N-арилсульфонил-3-замещенные индолы, обладающие афинностью к серотониновому рецептору, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение общей формулы (I)

Рисунок 1

его таутомерная форма, его стереоизомер, его геометрическая форма, его N-оксид, его полиморф, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сольват,

где А может означать -CH2-, a R11 и R12 относятся к заместителям на атоме углерода, когда А не означает CH2;

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14 и R15 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, галоген, оксогруппу, тиогруппу, пергалоген(C16)алкил, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, -CONH2, амидино, бензилоксикарбонил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С112)алкила, (С37)циклоалкила, (C112)алкокси, цикло(С37)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, (C16)алкилтио или тио(C16)алкила;

R11 и R12 означают водород, (С112)алкил, циано или оксо;

R13, R16 и R17 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С112)алкила, (С37)циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклилалкила; необязательно R13 в сочетании или с R16, или с R17 и двумя атомами азота может образовывать 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть дополнительно замещено заместителями R14 и R15;

n равно целому числу от 1 до 4, где углеродные цепи, к которым относится n, могут быть линейными или разветвленными;

термин "арил" означает фенил или нафтил;

термин "аралкил" означает бензил, фенетил, фенилпропил, нафтилметил;

термин "аралкокси" означает бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси;

термин "гетероциклилалкил" означает (С37)гетероциклилалкил, включающий гетероатомы типа кислорода, азота или серы.

2. Соединение по п.1, выбранное из

1-бензолсульфонил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индола;

1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индола;

1-(4-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индола;

хлористо-водородной соли 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индола;

хлористо-водородной соли 1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индола;

1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индола;

4,5,6-трихлор-1-бензолсульфонил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

4,5,6-трихлор-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-бромбензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

4,5,6-трихлор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-метилбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

хлористо-водородной соли 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

хлористо-водородной соли 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

малеатной соли 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

цитратной соли 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(бензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(4-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

хлористо-водородной соли 5-бром-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

4-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

4-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

4-бром-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

(1-бензолсульфонил-1Н-индол-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;

[1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;

[1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;

(1-(2-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;

[1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;

(1-бензолсульфонил-5-нитро-1Н-индол-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;

[1-(4-метилбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;

[1-(4-фторбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;

[1-(4-бромбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;

[1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;

[1-(2-бромбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;

[1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;

[1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;

1-бензолсульфонил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

хлористо-водородной соли 1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

хлористо-водородной соли 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-хлор-1-(4-фторбензолсульфонил)-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-бромбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-хлор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-5-хлор-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-хлор-1-(4-метилбензолсульфонил)-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(бензолсульфонил)-5-фтор-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-фтор-1-(4-метилбензолсульфонил)-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-бромбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

хлористо-водородной соли 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-циано-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-циано-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-циано-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-бромбензолсульфонил)-5-циано-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-циано-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

N-(1-(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил)метил-N,N',N'-триметилэтилен-1,2-диамина;

хлористо-водородной соли N-(1-(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил)метил-N,N',N'-триметилэтилен-1,2-диамина;

N-(1-(4-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил)метил-N,N',N'-триметилэтилен-1,2-диамина;

хлористо-водородной соли N-(1-(4-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил)метил-N,N',N'-триметилэтилен-1,2-диамина;

N-(5-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил)метил-N,N',N'-триметилэтилен-1,2-диамина;

N-(1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3-ил)метил-N,N',N'-триметилэтилен-1,2-диамина;

хлористо-водородной соли N-(1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3-ил)метил-N,N',N'-триметилэтилен-1,2-диамина;

N-(1-(2-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил)метил-N,N',N'-триметилэтилен-1,2-диамина;

1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-(3-хлорбензол-1-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

хлористо-водородной соли 1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(пиридин-2-илпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(бензолсульфонил)-3-(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-[[1-(4-метоксибензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепана;

(R,S)-1-(1-бензолсульфонилиндол-3-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этана;

(R,S)-1-[1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этана;

(R,S)-1-[1-(4-метоксибензолсульфонил)индол-3-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этана;

(R,S)-1-[1-(4-изопропилбензолсульфонил)индол-3-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этана;

N-(N,N-диметиламиноэтил)-N-метиламида 1-(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты;

N-(N,N-диметиламиноэтил)-N-метиламида 1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты;

N-(N,N-диметиламиноэтил)-N-метиламида 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты;

(R,S)-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетонитрила;

(R,S)-(1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетонитрила;

(R,S)-[1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетонитрила;

1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индола;

1-(бензолсульфонил)-3-(4-(бензилоксикарбонил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(бензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(бензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

5-бром-1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-[[1-(4-изопропилбензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепана;

1-[[1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепана;

1-[[1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепана;

1-[[5-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепана;

1-[[5-бром-1-(4-изопропилбензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепана;

1-[[5-бром-1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепана;

1-[[5-бром-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепана;

5-метокси-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-6-хлор-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-5-фтор-3-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-6-хлор-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-5-фтор-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола;

5-изопропокси-[(3-пиперазин-1-ил)метил]-1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[4-этил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-5-фтор-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-4-хлор-1Н-индола;

1-(4-метоксибензолсульфонил)-6-хлор-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола;

1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фтор-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола;

1-(4-метилбензолсульфонил)-6-фтор-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-4-хлор-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола;

5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1Н-индола;

3-[(1,4)-диазепан-1-илметил]-5-фтор-1-(бензолсульфонил)-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-4-хлор-3-пиперазин-1-илметил-1H-индола;

3-[(1,4)-диазепан-1-илметил]-4-хлор-1-(бензолсульфонил)-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-4-хлор-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-5-фтор-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1-илметил)]-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-4-хлор-3-[4-этил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола;

3-[(1,4)-диазепан-1-илметил]-6-фтор-1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индола;

3-[(1,4)-диазепан-1-илметил]-5-метокси-1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индола;

3-[(1,4)-диазепан-1-илметил]-5-метокси-1-(2-бромбензолсульфонил)-1Н-индола;

5-метокси-[(3-пиперазин-1-ил)метил]-1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индола;

3-[(1,4)-диазепан-1-илметил]-5-метокси-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1-илметил)-1Н-индола;

1-(4-метилбензолсульфонил)-5-метокси-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола;

3-[(1,4)-диазепан-1-илметил]-5-метокси-1-(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола;

3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1-(нафталин-1-сульфонил)-1Н-индола;

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола;

1-(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола;

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола;

1-(4-бромбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола;

1-(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-4-хлор-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-4-хлор-1Н-индола;

1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-4-хлор-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-4-хлор-1Н-индола;

5-бензилокси-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-бензилокси-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-бензилокси-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-5-бензилокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-бензилокси-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-(2,2,2-трифторэтокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-(2,2,2-трифторэтокси)-1-(4-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-(2,2,2-трифторэтокси)-1-(нафталин-1-сульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] -1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(3,4-дифторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-7-бром-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-метилбензолсульфонил)-7-бром-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-7-бром-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1-ил]-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(2,4,5-трихлорбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(3-хлорбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-бромбензолсульфонил)-5-метил-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

4-бром-1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-бром-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-[(пиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-бром-1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-ил]-1Н-индола;

5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-бром-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-бром-1-(4-бромбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-бром-2-хлор-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-бром-1-(3-хлорбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

4-хлор-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

4-хлор-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

4-хлор-1-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

4-хлор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

4-хлор-1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

4-хлор-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-4-хлор-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

2-бром-5-хлор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

2-бром-5-хлор-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

2-бром-5-хлор-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

2,5-дихлор-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

2,5-дихлор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

2,5-дихлор-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

6-хлор-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

6-хлор-1-(2-бром-4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

2-хлор-5-фтор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-фтор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-фтор-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-фтор-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-фтор-1-(4-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-фтор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин -1-ил)метил]-1Н-индола;

5-фтор-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-фтор-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-фтор-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-5-фтор-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-фтор-1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

7-бром-5-фтор-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

7-бром-5-фтор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

4,5-дихлор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

4,5-дихлор-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола;

амида 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индол-6-карбоновой кислоты;

5-фтор-1-(3,4-дифторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-фтор-1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-фтор-1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-фтор-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-фтор-1-(нафталин-2-сульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-5-фтор-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

2-метил-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

2-метил-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

2-метил-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

2-метил-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-(циклопентилокси)-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-этокси-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-этокси-1-(3,4-диметоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

4-изопропокси-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-изопропокси-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-изопропокси-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-метокси-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-метокси-1-(2,5-диметоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-метокси-1-(3,4-диметоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-метокси-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(3-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1Н-индола;

5-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-5-метокси-2-метил-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1-ил]-1Н-индола;

1-(4-метилбензолсульфонил)-5-метокси-3-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1-ил)]-1Н-индола;

1-(3,4-дифторбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-ил]-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1-ил]-1Н-индола;

2-хлор-5-метокси-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-метокси-1-(3-хлорбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-4,6-диметокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

2-хлор-5-метокси-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-метокси-1-(2-бром-4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-изопропилпиперазин-1-ил)метил]-5-метокси-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1-ил]-1Н-индола;

5-метокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1-ил]-1Н-индола;

1-(2-бром-4-метилбензолсульфонил)-5-этокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-метилбензолсульфонил)-5-этокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-5-этокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-этокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-4-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(2-бромбензолсульфонил)-4-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-метилбензолсульфонил)-4-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-4-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-4-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-илметил]-1Н-индола;

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-4-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-5-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-метилбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-6-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-изопропилбензолсульфонил)-6-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-[2-метил-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-ил]-1Н-индола;

5-циклогексилокси-1-(4-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-циклогексилоксилокси-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-циклопентилокси-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-циклопентилокси-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-циклогексилокси-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-циклопентилокси-1-(4-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-циклогексилокси-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-5-циклогексилокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-[4-этил-(1,4)-диазепан-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-бром-1-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-бензолсульфонил-3-[(1,4)-диазепан-1-илметил]-5-метокси-2-метил-1Н-индола;

димезилата 5-метокси-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(пиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

5-гидрокси-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

димезилата 5-метокси-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(пиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

дигидрохлорида 5-гидрокси-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

дигидрохлорида 5-гидрокси-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола;

дигидрохлорида 5-метокси-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола;

дигидрохлорида 5-гидрокси-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[4-этил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола;

дигидрохлорида 5-гидрокси-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

дигидрохлорида 5-метокси-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(пиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

дигидрохлорида 5-метокси-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[4-этил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола;

5-метокси-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

дигидрохлорида 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

димезилата 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

дигидрохлорида 1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

дигидрохлорида 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

димезилата 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

дималеата 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

мономалата 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

дигидробромида 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

дигидробромида 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

диацетата 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

моногидрата димезилата 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;

их стереоизомеров и солей.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, эксципиентов или сольватов в сочетании с терапевтически эффективным количеством соединения по п.1, его таутомерных форм, его стереоизомеров, его геометрических форм, хую N-оксидов, его полиморфов, его фармацевтически приемлемых солей или его фармацевтически приемлемых сольватов.

4. Фармацевтическая композиция по п.3 в форме таблетки, капсулы, порошка, сиропа, инъецируемой формы, раствора или суспензии.

5. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 в качестве активного ингредиента при получении лекарственных средств.

6. Применение фармацевтической композиции по п.3 при получении лекарственных средств.

7. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 в качестве лекарственного средства при лечении, когда желательна модуляция активности 5-HT.

8. Применение фармацевтической композиции по п.3 при лечении, когда желательна модуляция активности 5-HT.

9. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 в качестве активного ингредиента при производстве лекарственного средства для лечения и/или предупреждения клинических состояний, для которых показано селективное воздействие на рецептор 5-HT.

10. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства при лечении и/или предупреждении клинических состояний, таких как тревога, депрессия, судорожные расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, головная боль, нарушение познавательной способности, ADHD (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, шизофреноподобные расстройства, абстинентный синдром, приступы паники, расстройства сна, а также расстройства, связанные с травмой спинного мозга и/или повреждением головы.

11. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства при лечении умеренного ухудшения познавательной способности и/или других нейродегенеративных расстройств типа болезни Альцгеймера, паркинсонизма и хореи Хантингтона.

12. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства при лечении некоторых расстройств ЖКТ (желудочно-кишечного тракта), таких как IBS (синдром раздраженного кишечника), или рвоты, вызванной химиотерапией.

13. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства для снижения уровня заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.

14. Применение радиоактивно меченого соединения по п.1 в качестве диагностического инструмента для модуляции функции рецептора 5-HT.

15. Применение соединения по п.1 в комбинации с ингибитором повторного поглощения 5-HT и/или его фармацевтически приемлемой солью.

16. Применение соединения общей формулы (I), его таутомерных форм, его стереоизомеров, его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых сольватов в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства.

17. Способ лечения и/или профилактики клинических состояний, таких как тревога, судорожные расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, головная боль, нарушение познавательной способности, ADHD (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, шизофреноподобные расстройства, абстинентный синдром, приступы паники, расстройства сна, а также расстройства, связанные с травмой спинного мозга и/или повреждением головы, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения общей формулы (I) по п.1.

18. Способ лечения и/или профилактики умеренного ухудшения познавательной способности и/или других нейродегенеративных расстройств типа болезни Альцгеймера, паркинсонизма и хореи Хантингтона, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения общей формулы (I) по п.1.

19. Способ лечения некоторых расстройств ЖКТ (желудочно-кишечного тракта), таких как IBS (синдром раздраженного кишечника), или рвоты, вызванной химиотерапией, с использованием соединения общей формулы (I) по п.1.

20. Способ снижения уровня заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом, с использованием соединения общей формулы (I) по п.1.

21. Способ получения соединения формулы (I),

где А может означать -CH2-, a R11 и R12 относятся к заместителям на атоме углерода, когда А не означает CH2;

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14 и R15 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, галоген, оксогруппу, тиогруппу, пергалоген(C16)алкил, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, -CONH2, амидино, бензилоксикарбонил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С112)алкила, (С37)циклоалкила, (C112)алкокси, цикло(С37)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, (C16)алкилтио или тио(C16)алкила,

R11 и R12 означают водород, (C1-C12)алкил, циано или оксо;

R13, R16 и R17 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С112)алкила, (С37)циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклилалкила; необязательно R13 в сочетании или с R16, или с R17 и двумя атомами азота может образовывать 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть дополнительно замещено заместителями R14 и R15;

n равно целому числу от 1 до 4, где углеродные цепи, к которым относится n, могут быть линейными или разветвленными;

термин "арил" означает фенил или нафтил;

термин "аралкил" означает бензил, фенетил, фенилпропил, нафтилметил;

термин "аралкокси" означает бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси;

термин "гетероциклилалкил" означает (С37)гетероциклилалкил, включающий гетероатомы типа кислорода, азота или серы,

который включает взаимодействие соединения формулы (II), приведенной ниже

Рисунок 2

где все символы определены выше и X означает галоген, предпочтительно хлор, бром или йод; с соединением формулы (III) или его кислотно-аддитивной солью

Рисунок 3

где все символы определены выше.

 

Текст

Смотреть все

011320 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится, в частности, к новым N-арилсульфонил-3-замещенным индолам общей формулы (I), их таутомерным формам, их стереоизомерам, их геометрическим формам, их Nоксидам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, фармацевтически приемлемым композициям, содержащим их, и к применению указанных соединений в медицине, к лекарственным средствам, содержащим их, и к их применению в качестве диагностических средств Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их N-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений, участвующих в данном способе, и к содержащим их фармацевтически приемлемым композициям. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению представляют собой лиганды 5-HT(серотонина), например, агонисты или антагонисты. Таким образом, соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, в случае которых желательна модуляция активности 5-HT (серотонина). Конкретно, соединения по настоящему изобретению полезны при лечении и/или профилактике таких состояний, как психоз, парафрения, психотическая депрессия, мании, шизофрения, шизофреноподобные расстройства, тревога, мигрень, головная боль, депрессия, лекарственная зависимость, судорожные расстройства, расстройства личности, гипертензия, аутизм, посттравматический стресс-синдром, алкоголизм, приступы паники, обсессивно-компульсивные расстройства и расстройства сна. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению могут также быть полезны при лечении психотических, аффективных, вегетативных и психомоторных симптомов шизофрении и экстрапирамидальных двигательных побочных эффектов других антипсихотических средств. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению полезны для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и хорея Хантингтона, и рвоты, вызванной химиотерапией. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению полезны также при модуляции пищевого поведения, и в этой связи, полезны для целей снижения уровней заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом. Предпосылки создания изобретения Многие заболевания центральной нервной системы связаны с воздействием адренергических, допаминергических и серотонинергических нейротрансмиттерных систем. Серотонин участвует в развитии множества заболеваний и состояний, возникновение которых связано с центральной нервной системой. В их число входят заболевания и состояния, относящиеся ко сну, питанию, ощущению боли, регуляции температуры тела, регуляции давления крови, депрессии, тревоге, шизофрении и другим состояниям организма (ссылки: Fuller, R.W. Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Biology of SerotonergicTrarsmission, John WileySons Ltd. (1982) 221-247; Boullin D. J., et al., in Serotonin in Mental Abnormalities, 1978, 1, 316; Barchas J. et al., Serotonin and Behavior (1973. Серотонин также играет важную роль в функционировании периферических систем, таких как желудочно-кишечная система, где было показано,что он опосредует множество сократительных, секреторных и электрофизиологических эффектов. В связи с широким распространением серотонина в организме проявляется огромный интерес, в том числе в плане применения, к лекарственным средствам, которые воздействуют на серотонинергические системы. В частности, предпочтительными являются те соединения, которые обладают рецепторспецифичным агонизмом и/или антагонизмом в случае лечения широкого перечня заболеваний, включая тревогу, депрессию, гипертензию, мигрень, ожирение, компульсивные расстройства, шизофрению, аутизм, некоторые нейродегенеративные заболевания типа болезни Альцгеймера, паркинсонизма, хореи Хантингтона и рвоту, вызванную химиотерапией (ссылки: Gershon M.D. et. al., The perpheral actions of 5hydroxytryptamine (1989), 246; Saxena P.R. et. al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 7, 15).-1 011320 Основные классы серотониновых рецепторов (5-HT1-7) содержат от 14 до 18 отдельных рецепторов,которые формально были классифицированы (ссылки: Glennon et al., Neuroscience and Behavioral Reviews(1990), 14, 35; and Hoyer D. et al., Pharmacol. Rev. (1994), 46, 157-203). Полученная в последнее время информация, касающаяся природы подтипов, их распределения, структуры и функций, позволяет предположить, что возможно идентифицировать новые средства, специфичные к тому или иному подтипу, обладающие улучшенными терапевтическими профилями и имеющие менее выраженные побочные эффекты. Рецептор 5-HT6 был идентифицирован в 1993 году (ссылки: Monsma et al., Mol. Pharmacol. (1993), 43,320-327; и Ruat M. et al., Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 269-276). Некоторые антидепрессанты и нетипичные антипсихотические средства связываются с 5-HT6 с высокой аффинностью, и такое связывание может представлять собой фактор, влияющий на профиль их активности (ссылки: Roth et al., J.Sleight et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Кроме того, рецептор 5-HT6 связан с генерализованным стрессом и состояниями тревоги (ссылки: Yoshioka et al., Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477). Указанные исследования и результаты наблюдений позволяют в совокупности предполагать, что соединение, которое является антагонистом рецепторов 5-HT6, будет полезным при лечении различных расстройств центральной нервной системы. Патент США 4839377 и патент США 4855314 относятся к 5-замещенным 3 аминоалкилиндолам. Отмечается, что данные соединения будут полезны для лечения мигрени. Британский патент 2035310 относится к 3-аминоалкил-1 Н-индол-5-тиоамидам и к карбоксамидам. Отмечается, что указанные соединения полезны при лечении гипертензии, болезни Реймонда и мигрени. Публикация европейского патента 303506 относится к 3-полигидропиридил-5-замещенным 1 Ниндолам. Отмечается, что указанные соединения обладают агонистической активностью в отношении рецептора 5-HT1 и сосудосуживающей активностью, и полезны при лечении мигрени. Публикация европейского патента 354777 относится к производным N-пиперидинилиндолилэтилалкансульфонамида. Отмечается, что указанные соединения являются агонистами 5-HT1 рецептора, обладают сосудосуживающей активностью и полезны при лечении головной боли. Публикация европейского патента 438230 относится к индолзамещенным 5-членным гетероароматическим соединениям. Отмечается, что указанные соединения обладают агонистической активностью в отношении "5-HT1-подобного" рецептора и полезны при лечении мигрени и других расстройств, в отношении которых показано применение селективного агониста указанных рецепторов. Публикация европейского патента 313397 относится к производным 5-гетероциклического индола. Отмечается, что указанные соединения обладают исключительными свойствами в плане лечения и профилактики мигрени, очаговой головной боли и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Отмечается также, что указанные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении "5-HT1-подобного" рецептора. Публикация международной патентной заявки WO 91/18897 относится к производным 5 гетероциклического индола. Отмечается, что указанные соединения обладают исключительными свойствами в плане лечения и профилактики мигрени, очаговой головной боли и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Отмечается также, что данные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении "5-HT1-подобного" рецептора. Публикация европейского патента 457701 относится к производным арилоксиамина, как обладающим высокой аффинностью в отношении серотониновых рецепторов 5-HT1D. Отмечается, что указанные соединения полезны для лечения заболеваний, связанных с дисфункцией рецептора серотонина, например мигрени. Публикация европейского патента 497512 А 2 относится к классу производных имидазола, триазола и тетразола, которые являются селективными агонистами "5-HT1-подобных" рецепторов. Отмечается,что указанные соединения полезны для лечения мигрени и связанных с нею расстройств. В публикации международной патентной заявки WO 93/00086 описан ряд тетрагидрокарбазольных производных в качестве агонистов 5-HT1 рецептора, полезных для лечения мигрени и родственных состояний. В публикации международной патентной заявки WO 93/23396 описываются производные конденсированных имидазолов и триазолов как агонисты 5-HT1 рецептора, полезные для лечения мигрени и других расстройств.Schoeffter P. et al. описали метил-4-4-[4-(1,1,3-триоксо-2 Н-1,2-бензоизотиазол-2-ил)бутил]-1 пиперазанил-1 Н-индол-3-карбоксилат как селективный антагонист 5-HT1A рецептора в работе, озаглавленной, как "SDZ216-525, а selective and potent 5-HT1A receptor antagonist", European Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993). Публикация международной патентной заявки WO 94/06769 относится к производным 2 замещенного 4-пиперазинбензотиофена, которые являются средствами, действующими в отношении серотонинового рецептора 5-HT1A и 5-HT1D, полезными при лечении тревоги, депрессии, мигрени, удара,стенокардии и гипертензии.-2 011320 Краткое описание сущности изобретения Настоящее изобретение относится к новым замещенным N-арилсульфонил-3-замещенным индолам общей формулы (I) их таутомерным формам, их стереоизомерам, их геометрическим формам, их N-оксидам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям и их фармацевтически приемлемым сольватам,где А может означать -CH2- и R11 и R12 относятся к заместителям на атоме углерода, когда А не означает-CH2-;R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14 и R15 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, галоген, оксогруппу, тиогруппу, пергалоген(C1-С 6)алкил, гидроксигруппу,аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, -CONH2, амидино, бензилоксикарбонил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С 1-С 12)алкила, (С 3-С 7)циклоалкила,(C1-С 12)алкокси, цикло(С 3-С 7)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, (C1-С 6)алкилтио или тио(C1 С 6)алкила;R13, R16 и R17 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород,замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С 1-С 12)алкила,(С 3-С 7)циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклилалкила; необязательно R13 в сочетании или с R16, или с R17 и двумя атомами азота может образовывать 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть дополнительно замещено заместителями R14 и R15;n равно целому числу от 1 до 4, где углеродные цепи, к которым относится n, могут быть линейными или разветвленными; термин арил означает фенил или нафтил; термин аралкил означает бензил, фенетил, фенилпропил, нафтилметил; термин аралкокси означает бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси; термин гетероциклилалкил означает (С 3-С 7)гетероциклилалкил, включающий гетероатомы типа кислорода, азота или серы. Частичный перечень таких соединений общей формулы (I) включает следующие соединения: 1-бензолсульфонил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1 Н-индол; 1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1 Н-индол; 1-(4-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1 Н-индол; 1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1 Н-индол; 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1 Н-индол; 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1 Н-индол; 1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1 Н-индол; хлористо-водородную соль 1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро 1 Н-индола; 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1 Н-индол; 4,5,6-(трихлор-1-бензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол; 4,5,6-трихлор-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол; 1-(4-бромбензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол; 4,5,6-трихлор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол; 1-(2-бромбензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол; 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол; 1-бензолсульфонил-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол; 1-(4-метилбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол;(S) -[1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1 Н-индол-3-ил](4-метилпиперазин-1-ил)ацетонитрил; 1-(бензолсульфонил)-3-4-бензилоксикарбонил)пиперазин-1-илметил)-1H-индол; 1-(бензолсульфонил)-3-(4 Н-пиперазин-1-илметил)-1 Н-индол; 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4 Н-пиперазин-1-илметил)-1H-индол; 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4 Н-пиперазин-1-илметил)-1H-индол; 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4 Н-пиперазин-1-илметил)-1H-индол; 5-бром-1-(бензолсульфонил)-3-(4 Н-пиперазин-1-илметил)-1 Н-индол; 5-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4 Н-пиперазин-1-илметил)-1H-индол; 5-бром-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4 Н-пиперазин-1-илметил)-1 Н-индол; 5-бром-1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4 Н-пиперазин-1-илметил)-1 Н-индол; 1-1-(4-изопропилбензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепан; 1-1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепан; 1-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепан; 1-5-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепан; 1-5-бром-1-(4-изопропилбензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепан; 1-5-бром-1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепан; 1-5-бром-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепан и их изомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, используемым при получении соединений общей формулы (I). Указанные промежуточные соединения включают соединения, описываемые общими формулами (II) и (IV). Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению полезны для лечения и/или профилактики состояния, при которых желательна модуляция активности 5-HT. Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I), описанной выше,при производстве лекарственных средств, которые могут применяться при лечении и/или профилактике некоторых заболеваний ЦНС, таких как тревога, депрессия, судорожные расстройства, обсессивнокомпульсивные расстройства, мигрень, головная боль, нарушение познавательной способности, например болезнь Альцгеймера, и возрастное снижение познавательной способности, ADHD (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия,мания, шизофрения, шизофреноподобные расстройства, абстинентный синдром, такой как в случае приема кокаина, этанола, никотина и бензодиазепинов, приступы паники, расстройства сна (включая нарушения циркадного ритма), а также расстройства, связанные с травмой спинного мозга и/или повреждением головы, такие как гидроцефалия. Ожидается, что соединения по настоящему изобретению полезны при лечении умеренного ухудшения познавательной способности, нейродегенеративных расстройств типа болезни Альцгеймера, паркинсонизма и хореи Хантингтона. Ожидается, что соединения по настоящему изобретению могут применяться при лечении некоторых расстройств ЖКТ (желудочно-кишечного тракта), таких как IBS (синдром раздраженного кишечника), или рвоты, вызванной химиотерапией. Ожидается также, что соединения по настоящему изобретению полезны при модуляции пищевого поведения, а также указанные соединения полезны для снижения уровня заболеваемости и смертности,связанных с избыточным весом. Настоящее изобретение относится к способу лечения человека или животного, страдающих от некоторых заболеваний ЦНС, таких как тревога, депрессия, судорожные расстройства, обсессивнокомпульсивные расстройства, мигрень, головная боль, нарушение познавательной способности, такие как болезнь Альцгеймера и возрастное снижение познавательной способности, ADHD (гиперактивное расстройство, связанное с дефицитом внимания), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, шизофреноподобные расстройства, абстинентный синдром,такой как в случае приема кокаина, этанола, никотина и бензодиазепинов, приступы паники, расстройства сна (включая нарушения циркадного ритма), а также расстройства, связанные с травмой спинного мозга и/или повреждением головы, такие как гидроцефалия. Ожидается, что соединения по настоящему изобретению полезны при лечении умеренного ухудшения познавательной способности, нейродегенеративных расстройств типа болезни Альцгеймера, паркинсонизма и хореи Хантингтона. Настоящее изобретение также относится к способу модуляции функции рецептора 5-HT. Настоящее изобретение также относится к радиоактивно меченым соединениям общей формулы (I),используемым в качестве диагностического инструмента при модуляции функции рецептора 5-HT. Предпочтительные радиоактивно меченые фрагменты включают 2 Н, 3 Н, 13 С, 14 С, 125I, 15N, 31 Р, S.-6 011320 Эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соли, используют для получения лекарственных средств по настоящему изобретению в сочетании с традиционными фармацевтическими дополнительными компонентами, носителями и добавками. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики расстройства или состояния, при которых желательна модуляция 5-HT у млекопитающего,предпочтительно у человека, которая включает:a) фармацевтически приемлемый носитель,b) соединение общей формулы (I), определенной выше,c) ингибитор повторного поглощения 5-HT или его фармацевтически приемлемую соль,где количества каждого активного соединения (соединения общей формулы I и ингибитора повторного поглощения 5-HT) таковы, что их комбинация эффективна при лечении такого состояния. Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики заболевания, состояния, при которых желательна модуляция 5-HT у млекопитающего, предпочтительно у человека, который включает применение:a) фармацевтически приемлемого носителя,b) соединения общей формулы (I), определенной выше,c) ингибитора повторного поглощения 5-HT или его фармацевтически приемлемой соли,где количества каждого активного соединения (соединения общей формулы I и ингибитора повторного поглощения 5-HT) таковы, что указанное комбинация эффективна при лечении такого состояния. Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных выше новых соединений,их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их N-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и фармацевтических композиций, содержащих их. Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, используемым при получении соединений общей формулы (I), и к способу(ам) их получения. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к новым замещенным N-арилсульфонил-3-замещенным индолам общей формулы (I) их таутомерным формам, их стереоизомерам, их геометрическим формам, их N-оксидам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям и их фармацевтически приемлемым сольватам,где А может означать -CH2-, a R11 и R12 относятся к заместителям на атоме углерода, когда А не означает CH2;R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14 и R15 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, галоген, оксогруппу, тиогруппу, пергалоген(С 1-С 6)алкил, гидроксигруппу,аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, -CONH2, амидино, бензилоксикарбонил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С 1-С 12)алкила, (С 3-С 7)циклоалкила,(C1-С 12)алкокси, цикло(С 3-С 7)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, (C1-С 6)алкилтио или тио(C1 С 6)алкила;R13, R16 и R17 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород,замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С 1-С 12)алкила,(С 3-С 7)циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклилалкила; необязательно R13 в сочетании или с R16, или с R11 и двумя атомами азота может образовывать 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть дополнительно замещено заместителями R14 и R15;n равно целому числу от 1 до 4, где углеродные цепи, к которым относится n, могут быть линейными или разветвленными;-7 011320 термин арил означает фенил или нафтил; термин аралкил означает бензил, фенетил, фенилпропил, нафтилметил; термин аралкокси означает бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси; термин гетероциклилалкил означает (С 3-С 7)гетероциклилалкил, включающий гетероатомы типа кислорода, азота или серы. Подходящие группы, описываемые R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14 и R15, где это приемлемо, могут быть выбраны из атома галогена, такого как фтор, хлор, бром или йод; пергалогеналкила, в особенности пергалоген(C1-С 6)алкила, такого как фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, фторэтил, дифторэтил и т.п.; замещенной или незамещенной (С 1-С 12)алкильной группы, линейной или разветвленной (C1-C8)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил,изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, октил и т.п.; замещенной или незамещенной (С 2-С 12)алкенильной группы, такой как этилен, н-пропилен, пентенил, гексенил, гептинил,гептадиенил и т.п.; (С 2-С 12)алкинила, замещенной или незамещенной (С 2-С 12)алкинильной группы, такой как ацетилен и т.п.; цикло(С 3-С 7)алкильной группы, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил,циклогексил, циклогептил, где циклоалкильная группа может быть замещена; цикло(С 3-С 7)алкенильной группы, такой как циклопентенил, циклогексенил, циклогептинил, циклогептадиенил, циклогептатриенил и т.п., где циклоалкенильная группа может быть замещена; (C1-C12)алкокси, в особенности (C1 С 6)алкоксигруппы, такой как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси и т.п., которая может быть замещена; цикло(С 3-С 7)алкоксигруппы, такой как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.п., где циклоалкоксигруппа может быть замещена; арильной группы, такой как фенил или нафтил, где арильная группа может быть замещена; аралкильной группы, такую как бензил, фенетил, C6H5CH2CH2CH2, нафтилметил и т.п., где аралкильная группа может быть замещена и замещенный аралкил представляет собой группу, такую как CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2,CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 и т.п.; аралкоксигруппы, такой как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и т.п., где аралкоксигруппа может быть замещена; ацильных групп, таких как ацетил, пропионил или бензолил, где ацильная группа может быть замещена; ацилоксигруппы, такой как CH3COO, CH3CH2COO, C6H5COO и т.п., которая может быть необязательно замещена; ациламиногруппы, такой как CH3CONH, CH3CH2CONH, C3C7CONH, C6H5CONH, которая может быть замещена;(C1-C6)моноалкиламиногруппы, такой как CH3NH, C2H5NH, C3H7NH, C6H13NH и т.п., которая может быть замещена; (C1-С 6)диалкиламиногруппы, такой как N(CH3)2, CH3(C2H5)N и т.п., которая может быть замещена; ариламиногруппы, такой как C6H5NH, CH3(C6H5)N, C6H4(CH3)NH, NH-C6H4-Hal и т.п., которая может быть замещена; арилалкиламиногруппы, такой как C6H5CH2NH, C6H3CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3, и т.п., которая может быть замещена; гидрокси(C1-С 6)алкила, который может быть замещен; амино(C1 С 6)алкила, который может быть замещен; моно(C1-С 6)алкиламино(С 1-С 6)алкила, ди(C1-C6)алкиламино(С 1-С 6)алкильной группы, которые могут быть замещены; алкоксиалкильной группы, такой как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и т.п., которая может быть замещена; (C1 С 6)алкилтио, алкоксикарбониламиногруппы, такой как C2H5OCONH, CH3OCON и т.п., которая может быть замещена; арилоксикарбониламиногруппы, такой как C6H5OCONH, C6H5OCONCH3,C6H5OCONC2H5, C6H4CH3OCONH, C6H4(OCH3)OCONCH3 и т.п., которая может быть замещена; аралкоксикарбониламиногруппы, такой как C6H5CH2OCONH, C6H5CH2CH2OCONH, C6H5CH2OCON(CH3),C6H5CH2OCON(C2H5), C6H4CH3CH2OCONH, C6H4OCH3CH2OCONH и т.п., которая может быть замещена; аминокарбониламиногруппы;(C1-С 6)алкиламинокарбониламиногруппы,ди(C1-С 6)алкиламинокарбониламиногруппы; (C1-С 6)алкиламидиногруппы, (C1-С 6)алкилгуанидино, ди(C1-С 6)алкилгуанидиногрупп, карбоновой кислоты или ее производных, таких как амиды, типа CONH2, алкиламинокарбонила типа CH3NHCO, (CH3)2NCO, C2H5NHCO, (C2H5)2NCO, ариламинокарбонила типа PhNHCO, нафтилNHCO и т.п., аралкиламинокарбонила, такого как PhCH2NHCO, PhCH2CH2NHCO и т.п., гетероариламинокарбонильной и гетероаралкиламинокарбонильной групп, где гетероарильные группы определены выше, гетероциклиламинокарбонила, где гетероциклильная группа определена выше, производных карбоновой кислоты, таких как сложные эфиры, где сложноэфирные фрагменты представляют собой алкоксикарбонильные группы, такие как замещенный или незамещенный феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.п.; сульфоновой кислоты или ее производных, таких как SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2,SO2NHCF3, SO2MHCO(C1-С 6)алкил, SO2NHCO арил, где арильная группа определена выше, и производные сульфоновой кислоты могут быть замещены;R13, R16 и R17 каждый предпочтительно означает водород, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный (С 1-С 12)алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил,пентил, гексил, октил и т.п.; арильную группу, такую как фенил или нафтил, где арильная группа может быть замещена; цикло(С 3-С 7)алкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, где циклоалкильная группа может быть замещена; аралкильную группу, которая может быть замещена, и замещенная аралкильная группа представляет собой группу, такую какCH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 и т.п.; (С 3-С 7)циклогетероалкил, включающий гетероатомы типа кислорода, азота, серы или селена, который необязательно содержит одну или две двойных или тройных связи. Подходящие гетероциклические кольца, образованные R13 и либо R16,-8 011320 либо R17, могут быть выбраны из пиримидинила, пиразинила, пиперазинила и т.п., где гетероциклильная группа может быть замещена; гетероарильной группы, такой как пиридил и т.п., где гетероарильная группа может быть замещена. В случае соединения общей формулы (I), которые имеют асимметричный атом углерода, настоящее изобретение включает D-форму, L-форму и смесь D,L-форм, а в случае наличия ряда асимметричных атомов углерода включает также диастереомерные формы и каждую из указанных стереоизомерных форм и их смеси, включая рацематы. Те соединения общей формулы (I), которые содержат асимметричные атомы углерода и которые получают, как правило, в виде рацематов, могут быть отделены друг от друга с помощью обычных методов или любой данный изомер может быть получен путем стереоспецифичного или асимметричного синтеза. Однако возможно также использовать в начале синтеза оптически активные соединения, так что получают соответствующие оптически активные или диастереомерные соединения в качестве конечного соединения. В случае соединений общей формулы (I), в случае которых может существовать таутомерия, настоящее изобретение относится ко всем возможным таутомерным формам и их возможной смеси. В случае соединений общей формулы (I), содержащих геометрическую изомерию, настоящее изобретение относится ко всем таким геометрическим изомерам. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы (I) могут быть получены из указанных выше основных соединений по настоящему изобретению, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, и включают соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат,фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат,фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат, пальмоат и оксалат. Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, даны для пояснения изобретения в рамках некоторых примеров, но не с целью его ограничения указанным выше перечнем. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений общей формулы(I) могут быть получены из указанных выше кислых соединений по настоящему изобретению, которые образуют нетоксичные основно-аддитивные соли, и включают соли, содержащие фармакологически приемлемые катионы, такие как литий, натрий, калий, кальций и магний, соли органических оснований,такие как лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин, холин, трометамин и т.п., аммониевые или замещенные аммониевые соли. Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, даны для пояснения изобретения в рамках некоторых примеров, но не с целью его ограничения указанным выше перечнем. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединения общей формулы (I) могут быть получены путем превращения производных, которые содержат третичные аминогруппы, в соответствующие четвертичные аммониевые соли по методам, известным в литературе, с использованием кватернизирующих средств. Возможные для применения кватернизирующие средства включают, например, алкилгалогениды, такие как метилиодид, этилбромид и н-пропилхлорид, включая арилалкилгалогениды, такие как бензилхлорид или 2-фенилэтилбромид. Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, даны для пояснения изобретения в рамках некоторых примеров, но не с целью его ограничения указанным выше перечнем. В приведенном ниже описании и схемах реакций R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13,R14, R15, R16, R17, A и n определены выше и R определен в другой части описания. Соединения общей формулы (I) могут быть получены по любому из описанных ниже способов. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений общей формулы (I), определенных выше, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их N-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и новым участвующим в них промежуточным соединениям, которые описаны ниже. Схема 1. Альтернативно, соединения общей формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы (IV), приведенной ниже где A, R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12, R14, R15 и R16 определены применительно к формуле (I), причем R10 также может быть представлен в своей защищенной форме; с соединением формулы (V) где R5, R6, R7, R8 и R9 определены применительно к формуле (I) и X означает галоген, предпочтительно хлор или бром; и затем, при желании или необходимости, при проведении стадий (i), (ii) и/или (iii), описанных выше. Предпочтительно заместители, выбираемые для соединений формулы (IV) и (V), либо не влияют на условия проведения реакции, либо, если это чувствительные группы, они подвергаются защите с использованием соответствующих защитных групп. Соединения формулы (IV) и (V) подвергают соответствующей реакции в инертном органическом растворителе, который включает ароматические углеводороды, такие как толуол, о-, м-, п-ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и хлорбензол; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диоксан, анизол и тетрагидрофуран; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон и трет-бутилметилекетон; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, н-бутанол, трет-бутанол, а также ДМФА (N,N-диметилформамид), ДМСО (N,N-диметилсульфоксид) и воду. Предпочтительный перечень растворителей включает ДМСО, ДМФА, ацетонитрил и ТГФ. Могут быть также использованы смеси указанных растворителей в варьирующих соотношениях. Подходящие основания представляют собой в основном неорганические соединения, такие как гидроксиды щелочного металла, гидроксиды щелочно-земельного металла, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид кальция; оксиды щелочного металла и оксиды щелочно-земельного металла, такие как оксид лития,оксид натрия, оксид магния и оксид кальция; гидриды щелочного металла и гидриды щелочноземельного металла, такие как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция; амиды щелочного металла и амиды щелочно-земельного металла, такие как амид лития, амид натрия, амид калия и амид кальция; карбонаты щелочного металла и карбонаты щелочно-земельного металла, такие как карбонат лития и карбонат кальция; а также гидрокарбонаты щелочного металла и гидрокарбонаты щелочно-земельного металла, такие как гидрокарбонат натрия; металлорганические соединения, в особенности алкилы щелочного металла, такие как метиллитий, бутиллитий, фениллитий; галогениды алкилмагния,такие как метилхлорид магния, и алкоксиды щелочного металла и алкоксиды щелочно-земельного металла, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и диметоксимагний, а также другие органические основания, например, триэтиламин, триизопропиламин, Nметилпиперидин и пиридин. Особенно предпочтительными являются гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и триэтиламин. В подходящем варианте реакция может быть проведена в присутствии катализатора фазового переноса, такого как гидросульфат тетра-нбутиламмония и т.п. Инертная атмосфера может создаваться при использовании инертных газов, таких как N2, Ar или He. Время реакции может варьировать от 1 до 24 ч, предпочтительно от 2 до 6 ч, и далее,при желании, полученное соединение переводят в его собственную соль. Соединения формулы (V) являются коммерчески доступными или могут быть получены традиционными способами или путем модификации с использованием известных способов или из коммерчески доступных соединений формулы (V).N-замещенные пиперазины могут быть получены путем ацилирования или алкилирования соответствующего NH-пиперазинового соединения в соответствии со стандартными методиками. Защитные группы могут быть удалены впоследствии на удобной стадии с использованием известных в данной области методов. Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более асимметричных центров и в этой связи они могут существовать в виде стереоизомеров. Стереоизомеры соединений по настоящему изобретению могут быть получены с помощью одного или более описанных ниже способов.i) Один или более реагентов могут быть использованы в их оптически активной форме.ii) В способе восстановления могут применяться оптически чистые катализатор или хиральные лиганды вместе с металлическим катализатором. Металлический катализатор может представлять собой родий, рутений, индий и т.п. Хиральные лиганды могут предпочтительно представлять собой хиральные фосфины (Principles of Asymmetric synthesis, J.E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).iii) Смесь стереоизомеров может быть разделена традиционными методами, такими как образование диастереомерных солей с хиральными кислотами или хиральными аминами, или с хиральными аминоспиртами и хиральными аминокислотами. Затем полученная смесь диастереомеров может быть разделена обычными методами, такими как фракционная кристаллизация, хроматография и т.п., за которыми- 10011320 может следовать дополнительная стадия выделения оптически активного продукта путем гидролиза производного (Jacques et al.,"Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981).iv) Смесь стереоизомеров может быть разделена традиционными методами, такими как микробное расщепление, разрешение диастереомерных солей, образованных с хиральными кислотами или хиральными основаниями. Хиральные кислоты, которые могут использоваться, включают винную кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, аминокислоты и т.п. Хиральные основания,которые могут использоваться, включают хинные алкалоиды, бруцин или соединения с основной аминогруппой, такие как лизин, аргинин и т.п. Примеры приведенных выше хиральных кислот и оснований даны лишь для иллюстрации и ни в коей мере не ограничивают объем настоящего изобретения в плане возможных других хиральных реагентов. Фармацевтически приемлемые соли, представляющие собой часть настоящего изобретения, могут быть получены путем обработки соединения формулы (I) 1-6 эквивалентами основания, такого как литий, аммиак, замещенный аммиак, гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид натрия,трет-бутоксид калия, гидроксид кальция, ацетат кальция, хлорид кальция, гидроксид магния, хлорид магния м т.п. Могут использоваться растворители, такие как вода, ацетон, эфир, ТГФ, метанол, этанол,трет-бутанол, диоксан, изопропанол, изопропиловый эфир или их смеси. Могут использоваться органические основания, такие как лизин, аргинин, метилбензиламин, этаноламин, диэтаноламин, трометамин,холин, гуанидин и их производные. В приемлемых вариантах кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем обработки кислотами, такими как винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, гидроксинафтоновая кислота, метансульфоновая кислота, яблочная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, пальмитиновая кислота, щавелевая кислота, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и т.п., в растворителях, таких как вода, спирты, эфиры, этилацетат, диоксан,ДМФА или низший алкилкетон, такой как ацетон, или их смеси. Различные полиморфы могут быть получены путем кристаллизации соединений общей формулы (I) в различных условиях, таких как различные используемые для перекристаллизации растворители или смеси растворителей, в варьирующих пропорциях, с использовании различных методов кристаллизации,таких как медленное охлаждение, быстрое охлаждение или очень быстрое охлаждение или постепенное охлаждение в процессе кристаллизации. Также может быть использовано нагревание соединения, расплавление соединения и отверждение путем постепенного или быстрого охлаждения, нагревания или расплавления в вакууме или в инертной атмосфере и охлаждение в вакууме или в инертной атмосфере. Один или несколько методов, таких как дифференциальная сканирующая калориметрия, порошковая дифракция рентгеновских лучей, ИК-спектроскопия, ЯМР-спектроскопия твердой пробы и термомикроскопия, могут использоваться для идентификации различных полиморфов. Согласно настоящему изобретению, предлагаются новые промежуточные соединения со структурой, описываемой общими формулами (II) и (IV), которые полезны при получении соединений формулы(I). Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I), их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их N-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов в качестве активного ингредиента, в сочетании с фармацевтически используемыми носителями, дополнительными компонентами и т.п. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены традиционным способом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых носителей. Так, активные соединения по настоящему изобретению могут быть введены в композицию для перорального, буккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) введения или ректального введения или имеющей форму, подходящую для введения ингаляцией или инсуффляцией. Доза активных соединений может варьировать в зависимости от ряда факторов, таких как способ введения, возраст и вес пациента, природа и тяжесть заболевания, подлежащего лечению, и других аналогичных факторов. В этой связи, любая ссылка на фармакологически эффективное количество соединений общей формулы (I) дается с учетом указанных факторов. Для целей перорального введения фармацевтические композиции могут иметь форму, например,таблеток или капсул, полученных традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как связующие вещества (например, предварительно желированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например,лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); лубриканты (например, стеарат магния,тальк или силикагель); дезинтегранты (например, картофельный крахмал или натрий-крахмал-гликолят); а также смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия). На таблетку может быть нанесено покрытие с использованием известных в данной области методов. Жидкие препараты для перорального- 11011320 введения могут, например, иметь форму растворов, сиропов или суспензий, они также могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим приемлемым носителем непосредственно перед употреблением. Такие жидкие препараты могут быть получены традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как средства, способствующие суспендированию (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь); неводные носители (например, миндальное масло, сложные эфиры жирных кислот или этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Для целей буккального введения композиция может иметь форму таблеток или пастилок, изготовленных традиционным способом. Активные соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде, пригодном для парентерального введения путем инъекции, включая использование традиционных методов катетеризации и инфузии. Композиции для инъекция могут быть представлены в единичной дозированной форме, например, они могут иметь вид ампул или контейнеров с многократными дозами с добавленным в них консервантом. Композиции могут быть представлены в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать средства, способствующие созданию композиции, такие как средства, способствующие суспендированию, стабилизаторы и/или средства, способствующие диспергированию. Альтернативно, активный ингредиент может быть представлен в порошковой форме, пригодной для последующего восстановления соответствующим носителем, например, стерильной апирогенной водой, непосредственно перед употреблением. Активные соединения по настоящему изобретению могут быть также получены в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживаемые клизмы, содержащие традиционные для суппозиториев основы, такие как какао-масло или другие глицериды. Для целей интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединений по настоящему изобретению могут удобно доставляться в виде аэрозольного спрея из контейнера, находящегося под давлением, или пульверизатора или капсул с использованием ингалятора или инсуффлятора. В случае использования аэрозоля под давлением используют соответствующий газ-вытеснитель, например,дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ, и единица дозируемого количества может задаваться путем нажатия на клапан, контролирующий доставку отмеренного количества. Лекарственное средство, вводимое в контейнер под давлением,или пульверизатор, может содержать раствор или суспензию активного соединения, тогда как в случае использования капсульной формы оно должно быть предпочтительно в виде порошка. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, с использованием желатина), пригодные для использования в ингаляторе или инсуффляторе, могут быть получены с использованием порошковой смеси соединения по настоящему изобретению и соответствующей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Доза активных соединений по настоящему изобретению, предлагаемая для перорального, парентерального, назального или буккального введения среднестатистическому взрослому человеку для лечения вышеуказанных состояний, составляет от 0,1 до 200 мг активного ингредиента на единичную дозу, и указанная доза может вводиться, например, 1-4 раза в день. Аэрозольные композиции для лечения вышеуказанных состояний (например, мигрени) у среднестатистического взрослого человека предпочтительно изготавливаются таким образом, чтобы отмеряемая доза или "впрыск" аэрозоля содержал от 200 до 1000 мкг соединения по настоящему изобретению. Общая дневная доза аэрозольного компонента составляет от 100 мкг до 10 мг. Введение может осуществляться несколько раз в день, например 2, 3, 4 или 8 раз, при этом каждый раз может вводиться, например,1, 2 или 3 дозы. Аффинность соединения по настоящему изобретению относительно различных рецепторов серотонина оценивают с использованием стандартных тестов на связывание радиолиганда, которые описаны в настоящем изобретении. Методы тестирования биологической активности Тест на 5-HT1A Материалы и методы. Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках НЕК 293. Радиолиганд: [3 Н]-8-OH-DPAT (221 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [0,5 нМ] Эталонное соединение: 8-OH-DPAT Положительный контроль: 8-OH-DPAT Условия инкубации: реакции проводят в 50 мМ Трис-HCl (pH 7,4), содержащем 10 мМ MgSO4,0,5 мМ EDTA и 0,1% аскорбиновой кислоты, при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связыванияSchoeffter P. and Hoyer D. How Selective is GR 43175 Interactions with Functional 5-HT1A, 5-HT1B, 5HT1C and 5-HT1D Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) с соответствующими модификациями. Тест на 5-HT1B Материалы и методы. Источник рецептора: мембраны полосатого тела крысы Радиолиганд: [125I]-иодцианопиндолол (2200 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [0,15 нМ] Неспецифическая детерминанта: серотонин-[10 мкМ] Эталонное соединение: серотонин Положительный контроль: серотонин Условия инкубации: реакции проводят в 50 мМ Трис-HCl (pH 7,4), содержащем 60 мкМ (-) изопротеренола, при 37 С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-HT1B. Цитированная литература.Schoeffter P. and Hoyer D. How Selective is GR 43175 Interactions with Functional 5-HT1A, 5-HT1B, 5HT1C and 5-HT1 Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) с соответствующими модификациями. Тест на 5-HT1D Материалы и методы. Источник рецептора: кора головного мозга человека Радиолиганд: [3 Н]-5-карбоксамидотриптамин (20-70 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [2,0 нМ] Неспецифическая детерминанта: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ)- [1,0 мкМ] Эталонное соединение: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ) Положительный контроль: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ) Условия инкубации: реакции проводят в 50 мМ Трис-HCl (pH 7,7), содержащем 4 мМ CaCl2, 100 нМ 8-OH-DPAT, 100 нМ мезулергина, 10 мкМ паргилина и 0,1% аскорбиновой кислоты, при 25 С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания клонированного 5-HT1D. Цитированная литература.Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337: 585-601 (1988) с соответствующими модификациями. Тест на 5-HT2A Материалы и методы. Источник рецептора: кора головного мозга человека Радиолиганд: [3 Н]-кетансерин (60-90 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [2,0 нМ] Неспецифическая детерминанта: кетансерин [3,0 мкМ] Эталонное соединение: кетансерин Положительный контроль: кетансерин Условия инкубации: реакции проводят в 50 мМ Трис-HCl (pH 7,5) при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме на стекловолокнистых фильтрах. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания клонированного 5-HT2A.Classification and Nomenclature. Neuropharmacol. 33(3/4): 261-273 (1994). Тест на 5-HT2C Материалы и методы. Источник рецептора: мембраны хориоидального сплетения свиньи Радиолиганд: [3 Н]-мезулергин (50-60 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [1,0 нМ] Неспецифическая детерминанта: серотонин [100 мкМ] Эталонное соединение: миансерин Положительный контроль: миансерин Условия инкубации: реакции проводят в 50 мМ Трис-HCl (pH 7,7), содержащем 4 мМ CaCl2 и 0,1% аскорбиновой кислоты, при 37 С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное количество с контрольными значениями для оценки наличия какихлибо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-HT2C. Цитированная литература.Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-DPAT, [125I]-Iodocyanopindolol,[3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) с соответствующими модификациями. Тест на 5-HT3 Материалы и методы. Источник рецептора: клетки N1E-115 Радиолиганд: [3H]-GR 65630 (30-70 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [0,35 нМ] Неспецифическая детерминанта: MDL-72222-[1,0 мкМ] Эталонное соединение: MDL-72222 Положительный контроль: MDL-72222 Условия инкубации: реакции проводят в 20 мМ HEPES (pH 7,4), содержащем 150 мМ NaCl, при 25 С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-HT3. Цитированная литература.Tyers M.B. 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5-HT3 Receptor Antagonists. Therapie. 46: 431-435 (1991). Тест на 5-HT4 Материалы и методы. Источник рецептора: мембраны полосатого тела морских свинок Радиолиганд: [3H]-GR 113808 (30-70 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [0,2 нМ] Неспецифическая детерминанта: серотонин (5-HT) - [30 мкМ] Эталонное соединение: серотонин (5-HT) Положительный контроль: серотонин (5-HT) Условия инкубации: реакции проводят в 50 мМ HEPES (pH 7,4) при 37 С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-HT4. Цитированная литература.Pig and Rat Brain. Brit. J. Pharmacol: 109: 618-624 (1993). Тест на 5-HT5A Материалы и методы. Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках НЕК 293 Радиолиганд: [3H]-LSD (60-87 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [1,0 нМ] Неспецифическая детерминанта: мезилат метиотепина-[1,0 мкМ] Эталонное соединение: мезилат метиотепина Положительный контроль: мезилат метиотепина Условия инкубации: реакцию проводят в 50 мМ Трис-HCl (pH 7,4), содержащем 10 мМ MgSO4 и 0,5 мМ EDTA, при 37 С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания клонированного 5-HT5A. Цитированная литература.Rees S., et al., FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) с соответствующими модификациями. Тест на 5-HT6 Материалы и методы. Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках НЕК 2 93 Радиолиганд: [3H]-LSD (60-80 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [1,5 нМ] Неспецифическая детерминанта: мезилат метиотепина-[0,1 мкМ] Эталонное соединение: мезилат метиотепина Положительный контроль: мезилат метиотепина Условия инкубации: реакции проводят в 50 мМ Трис-HCl (pH 7,4), содержащем 10 мМ MgCl2 и 0,5 мМ EDTA, при 37 С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого(ых) соединения(ий) с сайтом связывания клонированного серотонина-5-HT6. Цитированная литература.Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993). Тест на 5-HT7 Материалы и методы. Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках CHO Радиолиганд: [3H]-LSD (60-80 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [2,5 нМ] Неспецифическая детерминанта: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ)-[0,1 мкМ] Эталонное соединение: 5-карбоксамидотриптамин Положительный контроль: 5-карбоксамидотриптамин Условия инкубации: реакции проводят в 50 мМ Трис-HCl (pH 7,4), содержащем 10 мМ MgCl2 и 0,5 мМ EDTA, при 37 С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого(ых) соединения(ий) с сайтом связывания клонированного серотонина-5-HT7. Цитированная литература.Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, m. Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of 5hydroxytryptamine7 Serotonin Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204. Представленное ниже описание иллюстрирует способ получения различным образом замещенных соединений общей формулы (I). Данное описание приведено с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивает объем настоящего изобретения. Коммерческие реактивы используют без дополнительной очистки. Термин комнатная температура относится к температуре 25-30 С. Точки плавления приводятся в некорректированном виде. ИК-спектры получают с использованием KBr и в твердом состоянии. Если особо не оговорено иное, все масс-спектральные анализы проводят с использованием условий ESI. Спектры 1 Н-ЯМР регистрируют при 200 МГц на приборе Bruker. В качестве растворителя используют дейтерированный хлороформ (99,8% D). В качестве внутреннего стандартного эталона используют ТМС. Значения химических сдвигов выражают в миллионных долях (м.д.) . Для описания множественности ЯМР сигналов используют следующие сокращения: с.=синглет, шс.=широкий синглет, д.=дублет,- 15011320 т.=триплет, к.=квартет, кви.=квинтет, г.=гептет, дд.=двойной дублет, дт.=двойной триплет, тт.=триплет триплетов, м.=мультиплет. Значение массы, получаемой методом ЯМР, корректируют с учетом фоновых пиков. Значения удельного вращения измеряют при комнатной температуре с использованием D-натрия(589 нм). Приведенные хроматографические данные относятся к колоночной хроматографии, которую осуществляют при использовании силикагеля с размером 60-120 меш и в условиях давления, созданного азотом (флэш-хроматография). Описание 1. 1-Бензолсульфонил-1 Н-индол-3-карбоксальдегид. Перемешиваемый раствор 1 Н-индол-3-карбоксальдегида (1 г, 6,89 ммоль) в ДМФА (25 мл) обрабатывают гидридом натрия (0,357 г, 60% в минеральном масле, 8,95 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре, перемешивают в течение 30 мин, обрабатывают бензолсульфонилхлоридом (1,09 мл,8,25 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) реакцию гасят добавлением 25 мл охлажденной льдом воды и разбавляют 25 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным MgSO4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, EtOAc/гексан, 2/8) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой пены,которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Описание 2-48 (D2-D50). С использованием по существу аналогичной методики, приведенной выше в описании 1, получают соединения, перечисленные ниже в перечне 1, при использовании либо соответствующего индол-3 карбоксальдегида, либо 3-ацетилиндола и замещенного арилсульфонилхлорида. Полученное соединение идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Перечень 1: Описание 51. 1-Бензолсульфонил-1 Н-индол-3-илметанол (D51). В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную уравновешивающей давление воронкой, вносят 1(2-бромбензолсульфонил)-1 Н-индол-3-карбоксальдегид (D1, 2,86 г, 0,01 моль) и дихлорметан (8 мл). Добавляют медленно при комнатной температуре боргидрид натрия (0,005-0,01 моль) и реакционную смесь хорошо перемешивают в течение 3-4 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ, 3-5 ч) продукт выделяют перегонкой при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом (225 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой выпаривают в вакууме. Остаток представляет собой в основном маслянистую жидкость, которую выделяют и очищают флэш-хроматографией (силикагель,EtOAc/гексан, 2/8) с получением указанного в заголовке соединения, которое идентифицируют методами- 18011320 ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Описание 52-100 (D52-D100). С использованием по существу аналогичной методики, приведенной выше в описании 51, и при использовании соответствующего арилсульфонилиндолил-3-карбоксальдегида (D2-D50) и боргидрида натрия получают другие производные, которые идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Полученные таким образом соединения показаны ниже в перечне 2. Перечень 2: Полученный молекулярный ион соответствует (М-18)Полученные хиральные промежуточные соединения могут быть разделены с использованием описанных выше известных методик. Описание 101 (D101). 1-Бензолсульфонил-3-хлорметил-1 Н-индол. В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную уравновешивающей давление воронкой, вносят замещенный 1-бензолсульфонил)-1 Н-индол-3-ил)метанол (D51, 2,87 г, 0,01 моль) и дихлорметан (8 мл). Добавляют медленно при комнатной температуре тионилхлорид (1,584 г, 0,012 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) продукт выделяют перегонкой при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом (225 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой выпаривают в вакууме. Полученный остаток далее растирают с нгексаном, получая твердое вещество, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа как указанное в заголовке соединение. Описание 102-150 (D102-D150). С использованием по существу аналогичной методики, приведенной выше в описании 101, и при использовании соответствующим образом замещенного арилсульфонилиндолметанола (полученного по методике, приведенной для D51-D100) получают соответствующие хлорсодержащие соединения, которые приведены ниже в перечне 3. Полученные соединения идентифицируют методами ИК, ЯМР и массспектрального анализа. При желании хиральные промежуточные соединения могут быть разделены с использованием описанных выше известных методик. Описание 151 (D151). 3-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол. В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную уравновешивающей давление воронкой, вносят индол (1,17 г, 0,01 моль) и дихлорметан (8 мл). Добавляют медленно при комнатной температуре 1 метилпиперазин (1,01 г, 0,011 моль) и формальдегид (9 мл, 0,012 моль) и реакционную смесь хорошо перемешивают в течение 1 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) продукт выделяют перегонкой при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом (225 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой выпаривают в вакууме. Остаток может представлять собой маслянистую жидкость или твердую массу. Маслянистую массу растирают с н-гексаном, получая твердое вещество. Полученный твердое вещество далее идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Описание 152-173 (D152-D173). С использованием по существу аналогичной методики, приведенной выше в описании 151, и при использовании соответствующим образом замещенного индола в сочетании с замещенным алкилпиперазином, замещенным арилпиперазином, N,N,N'-триметилэтилен-1,2-диамином или гомопиперазином получают соединения, приведенные ниже в перечне 4. Структуру полученных таким образом соединений подтверждают методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа.- 25011320 Описание 174. (R,S) -(1H-индол-3-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)ацетонитрил. К индол-3-карбоксальдегиду (2 г, 0,0137 моль) добавляют бисульфит натрия (1,5 г, 0,015 моль), растворенный в 20 мл воды, и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют медленно при комнатной температуре N-метилпиперазин (1,015 г, 0,015 моль) и цианид натрия (0,54 г, 0,014 моль) и реакционную смесь хорошо перемешивают в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) продукт отделяют фильтрованием. Фильтрат экстрагируют этилацетатом (225 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой выпаривают в вакууме. Полученный остаток далее очищают флэш-хроматографией (силикагель, EtOAc/гексан, 1/1), что дает твердое вещество, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа как указанное в заголовке соединение. Описание 175-178 (D175-D178). С использованием по существу аналогичной методики, приведенной выше в описании 174, и при использовании соответствующим образом замещенного индола в сочетании с замещенным/незамещенным пиперазином или N,N,N'-триметилэтилен-1,2-диамином получают соединения, приведенные ниже в перечне 5. Структуру соединений подтверждают методами ИК, ЯМР и массспектрального анализа. Перечень 5: Описание 179-183 (D179-183D). Для получения различных производных арисульфонилиндолов сначала проводят удаление защитных групп от соединений D106-D110, которые представляют собой по существу тозильные производные различным образом замещенного индол-3-илметиленхлорида, с использованием известных в данной области методик. 1-(4-Метилбензолсульфонил)-3-хлорметил-1 Н-индол (3,19 г, 0,01 моль) кипятят с обратным холодильником в 10% NaOH в этаноле в течение 5-15 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ, 3-5 ч) добавляют воду и остаток экстрагируют этилацетатом (225 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой выпаривают в вакууме. Остаток, при необходимости, очищают флэш-хроматографией(силикагель, EtOAc/гексан, 2/6) с получением указанного в заголовке соединения, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Перечень 6: Описание 184. 3-(4-(Бензилоксикарбонил)пиперазин-1-илметил)-1 Н-индол. Пиперазинильный азот в соединении (D156) подвергают селективной защите с использованием ВОС в соответствии с методиками, известными в данной области. Описание 185 (D185). (1 Н-Индол-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон. 1 Н-Индол-3-карбоновую кислоту (1,61 г, 0,011 моль) перемешивают с оксалилхлоридом (0,99 г,0,01 моль) в 20 мл дихлорметана при температуре 0-25 С в течение 3-4 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) летучие вещества отгоняют при пониженном давлении. Остаток вводят в дихлорметан и к данному перемешиваемому раствору добавляют N-метилпиперазин (1,1 г, 0,011 моль). Затем реакционную смесь перемешивают еще в течение 3-5 ч до завершения реакции (по данным ТСХ). Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл), промывают водой, насыщенным раствором соли и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме органические растворители. Продукт очищают хроматографией на колонке с использованием в качестве стационарной фазы силикагеля G и соответствующих сочетаний этилацетата и метанола в возрастающем градиенте в качестве подвижной фазы. Описание 186-187 (D186-D187). С использованием по существу аналогичной методики, приведенной выше в описании 185, и при использовании соответствующим образом замещенной индол-3-карбоновой кислоты в сочетании с замещенным алкилпиперазином или N,N,N'-триметилэтилен-1,2-диамином получают соединения, приведенные ниже в перечне 8. Структуру полученных таким образом соединений подтверждают методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Перечень 8:(1 Н-Индол-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (2,44 г, 0,01 моль) в ТГФ медленно в течение 2-5 ч обрабатывают охлажденной и перемешиваемой суспензией литийалюмогидрида (0,011 моль в ТГФ), затем реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2-4 ч, после завершения реакции реакционную смесь выливают на лед и соединение экстрагируют этилацетатом. Полученный остаток далее очищают флэш-хроматографией (силикагель, EtOAc/гексан,2/8), что дает соединение, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа как указанное в заголовке соединение. Описание 189-190 (D180-D190). С использованием по существу аналогичной методики, приведенной выше в описании 187, соединения, полученные по методике описания 184-186, восстанавливают до соответствующих производных. Ниже приведен перечень полученных при этом соединений. Структуру полученных таким образом соединений подтверждают методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Перечень 9: Пример 1. 1-Бензолсульфонил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1 Н-индол. 1-Бензолсульфонил-3-хлорметил-5-нитро-1 Н-индол (3,5 г, 0,001 моль) и триэтиламин (1,11 г,0,011 моль) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при 25 С. Реакционную смесь охлаждают и к данной хорошо перемешиваемой реакционной смеси медленно добавляют N-метилпиперазин (1,1 г,- 27011320 0,001 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2-4 ч при 25 С и после завершения реакции(по данным ТСХ) смесь разбавляют еще 25 мл дихлорметана и органическую часть реакционной смеси промывают водой и насыщенным раствором соли. Дихлорметановый экстракт сушат над сульфатом натрия и летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного промежуточного соединения. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, EtOA/гексаны, 2/8) с получением соединения, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа как указанное в заголовке соединение. Соединение указанного выше примера может быть также получено по методике, приведенной в примере 40, с последующим восстановлением, описанным в примере 53. Диапазон температур плавления(С): 107-115; ИК-спектр (см-1): 1120, 1176, 1378, 1447. Масс-спектр (m/z): 414 (М+Н)+. 1 Н-ЯМР ( м.д.): 2,26 (3 Н, с), 2,28 (8 Н, уш.с), 3,64 (2 Н, с), 7,44-7,61 (4 Н, м), 7,88-7,92 (2 Н, м), 8,048,08 (1 Н, м), 8,18-8,24 (1 Н, дд, J=2,2 Гц, 9,2 Гц), 8,65-8,66 (1 Н, д, J=2,2 Гц). Пример 2. 1-(4-Метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (С): 134-139; ИК-спектр (см-1): 1115, 1174, 1375, 1445. Масс-спектрH-ЯМР ( м.д.): 2,26 (3 Н, с), 2,30 (3 Н, с), 2,37 (8 Н, уш.с), 3,64 (2 Н, с), 7,26-7,29 (2 Н, д), 7,60 (1 Н, с),7,76-7,80 (2 Н, д, J=8,0), 8,02-8,07 (1 Н, д, J=7,2 Гц), 8,17-8,23 (1 Н, дд, J=2,2 Гц, 9,1 Гц), 8,63-8,34 (1 Н, д,J=2,4). Пример 3. 1-(4-Бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1176, 1287, 1329, 1370, 1507. Масс-спектр (m/z): 461 (М+Н)+ 463 (М+Н)+. Пример 4. 1-(4-Фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1261, 1334, 1372, 1515. Масс-спектр (m/z): 433 (М+Н)+. Пример 5. Хлористо-водородная соль 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 илметил)-5-нитро-1 Н-индола. К 4,45 г 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1 Н-индола (пример 124) добавляют насыщенный раствор хлористо-водородной кислоты в изопропиловом спирте и перемешивают при комнатной температуре до отделения кристаллического соединения. Данное соединение выделяют фильтрованием, промывают н-гексаном, этилацетатом и сушат в вакууме. ИК-спектр(см-1): 1159, 1263, 1337, 1372. Масс-спектр (m/z): 446 (М+Н)+. Пример 6. 1-(4-Изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1121, 1181, 1341, 1376, 1520. Масс-спектр (m/z): 457 (М+Н)+. 1 Н-ЯМР ( м.д.): 1,18-1,22 (6 Н, д, J=7 Гц), 2,28 (3 Н, с), 2,46 (8 Н, уш.с), 2,88-2,92 (1 Н, д, J=7 Гц) 3,643,65 (2 Н, д, J=0,8 Гц), 7,26-8,66 (8 Н, м). Пример 7. 1-(2-Бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1 Н-индол С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Масс-спектр (m/z): 461 (М+Н)+, 463 (М+Н)+. Пример 8. Хлористо-водородная соль 1-(2-бромбензолсульфоиил)-3-(4-метилпиперазин-1 илметил)-5-нитро-1 Н-индола. С использованием по существу общей методики примера 5 получают хлористо-водородную соль соединения из примера 7. Диапазон температур плавления (С): 228-224; ИК-спектр (см-1): 1121, 1175,1286, 1330, 1370, 1508. Масс-спектр (m/z): 461 (М+Н)+, 463 (М+Н)+. 1(1 Н, дд, J=2,2 Гц, 9,1 Гц), 8,28-8,32 (1 Н, дд, J=1,8 Гц, 7,8 Гц), 8,68-8,70 (1 Н, д, J=2,6 Гц). Пример 9. 1-(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1 Ниндол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (С): 136-138; ИК-спектр (см-1): 1127, 1173, 1346, 1370, 1588. Массспектр (m/z): 523 (М+Н)+, 525 (М+Н)+. 1H-ЯМР ( м.д.): 2,29 (3 Н, с), 2,47 (8 Н, уш.с), 3,68-3,70 (2 Н, д, J=3 Гц), 3,85 (3 Н, с), 7,02-8,69 (7 Н, м). Пример 10. 4,5,6-Трихлор-1-бензолсульфонил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1124, 1172, 1373. Масс-спектр (m/z): 472 (М+Н)+. 1 Н-ЯМР ( м.д.): 2,31 (3 Н, с), 2,49 (8 Н, уш.с), 3,61 (2 Н, с), 7,47-7,62 (4 Н, м), 7,77-7,84 (3 Н, м). Пример 11. 4,5,6-Трихлор-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Масс-спектр (m/z): 487 (М+Н)+.- 28011320 Пример 12. 1-(4-Бромбензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4 метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Масс-спектр (m/z): 551 (М+Н)+, 553 (М+Н)+. Пример 13. 4,5,6-Трихлор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Ниндол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Масс-спектр (m/z): 515 (М+Н)+. Пример 14. 1-(2-Бромбензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4 метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1140, 1174, 1160, 1373, 1397. Масс-спектр (m/z): 551 (М+Н)+, 552 (М+Н)+. 1(1 Н, с), 7,92 (1 Н, с), 8,26-8,31 (1 Н, дд). Пример 15. 1-(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Масс-спектр (m/z): 546 (М+Н)+, 548 (М+Н)+. Пример 16. 1-Бензолсульфонил-5-метокси-3-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 илметил)-1 Н-индол. 5-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол (2,59 г, 0,01 ммоль) в ДМФА (30 мл) медленно добавляют к суспензии гидрида натрия (0,26 г, 0,011 моль) в ДМФА (10 мл) при поддержании температуры ниже 10 С. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 25 С и к реакционной смеси по каплям при температуре 10 С добавляют бензолсульфонилхлорид (1,76 г, 0,01 моль). Реакционную смесь далее перемешивают в течение 1 ч при 25 С. После завершения реакции (по данным ТСХ) реакционную смесь выливают в смесь лед-вода и экстрагируют этилацетатом (20 мл 2). Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Летучие примеси отгоняют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, EtOAc/TA, 9,9/0,1) с получением соединения, которое идентифицируют методом ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа как указанное в заголовке соединение. Диапазон температур плавления (С): 120-123; ИК-спектр (см-1): 1145, 1162, 1366, 1344. Масс-спектр (m/z): 400 (М+Н)+. 1 Н-ЯМР ( м.д.): 2,25 (3 Н, с), 2,41 (8 Н, уш.с), 3,53 (2 Н, с), 3,80 (3 Н, с), 6,85-6,90 (1 Н, дд, J=2,6 Гц,9 Гц), 7,07-7,08 (1 Н, д, J=2,2 Гц), 7,36-7,50 (4 Н, м), 7,79-7,85 (2 Н, м). Пример 17. 1-(4-Метилбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 16 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (С): 111-117; ИК-спектр (см-1): 1146, 1172, 1369, 1450. Масс-спектрH-ЯМР ( м.д.): 2,27 (3 Н, с), 2,22 (3 Н, с), 2,44 (8 Н, уш.с), 3,60-3,60 (2 Н, д, J=0,6 (связывание тема,3,78 (3 Н, с), 6,84-6,88 (2 Н, м), 7,21-7,46 (2 Н, м), 7,46 (1 Н, с), 7,65-7,69 (1 Н, м), 7,78-7,98 (2 Н, м). Пример 18. 1-(4-Бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 16 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1147, 1162, 1365, 1451. Масс-спектр (m/z): 479 (М+Н)+, 481 (М+Н)+. 1(1 Н, д, J=9,1 Гц). Пример 19. 1-(4-Изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Ниндол. С использованием по существу общей методики примера 16 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (С): 115-120; ИК-спектр (см-1): 1146, 1174, 1370, 1387, 1476. Массспектр (m/z): 442 (М+Н)+. 1H-ЯМР ( м.д.): 1,18-1,22 (6 Н, д, J=6,6 Гц), 2,29 (3 Н, с), 2,45 (8 Н, уш.с), 2,82-2,92 (1 Н, м), 3,58 (2 Н,с), 3,84 (3 Н, с), 6,91-6,97 (1 Н, дд, J=2,6 Гц, 9,0 Гц), 7,15-7,16 (1 Н, д, J=2,4 Гц), 7,24-7,28 (2 Н, м), 7,44 (1 Н, с),7,74-7,78 (2 Н, м), 7,86-7,91 (1 Н, д, J=8,8 Гц). Пример 20. 1-(2-Бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 16 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (С): 110-116; ИК-спектр (см-1): 1147, 1178, 1371, 1386, 1449. Массспектр (m/z): 479, 481 (М+Н)+. 1- 29011320 Пример 21. 1-(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Ниндол. С использованием по существу общей методики примера 16 получают указанное выше производное. Масс-спектр (m/z): 510, 512 (М+Н)+. Пример 22. Хлористо-водородная соль 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-(4 метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индола. С использованием по существу общей методики примера 5 получают хлористо-водородную соль соединения из примера 21. ИК-спектр (см-1): 1147, 1174, 1368, 1471. Масс-спектр (m/z): 510, 512 (М+Н)+. Пример 23. 1-(4-Метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 16 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (С): 108-110; ИК-спектр (см-1): 1120, 1165, 1368, 1454. Масс-спектр(m/z): 300 (М+Н)+. 1 Н-ЯМР ( м.д.): 2,27 (3 Н, с). 2,44 (8 Н, уш.с), 3,55-3,56 (2 Н, д, J=0,6 Гц), 3,78 (3 Н, с), 3,82 (3 Н, с),6,83-6,94 (3 Н, м), 7,12-7,13 (1 Н, д, J=2,4 Гц), 7,40 (1 Н, с), 7,74-7,87 (3 Н, м). Пример 24. 1-(4-Фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 16 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (С): 96-98; ИК-спектр (см-1): 1177, 1163, 1366, 1448. Масс-спектрH-ЯМР ( м.д.): 2,22 (3 Н, с), 2,41 (8 Н, уш.с), 3,54 (2 Н, с), 3,81 (3 Н, с), 6,88-7,13 (4 Н, м), 7,37(1 Н, с),7,80-7,87 (3 Н, м). Пример 25. 5-Бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1148, 1182, 1352, 1377. Масс-спектр (m/z): 466 (М+Н)+, 468 (М+Н)+. Пример 26. Хлористо-водородная соль 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 илметил)-1 Н-индола. С использованием по существу общей методики примера 5 получают хлористо-водородную соль из примера 25. ИК-спектр (см-1): 1181, 1381, 1297, 1181. Масс-спектр (m/z): 466 (М+Н)+, 468 (М+Н)+. Пример 27. Малеатная соль 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)1 Н-индола. К насыщенному раствору 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Ниндола (2,3 г) в диэтиловом эфире медленно добавляют при охлаждении и перемешивании насыщенный раствор малеиновой кислоты в диэтиловом эфире. Указанную массу перемешивают до отделения твердого вещества. Кристаллическое твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают гексаном,этилацетатом и быстро сушат в вакууме над пентоксидом фосфора. ИК-спектр (см-1): 1157, 1182, 1384,1572, 1622, 1692. Масс-спектр (m/z): 466 (М+Н)+, 468 (М+Н)+. Пример 28. Цитатная соль 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Ниндола. К насыщенному раствору 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Ниндола (2,3 г) в диэтиловом эфире при охлаждении и перемешивании медленно добавляют насыщенный раствор лимонной кислоты в диэтиловом эфире. Указанную массу перемешивают до отделения твердого материала. Кристаллическое твердое вещество выделяют фильтрованием, промывают гексаном, этилацетатом и быстро сушат в вакууме над пентоксидом фосфора. ИК-спектр (см-1): 1159, 1182, 1376, 1590,1723. Масс-спектр (m/z): 466 (М+Н)+, 468 (М+Н)+. Пример 29. 5-Бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1122, 1180, 1373, 1438, 1456. Масс-спектр (m/z): 478, 480 (М+Н)+. Пример 30. 5-Бром-1-(бензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (С): 133-135; ИК-спектр (см-1): 1123, 1176, 1366, 1446. Масс-спектр(m/z): 449 (М+Н)+, 451 (М+Н)+. 1 Н-ЯМР ( м.д.): 2,41 (3 Н, с), 2,59 (8 Н, уш.с), 3,58 (2 Н, с), 7,38-7,60 (5 Н, м), 7,80-7,87 (4 Н, м). Пример 31. 5-Бром-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1123, 1176, 1338, 1386. Масс-спектр (m/z): 463 (М+Н)+, 465 (М+Н)+. 1(4 Н, м). Пример 32. 5-Бром-1-(4-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1120, 1250, 1373, 1454. Масс-спектр (m/z): 528, 530 (М+Н)+. Пример 33. 5-Бром-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное.

МПК / Метки

МПК: C07D 209/12, A61P 25/00, C07D 401/12, A61K 31/4045, C07D 209/18, C07D 403/06, C07D 209/14

Метки: n-арилсульфонил-3-замещенные, способ, индолы, композиция, обладающие, фармацевтическая, серотониновому, содержащая, афинностью, рецептору, получения

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/30-11320-n-arilsulfonil-3-zameshhennye-indoly-obladayushhie-afinnostyu-k-serotoninovomu-receptoru-sposob-ih-polucheniya-i-soderzhashhaya-ih-farmacevticheskaya-kompoziciya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">N-арилсульфонил-3-замещенные индолы, обладающие афинностью к серотониновому рецептору, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция</a>

Похожие патенты