Новые многократно замещённые соединения 1, 1 – пиридилоксициклопропанамина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Есть еще 18 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединения формулы (I)

Рисунок 1

в которой n представляет собой целое число 1,

R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную C1-C6алкильную группу,

R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C6алкильную группу, где по меньшей мере одна из двух групп R3 или R4 представляет собой линейную или разветвленную
C1-C6алкильную группу,

R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или галогена,

их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

2. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающиеся тем, что R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или метильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

3. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, которые представляют собой

(1S,2S), (1R,2R)-N,2-диметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин;

(1S,2S)- или (1R,2R)-(-)-N,2-диметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин;

(1S,2S)- или (1R,2R)-(+)-N,2-диметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин;

(1S,2S), (1R,2R)-2-метил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин;

(1S,2S)- или (1R,2R)-(-)-2-метил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин;

(1S,2S)- или (1R,2R)-(+)-2-метил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин;

(1S,2S), (1R,2R)-N,N,2-триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин;

(1S,2S)- или (1R,2R)-(+)-N,N,2-триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин;

(1S,2S)- или (1R,2R)-(-)-N,N,2-триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин;

(1S,2S), (1R,2R)-1-{[(6-хлор-3-пиридинил)окси]метил}-N,2-диметилциклопропанамин;

(1S,2S)- или (1R,2R)-(-)-1-{[(6-хлор-3-пиридинил)окси]метил}-N,2-диметилциклопропанамин;

(1S,2S)- или (1R,2R)-(+)-1-{[(6-хлор-3-пиридинил)окси]метил}-N,2-диметилциклопропанамин;

(1S,2S), (1R,2R)-1-{[(6-хлор-3-пиридинил)окси]метил}-2-метилциклопропанамин;

(1S,2S)- или (1R,2R)-(-)-1-{[(6-хлор-3-пиридинил)окси]метил}-2-метилциклопропанамин;

(1S,2S)- или (1R,2R)-(+)-1-{[(6-хлор-3-пиридинил)окси]метил}-2-метилциклопропанамин;

(1S,2S), (1R,2R)-1-{[(6-хлор-3-пиридинил)окси]метил}-N,N,2-триметилциклопропанамин;

(1S,2S)- или (1R,2R)-(+)-1-{[(6-хлор-3-пиридинил)окси]метил}-N,N,2-триметилциклопропанамин;

(1S,2S)- или (1R,2R)-(-)-1-{[(6-хлор-3-пиридинил)окси]метил}-N,N,2-триметилциклопропанамин;

(1S,2R), (1R,2S)-N,2-диметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин;

(1S,2R)- или (1R,2S)-(+)-N,2-диметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин;

(1S,2R)- или (1R,2S)-(-)-N,2-диметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин;

(1S,2R), (1R,2S)-1-{[(5-бром-3-пиридинил)окси]метил}-N,2-диметилциклопропанамин;

(1S,2R), (1R,2S)-2-метил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин;

(1S,2R), (1R,2S)-N,N,2-триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин;

(R,S)-N,2,2-триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин;

(R или S)-(+)-N,2,2-триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин;

(R или S)-(-)-N,2,2-триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин,

их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

4. Фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-3, отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями или носителями.

5. Фармацевтические композиции по п.4, которые содержат по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-3 для применения в качестве специфического никотинового лиганда a4b2 рецепторов.

6. Фармацевтические композиции по п.4, которые содержат по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-3 для применения для лечения недостаточности памяти, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, а также для лечения нарушений настроения, синдрома Тоуретте, синдрома гиперактивности с недостаточностью внимания, абстинентного табачного синдрома и боли.

7. Фармацевтические композиции по п.4, которые содержат по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-3 для применения для лечения недостаточности памяти, связанной с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, корсаковским психозом или деменциями лобной доли и подкорковыми деменциями.

 

Текст

Смотреть все

011126 Настоящее изобретение относится к новым многократно замещенным соединениям 1,1-пиридилоксициклопропанамина, к способу их получения и к их фармацевтическим композициям. Соединения согласно настоящему изобретения являются чрезвычайно ценными в фармакологии,поскольку они специфически взаимодействуют с центральными никотиновыми рецепторами типа 42,и применяются для лечения патологий нервной системы, связанных со старением головного мозга, а также для лечения нарушений настроения, боли и абстинентного табачного синдрома. Старение популяции в связи с повышением предполагаемой продолжительной жизни при рождении приводит к значительному повышению случаев патологий нервной системы, связанных со старением, в особенности болезни Альцгеймера. Основными клиническими проявлениями старения головного мозга, и в особенности нейропатологий, связанных со старением, являются недостаточности процессов памяти и познавательных способностей, что может приводить к слабоумию. В результате многочисленных исследований было показано,что среди различных нейромедиаторов ацетилхолин играет важную роль в процессах памяти и что при определенных нейродегенеративных заболеваниях происходит значительное повреждение холинергических путей передачи сигналов в нейронах или при старении головного мозга происходит неадекватная активация. В связи с этим различные терапевтические подходы направлены на предотвращение разрушения нейромедиатора путем ингибирования ацетилхолинэстеразы или обеспечение замены для недостающего нейромедиатора. В последнем случае были предложены холинергические агонисты мускаринового типа, которые специфичны к постсинаптическим M1 рецепторам. В последнее время было показано, что холинергические повреждения, связанные с болезнью Альцгеймера, поражают в большей степени нейроны, несущие никотиновые рецепторы, по сравнению с нейронами, несущими мускариновые рецепторы (Schroder и др. "Alzheimer disease: therapeutic strategies",Birkhauser Boston, 1994, 181-185). Кроме того, в различных исследованиях было показано, что никотин обладает свойствами, улучшающими память (Prog. Neuropsychopharmacol., 1992, 16, 181-191) и что эти свойства оказывают влияние как на процессы памяти (Psychopharmacol., 1996, 123, 88-97), так и на улучшение внимания и бодроствования (Psychopharmacol., 1995, 118, 195-205). Кроме того, никотин обладает нейрозащитным действием по отношению к возбуждающе-токсическим средствам, таким как глутамат(Brain Res., 1994, 644, 181-187). Все эти результаты с большой вероятностью могут быть связаны с эпидемиологическими исследованиями, в которых была показана низкая степень проявления болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона у курильщиков. Кроме того, в некоторых исследованиях была показана ценность никотина для лечения нарушений настроения, таких как депрессивные состояния, страх или шизофрения. В завершение было показано, что никотин обладает обезболивающими свойствами. Все терапевтические свойства никотина, а также свойства, описанные для других никотиновых средств, основываются на действии на центральные рецепторы, которые структурно и фармакологически отличаются от периферических рецепторов (мышц и ганглий). Центральные рецепторы типа 42 наиболее часто встречаются в центральной нервной системе и вовлечены в большинство терапевтических действий никотина (Life Sci., 1995, 56,545-570). В некоторых документах, таких как Synlett, 1999, 7, 1053-1054; J. Med. Chem., 1985, 28(12), 19531957 и 1980, 23(3), 339-341; 1970, 13(5), 820-826; 1972, 11(10), 1003-1006; J. Am. Chem. Soc., 1987,109(13), 4036-4046, или в нескольких патентах или патентных заявках, таких как DE 3608727, EP 124208 или WO 94/10158, описаны и заявлены соединения, содержащие 1,1- или 1,2-дизамещенную циклопропановую часть. Ни в одном из перечисленных документов не было описано или предположено, что эти соединения обладают фармакологическим действием, специфическим для никотиновых рецепторов, и в особенности для центральных никотиновых рецепторов типа 42, и это новое свойство соединений описано заявителем. В патентной заявке EP 1170281 описаны 1,1- и 1,2-дизамещенные циклопропановые соединения, которые являются никотиновыми лигандами. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению являются новыми и представляют собой эффективные селективные никотиновые лиганды центрального рецептора подтипа 42. Поэтому они применяются для лечения недостаточности памяти, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, корсаковский психоз и деменция лобной доли и подкорковая деменция, а также для лечения нарушений настроения, синдрома Тоуретте, синдрома гиперактивности с недостаточностью внимания, абстинентного табачного синдрома и боли.-1 011126 Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой n представляет собой целое число 1;R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу;R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу, где по меньшей мере одна из двух групп R3 или R4 представляет собой линейную или разветвленнуюR5 и R6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или галогена,к их энантиомерам, диастереоизомерам, а также к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Предпочтительно, если R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или метильную группу. Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), которые представляют собой следующие соединения:(R или S)-(-)-N,2,2-триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин; их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Далее настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента по меньшей мере одно указанное выше соединение формулы (I), отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями или носителями, которые могут быть применены в качестве специфического никотинового лиганда 42 рецепторов. Указанные фармацевтические композиции пригодны для применения для лечения недостаточности памяти, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, а также для лечения нарушений настроения, синдрома Тоуретте, синдрома гиперактивности с недостаточностью внимания, абстинентного табачного синдрома и боли.-2 011126 Особенно предпочтительно использовать указанные фармацевтические композиции для применения для лечения недостаточности памяти, связанной с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона,болезнью Пика, корсаковским психозом или деменциями лобной доли и подкорковыми деменциями. Раскрытие изобретения В перспективе соединения формулы (I) могут представлять собой в которой n представляет собой целое число от 1 до 6 включительно;R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо друг от друга,представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу или арилC1-C6 алкильную группу, где алкильная часть может быть линейной или разветвленной;R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу, где по меньшей мере одна из двух групп R3 или R4 представляет собой линейную или разветвленнуюR5 и R6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу, галоген,гидрокси, линейную или разветвленную C1-C6 алкоксигруппу, циано, нитро, линейную или разветвленную C2-C6 ацильную группу, линейную или разветвленную C1-C6 алкоксикарбонильную группу,линейную или разветвленную C1-C6 тригалоалкильную или линейную или разветвленнуюC1-C6 тригалоалкоксигруппу или аминогруппу, необязательно замещенную одной или двумя линейными или разветвленными C1-C6 алкильными группами, где под арильной группой подразумевается фенильная, бифенильная, нафтильная, дигидронафтильная,тетрагидронафтильная, инданильная или инденильная группа, каждая из этих групп необязательно замещена одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из атомов галогена,линейной или разветвленной C1-C6 алкильной группы, гидрокси, циано, нитро, линейной или разветвленной C1-C6 алкоксигруппы, линейной или разветвленной C2-C7 ацильной группы, линейной или разветвленной C1-C6 алкоксикарбонильной группы, линейной или разветвленной C1-C6 тригалоалкильной и линейной или разветвленной C1-C6 тригалоалкоксигрупп и аминогрупп, необязательно замещенных одной или двумя линейными или разветвленными C1-C6 алкильными группами. Предпочтительными соединениями являются соединения, в которых n представляет собой целое число, равное 1. Заместители R1 и R2, которые являются предпочтительными, представляют собой атом водорода и линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу. Более предпочтительно, заместители R1 и R2 представляют собой атом водорода и метильную группу. Заместители R3 и R4, которые являются предпочтительными, представляют собой атом водорода и метильную группу. Заместители R5 и R6, которые являются предпочтительными, представляют собой атом водорода и атом галогена. Благоприятно, предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R5 представляет собой атом галогена и R6 представляет собой атом водорода. Еще более благоприятно, предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R5 представляет собой атом водорода и R6 представляет собой атом галогена. Обозначение (1S,2S), (1R,2R) после названия соединений обозначает, что полученный продукт представляет собой рацемическую смесь и, следовательно, возможны обе конфигурации. Например, (1S,2S), (1R,2R)-2-метил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин обозначает, что полученный продукт, рацемическая смесь, содержит (1S,2S)-2-метил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин и (1R,2R)-2-этил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин. Обозначение (R или S) после названия соединений обозначает, что полученный продукт представляет собой оптически чистый энантиомер. Наличие (-) и/или (+) указывает на обозначение индекса вращения. Обозначение (R,S) после названия соединений обозначает, что полученный продукт представляет собой рацемическую смесь и, следовательно, возможны обе конфигурации. Обозначение (1S,2S)- или (1R,2R) после названия соединений обозначает, что полученный продукт представляет собой оптически чистый энантиомер. Наличие (-) и/или (+) указывает на обозначение индекса вращения.(1R,2R)-(-)-N,2-диметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дигидрохлорид. Под - и -энантиомерами подразумеваются оптически чистые энантиомеры данной рацемической смеси. Наиболее благоприятно, предпочтительными соединениями являются следующие:(R или S)-(-)-N,2,2-триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин. Изомеры, а также соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой предпочтительных соединений составляют неотъемлемую часть изобретения. Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную, бромисто-водородную, серную, фосфоновую, уксусную, трифторуксусную, молочную, пировиноградную, малоновую, янтарную, глутаровую, фумаровую, винную, малеиновую, лимонную, аскорбиновую, щавелевую, метансульфоновую, камфорную кислоты и т.д. Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими,гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д. Также описан способ получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II)R' представляет собой группу, выбранную из метила и 2-бромпропила,соединение формулы (II) подвергают реакции с йодидом триметилсульфоксония в присутствии гидрида натрия в диметисульфоксиде, получая соединения формулы (III)R3, R4 и n имеют значения, указанные для формулы (I),соединения формулы (III) или, если R представляет собой этоксикарбонильную группу, помещают в присутствии гидроксида натрия в этаноле, получая соединения формулы (IV) в которой R3, R4 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (IV) подвергают реакции с дифенилфосфорилазидом и трет-бутанолом в толуоле в присутствии триэтиламина, получая соединения формулы (V) в которой R3, R4 и n имеют значения, указанные выше, и Boc представляет собой третбутоксикарбонильную группу,соединения формулы (V) подвергают реакции с соединением формулы (VI) в которой R'1 представляет собой группу, выбранную из линейного или разветвленного C1-C6 алкила и арил-C1-C6 алкила, где алкильная часть может быть линейной или разветвленной и L1 представляет собой уходящую группу, обычную в органической химии, в присутствии трет-бутанолята калия в диметилформамиде, получая соединения формулы (VII) в которой R3, R4, R'1, Boc и n имеют значения, указанные выше,совокупность соединений формулы (V) и (VII) составляет соединения формулы (VIII) в которой R3, R4, Boc и n имеют значения, указанные выше, и R1 имеет значения, указанные для формулы (I),соединения формулы (VIII) или помещают в присутствии восстановителя в безводном растворителе, получая соединения формулы (IX) в которой R3, R4, Boc, n и R1 имеют значения, указанные выше,соединения формулы (IX) или подвергают реакции с трифенилфосфином и тетрабромметаном в простом эфире, получая соединения формулы (X) в которой R5 и R6 имеют значения, указанные для формулы (I), в присутствии карбоната цезия в бутаноне, получая соединения формулы (XII) в которой R3, R4, R5, R6, R1, n и Boc имеют значения, указанные выше,соединения формулы (XII) помещают в присутствии соляной кислоты в диоксане, получая соеди-5 011126 нения формулы (I/a), частный случай соединений формулы (I) в которой R1, R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (I/a) или обрабатывают муравьиной кислотой и водным раствором формальдегида, получая соединения формулы (I/b), частный случай соединений формулы (I) в которой R1, R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше,или подвергают реакции с соединением формулы (XIII) в которой L1 имеет значения, указанные выше, и R'2 представляет собой группу, выбранную из линейного или разветвленного C1-C6 алкила и арилC1-C6 алкила, где алкильная часть может быть линейной или разветвленной, в таких же условиях, что и для соединений формулы (V), получая соединения формулы(I/с), частный случай соединений формулы (I) в которой R1, R3, R4, R5, R6 и n и R'2 имеют значения, указанные выше,или соединения формулы (VIII) или обрабатывают муравьиной кислотой и водным раствором формальдегида, получая соединения формулы (XIV) в которой R'1, R3, R4 и n имеют значения, указанные выше,или обрабатывают, последовательно соляной кислотой в диоксане и затем соединением формулы(XIII), как определено выше, в таких же условиях, что и для соединений формулы (V), получая соединения формулы (XV) в которой R'1, R'2, R3, R4 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (XIV) и (XV) помещают в присутствии восстановителя в безводном растворителе, получая соединения формулы (XVI) в которой R5 и R6 имеют значения, указанные выше, и Hal представляет собой атом брома или фтора в присутствии трет-бутанолята калия в ДМСО, получая соединения формулы (I/d), частный случай соединений формулы (I) в которой R'1, R'2, R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (I/d), если R'1 представляет собой бензильную группу, подвергают реакции с соляной кислотой в присутствии гидроксида палладия в этаноле, получая соединения формулы (I/е), частный случай соединений формулы (I) в которой R'2, R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше,или соединения формулы (VIII) обрабатывают последовательно соляной кислотой в этаноле и затем водным раствором гидрокарбоната натрия, получая соединения формулы (XVIII) в которой R1, R3, R4 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (XVIII) подвергают реакции с бензоилхлоридом в присутствии триэтиламина в тетрагидрофуране, получая соединения формулы (XIX) в которой R1, R3, R4 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (XX) подвергают таким же условиям реакции, как и для соединений формулы(XVI), получая соединения формулы (I/f), частный случай соединений формулы (I) в которой R1, R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (I/f) подвергают таким же условиям реакции, как и для соединений формулы(I/d), получая соединения формулы (I/a), определенные выше, частный случай соединений формулы (I),или соединения формулы (IX) если R1 представляет собой атом водорода, подвергают реакции с соляной кислотой в диоксане, получая соединения формулы (XXI) в которой R3, R4 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (XXI) подвергают таким же условиям реакции, как и для соединений формулы (XVI), получая соединения формулы (I/g), частный случай соединений формулы (I), соединения формулы (I/g) имеют цис-стереохимию (СН 2)n по отношению к одному из заместителей R3 или R4, который представляет собой алкильный радикал, в то время как другой заместитель R3 или R4 представляет собой атом водорода в которой R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше,или соединения формулы (III) или, если R представляет собой изоцианогруппу, подвергают реакции с литийалюминийгидридом в простом эфире, получая соединения формулы (XXII) в которой R3, R4 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (XXII) подвергают реакции с соединением формулы (XVII), как определено выше, в таких же условиях, что и для соединений формулы (XVI), получая соединения формулы (I/h),частный случай соединений формулы (I) в которой R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше,или, если R представляет собой цианогруппу, подвергают реакции с борогидридом натрия в тетрагидрофуране, получая соединения формулы (XXIII) в которой R3, R4 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (XXIII) подвергают таким же условиям реакции, как и для соединений формулы (XVI), получая соединения формулы (XXIV) в которой R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (XXIV) помещают в присутствии водного раствора перекиси водорода и гидроксида лития в этаноле, получая соединения формулы (XXV) в которой R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (XXV) подвергают реакции с бромом и гидроксидом калия в воде, получая соединения формулы (I/i), частный случай соединений формулы (I), соединения формулы (I/i) имеют цис-стереохимию NH2 по отношению к одному из заместителей R3 или R4, который представляет собой-8 011126 алкильный радикал, в то время как другой заместитель R3 или R4 представляет собой атом водорода в которой R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (I/i) подвергают таким же условиям реакции, как и для соединений формулы(I/a), получая соединения формулы (I/j), частный случай соединений формулы (I) в которой R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше,совокупность соединений формул (I/a)-(I/j), представляющая собой совокупность соединений по изобретению, очищают, если это является подходящим, в соответствии с обычными методиками очистки, могут быть разделены на их разные изомеры в соответствии с обычный методикой разделения и превращены, если это является подходящим, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Соединения формул (II), (VI), (XI), (XIII) и (XVII) являются коммерческими продуктами или их получают согласно обычным способам органического синтеза, которые хорошо известны специалисту в данной области. В случае, если один из заместителей R3 или R4 представляет собой линейный или разветвленныйC1-C6 алкил, а другой заместитель R3 или R4 представляет собой атом водорода, то соединения формулы(I) с цис-стереохимией (СН 2)n по отношению к заместителю R3 или R4, который представляет собой алкильный радикал, формулы (I/1) в которой R3 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу;R4 представляет собой атом водорода иR1, R2, R5, R6 и n имеют значения, указанные для формулы (I),могут быть получены, используя в качестве исходного вещества соединение формулы (III/1): в которой R3, R4 и n имеют значения, указанные выше,которое помещают в присутствии гидроксида натрия в этаноле, получая соединения формулы (IV/1) в которой R3, R4 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (IV/1) подвергают реакции с дифенилфосфорилазидом и трет-бутанолом в толуоле в присутствии триэтиламина, получая соединения формулы (V/1) в которой R3, R4, n и Boc имеют значения, указанные выше,соединения формулы (V/1) подвергают реакции с соединением формулы (VI), определенным выше,в присутствии трет-бутанолята калия в диметилформамиде, получая соединения формулы (VI/1) в которой R3, R4, n, R'1 и Вос имеют значения, указанные выше,совокупность соединений формул (V/1) и (VI/1) составляет соединения формулы (VII/1) в которой R1, R3, R4, n и Boc имеют значения, указанные выше,соединения формулы (VII/1) или обрабатывают муравьиной кислотой и водным раствором формальдегида, получая соединения формулы (VIII/1) в которой R1, R3, R4 и n имеют значения, указанные выше,или обрабатывают последовательно соляной кислотой в диоксане, затем соединением формулы(XIII), определенным выше, в присутствии трет-бутанолята калия в диметилформамиде, получая соединения формулы (IX/1) в которой R1, R3, R4, n и R'2 имеют значения, указанные выше,соединения формул (VII/1), (VIII/1) и (IX/1) помещают в присутствии восстановителя, в безводном растворителе, получая соединения формулы (X/1) в которой R2 представляет собой Boc или CH3 группу и R'2 и R1, R3, R4 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (X/1) или, если R2 представляет собой Boc-группу, помещают в присутствии соляной кислоты в диоксане, получая соединения формулы (XI/1) в которой R1, R3, R4 и n имеют значения, указанные выше,соединения формул (Х/1) и (XI/1) составляют соединения формулы (XII/1) в которой R1, R2, R3, R4 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (XII/1) подвергают реакции с соединениями формулы (XVII), определенными выше, в присутствии трет-бутанолята калия в ДМСО, получая соединения формулы (I/a1), частный случай соединений формулы (I) в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше, и соединения формулы (I/a1) очищают с помощью хиральной ВЭЖХ и затем превращают в соли, используя этанольный раствор соляной кислоты для получения хлорированных солей двух соответствующих (-) и (+) изомеров,или помещают в присутствии трифенилфосфина и тетрабромметана в простом эфире, получая соединения формулы (XIII/1) в которой R1, R3, R4, R2 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (XIII/1) подвергают реакции с соединением формулы (XI), определенным выше, в присутствии карбоната цезия в бутаноне, получая соединения формулы (XIV/1) в которой R1, R3, R4, R5, R6, R"2 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (XIV/1), если R2 представляет собой Boc-группу, помещают в присутствии соляной кислоты в диоксане, получая соединения формулы (I/b1), частный случай соединений формулы (I) в которой R1, R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше, и соединения формулы (I/b1) очищают в таких же условиях, что и для соединений формулы (I/a1),представляется возможным для соединений формул (I/a1) и (I/b1), если R1 и/или R2 представляют собой атом водорода, необязательно обрабатывать, перед очисткой, муравьиной кислотой и водным раствором формальдегида, получая соединения формул (I/c1), (I/c'1) и (I/c"1), частные случаи соединений формулы (I) в которых R1, R2, R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше,соединения формул (I/c1), (I/c'1) и (I/c"1) очищать в таких же условиях, что и для соединений формулы (I/a1). В случае, если один из заместителей R3 или R4 представляет собой линейный или разветвленныйC1-C6 алкил, а другой заместитель R3 или R4 представляет собой атом водорода, то соединения формулы(I) с цис-стереохимией NR1R2 по отношению к заместителю R3 или R4, который представляет собой ал- 11011126 кильный радикал, формулы (I/2) в которой R3 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу, R4 представляет собой атом водорода и R1, R2, R5, R6 и n имеют значения, указанные для формулы (I), могут быть получены, используя в качестве исходного вещества соединение формулы (II/2) в которой Ra представляет собой циано или изоцианогруппу и R3, R4 и n имеют значения, указанные выше, которое или, если Ra представляет собой изоцианогруппу, помещают в присутствии восстановителя в безводном растворителе, получая соединения формулы (III/2) в которой R3, R4 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (III/2) подвергают реакции с соединением формулы (XVII), определенным выше, в присутствии сильного основания в безводном растворителе, получая соединения формулы (I/а 2),частный случай соединений формулы (I) в которой R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше,или, если Ra представляет собой цианогруппу, помещают в присутствии смеси борогидрида натрия в воде/тетрагидрофурана, получая соединения формулы (IV/2) в которой R3, R4 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (IV/2) подвергают реакции с соединением формулы (XVII), определенным выше, в присутствии сильного основания в безводном растворителе, получая соединения формулы (V/2) в которой R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (V/2) помещают в присутствии гидроксида лития и перекиси водорода в этаноле, получая соединения формулы (VI/2) в которой R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше,соединения формулы (VI/2) помещают в присутствии гидроксида калия и брома в воде, получая соединения формулы (I/b2), частные случаи соединений формулы (I)(I/a1) представляется возможным перед очисткой для соединений формул (I/а 2) и (I/b2) необязательно об- 12011126 рабатывать в таких же условиях, что и для соединений формул (I/c1), (I/c'1) и (I/c"1), получая соединения формулы (I/с 2), частный случай соединений формулы (I) в которой R3, R4, R5, R6 и n имеют значения, указанные выше, и соединения формулы (I/с 2) очищать в таких же условиях, что и для соединений формулы (I/a1). Как правило, под изомерами соединений по изобретению подразумевают оптические изомеры, такие как энантиомеры и диастереоизомеры. Более предпочтительно, чистые энантиомерные формы соединений по изобретению могут быть разделены с использованием в качестве исходных веществ смеси энантиомеров, которые подвергают реакции с рацематразделяющим средством, которое может высвобождаться, где указанное средство само находится в виде чистого энантиомера, что обеспечивает получение соответствующих диастереоизомеров. Затем диастереоизомеры разделяют согласно методикам разделения, которые хорошо известны специалисту в данной области, таким как кристаллизация или хроматография, и после этого разделяющее средство удаляют с помощью обычных методик органической химии, что обеспечивает получение чистого энантиомера. Соединения по изобретению, которые находятся в виде смеси диастереоизомеров, выделяют в чистом виде с помощью обычных методик разделения, таких как хроматография. В определенных предпочтительных случаях способ получения соединений по изобретению может приводить к преимущественному образованию одного энантиомера или диастереоизомера по сравнению с другими. Благодаря их фармакологическим свойствам в качестве никотиновых лигандов и их избирательности по отношению к рецептору подтипа 42, соединения согласно настоящему изобретению применяются для лечения недостаточности памяти, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, корсаковский психоз и деменция лобной доли и подкорковая деменциям, а также для лечения нарушений настроения, синдрома Тоуретте, синдрома гиперактивности с недостаточностью внимания, абстинентного табачного синдрома и боли. Поэтому также предлагаются фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение формулы (I), его изомер или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями или носителями. Среди фармацевтических композиций особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), чрескожного,внутривагинального, ректального, назального, подъязычного, буккального, внутриглазного введения или введения в дыхательные пути. Фармацевтические композиции для парентерального введения включают, главным образом, стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии и эмульсии, а также стерильные порошки для восстановленных растворов для инъекций или дисперсий. Фармацевтические композиции для перорального введения в виде твердых форм включают, в особенности, таблетки или драже, подъязычные таблетки, саше, желатиновые капсулы и гранулы, а для перорального, назального, трансбуккального или внутриглазного введения в виде жидких форм включают,в особенности, эмульсии, растворы, суспензии, капли, сиропы и аэрозоли. Фармацевтические композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, а композиции для чрескожного введения включают, в особенности, порошки, аэрозоли, кремы, мази, гели и пластыри. Фармацевтические композиции, указанные выше, приведены только с целью иллюстрации изобретения и никоим образом его не ограничивают. Среди фармацевтически приемлемых, инертных, нетоксичных наполнителей или носителей можно отметить, но только с целью иллюстрации и никоим образом не ограничиваясь ими, разбавители, растворители, консерванты, смачивающие вещества, эмульгирующие средства, диспергирующие средства, связывающие вещества, агенты, вызывающие набухание, дезинтеграторы, вещества для замедленного высвобождения, замасливатели, абсорбенты, суспендирующие вещества, красители, ароматизаторы и т.д. Полезная дозировка изменяется в зависимости от возраста и веса пациента, пути введения и применяемой фармацевтической композиции, природы и тяжести расстройства и применения любых сопутствующих видов лечения. Дозировка составляет от 1 до 500 мг в сутки на одно или больше введений. Примеры, представленные ниже, приведены только с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение.- 13011126 Используемые исходные материалы являются известными продуктами или продуктами, которые получают в соответствии с известными способами. Разные примеры получения приводят к синтезу промежуточных продуктов, которые пригодны для получения соединений согласно изобретению. Структуры соединений, описанных в примерах и в получениях, были определены согласно обычным спектрофотометрическим способам (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс,масс-спектрометрия, и т.д). Точки плавления определяли при помощи нагревающей пластинки Кофлера или нагревающей пластинки под микроскопом. Если соединение находится в виде соли, то приведенная точка плавления и элементный микроанализ соответствует солевой форме продукта. Получение 1. Этил (1S,2S), (1R,2R)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метилциклопропанкарбоксилат. Этап 1. Диэтил 2-метил-1,1-циклопропандикарбоксилат. К раствору 50,6 г йодида триметилсульфоксония в 400 см 3 диметилсульфоксида однократно добавляли 8,84 г 60% гидрида натрия в масле. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем по каплям добавляли раствор 43,3 г диэтилэтилиденмалоната в 200 см 3 диметилсульфоксида в течение 15 мин. После перемешивания в течение 16 ч добавляли смесь льда и 100 см 3 1 н. соляной кислоты и затем реакционную смесь экстрагировали простым эфиром (3200 см 3). Объединенные органические фазы промывали раствором хлорида натрия и затем высушивали над сульфатом натрия и упаривали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (дихлорметан/циклогексан: 75/25) выделяли 37,5 г ожидаемого продукта. Этап 2. (1R,2S), (1S,2R)-1-(Этоксикарбонил)-2-метилциклопропанкарбоновая кислота. 195 см 3 1 н. раствора гидроксида натрия по каплям добавляли к раствору 37,5 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 1, в 400 см 3 этанола. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. После упаривания этанола и разведения с помощью 50 см 3 водного раствора хлорида натрия оставшуюся водную фазу промывали простым эфиром (250 см 3) и затем подкисляли с помощью 48 см 3 4 н. соляной кислоты. Реакционную смесь снова экстрагировали простым эфиром (2100 см 3) и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали,получая 29,4 г ожидаемого продукта. Соотношение диастереоизомеров: 95/5. Этап 3. Этил (1S,2S), (1R,2R)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метилциклопропанкарбоксилат. В инертной атмосфере и при температуре окружающей среды раствор 22 см 3 в дифенилфосфорилазида в 30 см 3 толуола по каплям добавляли к раствору 17,2 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 2, 13 см 3 триэтиламина и 27 см 3 трет-бутанола в 150 см 3 толуола. Затем реакционную смесь нагревали в течение 16 ч при 85 С при перемешивании. Охлажденную реакционную смесь промывали раствором карбоната натрия и затем раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия, упаривания и хроматографии на силикагеле (дихлорметан/циклогексан: 75/25, затем дихлорметан/тетрагидрофуран: 98/2) получали 14,03 г требуемого продукта. Получение 2. трет-Бутил (1S,2S), (1R,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилциклопропилкарбамат. 41 см 3 2 М раствора борогидрида лития в тетрагидрофуране по каплям добавляли к раствору 10 г продукта из получения 1 в 40 см 3 тетрагидрофурана. Раствор перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. После охлаждения на ледяной бане и гидролиза с помощью 20 см 3 воды реакционную смесь высушивали над сульфатом натрия и затем тетрагидрофуран упаривали. При хроматографировании полученного остатка на силикагеле (дихлорметан, затем дихлорметан/метанол: 95/5), получали 7,2 г ожидаемого продукта. Получение 3. [(1R,2S), (1S,2R)-2-Метил-1-(метиламино)циклопропил]метанол. Этап 1. Этил (1R,2S), (1S,2R)-1-изоциано-2-метилциклопропанкаубоксилат. Раствор 2,5 г этилизоцианата, 2,3 см 3 1,2-дибромпропана, 25 см 3 диметилсульфоксида и 60 см 3 простого эфира по каплям добавляли в течение 1 ч к суспензии 1,93 г 60% гидрида натрия в масле в 20 см 3 простого эфира. После нагревания в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч реакционную смесь охлаждали и вливали в смесь 50 см 3 воды со льдом и 50 см 3 простого эфира. Водную фазу отделяли и снова экстрагировали простым эфиром (340 см 3). Объединенные органические фазы промывали водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и упаривали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (дихлорметан/тетрагидрофуран: 97/3) получали 4,88 г ожидаемого продукта. Соотношение диастереоизомеров: 90/10. Этап 2. [(1R,2S), (1S,2R)-2-Метил-1-(метиламино)циклопропил]метанол. Раствор 4,88 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 1, в 85 см 3 простого эфира по каплям добавляли к суспензии 3,73 г литийалюминийгидрида в 250 см 3 простого эфира. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч и затем перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, после этого добавляли сульфат натрия, насыщенный водой. После перемешивания в течение 2 ч минеральные вещества отфильтровали и эфирную фазу высушивали над сульфатом натрия и затем упаривали, получая 2,75 г- 14011126 ожидаемого продукта. Соотношение диастереоизомеров: 90/10. Пример 1. (1S,2S), (1R,2R)-N,2-Диметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин гидрохлорид. Этап 1. Этил (1S,2S), (1R,2R)-1-[бензил(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метилциклопропанкарбоксилат. 21,5 г трет-Бутанолята калия добавляли при температуре окружающей среды к раствору 39 г соединения из получения 1 в 400 см 3 диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем добавляли 35,9 г бензилбромида в течение 30 мин. После перемешивания в течение 16 ч диметилформамид упаривали. Остаток ресуспендировали в 400 см 3 простого эфира. Полученную органическую фазу последовательно промывали расторами хлорида лития и карбоната натрия, затем высушивали над сульфатом натрия и упаривали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (дихлорметан, затем дихлорметан/бутанон: 95/5) получали 41,4 г ожидаемого продукта. Этап 2. Этил (1S,2S), (1R,2R)-1-[бензил(метил)амино]-2-метилциклопропанкарбоксилат. Раствор 41,2 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 1, в 410 см 3 муравьиной кислоты и 410 см 3 37% водного раствора формальдегида нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали и ресуспендировали в смеси простого эфира и водного раствора карбоната натрия. После удаления нерастворимого вещества путем фильтрации водную фазу отделяли и снова экстрагировали простым эфиром. Объединенные эфирные фазы высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали. Остаток ресуспендировали в 200 см 3 циклогексана. После удаления небольшого количества нерастворимого вещества путем фильтрации и упаривания циклогексана получали 30 г требуемого продукта Этап 3. (1S,2S), (1R,2R)-1-[Бензил(метил)амино]-2-метилциклопропилметанол. Раствор 29,7 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 2, в 150 см 3 простого эфира по каплям добавляли к суспензии 4,55 г литийалюминийгидрида в 300 см 3 простого эфира. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч и затем охлаждали на ледяной бане, после этого добавляли сульфат натрия, насыщенный водой. После перемешивания в течение 2 ч минеральные вещества отфильтровали и эфирную фазу высушивали над сульфатом натрия и затем упаривали, получая 24 г ожидаемого продукта. Этап 4. (1S,2S), (1R,2R)-N-Бензил-N,2-диметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин. В реакторе объемом 80 см 3 2,4 г трет-бутанолята калия добавляли к раствору 4 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 3, и 6 см 3 3-фторпиридина в 40 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь нагревали в течение 8 мин при 120 С в одномодовой микроволновой печи. Все действия повторяли 2 раза. Три объединенных образца вливали в 600 см 3 водного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь 3 раза экстрагировали простым эфиром. Объединенные эфирные фазы промывали раствором карбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая 16,3 г ожидаемого продукта. Этап 5. (1S,2S), (1R,2R)-N,2-Диметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин гидрохлорид. 28,4 см 3 1 н. соляной кислоты добавляли к раствору 4 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 4, в 120 см 3 этанола. Реакционную смесь гидрировали в течение 2 ч при атмосферном давлении при температуре окружающей среды в присутствии 1 г гидроксида палладия (20% на угле). Катализатор отфильтровали и растворители упаривали. Остаток ресуспендировали в этаноле и снова концентрировали,получая 3,6 г ожидаемого продукта. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=193,1 Th ([M+H]+). Точка плавления (кап.): 188-190 С (перекристаллизация из этанола). Этап 6. Разделение энантиомеров соединения из примера 1. 3,5 г соединения из примера 1 хроматографировали на колонке Chiralpack AD (этанол, диэтиламин),получая, после превращения в соль, с помощью этанольного раствора соляной кислоты и кристаллизации 2 г дигидрохлорида первого энантиомераи 2,1 г дигидрохлорида второго энантиомера . Пример 2 (-энантиомер). (1S,2S)- или (1R,2R)-(-)-N,2-Диметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дигидрохлорид. Масс-спектрометрия (EI): m/z=192 Th (M+). Точка плавления (кап.): 174-176 С. Оптическое вращение: []D19,7: -19,46 (с=0,01 г/см 3, этанол). Пример 3 (-энантиомер). (1S,2S)- или (1R,2R)-(+)-N,2-Диметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дигидрохлорид. Масс-спектрометрия (Cl) (NH3): m/z=193 Th ([M+H]+). Точка плавления (кап.): 174-176 С. Оптическое вращение: []D19,7: +17 (с=0,01 г/см 3, этанол). Пример 4. (1S,2S), (1R,2R)-2-Метил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин. Этап 1. [(1S,2S), (1R,2R)-1-Амино-2-метилциклопропил]метанол гидрохлорид. 20 см 3 4 н. раствора соляной кислоты в диоксане добавляли к раствору 7 г соединения из получения 2 в 20 см 3 этанола. После перемешивания в течение 20 ч растворители упаривали. К остатку добавляли- 15011126 20 см 3 диоксана и 150 см 3 простого эфира и после перемешивания в течение 20 ч ожидаемый гидрохлорид отфильтровали и высушивали. Получали 4,6 г требуемого продукта. Этап 2. (1S,2S), (1R,2R)-2-Метил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин. 12,5 г трет-бутанолята калия добавляли к раствору 4,5 г продукта, полученного на вышеописанном этапе 1, в 75 см 3 диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 30 мин добавляли 22 см 3 3-фторпиридина и продолжали перемешивать в течение 6 ч. Реакционную смесь вливали в водный раствор карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водным раствором карбоната натрия, затем высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. При хроматографировании полученного остатка на силикагеле (дихлорметан/метанол: 95/5) получали 3,2 г ожидаемого продукта. Этап 3. Разделение энантиомеров соединения из примера 4. 3,15 г соединения из примера 4 хроматографировали на колонке Chiralpack AD (метанол, диэтиламин), получая после превращения в соль с помощью 4 н. раствора соляной кислоты в диоксане и кристаллизации, 1,75 г дигидрохлорида первого энантиомераи 1,7 г дигидрохлорида второго энантиомера . Пример 5 (-энантиомер). (1S,2S)- или (1R,2R)-(-)-2-Метил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дигидрохлорид. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=179,1 Th ([M+H]+). Точка плавления: 75 С (смола). Оптическое вращение: []D20: -23,14 (с=0,01054 г/см 3, этанол). Пример 6 (-энантиомер). (1S,2S)- или (1R,2R)-(+)-2-Метил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дигидрохлорид. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=179,1 Th ([M+H]+). Точка плавления: 75 С (смола). Оптическое вращение: []D20: +22,14 (с=0,01055 г/см 3, этанол). Пример 7. (1S,2S), (1R,2R)-N,2-Триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин. Этап 1. (1S,2S), (1R,2R)-N,2-Триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин. Раствор 3,6 г соединения из примера 4 в 40 см 3 муравьиной кислоты и 40 см 3 37% водного раствора формальдегида нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в водный раствор карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали. При хроматографировании полученного остатка на силикагеле (дихлорметан/метанол: 97/3) получали 2,6 г ожидаемого соединения. Этап 2. Разделение энантиомеров соединения из примера 7. 3,9 г соединения из примера 7 хроматографировали на колонке Chiralpack AD (метанол, ацетонитрил, диэтиламин), получая после превращения в соль с помощью 4 н. соляной кислоты в диоксане, 2,3 г дигидрохлорида первого энантиомераи 2,3 г дигидрохлорида второго энантиомера . Пример 8 (-энантиомер). (1S,2S), (1R,2R)-(+)-N,N,2-Триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дигидрохлорид. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=201,7 Th ([M+H]+). Точка плавления (кап.): 171-173 С. Оптическое вращение: []D20: +15,79 (с=0,01014 г/см 3, этанол). Пример 9 (-энантиомер). (1S,2S), (1R,2R)-(-)-N,N,2-Триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дигидрохлорид. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=207,1 Th ([M+H]+). Точка плавления (кап.): 172-173 С. Оптическое вращение: []D20: -16,64 (с=0,01016 г/см 3, этанол). Пример 10. (1S,2S), (1R,2R)-1-[(6-Хлор-3-пиридинил)окси]метил-N,2-диметилциклопропанамин. Этап 1. Этил (1S,2S), (1R,2R)-1-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-2-метилциклопропанкарбоксилат 5,5 г трет-Бутанолята калия добавляли при температуре окружающей среды к раствору 11,3 г соединения из получения 1 в 175 см 3 диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин и затем по каплям добавляли 3,2 см 3 метилйодида. После перемешивания в течение 16 ч добавляли 200 см 3 водного раствора карбоната натрия и реакционную смесь 3 раза экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические фазы промывали раствором хлорида лития и затем высушивали над сульфатом натрия и упаривали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (дихлорметан/циклогексан: 75/25) получали 9,17 г ожидаемого продукта. Этап 2. трет-Бутил (1S,2S), (1R,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилциклопропил(метил)карбамат. 65 см 3 2 М раствора борогидрида лития в тетрагидрофуране по каплям добавляли к раствору 10 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 1, в 45 см 3 тетрагидрофурана. Раствор перемешивали в течение трех дней при 60 С. После охлаждения на ледяной бане и гидролиза с помощью 100 см 3 воды реакционную смесь 3 раза экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (дихлорме- 16011126 тан/тетрагидрофуран: 97/3) получали 5,26 г ожидаемого продукта. Этап 3. трет-Бутил (1S,2S), (1R,2R)-1-(бромметил)-2-метилциклопропил(метил)карбамат. 2,42 г трифенилфосфина и затем 3,05 г тетрабромметана последовательно добавляли к раствору 2 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 2, в 48 см 3 простого эфира. После перемешивания в течение 20 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (дихлорметан/циклогексан: 75/25) получали 1,85 г ожидаемого продукта. Этап 4. трет-Бутил (1S,2S), (1R,2R)-1-[(6-хлор-3-пиридинил)окси]метил-2-метилциклопропил(метил)карбамат. 12,4 г карбоната цезия добавляли к раствору 5,3 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 3, и 4,9 г 6-хлорпиридин-3-ола в 100 см 3 бутанона. После нагревания в колбе с обратным холодильником в течение 20 ч минеральные вещества отфильтровали и бутанон упаривали. Остаток ресуспендировали в этилацетате и полученную органическую фазу промывали водным раствором карбоната натрия и затем высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (дихлорметан/бутанон: 95/5) получали 4 г ожидаемого продукта. Этап 5. (1S,2S), (1R,2R)-1-[(6-Хлор-3-пиридинил)окси]метил-N,2-диметилциклопропанамин. 15 см 3 4 н. раствора соляной кислоты в диоксане добавляли к раствору 4 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 4, в 15 см 3 диоксана. После перемешивания в течение 20 ч реакционную смесь разводили простым эфиром и затем 3,5 г гидрохлорида ожидаемого продукта отфильтровали. Гидрохлорид ресуспендировали в водном растворе карбоната натрия. После экстрагирования дихлорметаном, высушивания органической фазы над сульфатом натрия и упаривания растворителя получали 2,5 г требуемого продукта. Этап 6. Разделение энантиомеров соединения из примера 10. 4,5 г соединения из примера 10 хроматографировали на колонке Chiralpack AD(метанол/диэтиламин: 1000/1), получая после превращения в соль с помощью 4 н. соляной кислоты в диоксане и кристаллизации 2,35 г дигидрохлорида первого энантиомераи 2,2 г дигидрохлорида второго энантиомера . Пример 11. (-энантиомер). (1S,2S)- или (1R,2R)-(-)-1-[(6-Хлор-3-пиридинил)окси]метил-N,2 диметилциклопропанамин гидрохлорид. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=227,1 Th ([M+H]+). Точка плавления (кап.): 185-190 С. Оптическое вращение: []D20: -13,90 (с=0,01079 г/см 3, метанол). Пример 12 (-энантиомер). (1S,2S)- или (1R,2R)-(+)-1-[(6-Хлор-3-пиридинил)окси]метил-N,2 диметилциклопропанамин гидрохлорид. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=227,1 Th ([M+H]+). Точка плавления (кап.): 188-192 С. Оптическое вращение: []D20: +15,13 (с=0,01062 г/см 3, метанол). Пример 13. (1S,2S), (1R,2R)-1-[(6-Хлор-3-пиридинил)окси]метил-2-метилциклопропанамин. Этап 1. трет-Бутил (1S,2S), (1R,2R)-1-(бромметил)-2-метилциклопропилкарбамат. Соединение получали в соответствии с методикой этапа 3 примера 10, заменяя соединение с этапа 2 примера 10 соединением из получения 2. Этап 2. трет-Бутил (1S,2S), (1R,2R)-1-[(6-хлор-3-пиридинил)окси]метил-2-метилциклопропилкарбамат. Соединение получали в соответствии с методикой этапа 4 примера 10, заменяя соединение с этапа 3 примера 10 соединением с вышеописанного этапа 1. Этап 3. (1S,2S), (1R,2R)-1-[(6-Хлор-3-пиридинил)окси]метил-2-метилциклопропанамин. Соединение получали в соответствии с методикой этапа 5 примера 10, заменяя соединение с этапа 4 примера 10 соединением с вышеописанного этапа 2. Этап 4. Разделение энантиомеров соединения из примера 13. 2 г соединения из примера 13 хроматографировали на колонке Chiralpack AD (изопропанол/диэтиламин), получая после превращения в соль с помощью 4 н. раствора соляной кислоты в диоксане и кристаллизации, 1,05 г гидрохлорида первого энантиомераи 1,1 г гидрохлорида второго энантиомера . Пример 14 (-энантиомер). (1S,2S)- или (1R,2R)-(-)-1-[(6-Хлор-3-пиридинил)окси]метил-2 метилциклопропанамин гидрохлорид. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=213,1 Th ([M+H]+). Точка плавления (кап.): 183-186 С. Оптическое вращение: []D20: -15,89 (с=0,0101 г/см 3, метанол). Пример 15 (-энантиомер). (1S,2S)- или (1R,2R)-(+)-1-[(6-Хлор-3-пиридинил)окси]метил-2 метилциклопропанамин гидрохлорид. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=213,1 Th ([M+H]+). Точка плавления (кап.): 183-186 С.- 17011126 Оптическое вращение: []D20: +16,49 (с=0,01015 г/см 3, метанол). Пример 16. (1S,2S), (1R,2R)-1-[(6-Хлор-3-пиридинил)окси]метил-N,N,2-триметилциклопропанамин. Этап 1. (1S,2S), (1R,2R)-l-[(6-Хлор-3-пиридинил)окси]метил-N,N,2-триметилциклопропанамин. Соединение получали в соответствии с методикой этапа 1 примера 7, заменяя соединение из примера 4 соединением из примера 10. Этап 2. Разделение энантиомеров соединения из примера 16. 2,4 г соединения из примера 16 хроматографировали на колонке Chiralpack AD (изопропанол/диэтиламин: 100/1), получая после превращения в соль с помощью 4 н. раствора соляной кислоты в диоксане и кристаллизации, 1,1 г гидрохлорида первого энантиомераи 1,05 г гидрохлорида второго энантиомера . Пример 17 (-энантиомер). 1S,2S)- или (1R,2R)-(+)-1-[(6-Хлор-3-пиридинил)окси]метил-N,N,2 триметилциклопропанамин гидрохлорид. Масс-спектрометрия (ESP): m/z=241,1 Th ([M+H]+). Точка плавления (кап.): 136-138 С. Оптическое вращение: []D20: +12,64 (с=0,01055 г/см 3, метанол). Пример 18 (-энантиомер). (1S,2S)- или (1R,2R)-(-)-1-[(6-Хлор-3-пиридинил)окси]метил-N,N,2 триметилциклопропанамин гидрохлорид. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=241,1 Th ([M+H]+). Точка плавления (кап.): 136-138 С. Оптическое вращение: []D20: -11,23 (с=0,01055 г/см 3, метанол). Пример 19. (1S,2R), (1R,2S)-N,2-Диметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дигидрохлорид. Этап 1. (1S,2R), (1R,2S)-N,2-Диметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дигидрохлорид. 2,6 г трет-Бутанолята калия и 9,2 см 3 3-фторпиридина добавляли к раствору 2,25 г соединения из получения 3 в 75 см 3 диметилсульфоксида. Реакционную смесь нагревали в течение 90 с при 30% максимальной мощности 1000 Вт многомодовой микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь вливали в водный раствор хлорида натрия и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали раствором хлорида натрия, затем высушивали над сульфатом натрия и упаривали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол/гидроксид аммония) получали 2,46 г несолевой формы продукта в виде отдельного диастереоизомера. После превращения соединения в соль, используя 4 н. соляную кислоту в диоксане и кристаллизации, получали 1,22 г ожидаемого соединения. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=193,1 Th ([M+H]+). Точка плавления (кал.): 189-191 С. Этап 2. Разделение энантиомеров соединения из примера 19. 1,8 г соединения из примера 19 хроматографировали на колонке Chiralpack AD (этанол/ацетонитрил/диэтиламин: 150/850/1), получая после превращения в соль с помощью 4 н. раствора соляной кислоты в диоксане и кристаллизации 0,54 г гидрохлорида первого энантиомераи 0,58 г гидрохлорида второго энантиомера . Пример 20 (-энантиомер). (1S,2R)- или (1R,2S)-(+)-N,2-Диметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дигидрохлорид. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=193,1 Th ([M+H]+). Точка плавления (кап.): 69-72 С. Оптическое вращение: []D20: +30,04 (с=0,01084 г/см 3, этанол). Пример 21 ( энантиомер). (1S,2R)- или (1R,2S)-(-)-N,2-Диметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дигидрохлорид. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=193,1 Th ([M+H]+). Точка плавления (кап.): 71-74 С. Оптическое вращение: []D20: -31,24 (с=0,00961 г/см 3, этанол). Пример 22. (1S,2R), (1R,2S)-1-[(5-Бром-3-пиридинил)окси]метил-N,2-диметилциклопропанамин дигидрохлорид. 1,7 г 60% гидрида натрия в масле добавляли к 4,6 г соединению из получения 3 в 160 см 3 диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды и затем по каплям добавляли 10,2 г 3,5-дибромпиридина. Реакционную смесь нагревали в течение 16 ч при 60 С и затем диметилформамид упаривали. Остаток ресуспендировали в 300 см 3 простого эфира. Органическую фазу промывали водным раствором хлорида лития, затем высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 96/4) получали 4,86 г несолевой формы соединения. После превращения в соль 0,43 г соединения в этаноле, используя 1 см 3 4 н. раствора соляной кислоты в диоксане, растворители упаривали и остаток перекристал- 18011126 лизовывали из этанола, получая 0,35 г ожидаемого продукта. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=271,1 Th ([M+H]+). Точка плавления (кап.): 157-159 С. Пример 23. (1S,2R), (1R,2S)-2-Метил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дигидрохлорид. Этап 1. Этил (2 Е)-2-циано-2-бутеноат. 2 см 3 пиперидина по каплям добавляли к раствору 64 см 3 этилцианоацетата и 34 см 3 ацетальдегида в 80 см 3 уксусной кислоты. После перемешивания в течение 20 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь разводили 200 см 3 воды и экстрагировали простым эфиром (3200 см 3). Объединенные органические фазы промывали водой и затем высушивали над сульфатом натрия и упаривали. При перегонке при пониженном давлении (97 С/10 торр) полученного остатка получали 40,44 г ожидаемого продукта. Соотношение диастереоизомеров E/Z: 96/4. Этап 2. Этил (1S,2S), (1R,2R)-1-Циано-2-метилциклопропанкарбоксилат. 1,92 г 60% гидрида натрия в масле добавляли за 1 раз к раствору 17,6 г йодида триметилсульфоксония в 120 см 3 диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем по каплям добавляли раствор 10 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 1 в 60 см 3 диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь вливали в смесь льда и 1 н. соляной кислоты и затем экстрагировали простым эфиром (3200 см 3). Объединенные органические фазы промывали водным раствором хлорида натрия и затем высушивали над сульфатом натрия и упаривали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (дихлорметан/тетрагидрофуран: 97/3) выделяли 7,15 г ожидаемого продукта. Этап 3. (1S,2S), (1R,2R)-1-(Гидроксиметил)-2-метилциклопропанкарбонитрил. Раствор 2 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 2, в 20 см 3 тетрагидрофурана по каплям добавляли к раствору 4,92 г борогидрида натрия в 80 см 3 тетрагидрофурана и 5 см 3 воды. Затем раствор перемешивали в течение 7 ч при 50 С и после этого всю ночь при температуре окружающей среды. Осторожно добавляли 100 см 3 метанола и затем реакционную смесь концентрировали. Методику повторяли еще 1 раз и затем остаток ресуспендировали в 100 см 3 гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. После второго экстрагирования дихлорметаном объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (дихлорметан/тетрагидрофуран: 97/3) получали 1,71 г ожидаемого продукта. Этап 4. (1S,1S), (1R,2R)-2-Метил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанкарбонитрил. 2,4 г трет-Бутанолята калия добавляли к раствору 0,56 г продукта с вышеописанного этапа 3 в 15 см 3 диметилсульфоксида. После гомогенизации добавляли 2,2 см 3 3-фторпиридина и реакционную смесь нагревали в течение 5 мин при 80 С. После охлаждения реакционную смесь разводили 40 см 3 водного раствора хлорида натрия и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали раствором хлорида натрия и затем высушивали над сульфатом натрия и упаривали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (дихлорметан/тетрагидрофуран: 97/3) получали 0,71 г ожидаемого продукта Этап 5. (1R,2S), (1S,2R)-2-Метил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанкарбоксамид. Смесь 1 г продукта, полученного на вышеописанном этапе 4, 3,8 см 3 50% водного раствора перекиси водорода и 0,32 г гидроксида лития в 10 см 3 этанола перемешивали в течение 45 мин при температуре окружающей среды и затем в течение 75 мин при 45 С. Реакционную смесь фильтровали и нерастворимое вещество промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на силикагеле (дихлорметан/метанол/гидроксид аммония: 95/4/1), получая 0,94 г ожидаемого продукта. Этап 6. (1S,2R), (1R,2S)-2-Метил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дигидрохлорид. 0,25 см 3 брома добавляли к раствору 1,64 г гидроксида калия в 10 см 3 воды. Раствор охлаждали до 0 С и за 1 раз добавляли 1 г продукта, полученного на вышеописанном этапе 5. Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды и затем в течение 45 мин при 75 С. После охлаждения реакционную смесь разводили 30 см 3 водного раствора хлорида натрия и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол/гидроксид аммония: 95/4/1) получали 0,59 г несолевой формы продукта. После превращения 1,18 г соединения в соль, используя 4 н. раствор соляной кислоты в диоксане, и перекристаллизации из этанола получали 1,41 г требуемого продукта. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=179 Th ([M+H]+). Точка плавления (кап.): 188-190 С. Пример 24. (1S,2R), (1R,2S)-N,N,2-Триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дигидрохлорид. Соединение получали в соответствии с методикой этапа 1 примера 7, заменяя соединение из примера 4 соединением из примера 23. После превращения в соль 0,88 г соединения, используя 4 н. раствор соляной кислоты в диоксане, растворители упаривали и остаток перекристаллизовывали из этанола, получая 0,98 г ожидаемого продукта.(R,S)-N,2,2-Триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дигидрохлорид. Этап 1. Диэтил 2-(2-метилпропилиден)малонат. Смесь 69,80 г 2-метилпропаналя, 77,30 г диэтилмалоната, 2,06 г бензойной кислоты, 2,47 см 3 пиперидина и 100 см 3 толуола перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения добавляли 100 см 3 толуола. Раствор последовательно промывали 2 раза 100 см 3 дистиллированной воды, 2 раза 100 см 3 1 М соляной кислоты и 100 см 3 насыщенного водного раствора карбоната натрия. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток перегоняли при пониженном давлении (117 С/10 торр), получая 93,44 г ожидаемого продукта в виде бесцветного масла. Этап 2. Диэтил 2-(2-бром-2-метилпропилиден)малонат. 56,04 г N-бромсукцинимида добавляли к раствору 64,20 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 1, в 300 см 3 четыреххлористого углерода. Реакционную смесь перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровали и концентрировали, получая 89,8 г ожидаемого продукта. Этап 3. Диэтил 2,2-диметил-1,1-циклопропандикарбоксилат. Раствор 87,70 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 2, в 90 см 3 этанола по каплям добавляли к 24,3 г борогидрида натрия в 300 см 3 этанола. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды, затем нагревали при 40 С в течение 1 ч 30 мин. Растворитель упаривали, остаток ресуспендировали в 200 см 3 дистиллированной воды и экстрагировали дихлорметаном (3200 см 3). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая 63,0 г ожидаемого продукта. Этап 4. 1-(Этоксикарбонил)-2,2-диметилциклопропанкарбоновая кислота. 270 см 3 1 н. гидроксида натрия добавляли при температуре окружающей среды в течение 30 мин к раствору 59,2 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 3 в 600 см 3 этанола. Реакционную смесь перемешивали 20 ч при температуре окружающей среды и затем этанол упаривали. Оставшуюся водную фазу 2 раза экстрагировали простым эфиром и затем подкисляли с помощью 25 см 3 37% соляной кислоты, насыщали хлоридом натрия хлорид и снова экстрагировали простым эфиром 6 раз. Объединенные эфирные фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая 41,2 г ожидаемого продукта. Этап 5. Этил 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат. В инертной атмосфере и при температуре окружающей среды, раствор 29,20 г дифенилфосфорилазида в 30 см 3 толуола по каплям добавляли к раствору 19,77 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 4, 15,2 см 3 триэтиламина и 23,6 г трет-бутанола в 150 см 3 толуола. Затем реакционную смесь нагревали в течение 20 ч при 85 С при перемешивании. После охлаждения реакционную смесь промывали 70 см 3 водного раствора карбоната натрия. Водную фазу 3 раза экстрагировали 100 см 3 толуола. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (дихлорметан/тетрагидрофуран: 98/2) получали 12,75 г ожидаемого продукта. Этап 6. Этил 1-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат. 16,6 г трет-Бутанолята калия добавляли при перемешивании, в течение одного часа, к раствору 24,1 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 5, в 240 см 3 диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды и затем по каплям добавляли 20,0 г метилйодида. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали насухо и остаток ресуспендировали в 300 см 3 простого эфира. Органическую фазу промывали 40 см 3 водного раствора гидрокарбоната натрия и водным раствором хлорида лития (220 см 3) и затем высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (дихлорметан) получали 17,6 г ожидаемого продукта. Этап 7. Этил 2,2-диметил-1-(метиламино)циклопропанкарбоксилат. 270 см 3 8,7 н. раствора соляной кислоты в этаноле по каплям добавляли к раствору, охлажденному до 5 С, 18,06 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 6, в 60 см 3 этанола. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды и затем концентрировали насухо. Остаток ресуспендировали в этанол и затем последовательно 3 раза снова концентрировали насухо. К полученному гидрохлориду добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и водную фазу 5 раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали. Выделяли10,94 г ожидаемого продукта.- 20011126 Этап 8. Этил 1-[бензоил(метил)амино]-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат. Раствор 9,88 г бензоилхлорида в 40 см 3 тетрагидрофурана по каплям добавляли к раствору, охлажденному до 5 С, 10,94 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 7, и 7,76 г триэтиламина в 170 см 3 тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 5 С и затем в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Образованный белый осадок отфильтровали и промывали ТГФ. Фильтрат концентрировали насухо. Полученный остаток разводили дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия. После разделения, водную фазу 4 раза экстрагировали дихлорметаном. Затем объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали насухо. При осуществлении хроматографии на силикагеле (дихлорметан/тетрагидрофуран: 95/5) получали 16,07 г ожидаемого продукта. Этап 9. 1-[Бензил(метил)амино]-2,2-диметилциклопропилметанол. Раствор 16,07 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 8, в 130 см 3 тетрагидрофурана по каплям добавляли к суспензии 4,44 г литийалюминийгидрида в 350 см 3 тетрагидрофурана. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем ее охлаждали до 5 С и после этого гидролизовали 4,5 см 3 дистиллированной воды, 4,5 см 3 4 н. гидроксида натрия и 15 см 3 дистиллированной воды. После перемешивания в течение 30 мин при температуре окружающей среды осадок отфильтровали и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат высушивали над сульфатом натрия и концентрировали насухо. При осуществлении хроматографии на силикагеле (дихлорметан (100) до дихлорметан/тетрагидрофуран: 95/5) выделяли 11,9 г ожидаемого продукта. Этап 10. N-Бензил-N,2,2-триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин. 1,86 г трет-Бутанолята калия добавляли к раствору 3,2 г продукта, полученного на вышеописанном этапе 9, в 96 см 3 диметилсульфоксида. После перемешивания в течение нескольких секунд добавляли 6,3 см 3 3-фторпиридина. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 мин в 1000 Вт многомодовой микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь вливали в 300 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия и затем 6 раз экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические фазы промывали раствором хлорида натрия и затем высушивали над сульфатом натрия и упаривали. При хроматографировании полученного остатка на силикагеле (дихлорметан) получали 3,83 г ожидаемого продукта. Этап 11. (R,S)-N,2,2-Триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дигидрохлорид. 8,8 см 3 1 н. соляной кислоты добавляли к раствору 1,35 г соединения, полученного на вышеописанном этапе 10, в 40 см 3 этанола. Реакционную смесь гидрировали в течение 5 ч при атмосферном давлении при температуре окружающей среды в присутствии 0,27 г гидроксида палладия (20% на угле). Катализатор отфильтровали и растворители упаривали. Остаток ресуспендировали в 30 см 3 насыщенного водного раствора карбоната натрия и затем экстрагировали простым эфиром. Эфирные фазы высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали насухо. К остатку добавляли 20 см 3 4 н. раствора соляной кислоты в простом эфире и образованный гидрохлорид отфильтровали. После высушивания получали 0,79 г ожидаемого соединения. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=207,1 Th ([M+H]+). Точка плавления (кап.): 86-88 С. Этап 12. Разделение энантиомеров соединения из примера 25. Разделение энантиомеров 2,80 г рацемического продукта, полученного на этапе 10 примера 25,осуществляли с помощью хиральной хроматографии на колонке Chiracel OJ (этанол). Таким образом выделяли 1,43 г первого энантиомераи 1,37 г второго энантиомера :-энантиомер: (R или S)-(+)-N-Бензил-N,2,2-триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин или (R или S)-(-)-N-бензил-N,2,2-триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин. Соотношение энантиомеров (-энантиомер): 97,2/2,8. Соотношение энантиомеров (-энантиомер): 99,1/0,9. Пример 26 (-энантиомер). (R или S)-(+)-N,2,2-Триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дифумарат. Дебензилирование -энантиомера, полученного на этапе 12 примера 25, осуществляли в соответствии с методикой, описанной на этапе 11 примера 25. Получали фумарат 1,4 г -энантиомера путем растворения основания в этаноле в присутствии 1,5 экв. фумаровой кислоты. Раствор концентрировали насухо и затем ресуспендировали в простом эфире. Получали 0,83 г фумарата путем фильтрации и высушивания. Масс-спектрометрия (ESP): m/z=207,1 Th ([M+H]+). Точка плавления (кап.): 124-127 С. Оптическое вращение: []D20: +13,5 (с=0,01249 г/см 3, CH3OH).- 21011126 Пример 27 (-энантиомер). (R или S)-(-)-N,2,2-Триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин дифумарат. Соединение получали в соответствии с методикой из примера 27, заменяя -энантиомер-энантиомером. Масс-спектрометрия (ESI): m/z=207,1 Th ([M+H]+). Точка плавления (кап.): 115-118 С Оптическое вращение: []D20: -14,1 (с=0,0099 г/см 3, CH3OH). Фармакологические исследования соединений по изобретению. Пример A. Вытеснение связывания [125I]бунгаротоксина на никотиновых рецепторах электрического органа электрического ската. Целью этого исследования, проведенного в соответствии со способом, описанным в J. Pharmacol.Exp. Ther., 1994, 271; 624-631, являлась оценка сродства соединений согласно настоящему изобретению к никотиновым рецепторам "мышечного" типа. Мембраны (1-5 мкг/мл) электрического органа электрического ската инкубировали (1 ч, 22 С) в присутствии серийных разведений (0,01-10 мкМ) каждого соединения по изобретению (разведения, начиная от 10 мМ маточного раствора в ДМСО) в присутствии [125I]бунгаротоксина (C.A.: 7,4 ТБк/ммоль: 0,2 нМ) в буфере Кребса (Трис-HCl 50 мМ, KCl 5 мМ, MgCl2 1 мМ, CaCl2 2 мМ, NaCl 100 мМ, рН 7,4) с 0,01% БСА; конечный объем: 500 мкл. Неспецифическое связывание определяли путем инкубирования мембран в присутствии-бунгаротоксина (1 мкМ). В результате проведенного исследования было установлено, что вплоть до концентрации 10 мкМ все соединения согласно настоящему изобретению не обладают существенным действием на никотиновые рецепторы "мышечного" типа (Ki10-5 M). Пример B. Вытеснение связывания [3H]-эпибатидина на никотиновых рецепторах IMR32 клеток. Целью этого исследования, проведенного в соответствии с методикой, описанной в Molec. Pharmacol., 1995, 48; 280-287, являлось определение сродства соединений согласно настоящему изобретению к рецепторам "ганглионарного" типа (American Soc. Neuroscience, 2000, 26, 138). Мембраны (250 мкг/мл) клеток нейробластомы IMR-32 инкубировали (2 ч, 20 С) в присутствии серийных разведений(0,01-10 мкМ) каждого соединения по изобретению (разведения, начиная от 10 мМ маточного раствора в ДМСО) и -[3H]-эпибатидина (С.А.: 2464 ГБк/ммоль: 1,5 нМ) в фосфатном буфере (NaH2PO4 20 мМ,pH 7,4); конечный объем: 250 мкл. Неспецифическое связывание определяли путем инкубирования мембран в присутствии 300 мкМ(-)никотина. В результате проведенного исследования было установлено, что вплоть до концентрации 10 мкМ все соединения согласно настоящему изобретению не обладают существенным действием на никотиновые рецепторы "ганглионарного" типа (Ki10-5 М). Пример C. Вытеснение связывания [3H]-оксотреморина-M на мускариновых рецепторах головного мозга крыс. Целью этого исследования, проведенного в соответствии со способом, описанным в NaumynSchmiederberg's Arch. Pharmacol., 2001, 363, 429-438, являлось определение сродства соединений согласно настоящему изобретению к мускариновым рецепторам. Мембраны (250 мкг/мл) головного мозга крыс инкубировали (2 ч, 20 С) в присутствии серийных разведений (0,01-10 мкМ) каждого соединения по изобретению (разведения, начиная от 10 мМ маточного раствора в ДМСО) и [3H]-оксотреморина-M (C.A.: 3174 ТБк/ммоль: 2 нМ) в фосфатном буфере(NaH2PO4 20 мМ, pH 7,4); конечный объем: 250 мкл. Специфическое связывание определяли путем инкубирования мембран в присутствии атропина(1 мкМ). Сродство соединений согласно настоящему изобретению к мускариновым рецепторам характеризовали путем определения Ki. В результате проведенного исследования было установлено, что вплоть до концентрации 10 мкМ все соединения согласно настоящему изобретению не обладают сродством к мускариновым рецепторам(Ki10-5 М). Пример D. Вытеснение связывания [125I]бунгаротоксина на никотиновых рецепторах "7 типа" головного мозга крыс. Целью этого исследования, проведенного в соответствии со способом, описанным в Molec. Pharmacol., 1986, 30; 427-436, являлось определение сродства соединений согласно настоящему изобретению к центральным никотиновым рецепторам 7 типа. Мембраны (1000 мкг/мл) головного мозга инкубировали (5 ч, 37 С) в присутствии серийных разведений (0,01-10 мкМ) каждого соединения согласно настоящему изобретению (разведения, начиная от 10 мМ маточного раствора в ДМСО) и [125I]бунгаротоксина (C.A.: 7,4 ТБк/ммоль: 1 нМ) в буфере Кребса (Трис-HCl 50 мМ, KCl 5 мМ, MgCl2 1 мМ, CaCl2 2 мМ, NaCl 100 мМ, pH 7,4) с 0,05% БСА; конечный объем: 500 мкл.- 22011126 Неспецифическое связывание определяли путем инкубирования мембран в присутствии-бунгаротоксина (1 мкМ). Сродство соединений согласно настоящему изобретению к никотиновым рецепторам 7 типа характеризовали путем определения Ki. В результате проведенного исследования было установлено, что вплоть до концентрации 10 мкМ все соединения согласно настоящему изобретению не обладают сродством к центральным никотиновым рецепторам 7 типа (Ki10-5 М). Пример E. Вытеснение связывания [3H]-цитизина на никотиновых рецепторах "42 типа" головного мозга крыс. Целью этого исследования, проведенного в соответствии с методикой, описанной в Molec. Pharmacol., 1990, 39; 9-12, являлось определение сродства соединений согласно настоящему изобретению к центральным никотиновым рецепторам 42 типа. Мембраны (250 мкг/мл) головного мозга крыс инкубировали (2 ч, 20 С) в присутствии серийных разведений (0,01-10 мкМ) каждого соединения согласно настоящему изобретению (разведения, начиная от 10 мМ маточного раствора в ДМСО) и [3H]-цитизина (C.A.: 1184 ГБк/ммоль: 2 нМ) в фосфатном буфере (NaH2PO4 20 мМ, pH 7,4); конечный объем: 250 мкл. Неспецифическое связывание определяли путем инкубирования мембран в присутствии 10 мкМ (-)никотина. Сродство соединений согласно настоящему изобретению к центральным никотиновым рецепторам 42 типа характеризовали путем определения Ki. Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединения согласно настоящему изобретению обладают сильным сродством к центральным никотиновым рецепторам 42 типа. Так, соединение из примера 2 имеет значение Ki 6,910-8 М. Эти результаты, а также результаты, полученные в примерах А-D, указывают на то, что соединения согласно настоящему изобретению являются сильнодействующими центральными никотиновыми лигандами, которые специфичны к рецепторам 42 типа. Пример F. Измерение в условиях in vivo высвобождения ацетилхолина с помощью интракортикального микродиализа крыс Wistar, находящихся в сознании. Системное введение никотина и никотиновых агонистов вызывает повышение в условиях in vivo ацетилхолина в различных участках головного мозга (Neurochem. Res., 1996, 21, 1181-1186; Eur. J. Pharmacol., 1998, 351., 181-188; Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 1486-1494). Микродиализный зонд имплантировали в серединную префронтальную кору самцов крыс Wistar. Через шесть или семь дней после имплантации зонды перфузировали раствором Рингера (NaCl 147 мМ, KCl 2,7 мМ, CaCl2 1,2 мМ, MgCl2 1 мМ,неостигмин 20 нМ) со скоростью потока 1 мкл/мин, при этом животные могли свободно двигаться. Через 2 ч в виварии внутрибрюшинно вводили исследуемый продукт. Контрольной группе животных вводили растворитель, используемый для продукта. Затем каждые 30 мин в течение 4 ч собирали диализаты(30 мкл) для измерения корковых внесинаптических концентраций ацетилхолина с помощью ВЭЖХ с амперометрическим определением. Результаты выражали в пикограммах ацетилхолина/диализат и сравнивали между разными группами с помощью дисперсионного анализа, используя 2 фактора (обработкавремя), и измерение повторяли через определенное время. Полученные результаты показали, что соединения согласно настоящему изобретению повышали в условиях in vivo кортикальное высвобождение ацетилхолина в зависимости от дозы для доз в интервале от 1 до 1,0 мг/кг ВБ, что указывает на 42-агонистический характер соединений согласно настоящему изобретению. Так, соединение из примера 2 через 1 ч после введения в дозе 3 мг/кг ВБ вызывает повышение на 86% высвобождение ацетилхолина в префронтальной коре у крыс Wistar, находящихся в сознании. Пример G. Сокращения брюшных мышц, вызванные фенил-п-бензохиноном (PBQ) у NMRI мышей. Внутрибрюшинное введение спиртового раствора PBQ вызывает абдоминальные судороги у мышей(Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). Судороги характеризуются неоднократными сокращениями брюшных мышц, сопровождаемыми разгибаниями задних конечностей. Большинство обезболивающих средств противодействуют таким брюшным судорогам (Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310). В период времени t=0 мин животных взвешивали и ВБ вводили исследуемое соединение. Контрольной группе животных вводили растворитель, используемый для продукта. В период времени t=30 мин ВБ вводили спиртовой раствор PBQ (0,2%) в количестве 0,25 мл/мышь. Сразу после введения PBQ животных помещали в цилиндры из органического стекла (длина 19,5 см; внутренний диаметр 5 см). Наблюдали за реакцией животных в течение периода времени от t=35 мин до t=45 мин, при этом исследователь записывал общее число брюшных судорог на животное. Результаты выражали в процентах ингибирования количества брюшных судорог, измеренных у контрольных животных, для активной дозы исследуемого соединения. Полученные результаты свидетельствуют об ингибировании порядка 70% для активных доз 10 мг/кг ВБ, что подтверждает наличие обезболивающих свойств соединений по изобретению. Так, соединение из примера 15 при введении в дозе 10 мг/кг ВБ уменьшает (-69%) количество брюшных судорог, вызываемых введением мышам PBQ.- 23011126 Пример H. Социальное распознавание у крыс Wistar. Тест на социальное распознавание впервые был описан в 1982 году (J. Comp. Physiol., 1982, 96,1000-1006) и впоследствии был предложен различными авторами (Psychopharmacology, 1987, 91, 363368; Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) для исследования действия новых соединений на процессы памяти и познавательные способности. Тест основывается на естественном выражении обонятельной памяти у крыс и их естественной склонности забывать и предоставлять возможность оценивать запоминание путем распознавания молодого родственного животного взрослой крысой. Молодую крысу(21 день), выбранную случайно, помещали на 5 мин в клетку, в которой жила взрослая крыса. При помощи видеоустройства экспериментатор наблюдал за социальным распознавательным поведением взрослой крысы и определял его общую продолжительность. После этого молодую крысу удаляли из клетки взрослой крысы и помещали в ее собственную клетку до второго введения. Взрослой крысе внутрибрюшинно вводили исследуемое соединение и через 2 ч снова вносили в контакт (5 мин) с молодой крысой. Затем снова наблюдали за социальным распознавательным поведением и оценивали его продолжительность. Критерием оценки являлось разница (T2-T1), выраженная в секундах, между временем распознавания для двух встреч. Полученные результаты свидетельствуют о наличии разницы (T2-T1) в интервале от -22 до -38 с для доз в интервале от 1 до 10 мг/кг ВБ, что указывает на то, что соединения по изобретению значительно усиливают запоминание, даже в низких дозах. Так, соединение из примера 2 в дозе 10 мг/кг ВБ вызывает разницу (T2-T1) 38 с. Пример I. Фармацевтические композиции для 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного компонента. в которой n представляет собой целое число 1,R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу,R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу, где по меньшей мере одна из двух групп R3 или R4 представляет собой линейную или разветвленнуюC1-C6 алкильную группу,R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или галогена,их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 2. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающиеся тем, что R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или метильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 3. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, которые представляют собой(R или S)-(-)-N,2,2-триметил-1-[(3-пиридинилокси)метил]циклопропанамин,их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 4. Фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-3, отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями или носителями. 5. Фармацевтические композиции по п.4, которые содержат по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-3 для применения в качестве специфического никотинового лиганда 42 рецепторов. 6. Фармацевтические композиции по п.4, которые содержат по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-3 для применения для лечения недостаточности памяти, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, а также для лечения нарушений настроения, синдрома Тоуретте, синдрома гиперактивности с недостаточностью внимания, абстинентного табачного синдрома и боли. 7. Фармацевтические композиции по п.4, которые содержат по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-3 для применения для лечения недостаточности памяти, связанной с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, корсаковским психозом или деменциями лобной доли и подкорковыми деменциями.

МПК / Метки

МПК: A61P 25/28, A61P 25/16, A61K 31/4406, C07D 213/65

Метки: получения, способ, содержат, замещённые, новые, многократно, фармацевтические, соединения, пиридилоксициклопропанамина, композиции, которые

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/26-11126-novye-mnogokratno-zameshhyonnye-soedineniya-1-1-piridiloksiciklopropanamina-sposob-ih-polucheniya-i-farmacevticheskie-kompozicii-kotorye-ih-soderzhat.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новые многократно замещённые соединения 1, 1 – пиридилоксициклопропанамина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат</a>

Похожие патенты