Пиперазин-1-илтрифторметилзамещенные пиридины в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов d2-рецепторов дофамина

Есть еще 18 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

Рисунок 1

где -A1=A2- представляет -N=CR1- или -CR1=N-;

R1 представляет водород, циано, C1-3алкилокси или C1-3алкил;

R2 представляет фенил, фенил, замещенный галогеном,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где

-A1=A2- представляет -N=CR1-;

R1 представляет водород, циано или метокси;

R2 представляет фенил или фенил, замещенный галогеном,

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где

-A1=A2- представляет -CR1=N-;

R1 представляет водород, метил, циано или метокси;

R2 представляет фенил или фенил, замещенный галогеном,

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая антипсихотическим действием, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1.

5. Применение соединения по п.1 в психиатрии для лечения или предотвращения нарушений центральной нервной системы.

6. Применение соединения по п.5 в качестве антипсихотического средства.

Текст

Смотреть все

ПИПЕРАЗИН-1-ИЛТРИФТОРМЕТИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ БЫСТРО ДИССОЦИИРУЮЩИХСЯ АНТАГОНИСТОВ D2-РЕЦЕПТОРОВ ДОФАМИНА Изобретение относится к пиперазин-1-илтрифторметилзамещенным пиридинам, которые представляют собой быстро диссоциирующиеся антагонисты D2-рецепторов дофамина, способам получения этих соединений, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве активного ингредиента. Соединения находят применение в качестве лекарственных средств для лечения или предотвращения расстройств центральной нервной системы, например шизофрении, путем оказания антипсихотического эффекта без двигательных побочных эффектов.(BE), Ван Гол Михиль Люк Мария(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE) Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к пиперазин-1-илтрифторметилзамещенным пиридинам, которые представляют собой быстро диссоциирующиеся антагонисты D2-рецепторов дофамина, способам получения этих соединений и фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве активного ингредиента. Соединения могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения и предотвращения расстройств центральной нервной системы, например шизофрении, путем оказания антипсихотического эффекта без двигательных побочных эффектов. Описание изобретения Шизофрения представляет собой тяжелое и хроническое психическое заболевание, которое поражает приблизительно 1% населения. Клинические симптомы проявляются относительно рано в течение жизни, в целом возникая в подростковый период или в раннем взрослом возрасте. Симптомы шизофрении обычно делятся на симптомы, описываемые как позитивные, включая галлюцинации, бред и дезорганизованное мышление, и симптомы, именуемые негативными, которые включают социальную самоизоляцию, сниженную эмоциональную реакцию, бедность речи и неспособность испытывать удовольствие. Кроме того, пациенты с шизофренией страдают дефицитами когнитивной функции, такими как нарушение внимания и памяти. Этиология заболевания еще неизвестна, но была выдвинута гипотеза о том,что в основе симптомов шизофрении лежит аберрантное действие нейромедиаторов. Наиболее часто рассматриваемой гипотезой является дофаминергическая гипотеза; она предполагает, что гиперактивность дофаминовой передачи ответственна за позитивные симптомы, наблюдаемые у пациентов, страдающих шизофренией. Эта гипотеза основана на наблюдении, что лекарственные средства, усиливающие выделение дофамина, такие как амфетамин или кокаин, могут вызвать психоз, и на корреляции, которая существует между клиническими дозами антипсихотических средств и их активностью блокирования D2-рецепторов дофамина. Все выпускаемые промышленностью антипсихотические средства опосредуют свою терапевтическую эффективность против позитивных симптомов блокированиемD2-рецепторов дофамина. Кроме клинической эффективности, представляется, что основные побочные эффекты антипсихотических средств, такие как экстрапирамидальные симптомы (EPS) и медленная дискинезия, также связаны с антагонизмом в отношении дофамина. Указанные инвалидизирующие побочные эффекты чаще всего появляются при применении типичных антипсихотических средств или антипсихотических средств первого поколения (например, галоперидола). Они менее выражены при применении атипичных антипсихотических средств или антипсихотических средств второго поколения (например, рисперидона, оланзапина) и даже, по существу, отсутствуют при применении клозапина, который считается прототипичным атипичным антипсихотическим средством. Среди различных теорий,предложенных для объяснения более низкой частоты EPS, наблюдаемой при применении атипичных антипсихотических средств, теория, которая привлекла больше внимание в течение последних 15 лет,представляет собой мультирецепторную гипотезу. Она исходит из исследований связывания рецепторов,показывающих, что многие атипичные антипсихотические средства взаимодействуют с различными другими рецепторами нейромедиаторов, в дополнение к D2-рецепторам дофамина, в частности с 5-HT2 рецепторами серотонина, тогда как типичные антипсихотические средства, подобные галоперидолу, более селективно связываются с D2-рецепторами. Эта теория оспаривалась в последние годы, потому что все основные антипсихотические средства полностью занимают 5-HT2-рецепторы серотонина в клинически релевантных дозировках, но все же отличаются по индукции двигательных побочных эффектов. В качестве альтернативы мультирецепторной теории Kapur и Seeman ("Does fast dissociation from thedopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics: A new hypothesis", Am. J. Psychiatry,2001, 158:3, p. 360-369) предположили, что атипичные антипсихотические средства могут быть отличны под действием типичных антипсихотических средств скоростями, с которыми они диссоциируются под действием D2-рецепторов дофамина. Быстрая диссоциация под действием D2-рецепторов сделала бы антипсихотическое средство более приспосабливающимся к физиологической дофаминовой передаче,обеспечивая возможность достижения антипсихотического эффекта без побочных двигательных эффектов. Эта гипотеза особенно убедительна, когда рассматривается клозапин и кветиапин. Эти два лекарственных средства имеют более высокую скорость диссоциации под действием D2-рецепторов дофамина, и они связаны с более низким риском индукции EPS у людей. Наоборот, типичные антипсихотические средства, связанные с высокой частотой EPS, представляют собой самые медленно диссоциирующиеся антагонисты D2-рецепторов дофамина. Поэтому идентификация новых лекарственных средств на основании скорости их диссоциации под действием D2-рецепторов дофамина представляется обоснованной стратегией для предоставления новых атипичных антипсихотических средств. Как указано ранее, современные атипичные антипсихотические средства взаимодействуют со многими различными рецепторами нейромедиаторов. Некоторые из этих взаимодействий (таких как блокада 5-HT6-рецепторов серотонина и D3-рецепторов дофамина) могут быть благоприятны, когда рассматриваются нарушения когнитивной функции и негативные симптомы. Действительно, многочисленные преклинические данные показали, что антагонизм в отношении 5-HT6-рецепторов оказывает положительные эффекты на когнитивные процессы у грызунов (Mitchell and Neumaier (2005), 5-HT6 receptors: a novel-1 019048 5-HT6-рецепторов был также связан с подавлением аппетита и потребления пищи. Кроме того, антагонизм в отношении D3-рецепторов усиливает социальное взаимодействие у крыс, свидетельствуя о возможном благоприятном воздействии на негативные симптомы у пациентов, страдающих шизофренией(Joyce and Millan (2005), Dopamine D3 receptor antagonist as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 10: 917-925). С другой стороны, другие взаимодействия (например, с 1 адренергическими, H1 гистаминовыми и 5-HT2 С серотониновыми рецепторами) связываются с опосредованием побочных эффектов,включая гипотензию, седативное действие, метаболические расстройства и прибавку массы тела. Поэтому дополнительной целью является комбинирование свойств быстрой диссоциации под действиемD2-рецепторов с ингибированием 5-HT6-рецепторов серотонина и D3-рецепторов дофамина в отсутствие взаимодействий с 1 адренергическими, H1 гистаминовыми и 5-HT2 С серотониновыми рецепторами. Ожидается, что такой профиль предоставит новые соединения, эффективные против позитивных симптомов, негативных симптомов и когнитивных нарушений, в то же время оказывающие менее выраженные или отсутствующие основные побочные эффекты, связанные с современными антипсихотическими средствами. Целью настоящего изобретения является создание новых соединений, которые представляют собой быстро диссоциирующиеся антагонисты D2-рецепторов дофамина, а также антагонисты 5-HT6 рецепторов серотонина и D3-рецепторов дофамина, которые имеют предпочтительный фармакологический профиль, как объясняется выше в настоящем описании, в частности сниженные побочные эффекты,и умеренные или не принимаемые в расчет взаимодействия с другими рецепторами, что приводит к сниженному риску развития метаболических расстройств. Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)R2 представляет фенил, фенил, замещенный галогеном,или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения в соответствии с изобретением представляют собой быстро диссоциирующиеся антагонисты D2-рецепторов. Кроме того, настоящие соединения имеют приблизительно такое же сродство сD3-рецепторами дофамина и 5-HT6-рецепторами серотонина, как с D2-рецепторами дофамина. Пока по данным тестирования, указанные соединения представляют собой антагонисты трех подтипов рецепторов. Данное свойство делает соединения в соответствии с изобретением подходящими для применения в медицине при лечении или предотвращении шизофрении, шизофрениформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, разделенного психотического расстройства, психотического расстройства вследствие общего медицинского состояния, психотического расстройства, вызванного химическими веществами, психотического расстройства, не определенного иным образом; психоза, связанного с деменцией; большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, пременструального дисфорического расстройства, депрессивного расстройства, не определенного иным образом, биполярного расстройства I, биполярного расстройства II, циклотимического расстройства, биполярного расстройства, не определенного иным образом, расстройства настроения вследствие общего медицинского состояния, расстройства поведения, вызванного химическими веществами, расстройства поведения, не определенного иным образом; генерализованного тревожного расстройства, навязчиво-компульсивного расстройства, панического расстройства,острого стрессового расстройства, посттравматического стрессового расстройства, задержки психического развития, первазивных расстройств развития, расстройств с дефицитом внимания, гиперактивного расстройства с дефицитом внимания, расстройств агрессивного поведения, расстройства личности параноидного типа, расстройства личности шизоидного типа, расстройства личности шизотипического типа,тиковых расстройств, синдрома Туретта, зависимости от химических веществ; злоупотребления химическими веществами; синдрома отмены химических веществ; трихотилломании; состояний, при которых нарушена когнитивная функция, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, деменции с тельцами Леви, деменции вследствие ВИЧ инфекции, деменции вследствие заболевания Крейтцфельдта-Якоба; амнестических расстройств; незначительного когнитивного нарушения и возрастного снижения когнитивной функции и расстройств приема пищи, таких как анорексии и булимии; и ожирения. Специалист в данной области может выбрать соединения на основании экспериментальных данных,представленных в разделе "Экспериментальная часть". В пределах изобретения предусматривается любой выбор соединений.R2 представляет фенил или фенил, замещенный галогеном,и их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение, кроме того, относится к соединениям формулы (I), гдеR2 представляет фенил или фенил, замещенный галогеном,и их фармацевтически приемлемым солям. Среди соединений формулы (I) и его стереоизомерных форм наибольший интерес представляют,например, следующие: 5-фенил-3-пиперазин-1-ил-6-трифторметилпиридин-2-ол (A17),1-[4-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазин (B1),4-фенил-6-пиперазин-1-ил-3-трифторметилпиперидин-2-карбонитрил (B2),1-(6-метокси-4-фенил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин (B3),1-(5-фенил-6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин (В 4),1-(2-метокси-5-фенил-6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин (В 5),1-[5-(4-фторфенил)-2-метокси-6-трифторметилпиридин-3-ил]пиперазин (В 6),5-фенил-3-пиперазин-1-ил-6-трифторметилпиридин-2-карбонитрил (В 7) и 1-(2-метил-5-фенил-6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин (В 8) и их сольваты и соли. По всему описанию термин "C1-3 алкил" при использовании отдельно или при использовании в комбинациях, таких как "С 1-3 алкилокси", "ди-C1-3 алкиламино", включает, например, метил, этил, пропил,1-метилэтил, термин "галоген" включает хлор, бром и йод; термин "моногалоген-С 1-3 алкил" включает,например, фторметил, хлорметил и 1-фторэтил; термин "полигалоген-С 1-3 алкил" включает, например,дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил, пентафторэтил, гептафторпропил и нонафторбутил. Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой те, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, фармацевтически приемлемые или неприемлемые,включены в объем настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые соли определяются как включающие терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединения в соответствии с формулой (I). Указанные соли могут быть получены обработкой основной формы соединений в соответствии с формулой (I) соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами,например галогенводородной кислотой, в частности хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, азотной и фосфорной кислотами; органическими кислотами, например уксусной, гидроксиуксусной,пропановой, молочной, пировиноградной, щавелевой, малоновой, янтарной, малеиновой, миндальной,фумаровой, яблочной, винной, лимонной, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой,п-толуолсульфоновой, цикламовой, салициловой, п-аминосалициловой и памовой кислотами. Наоборот,указанные солевые формы могут быть превращены в свободные формы обработкой соответствующим основанием. Получение Соединения формулы (I), где -A1=A2- представляет -N=CR1-; R1 представляет водород и R2 определен выше, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (II)R2 определен выше; галоген представляет хлор, бром или йод, с пиперазином,в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, в реакционном подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, в подходящих реакционных условиях, таких как подходящая температура, обеспечиваемая или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.-3 019048 Соединения формулы (II), где A1 представляет N; R2 определен выше и галоген представляет хлор,бром или йод, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (III)R2 определен выше; галоген 1 и галоген 2 независимо представляют хлор, бром или йод,с арилбороновой кислотой в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии подходящего основания, такого как фосфат калия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и вода, в подходящих условиях реакции,таких как подходящая температура, обеспечиваемая или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения, в течение некоторого периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединения формулы (III), где A1 представляет N, галоген 1 представляет хлор, а галоген 2 представляет йод, могут быть получены от выпускающих компаний. Соединения формулы (III), где A1 представляет N и галоген 1 и галоген 2 представляют хлор, могут быть получены процедурами, аналогичными процедурам, описанным в документе Noble, S.A.; Oshiro, G.; Malecha, J.W.; Zhao, С.; Robinson, C.K.M.;Duron, S.G.; Sertic, M.; Lindstrom, A.; Shiau, Andrew; В., Christopher; K., Mehmet; L., Boliang; G., Steven. 2006, WO 2006/055187 A1 20060526. Соединения формулы (I), где -A1=A2-, R1 и R2 определены выше, могут быть также получены путем снятия защиты защитной группой в соединении формулы (IV) где L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил;-A1=A2-, R1 и R2 определены выше,в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане или хлористо-водородная кислота в 1,4-диоксане, когда L представляет трет-бутилоксикарбонильную группу. Соединения формулы (IV), где -A1=A2- представляет -N=CR1-; R1 представляет циано и R2 определен выше; a L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (IVa)L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил; иY представляет галоген, например хлор, бром или йод,с цианидом цинка в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в подходящих условиях взаимодействия, таких как подходящая температура, обеспечиваемая или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения, в течение некоторого периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединения формулы (IVa), где A1 представляет N; R2 определен выше и Y представляет галоген,например хлор, бром или йод, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (V)L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил; и галоген представляет хлор, бром или йод,-4 019048 с арилбороновой кислотой в присутствии подходящего катализатора, такого как транс-Pd(OAc)2(Cy2NH)2(полученного следующей процедурой, описанной в публикации Тао, В.; Boykin, D.W. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7993-7996), в присутствии подходящего основания, такого как фосфат калия, в подходящем инертном растворителе, таком как этанол, в подходящих условиях взаимодействия, таких как подходящая температура, обеспечиваемая или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения, в течение некоторого периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединения формулы (V), где A1 представляет N; L представляет подходящую защитную группу,такую как трет-бутилоксикарбонил; и галоген представляет хлор, бром или йод, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VI)L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил; и галоген представляет хлор, бром или йод,в присутствии подходящего основания, такого как смесь бутиллития и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низких температурах, обычно в диапазоне от -78 до 0C. Соединения формулы (VI), где A1 представляет N; L представляет подходящую защитную группу,такую как трет-бутилоксикарбонил; и галоген представляет хлор или йод, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VII) где L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил,в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе,таком как ацетонитрил, и в подходящих условиях взаимодействия, таких как подходящая температура,обеспечиваемая или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения, в течение некоторого периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединения формулы (VII), где A1 представляет N и галоген представляет хлор или йод, могут быть получены у выпускающих компаний. Соединения формулы (VIII), где L представляет подходящую защитную группу, такую как третбутилоксикарбонил, могут быть получены у выпускающих компаний. Соединения формулы (IV), где -A1=A2- представляет -N=CR1-; R1 представляет C1-3 алкил; R2 определен выше и L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (IVa), где A1 представляет N; R2 определен выше;L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил; и галоген представляет хлор, бром или йод, с реагентом алкилолова в присутствии подходящего катализатора, такого как дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(II), и в присутствии подходящей неорганической соли, такой как хлорид лития, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в подходящих условиях взаимодействия, таких как подходящая температура, обеспечиваемая или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения, в течение некоторого периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединения формулы (IV), где -A1=A2- представляет -N=CR1-; R1 представляет C1-3 алкилокси; 2R определен выше и L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил,могут быть получены взаимодействием соединения формулы (IVa), где A1 представляет N; R2 определен выше; L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил; и галоген представляет хлор, бром или йод, со спиртом в присутствии подходящего основания, такого как соль натрия или калия, соответствующего спирта, в подходящем растворителе, таком как соответствующий-5 019048 спирт, в подходящих условиях взаимодействия, таких как подходящая температура, обеспечиваемая или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения в течение некоторого периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединения формулы (IV), где -A1=A2- представляет -CR1=N-; R1 представляет водород; R2 определен выше и L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (IX)L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил,с фторсульфонилдифторацетатом метила в присутствии подходящего катализатора, такого как йодид меди(I), в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в подходящих условиях взаимодействия, таких как подходящая температура, обеспечиваемая или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения, в течение некоторого периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединения формулы (IX), где -A1=A2- представляет -CR1=N-; R1 представляет водород; R2 определен выше и L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (X)L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил,с йодом в присутствии подходящего основания, такого как трифторацетат серебра, в подходящем растворителе, таком как метанол, в подходящих условиях взаимодействия, таких как подходящая температура, обычно в диапазоне от комнатной температуры до 100C, обеспечиваемая или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения, в течение некоторого периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединения формулы (X), где -A1=A2- представляет -CR1=N-; R1 представляет водород; R2 определен выше и L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XI)L представляет подходящую защитную группу и галоген представляет хлор, бром или йод,с арилбороновой кислотой в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий 10% на активированном угле, в присутствии подходящего лиганда, такого как дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенил, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь N,N-диметилацетамида и воды, в подходящих условиях взаимодействия, таких как подходящая температура, обеспечиваемая или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения в течение некоторого периода времени, обеспечивающего завершение реакции.-6 019048 Соединения формулы (XI), где -A1=A2- представляет -CR1=N-; R1 представляет водород; L представляет подходящую защитную группу и галоген представляет хлор, бром или йод, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XII)R1 представляет водород и галоген 1 и галоген 2 представляют хлор, бром или йод,с пиперазином формулы (VIII), где L представляет подходящую защитную группу, такую как третбутилоксикарбонил, в присутствии подходящего катализатора, такого как аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ, в присутствии подходящего лиганда, такого как(R)-(+)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, в присутствии подходящего основания, такого как трет-бутоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как толуол, и в подходящих условиях взаимодействия, таких как подходящая температура, обеспечиваемая или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения в течение некоторого периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединения формулы (XII), где -A1=A2- представляет -CR1=N-; R1 представляет водород, галоген 1 и галоген 2 представляют независимо хлор, бром или йод, могут быть получены у выпускающих компаний. Соединения формулы (IV), где -A1=A2- представляет -CR1=N-; R1 представляет C1-3 алкилокси; 2R определен выше и L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил,могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XIII)L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил; и галоген представляет хлор, бром или йод,с арилбороновой кислотой в присутствии подходящего катализатора, такого палладий 10% на активированном угле, в присутствии подходящего лиганда, такого как дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенил, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь N,N-диметилацетамид и вода, в подходящих условиях взаимодействия, таких как подходящая температура, обеспечиваемая или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения, в течение некоторого периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединения формулы (IV), где -A1=A2- представляет -CR1=N-; R1 представляет C1-3 алкилокси;L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил; и галоген представляет хлор, бром или йод, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XIV)R1 представляет C1-3 алкилокси и галоген представляет хлор, бром или йод,с пиперазином формулы (VIII), где L представляет подходящую защитную группу, такую как третбутилоксикарбонил, в присутствии подходящего катализатора, ацетата палладия(II), в присутствии подходящего лиганда, такого как (R)-(+)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как толуол, и в подходящих условиях взаимодействия, таких как подходящая температура, обеспечиваемая обычным нагреванием или в условиях микроволнового облучения, в течение некоторого периода времени, обеспечивающего завершение реакции.-7 019048 Соединение формулы (XIV), где -A1=A2- представляет -CR1=N-; R1 представляет C1-3 алкилокси и галоген представляет хлор, бром или йод, могут быть получены взаимодействием соединения формулы где галоген представляет хлор, бром или йод,с реагентом формулы R3-W, где R3 представляет С 1-3 алкил и W представляет уходящую группу, такую как галоген, например хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси,трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, в присутствии основания, такого как карбонат серебра или диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как бензол или ацетонитрил, и в подходящих условиях взаимодействия, таких как подходящая температура, обеспечиваемая или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения, в течение некоторого периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединения формулы (XV), где галоген представляет хлор, бром или йод, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XVI) с N-галогенсукцинимидом в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или ацетонитрил, в подходящих условиях взаимодействия, таких как температуры, обычно находящиеся в диапазоне от 0 до 100C, обеспечиваемые или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения, в течение некоторого периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединения формулы (XVI) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XVII) с йодом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе,таком как вода, в подходящих условиях взаимодействия, таких как температуры, обычно находящиеся в диапазоне от 0 до 100C, обеспечиваемые или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения, в течение некоторого периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединения формулы (IV), где -A1=A2- представляет -CR1=N-; R1 представляет циано; R2 определен выше и L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XVIII)L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил; иX представляет сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси,с цианидом цинка в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в подходящих условиях взаимодействия, таких как подходящая температура, обеспечиваемая или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения в течение некоторого периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединения формулы (XVIII), где А 2 представляет азот; R2 определен выше; L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил; и X представляет сульфонилоксигруппу,например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XIX)L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил,с сульфоновым ангидридром, таким как трифторметансульфоновый ангидрид, в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в подходящих условиях взаимодействия, таких как подходящая температура, обычно в диапазоне от 0C до комнатной температуры. Соединения формулы (XIX), где А 2 представляет азот; R2 определен выше и L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XX) где А 2 представляет азот и R2 определен выше,с защитным реагентом, таким как ди-трет-бутилдикарбонат, в присутствии подходящего основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в подходящих условиях, таких как подходящая температура, обычно в диапазоне от 0C до комнатной температуры. Соединения формулы (XX), где А 2 представляет азот и R2 определен выше, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (IV), где -A1=A2- представляет -CR1=N-; R1 представляет метокси; R2 определен выше и L представляет подходящую защитную группу, такую как третбутилоксикарбонил, с подходящей кислотой, такой как бромисто-водородная кислота, в подходящем растворителе, таком как вода, в подходящих условиях взаимодействия, таких как подходящая температура, обеспечиваемая или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения, в течение некоторого периода времени для завершения реакции. Соединения формулы (IV), где -A1=A2- представляет -CR1=N-; R1 представляет C1-3 алкил; R2 определен выше и L представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XVIII) с реагентом алкилоловом в присутствии подходящего катализатора, такого как дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(II), и в присутствии подходящей неорганической соли, такой как хлорид лития, в подходящем растворителе, таком какN,N-диметилформамид, в подходящих условиях взаимодействия, таких как подходящая температура,обеспечиваемая или обычным нагреванием, или в условиях микроволнового облучения, в течение некоторого периода времени для завершения реакции. Фармакология. Для обнаружения антипсихотических соединений, активных в отношении позитивных и негативных симптомов и когнитивного нарушения и имеющих улучшенный профиль безопасности (низкую частоту EPS и отсутствие метаболических расстройств), заявители провели скрининг для выявления соединений, селективно взаимодействующих с D2-рецепторами дофамина, и быстро диссоциирующихся от этих рецепторов, и, кроме того, имеющих сродство с D3-рецепторами дофамина, а также с 5-HT6 рецепторами серотонина. Сначала проводили скрининг соединений в отношении их сродства сD2-рецепторами в анализе связывания с использованием [3 Н]спиперона и человеческих клеточных мембран с D2L-рецепторами. Соединения, проявляющие IC50 менее чем 10 мкМ, тестировали в непрямом анализе, адаптированном из способа, описанного в публикации Josee E. Leysen and Walter Gommeren,Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845, для оценки скорости их диссоциации. Далее проводили скрининг некоторых из соединений на панели более чем из 50 обычных рецепторов, сопряженных с G-белком (CEREP) и обнаружили, что они имеют чистый профиль, т.е. имели низкое сродство с тестируемыми рецепторами, за исключением D3-рецепторов дофамина и 5-HT6-рецепторов серотонина. Некоторые из соединений далее тестировали на моделях in vivo, таких как "Тест антагонизма в отношении вызванного апоморфином возбуждения у крыс", и обнаружили, что они активны и биодоступны. С учетом указанной выше фармакологии соединений формулы (I) следует, что они подходят для применения в качестве лекарственного препарата, в частности для применения в качестве антипсихотического средства. Конкретнее, соединения подходят для применения в качестве лекарственного препарата при лечении или предотвращении шизофрении, шизофрениформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, разделенного психотического расстройства, психотического расстройства вследствие общего медицинского состояния,-9 019048 психотического расстройства, вызванного химическими веществами, психотического расстройства, не определенного иным образом, психоза, связанного с деменцией, большого депрессивного расстройства,дистимического расстройства, пременструального дисфорического расстройства, депрессивного расстройства, не определенного иным образом, биполярного расстройства I, биполярного расстройства II,циклотимического расстройства, биполярного расстройства, не определенного иным образом, расстройства настроения вследствие общего медицинского состояния, расстройства поведения, вызванного химическими веществами, расстройства поведения, не определенного иным образом; генерализованного тревожного расстройства, навязчиво-компульсивного расстройства, панического расстройства, острого стрессового расстройства, посттравматического стрессового расстройства; задержки психического развития, первазивных расстройств развития, расстройств с дефицитом внимания, гиперактивного расстройства с дефицитом внимания, расстройств агрессивного поведения; расстройства личности параноидного типа, расстройства личности шизоидного типа, расстройства личности шизотипического типа,тиковых расстройств, синдрома Туретта; зависимости от химических веществ, злоупотребления химическими веществами, синдрома отмены химических веществ и трихотилломании. В связи с их антагонистической активностью в отношении 5-HT6-рецепторов соединения по настоящему изобретению могут,кроме того, применяться для лечения или предотвращения состояний, при которых нарушена когнитивная функция; болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, деменции с тельцами Леви, деменции вследствие ВИЧ инфекции, деменции вследствие болезни Крейтцфельдта-Якоба; амнестических расстройств; незначительного когнитивного нарушения и возрастного снижения когнитивной функции. Для оптимизации лечения пациентов, страдающих расстройством, указанным в предыдущем абзаце, соединения формулы (I) могут вводиться вместе с другими психотропными соединениями. Так, в случае шизофрении целью лечения могут быть негативные и когнитивные симптомы. Настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих такими расстройствами, причем указанный способ включает системное введение терапевтического количества соединения формулы (I), эффективного при лечении указанных выше расстройств. Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I), как определено выше в настоящем описании, для получения лекарственного средства, в частности антипсихотического лекарственного средства, конкретнее, лекарственного средства для лечения или предотвращения шизофрении, шизофрениформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства,кратковременного психотического расстройства, разделенного психотического расстройства, психотического расстройства вследствие общего медицинского состояния, психотического расстройства, вызванного химическими веществами, психотического расстройства, не определенного иным образом, психоза,связанного с деменцией, большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, пременструального дисфорического расстройства, депрессивного расстройства, не определенного иным образом, биполярного расстройства I, биполярного расстройства II, циклотимического расстройства, биполярного расстройства, не определенного иным образом, расстройства настроения вследствие общего медицинского состояния, расстройства поведения, вызванного химическими веществами, расстройства поведения, не определенного иным образом, генерализованного тревожного расстройства, навязчивокомпульсивного расстройства, панического расстройства, острого стрессового расстройства, посттравматического стрессового расстройства, задержки психического развития, первазивных расстройств развития, расстройств с дефицитом внимания, гиперактивного расстройства с дефицитом внимания, расстройств агрессивного поведения, расстройства личности параноидного типа, расстройства личности шизоидного типа, расстройства личности шизотипического типа, тиковых расстройств, синдрома Туретта, зависимости от химических веществ, злоупотребления химическими веществами, синдрома отмены химических веществ, трихотилломании и состояний, при которых нарушена когнитивная функция, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, деменции с тельцами Леви, деменции вследствие ВИЧ инфекции, деменции вследствие болезни Крейтцфельдта-Якоба; амнестических расстройств; незначительного когнитивного нарушения и возрастного снижения когнитивной функции. Специалисты в лечении таких заболеваний могут определить эффективное терапевтическое суточное количество по результатам теста, представленным ниже. Эффективное терапевтическое суточное количество составляет от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг массы тела, предпочтительнее от примерно 0,02 до примерно 1 мг/кг массы тела. Фармацевтические композиции. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве ингредиента терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с формулой (I). Для облегчения введения обсуждаемые соединения могут включаться в состав различных фармацевтических форм в зависимости от пути введения. Соединения в соответствии с изобретением, в частности соединения в соответствии с формулой (I), их фармацевтически приемлемая кислотно- или основно-аддитивная соль, могут включаться в состав различных фармацевтических форм в целях введения. В качестве соответствующих композиций могут быть приведены все композиции, обычно используемые- 10019048 для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, возможно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента комбинируется в тщательной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель может принимать широкое разнообразие форм, в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Эти фармацевтические композиции желательно представлены в стандартной лекарственной форме, подходящей, в частности, для перорального, ректального,чрескожного введения, парентеральной инъекцией или ингаляцией. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме могут использоваться любые из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов,таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связывающие агенты, разрыхлители и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду легкости их введения таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительные пероральные лекарственные формы, и очевидно, что в этом случае используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере по большей части, хотя могут включаться другие ингредиенты, например, для содействия растворимости. Например, могут быть получены инъецируемые растворы, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Инъецируемые растворы, содержащие соединения формулы (I), могут включаться в состав в масле для продолжительного действия. Соответствующими маслами для этой цели являются, например, арахисовое масло, кунжутное масло, масло хлопковых семян, кукурузное масло, соевое масло,синтетические сложные эфиры глицерина длинноцепочечных жирных кислот и смеси этих и других масел. Могут быть также получены инъецируемые суспензии, и в этом случае могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Включены также препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения, незадолго до применения, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель, возможно, включает агент, усиливающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент, возможно, в комбинации с подходящими добавками любой природы в небольших пропорциях, причем добавки не оказывают существенного повреждающего воздействия на кожу. Указанные добавки могут содействовать нанесению на кожу и/или могут помочь при получении желательных композиций. Эти композиции могут вводиться различными путями, например в виде трансдермальной системы, в виде наносимого пятна, в виде мази. Кислотноили основно-аддитивные соли соединений формулы (I) ввиду их повышенной растворимости в воде относительно их соответствующих основных или кислотных форм больше подходят при получении водных композиций. Особенно предпочтительно составлять указанные выше фармацевтические композиции в стандартных лекарственных формах для легкости введения и равномерности дозировки. Используемый в настоящем описании термин "стандартная лекарственная форма" относится к физически дискретным единицам,подходящим в качестве стандартных дозировок, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желательного терапевтического эффекта в ассоциации с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п., и их отдельные множественные формы. Поскольку соединения в соответствии с изобретением представляют собой сильнодействующие соединения, которые можно вводить перорально, то особенно предпочтительны фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, для перорального введения. Для повышения растворимости и/или устойчивости соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может иметь преимущество использование -, - или -циклодекстринов или их производных, в частности гидроксиалкилзамещенных циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-циклодекстрин. Совместные растворители, такие как спирты, также могут улучшить растворимость и/или устойчивость соединений в соответствии с изобретением в фармацевтических композициях. В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция содержит от 0,05 до 99 мас.%,от предпочтительно 0,1 до 70 мас.%, предпочтительнее от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, предпочтительнее от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, причем все процентные доли основаны на общей массе композиции. Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не ограничения объема настоящего изобретения. Экспериментальная часть Далее, в описании используются следующие сокращения:"LCMS" - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия,"GCMS" - газовая хроматография/масс-спектрометрия,"HPLC" - высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ),"UPLC" - сверхэффективная жидкостная хроматография,"транс-Pd(OAc)2(Cy2NH)2" - ацетат транс-1,1'-бис-(дициклогексиламин)палладия(II),"мин" - минуты,"ч" - часы,"Rt" - время удерживания (в минутах),"[М+Н]+" - протонированная масса свободного основания соединения,"[М-Н]-" - депротонированная масса свободного основания соединения,"m.p." - точка плавления. Реакции при содействии микроволнового излучения выполняли на однорежимном микроволновом реакторе: Emrys Optimizer microwave reactor (Personal Chemistry А.В., в настоящее время Biotage). Тонкослойную хроматографию (TLC) проводили на планшетах из силикагеля 60 F254 (Merck) с использованием растворителей класса реагентов. Колоночную флэш-хроматографию выполняли на силикагеле, размер частиц 60 , меш = 230-400 (Merck) в соответствии со стандартными методиками. Автоматическую колоночную флэш-хроматографию выполняли с использованием готовых для соединения картриджей от компании Merck, на нерегулярном силикагеле, размер частиц 15-40 мкм (одноразовые колонки для нормально-фазовой флэш-хроматографии) на системе SPOT или FLASH от компании ArmenInstrument. 1 Н ЯМР спектры регистрировали на спектрометре Bruker DPX-400 или Bruker AV-500 со стандартной последовательностью импульсов, работающих соответственно при 400 и 500 МГц. Химические сдвигипредставляются в частях на миллион (м.д.) ниже по полю от тетраметилсилана (TMS), который использовали в качестве внутреннего стандарта. А. Получение промежуточных соединений. Пример A1. 2-Хлор-4-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин. Получение промежуточного соединения 1(0,175 г, 0,0013 моль) в смеси 1,4-диоксана (3 мл) и насыщенного раствора карбоната калия в воде (3 мл). Смесь нагревали при 140C в течение 20 мин, при 150C в течение еще 10 мин в герметично закрытой пробирке, в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором карбоната натрия в воде. Органический слой отделяли, фильтровали через хлопок и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; гептан в дихлорметане от 20/80 до 50/50). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением A1 (0,285 г, 85%). C12H6ClF4N. Пример А 2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1 карбоновой кислоты. Получение промежуточного соединения 2N-Boc-пиперазина (0,52 г, 0,0028 моль) в ацетонтриле (10 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1 мл,0,0057 моль). Смесь нагревали при 140C в течение 20 мин в герметично закрытой пробирке в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором хлорида аммония в воде и водой. Органический слой отделяли, фильтровали через хлопок и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; гептан в дихлорметане от 30/70 до 0/100). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением А 2 (0,72 г, 85%). C15H19ClF3N3O2. 1- 12019048 Пример A3. Сложный трет-бутиловый ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Получение промежуточного соединения 3 4-(6-хлор-4-йод-5-трифторметилпиридин-2 К раствору 2,5 М н-бутиллития в гексанах (3,21 мл, 0,0064 моль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0C добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (1,73 мл, 0,0096 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до -78C и затем добавляли раствор сложного трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты(А 2) (1,174 г, 0,0032 моль) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78C перед добавлением раствора йода (0,977 г, 0,0039 моль) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивали при -78C в течение еще 45 мин и затем разделяли между 1 М раствором хлористо-водородной кислоты в воде и простом диэтиловом эфире. Смеси давали возможность достичь комнатной температуры и затем органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане от 0/100 до 5/95). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали из гептана с получением A3 (1,025 г, 65%) в виде белого твердого вещества.H ЯМР (500 МГц, CDCl3)м.д.: 1,48 (с, 9 Н), 3,44-3,57 (м, 4 Н), 3,57-3,68 (м, 4 Н), 7,13 (с, 1 Н). Пример А 4. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-хлор-4-фенил-5-трифторметилпиридин-2 ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Получение промежуточного соединения 4 Транс-Pd(OAc)2(Cy2NH)2 (0,015 г, 0,000026 моль) (полученный следующей процедурой, описанной в публикации Тао, В.; Boykin, D.W. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7993-7996) (0,012 г, 0,000020 моль) добавляли к перемешанному раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-4-йод-5 трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (A3) (0,50 г, 0,0010 моль), фенилбороновой кислоты (0,136 г, 0,0011 моль) и фосфата калия (0,647 г, 0,0031 моль) в этаноле (3 мл). Смесь перемешивали при 60C в течение 1 ч в герметично закрытой пробирке. Смесь фильтровали через слой диатомовой земли и фильтрат выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане от 0/100 до 10/90). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением А 4 (0,445 г, 99%) в виде прозрачного сиропа. C21H23ClF3N3O2. Пример А 5. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-циано-4-фенил-5-трифторметилпиридин-2 ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Получение промежуточного соединения 5 тетракис-(Трифенилфосфин)палладий(0) (0,058 г, 0,000050 моль) добавляли к перемешанному раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-4-фенил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1 карбоновой кислоты (А 4) (0,22 г, 0,00050 моль) и цианида цинка (0,082 г, 0,00070 моль) в диметилформамиде (5 мл). Смесь нагревали при 150C в течение 1,5 ч в герметично закрытой пробирке в условиях микроволнового облучения. Смесь распределяли между смесью гептана и дихлорметана и водой. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане от 0/100 до 10/90). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением А 5 (0,137 г, 64%) в виде белого твердого вещества. C22H23F3N4O2. 1- 13019048 Пример А 6. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-метокси-4-фенил-5-трифторметилпиридин-2 ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Получение промежуточного соединения 6 25% раствор метанолата натрия в метаноле (2,53 мл, 0,00060 моль) добавляли к перемешанному раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-4-фенил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин 1-карбоновой кислоты (А 4) (0,22 г, 0,00050 моль) в метаноле (2 мл). Смесь нагревали при 125C в течение 30 мин в герметично закрытой пробирке в условиях микроволнового облучения. Смесь разбавляли дихлорметаном и экстрагировали 1 н. раствором хлористо-водородной кислоты в воде. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане от 0/100 до 5/95). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением А 6 (0,083 г, 38%) в виде белого твердого вещества. C22H26F3N3O3. 1(с, 1 Н), 7,21-7,30 (м, 2 Н), 7,33-7,41 (м, 3 Н). Пример А 7. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Получение промежуточного соединения 7N-Boc-пиперазин (0,52 г, 0,0028 моль) добавляли к перемешанному раствору 3-бром-5 хлорпиридина (1 г, 0,0052 моль), аддукта трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0)-хлороформа (0,269 г,0,00026 моль), (R)-(+)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,324 г, 0,00052 моль) и третбутоксида натрия (1 г, 0,010 моль) в толуоле (20 мл) под потоком N2. Смесь нагревали при 100C в течение 18 ч и затем фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат экстрагировали водой. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане 25/75). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением А 7 (1,3 г, 88%) в виде белого твердого вещества. C14H20ClN3O2. Пример А 8. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-фенилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Получение промежуточного соединения 8(А 7) (1,3 г, 0,0044 моль), фенилбороновой кислоты (0,798 г, 0,0065 моль), 2-дициклогексилфосфин 2',4',6'-триизопропилбифенила (0,416 г, 0,00087 моль), палладия 10% на активированном угле (0,116 г) и карбоната калия (2,413 г, 0,017 моль) в смеси N,N-диметилацетамида (20 мл) и воды (2 мл) в атмосфереN2, нагревали при 85C в течение 18 ч. Смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане 1/99). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением А 8 (1,3 г, 88%). C20H25N3O2. Пример А 9. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-йод-5-фенилпиридин-3-ил)пиперазин-1 карбоновой кислоты. Получение промежуточного соединения 9 К перемешанному раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(5-фенилпиридин-3-ил)пиперазин-1 карбоновой кислоты (А 8) (1 г, 0,0029 моль) в метаноле (10 мл) добавляли трифторацетат серебра (0,784 г,- 14019048 0,0035 моль) и йод (0,897 г, 0,0035 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого периода еще добавляли трифторацетат серебра (0,784 г, 0,0035 моль) и йод (0,897 г,0,0035 моль) и смесь перемешивали еще в течение 5 ч. Смесь фильтровали и к фильтрату добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия в воде. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем разбавляли дихлорметаном. Смесь экстрагировали водой и рассолом. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в дихлорметане 10/90). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением А 9 (0,280 г, 16%) в виде сиропа.H ЯМР (500 МГц, CDCl3)м.д.: 1,48 (с, 9 Н), 3,12-3,24 (м, 4 Н), 3,53-3,63 (м, 4 Н), 7,04 (д, J=3,2 Гц,1 Н), 7,30-7,40 (м, 2 Н), 7,39-7,50 (м, 3 Н), 8,05 (д, J=3,2 Гц, 1 Н). Пример A10. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-фенил-6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин 1-карбоновой кислоты. Получение промежуточного соединения 10 Йодид меди(I) (0,164 г, 0,00086 моль) и фторсульфонилдифторацетат метила (0,108 мл,0,00086 моль) добавляли к перемешанному раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(6-йод-5 фенилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (А 9) (0,2 г, 0,00043 моль) в диметилформамиде(5 мл) в атмосфере N2. Смесь нагревали при 90C в течение 4 ч в герметично закрытой пробирке и после охлаждения разбавляли простым диэтиловым эфиром и промывали 12% раствором аммония в воде. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане 5/95). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением A10 (0,06 г, 34%) в виде сиропа.C21H24F3N3O2. Пример A11. 3-Йод-6-трифторметил-1 Н-пиридин-2-он. Получение промежуточного соединения 11 6-Трифторметил-1 Н-пиридин-2-он (5 г, 0,031 моль) и йод (11,67 г, 0,046 моль) добавляли к перемешанному раствору карбоната калия (12,71 г, 0,092 моль) в воде. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия в воде и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Смесь подкисляли 1 н. раствором хлористоводородной кислоты в воде и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили(MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане 20/80). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением A11 (6,1 г, 69%). C6H3F3INO. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)м.д.: 6,59 (д, J=7,4 Гц, 1 Н), 8,19 (д, J=7,4 Гц, 1 Н), 10,55 (ушир.с, 1 Н). Пример A12. 5-Хлор-3-йод-6-трифторметил-1 Н-пиридин-2-он. Получение промежуточного соединения 12N-Хлорсукцинимид (8,32 г, 0,062 моль) добавляли к перемешанному раствору 3-йод-6 трифторметил-1 Н-пиридин-2-она (6 г, 0,021 моль) в N,N-диметилформамиде (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли еще N-хлорсукцинимид (4,16 г, 0,031 моль) и смесь перемешивали дополнительно в течение 48 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане 2/98). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением A12 (2,95 г, 44%). C6H2F3ClF3INO. Пример A13. 3-Хлор-5-йод-6-метокси-2-трифторметилпиридин. Получение промежуточного соединения 13(15 мл). Смесь перемешивали при 50C в течение 16 ч и затем разбавляли этилацетатом и отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали водой. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане 2/98). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением A13 (1,2 г, 38%) в виде масла. C7H4ClF3INO. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)м.д.: 4,01 (с, 3 Н), 8,16 (с, 1 Н). Пример A14. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-хлор-2-метокси-6-трифторметилпиридин-3 ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Получение промежуточного соединения 14N-Boc-Пиперазин (0,828 г, 0,0044 моль) добавляли к перемешанному раствору 3-хлор-5-йод-6 метокси-2-трифторметилпиридина (A13) (1 г, 0,0030 моль), ацетата палладия(II) (0,033 г, 0,00015 моль),(R)-(+)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,0277 г, 0,00044 моль) и карбоната цезия (1,93 г,0,0059 моль) в толуоле (15 мл) в атмосфере N2. Смесь нагревали при 85C в течение 18 ч, затем фильтровали через слой диатомовой земли и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане 1/99). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением A14 (0,98 г, 84%). C16H21ClF3N3O3. 1(с, 1 Н). Пример A15. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-метокси-5-фенил-6-трифторметилпиридин-3 ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Получение промежуточного соединения 15 Смесь сложного трет-бутилового эфира 4-(5-хлор-2-метокси-6-трифторметилпиридин-3 ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (A14) (0,98 г, 0,0025 моль), фенилбороновой кислоты (0,906 г,0,0074 моль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (0,472 г, 0,00099 моль), палладия 10% на активированном угле (0,132 г) и карбоната калия (1,369 г, 0,010 моль) в смесиN,N-диметилацетамида (12 мл) и воды (1,2 мл) в атмосфере N2 нагревали при 90C в течение 18 ч. Смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане 1/99). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением A15 (0,95 г, 88%) в виде сиропа.A16. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[5-(4-фторфенил)-2-метокси-6 трифторметилпиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты. Получение промежуточного соединения 16 Промежуточное соединение 16 получали из промежуточного соединения A14 в соответствии с последовательностью операций, аналогичной той, которая применялась для синтеза промежуточного соединения 15, в виде сиропа. C22H25F4N3O3. 1(с, 1 Н), 7,09 (т, J=8,7 Гц, 2 Н), 7,24-7,29 (м, 2 Н). Пример A17. 5-Фенил-3-пиперазин-1-ил-6-трифторметилпиридин-2-ол. Получение промежуточного соединения 17- 164-(2-метокси-5-фенил-6-трифторметилпиридин-3 019048 ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (A15) (0,70 г, 0,0016 моль) в 47% растворе бромисто-водородной кислоты в воде (10 мл) нагревали при 100C в течение 4 ч в герметически закрытой пробирке. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт осаждали из простого диэтилового эфира с получением A17 (0,62 г, 96%) в виде белого твердого вещества. C16H16F3N3OHBr. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д.: 3,24 (ушир.с, 4 Н), 3,39 (ушир.с, 4 Н), 7,01 (ушир.с, 1 Н), 7,297,37 (м, 2 Н), 7,38-7,50 (м, 3 Н), 8,76 (ушир.с, 2 Н), 12,10 (ушир.с, 1 Н). Пример A18. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-гидрокси-5-фенил-6-трифторметилпиридин-3 ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Получение промежуточного соединения 18(0,5 г, 0,0012 моль) в дихлорметане (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией(диоксид кремния; этилацетат). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получениемA18 (0,38 г, 72%) в виде белого твердого вещества. C21H24F3N3O3. 1 Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d)м.д.: 1,47 (с, 9 Н), 3,22-3,29 (м, 4 Н), 3,57-3,62 (м, 4 Н), 6,53 (с, 1 Н),7,27-7,32 (м, 2 Н), 7,34-7,46 (м, 3 Н), 10,10 (ушир.с, 1 Н). Пример A19. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-фенил-2-трифторметансульфонилокси-6 трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Получение промежуточного соединения 19 Трифторметансульфоновый ангидрид (0,297 мл, 0,0018 моль) и пиридин (0,362 мл, 0,0045 моль) добавляли к перемешанной суспензии сложного трет-бутилового эфира 4-(2-гидрокси-5-фенил-6 трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (A18) (0,38 г, 0,0009 моль) в дихлорметане(25 мл) при 0C. Смеси давали возможность согреться до комнатной температуры в течение 16 ч, затем разбавляли дихлорметаном и экстрагировали насыщенным раствором хлорида аммония в воде. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане 2/98). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением A19 (0,395 г, 79%). C22H23F6N3O5S. Пример А 20. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-циано-5-фенил-6-трифторметилпиридин-3 ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Получение промежуточного соединения 20 Смесь цианида цинка (0,085 г, 0,00072 моль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,063 г,0,000054 моль) добавляли к перемешанному раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(5-фенил-2 трифторметансульфонилокси-6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (A19)(0,20 г, 0,00036 моль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) в астмосфере N2. Смесь нагревали при 90C в течение 5 ч в герметически закрытой пробирке. Смесь разбавляли дихлорметаном и экстрагировали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия в воде. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4),фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане от 0/100 до 1/99). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением А 20 (0,145 г, 93%) в виде сиропа.- 17019048 Пример А 21. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-метил-5-фенил-6-трифторметилпиридин-3 ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Получение промежуточного соединения 21(0,076 г, 0,0018 моль) и тетраметилолова (0,119 мл, 0,00072 моль) добавляли к перемешанному раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(5-фенил-2-трифторметансульфонилокси-6-трифторметилпиридин-3 ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (A19) (0,20 г, 0,00036 моль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) в астмосфере N2. Смесь нагревали при 130C в течение 2 ч в герметически закрытой пробирке. После этого периода смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат разбавляли дихлорметаном и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в дихлорметане от 0/100 до 40/60). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением А 21 (0,115 г, 76%) в виде сиропа. C22H26F3N4O2. Раствор 2-хлор-4-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридина (A1) (0,095 г, 0,00035 моль) и пиперазина (0,237 г, 0,0028 моль) в ацетонитриле (3 мл) нагревали при 150C в течение 20 мин, в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь выливали в смесь насыщенного раствора карбоната натрия в воде и воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, фильтровали через хлопок и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; 7 M раствор аммиака в метаноле в дихлорметане от 0/100 до 1/99). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением B1 (0,104 г, 93%) в виде белого твердого вещества. 1 Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к перемешанному раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-4-фенил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (A5) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали из простого диизопропилового эфира/этилацетата с получением B2 (0,085 г, 85%) в виде белого твердого вещества. C17H15F3N4CF3CO2H. 1 Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к перемешанному раствору сложного третбутилового эфира 4-(6-метокси-4-фенил-5-трифтометилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты(A6) (0,083 г, 0,00019 моль) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли дополнительным количеством дихлорметана и экстрагиро- 18019048 вали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4),фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане от 0/100 до 5/95). Желательные фракции собирали и выпаривали в вакууме и остаток растворяли в простом диизопропиловом эфире и превращали в соль хлористо-водородной кислоты добавлением 4 М раствора хлористоводородной кислоты в простом диэтиловом эфире с получением В 3 (0,032 г, 45%) в виде белого твердого вещества. C17H18F3N3OHCl. 1 Трифторуксусную кислоту (1,25 мл) добавляли к перемешанному раствору сложного третбутилового эфира 4-(5-фенил-6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (A10)(0,060 г, 0,00015 моль) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпаривали в вакууме. Остаток осаждали из простого диэтилового эфира с получением B4 (0,040 г, 64%) в виде белого твердого вещества. C16H16F3N3CF3CO2H. 1 Трифторуксусную кислоту (1,25 мл) добавляли к перемешанному раствору сложного третбутилового эфира 4-(2-метокси-5-фенил-6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты(A15) (0,180 г, 0,00041 моль) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпаривали в вакууме. Остаток осаждали из простого диэтилового эфира с получением B5 (0,175 г, 94%) в виде белого твердого вещества. C17H18F3N3CF3CO2H. 1 Соединение 6 получали из промежуточного соединения A16 в соответствии с последовательностью операций, аналогичной той, которую использовали для синтеза соединения 5. C17H17F4N3OCF3CO2H. 1 Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к перемешанному раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(2-циано-5-фенил-6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (A20)(0,145 г, 0,00034 моль) в дихлорметане (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого периода растворители выпаривали в вакууме. Остаток осаждали из простого диэтилового эфира с получением В 7 (0,135 г, 90%) в виде белого твердого вещества. C17H15F3N4CF3CO2H. 1 Раствор сложного трет-бутилового эфира 4-(2-метил-5-фенил-6-трифторметилпиридин-3 ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (A21) (0,115 г, 0,00027 моль) в 4 М растворе хлористо-водородной кислоты в 1,4-диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпаривали в вакууме. Остаток осаждали из простого диэтилового эфира с получением B8 (0,09 г, 92%) в виде белого твердого вещества. C17H18F3N3HCl. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д.: 2,56 (с, 3 Н), 3,25 (м, 8 Н), 7,35 (с, 1 Н), 7,35-7,39 (м, 2 Н), 7,437,51 (м, 3 Н), 9,20 (ушир.с, 2 Н).C. Аналитическая часть. Точки плавления. Величины представляют собой максимальные величины, и они получены с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с данным аналитическим способом. Для ряда соединений точки плавления определяли в открытых капиллярных трубках на аппаратеMettler FP62. Точки плавления измеряли температурным градиентом 10C/мин. Максимальная температура составляла 300C. Точку плавления считывали с цифрового дисплея. Ядерный магнитный резонанс (ЯМР). Спектры 1 Н ЯМР регистрировали или на спектрометре Bruker DPX-400, или на спектрометре BrukerAV-500 стандартными последовательностями импульсов, работающими соответственно при 400 и 500 МГц. Химические сдвигипредставлены в частях на миллион (м.д.) ниже по полю от тетраметилсилана (TMS), который использовали в качестве внутреннего стандарта. Способы LCMS. Для характеристики соединений по настоящему изобретению с применением LCMS (жидкостной хроматографии масс-спектрометрии, ЖХ-МС) использовали следующие способы. Общая процедура A. Измерение с применением ВЭЖХ выполняли с использованием аппарата HP 1100, выпускаемого компанией Agilent Technologies, содержащего насос (четвертичный или бинарный) с дегазатором, автосэмплер, колоночную печь, диодный матричный детектор (DAD) и колонку, как определено ниже в соответствующих способах. Поток из колонки отделялся в MS спектрометр. MS детектор был сконструирован с электрораспылительным ионизационным источником. Азот использовали в качестве газараспылителя. Температурный источник поддерживали на уровне 140C. Сбор данных выполняли программным обеспечением MassLynx-Openlynx. Общая процедура B. ВЭЖХ измерение выполняли с использованием аппарата HP 1100, выпускаемого компанией AgilentTechnologies, содержащего насос (четвертичный или бинарный) с дегазатором, автосэмплер, колоночную печь, диодный матричный детектор (DAD) и колонку, как определено ниже в соответствующих способах. Поток из колонки отделялся в MS спектрометр. MS детектор был сконструирован с двойным ионизационным источником (электрораспыление в комбинации с химической ионизацией под атмосферным давлением). Азот использовали в качестве газа-распылителя. Температурный источник поддерживали на уровне 100C. Сбор данных выполняли программным обеспечением Chemsation-Agilent Data Browser. Способ 1. В дополнение к общей процедуре A: ВЭЖХ в обращенной фазе проводили на картридже XDB-C18(1,8 мкм, 2,130 мм), выпускаемом компанией Agilent, при скорости потока 1 мл/мин, при 60C. Используемыми градиентными условиями являются: 90% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония), 5% В (ацетонитрил), 5% С (метанол) до 50% В и 50% С через 6,5 мин, до 100% В через 7 мин и уравновешивали до исходных условий через 7,5 мин до 9,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения(время полета, TOF) получали только в режиме положительной ионизации сканированием от 100 до 750 через 0,5 с с использованием времени задержки 0,1 с. Разность потенциалов капиллярной иглы составляла 2,5 кВ, а коническое напряжение составляло 20 В. Лейцин-энкефалин представлял собой стандартное вещество, используемое для калибровки блокирующей массы. Способ 2. В дополнение к общей процедуре А: ВЭЖХ в обращенной фазе проводили на картридже XDB-C18(1,8 мкм, 2,130 мм), выпускаемом компанией Agilent, при скорости потока 0,8 мл/мин, при 60C. Используемыми градиентными условиями являются: 90% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония), 10% В(смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), до 100% В через 6,0 мин, держали до 6,5 мин и уравновешивали до исходных условий через 7,0 мин до 9,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения(детектор SQD; четверной) получали только в режиме положительной ионизации сканированием от 100 до 1000 через 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Разность потенциалов капиллярной- 20019048 иглы составляла 3 кВ, а коническое напряжение составляло 20 В. Способ 3. В дополнение к общей процедуре А: ВЭЖХ в обращенной фазе проводили на картридже XDB-C18(1,8 мкм, 2,130 мм), выпускаемом компанией Agilent, при скорости потока 0,8 мл/мин, при 60C. Используемыми градиентными условиями являются: 90% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония), 10% В(смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), до 100% В через 6,0 мин, держали до 6,5 мин и уравновешивали до исходных условий через 7,0 мин до 9,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения(детектор SQD; четверной) получали только в режиме положительной ионизации сканированием от 100 до 1000 через 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Разность потенциалов капиллярной иглы составляла 3 кВ. Коническое напряжение составляло 20 и 50 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации. Способ 4. В дополнение к общей процедуре В: ВЭЖХ в обращенной фазе проводили на колонке Sunfire-C18(2,5 мкм, 2,130 мм), выпускаемой компанией Waters, при скорости потока 1,0 мл/мин, при 60C. Используемыми градиентными условиями являются: 90% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония), 10% В(смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), держали 0,20 мин, до 100% В через 3,5 мин, держали до 3,65 мин и уравновешивали до исходных условий через 3,8 мин до 5,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (детектор MQD; четверной) получали в режиме электрораспыления сканированием от 100 до 1000 через 0,99 с, размер шага 0,30 и ширина пика 0,10 мин. Разность потенциалов капиллярной иглы составляла 1,0 кВ и разность потенциалов фрагментатора составляла 70 В и для положительного и для отрицательного режимов ионизации. Способ 5. В дополнение к общей процедуре А: ВЭЖХ в обращенной фазе проводили на картридже XDB-C18(1,8 мкм, 2,130 мм), выпускаемом компанией Agilent, при скорости потока 1 мл/мин, при 60C. Используемыми градиентными условиями являются: 90% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония), 5% В (ацетонитрил), 5% С (метанол) до 50% В, 50% С через 5,20 мин, держали до 5,6 мин и уравновешивали до исходных условий через 5,8 мин до 7,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения(время полета, TOF) получали сканированием от 100 до 750 через 0,5 с с использованием времени задержки 0,3 с. Разность потенциалов капиллярной иглы составляла 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Коническое напряжение составляло 20 В и для положительного, и для отрицательного режимов ионизации. Лейцин-энкефалин представлял собой стандартное вещество, используемое для калибровки блокирующей массы. Способ 6. В дополнение к общей процедуре А: ВЭЖХ в обращенной фазе проводили на колонке Sunfire-C18(2,5 мкм, 2,130 мм), выпускаемой Waters, при скорости потока 1,0 мл/мин, при 60C. Используемыми градиентными условиями являются: 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 2,5% В (ацетонитрил), 2,5% С (метанол) до 50% В, 50% С через 6,5 мин, держали до 7,0 мин и уравновешивали до исходных условий через 7,3 мин до 9,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (время полета, TOF) получали сканированием от 100 до 750 через 0,5 с с использованием времени задержки 0,3 с. Разность потенциалов капиллярной иглы составляла 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Коническое напряжение составляло 20 В и для положительного, и для отрицательного режимов ионизации. Лейцин-энкефалин представлял собой стандартное вещество, используемое для калибровки блокирующей массы. Способ 7. В дополнение к общей процедуре А: ВЭЖХ в обращенной фазе проводили на колонке ВЕН-С 18(1,7 мкм, 2,150 мм), выпускаемой компанией Waters, при скорости потока 0,8 мл/мин, при 60C, без отвода к MS детектору. Используемыми градиентными условиями являются: 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 5% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), держали 0,2 мин, до 20% А,80% В через 3,5 мин, до 100% В через 3,8 мин, держали до 4,15 мин и уравновешивали до исходных условий через 4,3 мин до 5,0 мин. Объем инжекции 0,5 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (детекторSQD; четверной) получали сканированием от 100 до 1000 через 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Разность потенциалов капиллярной иглы составляла 3 кВ. Коническое напряжение составляло 20 В для положительного режима ионизации и 30 В для отрицательного режима ионизации. Способ 8. В дополнение к общей процедуре А: ВЭЖХ в обращенной фазе проводили на картридже XDB-C18(1,8 мкм, 2,130 мм), выпускаемом компанией Agilent, при скорости потока 0,8 мл/мин, при 60C. Используемыми градиентными условиями являются: 90% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония), 10% В(смесь ацетонитрила/метанола, 1/1), держали 0,2 мин, до 100% В через 3,0 мин, удерживали до 3,15 мин и уравновешивали до исходных условий через 3,3 мин до 5,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (SQD, четверной) получали сканированием от 100 до 1000 через 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Коническое напряжение составляло 20 и 50 В для положительного- 21019048 режима и 30 В для отрицательного режима ионизации. Способ 9. В дополнение к общей процедуре В: ВЭЖХ в обращенной фазе проводили на колонке XBridge-C18(2,5 мкм, 2,130 мм), выпускаемой компанией Waters, при скорости потока 1,0 мл/мин, при 60C. Используемыми градиентными условиями являются: 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 5% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), держали 0,2 мин, до 100% В через 3,0 мин, держали до 3,15 мин и уравновешивали до исходных условий через 3,3 мин до 5,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (детектор MQD; четверной) получали в режиме электрораспыления сканированием от 100 до 1000 через 0,99 с, размер шага 0,30 и ширина пика 0,10 мин. Разность потенциалов капиллярной иглы составляла 1,0 кВ и разность потенциалов фрагментатора составляла 70 В для положительного и для отрицательного режимов ионизации. Способ 10. В дополнение к общей процедуре А: ВЭЖХ в обращенной фазе проводили на колонке ВЕН-С 18(1,7 мкм, 2,150 мм), выпускаемой компанией Waters, при скорости потока 0,8 мл/мин, при 60C, без отвода к MS детектору. Используемыми градиентными условиями являются: 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 5% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), до 20% А, 80% В через 4,9 мин, до 100% В через 5,3 мин, держали до 5,8 мин и уравновешивали до исходных условий через 6,0 мин до 7,0 мин. Объем инжекции 0,5 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (детектор SQD; четверной) получали сканированием от 100 до 1000 через 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Разность потенциалов капиллярной иглы составляла 3 кВ. Коническое напряжение составляло 20 В для положительного режима ионизации и 30 В для отрицательного режимов ионизации. Таблица 1 Аналитические данные - Rt означает время удерживания (в минутах),[М+Н]+ означает протонированную массу свободного основания соединения, "способ" относится к способу, использованному для LCMS (ЖХ-МС)- 22019048 Фармакология. Сродство связывания с D2L-рецепторами человека in vitro. Замороженные мембраны клеток СНО (яичников самок китайских хомячков), трансфицированных человеческими D2L-рецепторами дофамина, оттаивали, кратковременно гомогенизировали с использованием гомогенизатора Ultra-Turrax T25 и разбавляли в аналитическом буфере Tris-HCl, содержащем NaCl,CaCl2, MgCl2, KCl (соответственно 50, 120, 2, 1 и 5 мМ с рН, доведенным HCl до 7,7), до соответствующей концентрации белка, оптимизированной для специфического и неспецифического связывания. Радиолиганд, [3 Н]Spiperone (NEN, удельная активность 70 Ки/ммоль) разбавляли в аналитическом буфере в концентрации 2 нмоль/л. Затем полученный радиолиганд (50 мкл), наряду с 50 мкл или контролем 10%DMSO (диметилсульфоксида), Butaclamol (конечная концентрация 10-6 моль/л) или представляющее интерес соединение инкубировали (30 мин, 37C) с 400 мкл полученного раствора мембран. Мембраны со связанным радиоактивным лигандом фильтровали через харвестер с Packard Filtermate на планшеты с фильтром на дне лунок GF/B Unifilterplates и промывали ледяным буфером Tris-HCl (50 мМ; рН 7,7; 60,5 мл). Фильтрам давали возможность высохнуть перед добавлением сцинтилляционной жидкости и подсчетом в сцинтилляционном счетчике Topcount. Специфическое связывание в процентах и кривые конкурентного связывания рассчитывали с использованием программного обеспечения S-Plus(Insightful). Большинство соединений имели величину pIC50 (величину биологической активности) 5,0. Быстрая диссоциация. Соединения, проявлявшие IC50 менее чем 10 мкМ, тестировали в непрямом анализе, адаптированном из способа, опубликованного Josee E. Leysen and Walter Gommeren, Journal of Receptor Research,1984, 4(7), 817-845, для оценки их скорости диссоциации. Соединения в концентрации, в 4 раза превышающей их IC50, сначала инкубировали в течение 1 ч с клеточными мембранами с D2L-рецепторов человека в объеме 2 мл при 25C, затем фильтровали через стекловолоконный фильтр при условиях создания подсоса с использованием 40-луночного коллектора Multividor. Непосредственно после этого вакуум высвобождали. 0,4 мл предварительно нагретого буфера (25C), содержащего 1 нМ [3 Н]спиперона, добавляли на фильтр в течение 5 мин. Инкубацию прекращали началом создания вакуума и немедленным споласкиванием 25 мл ледяного буфера. Связанную с фильтром радиоактивность измеряли в жидкостном сцинтилляционном спектрометре. Принцип анализа основан на предположении, что чем быстрее соединение диссоциируется под действием D2-рецептора, тем быстрее [3 Н]спиперон связывается с(4IC50), то связывание [3 Н]спиперона эквивалентно 60-70% его общей способности связывания (измеренной в отсутствие лекарственного средства) после 5 мин инкубации на фильтре. При инкубации с другими антипсихотическими средствами связывание [3 Н]спиперона варьируется от 20 до 50%. Поскольку клозапин был включен в каждый цикл фильтрации, тестируемые соединения считались быстро диссоциирующимися D2 антагонистами, если они диссоциировались также быстро или быстрее, чем клозапин. Большинство тестированных соединений имели скорость диссоциации более высокую, чем скорость диссоциации клозапина, т.е. 50%. Сродство связывания с D3-рецепторами человека in vitro. Замороженные мембраны клеток СНО, трансфицированных человеческими D3-рецепторами дофамина, оттаивали, кратковременно гомогенизировали с использованием гомогенизатора Ultra-Turrax T25 и разбавляли в 50 мМ аналитического буфера Tris-HCl, содержащем 120 мМ NaCl, 2 мМ CaCl2, 1 мМMgCl2, 5 мМ KCl и 0,1% BSA (с рН, доведенным HCl до 7,4), до соответствующей концентрации белка,оптимизированной для специфического и неспецифического связывания. Радиолиганд, [125I]йодсульприд(Amersham, удельная активность 2000 Ки/ммоль) разбавляли в аналитическом буфере в концентрации 2 нМ. Затем полученный радиолиганд (20 мкл), наряду с 40 мкл или контроля 10% DMSO, рисперидона(конечная концентрация 10-6 М) или представляющим интерес соединением инкубировали с 70 мкл полученного раствора мембран и 70 мкл покрытых WGA (альбумином проростов пшеницы) гранул PVT(конечная концентрация, 25 мг/лунка). После встряхивания в течение 24 ч при комнатной температуре подсчитывали в сцинтилляционном счетчике Topcount. Специфическое связывание в процентах и кривые конкурентного связывания рассчитывали с использованием программного обеспечения S-Plus(Insightful). Сродство связывания с 5-НТ 6-рецепторами человека in vitro. Замороженные мембраны клеток HEK (человеческих зародышевых почечных клеток), трансфицированных человеческими 5-НТ 6-рецепторами, оттаивали, кратковременно гомогенизировали с использованием гомогенизатора Ultra-Turrax T25 и разбавляли в 50 мМ аналитического буфера Tris-HCl, содержащего 10 мМ MgCl2, 1 мМ EDTA и 10 мкМ паргилина (с рН, доведенным HCl до 7,4), до соответствующей концентрации белка, оптимизированной для специфического и неспецифического связывания. Радиолиганд, диэтиламид [3 Н]лизергиновой кислоты Perkin Elmer, удельная активность 80 Ки/ммоль) разбавляли в аналитическом буфере в концентрации 20 нМ. Затем радиолиганд (20 мкл), наряду с 40 мкл или контроля 10% DMSO, метиотепина (конечная концентрация 10-5 М) или представляющим интерес соединением инкубировали с 70 мкл полученного раствора мембран и 70 мкл покрытых WGA гранулPVT (конечная концентрация 0,25 мг/лунка). После встряхивания в течение 24 ч при комнатной температуре подсчитывали в сцинтилляционном счетчике Topcount. Специфическое связывание в процентах и кривые конкурентного связывания рассчитывали с использованием программного обеспечения S-PlusR2 представляет фенил, фенил, замещенный галогеном,или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, гдеR2 представляет фенил или фенил, замещенный галогеном,или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение по п.1, гдеR2 представляет фенил или фенил, замещенный галогеном,или его фармацевтически приемлемая соль. 4. Фармацевтическая композиция, обладающая антипсихотическим действием, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1. 5. Применение соединения по п.1 в психиатрии для лечения или предотвращения нарушений центральной нервной системы. 6. Применение соединения по п.5 в качестве антипсихотического средства.

МПК / Метки

МПК: C07D 213/84, C07D 213/74, A61K 31/496, A61P 25/00

Метки: быстро, пиридины, качестве, d2-рецепторов, дофамина, диссоциирующихся, пиперазин-1-илтрифторметилзамещенные, антагонистов

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/26-19048-piperazin-1-iltriftormetilzameshhennye-piridiny-v-kachestve-bystro-dissociiruyushhihsya-antagonistov-d2-receptorov-dofamina.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Пиперазин-1-илтрифторметилзамещенные пиридины в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов d2-рецепторов дофамина</a>

Похожие патенты