Замещенные n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил] пропиламиды.

Номер патента: 1280

Опубликовано: 25.12.2000

Авторы: Гертэн Кевин Р., Кляйн Скотт И., Спада Альфред П.

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы:

Рисунок 1

где R1 и R2 представляют водород, или, взятые вместе, представляют =NR9;

R3 представляет -CO2R6,-C(O)R6, -CONR6R6, -CH2OR7 или -CH2SR7;

R4 представляет группу формулы:

Рисунок 2

или R4 представляет водород, алкил, циклоалкил или циклоалки-лалкил;

R5 представляет алкил, алкенил, необязательно замещённый арил или необязательно замещённый гетероарил;

R6 представляет водород или низший алкил;

R7 представляет водород, низший алкил, низший ацил, ароил или гетероарил;

R8 представляет водород или низший алкил;

R9 представляет R10O2C-, R10O-, НО-, циано, R10CO-, HCO-, низший алкил, нитро, или Y1Y2N-, где R10 представляет необязательно замещённый алкил, или необязательно гетероаралкил, и где Y1 и Y2 независимо представляют водород или алкил;

А и В представляют водород, или, взятые вместе, представляют связь;

Аг представляет необязательно замещённый арил или необязательно замещённый гетероарил; и n = 0,1 или 2; или его фар-мацевтически приемлемая соль, N-оксид, гидрат или сольват. 2. Соединение по п.1, где R1 и R2, взятые вместе, представляют

=NH;

3. Соединение по п.1, где R1 и R2, взятые вместе, представляют =NH и образуют аминоиминометил на фенильном фрагменте, который находится в мета-положении по отношению к положению присоединения фенильного фрагмента к пропильному фрагменту;

4. Соединение по п.1, где R3 представляет -CO2R6, -CH2OR7 или -CH2SR7;

5. Соединение по п. 4, где R3 представляет -CO2R6 и R6 представляет низший алкил;

6. Соединение по п. 4, где R3 представляет -CH2OR7 или -CH2SR7, a R7 представляет водород или низший алкил;

7. Соединение по п.1, где n = 1;

8. Соединение по п.1, где Аr представляет необязательно замещённый арил;

9. Соединение по п.1, где Аr представляет фенил;

10. Соединение по п.1, где R5 представляет необязательно замещённый фенил, необязательно замещённый бифенил, необязательно замещённый нафтил или необязательно замещённый ге-теробифенил;

11. Соединение по п.1, которое является:

Рисунок 3

Рисунок 4

Рисунок 5

Рисунок 6

Рисунок 7

Рисунок 8

Рисунок 9

Рисунок 10

Рисунок 11

Рисунок 12

Рисунок 13

12. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает фармацевтически приемлемое количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель;

13. Способ лечения болезненного состояния, которое можно модулировать с помощью ингибирования продуцирования фактора Ха у пациента, страдающего указанным болезненным состоянием, отличающийся тем, что вводят эффективное количество соединения по п.1.

14. Способ ингибирования образования тромбина, отличающийся тем, что включает добавление соединения по п.1 к композиции, содержащей Фактор Ха.

15. Способ лечения венозного и артериального тромбоза у пациента, отличающийся тем, что включает введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

16. Способ лечения венозного и артериального тромбоза у пациента, отличающийся тем, что включает введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с гепарином или гепарином с низким молекулярным весом.

17. Способ лечения рестеноза у пациента, отличающийся тем, что включает введение пациенту фармацевтически эффективного

количества соединения по п. 1 или его фармацевтически

приемлемой соли.

18. Соединение по п. 11, которое является

Рисунок 14

или его фармацевтически приемлемой солью. 19. Соединение по п.11, которое является

Рисунок 15

или его фармацевтически приемлемой солью. 20. Соединение по п.11, которое является

Рисунок 16

или его фармацевтически приемлемой солью. 21. Соединение по п.11, которое является

Рисунок 17

или его фармацевтически приемлемой солью. 22. Соединение по п.11, которое является

Рисунок 18

или его фармацевтически приемлемой солью.  23. Соединение по п.11, которое является

Рисунок 19

или его фармацевтически приемлемой солью. 24. Соединение по п.11, которое является

Рисунок 20

или его фармацевтически приемлемой солью. 25. Соединение по п.11, которое является

Рисунок 21

или его фармацевтически приемлемой солью.

Текст

Смотреть все

1 Соединения формулы 1 проявляют полезную фармакологическую активность и, соответственно, включены в фармацевтические композиции и используются для лечения пациентов,страдающих определенными медицинскими нарушениями. Более конкретно, они являются ингибиторами фактора Ха. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I,композициям, содержащим соединения формулы I, и к их использованию для лечения пациентов, страдающих от или подверженных состояниям, которые можно облегчить путем введения ингибитора фактора Ха. Фактор Xа является предпоследним ферментом в каскаде реакций коагуляции. Как свободный фактор Xа, так и фактор Xа, включенный в протромбиназный комплекс (фактор Ха,фактор Va, кальций и фосфолипид), оба ингибируются соединениями формулы I. Ингибирование фактора Ха достигается непосредственным комплексообразованием между ингибитором и ферментом и поэтому не зависит от конфактора плазмы антитромбина III. Эффективного ингибирования фактора Ха достигают либо вводя соединение перорально, либо с помощью непрерывного внутривенного вливания,либо болюсного внутривенного введения, либо любым другим парентеральным способом, с помощью которого достигается нужный эффект предотвращения вызываемого фактором Ха образования тромбина из протромбина. Антикоагуляционная терапия показана для лечения и профилактики различных состояний,связанных с тромбозом, как венозных, так и артериальных сосудов. В артериальной системе ненормальное образование тромба, главным образом, связано с артериями коронарной, церебральной и периферической сосудистой системы. Заболевания, связанные с закупоркой тромбом этих сосудов включают, главным образом, острый инфаркт миокарда (AMI), нестабильную стенокардию, тромбоэмболию, закупорку сосудов, связанную с тромболитической терапией и чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой (РТСА), преходящие ишемические приступы, перемежающаяся, хромота и коронарное шунтирование (CABG) или шунтирование периферических артерий. Постоянная антикоагуляционная терапия также может быть благоприятной для предотвращения сужения просветов сосудов (рестеноз), который часто наблюдается после РТСА и CABG, а также для поддержания доступа к сосудам пациента в случае длительного гемодиализа. В отношении венозных сосудов, патологическое образование тромбов часто происходит в венах нижних конечностей после абдоминальной хирургии и операций на коленях и бедрах (тромбоз глубоких вен, DVT). Кроме того, DVT подвергает пациента дополнительному риску легочной тромбоэмболии. Системная диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (DIC) обычно 2 наблюдается в обеих сосудистых системах во время септического шока, при некоторых вирусных инфекциях и при раковых заболеваниях. Эти условия отличаются быстрым расходованием факторов коагуляции и их плазменных ингибиторов, что приводит к образованию закупорки микрососудов некоторых систем органов. Обсуждавшиеся ранее показания включают некоторые (но не все) возможные клинические ситуации, в которых оправдана антикоагуляционная терапия. Специалистам хорошо известны обстоятельства, требующие либо острой, антикоагуляционной терапии, либо терапии для хронической профилактики. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому использованию соединения формулы I (представлена далее) для ингибирования выработки или физиологического влияния фактора Ха при лечении пациентов,страдающих болезненными состояниями, связанными с физиологически вредным избытком Ха фактора; формула I имеет видR5 представляет алкил, алкенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;R6 представляет водород или низший алкил;R8 представляет водород или низший алкил;Y1Y2N-, где R10 представляет необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил и где Y1 и Y2 независимо представляют водород или алкил; А и В представляют водород или, взятые вместе, представляют связь; Аr представляет необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; и 3 к его фармацевтически приемлемой соли, Nоксиду, гидрату или сольвату. В том смысле, как здесь использованы (и ранее и в дальнейшем тексте описания) следующие термины, которые означают: Термин пациент относится как к человеку, так и к другим млекопитающим. Алкил означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть разветвленной или неразветвленной и может содержать от около 1 до 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы содержат от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Термин разветвленный означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединена к линейной алкильной цепи. Низший алкил относится к цепочке,содержащей от 1 до 6 атомов углерода, причем цепь может быть разветвленной или неразветвленной. Алкильная группа может быть замещена одним или более галоидом, циклоалкилом или циклоалкенилом. Примеры алкильных групп включают метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, нбутил, трет.-бутил, н-пентил, 3-пентил, гептил,октил, нонил, децил и додецил. Алкенил означает алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную связь углерод-углерод, группа может быть разветвленной или неразветвленной и может содержать от 2 до около 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы содержат от 2 до 12; наиболее предпочтительные от около 2 до около 6 атомов углерода в цепи. Термин разветвленный означает, что одна или более из низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединена к линейной алкенильной цепи. Низший алкенил означает цепочку, содержащую от 2 до около 4 атомов углерода в цепи, причем она может быть разветвленной или неразветвленной. Алкенильная группа может быть замещена одним или более галогеном. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метил-бут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил и деценил. Циклоалкил относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе, содержащей от около 3 до около 10 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных колец включают циклопентил,фторциклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкильная группа может быть замещена одним или более галогеном, метиленом (Н 2 С=) или алкилом. Примеры полициклических циклоалкильных колец включают 1-декалин, адамант-(1-или 2-)ил и норборнил. Циклоалкенил означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую двойную связь углерод-углерод и от около 3 до около 10 ато 001280 4 мов углерода. Примеры моноциклических циклоалкенильных колец включают циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил. Примером полициклических циклоалкенильных колец может служить норборниленил. Циклоалкенильная группа может быть замещена одним или более галогеном, метиленом (H2C=) или алкилом. Гетероциклил обозначает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от около 3 до около 10 атомов в кольце. Предпочтительные кольца включают от 5 до около 6 атомов в кольце, где один из атомов кольца представляет кислород, азот или серу. Гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более галогеном. Предпочтительные моноциклические гетероциклические кольца включают пиррол, тетрагидротиофенил и тетрагидротиопиранил. Тио или азотный фрагмент гетероциклила может быть также необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,Sдиоксида. Арил обозначает ароматический карбоциклический радикал, содержащий от около 6 до около 10 атомов углерода. Примеры арилов включают фенил или нафтил, необязательно замещенный одним или более заместителями арильных групп, которые могут быть одинаковы или различны, где заместитель арильной группы включает водород, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, аралкил, гидрокси, гидроксиалкил,алкокси, арилокси, аралкокси, карбокси, ацил,ароил, галоид, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, ациламино, ароиламино, алкилсульфонил,арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилтио, арилтио, аралкилтио, Y1Y2N-,Y1Y2N-алкил-, СО- илиY1Y2NSO2-, где Y1 и Y2 независимо представляют водород, алкил, аралкил и арил. Предпочтительные заместители арильной группы включают водород, алкил,необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, гидрокси, ацил, ароил,галоид, нитро, циано, алкоксикарбонил, ациламино, алкилтио, Y1Y2N-, Y1Y2NCO- илиY1Y2NSO2-, где Y1 и Y2 независимо представляют водород и алкил. Гетероарил обозначает 5-10 членную ароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, в который один или более из атомов углерода в кольцевой системе является(являются) элементом(элементами), отличными от углерода, например азотом, кислородом или серой. Гетероарил также может быть замещен одним или более из заместителей арильной группы. Примеры гетероарильных групп включают пиразинил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, хинолинил, индолил и изохинолинил. 5 Аралкил означает арил-алкильную группу, в которой арил и алкил имеют указанные ранее значения. Предпочтительные аралкилы содержат фрагмент низшего алкила. Примеры аралкильных групп включают бензил, 2 фенэтил и нафталинметил. Гидроксиалкил означает НО-алкил группу, в которой алкил имеет указанные ранее значения. Предпочтительные гидроксиалкилы содержат низший алкил. Примеры гидроксиалкильных групп включают гидроксиметил и 2 гидроксиэтил. Ацил означает Н-СО- или алкил-СОгруппу, в которой алкильная группа имеет указанные ранее значения. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, пропаноил, 2 метилпропаноил, бутаноил и пальмитоил. Ароил означает арил-СО- группу, в которой алкильная группа имеет указанные ранее значения. Примеры групп включают бензоил и 1- и 2-нафтоил. Алкокси означает алкил-О- группу, в которой алкильная группа имеет указанные ранее значения. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, нбутокси и гептокси. Арилокси означает арил-О- группу, в которой арильная группа имеет указанные ранее значения. Примеры арилоксигрупп включают фенокси и нафтокси. Аралкилокси означает аралкил-О- группу, в которой аралкильная группа имеет указанные ранее значения. Примеры аралкилоксигрупп включают бензилокси и 1- или 2 нафталинметокси. Алкилтио означает алкил-S- группу, в которой алкильная группа имеет указанные ранее значения. Примеры алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио, изо-пропилтио и гептилтио. Арилтио означает арил-S-группу, в которой арильная группа имеет указанные ранее значения. Примеры арилтиогрупп включают фенилтио и нафтилтио. Аралкилтио означает аралкил-S- группу,в которой аралкильная группа имеет указанные ранее значения. Примером аралкилтиогрупп является бензилтио.Y1Y2N- означает замещенную или незамещенную аминогруппу, где Y1 и Y2 имеют указанные ранее значения. Примеры групп включают амино(Н 2N-), метиламино, этилметиламино, диметиламино и диэтиламино. Алкоксикарбонил представляет алкилО-СО- группу. Примеры алкоксикарбонильных групп включают метокси- и этоксикарбонил. Арилоксикарбонил представляет арилО-СО- группу. Примеры арилоксикарбонильных групп включают фенокси- и нафтоксикарбонил. 6 Аралкоксикарбонил представляет аралкил-О-СО- группу. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.Y1Y2NСО- означает замещенную или незамещенную карбамоильную группу, где Y1 иY2 имеют указанные ранее значения. Примерами групп являются карбамоил (H2NCO-) и диметиламинокарбамоил (Me2NCO-).Y1Y2NSО 2- означает замещенную или незамещенную сульфамоильную группу, где Y1 и Y2 имеют указанные ранее значения. Примерами групп являются аминосульфамоил(Me2NSO2-). Ациламино представляет ацил-NHгруппу, где ацил имеет указанные ранее значения. Ароиламино представляет ароил-NHгруппу, где ароил имеет указанные ранее значения. Алкилсульфонил означает алкил-SО 2 группу. Предпочтительными группами являются те, в которых алкильная группа является низшим алкилом. Алкилсульфинил означает алкил-SОгруппу. Предпочтительными группами являются те, в которых алкильная группа является низшим алкилом. Арилсульфонил означает арил-SО 2 группу. Арилсульфинил означает арил-SОгруппу. Галоид означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными являются фтор, хлор или бром, и более предпочтительны фтор или хлор. Термин пролекарство означает соединение, которое может быть (а может и не быть) само биологически активным, но которое может в результате метаболических, сольволитических или других физиологических процессов быть превращено в биологически активное химическое соединение. Предпочтительные варианты Предпочтительным вариантом изобретения является способ лечения болезненного состояния, которое можно изменить путем ингибирования продуцирования фактора Ха у пациента, страдающего указанным болезненным состоянием, с помощью эффективного количества соединения формулы I. Предпочтительным соединением настоящего изобретения является соединение формулы I, в котором R1 и R2, взятые вместе, представляют =NH. Другим предпочтительным соединением настоящего изобретения является соединение формулы I, в котором R3 представляет -СО 2R6,-CH2OR7 или -CH2SP7. Другим предпочтительным соединением настоящего изобретения является соединение формулы I, в котором n = 1. 7 Другим предпочтительным соединением изобретения является соединение формулы I, в котором R3 представляет -CO2R6 и R6 представляет низший алкил. Другим предпочтительным соединением настоящего изобретения является соединение формулы I, в котором R3 представляет -CH2OR7 или -CH2SR7, a R7 представляет водород или низший алкил. Другим предпочтительным аспектом настоящего изобретения является соединение формулы I, в котором R1 и R2, взятые вместе,представляют =NH и образуют аминоиминометил на фенильном фрагменте, т.е. в метаположении присоединения фенильного фрагмента к пропильному фрагменту. Другим предпочтительным соединением настоящего изобретения является соединение формулы I, в котором Аr представляет необязательно замещенный арил. Еще одним предпочтительным соединением настоящего изобретения является соединение формулы I, в котором Аr представляет фенил. Другим предпочтительным соединением настоящего изобретения является соединение формулы I, в котором R5 представляет необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный бифенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенный гетеробифенил. Другим предпочтительным соединением настоящего изобретения является соединение формулы I, в котором R10 представляет низший алкил. В объем соединения формулы I включены соединения, в которых R1 и R2, вместе взятые,представляют =NR9, где R9 представляетR10O2C-, R10O-, циано, R10CO-, необязательно замещенный низший алкил, нитро или У 1 У 2N-. Такие производные могут сами по себе представлять биологически активные соединения,пригодные для лечения болезненных состояний,которые можно модулировать, ингибируя продуцирование фактора Ха у пациента, страдающего указанным болезненным состоянием, или могут действовать как пролекарства таких биологически активных соединений, которые образуются из них в физиологических условиях. Соединения настоящего изобретения выбирают из следующих: Схема С приводит пример общего способа эффективной интерконверсии между соединениями формулы I настоящего изобретения. Схема С Соединения формулы I можно получить,используя или приспосабливая известные способы, используемые или описываемые в литературе, или используя способы настоящего изобретения. Схема А представляет общий способ получения промежуточных соединений для получения соединений формулы I настоящего изобретения. Схема А Кроме того, соединения, в которых R3 представляет гидроксиметил, можно превратить в соответствующие тиометильные соединения путем обработки спирта алкил или арилсульфонилгалоидом, и замещая алкил- или арилсульфонат NaSH. Затем тиометильные соединения можно алкилировать или ацилировать до получения других соединений, входящих в объем настоящего изобретения. Схема Д приводит пример общего способа превращения нитрильного промежуточного соединения в соединение формулы I, и дополнительно общие способы осуществления взаимопревращений соединений настоящего изобретения формулы I. Схема В представляет общий способ превращения промежуточных соединений, полученных по способу схемы А, в соединения формулы I настоящего изобретения. 16 На схеме G представлен общий способ получения соединений настоящего изобретения, в которых R4 формулы I представляет метил. Схема G На схеме Е представлен дополнительный общий способ осуществления взаимопревращения соединений формулы I настоящего изобретения. Схема Е На схеме F представлен общий способ получения соединений настоящего изобретения, в которых R4 формулы I представляет необязательно замещенный фенэтил. Схема F Специалистам должно быть понятно, что некоторые соединения формул I могут существовать в виде изомеров, например геометрических изомеров, т.е. Е или Z изомеров, и оптических изомеров, т.е. иметь R или S конфигурации. Геометрические изомеры включают цис и трансформы соединений настоящего изобретения, содержащих алкенильные фрагменты. Отдельные геометрические изомеры и стереоизомеры, соответствующие формуле I, и их смеси также попадают в объем настоящего изобретения. Такие изомеры можно выделить из их смесей, используя или приспосабливая известные способы,например методики хроматографического разделения и перекристаллизацию, или их отдельно получают из соответствующих изомеров соответствующих им промежуточных соединений, например, используя или приспосабливая описанные ранее способы. Соединения настоящего изобретения можно использовать как в виде свободных оснований или кислот, так и форме их фармацевтически приемлемых солей. Все эти формы входят в объем настоящего изобретения. В тех случаях, когда соединение настоящего изобретения замещено основным фрагментом, образуются соли присоединения кислоты, и они просто представляют более удобную для использования форму; и на практике гораздо чаще используют соли, чем свободное основание. Кислоты, которые можно использовать для получения солей присоединения кислот, вклю 17 чают предпочтительно те, которые при присоединении к свободному основанию образуют фармацевтически приемлемые соли, т.е. соли,анионы которых нетоксичны для пациента в фармацевтических дозах этих солей, так что благоприятный ингибирующий эффект на фактор Ха, присущий свободному основанию, не нарушается из-за побочных воздействий, приписываемых анионам. Хотя предпочтительны фармацевтически приемлемые соли указанных основных соединений, все соли присоединения кислот можно использовать для получения соединения в форме свободного основания, даже если сама по себе конкретная соль желательна только в качестве промежуточного продукта,как, например, если соль получают только для целей очистки и идентификации или если ее используют в качестве промежуточного продукта для получения фармацевтически приемлемой соли при ионообмене. Фармацевтически приемлемыми солями в объеме настоящего изобретения являются соли,полученные из следующих кислот: таких минеральных кислот, как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и сульфаминовая кислота; таких органических кислот, как уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, циклогексилсульфаминовая кислота, хинная кислота и т.п. Соответствующие соли присоединения кислот включают следующие: галоидводороды, например хлоргидрат и бромгидрат, сульфат, фосфат,нитрат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, малонат, оксалат, салицилат, пропионат,сукцинат, фумарат, малеат, метилен-бис-Вгидроксинафтоаты, гентизаты, мезилаты, изэтионаты и ди-паратолуолтартратметансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, циклогексилсульфат и соль хинной кислоты соответственно. В соответствии со следующим признаком настоящего изобретения соли присоединения кислот соединений настоящего изобретения получают в результате реакции свободного основания с соответствующей кислотой, используя известные или адаптированные способы. Так, например, соли присоединения кислот настоящего изобретения получают, либо растворяя свободное основание в водной среде или в растворе вода-спирт или других подходящих растворителях, содержащих соответствующую кислоту, и выделяя соль путем выпаривания раствора, либо осуществляя взаимодействие свободного основания и кислоты в органическом растворителе, и в этом случае соль выделяется непосредственно или может быть получена при концентрировании раствора. Соли присоединения кислот соединений настоящего изобретения можно регенерировать 18 из солей, используя известные или адаптированные способы. Так, например, исходное соединение изобретения можно регенерировать из солей присоединения кислот, обрабатывая их щелочью, например водным раствором бикарбоната натрия или водным раствором аммиака. Если соединение настоящего изобретения замещено кислотным фрагментом, можно получить соли присоединения оснований, и это более удобно на практике; и такие соли чаще используют на практике, нежели соединения в форме свободной кислоты. Основания, которые можно использовать для получения солей присоединения оснований, включают, предпочтительно, те, которые при присоединении к свободной кислоте образуют фармацевтически приемлемые соли, т.е. соли, катионы которых нетоксичны в организме животного в фармацевтических дозах солей, так что благоприятные ингибирующие воздействия на фактор Ха, присущие свободной кислоте, не нарушаются за счет побочных эффектов, приписываемых катионам. Фармацевтически приемлемые соли,включая, например, соли щелочных и щелочноземельных металлов, в объеме настоящего изобретения включают соли, полученные из следующих оснований: гидрида натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция,гидроксида алюминия, гидроксида лития, гидроксида магния, гидроксида цинка, аммиака,этилендиамина, N-метилглюкамина, лизина,аргинина, орнитина, холина, N, N-дибензилэтилендиамина, хлоропрокаина, диэтаноламина,прокаина, N-бензилфенэтиламина, диэтиламина,пиперазина, трис(гидроксиметил)-аминометана,гидроксида тетраметиламмоний и т.п. Соли металлов соединений настоящего изобретения можно получить путем взаимодействия гидрида, гидроксида, карбоната или аналогичных реакционноспособных соединений выбранного металла в водном или органическом растворителе с соединением в форме свободной кислоты. В качестве водного растворителя можно использовать воду, или это может быть смесь воды с органическим растворителем, предпочтительно таким спиртом, как метанол или этанол, таким кетоном, как ацетон, таким алифатическим эфиром, как тетрагидрофуран, или таким сложным эфиром, как этилацетат. Обычно такие реакции проводят при комнатной температуре, но при желании их можно проводить при нагревании. Соли аминов соединений настоящего изобретения можно получить путем взаимодействия амина в водном или органическом растворителе с соединением в форме свободной кислоты. Подходящие водные растворители включают воду и смеси воды с такими спиртами, как метанол или этанол, такими эфирами, как тетрагидрофуран, такими нитрилами, как ацетонитрил, или такими кетонами, как ацетон. Анало 19 гичным образом можно получить соли аминокислот. Соли присоединения оснований настоящего изобретения можно получать из солей, используя или адаптируя известные способы. Так,например, исходные соединения настоящего изобретения можно получать из их солей присоединения оснований, обрабатывая их кислотой, например, соляной кислотой. Как должно быть ясно специалистам, некоторые соединения настоящего изобретения не образуют стабильные соли. Однако соли присоединения кислот, по-видимому, лучше образуются соединениями настоящего изобретения,содержащими гетероарильную группу и/или теми соединениями, которые содержат в качестве заместителя аминогруппу. Предпочтительными солями присоединения кислот соединений настоящего изобретения являются те, которые не содержат кислотной лабильной группы. Будучи сами полезны в качестве активных соединений, соли соединений настоящего изобретения полезны для целей очистки соединений, используя различие в растворимости солей и исходных соединений, побочных продуктов и/или исходных материалов, способами, известных специалистам. Исходные материалы и промежуточные соединения получают, используя или адаптируя известные способы, например способы, приведенные в сравнительных примерах, или их очевидных химических эквивалентах, или способы настоящего изобретения. Далее настоящее изобретение иллюстрируется примерами получения соединений настоящего изобретения, которые носят лишь иллюстративный характер и никоим образом не ограничивают изобретение. В спектрах ядерного магнитного резонанса(ЯМР) химические сдвиги выражены в частях на млн относительно тетраметилсилана. Сокращения имеют следующие значения: с - синглет,д - дублет, т - триплет, м - мульти, дд - дублет дублетов, ддд - дублет дублетов дублетов, дт дублет триплетов, шир - широкий. Пример 1: соединение 1. К перемешиваемому раствору 3-цианобензальдегида (20 г, 153 ммоля) в 100 мл сухого ТГФ в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют метил (трифенилфосфоранилиден)ацетат (61,2 г, 183 ммоля). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически К перемешиваемому раствору соединения 1 (27,33 г) в 150 мл EtOH добавляют 2 г 10%Pd/СаСО 3. Полученную смесь гидрируют при давлении 45 пси Н 2 (3,164 кг/см 2) в шейкере Парра в течение 8 ч при комнатной температуре. Затем полученную смесь фильтруют через слой целита, а полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения 26,93 г (98%) соединения 2 в виде прозрачного масла. 1 К перемешиваемому раствору соединения 2 (16,8 г, 89 ммолей) в 200 мл ТГФ:МеОН (2:1) при комнатной температуре добавляют 9 мл 10 н раствора NaOH по каплям. Через 2 ч большую часть растворителя удаляют в вакууме и добавляют 30 мл 5 н НСl. Полученную смесь несколько раз экстрагируют EtAc. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения 9,8 г (63%) чистой кислоты 3 в виде белого твердого вещества. 1 К перемешиваемому раствору карбоновой кислоты 3 (8,2 г, 47 ммолей) и ДМФ (0,5 мл) в сухом CH2Cl2 в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют оксалилхлорид (6,1 мл,70 ммолей) по каплям. Через 1 ч выделение газа прекращается и растворитель и избыток оксалилхлорида удаляют в вакууме. Остаток снова растворяют в 100 мл сухого CH2Cl2 и охлаждают до 0 С. Добавляют меркаптопиридин (5,6 г,50 ммолей), а затем триэтиламин (7,9 мл, 56 ммолей). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляютCH2Cl2 и промывают 1 н NaOH. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток подвергают хроматографии (элюент 50% EtAc:гексан) до получения 5,12 г (84%) тиоэфира 4 в виде масла желтого цвета. К перемешиваемому раствору циннамальдегида (10,2 мл, 81 ммоля) и параанизидина (10 г, 81 ммоля) в 200 мл CH2Cl2 в атмосфере азота при 0 С добавляют сульфат магния (19,55 г, 162 ммоля). Через 4 ч полученную смесь фильтруют, а полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения 18,87 г (98%) имина соединения 5 в виде золотисто-коричневого твердого вещества. 1 К перемешиваемому раствору сложного тиоэфира 5 (7 г, 26 ммолей) в сухом СН 2 Сl2 (120 мл) в атмосфере азота при температуре -78 С добавляют раствор TiCl4 (26,1 мл 1M раствора вCH2Cl2). Через 15 мин прикапывают триэтиламин (3,6 мл, 26 ммолей). Полученную смесь перемешивают в течение 1/2 ч при -78 С, а затем прикапывают раствор имина I (4,42 г, 19 ммолей в 20 мл CH2Cl2). Затем полученную смесь нагревают до 0 С. Через 1,5 ч при этой температуре смесь гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия и разделяют водой. Органический слой промывают 1 н NaOH, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученный продукт обрабатывают хроматографически (элюент - 40% EtAc:гексан) до получения 2,42 г (32%) смеси 5:1 транс/цис-лактама 6 а и 6b в виде смолы. Основной изомер 6 а 1 К перемешиваемому раствору 6 а, 6b (1,5 г,3,8 ммоля) в 60 мл ТГФ/СН 3 СN (1/3) при -20 С добавляют раствор церийаммонийнитрата (CAN 3,13 г, 5,7 ммоля в 10 мл воды). Через 15 мин добавляют другую порцию 1,5 г CAN в 5 мл воды. Еще через 30 мин полученную смесь гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия и оставляют нагреваться до комнатной темпера 001280 22 туры. Полученную суспензию фильтруют через слой целита, несколько раз промывают лепешку целита CH2Cl2 (всего примерно 200 мл). Слои фильтрата разделяют и органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографически (элюент = 60% EtAc: гексан) до получения 476 мг (43%) чистого трансизомера 7 а вместе с 85 мг смеси цис-7b и транс 7 а изомеров. Основной транс-изомер 7 а 1 К перемешиваемому раствору транс-лактама 7 а в сухом CH2Cl2 в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют триэтиламин (4,04 мл, 29 ммолей) по каплям. Затем добавляют бифенилкарбонилхлорид (5,05 г, 23,2 ммоля), а затем DМАР (50 мг). Через 30 мин полученную смесь разбавляют CH2Cl2 и промывают 1 н НСl. Затем органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт обрабатывают хроматографически (элюент = 30% EtAc: гексан) до получения 2,19 г (81%) продукта 8 в виде твердого вещества. 1(2,19 г, 4,7 ммоля) в 50 мл ТГФ при комнатной температуре добавляют 1 н NaOH раствор (13,6 мл) по каплям. Через 2 ч большую часть ТГФ удаляют в вакууме и добавляют 20 мл 1 н НСl. Полученную смесь экстрагируют EtAc. Полученный экстракт сушат над сульфатом натрия,фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографически с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN: вода,0,1% TFA, градиент 40-100), и фракцию, содержащую продукт, лиофилизируют до получения 1,1 г (50%) карбоновой кислоты 9 в виде твердого вещества белого цвета. К перемешиваемому раствору карбоновой кислоты 9 (105 м, 0,22 ммоля) в 3 мл сухого МеОН при комнатной температуре добавляют молекулярные сита (примерно 50 мг). Затем примерно в течение 2 мин барботируют газообразную НСl. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем концентрируют в потоке азота. Затем к остатку добавляют раствор NН 3 в МеОН (3 мл 7 н раствора) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч, оставляют остыть, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают хроматографически с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN: вода,0,1% TFA, 40-100 градиент), и фракции, содержащие продукт, лиофилизируют до получения 73 мг (53%) продукта 10 в виде твердого вещества белого цвета. 1 24 тотолуолхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 12 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN : Н 2 О, 0,1% ТФК) и лиофилизируют. 1 Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. Метатолуоилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 13 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN : Н 2 О, 0,1% ТФК) и лиофилизируют. 1 Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10 ранее, исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. Бензоилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 11 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN : Н 2 О, 0,1% ТФК) и лиофилизируют. 1 Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 4 Этил-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4 бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 14 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN : Н 2 О, 0,1% ТФК) и лиофилизируют. 1 Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. Ор Это соединение получают по способу получения соединения 10, исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 3',4'-Диметокси-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкар 25 бонилхлорид на стадии ацилирования лактама. Конечный продукт 15 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN : Н 2 О, 0,1% ТФК) и лиофилизируют. 1 Это соединение получают по способу получения соединения 10, используя в качестве исходного материала имин 5 и сложный тиоэфир 4. 4-(2'-Пиридил)бензоилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 16 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN:Н 2 О, 0,1% ТФК) и лиофилизируют. 1 Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 4-(3'Пиридил)бензоилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования лактама. Конечный продукт 17 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN: Н 2 О, 0,1% ТФК) и лиофилизируют. 1 Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 4-(4'Пиридил)бензоилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования 001280 Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 2'Метил-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 19 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 3'Метил-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 20 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 2'Метокси-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 21 очи 27 Это соединение получают способом, аналогичным способу получениясоединений 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 3'Метокси-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 22 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 3'Этил-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4 бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 25 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN : Н 2 О, 0,1% ТФК) и лиофилизируют. 1 Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 2 Нафтилкарбонилхлоридом заменяют 4 бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 23 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN : Н 2 О, 0,1% ТФК) и лиофилизируют. 1 Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 1 Нафтилкарбониохлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования лактама. Конечный продукт 24 очищают с по Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 4'Метокси-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 26 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 2',4'Диметокси-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 27 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фа 29 Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 2'Этил-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4 бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 28 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN: Н 2 О, 0,1% ТФК) и лиофилизируют. 1 Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 4'Этокси-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 31 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 4'Метил-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 29 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 3'Этокси-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 30 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 5 и сложного тиоэфира 4. 2'Этокси-4-бифенилкарбонилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 32 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой К перемешиваемому раствору 2-нафтальдегида (20 г, 0,13 ммоля) в 200 мл CH2Cl2 при комнатной температуре добавляют параанизидин (15,8 г, 0,13 ммоля), а затем безводный сульфат магния (16,9 г, 0,14 ммоля). Через 3,5 ч полученную смесь фильтруют, полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения 31,5 г (92%) имина 33. Получают, используя транс-3-(2'-нафтил) акролеин, параанизидин и безводный сульфат магния по способу примера 33 paнее. 1 Получают, используя транс-3-(4'-бифенил) акролеин, параанизидин и безводный сульфат магния, по способу для соединения 33 ранее. 1 Получают, используя 4-бифенилкарбоксальдегид, параанизидин и безводный сульфат магния по способу, использованному для соединения 33. 1 Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 33 и сложного тиоэфира 4. Бензоилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 37 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN : Н 2 О, 0,1% ТФК) и лиофилизируют. 1 Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 34 и сложного тиоэфира 4. Бензоилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 38 очищают с помощью Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 35 и сложного тиоэфира 4. Бензоилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 39 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN : Н 2 О, 0,1% ТФК) и лиофилизируют. 1 Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения 10,исходя из имина 36 и сложного тиоэфира 4. Бензоилхлоридом заменяют 4-бифенилкарбонилхлорид на стадии ацилирования -лактама. Конечный продукт 40 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN : Н 2 О, 0,1% ТФК) и лиофилизируют. 1 К перемешиваемому раствору карбоновой кислоты 9 (980 мг, 2 ммоля) и триэтиламина(0,44 мл, 3,2 ммоля) в сухом ТГФ в атмосфере азота при 0 С добавляют изо-бутилхлорформат(0,39 мл, 3 ммоля) по каплям. Через 15 мин прикапывают раствор боргидрида натрия (153 мг, 4 ммоля в 5 мл воды). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Через 1 ч большую часть ТГФ удаляют в вакууме. Затем добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографически (элюент = 35% ЕtАс: гексаны) до получения 720 мг (76%) спирта 41. К перемешиваемому раствору спирта 41(106 мг, 0,22 ммоля) в 3 мл сухого МеОН при комнатной температуре добавляют молекулярные сита (примерно 50 мг). Затем в течение примерно 2 мин барботируют газообразный НСl. Полученную смесь оставляют при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре, а затем концентрируют в атмосфере потока азота. Затем добавляют к остатку растворNН 3 в МеОН (3 мл 7 н раствора) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч, оставляют охлаждаться, и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN : Н 2 О, 0,1% ТФК, 40-100 градиент),и фракции, содержащие продукт, лиофилизируют до получения 29 мг (22%) продукта 42 в виде трифторацетатной соли. Пример 43: соединение 43. К перемешиваемому раствору спиртового соединения (88 мг, 0,2 мл) в 2 мл смеси 2:1 ТГФ:ДМФ в атмосфере азота при 0 С добавляют NaH (15 мг 60% дисперсии, 0,4 ммоля). Через 15 мин добавляют метилиодид (0,02 мл, 0,3 ммоля), и полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Через 2 ч полученную смесь гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия. Большую часть ТГФ удаляют в вакууме, а остаток разбавляют водой и экстрагируют CH2Cl2. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт обрабатывают хроматографически (элюент = 35% ЕtАс: гексаны) до получения 21 мг (23%) продукта 43 вместе с 34 мг выделенного спирта 41. 1 В перемешиваемый раствор соединения 43Et3N барботируют H2S в течение примерно 1 мин. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрируют в атмосфере потока азота и затем помещают в 2 мл CH2Cl2. Добавляют метилиодид, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме, остаток помещают в 2 мл МеОН и добавляют NH4OAc (30 мг). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем оставляют охлаждаться. Затем растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN : Н 2 О, 0,1% ТФК, 40-100% градиент СН 3 СN), и фракции, содержащие продукт,лиофилизируют до получения 13 мг (51%) продукта 44 в виде трифторацетатной соли. 1(0,12 мл, 1,2 ммоля) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день добавляют 3 капли пиридина и уксусного ангидрида. На следующий день оказывается, что реакция не завершена, и поэтому добавляют 4 мг ДМАР. Через 1 ч реакция завершается(по данным ТСХ). Полученную смесь разбавляют CH2Cl2 и промывают 0,1 н раствором НСl. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения 520 мг соединения 45. 1 Соединение 45 превращают в соответствующий амидин 46, используя сероводород/метилиодид:аммонийацетат в последовательности, описанной для превращения 43 в 44. Продукт 46 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, и выделяют в виде трифторацетатной соли. Карбоновую кислоту 9 превращают в соответствующий амидин 47, используя сероводород:метилиодид:аммонийацетат в последовательности, описанной для превращения 43 в 44. Продукт 47 выделяют с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой в виде трифторацетатной соли. 1 К перемешиваемому раствору карбоновой кислоты 48 (120 мг, 0,29 ммоля) в 5 мл сухогоCH2Cl2 в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют триэтиламин (0,05 мл, 0,38 ммоля). Прикапывают изо-пропилхлорформат(0,38 мл 1 М раствора в толуоле). Через 30 мин добавляют DMAP (18 мг, 0,15 ммоля), и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем полученную смесь разбавляют СН 2 Сl2 и промывают 1 н НСl. Затем органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт обрабатывают хроматографически(33%) соответствующего изопропилового эфира. Затем это соединение превращают в соответствующий амидин 49, используя сероводород: метилиодид:аммонийацетат по схеме, представленной для превращения 43 в 44. Продукт 49 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и выделяют в виде трифторацетатной соли. 1 Н NMR (MeOH-d4, d): 8.6 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.16-7.7 (m, 12H), 6.69 Это соединение получают путем превращения 48 в соответствующий амидин, исполь 001280 36 зуя сероводород:метилиодид:аммонийацетат в последовательности, описанной для превращения 43 в 44. Продукт 50 очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и выделяют в виде трифторацетатной соли. 1 В перемешиваемый раствор карбоновой кислоты 50 (96 мг, 0,18 ммоля) в 3 мл EtOH при комнатной температуре барботируют НСl примерно в течение 3 мин. Полученную смесь перемешивают в течение 7 ч при комнатной температуре, а затем хранят в холодильнике (0 С) в течение уикэнда. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. Продукт 51 выделяют в виде его трифторацетатной соли. 1(3,164 кг/см 2) в течение 19 ч при комнатной температуре. Полученную смесь фильтруют через слой целита, а полученный фильтрат концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN:Н 2O,0,1% ТФК, 10-100% CH3CN градиент), и фракции, содержащие продукт, лиофилизируют до получения 21 мг соединения 52. 1(m, 5H), 4.35 (m, 1H), 3.58 (s, 3 Н), 2.95-3.15 (m,3 Н), 2.54-2.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H). Разделение соединения 10. Рацемическую смесь соединения 10 (примерно 650 мг; отдельный диастереоизомер с предполагаемой синстереохимией) разделяют на два энантиомера 53 (позже выходящий изомер) и 54 (выходящий раньше изомер), используя препаративную ВЭЖХ (колонка Chiralpak AD,50 мм внутр. Диаметр 500 мм, 15 мк). Мобильная фаза гептан (А) с 0,1% ТФК и изопропанол (В) с 0,1% ТФК, изократично 20% А, 80% В (поток = 200 мл/мин). Выходящий позже изо 37 мер выделяют концентрированием в вакууме. Выход составляет 180 мг. % ее энантиомера 53,как обнаружено, составляет 100% по данным аналитической ВЭЖХ (Chiralpak AD). 1H ЯМР спектры для соединений 53 и 54 идентичны. 1 Гидрирование соединения 53 (выходящий позже энантиомер) осуществляют как и для соединения 52 ранее, за исключением того, что этилацетат опускают. Полученный продукт очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (СН 3 СN:H2 О, 0,1% ТФК, 40-100% СН 3 СN),и продукт 55 выделяют в виде его трифторацетатной соли. 1 К раствору NBoc-D-фенилаланин (38 ммоля) в 80 мл сухого тетрагидрофурана добавляют N-метилморфолин (38 ммолей) одной порцией, а затем изобутилхлорформат (38 ммоля) таким же образом при -20 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при-20 С, а затем фильтруют в заранее подготовленный раствор диазометана (примерно 70 ммолей) при 0 С. Полученный раствор оставляют выстаиваться при 0 С в течение 20 мин. Избыток диазометана разлагают, прикапывая ледяную уксусную кислоту, и растворители удаляют в вакууме. Полученное масло растворяют в 150 мл сухого метанола. Раствор бензоата серебра (8 ммолей) в 17 мл триэтиламина медленно добавляют при перемешивании при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь черного цвета перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. Метанол удаляют в вакууме, а остаток помещают в 700 мл этилацетата. Полученную смесь фильтруют через целит и промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (150 мл 3), водой (150 мл 1), 1 н бисульфатом калия (150 мл 3) и рассолом (150 мл 1). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, кон 001280 Соединение 57 получают по способу получения 56, используя NBoc-D-аланин. Пример 58: соединение 58. Соединение 58 получают, используя способ получения соединения 56, используя N-Boc-D-гомофенилаланин. Пример 59: соединение 59. Соединение 59 получают, используя способ получения соединения 56, используя N-Boc-D-3-пиридилаланин. Пример 60: соединение 60. Соединение 60 получают, используя способ получения соединения 56, используя N-Boc-D-изолейцин. Пример 61: соединение 61. Соединение 61 получают, используя способ получения соединения 56, используя N-Boc-D-циклогексилаланин. Пример 62: соединение 62. Раствор соединения 56 (11 ммолей) в 70 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78 С, и через шприц добавляют раствор литийгексаметилдисилазана в тетрагидрофуране (33 ммоля) с такой скоростью, чтобы температура не повышалась выше -60 С. Реакционную смесь нагревают до -25 С в течение 40 мин и снова охлаждают до -78 С. Через шприц добавляют раствор 3-цианобензилбромида (27 ммолей) в 20 мл тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы температура не повышалась выше примерно -60 С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют 125 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия,и тетрагидрофуран удаляют в вакууме. Оставшийся материал разделяют между 500 мл этилацетата и 150 мл насыщенного бикарбоната натрия. Затем органическую фазу промывают на 39 сыщенным раствором бикарбоната натрия (2100 мл) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток тщательно растирают с 40 мл смеси 4:1 гексаны:этилацетат. Твердый материал отфильтровывают и сливают. Полученный фильтрат, содержащий целевой продукт, концентрируют в вакууме. Пример 63: соединение 63. Соединение 63 получают, используя способ получения соединения 62, используя продукт, полученный в примере 57. Пример 64: соединение 64. К раствору соединения 62 (5 ммолей) в 60 мл метиленхлорида добавляют 20 мл трифторуксусной кислоты, по каплям при 0 С. Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при 0 С. Растворители удаляют в вакууме, а остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент от 30 до 70% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты. Ацетонитрил удаляют в вакууме, а оставшийся материал разделяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом, и объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Пример 69: соединение 69. Соединение 64 получают, используя способ получения соединения 62, используя продукт, полученный в примере 58. Пример 65: соединение 65. Соединение 69 получают по способу получения, описанному в примере 68, используя продукт, полученный в примере 63. Пример 70: соединение 70. Соединение 65 получают, используя способ получения соединения 62, используя продукт, полученный в примере 59. Пример 66: соединение 66. Соединение 70 получают по способу, описанному в примере 68, используя продукт, полученный в примере 64. Пример 71: соединение 71. Соединение 66 получают, используя способ получения соединения 62, используя продукт, полученный в примере 60. Пример 67: соединение 67. Соединение 71 получают по способу, описанному в примере 68, используя продукт, полученный в примере 65. Пример 72: соединение 72. Соединение 67 получают, используя способ получения соединения 62, используя продукт, полученный в примере 61. Раствор А: К раствору 11,8 мл нбутиллития в гексане (19 ммоля) в 13 мл тетрагидрофурана добавляют раствор 1-бром-2 фторбензола (19 ммолей) в 2 мл тетрагидрофурана, прикапывая через шприц при -78 С. Перемешивание при -78 С продолжается в течение 1 ч. Раствор хлористого цинка (19 ммолей) в 38 мл тетрагидрофурана добавляют за 2 мин при-78 С. Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры за 40 мин. Раствор В: К раствору бис(трифенилфосфин)палладийдихлорида (1 ммоль) в 11 мл тетрагидрофурана добавляют диизобутилалюминийгидрид (1 ммоль) в виде раствора в гексане при комнатной температуре, а затем метил пйодобензоат (16 ммолей) одной порцией при комнатной температуре. Раствор А добавляют к раствору В, и реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре на ночь. Реакционную смесь разбавляют 300 мл диэтилового эфира и промывают 1 н соляной кислотой (375 мл) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Пример 75: соединение 75. Соединение 75 получают по способу, описанному для соединения 74, используя 1-бром 3-фторбензол при получении раствора А. Пример 76: соединение 76. Соединение 76 получают по способу, описанному для получения соединения 74, используя 1-бром-4-фторбензол при получении раствора А. Пример 77: соединение 77. 42 Соединение 77 получают по способу, описанному в примере 74, используя 3,4 этилендиоксибромбензол при получении раствора А. Пример 78: соединение 78. Соединение 78 получают по способу, описанному в примере 74, используя 3,4-метилендиоксибромбензол при получении раствора А. Пример 79: соединение 79. Соединение 79 получают по способу, описанному в примере 74, используя 3,4-диметоксибромбензол при получении раствора А. Пример 80: соединение 80. Соединение 80 получают по способу, описанному в примере 74, используя 3-цианобромбензол при получении раствора А. Пример 81: соединение 81. Газообразный аммиак барботируют в суспензию соединения 80 (24 ммоля) в 200 мл метанола в течение 5 мин. К полученному раствору добавляют родий на окиси алюминия (5 г), и полученную суспензию встряхивают при положительном давлении водорода в течение 36 ч. Катализатор отфильтровывают, и метанол удаляют в вакууме до получения масла, которое тщательно растирают с эфиром и фильтруют. Пример 82: соединение 82.(1,5 ммоля) в 60 диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Этот раствор разбавляют 800 мл этилацетата и промывают 1 н соляной кислотой (3150 мл) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают с помощью флэшхроматографии (3:2 гексаны:этилацетат). Пример 83: соединение 83. Раствор соединения 81 (2 ммоля), уксусного ангидрида (8 ммолей) и диметиламинопиридина (0,2 ммоля) в 20 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение но 43 чи. Реакционную смесь выливают в 200 мл 5% соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом(3200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния,фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают с помощью флэш-хроматографии (3:1 гексаны:этилацетат). Пример 84: соединение 84. Соединение 84 получают по способу, описанному для соединения 74, используя 4-цианобромбензол при получении раствора А. Пример 85: соединение 85. Соединение 85 получают по способу, описанному для соединения 81, используя продукт,полученный в примере 84. Пример 86: соединение 86. Соединение 86 получают по способу, описанному для соединения 82, используя продукт,полученный в примере 85. Пример 87: соединение 87. Соединение 87 получают по способу, описанному для соединения 83, используя продукт,полученный в примере 85. Пример 88: соединение 88. К раствору метилкумалата (6,5 ммоля) и 3 нитростирола (32,5 ммоля) в 30 мл метаксилола добавляют 10% палладий на угле (2,5 г) в одной порции. Реакционную смесь нагревают при 140 С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтруют через целит, и полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Полученную суспензию тщательно растирают со смесью 3:1 гексаны:этилацетат. Твердую часть, которая представляет целевой продукт,отфильтровывают. Пример 89: соединение 89. Соединение 89 получают, используя способ получения соединения 88, используя 4 нитростирол. Пример 90: соединение 90. В колбу, содержащую 100 мл дымящейся азотной кислоты, добавляют порциями 20 ммолей 4-бифенилкарбоновой кислоты при 0 С. Перемешивание продолжают 15 мин при 0 С. Медленно добавляют 100 мл воды и собирают 44 фильтрат и перекристаллизовывают его из этанола. Пример 91: соединение 91. Соединение 91 получают по способу получения соединения 74, используя 3-бензилоксибромбензол при получении раствора А. Пример 92: соединение 92. Соединение 92 получают по способу получения соединения 74, используя 4-бензилоксибромбензол при получении раствора А. Пример 93: соединение 93. К суспензии соединения 74 (1,6 ммоля) в 10 мл метанола и 20 мл тетрагидрофурана добавляют 10 мл 2 н раствора гидроксида натрия по каплям при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Органические растворители удаляют в вакууме, а остаток разбавляют 20 мл воды и доводят до рН 2 с помощью 1 н соляной кислоты. Твердую часть отфильтровывают и сушат в вакууме. Пример 94: соединение 94. Соединение 94 получают по способу, описанному для получения соединения 93, используя продукт, полученный в примере 75. Пример 95: соединение 95. Соединение 95 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт,полученный в примере 76. Пример 96: соединение 96. Соединение 96 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт,полученный в примере 77. Пример 97: соединение 97. Соединение 97 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт,полученный в примере 78. Соединение 98 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт,полученный в примере 79. Пример 99: соединение 99. Соединение 99 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт,полученный в примере 82. Пример 100: соединение 100. Соединение 101 получают по способу,описанному для получения соединения 93, используя продукт, полученный в примере 86. Пример 102: соединение 102. К раствору соединения 96 (2 ммоля) в 10 мл ДМФ добавляют, диизопропилэтиламин (2 ммоля) одной порцией при комнатной температуре, а затем 2-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3 тетраметилуронийтетрафторборат (2 ммоля) аналогичным образом. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 мин при комнатной температуре и добавляют раствор соединения 70 (2 ммоля) в 15 мл диметилформамида одной порцией. Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 300 мл этилацетата и промывают последовательно 1 н соляной кислотой (375 мл), водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия (375 мл) и рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Пример 108: соединение 108. Соединение 108 получают, используя способ, описанный для соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 93. Пример 109: соединение 109. 47 Соединение 109 получают, используя процедуру, описанную для соединения 107, и заменяя соединение 96 соединением 94. Пример 110: соединение 110. Соединение 110 получают, используя процедуру, описанную для соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 95. Пример 111: соединение 111. Соединение 111 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 4-бифинилкарбоновой кислотой, заменяя соединение 70 соединением 68. Пример 112: соединение 112. Соединение 112получают по способу получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 97. Пример 113: соединение 113. Соединение 114 получают, используя способ получения соединения 107 и заменяя соединение 96 соединением 99 и заменяя соединение 70 соединением 68. Пример 115: соединение 115. Соединение 115 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 100 и заменяя соединение 70 соединением 68. Пример 116: соединение 116. Соединение 116 получают по способу получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединение 101 и заменяя соединение 70 соединением 68. Пример 117: соединение 117. Соединение 117 получают по способу получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 102 и заменяя соединение 70 соединением 68. Соединение 113 получают по способу получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 98. Соединение 118 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 103 и заменяя соединение 70 соединением 68. Пример 119: соединение 119. Соединение 119 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 104 и заменяя соединение 70 соединением 68. Пример 120: соединение 120. Соединение 120 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 90 и заменяя соединение 70 соединением 68. Пример 121: соединение 121. Соединение 121 получают по способу получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 105 и заменяя соединение 70 соединением 68. Соединение 122 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 106 и заменяя соединение 70 соединением 68. Пример 123: соединение 123. Соединение 123 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 99 и заменяя соединение 70 соединением 68. Пример 124: соединение 124. Соединение 124 получают, используя способ, описанный для соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 99 и заменяя соединение 70 соединением 73. Пример 125: соединение 125. Соединение 125 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 99 и заменяя соединение 70 соединением 71. Соединение 126 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 99 и заменяя соединение 70 соединением 72. Пример 127: соединение 127. Соединение 127 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 индол-6-карбоновой кислотой и заменяя соединение 70 соединением 69. Пример 128: соединение 128. Соединение 128 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 индол-5-карбоновой кислотой и заменяя соединение 70 соединением 69. Пример 129: соединение 129. К раствору соединения 107 (1,2 ммоля) в 10 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана добавляют 10 мл 1 н раствора гидроксида натрия по каплям при 0 С. Раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Раствор охлаждают до 0 С и добавляют 1 н соляную кислоту до достижения рН 7. Органический растворитель удаляют в вакууме, а остаток разбавляют 25 мл воды. Добавляют 1 н соляную кислоту до достижения рН 2, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (375 мл). Объединнные органические экстракты сушат над 52 сульфатом магния, фильтруют и концентрируют и сушат в вакууме. Кислоту (1,1 ммоля) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и охлаждают до -20 С. Добавляют N-метилморфолин (1,45 ммоля) в одной пропорции, а затем добавляют по каплям через шприц изобутилхлорформат (1,45 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при -20 С в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтруют в раствор боргидрида натрия (11 ммолей) в 20 мл воды при 0 С. Перемешивание продолжают 1,5 ч при 0 С. Реакционную смесь разбавляют 300 мл этилацетата и промывают водой (3100 мл) и рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученный спирт очищают с помощью флэш-хроматографии (2:3 этилацетат:гексаны). Пример 130: соединение 130. Соединение 130 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 108. Пример 131: соединение 131. Соединение 131 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 109. Пример 132: соединение 132. Соединение 132 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 110. Пример 133: соединение 133. Соединение 134 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 113. Пример 135: соединение 135. Соединение 138 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 117. Пример 139: соединение 139. Соединение 139 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 118. Пример 140: соединение 140. Соединение 135 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 114. Пример 136: соединение 136. Соединение 140 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 119. Пример 141: соединение 141. Соединение 136 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 115. Пример 137: соединение 137. Соединение 141 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 120. Пример 142: соединение 142. Соединение 137 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 116. 55 Соединение 142 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 121. Пример 143: соединение 143. Соединение 143 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 122. Пример 144: соединение 144. Соединение 144 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 123. Пример 145: соединение 145. Соединение 147 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 126. Пример 148: соединение 148. К раствору соединения 129 (0,5 ммоля) в 8 мл метиленхлорида добавляют пиридин (0,6 ммоля) одной порцией при 0 С. Также одной порцией добавляют уксусный ангидрид (0,6 ммоля), а затем таким же образом диметиламинопиридин. Реакционной смеси дают прогреться до комнатной температуры, и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между 10 мл 0,1 н соляной кислоты и 30 мл метиленхлорида. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Пример 149: соединение 149. Соединение 145 получают, используя способ получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 124. Пример 146: соединение 146. Соединение 149 получают по способу получения соединения 148, заменяя соединение 129 соединением 130. Пример 150: соединение 150. Соединение 146 получают по способу получения соединения 129, заменяя соединение 107 соединением 125. Соединение 150 получают по способу получения соединения 148, заменяя соединение 129 соединением 131. Соединение 151 получают по способу получения соединения 148, заменяя соединение 129 соединением 132. Пример 152: соединение 152. Соединение 152 получают по способу получения соединения 148, заменяя соединение 129 соединением 133. Пример 153: соединение 153. 58 кислоты и добавляют 11 ммолей параформальдегида одной порцией при комнатной температуре. Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 50 мл охлажднного льдом 2 н гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом (3100 мл). Объединнные органические экстракты вновь подвергают промывке водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Целевой продукт очищают с помощью ВЭЖХ с обращнной фазой, используя градиент 20% до 100% ацетонитрила в воде, буферированной 0,1% трифторуксусной кислоты. Пример 155: соединение 155. К раствору соединения 154 (0,5 ммоля) в 10 мл сухого ацетона добавляют метилиодид(большой избыток, 2 мл) одной порцией при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители удаляют в вакууме до получения целевой соли тетраметиламмония. Пример 156: соединение 156. Соединение 153 получают по способу получения соединения 148, заменяя соединение 129 соединением 134. Пример 154: соединение 154. К раствору соединения 135 (1,1 ммоля) в 30 мл метиленхлорида добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты одной порцией при 0 С. Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при 0 С. Растворители удаляют в вакууме, а остаток разделяют между 10% водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Свободный амин (1,1 ммоля) растворяют в 10 мл ледяной уксусной К раствору соединения 111 (0,8 ммоля) в 2 мл диметилформамида и 8 мл тетрагидрофурана добавляют гидрид натрия (1 ммоль) одной порцией при 0 С. Полученный раствор перемешивают в течение часа при 0 С и добавляют метилиодид (большой избыток) одной порцией. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в 100 мл ледяной воды и экстрагируют этилацетатом (375 мл). Вновь осуществляют промывку водой объединнных органических экстрактов, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают с помощью флэшхроматографии (1:2 этилацетат:гексаны). 60 щью ВЖЭХ с обращнной фазой, используя градиент от 20 до 80% ацетонитрила в воде, буферированной 0,1% трифторуксусной кислоты. Ацетонитрил удаляют в вакууме, а водную фазу лиофилизируют до получения целевого продукта в виде его соли трифторуксусной кислоты. Пример 159b: соединение 159. Соединение 157 получают по способу получения соединения 154, заменяя соединение 135 соединением 123. Пример 158: соединение 158. 1 Соединение 158 получают по способу получения соединения 155, исходя из соединения 157. Пример 159 а: соединение 159. К раствору соединения 129 (1 ммоль) в 50 мл сухого метанола добавляют измельчнные 3 молекулярные сита (примерно 1 г). Полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при 0 С и газообразный хлористый водород барботируют через реакционную смесь в течение 10 мин при 0 С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Газообразный азот барботируют через реакционную смесь в течение 5 мин, и метанол удаляют в вакууме. Остаток сушат в вакууме для удаления всех следов хлористого водорода, затем снова смешивают с сухим метанолом (75 мл). Полученную смесь охлаждают до 0 С, и газообразный аммиак барботируют через реакционную смесь в течение 10 мин. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, затем нагревают при 60 С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры через реакционную смесь барботируют газообразный азот в течение 5 мин, а затем эту смесь фильтруют через целит,концентрируют в вакууме и очищают с помо Н NMR (300 Mhz, d6 DMSO) d 9.21 (s, 2H),9.01 (s, 2H), 8.22 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.85 (d, 2H,J = 7.2 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.62-7.38 (m,4H), 7.25-7.05 (m, 7H), 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz),4.90-4.65 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.18-4.05 (m, 2H),2.78-2.63 (m, 2H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.08-1.75(m, 3 Н). Масс-спектр низкого разрешения (с бомбардировкой быстрыми атомами) рассчитано: 591; найдено 592 (М+Н)+. В раствор соединения 129 (1 ммоль) в 20 мл пиридина и 4 мл триэтиламина барботируют сероводород в течение 10 мин при комнатной температуре. Этот раствор оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Через реакционную смесь барботируют газообразный азот в течение 5 мин, и растворители удаляют в вакууме. Остаток сушат в вакууме,затем растворяют в 15 мл сухого ацетона. К этому раствору добавляют 5 мл метилиодида, и этот раствор нагревают при 50 С в течение 1 ч,затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл метанола и добавляют 2 ммоля ацетата аммония одной порцией при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 65 С в течение 2 ч. После охлаждения метанол удаляют в вакууме, а остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращнной фазой, используя градиент от 20 до 80% ацетонитрила в воде, буферированной 0,1% трифторуксусной кислоты. Ацетонитрил удаляют в вакууме, а водную фазу лиофилизируют до получения целевого продукта в виде его соли трифторуксусной кислоты. Нижеследующие соединения получены из соответствующих исходных материалов способом, практически аналогичным описанной выше процедуре.

МПК / Метки

МПК: C07C 251/02, A61K 31/24

Метки: пропиламиды, аминометил)фенил, замещенные, n-[(аминоиминометил

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-1280-zameshhennye-n-aminoiminometil-ili-aminometilfenil-propilamidy.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Замещенные n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил] пропиламиды.</a>

Похожие патенты