значение, что для формул (III) и (IIIa) до формул (V) и (Va),как описано для формул (I) и (Ia) и т.д. 10 алкил,- 23012875 Другим аспектом изобретения являются соединения формулG5 и G6 независимо выбраны из атома азота или CH;R1' независимо выбран в каждом случае из атома галогена, C1-4 алкила, замещенного атомом галогена C1-4 алкила, циано, нитро, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 илиRb представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилС 1-10 алкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где все данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены;Rh выбран из необязательно замещенного C1-10 алкила, -CH2-С(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-,-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2CH(OR10')-CH2, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- илиRq и Rq' независимо выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-10 алкила, C3-7 циклоалкила,C3-7 циклоалкилС 1-10 алкила, С 5-7 циклоалкенила, С 5-7 циклоалкенилС 1-10 алкила, арила, арилС 1-10 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-10 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-10 алкила, где все данные группы,исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены, или Rq и Rq' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где данное кольцо может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота или атома серы;R2 представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; илиR2' представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R2 представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены; или где R2" представляет группуA1 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил; А 2 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил;A3 представляет атом водорода или необязательно замещенный C1-10 алкил;R3 представляет C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкил, арил, арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп,исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R4 и R14, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила,С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклилС 1-4 алкила, гетероарила или гетероарилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; илиR4 и R14 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или атома азота;R4' и R14', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила илиR4' и R14' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из NR9';R5 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, С 2-4 алкенила, С 2-4 алкинила или NR4'R14', за исключением того, что группы SR5 являются SNR4'R14', S(O)2R5 являются SO2H и S(O)R5 являются SOH;R9' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R10 и R20 независимо выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R10' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R11 независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R12 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеномC1-4 алкила, С 2-4 алкенила, С 2-4 алкинила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R13 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеномC1-4 алкила, С 2-4 алкенила, С 2-4 алкинила, C3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;Rd и Rd', каждый независимо, выбраны из атома водорода, C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила,C3-6 циклоалкилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; илиRd и Rd' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-6 членов, где кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом,выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9';n' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1-10;m независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;v' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;Z независимо выбран в каждом случае из атома кислорода или атома серы; и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или физиологически функциональные производные. Показательными примерами соединений формул (IV) и (IVa) являются следующие: 4-[2-[3-(диэтиламино)пропил]амино-8-(2,6-дифторфенил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил]бензойная кислота; 4-[2-[3-(диэтиламино)пропил]амино-8-(2,6-дифторфенил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-пропилбензамид; 4-[2-[3-(диэтиламино)пропил]амино-8-(2,6-дифторфенил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N-(1-метилэтил)бензамид;- 25012875 Другим аспектом изобретения являются соединения формул в которых G1 и G2 независимо выбраны из атома азота или атома углерода;G5 и G6 представляют атом азота или CH, при условии, что только один из G5 и G6 является атомом азота, и другой представляет CH; представляетR1' независимо выбран в каждом случае из атома галогена, C1-4 алкила, замещенного атомом галогена C1-4 алкила, циано, нитро, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 илиRb представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где все данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены;Rh выбран из необязательно замещенного C1-10 алкила, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-,-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2CH(OR10')-CH2, -CH2-C(О)O-CH2-CH2- илиRq и Rq' независимо выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-10 алкила, С 3-7 циклоалкила,С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкила, С 5-7 циклоалкенила, С 5-7 циклоалкенилС 1-10 алкила, арила, арилС 1-10 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-10 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-10 алкила, где все данные группы,исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены, илиRq и Rq' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где данное кольцо может содержать дополнительный гетероатом,выбранный из атома кислорода, атома азота или атома серы;R2 представляет атом водорода, C1-10 алкил, C3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; илиR2' представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R2 представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены или где R2 представляет группуA1 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил;A2 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил;A3 представляет атом водорода или необязательно замещенный C1-10 алкил;R3 представляет C1-10 алкил, C3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкил, арил, арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп,исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R4 и R14, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила,С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклилС 1-4 алкила, гетероарила или гетероарилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; илиR4 и R14 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гете- 26012875 роатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или атома азота;R4' и R14', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила илиR4' и R14' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из NR9';R5 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила или NR4'R14', за исключением того, что группы SR5 являются SNR4'R14', S(O)2R5 являются SO2H и S(O)R5 являются SOH;R9' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R10 и R20 независимо выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R10' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R11 независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R12 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеномC1-4 алкила, С 2-4 алкенила, C2-4 алкинила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R13 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеномC1-4 алкила, C2-4 алкенила, С 2-4 алкинила, С 3-7 циклоалкила, C3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;Rd и Rd', каждый независимо, выбраны из атома водорода, C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила,C3-6 циклоалкилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; илиRd и Rd' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-6 членов, где кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом,выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9';n' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1-10;m независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;v' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;Z независимо выбран в каждом случае из атома кислорода или атома серы; и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или физиологически функциональные производные. Другим аспектом изобретения являются соединения формул в которых G1 и G2 независимо выбраны из атома азота или CH;R1' независимо выбран в каждом случае из атома галогена, C1-4 алкила, замещенного атомом галогена C1-4 алкила, циано, нитро, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 илиRb представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилС 1-10 алкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где все данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены;Rh выбран из необязательно замещенного C1-10 алкила, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-,-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- илиRq и Rq' независимо выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-10 алкила, С 3-7 циклоалкила,С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкила, С 5-7 циклоалкенила, С 5-7 циклоалкенилС 1-10 алкила, арила, арилС 1-10 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-10 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-10 алкила, где все данные группы,исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены, или Rq и Rq' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где данное кольцо может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота или атома серы;R2 представляет атом водорода, C1-10 алкил, C3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; илиR2' представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R2" представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены; или где R2" представляет группуA1 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил; А 2 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил; А 3 представляет атом водорода или необязательно замещенный C1-10 алкил;R3 представляет C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкил, арил, арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп,исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R4 и R14, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила,С 3-7 циклоалкила, C3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклилС 1-4 алкила, гетероарила или гетероарилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; или R4 и R14 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или атома азота;R4' и R14', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила илиR4' и R14' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из NR9';R5 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила или NR4'R14', за исключением того, что группы SR5 являются SNR4'R14', S(O)2R5 являются SO2H и S(O)R5 являются SOH;R9' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R10 и R20 независимо выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R10' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R11 независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R12 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеномC1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R13 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеномC1-4 алкила, C2-4 алкенила, С 2-4 алкинила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;Rd и Rd', каждый независимо, выбраны из атома водорода, C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила,C3-6 циклоалкилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; илиRd и Rd' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-6 членов, где кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом,выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9';n' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1-10;m независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;v' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;Z независимо выбран в каждом случае из атома кислорода или атома серы; и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или физиологически функциональные производные. Очевидно, понятно, что различие между соединениями формул (I) и (Ia) и формул (II) и (IIa) и соединениями от формул (VII) до формул (VIi) заключается не только в замещении кольца группы R1, но и положении двух атомов азота в пиридиновом кольце. Все остальные переменные имеют то же значение,что для формул (VI)-(VIi), как описано для формул (I) и (Ia) и т.д. Другим аспектом изобретения являются соединения формулG5 и G6 представляют атом азота иR1' независимо выбран в каждом случае из атома галогена, C1-4 алкила, замещенного атомом галогена C1-4 алкила, циано, нитро, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 илиRb представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилС 1-10 алкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где все данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены;Rh выбран из необязательно замещенного C1-10 алкила, -CH2-С(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-,-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- илиRq и Rq' независимо выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-10 алкила, С 3-7 циклоалкила,С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкила, С 5-7 циклоалкенила, С 5-7 циклоалкенилС 1-10 алкила, арила, арилС 1-10 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-10 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-10 алкила, где все данные группы,исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены, илиRq и Rq' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где данное кольцо может содержать дополнительный гетероатом,выбранный из атома кислорода, атома азота или атома серы;R2 представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; илиR2' представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R2 представляет атом водорода, C1-10 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилалкил, арил,арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где данные группы, исключая атом водорода, могут быть необязательно замещены; или где R2 представляет группуA1 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил;- 29012875 А 2 представляет необязательно замещенный C1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, арил или арилС 1-10 алкил; А 3 представляет атом водорода или необязательно замещенный C1-10 алкил;R3 представляет C1-10 алкил, C3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-10 алкил, арил, арилС 1-10 алкил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероциклил или гетероциклилС 1-10 алкил, где каждая из данных групп,исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R4 и R14, каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила,С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклилС 1-4 алкила, гетероарила или гетероарилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; илиR4 и R14 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или атома азота;R4' и R14', каждый независимо, выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила илиR4' и R14' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо из 5-7 членов, где данное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из NR9';R5 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, С 2-4 алкенила, С 2-4 алкинила или NR4'R14', за исключением того, что группы SR5 являются SNR4'R14', S(O)2R5 являются SO2H и S(O)R5 являются SOH;R9' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R10 и R20 независимо выбраны в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R10' независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R11 независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-4 алкила;R12 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеномC1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;R13 независимо выбран в каждом случае из атома водорода, C1-4 алкила, замещенного галогеномC1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, С 3-7 циклоалкила, C3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, С 5-7 циклоалкенила,С 5-7 циклоалкенилС 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, гетероарила, гетероарилС 1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена;Rd и Rd', каждый независимо, выбраны из атома водорода, C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила,C3-6 циклоалкилС 1-4 алкила, где каждая из данных групп, исключая атом водорода, может быть необязательно замещена; или Rd и Rd' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 5-6 членов, где кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы или NR9';n' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1-10;m независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;v' независимо выбрано в каждом случае из 0 или целого числа, имеющего значение 1 или 2;Z независимо выбран в каждом случае из атома кислорода или атома серы; и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или физиологически функциональные производные. Другим аспектом изобретения являются соединения формул в которых G1 и G2 независимо выбраны из атома азота или CH;G6 и G8 представляют атом азота и

МПК / Метки

МПК: A61K 31/519, C07D 471/04, C07D 413/14, C07D 487/04, A61P 29/00, A61K 31/5365

Метки: терапии, качестве, киназы, применение, ингибиторов, производные, пиримидина

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-12875-proizvodnye-pirimidina-i-ih-primenenie-v-terapii-v-kachestve-ingibitorov-kinazy-csbp-rk-p38.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные пиримидина и их применение в терапии в качестве ингибиторов киназы csbp/rk/p38</a>

Похожие патенты