Новые азабициклические соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Есть еще 18 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединения формулы (I)

Рисунок 1

в которой m и n, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой целое число 1 или 2 включительно, где сумма двух целых чисел составляет от 2 до 3 включительно;

р и q, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой целое число 1 или 2 включительно;

Alk представляет собой алкилен;

Y и Y', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена;

X представляет собой атом кислорода или -N(R)-группу, где R представляет собой атом водорода;

W представляет собой группу, выбранную из циано (где X представляет собой атом кислорода или NR группу), -N(R1)-Z1-R2 и -Z2-NR1R2,

где Z1 представляет собой -C(O)-, -C(S)-, *-C(O)-N(R3)-, *-C(S)-N(R3)-, где * соответствует месту присоединения к N(R1);

Z2 представляет собой -C(O)-, -C(S)- или связь;

R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, алкоксигруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,

или R1 и R2 или R2 и R3 вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклоалкильную или необязательно замещенную гетероарильную группу,

их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,

где термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,

термин "алкокси" обозначает алкилоксигруппу, в которой линейная или разветвленная алкильная цепь содержит от 1 до 6 атомов углерода,

выражение "необязательно замещенная арилокси" обозначает группу, в которой арильная группа необязательно замещена,

термин "пергалоалкил" обозначает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 7 атомов галогена,

термин "алкилен" обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

термин "арил" обозначает фенильную, нафтильную, инданильную, инденильную, дигидронафтильную или тетрагидронафтильную группу,

термин "гетероарил" обозначает моноциклическую или бициклическую группу, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим и которая содержит от 5 до 11 кольцевых членов и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы,

термин "циклоалкил" обозначает углеводородный моноцикл или бицикл, содержащий от 3 до 11 атомов углерода и необязательно ненасыщенный с 1 или 2 ненасыщенными связями,

термин "гетероциклоалкил" обозначает моно- или бициклическую группу, насыщенную или ненасыщенную с 1 или 2 ненасыщенными связями, содержащую от 4 до 11 кольцевых членов и имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы,

выражение "необязательно замещенный", которое используют для терминов циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил обозначает:

i) что эти группы могут быть замещены от 1 до 3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из алкила, алкокси, галогена, пергалоалкила, нитрогруппы; или

ii) что эти группы могут быть замещены гетероциклоалкильной или бензильной группой;

выражение "необязательно замещенный", которое используют для термина "алкил", обозначает, что эта группа может быть замещена одной или двумя одинаковыми или разными группами, выбранными из алкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного арилокси.

2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых q равен 1, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, в которых n равен 1, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, в которых m равен 1, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

5. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, в которых m равен 2, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

6. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, в которых p равен 1, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, в которых p равен 2, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

8. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которых X представляет собой атом кислорода, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

9. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которых X представляет собой -N(R)-группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

10. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-9, в которых Y и Y' представляют собой атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

11. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-10, в которых W расположен на фенильной группе в 4 положении, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

12. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, в которых W представляет собой цианогруппу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

13. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, в которых W представляет собой -N(R1)-Z1-R2 группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

14. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, в которых W представляет собой -Z2-NR1R2 группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

15. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 14, в которых Z2 представляет собой группу -C(O)-, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

16. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 14, в которых Z2 представляет собой связь, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

17. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 13, в которых Z1 представляет собой группу, выбранную из -C(O)-, *-C(O)-N(R3)-, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

18. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 13-17, в которых R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыьш или разными, каждый представляет собой атом водорода или группу, выбранную из циклоалкила; алкокси; необязательно замещенного фенила; нафтила; гетероарильной группы и алкильной группы, необязательно замещенной фенильной группой, или циклоалкильной группой, или гетероциклоалкильной группой, или гетероарильной группой, или одной или двумя алкоксигруппами, или фенилоксигруппой; их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

19. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 13-17, в которых W представляет собой группу, выбранную из -N(R1)-C(O)-NR2R3, -C(O)-NR1R2, в которых R1 и R2 или R2 и R3 вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу или пиперидилпиперидильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

20. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 14-16, в которых W представляет собой -Z2-NR1R2 группу, где Z2 представляет собой связь; R1 и R2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарильную группу или R2 представляет собой атом водорода или алкильную группу и R2 представляет собой арильную или гетероарильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

21. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, 14, 15, 17, 18 или 19, в которых W представляет собой -C(O)-NR1R2 группу, где R1 и R2, независимо каждый, представляет собой алкильную группу или атом водорода, или R1 и R2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из пиперазинила, необязательно замещенного алкильной или бензильной группой; пиперидила, необязательно замещенного алкильной или бензильной группой; морфолинила; азепанила; тиоморфолинила; октагидроциклопентапирролила; дигидрохинолинила и тетрагидрохинолинила, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

22. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, 14, 15, 18 или 21, в которых W представляет собой -C(O)-NR1R2 группу, где R1 и R2, независимо каждый, представляет собой алкильную группу или атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

23. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, 13, 17 или 18, в которых W представляет собой -N(R1)-C(O)-R2 группу, где R1 и R2, независимо каждый, представляет собой алкильную группу или атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

24. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, которое представляет собой 4-(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)бензнитрил, его энантиомеры, диастереоизомеры, а также его соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

25. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11, 14, 15, 18, 21 или 22, которое представляет собой 4-(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)бензамид, его энантиомеры, диастереоизомеры, а также его соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

26. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11, 14, 15, 18, 21 или 22, которое представляет собой 4-[3-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-метилбензамид, его энантиомеры, диастереоизомеры, а также его соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

27. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11, 14, 15, 18, 21 или 22, которое представляет собой 4-[3-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N,N-диметилбензамид, его энантиомеры, диастереоизомеры, а также его соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

28. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11, 13, 18 или 23, которое представляет собой N-[4-(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)фенил]ацетамид, его энантиомеры, диастереоизомеры, а также его соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

29. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II)

Рисунок 2

в которой Alk имеет значения, указанные для формулы (I);

Hal представляет собой атом галогена;

X' представляет собой атом кислорода или -N(p)-группу, где (р) представляет собой атом водорода, подходящую защитную группу для атома азота; и

W, Y и Y' имеют значения, указанные для формулы (I),

где соединение формулы (II) после необязательного снятия защиты конденсируют в щелочной среде с бициклом формулы (III)

Рисунок 3

в которой n, m, р и q имеют значения, указанные для формулы (I),

получая соединение формулы (I),

где соединение формулы (I), в котором W представляет собой цианогруппу, необязательно подвергают реакции с гидроксидом натрия или гидроксидом калия, получая соединение формулы (I/b)

Рисунок 4

частный случай соединений формулы (I), в которых Alk, n, m, p, q, X, Y и Y' имеют значения, указанные для формулы (I),

где соединения формулы (I)

могут быть очищены, если это является желательным, согласно обычной методике очистки,

необязательно разделяют на стереоизомеры согласно обычной методике разделения,

превращают, если это является желательным, в соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,

и подразумевается, что

в любой момент, который является подходящим при осуществлении способа, описанного выше, карбонильную, тиокарбонильную, амино, алкиламиногруппу или группы в исходном веществе (II) можно защищать и затем после конденсации, снимать защиту, как требуется для синтеза,

реагенты (II) и (III) получают согласно известным методикам, описанным в литературе.

30. Фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-28, отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями или носителями.

31. Фармацевтические композиции по п.30, содержащие по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-28, для применения в качестве лекарственного средства для лечения недостаточности познавательной способности, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, а также для лечения нарушений настроения, судорожных припадков, синдрома гиперактивности с недостаточностью внимания, ожирения и боли.

32. Фармацевтические композиции по п.30, содержащие по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-28, для применения в качестве лекарственного средства для лечения недостаточности познавательной способности, связанной с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, корсаковским психозом и деменциями лобной доли и подкорковыми деменциями сосудистого или другого происхождения.

33. Применение фармацевтической композиции по п.30, содержащей по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-28, для приготовления лекарственных средств для применения для лечения недостаточности познавательной способности, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративныьш заболеваниями, а также для лечения нарушений настроения, судорожных припадков, синдрома гиперактивности с недостаточностью внимания, ожирения и боли.

34. Применение фармацевтической композиции по п.30, содержащей по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-28, для приготовления лекарственных средств для применения для лечения недостаточности познавательной способности, связанной с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, корсаковским психозом и деменциями лобной доли и подкорковыми деменциями сосудистого или другого происхождения.

 

Текст

Смотреть все

010300 Настоящее изобретение относится к новым азабициклическим соединениям, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат. Соединения по настоящему изобретению представляют чрезвычайный интерес с фармакологической точки зрения в связи с их взаимодействием с центральной гистаминергической системой в условияхin vivo и могут применяться для лечения патологий нервной системы, связанной со старением головного мозга, нарушений настроения, нарушений пищевого поведения и нарушений циклов сон/бодрствование,а также синдрома гиперактивности с недостаточностью внимания. Старение популяции в связи с повышением предполагаемой продолжительной жизни при рождении приводит к значительному повышению случаев патологий нервной системы, связанных со старением, в особенности болезни Альцгеймера. Основными клиническими проявлениями старения головного мозга и в особенности патологиями нервной системы, связанными со старением, являются недостаточности процессов памяти и познавательных способностей, что может приводить к слабоумию. В результате проведенных в последнее время нейрофармакологических исследований для центральной нервной системы было показано, что гистамин, посредством центральной гистаминергической системы, выполняет роль нейромедиатора или нейромодулятора в физиологических или патофизиологических процессах (Pell и Green, Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Schwartz и др., Physiol. Rev., 1991,71, 1-51). Таким образом, было показано, что гистамин принимает участие в различных физиологических и поведенческих процессах, таких как терморегуляция, нейроэндокринная регуляция, циркадный ритм,каталептические состояния, двигательная активность, агрессивность, пищевое поведение, функции обучения и памяти, а также синаптическая пластичность (Hass и др., Histaminergic neurones: morphology andfunction, Boca Raton, FL: CRC Press, 1991, cc. 196-208; Brown и др., Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637-672). В исследованиях, проведенных на животных, было показано, что повышение эндогенных экстрасинаптических уровней гистамина может стимулировать напряженные состояния, стимулировать процессы обучения и памяти и регулировать потребление пищи, а также препятствовать возникновению судорожных припадков. (Brown и др., Prog. Neurobiol, 2000, 63, 637-672; Passani и др., Neurosci. Biobehav. Rev.,2000, 24, 107-113). Вследствие этого, возможными терапевтическими показаниями для соединений, способных центрально повышать круговорот или высвобождение гистамина, являются нарушения познавательных способностей, связанные со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, корсаковский психоз и деменции лобной доли и подкорковые деменции сосудистого или другого происхождения, а также для лечения нарушений настроения, судорожных припадков и синдрома гиперактивности с недостаточностью внимания. Кроме того, в работах было показано, что введение гистамина на уровне центрального гипоталамического ядра влияет на регуляцию ощущения сытости у крыс, которое снижает потребление пищи. Дополнительно, у крыс, страдающих от генетически вызванного ожирения, была обнаружена гипофункция гистаминергической передачи (Machidori и др., Brain Research, 1992, 590, 180-186). Вследствие этого, возможными терапевтическими показаниями для соединений согласно настоящему изобретению также являются нарушения пищевого поведения и ожирение. В различных источниках описаны соединения, содержащие октагидроциклопента[6]пиррольную или октагидроциклопента[с]пиррольную часть [US 2,962,496; J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1995, 10,1009-1010; Tempahedron, 1991, 47(28), 5161-5172; Tempahedron Lett, 1988, 29 (28), 3481-3482; J. Med.Chem., 1973, 16(4), 394-397]. Для некоторых из этих соединений описано применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности гипертонии, или в качестве местного анестетика, а другие исследовались относительно механизма осуществления химических реакций, катализирующих внутримолекулярную циклизацию, или циклоаддитивного типа. С другой стороны, в уровне техники отсутствуют сведения, в которых описано или предполагается, что эти соединения в условиях in vivo действуют в качестве активаторов центральных гистаминергических систем, и это новое свойство соединений заявляется заявителем. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой m и n, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2 включительно, где сумма двух целых чисел составляет от 2 до 3 включительно,р и q, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2 включительно,Alk представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую цепь,Y и Y', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода,атом галогена или алкильную, алкокси, алкилтио, алкилсульфинильную, алкилсульфонильную, меркап-1 010300 то, гидрокси, пергалоалкильную, нитро, амино (незамещенную или замещенную одной или двумя алкильными группами), ацильную, аминокарбонильную (необязательно замещенную у атома азота одной или двумя алкильными группами), ациламино (необязательно замещенную у атома азота алкильной группой), алкоксикарбонильную, карбокси, сульфо или циано группу,X представляет собой атом кислорода, атом серы или -N(R)-группу, где R представляет собой атом водорода или алкильную группу,W представляет собой группу, выбранную из циано (где X представляет собой атом кислорода илиNR группу), -N(R1)-Z1-R2 и -Z2-NR1R2,где Z1 представляет собой -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-, -C(O)-N(R3)-, -C(S)-N(R3)-, -C(NR4)-N(R3)-,-C(O)-O-, -C(S)-O- или -S(O)r, где r = 1 или 2, исоответствует присоединению к N(R1),Z2 представляет собой -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-, -S(O)r- или связь,R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную алкинильную группу, алкоксигруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,или R1 и R2 или R2 и R3, вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклоалкильную или необязательно замещенную гетероарильную группу,к их энантиомерах, диастереоизомерам, а также их солям присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,в которых термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,термин "алкенил" обозначает линейную или разветвленную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей,термин "алкинил" обозначает линейную или разветвленную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей,термин "алкокси" обозначает алкилоксигруппу, в которой линейная или разветвленная алкильная цепь содержит от 1 до 6 атомов углерода,выражение "необязательно замещенная арилокси" обозначает группу, в которой арильная группа необязательно замещена,термин "ацил" обозначает RaC(O)-группу, где Ra представляет собой атом водорода или алкильную группу,термин "пергалоалкил" обозначает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 7 атомов галогена,термин "алкилен" обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,термин "алкенилен" обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей,термин "алкинилен" обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей,термин "арил" обозначает фенильную, нафтильную, инданильную, инденильную, дигидронафтильную или тетрагидронафтильную группу,термин "гетероарил" обозначает моноциклическую или бициклическую группу, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим и которая содержит от 5 до 11 кольцевых членов и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы,термин "циклоалкил" обозначает углеводородный моноцикл или бицикл, содержащий от 3 до 11 атомов углерода и необязательно ненасыщенный с 1 или 2 ненасыщенными связями,термин "гетероциклоалкил" обозначает моно- или бициклическую группу, насыщенную или ненасыщенную с 1 или 2 ненасыщенными связями, содержащую от 4 до 11 кольцевых членов и имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы,выражение "необязательно замещенный", которое используют для терминов циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил обозначает i) что эти группы могут быть замещены от 1 до 3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из алкила, алкокси, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, галогена, гидрокси, меркапто, пергалоалкила, нитрогруппы, аминогруппы (незамещенной или замещенной одной или двумя алкильными группами), ацила, аминокарбонила (необязательно замещенного у атома азота одной или двумя алкильными группами), ациламино (необязательно замещенного у атома азота алкильной группой), алкоксикарбонила, карбокси, сульфо и циано; или ii) что эти группы могут быть замещены арильной, гетероарильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной или бензильной группой; и подразумевается, что арильная или гетероарильная группы дополнительно могут быть замещены одной или двумя оксогруппами на неароматической части группы, содержащей как неарома-2 010300 тическую, так и ароматическую части, и что циклоалкильная или гетероциклоалкильная группы также могут быть замещены одной или двумя оксогруппами,выражение "необязательно замещенный", которое используют для терминов алкил, алкенил или алкинил обозначает, что эти группы могут быть замещены одной или двумя одинаковыми или разными группами, выбранными из алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкокси, галогена, гидрокси,меркапто, нитро, амино, ацила, аминокарбонила, ациламино, алкоксикарбонила, карбокси, сульфо, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного арилокси. Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т.д. Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими,гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин и т.д. Предпочтительными арильными группами являются фенильная группа. Благоприятно, соединениями по изобретению являются те соединения, в которых, в формуле (I), q представляет собой 1. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям, в которых n представляет собой 1. Предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, в которых m представляет собой 1. Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, в которых m представляет собой 2. Предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, в которых p представляет собой 1. Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, в которых p представляет собой 2. В более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых X представляет собой атом кислорода или атом серы (особенно предпочтительно атом кислорода). В другом более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых X представляет собой -N(R)-группу (особенно предпочтительно NH). Предпочтительным является вариант осуществления изобретения, в котором группы Y и Y' в соединениях по изобретению формулы (I) каждая представляет собой атом водорода. Другим предпочтительным является вариант осуществления изобретения, в котором в соединениях по изобретению формулы (I), группа Y представляет собой атом водорода, а группа Y' представляет собой атом галогена или алкильную, алкокси, алкилтио, алкилсульфинильную, алкилсульфонильную, меркапто, гидрокси, пергалоалкильную, нитрогруппу, аминогруппу (незамещенную или замещенную одной или двумя алкильными группами), ацильную, аминокарбонильную (необязательно замещенную у атома азота одной или двумя алкильными группами), ациламино (необязательно замещенную у атома азота алкильной группой), алкоксикарбонильную, формильную, карбокси, сульфо или циано группу. Более предпочтительно, Y' представляет собой атом галогена. Особенно предпочтительные соединения охватывают соединения по изобретению, в которых Alk представляет собой алкиленовую цепь (более предпочтительно пропилен). Более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы(I), в которых W расположен на фенильной группе в 4-м положении. Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы(I), в которых W представляет собой циано группу. Благоприятно, соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых W представляет собой -N(R1)-Z1-R2 группу. Также благоприятно, соединениями формулы (I) являются те соединения, которые содержат W,представляющий собой -Z2-NR1R2 группу. Предпочтительно Z2 группы выбирают из -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)- и -S(O)r-. Более предпочтительноZ2 представляет собой -C(O)-группу. Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, в которых Z2 представляет собой связь. Предпочтительно Z1 группы выбирают из -C(O)-, -C(S)-, -C(O)-N(R3)-, -C(S)-N(R3)-, -С(O)-O- и-S(O)2-, предпочтительно -C(O)- и -C(O)-N(R3)- (более предпочтительно -C(O)-). В более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям форму-3 010300 лы (I), в которых R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода; алкоксигруппу; циклоалкильную группу (предпочтительно циклопропил, циклобутил или циклогексил); фенильную группу, которая необязательно замещена (предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из нитро, галогена, тригалоалкила, алкила и алкокси); нафтильную группу; гетероарильную группу (предпочтительно выбранную из тиенила, фурила, пиридила, бензофурила и метилендиоксифенила); алкильную группу; или алкильную группу, замещенную фенильной группой, которая необязательно замещена (предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, тригалоалкила, алкила и алкокси),или циклоалкильной (предпочтительно циклопропильной) группой,или гетероциклоалкильной (предпочтительно морфолинильной, пиперазинильной, пиперидинильной) группой,или гетероарильной (предпочтительно тиенильной, фурильной, пиридильной, имидазолильной) группой,или одной или двумя алкокси (предпочтительно метокси) группами, или фенилоксигруппой. Другой более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых W представляет собой группу, выбранную из -N(R1)-C(O)-NR2R3; -N(R1)-C(S)-NR2R3;-C(O)-NR1R2 и -C(S)-NR1R2; в которых R1 и R2 или R2 и R3, вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу или пиперидинопиперидильную группу. Предпочтительными гетероциклоалкильными группами являются или насыщенные моноциклические группы, имеющие 6 или 7 кольцевых членов, необязательно содержащие, дополнительно к атому азота, другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; или насыщенные бициклические группы, имеющие от 6 до 10 кольцевых членов, необязательно содержащие, дополнительно к атому азота,другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Другой более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых W представляет собой -Z2-NR1R2 группу, где Z2 представляет собой связь; R1 иR2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарильную группу (предпочтительно имидазолил или триазолил) или R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу и R2 представляет собой арильную или гетероарильную группу (предпочтительно гетероарил, более предпочтительно группу, выбранную из хиназолила, изохинолила, хинолила и пуринила). Благоприятно, соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых W представляет собой -C(O)-NR1R2 группу, где R1 и R2, независимо, каждый представляет собой алкильную группу или атом водорода, или R1 и R2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из пиперазинила, необязательно замещенного алкильной или бензильной группой; пиперидила,необязательно замещенного алкильной или бензильной группой; азепанила; морфолинила; тиоморфолинила; октагидроциклопентапирролила; дигидрохинолинила и тетрагидрохинолинила. Более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы(I), в которых W представляет собой -C(O)-NR1R2 группу, где R1 и R2, независимо, каждый представляет собой алкильную группу или атом водорода. Другой более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых W представляет собой -N(R1)-C(O)-R2 группу, где R1 и R2, независимо, каждый представляет собой алкильную группу или атом водорода. В качестве предпочтительных соединений по изобретению могут быть упомянуты, в частности, 4(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)бензнитрил, 4-(3-гексагидроциклопента[с]-пиррол 2(1H)-илпропокси)бензамид, 4-[3-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-метилбензамид,4-[3-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N,N-диметилбензамид иN-[4-(3 гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)фенил]ацетамид. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II)-4 010300 в которой Alk имеет значения, указанные для формулы (I),Hal представляет собой атом галогена,X' представляет собой атом кислорода, атом серы или -N(p)-группу, где (р) представляет собой атом водорода, подходящую защитную группу для атома азота, или алкильную группу, иW, Y и Y' имеют значения, указанные для формулы (I),где соединение формулы (II), после необязательного снятия защиты, конденсируют в щелочной среде с бициклом формулы (III) где n, m, p и q имеют значения, указанные для формулы (I),получая соединение формулы (I),где соединение формулы (I), в которой W представляет собой циано группу, необязательно подвергают реакции с гидроксидом натрия или гидроксидом калия, получая соединение формулы (I/b) частный случай соединений формулы (I), в которых Alk, n, m, p, q, X, Y и Y' имеют значения, указанные для формулы (I),где соединения формулы (I) могут быть очищены, если это является желательным, согласно обычной методике очистки,необязательно разделяют на стереоизомеры согласно обычной методике разделения,превращают, если это является желательным, в соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,и подразумевается, что в любой момент, который является подходящим при осуществлении способа, описанного выше,карбонильную, тиокарбонильную, амино, алкиламиногруппу или группы в исходном веществе (II) можно защищать и затем после конденсации, снимать защиту, как требуется для синтеза,реагенты (II) и (III) получают согласно известным методикам, описанным в литературе. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение формулы (I), отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями или носителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального, назального или трансдермального введения,таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т.д. Полезная дозировка изменяется в зависимости от возраста и веса пациента, природы и тяжести расстройства, а также пути введения, который может быть пероральным, назальным, ректальным или парентеральным. Как правило, стандартные дозы находятся в диапазоне от 0,05 до 500 мг для лечения на от одного до трех введений в сутки. Примеры, представленные ниже, иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают. Структуры описанных соединений подтверждали с помощью обычных спектроскопических или спектрометрических методик. Используемые исходные материалы являются известными продуктами или продуктами, которые получают в соответствии с известными методиками. Получение 1. N-(4-Хлорбутил)-N-(4-цианофенил)ацетамид. 9 г (54,1 ммоль) N-(4-цианофенил)ацетамида растворяли в 100 мл ТГФ. Смесь охлаждали до 0C,затем по каплям добавляли 51 мл 1,6 н. раствора в гексане н-BuLi (1,5 экв.). Раствор оставляли на 1 ч для возвращения до температуры окружающей среды и затем охлаждали до 0C, после этого по каплям добавляли 9,9 мл 1-хлор-4-йодбутана (81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем гидролизовали с помощью насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. При очистке с помощью хроматографии на диоксиде кремния (элю-5 010300 ент: петролейный эфир/этилацетат: 1/1) получали желтое масло, содержащее ожидаемый продукт. Получение 2. N-(3-Хлорпропил)-N-(4-цианофенил)ацетамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в получении 1 с заменой 1-хлор-4 йодбутана на 1-хлор-3-йодпропан. Получение 3. N-(2-Хлорэтил)-N-(4-цианофенил)ацетамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в получении 1 с заменой 1-хлор-4 йодбутана на 1-хлор-2-йодэтан. Пример 1. 4-(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)бензнитрил оксалат. Стадия 1. 4-(3-Хлорпропокси)бензнитрил. Смесь 0,47 г (0,004 моль) 4-гидроксибензнитрила, 0,63 г (0,004 моль) 1-бром-3-хлорпропана и 1,95 г(0,006 моль) карбоната цезия в 10 мл ацетонитрила нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 5 ч. Стадия 2. 4-(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1 Н)-илпропокси)бензнитрил оксалат. К реакционной смеси со стадии 1 при температуре окружающей среды добавляли 0,44 г(0,004 моль) октагидроциклопента[с]пиррола и 0,30 г (0,002 моль) йодида натрия и возобновляли нагревание в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч. Осадок отфильтровывали и промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали насухо. Остаток ресуспендировали в дихлорметане. Полученный раствор экстрагировали раствором гидроксида натрия, затем водой, высушивали над сульфатом магния и концентрировали насухо. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии на фазе LichroprepRP-18. Указанный в заглавии продукт перекристаллизовывали из этанола в виде оксалата.Октагидроциклопента[с]пиррол синтезировали согласно способу Roussi и Zang (TempahedronESI+: [M+H]+ 271,1810 (теоретически: 271,1810). Пример 2. 4-(2-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илэтокси)бензнитрил оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 1-бром-3 хлорпропана на стадии 1 на 1-бром-2-хлорэтан. Элементный микроанализ: Пример 3. 4-(4-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илбутокси)бензнитрил оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 1-бром-3 хлорпропана на стадии 1 на 1-бром-4-хлорбутан. Элементный микроанализ: Пример 4. N-[4-(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)фенил]ацетамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(4-гидроксифенил)ацетамид. 1H ЯМР (ДМСО D6):(част. на млн): 1,40-1,80 (m, 6H); 2,00 (s, 3H); 2,10 (квинтет, 2H); 2,80 (m, 4H); 3,25 (t, 2H); 3,60 (m, 2H); 4,00 (t, 2H); 6,90 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 9,80 (s, 1H). Пример 5. N-[3-(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)фенил]ацетамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(3-гидроксифенил)ацетамид. Элементный микроанализ: Пример 6. N-Этил-4-(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-этил-4-гидроксибензамид. Пример 7. N-Циклопентил-4-(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)бензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-циклопентил-4-гидроксибензамид. Пример 8. N-Циклопентил-N-этил-4-(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)бензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-циклопентил-N-этил-4-гидроксибензамид. Пример 9. N,N-Диэтил-4-(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)бензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N,N-диэтил-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 10. N,N-Дициклопропил-4-(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)бензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N,N-дициклопропил-4-гидроксибензамид. Пример 11. 2-3-[4-(1-Азепанилкарбонил)фенокси]пропилоктагидроциклопента[с]пиррол оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(1-азепанилкарбонил)фенол. Пример 12. 2-3-[4-(Тиоморфолинокарбонил)фенокси]пропилоктагидроциклопента[с]пиррол оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(тиоморфолинокарбонил)фенол. Пример 13. 2-3-[4-(Морфолинокарбонил)фенокси]пропилоктагидроциклопента[с]пиррол оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(морфолинокарбонил)фенол. Элементный микроанализ: Пример 14. 2-3-[4-(1-Пиперазинилкарбонил)фенокси]пропилоктагидроциклопента[с]пиррол оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(1-пиперазинилкарбонил)фенол. Пример 15. 2-[4-(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)бензоил]изоиндолин оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-илкарбонил)фенол. Пример 16. 5-Бром-2-[4-(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)бензоил]изоиндолин оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-[(5-бром-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)карбонил]фенол. Пример 17. 2-3-[4-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илкарбонил)фенокси]пропилоктагидроциклопента[с]пиррол оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илкарбонил)фенол. Пример 18. 4-[(4-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илбутил)амино]бензнитрил оксалат. Стадия 1. N-(4-Цианофенил)-N-(4-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илбутил)ацетамид. 2 г (8 ммоль) хлорного соединения, синтезированного в получении 1, растворяли в 65 мл энанола с 1,5 г октагидроциклопента[с]пиррола (2 экв.) и 12 мг NaI (0,01 экв.). Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 18 ч, затем упаривали насухо в вакууме. Остаток ресуспендировали в этилацетате и затем промывали н. раствором гидроксида натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/этанол: 9/1), получая 1,4 г ожидаемого продукта. Стадия 2. 4-[(4-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илбутил)амино]бензнитрил оксалат. 133 мг (1,5 экв.) этанолята натрия добавляли к раствору соединения, описанного на вышеописанной стадии (423 мг), в 2,6 мл этанола. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 5 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток ресуспендировали в дихлорметане, промывали водой и затем высушивали над сульфатом магния, после этого растворитель упаривали. При очистке путем колоночной хроматографии (элюент: дихлорметан/этанол/гидроксид аммония: 10/0,5/0,25) получали 330 мг продукта. 260 мг этого соединения растворяли в этаноле и затем добавляли 2,5 эквивалента щавелевой кислоты в растворе в этаноле, получая при осаждении соль.ESI+: [М+Н]+ 284,2085 (теоретически: 284,2127). Пример 19. 4-[(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропил)амино]бензнитрил оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 18 с заменой реагента из получения 1 на реагент из получения 2. Элементный микроанализ: Пример 20. 4-[(2-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илэтил)амино]бензнитрил оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 18 с заменой реагента из получения 1 реагент из получения 3. Элементный микроанализ: Пример 21. 4-[(4-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илбутил)амино]бензамид оксалат. 436 мг соединения из примера 18 растворяли в 4 мл этанола. 86 мг гидроксида калия (1 экв.) растворяли в 1,5 мл воды, затем добавляли к спиртовому раствору. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1,5 ч, после этого упаривали насухо. Остаток ресуспендировали в дихлорметане. Полученный раствор промывали водой, высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали в вакууме. Продукт кристаллизовали в виде оксалата.ESI+: [М+Н]+ 302,2212 (теоретически: 302,2232). Пример 22. 4-(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)бензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 21, используя в качестве исходного вещества соединение из примера 1. Элементный микроанализ: Пример 23. 4-[(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропил)амино]бензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 21, используя в качестве исходного вещества соединение из примера 19. Пример 24. 4-[(2-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илэтил)амино]бензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 21, используя в качестве исходного вещества соединение из примера 20.-8 010300 Пример 25. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-2-метилпропанамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на 2-метилпропаноилхлорид. Элементный микроанализ: Пример 26. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-2,2-диметилпропанамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на 2,2-диметилпропаноилхлорид. Элементный микроанализ: Пример 27. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенилциклопропанкарбоксамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на циклопропанкарбонилхлорид. Элементный микроанализ:N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенилциклобутанкарбоксамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на циклобутанкарбонилхлорид. Элементный микроанализ:N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенилциклогексанкарбоксамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на циклогексанкарбонилхлорид. Элементный микроанализ: Пример 30. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-4-нитробензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на 4-нитробензоилхлорид. Элементный микроанализ: Пример 31. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-4-фторбензамид. Стадия 1. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]анилин. Указанное в заглавии соединение получали с помощью кислотного гидролиза 1,5 г соединения из примера 4 путем его нагревания в колбе с обратным холодильником в 6 н. соляной кислоте. Затем смесь-9 010300 концентрировали и подщелачивали в 20 мл воды и 10 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, и после этого экстрагировали дихлорметаном. При концентрировании органической фазы получали белое твердое вещество (1,08 г). Стадия 2. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-4-фторбензамид. 0,24 г (1 мМ) соединения, синтезированного на вышеописанной стадии, растворяли в 2,5 мл безводного тетрагидрофурана и затем охлаждали на ледяной бане. Туда по каплям последовательно добавляли 0,21 мл (1,5 мМ) триэтиламина и 0,26 г (1 мМ) 4-фторбензоилхлорида. Смесь выдерживали на ледяной бане при перемешивании и затем оставляли при температуре окружающей среды при перемешивании в течение 16 ч. Раствор разводили этилацетатом и экстрагировали (6 н.) раствором гидроксида натрия,промывали водой и затем высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Указанный в заглавии продукт может быть получен в виде оксалата при перекристаллизации из этанола (см. стадию 2 примера 18). Элементный микроанализ: Пример 32. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-2-фторбензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на 2-фторбензоилхлорид. Элементный микроанализ:N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-2,4-дифторбензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на 2,4-дифторбензоилхлорид. Элементный микроанализ: Пример 34. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-4-трифторметилбензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на 4-трифторметилбензоилхлорид. Элементный микроанализ: Пример 35. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-2-трифторметилбензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на 2-трифторметилбензоилхлорид. Элементный микроанализ:N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-4-метоксибензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на 4-метоксибензоилхлорид. Пример 37. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-2-нафтамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на 2-нафтоилхлорид. Элементный микроанализ: Пример 38. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-1-нафтамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на 1-нафтоилхлорид. Элементный микроанализ: Пример 39. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-2-фуранкарбоксамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на 2-фуроилхлорид. Элементный микроанализ: Пример 40. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-2-тиофенкарбоксамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на 2-теноилхлорид. Элементный микроанализ: Пример 41. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенилизоникотинамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на изоникотиноилхлорид. Элементный микроанализ: Пример 42. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-2-бензо[b]тиофен 3-карбоксамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на бензо[b]тиофен-3-карбонилхлорид. Элементный микроанализ:- 11010300 Пример 43. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-2-фенилацетамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на фенилацетилхлорид. Элементный микроанализ: Пример 44. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на (3,4-диметоксифенил)ацетилхлорид. Элементный микроанализ: Пример 45. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-2-(2-тиенил)ацетамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на (2-тиенил)ацетилхлорид. Элементный микроанализ: Пример 46. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-2,2-дифенилацетамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на дифенилацетилхлорид. Элементный микроанализ:N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-3-фенилпропанамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на 3-фенилпропаноилхлорид. Элементный микроанализ: Пример 48. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-2-метоксиацетамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на метоксиацетилхлорид. Элементный микроанализ: Пример 49. N'-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-N,N-диметилмочевина. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на диметиламидхлорид. Пример 50. N-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]фенил-4-морфолинокарбоксамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 31 с заменой 4 фторбензоилхлорида на стадии 2 на 4-морфолинокарбонилхлорид. Элементный микроанализ: Пример 51. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-фенилбензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-гидрокси-N-фенилбензамид. Элементный микроанализ: Пример 52. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-(4-фторфенил)бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(4-фторфенил)-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 53. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-(1,3-бенздиоксол-5 ил)бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(1,3-бенздиоксол-5-ил)-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 54. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1 Н)-ил)пропокси]-N-циклогексилбензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-циклогексил-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 55. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-метил-N-циклогексилбензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-метил-N-циклогексил-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ:- 13010300 Пример 56. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N,N-дициклогексилбензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N,N-дициклогексил-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 57. 2-3-[4-(1-Пиперидилкарбонил)фенокси]пропилоктагидроциклопента[с]пиррол оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-пиперидинокарбонилфенол. Элементный микроанализ: Пример 58. 1-4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]бензоил-1,2,3,4 тетрагидрохинолин диоксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(3,4-дигидро-1(2H)-хинолилкарбонил)фенол. Элементный микроанализ: Пример 59. 2-[3-(4-Пиперидинопиперидинокарбонилфенокси)пропил]октагидроциклопента[с]пиррол диоксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-пиперидинопиперидинокарбонилфенол. Элементный микроанализ: Пример 60. 2-(3-4-[(4-Метил-1-пиперазинил)карбонил]феноксипропил)октагидроциклопента[с]пиррол диоксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]фенол. Элементный микроанализ: Пример 61. 2-(3-4-[(4-Бензил-1-пиперазинил)карбонил]феноксипропил)октагидроциклопента[с]пиррол оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-[(4-бензил-1-пиперазинил)карбонил]фенол. Элементный микроанализ: Пример 62. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-(1-бензилпиперидино)бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(l-бензилпиперидино)-4-гидроксибензамид. Пример 63. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-(циклопропилметил)бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(циклопропилметил)-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 64. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-бензилбензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-бензил-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 65. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-бензил-N-метилбензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-бензил-N-метил-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 66. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-бензил-N-(4-метоксифенил)бензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-бензил-N-(4-метоксифенил)-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 67. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-(4-метилбензил)бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(4-метилбензил)-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 68. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-(3-метилбензил)бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(3-метилбензил)-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ:- 15010300 Пример 69. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-(2-метилбензил)бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(2-метилбензил)-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 70. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-(4-трифторметилбензил)бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(4-трифторметилбензил)-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 71. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-(3-трифторметилбензил)бензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(3-трифторметилбензил)-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 72. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-(4-пиридилметил)бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(4-пиридилметил)-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 73. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-фурфурилбензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-фурфурил-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 74. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-[2-(2-тиенил)этил]бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-[2-(2-тиенилметил)этил]-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 75. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-(3,4-диметоксифенетил)бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(3,4-диметоксифенетил)-4-гидроксибензамид. Пример 76. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-[2-(1-пиперидил)этил]бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-[2-(1-пиперидил)этил]-4-гидроксибензамид. 1(m, 8H); 2,60 (m, 4H); 3,55 (quad, 2H); 4,05 (t, 2H); 7,00 (d, 2H); 7,80 (d, 2H); 8,20 (t, 1H). Пример 77. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-(2-морфолиноэтил)бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(2-морфолиноэтил)-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 78. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-[3-(1H-имидазол-1 ил)пропил]бензамид диоксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 79. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-(2-феноксиэтил)бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(2-феноксиэтил)-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 80. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-(2-метоксиэтил)бензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензонитрила на стадии 1 на N-(2-метоксиэтил)-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 81. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-[2-метокси-1-(метоксиметил)этил]бензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-[2-метокси-1-(метоксиметил)этил]-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ:- 17010300 Пример 82. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-(трет-бутокси)бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(трет-6 утокси)-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 83. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-(2-этилбутил)бензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(2-этилбутил)-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 84. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-изопропилбензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-изопропил-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 85. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-(трет-бутил)бензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(трет-бутил)-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 86. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-пропилбензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-пропил-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 87. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N,N-диметилбензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N,N-диметил-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 88. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N,N-дипропилбензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N,N-дипропил-4-гидроксибензамид. Пример 89. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-этил-N-метилбензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-этил-N-метил-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 90. 4-[3-(Гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-пропил-N-метилбензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-пропил-N-метил-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 91. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-изопропил-N-метилбензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-изопропил-N-метил-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 92. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-трет-бутил-Nметилбензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-(трет-бутил)-N-метил-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 93. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-метилбензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на N-метил-4-гидроксибензамид. Элементный микроанализ: Пример 94. 4-[3-(Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-3-бромбензамид оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-гидрокси-3-бромбензамид.ESI+: [М+Н]+ 367,1031 (теоретически: 367,1021). Пример 95. 2-3-[4-(1H-Имидазол-1-ил)фенокси]пропилоктагидроциклопента[с]пиррол диоксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(1H-имидазол-1-ил)фенол. Пример 96. 2-3-[4-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)фенокси]пропилоктагидроциклопента[с]пиррол оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенол. Элементный микроанализ: Пример 97. N-[4-(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)фенил]-N-(2-пиримидинил)амин оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(2-пиримидиниламино)фенол. Элементный микроанализ: Пример 98. N-[4-(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)фенил]-2-хинолиламин диоксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(2-хинолиламино)фенол. Элементный микроанализ: Пример 99. N-[4-(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)фенил]-1-изохинолиламин. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(1-изохинолиламино)фенол. Элементный микроанализ:N-[4-(3-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)фенил]-9H-пурин-6 иламин. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на стадии 1 на 4-(9H-пурин-6-иламино)фенол. Элементный микроанализ: Пример 101. 4-(3-Октагидро-2(1H)-изохинолилпропокси)бензнитрил. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой октагидроциклопента[с]пиррола на стадии 2 на декагидроизохинолин. Декагидроизохинолин синтезировали согласно способу Wiktop. В. (J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 2617). Элементный микроанализ:- 20010300 Пример 102. 4-(3-Октагидро-2H-изоиндол-2-илпропокси)бензнитрил оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой октагидроциклопента[с]пиррола на стадии 2 на октагидроизоиндол. Октагидроизоиндол синтезировали согласно способу Пример 103. 4-(4-Октагидро-2(1H)-изохинолилбутокси)бензнитрил оксалат. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 3 с заменой октагидроциклопента[с]пиррола на стадии 2 на декагидроизохинолин. Элементный микроанализ: Пример 104. 4-(3-Октагидро-2H-изоиндол-2-илпропокси)бензамид. Стадия 1. 4-(3-Октагидро-2 Н-изоиндол-2-илпропокси)бензнитрил. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой октагидроциклопента[с]пиррола на стадии 2 на октагидроизоиндол. Стадия 2. 4-(3-Октагидро-2H-изоиндол-2-пропокси)бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 21 с заменой соединения из примера 18 на соединение с вышеописанной стадии.ESI+: [М+Н]+ 303,2072 (теоретически: 303,2073). Пример 105. N-Метил-4-(3-октагидро-2H-изоиндол-2-пропокси)бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на N-метил-4-гидроксибензамид на стадии 1 и октагидро-циклопента[с]пиррола на октагидроизоиндол на стадии 2.ESI+: [М+Н]+ 317,2240 (теоретически: 317,2229). Пример 106. N-Диметил-4-(3-октагидро-2H-изоиндол-2-пропокси)бензамид. Последовательность реакций была аналогичной описанной в примере 1 с заменой 4 гидроксибензнитрила на N,N-диметил-4-гидроксибензамида на стадии 1 и октагидроциклопента[с]пиррола на октагидроизоиндол на стадии 2. Элементный микроанализ: Фармакологические исследования соединений по изобретению. Пример А. Церебральные дозы Nt-метилгистамина у NMRI мышей. Целью этого исследования, которое осуществляли согласно способу Taylor и др. (Biochem. Pharm.,1992, 44, 1261-1267), являлась оценка активности соединений согласно настоящему изобретению в условиях ex vivo в качестве антагонистов центральных гистаминергических рецепторов Н 3 типа. Эту активность определяли путем измерений центральных уровней Nt-метилгистамина, основного метаболита гистамина, после перорального введения исследуемых соединений. Повышение концентраций Ntметилгистамина в головном мозге свидетельствует о повышении круговорота гистамина путем блокады центральных гистаминергических рецепторов Н 3 типа.NMRI мышам (18-20 г) перорально вводили соединения согласно настоящему изобретению или их носитель (20 мл/кг). Через 2 ч после введения фармакологических веществ животных умертвляли, выделяли головной мозг, замораживали в жидком азоте, взвешивали и гомогенизировали в 0,1 н. HClO4 при 4C. Гомогенаты центрифугировали (15000 г, 17 мин, 4 С). Супернатанты восстанавливали и разделяли на аликвоты. Аликвоты замораживали в жидком азоте и хранили при -80C до исследования. Определение концентраций Nt-метилгистамина в головном мозге осуществляли путем капиллярного электрофореза, объединенного с определением с помощью флуоресценции, индуцированной лазером(J. Chromatogr. A., 1996, 755, 99-115). Концентрации Nt-метилгистамина в тканях выражали в нг/г свежего мозга. Сравнение концентрации N'-метилгистамина в головном мозге у животных, которым вводили носитель (контроль), и животных, которым вводили соединения согласно настоящему изобретению(n=5/группу), осуществляли с помощью однофакторного дисперсионного анализа с последующим, при необходимости, комплементарным анализом (тест Дюннетта). Полученные результаты свидетельствуют о том, что в дозах от 3 до 10 мг/кг п.о. соединения со- 21010300 гласно настоящему изобретению способны повышать эндогенные концентрации Nt-метилгистамина в головном мозге больше чем на 50%. Например, в дозах 3 мг/кг, соединения из примеров 4, 22 и 93 повышают эндогенные концентрации Nt-метилгистамина в головном мозге на 52, 33 и 90%, соответственно, и в дозе 10 мг/кг п.о., соединение из пример 22 повышает эндогенные концентрации Nt-метилгистамина в головном мозге на 85%. Эти результаты указывают на то, что соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными активаторами центральных гистаминергических систем и продолжительность их действия при пероральном введении составляет по меньшей мере несколько часов. Пример В. Фармацевтические композиции. Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая содержит дозу 100 мг: в которой m и n, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой целое число 1 или 2 включительно, где сумма двух целых чисел составляет от 2 до 3 включительно; р и q, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой целое число 1 или 2 включительно;Y и Y', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода,атом галогена;X представляет собой атом кислорода или -N(R)-группу, где R представляет собой атом водорода;W представляет собой группу, выбранную из циано (где X представляет собой атом кислорода илиNR группу), -N(R1)-Z1-R2 и -Z2-NR1R2,где Z1 представляет собой -C(O)-, -C(S)-, -C(O)-N(R3)-, -C(S)-N(R3)-, гдесоответствует месту присоединения к N(R1);R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, алкоксигруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,или R1 и R2 или R2 и R3 вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклоалкильную или необязательно замещенную гетероарильную группу,их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,где термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,термин "алкокси" обозначает алкилоксигруппу, в которой линейная или разветвленная алкильная цепь содержит от 1 до 6 атомов углерода,выражение "необязательно замещенная арилокси" обозначает группу, в которой арильная группа необязательно замещена,термин "пергалоалкил" обозначает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 7 атомов галогена,термин "алкилен" обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,термин "арил" обозначает фенильную, нафтильную, инданильную, инденильную, дигидронафтильную или тетрагидронафтильную группу,термин "гетероарил" обозначает моноциклическую или бициклическую группу, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим и которая содержит от 5 до 11 кольцевых членов и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы,- 22010300 термин "циклоалкил" обозначает углеводородный моноцикл или бицикл, содержащий от 3 до 11 атомов углерода и необязательно ненасыщенный с 1 или 2 ненасыщенными связями,термин "гетероциклоалкил" обозначает моно- или бициклическую группу, насыщенную или ненасыщенную с 1 или 2 ненасыщенными связями, содержащую от 4 до 11 кольцевых членов и имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы,выражение "необязательно замещенный", которое используют для терминов циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил обозначает:i) что эти группы могут быть замещены от 1 до 3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из алкила, алкокси, галогена, пергалоалкила, нитрогруппы; илиii) что эти группы могут быть замещены гетероциклоалкильной или бензильной группой; выражение "необязательно замещенный", которое используют для термина "алкил", обозначает, что эта группа может быть замещена одной или двумя одинаковыми или разными группами, выбранными из алкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного арилокси. 2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых q равен 1, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, в которых n равен 1, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, в которых m равен 1, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 5. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, в которых m равен 2, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 6. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, в которых p равен 1, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, в которых p равен 2, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 8. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которых X представляет собой атом кислорода,их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 9. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которых X представляет собой -N(R)-группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 10. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-9, в которых Y и Y' представляют собой атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 11. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-10, в которых W расположен на фенильной группе в 4 положении, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 12. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, в которых W представляет собой цианогруппу,их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 13. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, в которых W представляет собой -N(R1)-Z1-R2 группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 14. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, в которых W представляет собой -Z2-NR1R2 группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 15. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 14, в которых Z2 представляет собой группу-C(O)-, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 16. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 14, в которых Z2 представляет собой связь,их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 17. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 13, в которых Z1 представляет собой группу,выбранную из -C(O)-, -C(O)-N(R3)-, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.- 23010300 18. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 13-17, в которых R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или группу, выбранную из циклоалкила; алкокси; необязательно замещенного фенила; нафтила; гетероарильной группы и алкильной группы, необязательно замещенной фенильной группой, или циклоалкильной группой, или гетероциклоалкильной группой, или гетероарильной группой, или одной или двумя алкоксигруппами, или фенилоксигруппой; их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 19. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 13-17, в которых W представляет собой группу, выбранную из -N(R1)-C(O)-NR2R3, -C(O)-NR1R2, в которых R1 и R2 или R2 и R3 вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу или пиперидилпиперидильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 20. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или 14-16, в которых W представляет собой -Z2NR1R2 группу, где Z2 представляет собой связь; R1 и R2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарильную группу или R2 представляет собой атом водорода или алкильную группу и R2 представляет собой арильную или гетероарильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 21. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, 14, 15, 17, 18 или 19, в которых W представляет собой -C(O)-NR1R2 группу, где R1 и R2, независимо каждый, представляет собой алкильную группу или атом водорода, или R1 и R2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из пиперазинила, необязательно замещенного алкильной или бензильной группой; пиперидила,необязательно замещенного алкильной или бензильной группой; морфолинила; азепанила; тиоморфолинила; октагидроциклопентапирролила; дигидрохинолинила и тетрагидрохинолинила, их энантиомеры,диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 22. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, 14, 15, 18 или 21, в которых W представляет собой -C(O)-NR1R2 группу, где R1 и R2, независимо каждый, представляет собой алкильную группу или атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 23. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, 13, 17 или 18, в которых W представляет собой N(R1)-C(O)-R2 группу, где R1 и R2, независимо каждый, представляет собой алкильную группу или атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры, а также их соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 24. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, которое представляет собой 4-(3 гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)бензнитрил, его энантиомеры, диастереоизомеры, а также его соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 25. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11, 14, 15, 18, 21 или 22, которое представляет собой 4-(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)бензамид, его энантиомеры, диастереоизомеры, а также его соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 26. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11, 14, 15, 18, 21 или 22, которое представляет собой 4-[3-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N-метилбензамид, его энантиомеры, диастереоизомеры, а также его соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 27. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11, 14, 15, 18, 21 или 22, которое представляет собой 4-[3-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пропокси]-N,N-диметилбензамид, его энантиомеры,диастереоизомеры, а также его соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 28. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11, 13, 18 или 23, которое представляет собой N-[4(3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропокси)фенил]ацетамид, его энантиомеры, диастереоизомеры, а также его соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 29. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II) в которой Alk имеет значения, указанные для формулы (I);Hal представляет собой атом галогена;X' представляет собой атом кислорода или -N(p)-группу, где (р) представляет собой атом водорода,подходящую защитную группу для атома азота; иW, Y и Y' имеют значения, указанные для формулы (I),где соединение формулы (II) после необязательного снятия защиты конденсируют в щелочной среде с бициклом формулы (III) в которой n, m, р и q имеют значения, указанные для формулы (I),получая соединение формулы (I),где соединение формулы (I), в котором W представляет собой цианогруппу, необязательно подвергают реакции с гидроксидом натрия или гидроксидом калия, получая соединение формулы (I/b) частный случай соединений формулы (I), в которых Alk, n, m, p, q, X, Y и Y' имеют значения, указанные для формулы (I),где соединения формулы (I) могут быть очищены, если это является желательным, согласно обычной методике очистки,необязательно разделяют на стереоизомеры согласно обычной методике разделения,превращают, если это является желательным, в соли присоединения с одной или несколькими фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,и подразумевается, что в любой момент, который является подходящим при осуществлении способа, описанного выше,карбонильную, тиокарбонильную, амино, алкиламиногруппу или группы в исходном веществе (II) можно защищать и затем после конденсации, снимать защиту, как требуется для синтеза,реагенты (II) и (III) получают согласно известным методикам, описанным в литературе. 30. Фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-28, отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми,инертными, нетоксичными наполнителями или носителями. 31. Фармацевтические композиции по п.30, содержащие по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-28, для применения в качестве лекарственного средства для лечения недостаточности познавательной способности, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, а также для лечения нарушений настроения, судорожных припадков, синдрома гиперактивности с недостаточностью внимания, ожирения и боли. 32. Фармацевтические композиции по п.30, содержащие по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-28, для применения в качестве лекарственного средства для лечения недостаточности познавательной способности, связанной с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, корсаковским психозом и деменциями лобной доли и подкорковыми деменциями сосудистого или другого происхождения. 33. Применение фармацевтической композиции по п.30, содержащей по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-28, для приготовления лекарственных средств для применения для лечения недостаточности познавательной способности, связанной со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями, а также для лечения нарушений настроения, судорожных припадков,синдрома гиперактивности с недостаточностью внимания, ожирения и боли. 34. Применение фармацевтической композиции по п.30, содержащей по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-28, для приготовления лекарственных средств для применения для лечения недостаточности познавательной способности, связанной с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, корсаковским психозом и деменциями лобной доли и подкорковыми деменциями сосудистого или другого происхождения.

МПК / Метки

МПК: A61P 25/00, C07D 209/52, A61K 31/403, C07D 403/12

Метки: фармацевтические, способ, азабициклические, получения, которые, композиции, новые, содержат, соединения

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/26-10300-novye-azabiciklicheskie-soedineniya-sposob-ih-polucheniya-i-farmacevticheskie-kompozicii-kotorye-ih-soderzhat.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новые азабициклические соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат</a>

Похожие патенты