Полиморфная форма 2-(r) – (1- (r) – (3,5-бис (трифторметил) фенил) этокси) -3- (s) – (4-фтор) фенил – 4 – (3 – (5-оксо-1h, 4h-1, 2, 4 – триазоло) метил)морфолина в качестве антагониста рецептора тахикинина

Номер патента: 2405

Опубликовано: 25.04.2002

Авторы: Макколи Джеймс, Крокер Луис

Есть еще 18 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Полиморфная форма соединения 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолина, обозначенная как форма I, по существу, отличающаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерными отражениями приблизительно 12,0, 15,3, 16,6, 17,0, 17,6, 19,4, 20,0, 21,9, 23,6, 23,8 и 24,8ш (2 тэта).

2. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество полиморфной формы по п.1.

3. Способ антагонизирования действия нейрокинина-1 в его рецепторном участке или блокирования рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающих, который включает введение млекопитающему полиморфной формы по п.1 в количестве, которое является эффективным для антагонизирования действия нейрокинина-1 в его рецепторном участке у млекопитающих.

4. Способ лечения или профилактики состояния, выбранного из группы, состоящей из диабетической нейропатии; периферийной нейропатии; нейропатии, вызванной СПИД; нейропатии, вызванной химиотерапией; и невралгии, у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение млекопитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1.

5. Способ лечения или профилактики рвоты у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение млекопитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1.

6. Способ лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение млекопитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1.

7. Способ лечения или профилактики депрессии у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение млекопитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1.

8. Способ лечения или профилактики депрессии у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение млекопитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1 и антидепрессанта, так что в сочетании они дают эффективную помощь.

9. Способ лечения или профилактики тревоги у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение млекопитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1.

10. Способ лечения или профилактики тревоги у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение млекопитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1 и агента, понижающего тревогу, так что в сочетании они дают эффективную помощь.

11. Способ лечения или профилактики шизофрении у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение млекопитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1.

12. Способ лечения или профилактики шизофрении у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение млекопитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1 и антипсихотического агента, так что в сочетании они дают эффективную помощь.

13. Способ получения формы I 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина, который включает уравновешивание формы II 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина в растворителе, который выбирают из этанола, 2-пропанола, ацетонитрила и изопропилацетата.

14. Продукт, полученный способом по п.13.

15. Способ получения формы I 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина, который включает нагревание образца 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина формы II до температуры от 215 до 230шС и затем охлаждение образца до температуры окружающей среды.

16. Способ по п.15, где форма II исходного 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей характерные отражения приблизительно 12,6, 16,7, 17,1, 17,2, 18,0, 20,1, 20,6, 21,1, 22,8, 23,9 и 24,8ш (2 тэта).

17. Способ получения формы I 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксo-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина, который включает

суспендирование 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина формы II в растворе метанол/вода;

добавление затравочных кристаллов формы I 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-oкco-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина;

перемешивание полученной смеси при температуре около 0-50шС в течение времени, достаточного для образования формы I 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина; и

сбор полученной формы I 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(3)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина.

18. Способ по п.17, где форма II исходного 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей характерные отражения приблизительно 12,6, 16,7, 17,1, 17,2, 18,0, 20,1, 20,6, 21,1, 22,8, 23,9 и 24,8ш (2 тэта).

19. Продукт, полученный способом по п.18.

20. Полиморфная форма соединения 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина, отличающаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерными отражениями приблизительно 12,0, 15,3, 16,6, 17,0, 17,6, 19,4, 20,0, 21,9, 23,6, 23,8 и 24,8ш (2 тэта), которая, по существу, не содержит полиморфную форму соединения 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина, отличающуюся рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерными отражениями приблизительно 12,6, 16,7, 17,1, 17,2, 18,0, 20,1, 20,6, 21,1, 22,8, 23,9 и 24,8ш (2 тэта).

21. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и полиморфную форму соединения 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолина, отличающуюся рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерными отражениями приблизительно 12,0, 15,3, 16,6, 17,0, 17,6, 19,4, 20,0, 21,9, 23,6, 23,8 и 24,8ш (2 тэта), которая, по существу, не содержит полиморфную форму соединения 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолина, отличающуюся рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерными отражениями приблизительно 12,6, 16,7, 17,1, 17,2, 18,0, 20,1, 20,6, 21,1, 22,8, 23,9 и 24,8ш (2 тэта).

 

Текст

Смотреть все

1 Область техники Данное изобретение относится к новым полиморфным формам соединения 2-(R)-(1-(R)(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4 фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло) метил)морфолина. Данное изобретение также относится к фармацевтическим препаративным формам,содержащим данную новую полиморфную форму соединения в качестве активного ингредиента и к использованию данного соединения и его препаративной формы при лечении определенных заболеваний. Новая полиморфная форма данного изобретения представляет собой антагонист рецептора тахикинина, используемый при лечении или профилактике расстройств центральной нервной системы, воспалительных заболеваний,боли или мигрени, астмы и рвоты. Эта полиморфная форма имеет преимущества над другими известными формами 2-(R)-(1(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолина, заключающиеся в термодинамической стабильности и в том, что данная форма подходит для включения в фармацевтические препаративные формы. Уровень техники Нейропептидные рецепторы для вещества Р (нейрокинин-1; НК-1) широко распространены в нервной системе млекопитающих (особенно в мозге и спинномозговом узле), циркуляторной системе и периферийных тканях (особенно в дуоденальных и тонкой кишке) и вовлечены в регулирование ряда разнообразных биологических процессов. Это включает сенсорное восприятие обоняния, зрение, слух и боль, двигательный контроль, двигательную функцию желудка, вазодилатацию, слюноотделение и мочеиспускание. Вещество Р (также называемое в данном описании ВР) является ундекапептидом природного происхождения, принадлежащим к тaхикининовому семейству пептидов,причем последний имеет такое название благодаря тому, что он оказывает действие, побуждающее к сокращению, на внесосудистую ткань гладкой мускулатуры. Тахикинины отличаются постоянной последовательностью с конечным карбоксилом Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Кроме ВР известные тахикинины млекопитающих включают нейрокинин А и нейрокинин В. В имеющейся в настоящее время номенклатуре рецепторы для ВР, нейрокинина А и нейрокинина В обозначены как НК-1, НК-2 и НК-3 соответственно. Вещество Р является фармакологически активным нейропептидом, который образуется у млекопитающих и действует как вазодилатор(сосудорасширяющий фактор), депрессант, стимулирует слюноотделение и создает повышенную капиллярную проницаемость. Он также способен продуцировать как аналгезию, так и 2 гипералгезию у животных, в зависимости от дозы и восприимчивости животного к боли. Рассматривали возможность использования антагониста рецептора тахикинина при боли, головной боли, особенно мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, ослабления синдрома отмены морфина, сердечно-сосудистой альтерации, эдемы, такой как эдема, вызванная термическим повреждением, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидные артриты, астме/бронхиальной гиперреактивности и других респираторных заболеваниях, включая аллергические риниты,воспалительных заболеваниях кишок, включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, повреждениях и воспалительных заболеваниях глаз, пролиферативной витреоретинопатии, слизистом колите и расстройствах функции мочевого пузыря, включая цистит и гиперрефлексию детрузера мочевого пузыря. Более того, было выдвинуто предположение, что антагонисты рецептора тахикинина могут использоваться при лечении следующих заболеваний: депрессия, дистимические расстройства, хроническая обструкция дыхательных путей, гиперчувствительность, такая как синдром ядовитого плюща, вазоспастические заболевания, такие как ангина и болезнь Рейнольда, фиброзы и заболевания коллагена, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез,рефлекторная симпатетическая дистрофия, такая как синдром плеча, расстройства аддукции,такие как алкоголизм, соматические расстройства, связанные со стрессом, невропатия, невралгия, расстройства, связанные с иммунологической активацией или угнетением, такие как системная красная волчанка, офтальмологические заболевания, такие как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и подобные, и кожные заболевания, такие как контактный дерматит,атопический дерматит, крапивница и другие экзематоидные дерматиты. Были сделаны попытки получить антагонисты рецепторов вещества Р и других пептидов тахикинина для более эффективного лечения различных заболеваний и расстройств, перечисленных выше. В частности, в РСТ PublicationWO 94/00440, ЕРО Publication0577394 и РСТ PublicationWO 95/16679 описаны определенные соединения морфолина и тиоморфолина в качестве антагонистов вещества Р. В частности, соединение 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксo-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин описано как целевое соединение примера 75 в РСТ PublicationWO 95/16679. Это соединение далее идентифицировано как полиморфная форма, обозначенная в данном описании как форма II. Из морфологических форм фармацевтических соединений могут представлять интерес те,которые включены в разработку подходящих 3 дозированных форм, так как если морфологическая форма не остается неизменной во время клинических исследований и исследований на стабильность, используемая или измеряемая точная дозированная форма не может быть сопоставима от одной партии к другой. Если фармацевтическое соединение производится для использования в качестве лекарственного средства, важно определить морфологическую форму, входящую в каждую дозированную форму для того, чтобы быть уверенным, что в процессе производства используются одни и те же формы и что в каждую дозированную форму включено одно и то же количество лекарственного средства. Поэтому необходимо удостовериться, что присутствует либо единственная морфологическая форма, либо некоторые известные комбинации морфологических форм. Кроме того, определенные морфологические формы могут демонстрировать улучшенную термодинамическую стабильность и могут быть более подходящими, чем другие морфологические формы,для включения в фармацевтические препаративные формы. В данном описании полиморфная форма химического соединения имеет одинаковую химическую сущность, но различную кристаллическую структуру. Описание фигур На фиг. 1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма формы I 2-(R)-(1-(R)(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4 фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло) метил)морфолина; на фиг. 2 - рентгеновская порошковая дифрактограмма формы II 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил) морфолина. Подробное описание изобретения Данное изобретение относится к новой полиморфной форме соединения 2-(R)-(1-(R)-(3,5 бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор) фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил) морфолин и способу получения этой полиморфной формы. Соединение 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин имеет следующую структуру и является антагонистом рецептора тахикинина,используемым при лечении воспалительных заболеваний, боли или мигрени, астмы и рвоты. Эта конкретная полиморфная форма (обозначенная как форма I) превосходит по свойст 002405 4 вам другие кристаллические формы соединения,так как является более термодинамически стабильной, чем другие морфологические формы и более подходящей для включения в фармацевтические препаративные формы. Данное изобретение также относится к способу получения формы I 2-(R)-(1-(R)-(3,5 бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор) фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил) морфолина, который включает уравновешивание формы II 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолина в растворителе, выбранном из этанола, 2 пропанола, ацетонитрила и изопропилацетата. Данное изобретение также относится к способу получения формы I 2-(R)-(1-(R)-(3,5 бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор) фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил) морфолина, который включает нагревание образца 2-(R)-(1-(R)-(3,5 бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор) фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил) морфолина необязательной морфологической композиции до температуры от 215 до 230 С; и затем охлаждение образца до температуры окружающей среды. В частности, нагревание 2-(R)-(1-(R)-(3,5 бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор) фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил) морфолина может проводиться в дифференциальной сканирующей калориметрической ячейке в открытом резервуаре в атмосфере азота и 2(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н 1,2,4-триазоло)метил)морфолин может быть нагрет до температуры 215-230 С и затем охлажден до комнатной температуры. Предпочтительно, морфологическая композиция исходного 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил) этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксo1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина представляет собой форму II. Кроме того, данное изобретение относится к альтернативному способу, особенно подходящему для получения формы I 2-(R)-(1-(R)-(3,5 бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор) фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4H-1,2,4-триазоло)метил) морфолина в промышленном масштабе, который включает суспендирование 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил 4-(3-(5-оксо-1 Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина необязательной морфологической композиции в растворе метанол/вода, где раствор предпочтительно имеет соотношение 2/1(об./об.); добавление затравочных кристаллов формы I 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил) этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина; 5 перемешивание полученной смеси при температуре около 0-50 С в течение времени,достаточного для образования формы I 2-(R)-(1(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина; и сбор полученной формы I 2-(R)-(1-(R)-(3,5 бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор) фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил) морфолина. Также данное изобретение относится к способу получения морфологически гомогенного 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил) этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолина, включающему любой из описанных выше процессов. Соединение данного изобретения, новая полиморфная форма 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил) морфолина представляет собой антагонист рецептора тахикинина, используемый при лечении воспалительных заболеваний, боли или мигрени, астмы и рвоты. Соответственно, данное изобретение далее относится к фармацевтическим препаративным формам, содержащим эту полиморфную форму в качестве активного ингредиента, и к использованию этой полиморфной формы и ее препаративных форм при лечении определенных заболеваний. Форма I 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5 оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолина является безводной и негигроскопичной и демонстрирует высокую степень термостабильности в твердом веществе, как таковом, и в водноспиртовом растворе. Форма II представляет собой безводный кристаллический материал, плавящийся при температуре 254 С, который получают непосредственно перекристаллизацией при химическом синтезе 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5 окco-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина. Порошковая дифракция рентгеновских лучей (ПДРЛ) Исследования с применением порошковой дифракции рентгеновских лучей широко используются для определения молекулярных структур, кристалличности и полиморфизма. Дифрактограммы порошковой дифракции рентгеновских лучей (ПДРЛ) записывают на порошковом диффрактометре Philips, модель APD 3720, оборудованном 3 кВ рентгеновским генератором (излучение CuK1) и NaI (Ti) сцинтилляционным детектором. Измерения проводят от 3 до 45 (2 тэта), используя образец, сохраняемый при комнатной температуре, результаты представлены на фиг. 1 и 2. Форма I 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5 оксо-1 Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина 6 характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей характерные отражения приблизительно 12,0, 15,3, 16,6, 17,0,17,6, 19,4, 20,0, 21,9, 23,6, 23,8 и 24,8 (2 тэта). Форма II 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5 оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолина характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей характерные отражения приблизительно 12,6, 16,7, 17,1, 17,2,18,0, 20,1, 20,6, 21,1, 22,8, 23,9 и 24,8 (2 тэта). Данные дифрактограммы (ПДРЛ) подтверждают, что оба образца имеют определенную кристаллическую форму. Как форма I, так и форма II демонстрируют значительные характеристические пики кристаллического материала. Дифференциальная сканирующая калориметрическая ячейка (ДСК) Дифференциальная сканирующая калориметрия формы I 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолина и формы II 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил) фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо 1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолина не демонстрирует значительных различий их термических свойств. Обе фазы дают термограммы с единственной эндотермой плавления при одной и той же температуре. В частности, кривая ДСК формы I 2-(R)-(1(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина демонстрирует единственную эндотерму плавления с пиковой температурой 255,8 С, температурой начала экстраполяции 254,7 С и энтальпией 105 Дж/г. Кривая ДСК формы II 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5 оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолина также демонстрирует единственную эндотерму плавления с пиковой температурой 255,6 С,температурой начала экстраполяции 254,4 С и энтальпией 107 Дж/г. ЯМР. Спектры протонного и углеродного ядерного магнитного резонанса формы I и формы II не показали никаких химических изменений в соединении при превращении из формы II в форму I. Растворимость. Растворимость формы I в 2/1 (об/об) метанол/вода при температуре 0 С составляет 0,90,1 мг/мл. Растворимость формы II в 2/1(об./об.) метанол/вода при температуре 0 С составляет 1,30,2 мг/мл. Соотношение растворимостей равно 1,4, что показывает, что форма I является более стабильным полиморфом. ФормаI более стабильна, чем форма II на 0,2 ккал/моль. Давления пара. Давления пара формы I и формы II при повышенных температурах были одинаковыми 7 при исследовании по методике эффузии Кнудсена. Исследования антагонизма к тахикинину Соединение данного изобретения, полиморфная форма I 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина используется для антагонизирования тахикининов, в частности вещества Р и нейрокинина А,при лечении желудочно-кишечных расстройств,расстройств центральной нервной системы,воспалительных заболеваний, боли или мигрени, астмы и рвоты у млекопитающих при необходимости такого лечения. Такая активность может быть продемонстрирована в следующем исследовании. А. Экспрессия рецептора в COS. Для экспрессии клонированного человеческого рецептора нейрокинина-1 (НК 1 Р) со стороны в COS, кДНК для человеческого НК 1 Р клонируют в вектор экспрессии pCDM9, который получают из pCDM8 (INVITROGEN),вставляя резистентный к ампициллину ген (нуклеотид 1973-2964 из BLUESCRIPT SK+) в участок Sac II. Трансфекции 20 мкг плазмида ДНК в 10 миллионов клеток COS достигают электропорацией в 800 мкл трансфекционного буфера(135 мМ NaCl, 1,2 мМ CaCl2, 1,2 мМ MgCl2, 2,4 мМ К 2 НРО 4, 0,6 мМ KH2PО 4, 10 мМ глюкозы,10 мМ HEPES рН 7,4) при 260 В и 950 мкФ, используя IBI GENEZAPPER (IBI, New Haven,CT). Клетки инкубируют в 10% фетальной телячьей сыворотке, 2 мМ глутамина, 100 ед./мл пенициллин-стрептомицин и 90% модифицированной по способу Дульбекко среде Игла(DMEM) (GIBCO, Grand Island, NY) в 5% СО 2 при температуре 37 С в течение трех дней до исследования на связывание. В. Устойчивая экспрессия в СНО. Для получения устойчивой линии клеток,экспрессирующей клонированный человеческий НК 1 Р, кДНК субклонируют в вектор pRcCMV(INVITROGEN). Трансфекции 20 мкг плазмида ДНК в СНО клетки достигают электропорацией в 800 мкл трансфекционного буфера с добавлением 0,625 мг/мл ДНК спермы Herring при 300 В и 950 мкф, используя IBI GENEZAPPER (IBI). Трансфектированные клетки инкубируют в среде СНО [10% фетальной телячьей сыворотки,100 ед./мл пенициллин-стрептомицин, 2 мМ глутамина, 1/500 гипоксантин-тимидин (АТСС),90% среды IMDM (JHR BIOSCIENCES, Lenexa,КS), 0,7 мг/мл G418 (GIBCO)] в 5% СO2 при температуре 37 С до тех пор, пока колонии остаются видимыми. Каждую колонию отделяют и размножают. Клоны клеток с наиболее высоким числом человеческого НК 1 Р отбирают для дальнейшего использования, например, для скрининга лекарственных средств. 8 С. Протокол исследования с использованием COS или СНО. Исследования связывания человеческого НК 1 Р, экспрессированного либо в COS, либо в СНО клетках основаны на использовании 125Iвещества Р (125I-BP, от DU PONT, Boston, MA) в виде радиоактивно меченого лиганда, который сравнивают с не меченым веществом Р или любым другим лигандом для связывания человеческого НК 1 Р. Однослойную культуру клетокCOS или СНО диссоциируют неферментным раствором (SPECIALITY MEDIA, Lavalette, NJ) и повторно суспендируют в подходящем объеме связывающего буфера (50 мМ Трис рН 7,5, 5 мМ MnCl2, 150 мМ NaCl, 0,04 мг/мл бацитрацина, 0,004 мг/мл лейпептина, 0,2 мг/мл АБС, 0,01 мМ фосфорамидона) таким образом, чтобы 200 мкл суспензии клеток могли бы давать начало около 10000 чим (число импульсов в минуту) специфического 125I-ВР связывания (приблизительно от 50000 до 200000 клеток). В исследовании связывания 200 мкл клеток добавляют в пробирку, содержащую 20 мкл 1,5-2,5 нМ 125IВР и 20 мкл не меченого вещества Р или любого другого тестируемого соединения. Пробирки инкубируют при температуре 4 С или при комнатной температуре в течение 1 ч при осторожном встряхивании. Связанные радиоактивные клетки отделяют от не связанных радиоактивных клеток с помощью фильтра GF/C (BRANDEL, Geithersburg, MD), который предварительно увлажняют 0,1% полиэтиленимином. Фильтр промывают 3 мл промывочного буфера (50 мМ Трис рН 7,5, 5 мМ MnCl2, 150 мМ NaCl) три раза и его радиоактивность определяют счетчиком гамма-излучения. Активация фосфолипазы С НК 1 Р может также быть измерена в СНО клетках, экспрессирующих человеческий НК 1 Р определением аккумуляции инозит монофосфата, который является продуктом деградации IР 3. Клетки СНО высевают в 12-ячеeчный планшет в количестве 250000 клеток на ячейку. После инкубирования в среде СНО в течение 4 дней, клетки загружают 0,025 мкСi/мл 3H-миоинозита с помощью инкубации в течение ночи. Внеклеточную радиоактивность удаляют промыванием физиологическим раствором с добавлением фосфатного буфера. В ячейки добавляют LiCl до конечной концентрации 0,1 мМ с или без тестируемого соединения и инкубацию продолжают при температуре 37 С в течение 15 мин. Вещество Р добавляют в ячейки до конечной концентрации 0,3 нМ для активации человеческого НК 1 Р. Через 30 мин инкубирования при температуре 37 С среду удаляют и добавляют 0,1 N НСl. Каждую ячейку обрабатывают ультразвуком при температуре 4 С и экстрагируют СНСl3/метанол(1:1). Водную фазу наносят на 1 мл ионообменную колонку Dowex AG 1 Х 8. Колонку промывают 0,1N муравьиной кислотой и далее 0,025 М формиат аммония - 0,1N муравьиная кислота. 9 Инозит монофосфат элюируют 0,2 М формиат аммония - 0,1N муравьиная кислота и проводят количественный анализ с помощью счетчика бета-излучения. Активность данного соединения также может быть продемонстрирована с помощью исследования, описанного у Lei, et al., British J.Pharmacol., 105, 261-262 (1992). Соединение данного изобретения представляет большую ценность при лечении широкого спектра клинических состояний, которые характеризуются присутствием избыточной активности тахикинина, в частности, вещества Р. Таким образом, например, избыточная активность тахикинина и, в частности, вещества Р,имеет место при различных расстройствах центральной нервной системы. Такие расстройства включают нарушения настроения, такие как депрессии, или более конкретно, депрессивные расстройства, например, эпизодические или повторяющиеся значительные нервные расстройства и дистимические расстройства, или биполярные расстройства, например, биполярное расстройство I степени, биполярное расстройство II степени и циклотимические расстройства; тревогу, такую как паника с или без агорафобии, агорафобия с историей паники, определенные фобии, например, определенная боязнь животных, навязчивые компульсивные расстройства, стрессы, включая посттравматический стресс и острый стресс, и общие состояния тревоги; шизофрению и другие психотические расстройства, например, шизофренические расстройства, шизоаффективные расстройства,состояние бреда, краткосрочные психотические расстройства, разделенные психотические расстройства и психотические расстройства с бредом или галлюцинaциями; делириозный синдром, слабоумие, амнезия и другие расстройства памяти и нейродегенеративные расстройства,такие как болезнь Альцгеймера, маразматическое слабоумие или слабоумие типа Альцгеймера, сосудистая деменция и другие состояния слабоумия, например, явившиеся следствием ВИЧ инфекции, травмы головы, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Пика,болезни Крецфельда-Якоба, или явившиеся следствием множественных этиологий; болезнь Паркинсона и другие расстройства экстрапирамидального движения, такие как расстройства движения, вызванные приемом лекарственных средств, например, нейролептический паркинсонизм, нейролептический злокачественный синдром, нейролептическая острая дистония,нейролептическая острая акатизия, нейролептическая поздняя дискинезия и постуральное дрожание, вызванное приемом лекарственных средств; расстройства, связанные с приемом определенных веществ, возникающие при использовании спирта, амфетаминов (или амфетаминоподобных веществ) кофеина, конопли, кокаина, галлюциногенов, летучих препаратов и 10 аэрозольных летучих соединений, никотина,опия, производных фенилглицидина, седативных средств, гипнотических средств, и транквилизаторов, где вызванные приемом данных веществ расстройства включают зависимость и злоупотребление, интоксикацию, синдром отмены, интоксикационный бред, бред, связанный с синдромом отмены, стойкое слабоумие, психотические расстройства, расстройства настроения, тревогу, половую дисфункцию и расстройства сна; эпилепсию; синдром Дауна; разрушения миелинового слоя, такие как MS и ALS и другие нейропаталогические расстройства, такие как периферийная нейропатия, например,диабетическая и вызванная химиотерапией нейропатия, и невралгия при опоясывающем лишае,невралгия тройничного нерва, сегментальная или межреберная невралгия и другие виды невралгии; и церебральные сосудистые расстройства, возникающие вследствие острых или хронических повреждений сосудов головного мозга, таких как церебральный инфаркт, субарахноидальное кровотечение или церебральная эдема. Действие тахикинина и, в частности, вещества Р, также имеет место при восприятии боли и боли. Соединение данного изобретения поэтому может быть использовано для профилактики и лечения заболеваний и состояний, при которых доминирующим фактором является боль, включая повреждения мягких тканей и периферические повреждения, такие как острые травмы, остеоартриты, ревматоидные артриты,мышечно-скелетная боль, особенно посттравматическая, позвоночная боль, болевой синдром при сочетанном воспалении мышцы и фасции,головная боль, эпизиотомия, и ожоги; глубокая и висцеральная боль, такая как сердечная боль,мышечная боль, глазная боль, лицевая боль,например, зубная боль, боль в животе, боль гинекологического происхождения, например,боли при менструации и родовые схватки; боль,связанная с повреждением нервов и корней, такая как боль, связанная с расстройствами периферийной нервной системы, например, ущемление органа и авульсия плечевого сплетения, ампутация, периферийные невропатии, тик, долоро, атипическая лицевая боль, повреждения корня нерва, и аранейдизм; боль, связанная с карциномой, часто определяемая как боль при раковой опухоли; боль в центральной нервной системе, такая как боль, вызванная повреждением спинного мозга или ствола мозга; боль в нижней части спины; ишиалгия; анкилозирующий спондилоартрит, подагра; и боль от шрамов. Антагонисты тахикинина и, в частности,вещества Р также могут быть использованы при лечении респираторных заболеваний, особенно тех, которые связаны с избыточным выделением слизи, таких как хроническая закупорка дыхательных путей, бронхопневмония, хронический 11 бронхит, кистозный фиброз и астма, респираторный дистресс-синдром у взрослых и бронхоспазм; воспалительных заболеваний, таких как воспаление кишечника, псориаз, фиброз,остеоартрит, ревматоидный артрит, зуд и солнечная эритема; аллергических заболеваний,таких как экзема и ринит; гиперчувствительности, такой как заболевание типа ядовитый плющ; офтальмологических заболеваний, таких как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и подобные; офтальмологических состояний,связанных с пролиферацией клеток, таких как пролиферативная витреоретинопатия; кожных заболеваний, таких как контактный дерматит,атопический дерматит, крапивница и другие экзематоидные заболевания. Антагонисты тахикинина и, в частности,вещества Р также могут быть использованы при лечении неоплазмы, включая опухоль молочной железы, нейроганглиобластому и мелкоклеточный рак, такой как рак мелких клеток легкого. Антагонисты тахикинина и, в частности,вещества Р, также могут быть использованы при лечении желудочно-кишечных (ЖК) расстройств, включая воспалительные заболевания и расстройства ЖК тракта, такие как гастрит,гастродуоденальную язву, рак желудка, лимфому желудка, расстройства, связанные с нейронным контролем внутренних органов, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, слизистый колит и рвоту, включая острую, задержанную или преждевременную рвоту, такую как рвота, вызванная химиотерапией, радиацией,токсинами, вирусными или бактериальным инфекциями, беременностью, расстройствами вестибулярного аппарата, например, укачивание,головокружение и болезнь Меньера, хирургическое вмешательство, мигрень, колебания внутричерепного давления, гастроэзофагиальный рефлюкс, изжога, избыточное потребление еды или питья, повышенная кислотность в желудке,изжога или отрыгивание, изжога, например,эпизодическая, ночная или изжога после принятия пищи и диспепсия. Антагонисты тахикинина и, в частности,вещества Р также могут быть использованы при лечении множества других состояний, включая связанные со стрессом соматические расстройства; рефлекторную симпатетическую дистрофию, такую как синдром плеча; побочные иммунологические реакции, такие как отторжение пересаженных тканей и расстройства, связанные с иммунологической активацией или угнетением, такие как системная красная волчанка; транссудация плазмы, являющаяся результатом химиотерапии цитокина, расстройства функций мочевого пузыря, такие как цистит, гиперрефлексия детрузора мочевого пузыря и недержание мочи; фиброзы и заболевания коллагена,такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез; нарушения движения крови, связанные с расширением и сужением сосудов, такие как 12 ангина, сосудистая головная боль, мигрень и болезнь Рейнольдса; и боль или восприятие боли, сопровождающее или связанное с любым из перечисленных выше состояний, особенно передача боли при мигрени. Соединение данного изобретения также представляет ценность при лечении сочетания указанных выше состояний, в частности, при лечении сочетанной постоперационной боли и постоперационной тошноты и рвоты. Соединение данного изобретения особенно полезно при лечении рвоты, включая острую,отложенную или преждевременную рвоту, такую как рвота, вызванная химиотерапией, радиацией, токсинами, беременностью, расстройствами вестибулярного аппарата, движением,хирургическим вмешательством, мигренью и колебаниями внутричерепного давления. Более конкретно, соединение данного изобретения используют при лечении рвоты, вызванной антинеопластическими (цитотоксическими) агентами, включая те, которые обычно используют при химиотерапии раковых опухолей. Примеры таких химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, например, азотную мазь, соединения этиленимина,алкилсульфонаты и другие соединения с алкилирующим действием, такие как нитрозомочевины, цисплатин и дакарбазин; антиметаболиты,например, фолиевая кислота, антагонисты пурина или пиримидина; митотические ингибиторы, например, алкалоиды винка и производные подофиллотоксина; и цитотоксические антибиотики. Конкретные примеры химиотерапевтических агентов описаны, например, у D.J. Stewart вPress Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991), стр. 177-203, особенно стр. 188. Обычно используемые химиотерапевтические агенты включают цисплатин, дакарбазин (DTIC), дактиномицин,мехлоретамин (азотная мазь), стрептозоцин,циклофосфамид, кармустин (BCNU), ломустин[R.J. Gralla, et al., Cancer Treatment Reports,68(1), 163-172 (1984)]. Соединение данного изобретения также используют при лечении рвоты, вызванной радиацией, включая радиационную терапию, такую как при лечении рака, или тошноты, вызванной радиацией; и при лечении постоперационной тошноты и рвоты. Для лечения определенных состояний может быть желательно использовать соединения данного изобретения в сочетании с другими фармакологически активными агентами. Должно быть понятно, что соединения данного изобретения могут присутствовать вместе с други 13 ми терапевтическими агентами в виде объединенной препаративной формы для одновременного, раздельного или последовательного использования для облегчения рвоты. Такие объединенные препаративные формы могут быть,например, в виде двойного пакетика. Еще одним аспектом данного изобретения является соединение данного изобретения в сочетании с антагонистом 5-НТ 3, таким как онданстрон, гранисетрон, трописетрон или затисетрон, или другими противорвотными лекарственными средствами, например, антагонистами дексаметазона или допамина, такими как метоклопрамид. Кроме того, соединение данного изобретения может вводиться в сочетании с противовоспалительными кортикостериодами, такими как дексаметазон. Более того, соединение данного изобретения может вводиться в сочетании с химиотерапевтическими агентами, такими как алкилирующие агенты, антиметаболиты, митотические ингибиторы или цитотоксические антибиотики, как описано выше. В общем, для использования в таких комбинациях подходят любые имеющиеся в настоящее время дозированные формы известных терапевтических агентов. При тестировании на модели африканского хорька при вызванной цисплатином рвоте, описанной у F.D. Tattersall et al., в Eur. J. pharmacol.,(1993) 250, R5-R6, было обнаружено, что соединение данного изобретения ослабляет тошноту и рвоту, вызванную цисплатином. Соединение данного изобретения также особенно полезно при лечении боли или восприятия боли и/или воспалений, и/или расстройств, связанных с ними, таких как, например, нейропатия, такая как диабетическая и вызванная химиотерапией нейропатия, постгерпетическая и другие невралгии, астма, остеоартрит, ревматоидный артрит и головная боль,включая мигрень, острую или хроническую напряженную головную боль, пучковую головную боль, временную нижнечелюстную боль и верхнечелюстную полостную боль. Данное изобретение также представляет соединение данного изобретения для использования в терапии. Согласно еще одному или альтернативному аспекту, данное изобретение представляет соединение данного изобретения для использования при производстве лекарственных средств для лечения или предотвращения физиологических расстройств, связанных с избытком тахикининов, особенно вещества Р. Данное изобретение также представляет способ лечения или профилактики физиологических расстройств, связанных с избытком тахикининов, особенно вещества Р, где способ включает введение пациенту, при необходимости такого лечения, снижающего тахикинин количества соединения данного изобретения или композиции, содержащей соединение данного изобретения. 14 Для лечения определенных состояний может быть желательно использовать соединение данного изобретения в сочетании с другим фармакологически активным агентом. Например,для лечения респираторных заболеваний, таких как астма, соединение данного изобретения может быть использовано в сочетании с бронходилататором,таким как антагонист 2 адренергического рецептора или антагонист тахикинина, который действует на НК-2 рецепторы. Соединение данного изобретения и бронходилататор могут вводиться пациенту одновременно, последовательно или в сочетании. Для лечения состояний, которые требуют антагонизма обоих нейрокинина-1 и нейрокинина-2,включая расстройства, связанные с бронхоконстрикцией и/или транссудацией плазмы в дыхательных путях, такие как астма, хронический бронхит, заболевания дыхательных путей или цистический фиброз, соединение данного изобретения может быть использовано в сочетании с антагонистом тахикинина, который действует на рецепторы нейрокинина-2, или с антагонистом рецептора тахикинина, который действует на оба рецептора нейрокинин-1 и нейрокинин-2. Подобным образом, соединение данного изобретения может быть использовано с антагонистами лейкотриена, такими как антагонист лейкотриена D4, причем такое соединение выбирают из соединений, описанных в Европейских патентах 0480717 и 0604114 и в патентах США 4859692 и 5270324. Эти сочетания особенно полезны при лечении респираторных заболеваний, таких как астма, хронический бронхит и кашель. Данное изобретение также представляет способ лечения респираторных заболеваний,таких как астма, который включает введение пациенту, при необходимости такого лечения,эффективного количества соединения данного изобретения и эффективного количества бронходилататора. Данное изобретение также представляет композицию, содержащую соединение данного изобретения, бронходилататор и фармацевтически приемлемый носитель. Должно быть понятно, что для лечения или профилактики мигрени, соединение данного изобретения может быть использовано в сочетании с другими противомигреневыми агентами, такими как эрготамины или агонисты 5HT1, особенно суматриптан или ризатриптан. Также для лечения реакционной гипералгезии,соединение данного изобретения может быть использовано в сочетании с антагонистами Nметил D-аспартата (NDMA), такими как дизоцилпин. Для лечения или профилактики воспалительных состояний в нижнем мочеиспускательном канале, особенно циститов, соединения данного изобретения могут быть использованы в сочетании с противовоспалительным агентом,таким как антагонист рецептора брадикинина. Данное изобретение также включает компози 15 цию, содержащую соединение данного изобретения, бронходилататор и фармацевтически приемлемый носитель. Должно быть понятно, что для лечения или профилактики боли или восприимчивости к боли соединение данного изобретения может быть использовано в сочетании с другими анальгетиками, такими как ацетаминофен (парацетамол), аспирин и другие NSAID, в частности, опиоидными анальгетиками, особенно морфином. Определенные противовоспалительные агенты включают диклофенак, ибупрофен,индометацин, кетопрофен, напроксен, пироксикам и сулиндак. Подходящие опиоидные анальгетики для использования в сочетании с соединением данного изобретения включают морфин,кодеин, дигидрокодеин, диацетилморфин, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, оксиморфон, афенантин, бупренорфин, буторфанол,фентанил, суфентанил, меперидин, метадон,налбуфин, пропоксифен и пентазоцин или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные соли данных опиоидных анальгетиков включают сульфат морфина, гидрохлорид морфина, тартрат морфина, фосфат кодеина,сульфат кодеина, битартрат дигидрокодеина,гидрохлорид диацетилморфина, битартрат гидрокодона, гидрохлорид гидроморфона, тартрат леворфанола, гидрохлорид оксиморфона, гидрохлорид афенантила, гидрохлорид бупренорфина, тартрат буторфанола, цитрат фентанила,гидрохлорид меперидина, гидрохлорид метадона, гидрохлорид налбуфина, гидрохлорид пропоксифена, напсилат пропоксифена (2-нафталинсульфокислоты (1:1) моногидрат) и гидрохлорид пентазоцина. Поэтому в дальнейшем аспекте данного изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение данного изобретения и анальгетик, вместе, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. В еще одном или альтернативном аспекте данного изобретения представлен продукт, содержащий соединение данного изобретения и анальгетик в виде препаративной формы для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении или профилактике боли или восприимчивости к боли. Должно быть понятно, что для лечения или профилактики депрессии и/или тревоги соединение данного изобретения может быть использовано в сочетании с антидепрессантом или агентом, понижающим тревогу. Подходящие классы антидепрессантов для использования в данном изобретении включают ингибиторы повторного поглощения норепинфрина, ингибиторы повторного поглощения селективного серотонина, ингибиторы моноамин оксидазы, ингибиторы обратимой моноамин оксидазы, ингибиторы повторного поглощения серотонина и норадреналина, антагонисты рилизинг-фактора 16 кортикотропина (CRF), антагонисты -адренорецептора и атипические антидепрессанты. Другим классом антидепрессантов, используемых в данном изобретении, являются норадренергические и определенные серотонергические антидепрессанты, такие как миртазапин. Подходящие примеры ингибиторов повторного поглощения норепинфрина включают амитрипдилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, амоксапин, дезипрамин, мапротилин,нортриптилин, ребоксетин и протриптилин и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие примеры ингибиторов повторного поглощения селективного серотонина включают флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие примеры ингибиторов моноамин оксидазы включают изокарбоксазид, фенелзин, транилципромаин и селегилин и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие примеры ингибиторов обратимой моноамин оксидазы включают моклобемид и его фармацевтически приемлемые соли. Подходящие примеры ингибиторов повторного поглощения серотонина и норадреналина включают венлафаксин и его фармацевтически приемлемые соли. Подходящие примеры антагонистов рилизинг-фактора кортикотропина (CRF) включают композиции,описанные в описаниях международных патентовWO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 и WO 94/13677. Подходящие примеры атипических антидепрессантов включают бупропион, литий, нефазоедон, сибутрамин, тразодон и вилоксазин и их фармацевтически приемлемые соли. Другие антидепрессанты для использования в данном изобретении включают адинозолам, алапроклат, аминептин, смесь амитриптилин/хлордиазепоксид,атипамезол, азамиансерин, базинаприн, фефуралин, бифемелан, бинодалин, бипенамол, брофаромин, бипропион, кароксазон, церикламин,цианопрамин, цимоксатон, циталопрам, клемепрол, кловоксамин, дазепинил, деанол, демексиптилин, дибензепин, дотиепин, дроксидопа,энефексин, сетазолам, этоперидон, фемоксетин,фенгабин, фезоламин, флюотрацен, идазоксан,индалпин, инделоксазин, иприндол, левопротилин, литоксетин, лофепрамин, медифоксамин,метапрамин, метралиндол, миансерин, милнаципран, минаприн, миртазапин, монтирелин,небрацетам, нефопам, ниаламид, номифензин,норфлюоксетин, оротирелин, оксафлозан, пиназепам, пириндол, пизотилин, ритазерин, ролипрам, серклоремин, сетиптилин, сибутрамин,сулбутрамин, сульприд, тенилоксазин, тозалинон, тимолиберин, тианептин, тифлюкарбин,тофенацин, тофизопам, толоксатон, томоксетин,вералиприд, виквалин, зимелидин и зометапин и их фармацевтически приемлемые соли, и ясменник Святого Иоанна, или Hypericum perforatum или его экстракт. Предпочтительные антидепрессанты включают ингибиторы повтор 17 ного поглощения селективного серотонина, в частности, флюоксетин, флювоксамин, пароксетин и сертралин и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие классы агентов, снижающих тревогу, используемых в данном изобретении,включают бензодиазепины и агонисты или антагонисты 5-HT1A, особенно частичные агонисты 5-HT1A, и антагонисты рилизинг-фактора кортикотропина (CRF). В дополнение к бензодиазепинам, другими подходящими классами агентов, снижающих тревогу, являются не бензодиазепиновые седативно-гипнотические лекарственные средства, такие как золпидем; стабилизирующие настроение лекарственные средства, такие как клобазам, габапентин, ламотригин, лореклезол, окскарбамазепин, стирипентол и вигабатрин; и барбитураты. Подходящие бензодиазепины, используемые в данном изобретении, включают алпразолам, хлордизепоксид,клоназепам, хлоразепат, диазепам, галазепам,лорезепам, оксазепам и празепам, и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие примеры агонистов или антагонистов 5-HT1A,используемых в данном изобретении, включают, в частности, частичные агонисты 5-HT1A баспирон, флезиноксан, гепирон, ипсапирон и пиндолол, и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие примеры антагонистов рилизинг-фактора кортикотропина (CRF) включают соединения, описанные в описаниях международных патентовWO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 и WO 94/13677. Другим классом агентов, снижающих тревогу, используемых в данном изобретении,являются соединения, имеющие мускариновую холинергическую активность. Подходящие соединения данного класса включают антагонисты мускаринового холинергического рецептораm1, такие как соединения, описанные в европейских патентах 0709093, 0709094 и 0773021 и международном патентеWO 96/12711. Другим классом агентов, снижающих тревогу, используемых в данном изобретении,являются соединения, действующие на ионные каналы. Подходящие соединения этого класса включают карбамазепин, ламотригин и вальпроат и их фармацевтически приемлемые соли. Поэтому еще одним аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение данного изобретения и антидепрессант или агент, снижающий тревогу вместе, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Подходящие антипсихотические агенты,используемые в сочетании с соединением данного изобретения, включают фенотиазин, тиоксантен, гетероциклический дибензазепин, бутирофенон, дифенилбутилпиперидин и антипсихотические агенты класса индолона. Подходящие примеры фенотиазинов включают хлор 002405 18 промазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флюфеназин, перфеназин и трифлуоперазин. Подходящие примеры тиоксантенов включают хлорпротиксен и тиотиксен. Подходящие примеры дибензазепинов включают клозапин и оланзапин. Примером бутирофенона является галоперидол. Примером дифенилбутилпиперидина является пимозид. Примером индолона является молиндолон. Другие антипсихотические агенты включают локсапин, сульпирид и рисперидон. Должно быть понятно, что антипсихотические агенты при использовании в сочетании с соединением данного изобретения могут быть в виде фармацевтически приемлемой соли гидрохлорид хлорпромазина, безилат мезоридазина, гидрохлорид тиоридазина, малеат ацетофеназина, гидрохлорид флюфеназина, энатат флюфеназина, деканоат флюфеназина, гидрохлорид трифлюоперазина, гидрохлорид тиотиксена, деканоат галоперидола, сукцинат локсапина и гидрохлорид молиндона. Перфеназин,хлорпротиксен, клозапин, оланзапин, галоперидол, пимозид и рисперидон обычно используют в не солевой форме. Другие классы антипсихотических агентов, используемых в сочетании с соединением данного изобретения, включают антагонисты рецептора допамина, особенно антагонисты рецептора допамина D2, D3 и D4, и агонисты мускаринового рецептора m1. Примером антагониста рецептора допамина D3 является соединениеPNU-99194A. Примером антагониста рецептора допамина D4 является PNU-101387. Примером агониста мускаринового рецептора ml является ксаномелин. Другим классом антипсихотических агентов, используемых в сочетании с соединением данного изобретения, являются антагонисты рецептора 5-НТ 2 А, примеры которых включаютMDL100907 и фананзерин. Также в сочетании с соединением данного изобретения используют антагонисты серотонина допамина (SDA), которые, как полагают, объединяют в себе антагонистическое действие в отношении 5-НТ 2 А и рецептора допамина, примеры которых включают оланзапин и зиперазидон. Поэтому еще одним аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение данного изобретения и антипсихотический агент вместе, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Соединение данного изобретения и другие фармакологически активные агенты могут вводиться пациенту одновременно, последовательно или в сочетании. Должно быть понятно, что при использовании комбинации данного изобретения, соединение данного изобретения и другой фармакологически активный агент могут находиться в одном и том же фармацевтически приемлемом носителе и поэтому вводиться одновременно. Они могут находиться в отдельных 19 фармацевтических носителях, таких как обычные пероральные дозированные формы, которые используют одновременно. Термин комбинация применяется к тем случаям, когда соединение находится в отдельных дозированных формах и вводится последовательно. Фармакологический профиль соединения данного изобретения дает возможность его использования при терапии в небольших дозах,таким образом минимизируя риск возникновения нежелательных побочных эффектов. Соединение данного изобретения может вводиться пациенту (животному и человеку) при необходимости такого лечения в дозированных формах, которые обеспечивают оптимальный фармакологический эффект. Должно быть понятно, что дозы, используемые в каждом конкретном случае, различаются для разных пациентов, что определяется не только выбором конкретного соединения или композиции, но и способом введения, природой лечимого состояния, возрастом и состоянием пациента, сопутствующим лечением или определенными диетами,которым следует пациент, и другими факторами, которые известны специалистам в данной области, причем выбор подходящих дозированных форм остается на усмотрение лечащего терапевта. При лечении состояний, связанных с избытком тахикининов, подходящие дозы обычно составляют от около 0,001 до около 50 мг на килограмм веса тела пациента в день, причем данное количество может вводиться в единичной дозе или множеством доз. Предпочтительно доза составляет от около 0,01 до около 25 мг/кг в день; более предпочтительно от около 0,05 до около 10 мг/кг в день. Например, при лечении состояний, включающих передачу нервного импульса чувства боли, подходящая доза составляет от около 0,001 до 25 мг/кг в день,предпочтительно от около 0,005 до 10 мг/кг в день и особенно от около 0,01 до около 5 мг/кг в день. Соединение может вводиться от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один или два раза в день. При лечении рвоты подходящая доза составляет от около 0,001 до около 10 мг/кг в день, предпочтительно от около 0,005 до 5 мг/кг в день и особенно от около 0,01 до 1 мг/кг в день. Соединение может вводиться от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один или два раза в день. При лечении или профилактике расстройств центральной нервной системы подходящая доза составляет от около 0,001 до около 10 мг/кг в день, предпочтительно от около 0,005 до 5 мг/кг в день и особенно от около 0,01 до 1 мг/кг в день. Соединение может вводиться от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один или два раза в день. Должно быть понятно, что количество соединения данного изобретения, требуемое для использования при любом виде лечения, зависит не только от определенного соединения или 20 композиции, но и от способа введения, природы лечимого состояния и возраста и состояния пациента, и, в конечном итоге, остается на усмотрение лечащего терапевта. Фармацевтические композиции данного изобретения могут использоваться в виде фармацевтической препаративной формы, например, в твердой, полутвердой или жидкой форме,которая содержит одно или более соединений данного изобретения в качестве активного ингредиента в смеси с органическим или неорганическим носителем или наполнителем, подходящим для наружного, энтерального или парентерального применения. Активный ингредиент может быть соединен, например, с обычным нетоксичным, фармацевтически приемлемым носителем для получения таблеток, пилюль,капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий,суспензий и любых других форм, подходящих для использования. Носители, которые могут быть использованы, включают воду, глюкозу,лактозу, аравийскую камедь, желатин, маннит,крахмальный клейстер, трисиликат магния,тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидную двуокись кремния, картофельный крахмал,мочевину и другие носители, подходящие для использования при производстве препаративных форм в твердой, полутвердой или жидкой форме, а также могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие и красящие агенты. Активное соединение включают в фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для получения желаемого действия на течение или состояние болезни. Для приготовления твердых композиций,таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например, обычными ингредиентами, используемыми при производстве таблеток, такими как крахмал, лактоза, сахароза, сорбит,тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальций-фосфат или смолы, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой,для получения твердых предшественников композиций, содержащих гомогенную смесь соединения данного изобретения или его нетоксичной фармацевтически приемлемой соли. При определении этих предшественников композиций как гомогенных имеется в виду, что активный ингредиент равномерно диспергирован во всей композиции таким образом, что композиция легко может быть разделена на одинаково эффективные единичные дозированные формы,такие как таблетки, пилюли и капсулы. Этот твердый предшественник композиции затем разделяют на единичные дозированные формы описанного ранее типа, содержащие от 0,1 до около 500 мг активного ингредиента данного изобретения. Таблетки или пилюли, включающие новую композицию, могут иметь оболочку или могут быть обработаны таким образом, чтобы получить дозированные формы, имеющие 21 пролонгированное действие. Например, таблетки или пилюли могут содержать внутренний дозирующий и внешний дозирующий компоненты, причем последний в виде оболочки вокруг первого. Два компонента могут быть разделены слоем, который препятствует растворению в желудке и позволяет внутреннему компоненту неповрежденным проходить в двенадцатиперстную кишку или выделяться с замедлением. Для такого слоя может быть использовано множество материалов или покрытий, которые включают множество полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы. Жидкие формы для перорального введения или инъекций, в которые могут быть введены новые композиции данного изобретения, включают водный раствор, сиропы с подходящими вкусовыми добавками, водные или масляные суспензии и эмульсии с приемлемыми маслами,такими как хлопковое масло, конопляное масло,кокосовое масло или арахисовое масло, или с солюбилизаторами и эмульгаторами, подходящими для внутривенного введения, а также с эликсирами и подобными фармацевтическими носителями. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и природные смолы,такие как трагант, аравийская камедь, альгинат,декстран, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин. Композиции для ингаляций или инсуффляций включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях или их смесях и порошках. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители, такие как указаны выше. Предпочтительно, композиции вводят пероральным или назальным респираторным способом для местного или общего действия. Композиции в предпочтительно стерильных фармацевтически приемлемых растворителях могут распыляться с помощью инертных газов. Распыленные растворы могут вдыхаться непосредственно из распылителя или распылитель может быть прикреплен к маске для лица, тенту или аппарату для дыхания с положительным давлением периодического действия. Раствор, суспензия или порошковые композиции могут вводиться, предпочтительно перорально или назально, с помощью приборов, передающих композицию подходящим способом. Для лечения клинических состояний и заболеваний, отмеченных выше, соединение данного изобретения может вводиться перорально,местно, парентерально, ингаляцией или ректально в единичных дозированных формах, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адьюванты и на 002405 22 полнители. Термин парентеральное введение в данном случае включает подкожные инъекции,внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное введение или вливание. Способы получения полиморфных форм данного изобретения иллюстрированы в следующих примерах. Представленные ниже примеры даны с целью иллюстрации данного изобретения и не ограничивают его область. Пример 1. (S)-(4-Фторфенил)глицин. Получение хиральным синтезом. Стадия А. 3-(4-Фторфенил)ацетил-4-(S)бензил-2-оксазолидинон. Высушенную в печи 1-литровую 3-горлую колбу, оборудованную мембраной, азотным затвором, термометром и магнитной мешалкой продувают азотом и загружают раствором 5,09 г(33,0 ммоль) 4-фторфенилуксусной кислоты в 100 мл безводного эфира. Раствор охлаждают до температуры -10 С и обрабатывают 5,60 мл(40,0 ммоль) триэтиламина с последующей обработкой 4,30 мл (35,0 ммоль) триметилацетилхлорида. Сразу же образуется белый осадок. Полученную смесь перемешивают при температуре -10 С в течение 40 мин, затем охлаждают до температуры -78 С. Высушенную в печи 250 мл круглодонную колбу, оборудованную мембраной и магнитной мешалкой, продувают азотом и загружают раствором 5,31 г (30,0 ммоль) 4-(S)-бензил-2 оксазолидинона в 40 мл сухого ТГФ. Раствор перемешивают на бане сухой лед/ацетон в течение 10 мин, затем медленно добавляют 18,8 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. Через 10 мин к смеси в 3-горлой колбе через канюлю добавляют обработанный литием раствор оксазолидинона. Охлаждающую баню удаляют от полученной смеси и температуру повышают до 0 С. Реакцию гасят 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, переносят в 1 литровую колбу и эфир и ТГФ удаляют в вакууме. Концентрированную смесь распределяют между 300 мл метиленхлорида и 50 мл воды и слои разделяют. Органический слой промывают 200 мл 2N водного раствора соляной кислоты,300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Флэшхроматография на 400 г силикагеля с использованием 3:2 об/об гексаны/эфир в качестве элюента дает 8,95 г масла, которое медленно затвердевает при выстаивании. Перекристаллизация из 10:1 гексаны/эфир дает 7,89 (83%) целевого соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 64-66 С. Масс-спектр (ББА): m/Z 314 (М+Н, 100%),177 (M-ArCH2CO+H, 85%). 1 23 Анализ: рассчитано для C18H16FNO3: С,69.00; Н, 5.15; N, 4.47; F, 6.06; найдено С, 68.86; Н, 5.14; N, 4.48; F, 6.08. Стадия В. 3-S)-Азидо-(4-фторфенил ацетил-4-(S)бензил-2-оксазолидинон. Высушенную в печи 1-литровую 3-горлую колбу, оборудованную мембраной, азотным затвором, термометром и магнитной мешалкой,продувают азотом и загружают раствором 58,0 мл 1 М раствора калий бис(триметилсилил) амида в толуоле и 85 мл ТГФ и охлаждают до температуры -78 С. Высушенную в печи 250 мл круглодонную колбу, оборудованную мембраной и магнитной мешалкой, продувают азотом и загружают раствором 7,20 г (23,0 ммоль) 3-(4 фторфенил)ацетил-4-(S)-бензил-2-оксазолидинона в 40 мл ТГФ. Раствор ацилоксазолидинона перемешивают на бане сухой лед/ацетон в течение 10 мин, затем переносят через канюлю к раствору калий бис(триметилсилил)амида таким образом, что внутренняя температура смеси остается ниже -70 С. Колбу из-под ацилоксазолидинона ополаскивают 15 мл ТГФ и промывку добавляют через канюлю к реакционной смеси и полученную смесь перемешивают при температуре -78 С в течение 30 мин. Высушенную в печи 250 мл круглодонную колбу, оборудованную мембраной и магнитной мешалкой, продувают азотом и загружают раствором 10,89 г(35,0 ммоль) 2,4,6-триизопропилфенилсульфонилазида в 40 мл ТГФ. Раствор азида перемешивают на бане сухой лед/ацетон в течение 10 мин, затем переносят через канюлю к реакционной смеси таким образом, что внутренняя температура смеси остается ниже -70 С. Через 2 мин реакцию гасят 6,0 мл ледяной уксусной кислоты, охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Гашеную реакционную смесь разделяют между 300 мл этилацетата и 300 мл 50% насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой разделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография на 500 г силикагеля с использованием 2:1 об./об., затем 1:1 об./об. гексаны/метиленхлорид в качестве элюента дает 5,45 г (67%) целевого соединения в виде масла. ИК спектр (чистый, см-1): 2104, 1781, 1702. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СDСl3):2.86 (дд, 1 Н,J=13.2, 9.6), 3.40 (дд, 1 Н, J=13.2, 3.2), 4.09-4.19(м, 9 Н). Анализ: рассчитано для C18H15FN4O3: С,61.01; Н, 4.27; N, 15.81; F, 5.36; найдено С,60.99; Н, 4.19; N, 15.80; F, 5.34. Стадия С. (S)-Азидо-(4-фторфенил)уксусная кислота. Раствор 5,40 г (15,2 ммоль) 3-S)-азидо-(4 фторфенилацетил-4-(S)-бензил-2-оксазолидинона в 200 мл 3:1 об./об. ТГФ/вода перемешивают на ледяной бане в течение 10 мин. Одной порцией добавляют 1.28 г (30.4 ммоль) моно 002405 24 гидрата гидроксида лития и полученную смесь перемешивают холодной в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между 100 мл метиленхлорида и 100 мл 25% насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и слои разделяют. Водный слой промывают 2100 мл метиленхлорида и подкисляют до рН 2 2N водным раствором соляной кислоты. Полученную смесь экстрагируют 2100 мл этилацетатом; экстракты объединяют, промывают 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия,сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением 2,30 г (77%) целевого соединения в виде масла, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. ИК спектр (чистый, см-1): 2111, 1724. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):5.06 (с, 1 Н),7.08-7.45 (м, 4 Н), 8.75 (шс, 1 Н). Стадия D. (S)-(4-Фторфенил)глицин. Смесь 2,30 г (11,8 ммоль) (S)-азидо-(4 фторфенил)уксусной кислоты, 250 мг 10% катализатора палладий на угле и 160 мл 3:1 об./об. вода/уксусная кислота перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и колбу и фильтр тщательно промывают приблизительно 1 л 3:1 об./об. вода/уксусная кислота. Фильтрат концентрируют в вакууме до около 50 мл объема. Добавляют 300 мл толуола и смесь концентрируют в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество суспендируют в 1:1 об./об. метанол/эфир, фильтруют и сушат с получением 1,99 г (100%) целевого соединения. 1(0,974 моль) 4 фторфенилуксусной кислоты и 1 мл N,Nдиметилформамида в 500 мл толуола при температуре 40 С обрабатывают 20 мл тионилхлорида и нагревают до температуры 40 С. По каплям добавляют дополнительное количество тионилхлорида 61,2 мл в течение более 1,5 ч. После добавления раствор нагревают при температуре 50 С в течение 1 ч, растворитель удаляют в вакууме и остаточное масло дистиллируют при пониженном давлении (1,5 мм рт.ст.) с получением 150,4 г (89,5%) целевого соединения. Т.кип.=68-70 С. Стадия В'. Метиловый эфир 2-бром-2-(4 фтор)фенилуксусной кислоты. Смесь 150,4 г(0,872 моль) 4 фторфенилацетилхлорида и 174,5 г (1,09 моль) брома облучают при температуре 40-50 С кварцевой лампой в течение 5 ч. Реакционную смесь по каплям добавляют к 400 мл метанола и раствор перемешивают в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаточное масло дистиллируют при пониженном давлении (1,5 мм 25 рт.ст.) с получением 198,5 г (92%) целевого соединения, т.кип.=106-110 С. Стадия С'. Метил -(4-фторфенил) глицин. Раствор 24,7 г (0,1 моль) метилового эфира 2-бром-2-(4-фтор)фенилуксусной кислоты и 2,28 г (0,01 моль) бензилтриэтиламмоний хлорида в 25 мл метанола обрабатывают 6,8 г (0,105 моль) азида натрия и полученную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют; фильтрат разбавляют 50 мл метанола и гидрируют в присутствии 0,5 г 10% Pd/C при давлении 3,515 кг/см 2 (50 psi) в течение 1 ч. Раствор фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток распределяют между 10% водным раствором карбоната натрия и этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия,сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением 9,8 г целевого соединения в виде масла. Стадия D'. Метиловый эфир (S)-(4 фторфенил)глицина. Раствор 58,4 г метилового эфира -4 фторфенилглицина в 100 мл 7:1 об./об. этанол/вода смешивают с раствором 28,6 г (0,0799 моль) O,O'-(+)-дибензоилвинной кислоты +)ДБВК) (28,6 г, 0,0799 моль) в 110 мл 7:1 об./об. этанол/вода и полученный раствор выстаивают при комнатной температуре. После завершения кристаллизации добавляют этилацетат (220 мл) и полученную смесь охлаждают до температуры-20 С и фильтруют с получением 32,4 г метилового эфира (S)-(4-фторфенил)глицина, (+)-ДБВК соли (эи=93,2%). Маточные жидкости концентрируют в вакууме и свободное основание высвобождают, распределяя между этилацетатом и водным раствором карбоната натрия. Раствор свободного основания, полученного таким образом, в 110 мл 7:1 об./об. этанол/вода смешивают с раствором 28,6 г (0,0799 моль) O,O'-(-)дибензоилвинной кислоты -)-ДБВК) (28,6 г,0,0799 моль) в 110 мл 7:1 об./об. этанол /вода и полученный раствор выстаивают при комнатной температуре. После завершения кристаллизации добавляют этилацетат (220 мл) и полученную смесь охлаждают до температуры -20 С и фильтруют с получением 47,0 г метилового эфира (R)-(4-фторфенил)глицина, (-)-ДБВК соли(эи=75,8%). Повторное использование маточных жидкостей и добавление (+)-ДБВК дает вторую часть 7,4 г (S)-(4-фторфенил)глицината,(+)-ДБВК соль (эи=96,4%). Обе части (S)аминоэфира (39,8 г) объединяют в 200 мл 7:1 об./об. этанол/вода, нагревают в течение 30 мин и охлаждают до комнатной температуры. Добавление этилацетата, охлаждение и фильтрация дает 31,7 г (S)-(4-фторфенил)глицината, (+)ДБВК соли (эи 98%). Энантиомерные избытки определяют хиральной ВЭЖХ (Crownpack 26 40 С 200 нм). Смесь 17,5 г (S)-(4 фторфенил)глицината, (+)-ДБВК соли и 32 мл 5,5N НСl (32 мл) нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 40 мл воды. Водный раствор промывают 330 мл этилацетата и слои разделяют. рН водного слоя доводят до 7 гидроксидом аммония и осевшее твердое вещество фильтруют с получением 7,4 г целевого соединения(эи=98,8%). Пример 2. 3-(S)-(4-Фторфенил)-4-бензил-2 морфолинон. Стадия А. N-Бензил (S)-(4-фторфенил) глицина. Раствор 1,87 г (11,05 ммоль) (S)-(4 фторфенил)глицина и 1,12 мл (11,1 ммоль) бензальдегида в 11,1 мл 1N водного раствора гидроксида натрия и 11 мл метанола при температуре 0 С обрабатывают 165 мг (4,4 ммоль) боргидрида натрия. Охлаждающую баню удаляют и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют вторую порцию бензальдегида (1,12 мл (11,1 ммоль и боргидрида натрия (165 мг (4,4 ммоль и перемешивание продолжают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь распределяют между 100 мл эфира и 50 мл воды и слои разделяют. Водный слой отделяют и фильтруют с удалением небольшого количества нерастворимого материала. Фильтрат подкисляют до рН 5 2N водным раствором соляной кислоты и осевшее твердое вещество фильтруют, промывают водой, затем эфиром и сушат с получением 1,95 г целевого соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, D2 О+NaOD):3.33 (АВ кв, 2H, J=8.4), 3.85 (с, 1 Н), 6.79-7.16 (м, 4 Н). Стадия В. 3-(S)-(4-Фторфенил)-4-бензил-2 морфолинон. Смесь 1,95 г (7,5 ммоль) N-бензил (S)-(4 фторфенил)глицина, 3,90 мл (22,5 ммоль) N,Nдиизопропилэтиламина, 6,50 мл (75,0 ммоль) 1,2-дибромэтана и 40 мл N,N-диметилформамида перемешивают при температуре 100 С в течение 20 ч (растворение всех твердых веществ происходит при нагревании). Реакционную смесь затем охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между 250 мл эфира и 100 мл 0,5N раствора кислого сульфата калия и слои разделяют. Органический слой промывают 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 3150 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография на 125 г силикагеля с использованием 3:1 об./об. гексаны/эфир в качестве элюента, дает 1,58 г (74%) целевого соединения в виде масла. 1(дт, 1H, J=13.2, 3.2), 4.54 (дт, 1H, J=2.8, 13.2),7.07-7.56 (м, 9 Н). Пример 3. 2-(R)-(3,5-Бис(трифторметил) бензоилокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-бензилморфолин. Раствор 2,67 г (10,0 ммоль) 3-(R)-(4 фтор)фенил-4-бензил-2-морфолинона в 40 мл сухого ТГФ охлаждают до температуры -78 С. Холодный раствор обрабатывают 12,5 мл 1,0 МL-Selectride раствором в ТГФ, сохраняя внутреннюю температуру реакции ниже -70 С. Полученный раствор перемешивают холодным в течение 45 мин и реакционную смесь загружают 3,60 мл (20,0 ммоль) 3,5-бис(трифторметил) бензоилхлоридом. Полученную желтую смесь перемешивают холодной в течение 30 мин и реакцию гасят 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Гашеную смесь распределяют между 300 мл эфира и 50 мл воды и слои разделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния. Водный слой экстрагируют 300 мл эфира; экстракт сушат и объединяют с исходной органической фазой. Объединенные органические фазы концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография на 150 г силикагеля с использованием 37:3 об./об. гексаны/эфир в качестве элюента, дает целевое соединение в виде твердого вещества (83% выход). Масс-спектр (ББА): m/Z 528 (М+Н, 25%),270 (100%). 1H-ЯMP (400 МГц, СDCl3, ppm):2.50 (дт,1 Н, J=3.2, 12.0), 2.96 (пр. д, 1 Н, J=12.0), 2.98 (д,1 Н, J=13.6), 3.74-3.78 (м, 1 Н), 3.81(д, 1 Н, J=2.8),3.94 (д, 1 Н, J=13.6), 4.19 (дт, J=2.0, 12.0), 6.20 (д,1 Н, J=2.8), 6.99 (т, 2 Н, J=8.4), 7.27-7.38 (м, 5 Н),7.52-7.56 (м, 2 Н), 8.09 (с, 1 Н), 8.46 (с, 2 Н). Пример 4. Диметилтитаноцен. Раствор 2,49 г (10,0 ммоль) дихлорида титаноцена в 50 мл эфира в темноте при температуре 0 С обрабатывают 17,5 мл 1,4 М раствора метиллития в эфире, сохраняя внутреннюю температуру реакции ниже 5 С. Полученную желто-оранжевую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и реакцию гасят медленным добавлением 25 г льда. Гашеную реакционную смесь разбавляют 50 мл эфира и 25 мл воды и слои разделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением 2,30 г(98%) целевого соединения в виде светочувствительного твердого вещества. Диметилтитаноцен должен храниться в виде раствора в толуоле при температуре 0 С в течение, по крайней мере, 2 недель без видимого химического разложения. 1 28 Раствор 4,9 ммоль 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензоилокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-бензилморфолина и 2,50 г (12,0 ммоль) диметилтитаноцена в 35 мл 1:1 об./об. ТГФ/толуол перемешивают на масляной бане при температуре 80 С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Флэшхроматография на 150 г силикагеля с использованием 3:1 об./об. гексаны/метиленхлорид в качестве элюента, дает целевое соединение в виде твердого вещества (60% выход). Масс-спектр (ББА): m/Z 526 (М+Н, 75%),270 (100%). 1(м, 2H), 7.80 (с, 1H), 7.90 (с, 2H). Пример 6. 2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин и 2-(S)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин. Смесь 1,83 г (3,5 ммоль) 2-(R)-(1-(3,5 бис(трифторметил)фенил)этенилокси)-3-(S)-(4 фтор)фенил-4-бензилморфолина и 800 мг 5% катализатора родий на оксиде алюминия в 40 мл абсолютного этанола перемешивают в атмосфере водорода в течение 24 ч. Катализатор фильтруют через целит; реакционную колбу и фильтр промывают 200 мл этилацетата. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток отсасывают при высоком давлении (1 мм рт.ст., комнатная температура) досуха. Остаток растворяют в 40 мл изопропанола,добавляют 800 мг 10% катализатора палладий на угле и полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 24 ч. Катализатор фильтруют через целит; реакционную колбу и фильтр промывают 200 мл этилацетата. Фильтрат концентрируют в вакууме. Флэшхроматография на 50 г силикагеля с использованием 2:1 об./об. гексаны/эфир, затем 3:2 об./об. эфир/гексаны в качестве элюента, дает 283 г 2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолина и 763 мг 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил) фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолина,оба в виде масла (общий выход 68%). Для 2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил) фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолина: Масс-спектр (ББА): m/Z 438 (М+Н, 65%),180 (100%). 1 29 Для 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил) фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолина: Масс-спектр (ББА): m/Z 438 (М+Н, 75%),180 (100%). 1H-ЯMP (400 МГц, СDСl3, м.д.):1.16 (д, J=6.8), 1.80 (шс, 1H), 3.13 (дд, J=3.2,12.4), 3.23 (дт, J=3.6, 12.4), 3.63 (дд, J=2.4, 11.2),4.01 (д, 1H, J=2.4), 4.13 (дт, J=3.2, 12.0), 4.42 (д,J=2.4, 1H), 4,19 (кв, 1H, J=6.8), 7.04-7.09 (м, 2 Н),7.27-7.40 (м, 4 Н), 7.73 (с, 1H). Пример 7. 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5 оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин. Стадия А. N-Метилкарбокси-2-хлорацетамидразон. Раствор 5,0 г (66,2 ммоль) хлорацетилнитрила в 35 мл сухого метанола охлаждают до температуры 0 С и обрабатывают 0,105 г (1,9 ммоль) метоксида натрия. Ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси затем добавляют 0,110 мл (1,9 ммоль) уксусной кислоты и затем 5,8 г (64,9 ммоль) метилгидразинкарбоксилата. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре суспензию концентрируют в вакууме и помещают в высоковакуумную линию на ночь с получением 10,5 г (98%) желтого порошка,часть которого используют на стадии С ниже. Стадия В. 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(2-(Nметилкарбоксиацетамидразоно)морфолин. Раствор 945 мг (2,3 ммоль) 2-(R)-(1-(R)(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4 фтор)фенилморфолина, 447 мг (2,7 ммоль) Nметилкарбокси-2-хлорацетамидразона и 0,78 мл(4,5 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 17 мл ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между 50 мл метиленхлорида и 25 мл воды. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография на 50 г силикагеля с использованием 50:1:0.1 метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония в качестве элюента, дает 1,12 г (90%) целевого соединения в виде пены. Стадия С. 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5 оксо-1,2,4-триазоло)метилморфолин. Раствор 1,01 г (1,8 ммоль) 2-(R)-(1-(R)(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4 фтор)фенил-4-(2-(N-метилкарбоксиацетамидразоно)морфолина в 15 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография на 50 г силикагеля с использованием 50:1:0.1 метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония в качестве элюента, дает целевое соединение в виде твердого вещества (79% выход).H-ЯМР (400 МГц, CDCl3+CD3OD, м.д.):1.48 (д, J=6.8, 3 Н), 2.52 (пр. т, J=10.4, 1 Н), 2.852.88 (м, 2 Н), 3.47 (д, J=2.8, 1H), 3.63 (д, J=14.4,1H), 3.70 (дд, J=2.0, 11.6, 1H), 4.24 (пр. т, 1H,J=10.8), 4.35 (д, J=2.8, 1H), 4.91 (кв, J=6.8, 1H),7.07 (пр. т, 2 Н, J=8.4), 7.15 (с, 2 Н), 7.37-7.40 (м,2 Н), 7.65 (с, 1H). Анализ: рассчитано для С 23H21F7N4O3: С,51.69; Н, 3.96; N, 10.48; F, 24.88; найдено С,51.74; Н, 4.04; N, 10.50; F, 24.59. Образец, полученный по данной методике,далее идентифицировали как полиморфную форму II. Она характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерным отражением приблизительно: 12,6, 16,7, 17,1,17,2, 18,0, 20,1, 20,6, 21,1, 22,8, 23,9 и 24,8 (2 тэта). Пример 8. Диметилтитаноцен. К хорошо перемешанной суспензии дихлорида титаноцена (Ср 2 ТiСl2) (249 г, 1,00 моль) в толуоле (2,75 л), охлажденной до температуры-5 С (внутренняя температура) добавляют метилхлорид магния (СН 3 МgСl) (750 мл, 3,0 М в ТГФ, 2,25 моль) в течение более 1 ч, сохраняя температуру ниже 8 С. Полученную оранжевую суспензию выстаивают при температуре 0-5 С в течение 1 ч или до растворения нерастворимого пурпурного Cp2TiCl2. ЯМР используют для подтверждения завершения реакции (см. ниже),затем реакционную смесь гасят в растворе 6% водного хлорида аммония (700 мл), сохраняя при температуре 0-5 С. Слои разделяют и органическую фазу промывают холодной водой (3575 мл) и насыщенным солевым раствором (575 мл), затем сушат Na2SO4 (200 г). Отфильтрованный органический слой упаривают до 1,5 кг (сохраняя внутреннюю температуру 25 С или менее). Определение мас.% с помощью ЯМР показало, что раствор содержит 187 г продукта (90%,12,5 мас.% раствор в толуол/ТГФ). Обычно материал имеет чистоту более чем 95%, имея только следы исходного материала и промежуточного монометила. Раствор далее концентрируют до 1,0 кг с получением 18 мас.% раствора в толуоле, более пригодного для исследования. Однако присутствие незначительного количества ТГФ повышает стабильность соединения. Материал хранят в атмосфере азота в запечатанном сосуде при температуре 0 С. 1(5,76 кг, 30,3 моль) в воде (50 л) и промывают метанолом (5 л). Добавляют цианид натрия (2,83 кг, 57,7 моль) и промывают водой (3 л). Загрузку перемешивают при температуре 25 С в течение 15 мин, затем охлаждают до температуры 8 С. Добавляют раствор бензиламина (6,04 кг,56,4 моль) в метаноле (11 л). Загрузку нагревают до температуры 34 С и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду (23 л) и загрузку экстрагируют изопропилацетатом (30 л). Органический слой промывают водой (210 л) с последующим промыванием насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 л), затем выпаривают при пониженном давлении с получением соединения нитрила. Загрузку растворяют в диметилсульфоксиде (50 л). Добавляют карбонат калия (3,27 кг, 23,7 моль) и промывают диметилсульфоксидом (6 л). Добавляют раствор перекиси водорода в воде (30%, 9,43 л, 83,2 моль) и загрузку перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют водой (120 л) и охлаждают до температуры 13 С. Смесь фильтруют и фильтр промывают водой(50 л). Полученное соединение амида сушат на фильтре, затем перемешивают в промышленном метилированном спирте (38 л). К смеси добавляют раствор гранул гидроксида натрия (3,27 кг,81,75 моль) в воде (11 л) и промывают промышленным метилированным спиртом (6 л). После нагревания в колбе обратным холодильником (80 С) в течение 3,5 ч смесь дистиллируют для снижения объема, удаляя промышленный метилированный спирт. Смесь разбавляют водой (100 л) и экстрагируют изопропилацетатом (30 л). Слои разделяют и водный слой подкисляют до рН 5-6 концентрированной соляной кислотой. Осевшее твердое вещество фильтруют и промывают водой (210 л), затем собирают и сушат в вакууме с получением 12,3 кг (84% выход из 4-фторбензальдегида) 4-фтор-[(фенилметил)амино]бензолуксусной кислоты. Пример 10. Метиловый эфир 4-фтор-[(фенилметил)амино]бензолуксусной кислоты гидрохлорид. 4-Фтор[(фенилметил)амино]бензолуксусную кислоту (12,2 кг, 47,1 моль) суспендируют в метаноле (37 л), затем через смесь пропускают газообразный хлористый водород. Полученную суспензию перемешивают при температуре 35-45 С в течение 3 ч, затем концентрируют до 30-35 л выпариванием. Добавляют метил трет-бутиловый эфир (20 л) и смесь затравливают метиловым эфиром 4-фтор-[(фенилметил)амино]бензолуксусной кислоты гидрохлоридом. Во время развития засеянного слоя добавляют метил трет-бутиловый эфир (20 л). Суспензию выстаивают в течение 1 ч, затем фильтруют. Фильтр промывают метил третбутиловый эфир:метанол (95:5, 8,0 л), затем сушат в вакууме при температуре 30 С с получе 002405(12,2 кг, 39,4 моль) добавляют к суспензии 10% палладия на угле (1,2 кг) в изопропаноле (50 л). Добавляют формиат аммония (5,0 кг, 79,4 моль) и смесь нагревают до температуры 50 С. Развитие реакции контролируют ВЭЖХ. Смесь фильтруют через Hyflo Supercel и фильтр промывают изопропанолом (25 л). Фильтрат упаривают до небольшого объема и промывают изопропилацетатом (50 л). Остаток растворяют в изопропилацетате (30 л) и промывают 5% водным раствором фосфата калия (40 л), с последующим промыванием насыщенным водным хлоридом натрия (10 л). Раствор упаривают в вакууме с получением 5,79 кг (87% выход) рацемического метилового эфира -амино-4 фторбензолуксусной кислоты. Условия ВЭЖХ колонка: Zorbax RX-C8, 25 см 4,6 мм; температура колонки 40 С; подвижная фаза: ацетонитрил:0,1% водная фосфорная кислота (70:30 об./об.); скорость потока 1 мл/мин; выявление: УФ при 220 нм; приблизительное время удержания: метиловый эфир-амино-4 фторбензолуксусной кислоты: 2,2 мин; метиловый эфир 4-фтор[(фенилметил)амино] бензолуксусной кислоты 2,6 мин. Если через 1 ч остается непрореагировавший метиловый эфир 4-фтор[(фенилметил)амино]бензолуксусной кислоты (2%), может быть использована вторая порция 10% палладия на угле (300 г), суспендированного в изопропаноле (2,0 л) с последующим добавлением формиата аммония (1,0 кг). Нагревание затем продолжают до полного завершения реакции. Пример 12. (S)Амино-4-фторбензолуксусная кислота. Раствор рацемического метилового эфира-амино-4-фторбензолуксусной кислоты (3,32 кг, 18,2 моль) в 96% этаноле (5 л) фильтруют,затем к фильтрату добавляют воду (500 мл). Затем добавляют раствор ди-О-бензоил-Dвинной кислоты (ДБВК, 1,32 кг, 3,7 моль) в вода:этанол (1:7, 2,86 л). Кристаллизующуюся смесь охлаждают до температуры 5 С и выстаивают в течение 1,5 ч. Продукт собирают фильтрацией, промывают вода:этанол (1:7, 1,1 л), сушат на воздухе, затем сушат в вакууме при температуре 50 С с получением 1,91 кг метилового эфира -амино-4-фторбензолуксусной кислоты,ДБВК соли (95,8% эи). Растворитель (6,6 л) удаляют из жидкостей выпариванием при пониженном давлении. Добавляют бензальдегид (120 мл) и раствор перемешивают и нагревают до температуры 50 С в течение 4 ч. Раствор фильтруют и твердые ве 33 щества промывают вода:этанол (1:7, 2150 мл)(хиральная ВЭЖХ показала, что фильтрат содержит рацемический метиловый эфир амино-4-фторбензолуксусной кислоты). К фильтрату добавляют раствор ди-О-бензоил-Dвинной кислоты (439 г, 1,23 моль) в вода:этанол(1:7, 960 мл), затем смесь охлаждают до температуры 5 С и выстаивают в течение 1,5 ч. Продукт собирают фильтрацией, промывают вода:этанол (1:7, 21,1 л), сушат на воздухе, затем сушат в вакууме при температуре 50 С с получением 1,05 кг метилового эфира -амино 4-фторбензолуксусной кислоты, ДБВК соли(95,4% эи). Объединенные порции метилового эфира -амино-4-фторбензолуксусной кислоты ДБВК соли составляют 2,96 кг (95% эи). Повторно растворенный метиловый эфир -амино 4-фторбензолуксусной кислоты ДБВК соль распределяют между метил трет-бутиловым эфиром (5 л) и 5,5 М соляной кислотой (6,2 л). Водную фазу промывают метил трет-бутиловым эфиром (5 л), затем фильтруют. Метиловый эфир -амино-4-фторбензолуксусной кислоты ДБВК соль (2899 г, 95% эи) разделяют между 5,5 М соляной кислотой (6,2 л) и вторым из упомянутого выше экстрактом метил трет-бутилового эфира. Водную фазу повторно экстрагируют метил трет-бутиловым эфиром (5 л) и фильтруют. Водные фильтраты объединяют и концентрируют медленной дистилляцией растворителя. Смесь охлаждают и выстаивают при температуре 5 С в течение 2 ч. Продукт собирают фильтрацией и сушат на воздухе в течение 30 мин с получением 4,055 кг гидрохлорида(S)амино-4-фторбензолуксусной кислоты (98,7% эи). Перекристаллизация из 5,5 М соляной кислоты (5 л) дает гидрохлорид (S)амино-4-фторбензолуксусной кислоты в виде влажной лепешки (3,28 кг, 99,8% эи). Эту влажную лепешку нагревают в смеси воды (12 л) и концентрированной соляной кислоты (375 мл). Добавляют концентрированный водный аммиак (1,2 л) и воду (4 л), затем смесь охлаждают до температуры 20 С и выстаивают в течение ночи. Продукт собирают фильтрацией,промывают водой (64 л), сушат на воздухе,затем сушат в вакууме при температуре 50 С в течение 24 ч с получением 1,905 кг свободного основания(S)амино-4-фторбензолуксусной кислоты (99,7% эи, 48% выход из рацемической смеси метилового эфира -амино-4 фторбензолуксусной кислоты). Условия хиральной ВЭЖХ - колонка: Crownpack CR(+), 15 см 4,5 мм; температура колонки 40 С; подвижная фаза: рН 2,0 водная перхлорная кислота:метанол (95:5 об./об.); скорость потока 1 мл/мин; выявление: УФ при 220 нм; приблизительное время удержания: (R)амино-4 фторбензолуксусная кислота: 2,9 мин; (S)-амино-4-фторбензолуксусная кислота 5,6 мин; метиловый эфир (R)амино-4-фторбензол 002405(S)амино-4-фторбензолуксусной кислоты (1,00 кг, 5,91 моль) в водном гидроксиде натрия (1 М, 5,91 л) фильтруют и добавляют к 10% палладию на угле (25 г). Добавляют раствор бензальдегида (941 г, 8,87 моль) и смесь перемешивают в атмосфере водорода (3,515 кг/см 2 (50 psi в течение 4 ч. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают до остатка в вакууме, затем промывают этанолом (23 л). Остаток перемешивают в кипящем этаноле (1,5 л), затем охлаждают до температуры 15 С. Суспензию фильтруют и фильтр промывают холодным этанолом (2500 мл), затем сушат в вакууме при температуре 55 С с получением 1,83 кг (92% выход) натриевой соли (S)-4-фтор-[(фенилметил)амино]бензолуксусной кислоты. Пример 14.(S)-3-(4-Фторфенил)-4(фенилметил)-2-морфолинон гидрохлорид. Натриевую соль (S)-4-фтор[(фенилметил)амино]бензолуксусной кислоты (850 г,3,02 моль) добавляют к 1,2-дибромэтану (4,85 кг, 25,8 моль) и диизопропилэтиламину (419 г,3,25 моль) в диметилформамиде (14,7 г). Смесь нагревают до температуры 90 С в течение 5 ч,затем концентрируют дистилляцией в вакууме с удалением диметилформамида. Остаток распределяют между этилацетатом (3,2 л) и водой (3,2 л). Водный слой экстрагируют второй порцией этилацетата (2,0 л). Раствор сушат над сульфатом натрия, затем фильтруют через слой двуокиси кремния (1,6 кг). Слой двуокиси кремния промывают этилацетатом (8,0 л) и фильтрат выпаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в смеси изопропанола (1,35 л) и этилацетата (400 мл), затем фильтруют. Добавляют раствор газообразного хлороводорода в этилацетате (2,4 М, 1,34 л) и суспензию выстаивают на ледяной бане в течение 1 ч. Суспензию фильтруют и фильтр промывают 1:1 изопропанол:этилацетат (600 мл), с последующим промыванием метил трет-бутиловым эфиром (600 мл). Твердое вещество сушат в вакууме с получением 749 г (77% выход, 98% эи) (S)-3-(4 фторфенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинон гидрохлорида. Условия хиральной ВЭЖХ - колонка: Chiral (D)-динитробензоилфенилглицин (ковалентный) нормальная фаза, 25 см 4,6 мм; температура колонки 35 С; подвижная фаза: гексан:этанол (99:1 об./об.); скорость потока 1 мл/мин; выявление: УФ при 220 нм; приблизительное время удержания: (R)-3-(4-фторфенил)4-(фенилметил)-2-морфолинон: 16 мин; (S)-3-(4 фторфенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинон 17 мин.N-бензил-4 фторфенил-1,4-оксазин-2-он) (10 г) в изопропил ацетате (110 мл) при комнатной температуре добавляют раствор(24 мл). Кристаллизация начинается через 2-3 мин. Суспензию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют трифторуксусную кислоту (7 мл) и смесь перемешивают при температуре 65 С в течение 3 дней. Смесь охлаждают до 0-5 С, выстаивают в течение 1 ч и твердое вещество собирают, промывают изопропил ацетатом и сушат в вакууме при температуре 40 С с получением N-бензил 3-(S)-(4-фторфенил)-1,4-оксазин-2-она (-)-ЗБКС соли: выход 17,24 г, эи 98,6% (S) изомер. Хиральную композицию оставшихся жидкостей определяют как 79% (R), 21% (S). Жидкости перемешивают при температуре 65 С в течение 3 дней, затем охлаждают до температуры 0-5 С. Твердое вещество собирают, промывают изопропил ацетатом и сушат в вакууме с получением следующей порции N-бензил-3-(S)-(4 фторфенил)-1,4-оксазин-2-она (-)-ЗБКС соли: выход 0,84 г, эи 98,6% (S) изомер. Хиральную композицию оставшихся жидкостей определяют как 64% (R), 36% (S). Жидкости упаривают в вакууме и остаток растворяют в изопропил ацетате (20 мл), содержащем трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивают при температуре 65 С в течение 20 ч. Смесь охлаждают до температуры 0-5 С в течение 1 ч и твердое вещество собирают, промывают изопропил ацетатом и сушат в вакууме с получением следующей порцииN-бензил-3-(S)-(4-фторфенил)-1,4 оксазин-2-она (-)-ЗБКС соли: выход 2,2 г, эи 99,2% (S) изомер. Общий вес (-)-ЗБКС соли 20,28 г, 97% выход. Образец (0,5 г) (-)-ЗБКС соли оставляют, а оставшееся количество превращают обратно в свободное основание. Соль распределяют между изопропилацетатом (50 мл) и водой (100 мл), содержащей 0,88 раствор аммиака (3 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют изопропилацетатом (25 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (25 мл). Органическую фазу концентрируют до остатка и промывают изопропилацетатом с получением 3-(S)-(4-фторфенил)-4-фенилметил 2-морфолинона (т.е. N-бензил-3-(S)-(4-фторфенил)-1,4-оксазин-2-он) в виде свободного основания: выход 8,7 г, 93% восстановление, эи 98,4% (S) изомер. Другую порциюN-бензил-3-(S)-(4 фторфенил)-1,4-оксазин-2-она (-)-ЗБКС соли получают по описанной выше методике за исключением того, что используют следующие количества и условия реакции: N-бензил-3-(4 фторфенил)-1,4-оксазин-2-он (рацемат) (4,96 г), 002405(55 мл). Смесь перемешивают при температуре 90 С в течение 6 дней, затем охлаждают до температуры 0-5 С и выстаивают в течение 1 ч. Твердую(90%); эи 99,6% (S) изомер. Хиральную композицию оставшихся жидкостей определяли как 88% (R), 12% (S). Пример 16. (2R-цис) 3-(4-фторфенил)-4(фенилметил)-2-морфолиниловый эфир 3,5 бис(трифторметил)бензолуксусной кислоты. Перемешанную суспензию(S)-3-(4 фторфенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинон гидрохлорида (2,30 кг, 7,15 моль) в этилацетате (22 л) обрабатывают 10% водным бикарбонатом натрия (22 л). Полученный органический раствор последовательно промывают 10% водным бикарбонатом натрия (11 л) и водой (211 л),затем сушат в течение ночи с 4 А молекулярными ситами (1 л). Раствор упаривают, затем промывают тетрагидрофураном (23 л) для удаления следов этилацетата. Полученное свободное основание (S)-3-(4-фторфенил)-4-(фенилметил)2-морфолинона растворяют в тетрагидрофуранеL-селектрид (литий три-втор-бутилборгидрид,6,74 л, 1,06 М, 7,15 моль), сохраняя температуру ниже -70 С. Смесь выстаивают в течение 15 мин, затем добавляют 3,5-бис(трифторметил) бензоилхлорид (2,57 кг, 9,29 моль), сохраняя температуру ниже -70 С. Реакцию контролируют с помощью ВЭЖХ. Реакцию гасят уксусной кислотой (205 мл) в тетрагидрофуране (800 мл) и смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Раствор концентрируют в вакууме и полученное масло разбавляют гексаном (36 л). Смесь промывают последовательно водой(17 л), 10% водным бикарбонатом натрия (38,5 л) и водой (28,5 л), затем сушат в течение ночи, используя 4 А молекулярные сита (1 л). Количественный анализ смеси с помощью ВЭЖХ показал, что она содержит 2,44 кг (65% выход) (2R-цис) 3-(4-фторфенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинилового эфира 3,5-бис(трифторметил)бензолуксусной кислоты. Смесь объединяют с другой смесью (2R-цис) 3-(4 фторфенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинилового эфира 3,5-бис(трифторметил)бензолуксусной кислоты (0,59 кг по количественному анализу в 7 л гексанов), которую получают перед получением описанной выше смеси. Растворы объединенных смесей фильтруют через фильтр с отверстиями 20 мкм, затем разбавляют гексанами(9 л). Раствор неочищенного (2R-цис) 3-(4 фторфенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинилового эфира 3,5-бис(трифторметил)бензолуксусной кислоты (3,03 кг по количественному анализу,5,74 моль) обрабатывают соляной кислотой в 37 диэтиловом эфире (9,6 л, 1,0 М) с получением белого осадка гидрохлорида (2R-цис) 3-(4 фторфенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинилового эфира 3,5-бис(трифторметил)бензолуксусной кислоты (гидрохлорид получают для удаления остатка три-втор-бутилборанаLселектрида. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают гексаном (28 л),затем сушат в атмосфере азота. Гидрохлорид продукта разлагают суспендированием в смеси толуола (36 л) и 10% водного бикарбоната натрия (13 л). Полученный органический раствор промывают 10% водным бикарбонатом натрия(13 л) и водой (218 л). Количественный анализ раствора толуола показал, что он содержит 3,00 кг (2R-цис) 3-(4-фторфенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинилового эфира 3,5 бис(трифторметил)бензолуксусной кислоты(80% по площади, скорректированной для толуола). Смесь хранят над 4 А молекулярными ситами (1 л). Условия ВЭЖХ - колонка: ZorbaxRX-C8, 25 см 4.6 мм; подвижная фаза: ацетонитрил:0,1% водная фосфорная кислота (75:25 об./об.); скорость потока 1,5 мл/мин; выявление: УФ при 220 нм; приблизительное время удержания: восстановленный (S)-3-(4-фторфенил)-4(фенилметил)-2-морфолинон: 1,6 мин; (S)-3-(4 фторфенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинон: 3,3 мин; (2R-цис) 3-(4-фторфенил)-4-(фенилметил)2-морфолиниловый эфир 3,5-бис(трифторметил) бензолуксусной кислоты: 9,2 мин. Пример 17. (2R-цис)-2-1-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]этенил]окси]-3-(4-фторфенил)-4-(фенилметил)морфолин. Раствор(1,6 л) с последующим добавлением раствора диметилтитаноцена в толуоле (8,35 мас.%, 1,73 кг реагента, 8,31 моль) (полученного, как описано ниже). Смесь барботируют азотом в течение 25 мин, затем нагревают до температуры 80 С. Смесь выстаивают в темноте в течение 5 ч при температуре 80 С, затем охлаждают до температуры окружающей среды и выстаивают в течение ночи. Растворитель смеси заменяют гептаном вакуумной дистилляцией, сохраняя температуру ниже 20 С (добавляют 126 л гептана с сопутствующей дистилляцией 120 л) (растворитель реакционной смеси заменяют на гептан и смесь обрабатывают перекисью с бикарбонатным буфером для осаждения остатков титана). К охлажденной смеси (7 С) добавляют воду (22 л), бикарбонат натрия (2,0 кг), затем 30% перекись водорода (3,5 л). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Фазы разделяют, причем большая часть остатка титана остается в водной фазе. Водную фазу обратно экстрагируют гептаном (10 л) и 38 объединенные органические фазы фильтруют,промывают водой (24 л), затем концентрируют. Неочищенный продукт перекристаллизовывают растворением в горячем метаноле (17 л),охлаждая до температуры окружающей среды,затем добавляют воду (1,8 л). Материал отделяют фильтрацией при температуре 0 С. Фильтр промывают 10% водным метанолом (2 л, 0 С),затем твердое вещество сушат при температуре окружающей среды в атмосфере азота (1,45 кг 94% чистого (2R-цис)-2-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этенил]окси]-3-(4-фторфенил)-4(фенилметил)морфолина). Реагент диметилтитаноцен может быть получен следующим образом. Метиллитий (590 г,26,9 моль) в растворе диэтилового эфира (4,38% об./об., 13,5 кг) добавляют к охлажденной (-8 С) хорошо перемешанной суспензии дихлорида титаноцена (3,35 кг, 13,5 моль) в метил третбутиловом эфире (13,4 л), сохраняя температуру ниже 5 С. Полученную суспензию выстаивают при температуре 0-5 С в течение 1 ч. Реакцию гасят добавлением воды (8 л), сохраняя температуру между 0 и 8 С. Органическую фазу промывают холодной водой (43 л). Затем в органическом слое заменяют растворитель на толуол дистилляцией с сопутствующим добавлением толуола (24 л), сохраняя температуру 25 С или ниже. Количественный анализ мас.% с помощью 1H ЯМР показал, что раствор содержит 1,75 кг диметилтитаноцена (63% выход, 8,35 мас.% раствор в толуоле). Материал хранят в атмосфере азота при температуре 0 С. Развитие реакции контролируют 1H ЯМР (250 МГц,CDCl3, 10 с задержка между импульсами).Cp2TiCl2:6.56 (с, 10 Н). Реагент диметилтитаноцен альтернативно может быть получен следующим образом. К хорошо перемешанной суспензии дихлорида титаноцена (Cp2TiCl2) (6,0 г, 24,1 ммоль) в толуоле (72 мл), охлажденной до температуры-5 С, добавляют по каплям метилхлорид магния(СН 3 МgСl) (19,8 г, 19,2 мл, 3,0 М в ТГФ, 57,6 ммоль, 2,4 экв.) в течение более 10 мин, сохраняя температуру ниже 5 С. Как только осядет хлорид магния, получают вязкую суспензию. Полученную суспензию выстаивают при температуре 0-5 С в течение 50 мин, во время чего растворяется нерастворимый красный Cp2TiCl2. Анализ ЯМР гашеного образца проводят для подтверждения завершения реакции. Образец 0,2 мл гасят в 1 мл воды и 1 мл СDСl3. Слой хлороформа используют непосредственно для ЯМР анализа. Диметилтитаноцен имеет резонанс при 6,0 м.д. (Ср) группы и 0,2 м.д. (СН 3 группа). Соединение монометила имеет резонансы 0,2-0,3 м.д. в нижней части, и титаноцен дихлорид имеет резонанс при 6,5 м.д. Реакцию затем гасят добавлением раствора 10% водного 39 хлорида аммония (20 мл) в течение более 20 мин, сохраняя температуру ниже 10 С. Слои разделяют и органическую фазу промывают холодной водой (320 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), затем сушат надNa2SO4 (20 г). Фильтрованный органический слой концентрируют в вакууме до приблизительно половины объема. Общий вес раствора составляет 43 г и ЯМР анализ показывает 11,2 мас.% диметилтитаноцена (4,8 г, 96% выход). Уровень ТГФ составляет 2%, однако, присутствие незначительного количества ТГФ увеличивает стабильность реагента. Материал хранят в атмосфере азота при температуре 0 С. Альтернативно реагент диметилтитаноцен может быть получен следующим образом. К хорошо перемешанной охлажденной суспензии дихлорида титаноцена (249 г, 1,00 моль) в толуоле (2,75 л), охлажденной до температуры-5 С (внутренняя температура), добавляют МеМgСl (750 мл, 3,0 М в ТГФ, 2,25 моль) в течение более 1 ч, сохраняя температуру ниже 8 С. Полученную оранжевую суспензию выстаивают при температуре 0-5 С в течение 1 ч или до растворения нерастворимого пурпурного Cp2TiCl2. Анализ ЯМР проводят для подтверждения завершения реакции (см. ниже), затем реакционную смесь гасят в растворе 6% водного хлорида аммония (700 мл), сохраняя температуру 0-5 С. Органическую фазу промывают холодной водой(575 мл), затем сушат над Na2SO4 (220 г). Фильтрованный органический слой упаривают до 1,5 кг (сохраняя внутреннюю температуру 25 С или ниже). Количественный анализ мас.% с помощью 1H ЯМР показал, что раствор содержит 187 г продукта (90%, 12,5 мас.% раствор в толуол/ТГФ). Обычно материал имеет чистоту более 95%, имея следы исходного материала и промежуточного монометила. Раствор может быть далее сконцентрирован до 1,0 кг с получением 18 мас.% раствора в толуоле, который облегчает проведение количественного анализа. Однако присутствие незначительного количества ТГФ увеличивает стабильность реагента. Материал хранят в атмосфере азота в запечатанном сосуде при температуре 0 С. 1Cp2TiCl2:120.18. Условия ВЭЖХ - колонка: Zorbax RX-C8,25 см 4,6 мм; подвижная фаза: ацетонитрил: 0,1% водная фосфорная кислота (65:35 об./об.); скорость потока 1,5 мл/мин; выявление: УФ при 220 нм; приблизительное время удержания: (2Rцис)-2-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этенил] окси]-3-(4-фторфенил)-4-(фенилметил)морфолин: 17,2 мин; (2R-цис) 3-(4-фторфенил)-4 002405(25 л) с последующим добавлением раствора диметилтитаноцена в толуол/ТГФ (12,5 мас.%,содержание реагента 4,2 кг, 20,2 моль). Органический раствор барботируют азотом в течение 25 мин, затем нагревают до температуры 80 С. Реакционную смесь выстаивают в темноте в течение 4 ч при температуре 80 С, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Добавляют метанол (11,6 л) и воду (1,9 л) и смесь нагревают до температуры 40 С в течение ночи,при этом выпадает осадок титана в виде зеленого твердого вещества. После охлаждения до температуры окружающей среды твердое вещество удаляют фильтрацией, фильтр промывают толуолом и полученные маточные жидкости упаривают. Неочищенный продукт перекристаллизовывают растворением в горячем метаноле (30 л), охлаждением до температуры окружающей среды и последующим добавлением воды (3,4 л) в течение более 3 ч. Материал выделяют фильтрацией при температуре 0 С,фильтр промывают 10% водн. метанолом при температуре 0 С (2 л) и твердое вещество сушат при комнатной температуре в атмосфере азота,выделяют 2,55 кг (2R-цис)-2-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этенил]окси]-3-(4-фторфенил)-4-(фенилметил)морфолина (85%). Пример 19. [2R-[2 а(R),3 а-2-[1-[3,5 бис(Трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)морфолин 4-метилбензолсульфонат (соль). Раствор (2R-цис)-2-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этенил]окси]-3-(4-фторфенил)-4(фенилметил)морфолина (1082 г, 94% чистота,1,94 моль) в 1:1 этилацетат:этанол (13 л) смешивают с 10% палладием на угле (165 г). Полученную суспензию обрабатывают водородом (2,812 кг/см 2 (40 psi), 20-25C) в течение 12 ч. Реакцию контролируют выделением водорода и ВЭЖХ. Сосуд продувают и катализатор удаляют фильтрацией. После промывания катализатора 1:1 этилацетат:этанол (6 л) с последующим промыванием этилацетатом (2 л) объединенные органические фазы, содержащие неочищенный [2R[2 а(R),3 а-2-[1-[3,5-бис(трифторметил)фенил] этокси]-3-(4-фторфенил)морфолин, концентрируют в вакууме. Получают вторую порцию, исходя из 1078 г (2R-цис)-2-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этенил]окси]-3-(4-фторфе 41 нил)-4-(фенилметил)морфолина (1,93 моль). Полученный неочищенный [2R-[2 а(R),3 а-2[1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4 фторфенил)морфолин концентрируют в вакууме и объединяют с первой порцией. Объединенные порции неочищенного [2R-[2a(R),3a-2-[1[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4 фторфенил) морфолина промывают метил третбутиловым эфиром (23 л) для удаления остатков этилацетата и этанола, затем растворяют в метил трет-бутиловом эфире (3 л). Количественный анализ раствора показал 1348 г (3,09 моль, 80% выход) [2R-[2 а(R),3 а-2-[1-[3,5 бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)морфолина (в виде свободного основания). Альтернативно, 60 г винилового эфира, 650 мл метил трет-бутилового эфира (МТБЭ) и 18 г 5%Pd на оксиде алюминия перемешивают с водородом под давлением 2,812 кг/см 2 (40 psi) при температуре 40 С в течение 12 ч. Количественный анализ показал 87% выход с соотношением диастереомеров 91:1. После выстаивания реакционной смеси катализатор удаляют фильтрацией через Solka-Floc, затем фильтрат концентрируют до 140 мл. Первую порцию обрабатывают теплым(3,2 л). Соль птолуолсульфокислоты [2R-[2a(R),3a-2-[1-[3,5 бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)морфолина начинает кристаллизоваться во время добавления. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют гексан(24 л). Смесь выстаивают в течение 2 ч, затем продукт собирают фильтрацией. Твердое вещество промывают 4:1 гексаны:метил третбутиловый эфир (22.5 л), затем сушат в атмосфере азота (1761 г (1655 г скорректированных для чистоты)[2R-[2 а(R),3 а-2-[1-[3,5 бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)морфолин 4-метилбензолсульфонат (соль),94 мас.% 70% выход). Альтернативно, ко второму раствору добавляют раствор 16,0 г п-ТsОН моногидрата в 64 мл МТБЭ при температуре 35 С в течение более 20 мин. Тозилат кристаллизуют в виде густой суспензии. Затем добавляют 520 мл гексанов в течение более 1 ч и суспензию перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Суспензию фильтруют, промывают 260 мл 1:4 МТБЭ:гексаны и сушат в разреженном воздухе с получением 51,9 г тозилата (75%), содержащего 0,9% нежелательного диастереомера. Условия ВЭЖХ колонка: Zorbax RX-C18, 25 см 4,6 мм; подвижная фаза: ацетонитрил:водный 0,005 М гептансульфонат натрия, 0,002 М гидрофосфат калия, 0,0005 М динатрий гидрофосфат (75:25 об./об.); скорость потока 1,5 мл/мин; выявление: УФ при 220 нм; приблизительное время удержания: [2R-[2 а(R),3 а-2-[1-[3,5-бис(трифтор 002405[2R-[2 а(R),3 а-2-[1-[3,5-бис(трифторметил) фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)морфолина: 11,0 мин (эпимерный в присутствии метиловой группы). Пример 20. [2R-[2a(R),3a-5-2-[1-[3,5 бис(Трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3 Н 1,2,4-триазол-3-он. Порошкообразный карбонат калия (682 г,4,93 моль) добавляют к раствору [2R[2a(R),3 а-2-[1-[3,5-бис(трифторметил)фенил] этокси]-3-(4-фторфенил)морфолин 4-метилбензолсульфоната (соли) (1254 г, 2,06 моль), Nметилкарбокси-2-хлорацетамидразона (375 г,2,26 моль) и диметилформамида (10 л). Температуру реакции поддерживают в интервале от 15 до 25 С и смесь выстаивают в течение 2.5 ч. Смесь разбавляют 1:1 гексан:метил третбутиловый эфир (10 л) и 10,9% водным хлоридом аммония (11 л). Фазы разделяют и водную фазу обратно экстрагируют 1:1 гексан:метил трет-бутиловый эфир (28 л) и затем 1:2 гексан:метил трет-бутиловый эфир (8 л). Объединенные органические фазы промывают водой (215 л), затем концентрируют в вакууме. Полученный материал растворяют в ксилоле (20 л) и нагревают в колбе с обратным холодильником(137 С). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды, во время чего кристаллизуется [2R-[2 а(R),3 а-5-2-[1-[3,5-бис(2 л), затем гексанами (22 л), затем сушат в вакууме при температуре 30 С в течение трех дней (696 г, 63% выход [2R-[2a(R),3 а-5-2-[1[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4 фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро 3 Н-1,2,4-триазол-3-она, т.е. 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н,-1,2,4-триазоло)метилморфолин). Альтернативно целевой продукт получают по следующей методике из амина TsOH соли(1,08 кг, 2,5 экв) и ДМСО (15,6 л). К суспензии соли амина и порошкообразного К 2 СО 3 в ДМСОN-метилкарбоксил-2-хлорацетамидразона в ДМСО (7,8 л). Первую половину раствора добавляют быстро (при незначительном охлаждении на бане из ледяной воды), затем оставшуюся часть добавляют в течение более 1 ч. После добавления реакцию контролируют ЖХ и реакционную смесь гасят холодной водой (15 л) и раствором метил трет-бутилового эфира(МТБЭ) (30 л). Органический слой отделяют и промывают водой, насыщенным NаНСО 3, насыщенным раствором соли и Н 2 О (20 л/каждая промывка) соответственно. Водные слои обратно экстрагируют МТБЭ (15 л). Объединенные растворы МТБЭ концентрируют до масла. Полученный неочищенный продукт растворяют в ксилоле (25 л) и диизопропилэтиламине (6,25 л) и нагревают в колбе с обратным холодильником(около 135 С) и реакцию контролируют ХЖ. Для завершения реакции требуется 4-6 ч, реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры в течение ночи и фильтруют с получением целевого продукта (ожидаемое количество 1,33 кг, около 80%, обычная чистота 98,5 А%). Полученный неочищенный продукт растворяют в горячем метаноле (13,3 л), добавляют древесный уголь 133 г, затем фильтруют и уголь промывают горячим метанолом (3,3 л). Раствор метанола охлаждают до комнатной температуры, затем по каплям добавляют воду(7 л). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч суспензию фильтруют для выделения очищенного продукта (т.е. 2(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н 1,2,4-триазоло)метилморфолин) в виде белого кристаллического соединения (ожидаемое количество 1,20 кг, 90% восстановление, обычная чистота 99,5 А%). Условия ВЭЖХ - колонка:(А) ацетонитрил, (В) 0,1% водная фосфорная кислота; линейный градиент от 40:60 А:В до 70:30 А:В в течение 10 мин; скорость потока 1,5 мл/мин; выявление: УФ при 220 нм; приблизительное время удержания: алкилированное промежуточное соединение: 5,7 мин; [2R[2 а(R),3 а-5-2-[1-[3,5-бис(трифторметил) фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил] метил]-1,2-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3-он: 8,2 мин. Образец, полученный по данной методике,далее идентифицировали как полиморфную форму II. Она характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерными отражениями приблизительно: 12,6, 16,7, 17,1,17,2, 18,0, 20,1, 20,6, 21,1, 22,8, 23,9 и 24,8 (2 тэта). Пример 21. Получение формы I 2-(R)-(1(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S) 002405(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолина. Форму I 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5 оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолина получают завихрением формы II 2-(R)-(1-(R)(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4 фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло) метил)морфолина в изопропилацетате при температуре 25 С с последующим выделением полученного твердого вещества фильтрацией. Подобным образом форму I 2-(R)-(1-(R)(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4 фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4H-1,2,4-триазоло) метил)морфолина получают завихрением формыII 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил) фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо 1 Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина в этаноле, 2-пропаноле, воде, метанол/вода или ацетонитриле при температуре 25 С с последующим выделением полученного твердого вещества фильтрацией. Пример 22. Получение затравочных кристаллов формы I 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3(5-окco-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина. Образец формы II 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4H-1,2,4-триазоло)метил) морфолина помещают в небольшую алюминиевую чашку и не запечатанную чашку помещают в ячейку для дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Образец нагревают от температуры окружающей среды до 230 С, затем охлаждают обратно до температуры окружающей среды. Полученное твердое вещество используют в качестве затравочных кристаллов для получения формы I 2-(R)-(1-(R)-(3,5 бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор) фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил) морфолина в промышленном масштабе. Пример 23. Получение формы I 2-(R)-(1(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолина. 22-Литровую колбу загружают формой II 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил) этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо 1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина (566 г) и 5,7 л метанола. Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником (65 С) до растворения всех твердых веществ. Раствор охлаждают до температуры 50 С и добавляют затравку приблизительно 200 мг формы I 2-(R)-(1-(R)(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4 фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4H-1,2,4-триазоло) метил)морфолина и охлаждают до температуры 45 С во время чего образуется затравочный слой. Смесь охлаждают до температуры 26 С с добавлением 2,8 л воды в течение более 1 ч. Смесь выстаивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем нагревают до температуры 45 70 С в течение 2 ч для полного завершения превращения формы II материала в форму I. Смесь охлаждают в течение ночи, затем ее охлаждают до температуры 0 С, выстаивают при температуре 0 С в течение 70 мин, затем фильтруют при температуре -3 С. Собранный материал сушат в фильтровальном резервуаре, наполненном азотом и отжимают досуха с получением 549 г(97%). Пример 24. Получение формы I 2-(R)-(1(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина. Реакционный сосуд пилотной установки загружают 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил) фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо 1 Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина (формаII) (14,5 кг) и 158 л метанола. Смесь нагревают до температуры 50 С, во время чего растворяются все твердые соединения. Добавляют активированный уголь (Dargo G-60) (1,5 кг) через верхнее днище резервуара в виде суспензии в 6 кг метанола и смесь промывают дополнительными 2 л метанола. Смесь нагревают с обратным холодильником (62 С) и выстаивают в течение 1 ч. Смесь охлаждают до температуры 60 С и фильтруют через 14" фильтр SS sparkler. После рециркулирования в течение 10 мин в смотровое стекло не видно никаких проскоков,так что поток поступает обратно в реактор. Смесь затем прокачивают через спарклер, затем через ряд 10 мк и 0,6 мк проходных фильтров и окончательно через приемный резервуар. Поток продувают вперед, затем в исходный реакционный сосуд струй добавляют 50 л метанола. Струю рециркулируют в течение 10 мин для очистки рециркулирующего потока и для нагревания его до температуры выше температуры окружающей среды. Затем ее переносят через фильтры в приемный резервуар. Смесь затем концентрируют из приблизительно 210 л до 170 л с помощью атмосферной дистилляции. Образец демонстрирует желательную концентрацию,88 г/л (14,9 кг, без потерь) . Смесь охлаждают до температуры 50 С и добавляют затравку 300 г чистой формы I 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3(5-оксo-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина. Образуется крайне легкий затравочный слой, и кристаллы еле-еле определяются даже при температуре 45 С. Густую суспензию выстаивают при температуре 45 С в течение часа, ее внешний вид слегка изменяется. Густую суспензию охлаждают до температуры 25 С в течение ночи с получением суспензии 60,5 г/л растворенного соединения. В образце влажной лепешки содержатся только кристаллы формы I. Затем добавляют 83,6 кг воды (33 об.% к метанолу) в течение более 3 ч под поверхностью. Образцы показывают 0,1 мас.% 030 в надсадочной жидкости и все кристаллы являются формой I. Смесь охлаждают до температуры 0 С в течение 46 более 2 ч. Смесь затем наносят на промышленный фильтр в виде отдельных капель. Приблизительно 15 кг слой промывки 2:1 МеОН/вода используют для промывания сосуда, в котором еще содержатся остатки продукта (вероятно 500-1000 г). Оставшиеся 15 кг осадка загружают на фильтр через распрыскивающее сопло. Собирают 217,8 кг маточной жидкости и промывку(0,1 мас.% 030). Влажный осадок (14,8 кг) затем сушат в течение ночи при температуре 50 С в вакууме 27,5" с 0,2 SCFM разверткой. Через 12 ч ТГ анализ показал 0,0 мас.% потерю. Общий вес сжатой смеси составляет 12,82 кг целевого соединения. Пример 25. Обычные фармацевтические композиции, содержащие соединение данного изобретения. А: Капсулы с сухим наполнителем, содержащие 5 мг активного ингредиента на Ингредиент Активный ингредиент Лактоза Стеарат магния Капсула (размер 1) Количество на капсулу 5 194 1 Активный ингредиент может быть измельчен до порошка 60 и лактоза и стеарат магния могут быть пропущены через промокательную ткань 60 в порошок. Объединенные ингредиенты затем могут быть смешаны в течение 10 мин и насыпаны в сухие желатиновые капсулы 1. В: Таблетки. Обычные таблетки могут содержать активный ингредиент (5 мг), прежелатинизированный крахмал USP (82 мг), микрокристаллическую целлюлозу (82 мг) и стеарат магния (1 мг). Хотя данное изобретение было описано и проиллюстрировано определенными конкретными примерами, специалисту в данной области будет понятно, что различные адаптации, изменения, модификации, замещения, разделения и добавления могут быть внесены в методики и протоколы, не выходя за рамки данного изобретения. Например, в зависимости от восприимчивости лечимых теплокровных, могут применяться эффективные дозированные формы, отличающиеся от дозированных форм, указанных в данном описании, для любых композиций соединений, описанных выше. Подобным образом, полученные определенные фармакологические реакции могут меняться в зависимости от выбранного определенного активного соединения, а также от присутствия фармацевтических носителей и типа препаративной формы и способа ее введения, и такие ожидаемые различия или варианты результатов согласуются с объектом и практикой данного изобретения. Предполагается, что объем данного изобретения определяется формулой изобретения, представлен 47 ной ниже, и данная формула может интерпретироваться настолько широко, насколько это приемлемо. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Полиморфная форма соединения 2-(R)(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4 триазоло)метил)морфолина, обозначенная как форма I, по существу, отличающаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерными отражениями приблизительно 12,0, 15,3,16,6, 17,0, 17,6, 19,4, 20,0, 21,9, 23,6, 23,8 и 24,8(2 тэта). 2. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество полиморфной формы по п.1. 3. Способ антагонизирования действия нейрокинина-1 в его рецепторном участке или блокирования рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающих, который включает введение млекопитающему полиморфной формы по п.1 в количестве, которое является эффективным для антагонизирования действия нейрокинина-1 в его рецепторном участке у млекопитающих. 4. Способ лечения или профилактики состояния, выбранного из группы, состоящей из диабетической нейропатии; периферийной нейропатии; нейропатии, вызванной СПИД; нейропатии, вызванной химиотерапией; и невралгии,у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение млекопитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1. 5. Способ лечения или профилактики рвоты у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение млекопитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1. 6. Способ лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение млекопитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1. 7. Способ лечения или профилактики депрессии у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение млекопитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1. 8. Способ лечения или профилактики депрессии у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение млекопитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1 и антидепрессанта,так что в сочетании они дают эффективную помощь. 9. Способ лечения или профилактики тревоги у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение мле 002405 48 копитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1. 10. Способ лечения или профилактики тревоги у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение млекопитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1 и агента, понижающего тревогу, так что в сочетании они дают эффективную помощь. 11. Способ лечения или профилактики шизофрении у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение млекопитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1. 12. Способ лечения или профилактики шизофрении у млекопитающих при необходимости такого лечения, который включает введение млекопитающему эффективного количества полиморфной формы по п.1 и антипсихотического агента, так что в сочетании они дают эффективную помощь. 13. Способ получения формы I 2-(R)-(1(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина, который включает уравновешивание формы II 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор) фенил-4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил) морфолина в растворителе, который выбирают из этанола, 2-пропанола, ацетонитрила и изопропилацетата. 14. Продукт, полученный способом по п.13. 15. Способ получения формы I 2-(R)-(1(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина, который включает нагревание образца 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3(5-оксо-1 Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина формы II до температуры от 215 до 230 С и затем охлаждение образца до температуры окружающей среды. 16. Способ по п.15, где форма II исходного 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил) этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо 1 Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей характерные отражения приблизительно 12,6, 16,7, 17,1, 17,2, 18,0, 20,1,20,6, 21,1, 22,8, 23,9 и 24,8 (2 тэта). 17. Способ получения формы I 2-(R)-(1(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксo-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина, который включает суспендирование 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил 4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина формы II в растворе метанол/вода; добавление затравочных кристаллов формы I 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил) этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-oкco1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина; перемешивание полученной смеси при температуре около 0-50 С в течение времени,достаточного для образования формы I 2-(R)-(1(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина; и сбор полученной формы I 2-(R)-(1-(R)-(3,5 бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(3)-(4-фтор) фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4H-1,2,4-триазоло)метил) морфолина. 18. Способ по п.17, где форма II исходного 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил) этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо 1 Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей характерные отражения приблизительно 12,6, 16,7, 17,1, 17,2, 18,0, 20,1,20,6, 21,1, 22,8, 23,9 и 24,8 (2 тэта). 19. Продукт, полученный способом по п.18. 20. Полиморфная форма соединения 2-(R)(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4H-1,2,4 триазоло)метил)морфолина,отличающаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерными отражениями приблизительно 12,0, 15,3, 16,6, 17,0, 17,6, 19,4, 20,0, 21,9, 23,6, Фиг. 1 50 23,8 и 24,8 (2 тэта), которая, по существу, не содержит полиморфную форму соединения 2(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил) этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо 1 Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина, отличающуюся рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерными отражениями приблизительно 12,6, 16,7, 17,1, 17,2, 18,0, 20,1,20,6, 21,1, 22,8, 23,9 и 24,8 (2 тэта). 21. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и полиморфную форму соединения 2-(R)-(1-(R)(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4 фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло) метил)морфолина, отличающуюся рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерными отражениями приблизительно 12,0, 15,3,16,6, 17,0, 17,6, 19,4, 20,0, 21,9, 23,6, 23,8 и 24,8(2 тэта), которая, по существу, не содержит полиморфную форму соединения 2-(R)-(1-(R)-(3,5 бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор) фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4 Н-1,2,4-триазоло)метил) морфолина, отличающуюся рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерными отражениями приблизительно 12,6, 16,7, 17,1,17,2, 18,0, 20,1, 20,6, 21,1, 22,8, 23,9 и 24,8 (2 тэта).

МПК / Метки

МПК: A61K 31/5375, A61P 25/28, C07D 265/32

Метки: тахикинина, 2-(r, 3,5-бис, антагониста, качестве, полиморфная, триазоло, 4h-1, этокси, 4-фтор, 5-оксо-1h, фенил, метил)морфолина, трифторметил, рецептора, форма

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/26-2405-polimorfnaya-forma-2-r-1-r-35-bis-triftormetil-fenil-etoksi-3-s-4-ftor-fenil-4-3-5-okso-1h-4h-1-2-4-triazolo-metilmorfolina-v-kachestve-antagonista-receptora-tahikinina.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Полиморфная форма 2-(r) – (1- (r) – (3,5-бис (трифторметил) фенил) этокси) -3- (s) – (4-фтор) фенил – 4 – (3 – (5-оксо-1h, 4h-1, 2, 4 – триазоло) метил)морфолина в качестве антагониста рецептора тахикинина</a>

Похожие патенты