Соединения редкоземельных металлов, способы их получения и применения

Номер патента: 9766

Опубликовано: 28.04.2008

Авторы: Спитлер Тимоти М., Моерк Руди Е., Прохазка Ян, Скауэр Эдвард

Есть еще 17 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ получения соединения редкоземельного металла, который включает в себя:

a) получение раствора соединения редкоземельного металла, выбранного из группы, включающей хлорид редкоземельного металла или ацетат редкоземельного металла;

b) смешивание раствора карбоната натрия с указанным раствором редкоземельного металла с получением осадка, фильтрование осадка и высушивание осадка с получением соединения, представляющего собой безводный оксикарбонат редкоземельного металла, гидратированный оксикарбонат редкоземельного металла или соединение редкоземельного металла, охарактеризованное дифракционной рефрактограммой, представленной на фиг. 16, или их смеси.

2. Способ по п.1, дополнительно включающий прокаливание высушенного осадка при температуре от около 500 до около 600шС в течение приблизительно 3-7 ч.

3. Способ по п.1, где редкоземельный металл выбран из группы, включающей лантан, церий и иттрий.

4. Способ по п.1, где редкоземельным металлом является лантан.

5. Способ по п.4, где полученное соединение редкоземельного металла выбрано из группы, включающей безводный оксикарбонат лантана, гидрированный оксикарбонат лантана и их смеси.

6. Способ по п.1, где полученное соединение редкоземельного металла представляет собой частицу с пористой структурой.

7. Способ по п.6, где пористую структуру получают путем полного упаривания раствора соли редкоземельного металла с последующим прокаливанием.

8. Способ по п.7, где упаривание проводят в распылительной сушилке.

9. Способ по п.8, где температура упаривания находится между около 120 и 500шС.

10. Способ по п.7, где температура прокаливания находится между около 400 и около 1200шС.

11. Способ по п.6, где размер соединения редкоземельного металла составляет от около 1 до около 1000 мкм.

12. Способ по п.11, где размер соединения редкоземельного металла, полученного из отдельных кристаллов, составляет от около 20 нм до около 10 мкм.

13. Способ по любому пп.7, 8 или 9, где продукт упаривания состоит из сфер или частей сфер.

14. Способ по п.1, где смешивание происходит при температуре около 80шС.

15. Способ по п.1, где высушивание происходит при температуре около 105шС.

16. Способ по п.15, где высушивание происходит в течение около 2 ч.

17. Соединение редкоземельного металла полученное по любому из предшествующих пунктов, имеющее площадь поверхности, определенную по способу BET, в пределах от около 10 до около 40 м2/г и абсорбционную способность по меньшей мере 45 мг фосфата/г соединения редкоземельного металла.

18. Применение соединения редкоземельного металла, имеющее абсорбционную способность по меньшей мере 45 мг фосфата на грамм соединения, в качестве активного компонента для получения композиции для связывания фосфата в растворе.

19. Применение по п.18, где соединение обладает низкой растворимостью в жидкости, выбранной из группы, состоящей из жидкости желудочно-кишечного тракта и сыворотки крови.

20. Применение по п.18, где соединение обладает низкой объемной плотностью.

21. Применение по п.18, где соединение является селективным в отношении связывания ионов фосфата.

22. Применение по п.18, где соединение обладает, по существу, линейной кинетикой связывания фосфата.

23. Способ лечения гиперфосфатемии у млекопитающего, включающий обеспечение эффективного количества соединения редкоземельного металла, полученного способом в соответствии с любым из пп.1-16.

 

Текст

Смотреть все

009766 По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с USSN 60/396989, поданной 24 мая 2002, USSN 60/403868, поданной 14 августа 2002, USSN 60/430284, поданной 2 декабря 2002, USSN 60/461175, поданной 8 апреля 2003, и USSN 10/444774 поданной 23 мая 2003, содержание каждой из них включено здесь в виде ссылки в полном объеме. Настоящее изобретение относится к соединениям редкоземельных металлов, в частности к соединениям редкоземельных металлов, имеющих пористую структуру. Настоящее изобретение также относится к способам получения пористых соединений редкоземельных металлов и к способам применения соединений по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут использоваться для связывания или абсорбции металлов, таких как мышьяк, селен, сурьма, и ионов металлов, таких как мышьяк III+ и V+. Соединения по настоящему изобретению, следовательно, могут использоваться в фильтрах для воды или других устройствах или способах для удаления металлов и ионов металла из жидкостей, особенно из воды. Соединения по настоящему изобретению также могут использоваться для связывания или абсорбции анионов, таких как фосфат, в желудочно-кишечном тракте млекопитающих. Таким образом, одним из вариантов применения соединений по настоящему изобретению является лечение повышенных уровней фосфата в сыворотке у пациентов в терминальной стадии заболевания почек, находящихся на диализе почек. В этом аспекте соединения могут находиться в фильтре, через который проходит жидкость и который соединен с аппаратом для почечного диализа, что позволяет снизить содержание фосфатов в крови после прохождения через фильтр. В другом аспекте соединения могут использоваться для доставки соединения лантана или другого редкоземельного металла, которое будет связывать фосфат, находящийся в пищеварительном тракте, и предотвращать его переход в кровоток. Соединения по настоящему изобретению также могут использоваться для доставки лекарственных препаратов или для действия в качестве фильтра или абсорбера в желудочно-кишечном тракте или в кровотоке. Например, вещества могут использоваться для высвобождения неорганических соединений в желудочно-кишечном тракте или где-либо еще. Было обнаружено, что пористая структура частицы и большая площадь поверхности являются удобными для высокой скорости абсорбции анионов. Преимущественно эти свойства позволяют использовать соединения по настоящему изобретению для связывания фосфата непосредственно в устройстве для фильтрации, через который проходит жидкость и который связан с аппаратом для почечного диализа. Применение гидратированных оксидов редкоземельных металлов, в частности гидратированных оксидов La, Се и Y, для связывания фосфата, описано в опубликованной японской патентной заявке 61-004529 (1986). Аналогично, в патенте США 5968976 описан гидрат карбоната лантана для удаления фосфата из желудочно-кишечного тракта и для лечения гиперфосфатемии у пациентов с почечной недостаточностью. Также показано, что гидратированные карбонаты лантана с приблизительно 3-6 молекулами кристаллической воды обладают наиболее высокими скоростями удаления. В патенте США 6322895 описана форма силикона с порами микронного размера или наноразмера, которые могут использоваться для медленного высвобождения лекарственных препаратов в организме. В патенте США 5782792 описан способ лечения ревматического артрита, где иммуноабсорбент белка А помещают на силикагель или другой инертный связывающий агент в картридж для физического удаления антител из кровотока. В настоящее время было неожиданно обнаружено, что конкретная площадь поверхности соединений по настоящему изобретению, как измерено способом BET, изменяется в зависимости от способа получения, и значительно влияет на свойства продукта. Таким образом, в результате путем изменения одного или нескольких параметров в способе получения соединения, могут быть заданы конкретные свойства полученного соединения. В связи с вышеуказанным соединения по настоящему изобретению имеют конкретную площадь поверхности, определенную по способу BET, равную по крайней мере около 10 м 2/г, и могут иметь конкретную площадь поверхности, определенную по способу BET, равную по крайней мере около 20 м 2/г и, альтернативно, могут иметь конкретную площадь поверхности, определенную по способу BET, равную по крайней мере около 35 м 2/г. В одном из вариантов осуществления соединения имеют конкретную площадь поверхности, определенную по способу BET, в пределах от около 10 м 2/г до около 40 м 2/г. Также было обнаружено, что модификации способа получения соединений редкоземельных металлов позволят получить различные виды соединений, например различные виды гидратированных или аморфных скорее оксикарбонатов, чем карбонатов, и что эти соединения имеют определенные и улучшенные свойства. Также было обнаружено, что модификации способа получения обеспечивают получение различных пористых физических структур с улучшенными свойствами. Соединения по настоящему изобретению и, в частности, соединения лантана и, более конкретно,оксикарбонаты лантана по настоящему изобретению демонстрируют связывание или удаление, по крайней мере, 40% фосфата из исходной концентрации фосфата уже через десять минут. Желательно, чтобы соединения лантана показывали через десять минут связывание или удаление, по крайней мере, 60% фосфата из исходной концентрации фосфата. Другими словами, соединения лантана и, в частности, соеди-1 009766 нения лантана и, более конкретно, оксикарбонаты лантана по настоящему изобретению обладают способностью связывать фосфат в количестве, по крайней мере, 45 мг фосфата на грамм соединения лантана. Соответственно, соединения лантана обладают способностью связывать фосфат в количестве по крайней мере 50 мг PO4/г соединения лантана, более подходяще, способность связывать фосфат в количестве по крайней мере 75 мг РО 4/г соединения лантана. Желательно, чтобы соединения лантана обладали способностью связывать по крайней мере 100 мг PO4/г соединения лантана, более желательно, способностью связывать фосфат в количестве по крайней мере 110 мг PO4/г соединения лантана. В соответствии с настоящим изобретением предложены соединения редкоземельных металлов и, в частности, оксихлориды и оксикарбонаты редкоземельных металлов. Оксикарбонаты могут быть гидратированными или безводными. Эти соединения могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением в виде частиц, имеющих пористую структуру. Частицы соединений редкоземельных металлов по настоящему изобретению могут быть легко получены в пределах контролируемого диапазона площадей поверхности с достижением различных и контролируемых скоростей адсорбции ионов. Пористые частицы или пористые структуры по настоящему изобретению получают из кристаллов с размерам от нано- до микронных с контролируемыми площадями поверхности. Оксихлоридом редкоземельного металла желательно является оксихлорид лантана (LaOCl). Гидратом оксикарбоната редкоземельного металла желательно является гидрат оксикарбоната лантана (La2O(СО 3)2xH2O, где х равно от 2,включительно, до 4, включительно). Это соединение далее по тексту будет указано как La2O(СО 3)2xH2O. Безводным оксикарбонатом редкоземельного металла желательно является оксикарбонат лантанаLa2O2CO3 или La2CO5, у которых имеется несколько кристаллических форм. Низкотемпературные формы будут обозначаться как La2O2CO3 и формы, полученные при высоких температурах, или после длительного времени прокаливания будут обозначаться как La2CO5. Специалисту в данной области, тем не менее, будет понятно, что оксикарбонат лантана может быть представлен в виде смеси гидратной и безводной формы. Кроме того, безводный оксикарбонат лантана может быть представлен в виде смеси La2O2CO3 и La2CO5, и может иметь более одной кристаллической формы. Один из способов получения частиц соединений редкоземельных металлов включает в себя приготовление раствора хлорида редкоземельного металла, по существу полное упаривание этого раствора,используя распылительную сушилку или другое подходящее устройство, с получением промежуточного продукта, и прокаливание полученного промежуточного продукта при температуре между около 500 и около 1200 С. Продукт на стадии прокаливания может быть промыт, отфильтрован и высушен с получением соответствующего конечного продукта. Необязательно, промежуточный продукт может быть измельчен в мельнице с горизонтальной или вертикальной рабочей средой под давлением до желаемой площади поверхности и затем дополнительно высушен распылением или высушен другими способами с получением порошка, который может затем быть промыт и отфильтрован. Альтернативный способ получения соединений редкоземельных металлов, в частности безводных частиц оксикарбоната редкоземельного металла, включает в себя приготовление раствора ацетата редкоземельного металла, по существу полное упаривание этого раствора, используя распылительную сушилку или другое подходящее устройство, с получением промежуточного продукта, и прокаливание полученного промежуточного продукта при температуре между около 400 С и около 700 С. Продукт со стадии прокаливания может быть промыт, отфильтрован и высушен с получением соответствующего конечного продукта. Необязательно, промежуточный продукт может быть измельчен в мельнице с горизонтальной или вертикальной рабочей средой под давлением до желаемой площади поверхности, высушен распылением или высушен другими способами с получением порошка, который может затем быть промыт, отфильтрован и высушен. Еще один способ получения соединений редкоземельных металлов включает в себя получение гидратированных частиц оксикарбоната редкоземельного металла. Гидратированные частицы оксикарбоната редкоземельного металла могут быть получены путем последовательного приготовления раствора хлорида редкоземельного металла, медленного, равномерного добавления в раствор при перемешивании раствора карбоната натрия при температуре между около 30 и около 90 С, затем фильтрации и промывки осадка с получением осадка на фильтре, затем сушки осадка на фильтре при температуре от около 100 до 120 С с получением желаемого типа гидрата оксикарбоната редкоземельного металла. Необязательно, осадок на фильтре может быть последовательно высушен, суспендирован и измельчен в горизонтальной или вертикальной мельнице со средним давлением до желаемой площади поверхности, высушен распылением или высушен другими способами с получением порошка, который может быть промыт,отфильтрован и высушен. Альтернативно, способ получения гидратированных частиц оксикарбоната редкоземельного металла может быть модифицирован для получения безводных частиц. Эта модификация включает в себя подвергание осадка на фильтре термической обработке при конкретной температуре от около 400 С до около 700 С, и в течение конкретного времени от 1 ч до 48 ч. Необязательно, продукт после термической обработки может быть переведен во взвесь и измельчен в горизонтальной или вертикальной мельнице-2 009766 при среднем давлении до желаемой площади поверхности, высушен распылением или высушен другими способами с получением порошка, который может быть промыт, отфильтрован и высушен. В соответствии с настоящим изобретением соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения пациентов с гиперфосфатемией. Соединения могут быть получены в форме, которая может быть введена млекопитающему и которая может быть использована для удаления фосфата из пищеварительного тракта или для снижения абсорбции фосфата в кровоток. Например, соединения могут входить в состав препарата в виде пероральной формы для приема внутрь, такой как жидкий раствор или суспензия, таблетка, капсула, желатиновая капсула, или другая подходящая и известная пероральная форма. Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения гиперфосфатемии,который включает в себя обеспечение эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Соединения, полученные в различных условиях, будут соответствовать различным оксикарбонатам или оксихлоридам, будут иметь различные площади поверхности, и будут демонстрировать различия в скорости реакции с фосфатом и различия в растворении лантана или других редкоземельных металлов в пищевом тракте. Настоящее изобретение позволяет модифицировать эти свойства в соответствии с требованиями обработки. В другом аспекте настоящего изобретения соединения, полученные в соответствии с изобретением в виде пористой структуры с достаточной механической прочностью, могут быть помещены в устройство, через которое проходит жидкость, и которое контактирует с аппаратом для диализа, через который проходит кровь, для прямого удаления фосфата путем взаимодействия соединения редкоземельного металла с фосфатом в кровотоке. Настоящее изобретение, следовательно, относится к устройству с входным и выходным отверстием наряду с одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению, расположенными между входным и выходным отверстием. Настоящее изобретение также относится к способу снижения количества фосфата в крови, который включает в себя контактирование крови с одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению в течение времени, достаточном для снижения количества фосфата в крови. В еще одном аспекте настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве субстрата для фильтра, имеющего входное и выходное отверстия, так, чтобы соединения по настоящему изобретению располагались между входным и выходным отверстием. Жидкость, содержащая металл, ионы металла, фосфат или другие ионы, может быть пропущена через входное отверстие для контактирования с соединениями по настоящему изобретению и далее через выходное отверстие. Соответственно, в одном из аспектов настоящего изобретения способ снижения содержания металла в жидкости, например в воде, включает в себя прохождение жидкости через фильтр, которой содержит одно или несколько соединений по настоящему изобретению, для снижения количества металла, находящегося в воде. Краткое описание рисунков На фиг. 1 представлена общая схема способа по настоящему изобретению с получением LaOCl (оксихлорид лантана). На фиг. 2 представлена схема способа в соответствии с настоящим изобретением с получением покрытой структуры диоксида титана. На фиг. 3 представлена схема способа по настоящему изобретению с получением оксикарбоната лантана. На фиг. 4 графически показан процент удаленного из раствора фосфата в зависимости от времени с помощью LaO(СО 3)2 хН 2 О (где х равно от 2, включительно, до 4, включительно), полученного в соответствии со способом по настоящему изобретению, в сравнении с процентом фосфата, удаленного с помощью коммерческого карбоната La, La2 (CO3)34 Н 2 О, в тех же условиях. На фиг. 5 графически показано количество удаленного из раствора фосфата в зависимости от времени на г соединения лантана, используемого в качестве лекарственного препарата для лечения гиперфосфатемии. Лекарственное средство в одном случае представляет собой LaO(CO3)2 хН 2 О (где х равно от 2, включительно, до 4, включительно), полученный в соответствии со способом по настоящему изобретению. В сравнительном варианте лекарственное средство представляет собой коммерческий карбонатLa, La2(СО 3)34 Н 2 О. На фиг. 6 представлен график, показывающий количество удаленного из раствора фосфата в зависимости от времени на г соединения лантана, используемого в качестве лекарственного средства для лечения гиперфосфатемии. Лекарственное средство в одном случае представляет собой La2O2CO3, полученный в соответствии со способом по настоящему изобретению. В сравнительном варианте лекарственное соединение представляет собой коммерческий карбонат La, La2 (CO3)34 Н 2 О. На фиг. 7 графически показан процент удаленного из раствора фосфата в зависимости от времени с помощью La2O2CO3, полученного в соответствии со способом по настоящему изобретению, в сравнении с процентом фосфата, удаленного с помощью коммерческого карбоната La, La2(CO3)34H2O. На фиг. 8 графически показана связь между конкретной площадью поверхности оксикарбонатов,полученных в соответствии со способом по настоящему изобретению, и количеством фосфата, связанно-3 009766 го или удаленного из раствора через 10 мин после добавления оксикарбоната. На фиг. 9 графически показана линейная зависимость между конкретной площадью поверхности оксикарбонатов по данному изобретению и константой скорости первого порядка, рассчитанной исходя из исходной скорости реакции фосфата. На фиг. 10 представлена схема способа в соответствии с настоящим изобретением получения гидрата оксикарбоната лантана La2(СО 3)2 хН 2 О. На фиг. 11 представлена схема способа в соответствии с настоящим изобретением получения безводного оксикарбоната лантана, La2O2CO3 или La2CO5. На фиг. 12 представлена микрофотография, полученная на сканирующем электронном микроскопе,оксихлорида лантана, полученного в соответствии со способом по настоящему изобретению. На фиг. 13 представлена картина дифракции рентгеновских лучей оксихлорида лантана, LaOCl, полученного в соответствии с настоящим изобретением и в сравнении со стандартными данными оксихлорида лантана библиотеки. На фиг. 14 графически показан процент удаленного из раствора фосфата в зависимости от времени с помощью LaOCl, полученного в соответствии со способом по настоящему изобретению, по сравнению с количеством фосфата, удаленного с помощью коммерческого карбоната La, La2 (СО 3)3H2O и La2(CO3)34 Н 2 О, в тех же условиях. На фиг. 15 представлена микрофотография, полученная на сканирующем электронном микроскопе,соединения, характеризующегося дифракцией рентгеновских лучей, представленных на фиг. 16. На фиг. 16 показана картина дифракции рентгеновских лучей, соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением. На фиг. 17 графически показана скорость удаления фосфора из раствора с помощью соединения,характеризующегося дифракцией рентгеновских лучей, представленных на фиг. 16, в сравнении со скоростью, полученной с коммерчески доступным La2(CO3)3 Н 2 О и La2(СО 3)34 Н 2 О в тех же условиях. На фиг. 18 представлена микрофотография, полученная на сканирующем электронном микроскопе,безводного оксикарбоната лантана, La2O2CO3. На фиг. 19 показана картина дифракции рентгеновских лучей безводного La2O2CO3, полученного в соответствии с настоящим изобретением и включает в себя сравнение с библиотечным стандартомLa2O2CO3. На фиг. 20 графически показана скорость удаления фосфора с помощью La2O2CO3, полученного в соответствии со способом по настоящему изобретению и в сравнении со скоростью, полученной с помощью коммерческого La2(CO3)3 Н 2 О и La2(СО 3)34 Н 2 О. На фиг. 21 представлена микрофотография, полученная на сканирующем электронном микроскопе,La2CO5, полученного в соответствии со способом по настоящему изобретению. На фиг. 22 показана картина дифракции рентгеновских лучей безводного La2CO5, полученного в соответствии с настоящим изобретением, и включает в себя сравнение с библиотечным стандартомLa2CO5. На фиг. 23 графически показана скорость удаления фосфора с помощью La2CO5, полученного в соответствии со способом по настоящему изобретению, и в сравнении со скоростью, полученной с помощью коммерческого La2(CO3)3 Н 2 О и La2(CO3)34 Н 2 О. На фиг. 24 представлена микрофотография, полученная на сканирующем электронном микроскопе,подложки TiO2, полученной в соответствии со способом по настоящему изобретению. На фиг. 25 представлена микрофотография, полученная на сканирующем электронном микроскопе,структуры TiO2, покрытой LaOCl, полученной в соответствии со способом по настоящему изобретению,прокаленной при 800 С. На фиг. 26 представлена микрофотография, полученная на сканирующем электронном микроскопе,структуры TiO2, покрытой LaOCl, полученной в соответствии со способом по настоящему изобретению,прокаленной при 600 С. На фиг. 27 представлена микрофотография, полученная на сканирующем электронном микроскопе,структуры TiO2, покрытой LaOCl, полученной в соответствии со способом по настоящему изобретению,прокаленной при 900 С. На фиг. 28 показана картина дифракции рентгеновских лучей для TiO2, покрытого LaOCl и прокаленного при различных температурах в соответствии со способом по настоящему изобретению, и в сравнении с дифракцией рентгеновских лучей для чистого LaOCl. На фиг. 29 показана концентрация лантана в плазме крови в зависимости от времени у собак, которым вводили оксикарбонаты лантана, полученные в соответствии со способом по настоящему изобретению. На фиг. 30 показана концентрация лантана в моче в зависимости от времени у крыс, которым вводили оксикарбонаты лантана, полученные в соответствии со способом по настоящему изобретению и в сравнении с концентрацией фосфора, измеренной у необработанных крыс. На фиг. 31 показано устройство с входным, выходным отверстием, и одним или несколькими со-4 009766 единениями по настоящему изобретению, расположенным между входным и выходным отверстиями. Подробное описание изобретения Далее описан способ по настоящему изобретению со ссылкой на рисунки. Несмотря на то, что описание, как правило, будет относиться к соединениям лантана, применение лантана дано лишь для простоты описания и не предназначено для ограничения данного изобретения и формулы изобретения только соединениями лантана. Фактически, предполагается, что способ и соединения, описанные в настоящем описании, одинаково приемлемы для редкоземельных металлов иных, чем лантан, таких как Се и Y. Относительно фиг. 1, на которой представлен способ получения соединения оксихлорида редкоземельного металла, и, в частности, соединения оксихлорида лантана, в соответствии с одним из вариантов воплощения по настоящему изобретению. Во-первых, получают раствор хлорида лантана. Источником хлорида лантана может быть любой подходящий источник, и он не ограничен каким-либо конкретным источником. Одним из вариантов получения раствора хлорида лантана является растворение кристаллов коммерчески доступного хлорида лантана в воде или в растворе HCl. Другим вариантом является растворение оксида лантана в растворе хлористоводородной кислоты. Раствор хлорида лантана упаривают с получением промежуточного продукта. Упаривание 20 осуществляют в условиях, позволяющих достичь по существу полного упаривания. Желательно проводить упаривание при температуре выше, чем точка кипения исходного раствора (хлорида лантана), но ниже чем температура, при которой возникает значительный рост кристаллов. Полученный промежуточный продукт может быть аморфным твердым продуктом, полученным в виде тонкой пленки, или может иметь сферическую форму или форму части сферы. Использующийся в описании и формуле изобретения термин по существу полное упаривание относится к упариванию, при котором получающийся твердый промежуточной продукт содержат менее 15% свободной воды, желательно менее 10% свободной воды и более желательно менее 1% свободной воды. Под термином свободная вода понимают, и он обозначает воду, которая химически не связана и может быть удалена путем нагревания при температуре ниже 150 С. После по существу полного упаривания в промежуточном продукте отсутствует видимая влажность. Стадию упаривания можно осуществлять в распылительной сушилке. В этом случае промежуточный продукт будет иметь структуру сферы или части сферы. Распылительная сушилка обычно работает при температуре нагнетания между около 120 С и около 500 С. Промежуточный продукт может затем быть прокален в любом подходящем устройстве для прокаливания 30 путем повышения температуры до температуры от около 500 С до около 1200 С в течение от около 2 до около 24 ч, и затем охлажден до комнатной температуры. Охлажденный продукт может быть промыт 40 путем погружения в воду или разбавленную кислоту, для удаления любой водорастворимой фазы, которая может все еще присутствовать после стадии прокаливания 30. Температура и продолжительность способа прокаливания могут быть изменены для получения желаемого размера частицы и реакционной способности продукта. Размер частиц, полученных при прокаливании, обычно составляет от 1 до 1000 мкм. Прокаленные частицы состоят из отдельных кристаллов,связанных вместе в структуру хорошей физической прочности и с пористой структурой. Размер отдельных кристаллов, образующих частицы, обычно от 20 нм до 10 мкм. В соответствии с еще одним вариантов воплощения настоящего изобретения, как показано на фиг. 2, из любого источника получали исходный раствор хлорида титана или оксихлорида титана. Одним вариантом является растворение безводного хлорида титана в воде или в растворе хлористоводородной кислоты. В этот исходный раствор могут быть введены агенты химического контроля или добавки 104 для воздействия на форму кристалла и размер частицы конечного продукта. Одной из химических добавок является фосфат натрия Na3PO4. Исходный раствор хлорида титана или оксихлорида титана смешивали с необязательным агентом химического контроля 104 на соответствующей стадии смешивания 110. Смешивание может проводиться с использованием любой подходящей известной мешалки. Исходный раствор упаривали с получением промежуточного продукта, которым в этом примере был диоксид титана (TiO2). Упаривание 120 проводили при температуре выше, чем точка кипения исходного раствора, но ниже, чем температура, при которой происходит заметный рост кристаллов, и до по существу полного упаривания. Полученный промежуточный продукт может быть желательно аморфным твердым продуктом, полученным в виде тонкой пленки, или может иметь сферическую форму или форму части сферы. Промежуточный продукт может затем быть прокален в любом подходящем устройстве для прокаливания 130 путем повышения температуры до температуры от около 400 С до около 1200 С в течение от около 2 до около 24 ч, и затем охлажден до комнатной температуры (25 С). Охлажденный продукт затем промывали 140 путем погружения в воду или разбавленную кислоту для удаления любой водорастворимой фазы, которая все еще может присутствовать после стадии прокаливания. Способ получения промежуточного продукта в соответствии с настоящим изобретением может быть скорректирован и подобран для получения структуры с требуемым размером частицы и пористости. Например, для этой цели могут быть скорректированы стадия упаривания 120 и стадия прокалива-5 009766 ния 130. Размер частицы и пористость могут быть адаптированы для получения структуры промежуточного продукта, подходящего для применения в качестве инертного фильтра в кровотоке. Промытый продукт TiO2 затем суспендировали или переводили во взвесь в растворе неорганического соединения. Желаемым неорганическим соединением является соединение редкоземельного металла или лантана, и, в частности, хлорид лантана. Эту суспензию TiO2 в растворе неорганического соединения снова подвергали полному упариванию 160 при том же диапазоне условий, описанном в стадии 120, и до достижения, по существу, полного упаривания. В связи с этим, стадии упаривания 120 и 160 могут быть проведены в распылительной сушилке. Неорганическое соединение будет осаждаться в виде соли, оксида или окси-соли. Если неорганическое соединение является хлоридом лантана, то выпавший в осадок продукт будет оксихлоридом лантана. Если исходное соединение является ацетатом лантана, то выпавший в осадок продукт будет оксидом лантана. Продукт со стадии 160 затем прокаливали 170 при температуре между 500 и 1100 С в течение от 2 до 24 ч. Температура и время процесса прокаливания влияют на свойства и размер частицы продукта. После второй стадии прокаливания 170 продукт может быть промыт 180. Полученный продукт может быть описан, как кристаллы оксихлорида лантана или оксида лантана,образовавшиеся на субстрате TiO2. Полученный продукт может быть в виде вогнутых тонкослойных сфер или частей сферы. Сферы будут иметь размер от около 1 мкм до 1000 мкм и будут состоять из структуры отдельных связанных частиц. Размер отдельных частиц составляет между 20 нм и 10 мкм. Если конечный продукт состоит из кристаллов оксихлорида лантана на субстрате TiO2, то эти кристаллы могут быть гидратированы. Было обнаружено, что этот продукт будет эффективно взаимодействовать с фосфатом и связывать его в виде нерастворимого соединения. Вероятно, что если этот конечный продукт ввести в желудок и желудочно-кишечный тракт человека, то продукт будет связывать имеющийся фосфат и снижать перенос фосфата из желудка и желудочно-кишечного тракта в кровоток. Следовательно, продукт по данному изобретению может использоваться для ограничения содержания фосфора в кровотоке у пациентов, находящихся на почечном диализе. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения на фиг. 3 показан способ получения безводного оксикарбоната лантана. В этом способе раствор ацетата лантана был получен любым способом. Одним из способов получения раствора ацетата лантана является растворение коммерчески доступных кристаллов ацетата лантана в воде или в растворе HCl. Раствор ацетата лантана упаривали с получением промежуточного продукта. Упаривание 220 проводили при температуре выше, чем точка кипения раствора ацетата лантана, но ниже, чем температура,при которой происходит заметный рост кристаллов, и в условиях для достижения по существу полного упаривания. Полученный промежуточный продукт может быть желательно аморфным твердым продуктом, полученным в виде тонкой пленки, или может иметь сферическую форму или форму части сферы. Промежуточный продукт может затем быть прокален в любом подходящем устройстве для прокаливания 230 путем повышения температуры до температуры от около 400 С до около 800 С в течение от около 2 до около 24 ч, и затем охлажден до комнатной температуры (25 С). Охлажденный продукт может быть промыт 240 путем погружения в воду или разбавленную кислоту для удаления любой водорастворимой фазы, которая может все еще присутствовать после стадии прокаливания. Температура и длительность способа прокаливания может изменяться для корректирования размера частицы и реакционной способности продукта. Частицы, полученные в процессе прокаливания, обычно имеют размер между 1 и 1000 мкм. Прокаленные частицы состоят из отдельных кристаллов, связанных вместе в структуру высокой физической прочности и с пористой структурой. Отдельные кристаллы обычно имеют размер между 20 нм и 10 мкм. Продукт, полученный способами, показными на фиг. 1, 2, и 3, содержит керамические частицы с пористой структурой. Размер отдельных частиц находится в микронном диапазоне. Частицы состоят из кристаллов с размером в нано-диапазоне, слитые вместе с созданием структуры высокой прочности и пористости. Частицы, полученные в соответствии со способом по настоящему изобретению, обладают следующими общими свойствами:b. Их полый профиль придает им низкую объемную плотность по сравнению с твердыми частицами. Низкая плотность частиц приводит к меньшей вероятности задержки в желудочно-кишечном тракте.c. Они обладают прекрасными фосфат-связывающими кинетическими свойствами. Наблюдаемые кинетические свойства в целом лучше, чем свойства коммерчески доступных гидратов карбонатов, La2(СО 3)3 Н 2 О и La2(СО 3)34H2O. В случае оксихлорида лантана взаимосвязь между количеством связываемого или абсорбируемого фосфата и временем обычно бывает близка к линейной, по сравнению с коммерчески доступными гидратированными карбонатами лантана. Начальная скорость реакции ниже, но в течение длительно периода времени снижается незначительно. Такой характер определен как линейная или по существу линейная кинетика связывания. Это, вероятно, указывает на более селективное связывание фосфата в присутствии других анионов.d. Предполагается, что вышеуказанные свойства a, b и с, приводят к меньшим осложнениям при прохождении желудочно-кишечного тракта, чем у существующих продуктов.e. По причине их специфической структуры и низкой растворимости, продукты по настоящему изобретению могут быть эффективно использованы в фильтрационный устройствах, расположенных непосредственно в кровяном русле. Различные оксикарбонаты лантана получали различными способами. Было обнаружено, что, в зависимости от способа получения, получали соединения оксикарбоната лантана с совершенно разными скоростями реакции. Желаемым оксикарбонатом лантана является La2O(СО 3)2 хН 2 О, где 2 х 4. Этот оксикарбонат лантана является предпочтительным, так как он имеет относительно высокую скорость удаления фосфата. Для определения реакционной способности соединения оксикарбоната лантана в отношении фосфата использовали следующий метод. Готовили основной раствор, содержащий 13,75 г/л безводного Na2HPO4 и 8,5 г/л HCl. Значение рН основного раствора устанавливали равным 3, добавляя концентрированную HCl. В химический стакан с мешалкой помещали 100 мл основного раствора. В раствор добавляли образец оксикарбоната лантана. Количество порошка оксикарбоната лантана было таким, чтобы количество La в суспензии было в 3 раза больше стехиометрического количества,необходимого для полного взаимодействия с фосфатом. Образцы суспензии отбирали с интервалами,пропускали через фильтр, который отделял все твердые вещества от жидкости. Жидкий образец анализировали на содержание фосфора. На фиг. 4 показано, что через 10 мин La2O(СО 3)2xH2O удалял 86% фосфата из раствора, тогда как коммерчески доступный гидратированый карбонат La, La2(СО 3)34 Н 2 О,удалял только 38% фосфата при тех же экспериментальных условиях через тот же промежуток времени. На фиг. 5 показано, что La2O(СО 3)2 хН 2 О, описанный на фиг. 4, способен удалить фосфат в количестве 110 мг удаленного РО 4/г соединения La через 10 мин в условиях, описанных выше, в сравнении с 45 мг РО 4/г для коммерчески доступного карбоната La, взятого за образец. Еще одним предпочтительным карбонатом лантана является безводный оксикарбонат La, La2O2CO3. Это соединение является предпочтительным из-за своей особенно высокой связывающей способности в отношении фосфата, выраженной как мг удаленного РО 4/г соединения. На фиг. 6 показано, что La2O2CO3 связывает 120 мг РО 4/г соединения La через 10 мин, тогда как La2(CO3)34 Н 2 О, используемый в качестве образца, связывает лишь 45 мг РО 4/г соединения La. На фиг. 7 показана скорость взаимодействия оксикарбоната La2O2CO3 с фосфатом. Через 10 мин реакции было удалено 73% фосфата, в сравнении с 38% для коммерчески доступного карбоната лантана,использовавшегося в качестве образца. Образцы различных оксикарбонатов были получены различными способами, как показано в таблице 1 ниже. Таблица 1-7 009766 Для каждого образца в таблице представлена площадь поверхности, измеренная по способу BET, и фракция фосфата, оставшаяся через 10 минут реакции. В таблице также показана константа реакции k1,соответствующая начальной скорости реакции фосфата, полагая, что реакция является реакцией первого порядка относительно концентрации фосфата. Константу реакции k1 определяли с помощью следующего уравнения:d[PO4]/dt = -k1[PO4],где [РО 4] представляет собой концентрацию фосфата в растворе (моль/литр), t представляет собой время (мин) и k1 представляет собой константу реакции первого порядка (мин-1). В таблице дана константа реакции для начальной скорости реакции, то есть константа скорости рассчитывалась по экспериментальным точкам для первой минуты реакции. На фиг. 8 показано, что между конкретной площадью поверхности и количеством прореагировавшего фосфата через 10 мин существует высокая корреляция. Судя по этому ряду экспериментов, наиболее важным фактором, влияющим на скорость реакции, независимо от композиции оксикарбоната или способа получения, является площадь поверхности. Значительная площадь поверхности может быть достигнута путем корректировки способа получения или путем измельчения полученного продукта. На фиг. 9 показано, что при построении графика константы скорости первого порядка тех же соединений, которые представлены в табл. 1, и конкретной площади поверхности была получена высокая корреляция. Корреляция может быть представлена в виде прямой линии, проходящей через начало координат. Другими словами, в пределах ошибки эксперимента, начальная скорость реакции, по-видимому,пропорциональна концентрации фосфата, а также имеющейся площади поверхности. Не ограничиваясь какой-либо теорией, можно предположить, что наблюдаемая зависимость между площадью поверхности и концентрацией фосфата может быть объяснена нуклеофильной атакой фосфатного иона на атом La в оксикарбонате, в результате чего образуется фосфат лантана, LaPO4. Например,если оксикарбонат представляет собой La2O2CO3, то взаимодействие будет следующим: 1/2 La2O2CO3 + РО 43- + 2 Н 2 ОLaPO4 + 1/2 Н 2 СО 3 + 3 ОНЕсли скорость ограничена диффузией иона РО 43- к поверхности оксикарбоната и доступной площади оксикарбоната, то наблюдаемое соотношение, представленное на фиг. 9, может быть объяснено. Поэтому механизму не требуется присутствие La в виде растворимых продуктов. Изложенные рассуждения также объясняют уменьшение скорости реакции через несколько минут: образование фосфата лантана на поверхности оксикарбоната уменьшает площадь, доступную для взаимодействия. В большинстве случаев данные, полученные при увеличении рН, показывают уменьшение скорости реакции. Это может быть объяснено уменьшением концентрации ионов гидрония (H3O+), которые могут катализировать взаимодействие, облегчая образование молекул карбоновой кислоты из оксикарбоната. На фиг. 10, описание которой следует далее, показан еще один способ получения оксикарбоната лантана и, в частности, тетрагидрата оксикарбоната лантана. Сначала любым способом получали водный раствор хлорида лантана. Одним из способов получения этого раствора является растворение коммерчески доступных кристаллов хлорида лантана в воде или растворе HCl. Еще одним способом получения хлорида лантана является растворение оксида лантана в растворе хлористоводородной кислоты. Раствор LaCl3 помещали в реактор с мешалкой. Раствор LaCl3 затем нагревали до 80 С. Предварительно полученный карбонат натрия аналитической степени чистоты непрерывно добавляли в течение 2 ч при энергичном перемешивании. Требуемую массу карбоната натрия рассчитывали как 6 моль карбоната натрия на 2 моль LaCl3. После добавления требуемой массы раствора карбоната натрия, полученную взвесь или суспензию выдерживали в течение 2 ч при 80 С. Суспензию затем фильтровали и промывали диминерализованной водой с получением прозрачного фильтрата. Осадок на фильтре помещали в конвекционную печь при 105 С в течение 2 ч или до тех пор, пока не отмечали стабильную массу. Исходный рН раствора LaCi3 составляет 2, тогда как окончательный рН суспензии после выдерживания равен 5,5. Образовывался белый порошок. Полученный порошок представляет собой тетрагидрат оксикарбоната лантана (La2O(CO3)2xH2O). Число молекул воды в этом соединении является неточным и может изменяться между 2 и 4 (и включая 2 и 4). На фиг. 11, описание которой привидится далее, показан еще один способ получения безводного оксикарбоната лантана. Сначала любым способом получали водный раствор хлорида лантана. Одним из способов получения этого раствора является растворение коммерчески доступных кристаллов хлорида лантана в воде или в растворе HCl. Еще одним способом получения хлорида лантана является растворение оксида лантана в растворе хлористо-водородной кислоты. Раствор LaCl3 помещали в реактор с мешалкой. Раствор LaCl3 затем нагревали до 80 С. Предварительно полученный карбонат натрия аналитической степени чистоты непрерывно добавляли в течение 2 ч при энергичном перемешивании. Требуемую массу карбоната натрия рассчитывали как 6 моль карбоната натрия на 2 моля LaCl3. После добавления требуемой массы раствора карбоната натрия, полученную взвесь или суспензию выдерживали в течение 2 ч при 80 С. Суспензию затем промывали и фильтровали,удаляя NaCl (побочный продукт реакции) с получением прозрачного фильтрата. Осадок на фильтре помещали в конвекционную печь при 105 С в течение 2 ч или до тех пор, пока не отмечали стабильную-8 009766 массу. Исходный рН раствора LaCl3 составляет 2,2, тогда как окончательный рН суспензии после выдерживания равен 5,5. Образовывался белый порошок гидрата оксикарбоната лантана. Затем гидрат оксикарбоната лантана помещали в алюминиевый лоток, который помещали в муфельную печь с высокой температурой. Белый порошок нагревали до 500 С и выдерживали при такой температуре в течение 3 ч. Образовывался безводный La2C2O3. Альтернативно, безводный оксикарбонат лантана, полученный, как описано в предыдущем параграфе, может быть нагрет при 500 С в течение от 15 до 24 ч вместо 3 ч, или при 600 С вместо 500 С. Полученный продукт имеет ту же химическую формулу, но демонстрирует другую структуру при рентгенографии и имеет высокую физическую прочность и меньшую площадь поверхности. Продукт, соответствующий высокой температуре или длительному времени прокаливания, обозначен здесь как La2CO5. На фиг. 31, описание которой следует ниже, показано устройство 500, содержащее входное отверстие 502 и выходное отверстие 504. Устройство 500 может быть в виде фильтра или другого приемлемого контейнера. Между входным отверстием 502 и выходным отверстием 504 располагается субстрат 506 в виде некоторого количества одного или несколько соединений по настоящему изобретению. Устройство может быть присоединено в систему подачи жидкости аппарата для диализа, через который проходит кровь, для непосредственного удаления фосфата путем взаимодействия редкоземельного соединения с фосфатом в кровотоке. В этой связи, настоящее изобретение также относится к способу снижения количества фосфата в крови, который включает в себя взаимодействие крови с одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению в течение времени, достаточного для снижения количества фосфата в крови. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения устройство 500 может быть встроено в поток жидкости таким образом, чтобы жидкость, содержащая метал, ионы металла, фосфат или другие ионы, могла быть подана во входное отверстие 502 через субстрат 506 для контактирования с соединениями по настоящему изобретению и выпущена через выходное отверстие 504. Соответственно, в одном из аспектов настоящего изобретения представлен способ снижения содержания металла в жидкости, например в воде, включающий в себя прохождение жидкости через устройство 500, которое содержит одно или несколько соединений по настоящему изобретению, для снижения количества металла, находящегося в воде. Следующие далее примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения настоящего изобретения. Пример 1. Водный раствор, содержащий 100 г/л La в виде хлорида лантана, впрыскивали в распылительную сушку с температурой выхода 250 С. Промежуточный продукт, соответствующий стадии распылительной сушки, восстанавливали в мешотчатом фильтре. Этот промежуточный продукт прокаливали при 900 С в течение 4 ч. На фиг. 12 показана картина продукта, полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа, увеличенная в 25000 раз. На микрофотографии видна пористая структура, образуемая игольчатыми частицами. Дифракционная рентгенограмма продукта (фиг. 13) показывает, что он состоит из оксихлорида лантана, LaOCl. Для определения реакционной способности соединения лантана в отношении фосфата проводили следующий эксперимент. Готовили основной раствор, содержащий 13,75 г/л безводного Na2HPO4 и 8,5 г/л HCl. Значение рН основного раствора устанавливали равным 3, добавляя концентрированную HCl. В химический стакан с мешалкой помещали 100 мл основного раствора. К раствору в форме суспензии добавляли вышеуказанный оксихлорид лантана. Количество оксихлорида лантана было такое, что количество La в суспензии было в 3 раза больше стехиометрического количества, необходимого для полного взаимодействия с фосфатом. Образцы суспензии отбирали с интервалами посредством фильтра, который отделял все твердые вещества из жидкости. Жидкий образец анализировали на содержание фосфора. На фиг. 14 показана скорость удаления фосфата из раствора. Пример 2 (сравнительный пример). Для определения реакционной способности коммерчески доступного лантана в отношении фосфата соответствующую часть примера 1 повторяли в тех же условиях, за исключением того, что вместо оксихлорида лантана по настоящему изобретению использовали коммерчески доступный карбонат лантана,La2(СО 3)3H2O и La2(СО 3)34H2O. Дополнительные кривые на фиг. 14 показывают скорость удаления фосфата в случае коммерчески доступного карбоната лантана, La2(СО 3)3H2O и La2(СО 3)4H2O. На фиг. 14 показано, что скорость удаления фосфата с помощью коммерчески доступного карбоната лантана выше в начале, но становиться ниже приблизительно через 3 мин. Пример 3. Водный раствор НСl объемом 334,75 мл и содержащий LaCl3 (хлорид лантана) в концентрации 29,2 мас.% в виде La2O3 добавляли в четырехлитровый химический стакан и нагревали до 80 С при перемешивании. Начальное значение рН раствора LaCl3 составляло 2,2. Двести шестьдесят пять миллилитров водного раствора, содержащего 63,59 г карбоната натрия (Na2CO3) отмеряли в нагреваемый химический стакан, используя небольшой насос, при постоянной скорости потока в течение 2 ч. Используя фильтровальную воронку Бюхнера, снабженную фильтровальной бумагой, отделяли фильтрат от белого порошка продукта. Осадок на фильтре смешивали четыре раза с 2 л дистиллированной воды и-9 009766 фильтровали для промывки от NaCl, образующегося в процессе реакции. Промытый осадок на фильтре помещали на 2 ч в конвекционную печь с температурой, установленной на 105 С, или до тех пор, пока не отмечали стабильную массу. На фиг. 15 показана картина, полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа продукта, увеличенная в 120000 раз. На микрофотографии видна пористая структура, образованная игольчатыми частицами. Дифракционная рентгенограмма продукта представлена на фиг. 16. Для определения реакционной способности соединения лантана в отношении фосфата проводили следующий эксперимент. Готовили основной раствор, содержащий 13,75 г/л безводного Na2HPO4 и 8,5 г/л HCl. Значение рН основного раствора устанавливали равным 3, добавляя концентрированную HCl. В химический стакан с мешалкой помещали 100 мл основного раствора. К раствору добавляли порошок соединения, характеризующегося дифракцией рентгеновских лучей, представленных на фиг. 16. Количество указанного соединения было таким, чтобы количество La в суспензии было в 3 раза больше стехиометрического количества, необходимого для полного взаимодействия с фосфатом. Образцы суспензии отбирали с интервалами, пропускали через фильтр, который отделял все твердые вещества из жидкости. Жидкий образец анализировали на содержание фосфора. На фиг. 17 показана скорость удаления фосфата из раствора. Пример 4 (сравнительный пример). Для определения реакционной способности коммерчески доступного лантана в отношении фосфата вторую часть примера 3 повторяли в тех же условиях, за исключением того, что вместо оксихлорида лантана по настоящему изобретению использовали коммерчески доступный карбонат лантана, La2(CO3)3 Н 2 О и La2(СО 3)34H2O. На фиг. 17 показана скорость удаления фосфата с помощью коммерчески доступного карбоната лантана, La2(СО 3)3 Н 2 О и La2(СО 3)34 Н 2 О. На фиг. 17 показано, что скорость удаления фосфата с помощью соединения характеризующегося дифракцией рентгеновских лучей представленных на фиг. 16 выше, чем для коммерчески доступного гидрата карбоната лантана, (La2(СО 3)3H2O иLa2(CO3)34 Н 2 О). Пример 5. Водный раствор HCl объемом 334,75 мл и содержащий LaCl3 (хлорид лантана) в концентрации 29,2 мас.% в виде La2O3 добавляли в 4-х литровый химический стакан и нагревали до 80 С при перемешивании. Начальное значение рН раствора LaCl3 составляло 2,2. Двести шестьдесят пять миллилитров водного раствора, содержащего 63,59 г карбоната натрия (Na2CO3), отмеряли в нагреваемый химический стакан, используя небольшой насос, при постоянной скорости потока в течение 2 ч. Используя фильтровальную воронку Бюхнера, снабженную фильтровальной бумагой, отделяли фильтрат от белого порошка продукта. Осадок на фильтре смешивали четыре раза с 2 л дистиллированной воды и фильтровали для промывки от NaCl, образующегося в процессе реакции. Промытый осадок на фильтре помещали в конвекционную печь с температурой, установленной на 105 С, на 2 ч или до тех пор, пока не отмечали стабильную массу. Наконец, оксикарбонат лантана помещали на алюминиевый лоток в муфельной печи. Температуру печи повышали до 500 С и поддерживали при такой температуре в течение 3 ч. Полученный продукт был определен как безводный оксикарбонат лантана La2O2C2O3. Процесс повторяли три раза. В одном случае было определено, что площадь поверхности белого порошка составляет 26,95 м/мг. Для других двух случаев площадь поверхности и скорость реакции показаны на табл. 1. На фиг. 18 показано изображение, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа, увеличенное в 60000 раз. На микрофотографии видно, что структура этого соединения состоит из изометрических или практически круглых частиц размером около 100 нм. На фиг. 19 представлена дифракционная рентгенограмма, показывающая, что продукт в данном случае представляет собой безводный оксикарбонат лантана, записываемый как La2O2CO3. Для определения реакционной способности соединения лантана в отношении фосфата проводили следующий эксперимент. Готовили основной раствор, содержащий 13,75 г/л безводного Na2HPO4 и 8,5 г/л HCl. Значение рН основного раствора устанавливали равным 3, добавляя концентрированную HCl. В химический стакан с мешалкой помещали 100 мл основного раствора. К раствору добавляли безводный оксикарбонат лантана, полученный как описано выше. Количество безводного оксикарбоната лантана было таким, чтобы количество La в суспензии было в 3 раза больше стехиометрического количества,необходимого для полного взаимодействия с фосфатом. Образцы суспензии отбирали с интервалами,пропускали через фильтр, который отделял все твердые вещества из жидкости. Жидкий образец анализировали на содержание фосфора. На фиг. 20 показана скорость удаления фосфата из раствора. Пример 6 (сравнительный пример). Для определения реакционной способности коммерчески доступного лантана в отношении фосфата вторую часть примера 5 повторяли в тех же условиях, за исключением того, что вместо La2O2CO3 по настоящему изобретению использовали коммерчески доступный карбонат лантана, La2(СО 3)3H2O иLa2(СО 3)34 Н 2 О. На фиг. 20 показана скорость удаления фосфата с помощью коммерчески доступного карбоната лантана, La2(СО 3)3 Н 2 О и La2(CO3)34 Н 2 О. На фиг. 20 показано, что скорость удаления фосфата с помощью безводного оксикарбоната лантана, полученного в соответствии с настоящим изобретением,выше, чем скорость, наблюдаемая у коммерчески доступного гидрата карбоната лантана, La2(СО 3)3H2O- 10009766 и La2(СО 3)34 Н 2 О. Пример 7. Раствор, содержащий 100 г/л La в виде ацетата лантана, впрыскивали в распылительную сушку с температурой выхода 250 С. Промежуточный продукт, соответствующий стадии распылительной сушки, восстанавливали в мешотчатом фильтре. Этот промежуточный продукт прокаливали при 600 С в течение 4 ч. На фиг. 21 показана картина, полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа, продукта, увеличенного в 80000 раз. На фиг. 22 представлена дифракционная рентгенограмма продукта, и она показывает, что он состоит из безводного оксикарбоната лантана. Дифракционная рентгенограмма отличается от рентгенограммы примера 5, даже если одинаков химический состав соединения. Формула этого соединения записывается как (La2CO5). Сравнение фиг. 21 и 18 показало, что соединение этого примера имеет пластинчатую или игольчатую структуру в противоположность круглым частицам, полученным в примере 5. Частицы могут использоваться в устройстве для непосредственного удаления фосфата из водной или безводной среды, например из желудочного тракта или кровотока. Для определения реакционной способности соединения лантана в отношении фосфата проводили следующий эксперимент. Готовили основной раствор, содержащий 13,75 г/л безводного Na2HPO4 и 8,5 г/л HCl. Значение рН основного раствора устанавливали равным 3, добавляя концентрированную HCl. В химический стакан с мешалкой помещали 100 мл основного раствора. К раствору добавляли порошокLa2CO5, полученный как описано выше. Количество оксикарбоната лантана было таким, чтобы количество La в суспензии было в 3 раза больше стехиометрического количества, необходимого для полного взаимодействия с фосфатом. Образцы суспензии отбирали с интервалами, пропускали через фильтр, который отделял все твердые вещества из жидкости. Жидкий образец анализировали на содержание фосфора. На фиг. 23 показана скорость удаления фосфата из раствора. Пример 8 (сравнительный пример). Для определения реакционной способности коммерчески доступного лантана в отношении фосфата оксикарбоната лантана, полученного в соответствии с настоящим изобретением, как описано выше, использовали коммерчески доступный карбонат лантана,La2(СО 3)3 Н 2 О и La2(СО 3)34H2O. На фиг. 23 показана скорость удаления фосфата с помощью коммерчески доступного карбоната лантана, La2(СО 3)3 Н 2 О и La2(СО 3)34 Н 2 О. На фиг. 23 также показано, что скорость удаления фосфата с помощью оксикарбоната лантана выше, чем скорость удаления фосфата с помощью коммерчески доступного гидрата карбоната лантана, La2(CO3)3 Н 2 О и La2(СО 3)34 Н 2 О. Пример 9. К раствору хлорида или оксихлорида титана, содержащего 120 г/л Ti и 450 г/л Cl, добавляли эквивалент 2,2 г/л фосфата натрия Na3PO4. Раствор впрыскивали в распылительную сушку с температурой выхода 250 С. Высушенный распылением продукт прокаливали при 1050 С в течение 4 ч. Продукт подвергали двум стадиям промывки в 2 молярном HCl и двум стадиям промывки водой. На фиг. 24 показана картина, полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа, полученного вещества TiO2. На нем видна пористая структура с отдельными частицами размером около 250 нм, связанными в структуру. Эта структура обладает высокой механической прочностью. Это вещество может использоваться в качестве инертного фильтровального материала в потоке жидкости, такой как кровоток. Пример 10. Продукт примера 9 повторно суспендировали в растворе хлорида лантана, содержащего 100 г/л La. Взвесь содержала приблизительно 30% TiO2 по массе. Взвесь сушили распылением в распылительной сушилке при температуре на выходе равной 250 С. Продукт, полученный после сушки распылением, затем прокаливали при 800 С в течение 5 ч. Он состоит из пористой структуры TiO2, покрытой оксихлоридом лантана с наноразмером. На фиг. 25 представлено изображение, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа, этого продукта с покрытием. На электронной микрофотографии показано, что размер частиц TiO2 равен нескольким микронам. LaOCl представлен в виде кристаллического налета с вытянутыми кристаллами, обычно около 1 мкм в длину и 0,1 мкм в ширину, крепко присоединенными к несущей поверхности катализатора TiO2 в виде пленки с нано-толщиной. РостLaOCl контролируется несущей поверхностью катализатора TiO2. Ориентация кристаллов рутила служит образцом для роста кристаллов LaOCl. Размер частиц налета может изменяться от нано-метрового до микронного диапазона при изменении температуры второй стадии прокаливания. На фиг. 26 показана картина, полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа, соответствующая прокаливанию при 600 С вместо 800 С. На ней видны частицы LaOCl, которые меньше и хуже присоединены к субстрату TiO2. На фиг. 27 показана картина, полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа, соответствующая прокаливанию при 900 С вместо 800 С. Продукт сходен с продуктом, полученным при 800 С, но налет LaOCl присутствует в виде довольно крупных кристаллов и более плотного слоя, покрывающего кристаллы подложки TiO2. На фиг. 28 показаны дифракционные рентгенограммы, соответствующие прокаливанию при 600, 800 и 900 С. На фиг. также показана рентгенограмма, соответствующая чистому LaOCl. Пики, которые отсутствуют на рентгенограмме чистогоLaOCl, соответствуют рутилу, TiO2. При повышении температуры пики становятся выше и уже, указывая на то, что размер кристалла LaOCl, а также TiO2, увеличивается с увеличением температуры. Пример 11. Водный раствор HCl объемом 334,75 мл и содержащий LaCl3 (хлорид лантана) с концентрацией 29,2 мас.% в виде La2O3 добавляли в 4-х литровый химический стакан и нагревали до 80 С- 11009766 при перемешивании. Начальное значение рН раствора LaCl3 составляло 2,2. Двести шестьдесят пять миллилитров водного раствора, содержащего 63,59 г карбоната натрия (Na2CO3) отмеряли в нагреваемый химический стакан, используя небольшой насос, при постоянной скорости потока в течение 2 ч. Используя фильтровальную воронку Бюхнера, снабженную фильтровальной бумагой, отделяли фильтрат от белого порошка продукта. Осадок на фильтре смешивали четыре раза с 2 литрами дистиллированной воды и фильтровали для смыва NaCl, образовавшегося в течение реакции. Промытый осадок на фильтре помещали в конвекционную печь с температурой, установленной на 105 С, в течение 2 ч, или до тех пор,пока не отмечали стабильную массу. Дифракционная рентгенограмма продукта показывает, что он состоит из гидратированного оксикарбоната лантана, La2O(СО 3)2 Н 2 О, где 2 х 4. Площадь поверхности продукта определяли способом BET. Эксперимент повторяли 3 раза, и полученные незначительно отличающиеся площади поверхности и различные скорости реакции показаны в табл. 1. Пример 12. В перекрестном исследовании шести взрослым собакам породы бигль вводили перорально в капсулах оксикарбонат лантана La2O(СО 3)2x H2O (соединение А) или La2O2CO3 (соединение В),используя элементарный лантан с дозой 2250 мг дважды в день (с перерывом в 6 ч). Дозы вводили через 30 мин после кормления животных. Между стадиями смены соединений оставляли, по крайней мере, 14 дней для вымывания. Плазму получали перед введением дозы и через 1,5; 3; 6; 7,5; 9; 12; 24; 36; 48; 60 и 72 ч после введения дозы и анализировали лантан, используя ICP-MS. Мочу собирали путем катетеризации до и приблизительно через 24 ч после введения дозы, и измеряли концентрацию креатинина и фосфора. Эксперименты привели к снижению экскреции фосфата мочой, что является маркером связывания фосфора. Величины экскреции фосфата в моче показаны в табл. 2 ниже. Таблица 2 Содержание лантана в плазме: суммарное содержание лантана в плазме у собак показано в табл. 3 ниже. Кривые концентрации плазмы показаны на фиг. 29. Таблица 3 Пример 13. Первый эксперимент in vivo на крысах. Группе из шести взрослых крыс Sprague-Dawley проводили 5/6 нефректомию в две стадии в течение 2 недель и затем оставляли восстанавливаться в течение еще двух недель до случайного отбора для обработки. Группы получали носитель (0,5% мас./об. карбоксиметилцеллюлозы) или оксикарбонат лантана А или В, суспендированный в носителе, один раз в день в течение 14 дней пероральным лаважем(10 мл/кг/день). С дозой доставлялось 314 мг элементарного лантана/кг/день. Введение проводили сразу после ночного (цикл кормления) цикла каждый день. Образцы мочи (24 ч) собирали до хирургического вмешательства, перед началом обработки и дважды в неделю в период обработки. Измеряли объем и концентрацию фосфора. Кормление - в период акклиматизации и хирургического вмешательства животным по желанию давали насыщенную фосфатом диету Teklad (0,5% Ca, 0,3% Р; TekladTD85343). В начале периода обработки животные получали одинаковое количество корма, на основании средней величины потребления пищи животными, которым вводили носитель, за неделю перед этим. 5/6 Нефрэктомия - после недельной акклиматизации всех животных подвергали хирургической 5/6 нефрэктомии. Хирургическую операцию проводили в две стадии. Сначала лигировали две нижние ветви левой почечной артерии. Через неделю осуществляли удаление правой почки. Перед каждой хирургической операцией животных анестезировали внутривенной инъекцией смеси кетамина/ксилазина (Ketaject 100 мг/мл и Xylaject 20 мг/мл), которые вводили в количестве 10 мл/кг. После каждого хирургического вмешательства вводили 0,25 мг/кг бупренорфина для облегчения постхирургической боли. После операции животных оставляли восстанавливаться в течение 2 недель до начала обработки.- 12009766 Результаты, демонстрирующие экскрецию фосфора мочой, приведены на фиг. 30. Результаты показывают снижение экскреции фосфора, что является маркером связывания фосфора, поступающего с пищей, после введения оксикарбоната лантана (время 0), по сравнению с необработанными крысами. Пример 14. Второе исследование in vivo у крыс. Шесть молодых половозрелых самцов крыс Sprague-Dawley случайным образом отбирали в каждую группу. Исследуемыми соединениями были оксикарбонаты лантана La2O2CO3 и La2CO5 (соединение В и соединение С), каждый исследовали при 0,3 и 0,6% питании. Дополнительная группа с отрицательным контролем вместо исследуемого соединения получала целлюлозу Sigmacell. Исследуемые соединения тщательно смешивали с питанием Teklad 7012 СМ. Все группы получали одинаковое количество питательных веществ. В табл. 4 показан режим питания каждой группы. Таблица 4 Крысы находились по крайней мере за пять дней до начала эксперимента в приспособлении для содержания животных с индивидуальным размещением в висячих клетках из нержавеющей стали. В первый день эксперимента их индивидуально размещали в метаболические клетки и обеспечивали экспериментальным питанием. Каждые 24 ч собирали и измеряли продукцию мочи и фекалий и визуально оценивали их общее состояние. Исследование продолжали в течение 4 дней. Записывали ежедневное потребление пищи во время эксперимента. Записывали начальную и конечную массу животного. Образцы плазмы собирали с помощью позади-глазничного (retro-orbital) выделения из контрольной группы (I) и группы с высокими дозами оксикарбоната, III и V. Крыс затем подвергали эвтаназии с помощью CO2 в соответствии с протоколом исследования IACUC. В образцах мочи определяли концентрацию фосфора, кальция и креатинина в анализаторе Hitachi 912, используя реагенты Roche. Экскрецию фосфора в моче за день рассчитывали для каждой крысы на основании объема мочи и концентрации фосфора. Между группами не было отмечено значительных изменений в массе животного,объеме мочи или концентрации креатинина. Потребление пищи было удовлетворительно для всех групп. Даже если доза лантана была относительно низкой по сравнению с количеством фосфата в пище,экскреция фосфата снижается при добавлении в пищу 0,3 или 0,6% La, как показано в табл. 5 ниже. В табл. 5 показаны средние уровни фосфата в моче в течение 2, 3 и 4 дней эксперимента. Экскреция фосфата мочевиной является маркером связывания фосфата, поступающего с пищей. Таблица 5 Пример 15. Эксперименты проводили для определения эффективности связывания восьми различных соединений для двадцати четырех различных элементов. Исследованные соединения даны в табл. 6. Главной целью экспериментов было исследовать эффективность, при которой соединения связывают мышьяк и селен, учитывая их применение для удаления этих элементов из питьевой воды. Также рассматривались двадцать один различный анион для изучения дополнительных возможностей. Эксперименты осуществляли следующим образом. Соединения, приведенные в таблице 6, добавляли в воду и в матричный раствор и энергично встряхивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Образцы фильтровали, и фильтрат анализировали на группу элементов, включающую Sb, As, Be, Cd, Ca, Cr, Co, Cu, Fe, Pb, Mg, Mn, Mo, Ni, Se, Tl, Ti, V, Zn,Al, Ba, В, Ag и Р. Матричный раствор получали, как указано ниже: 1. В 500 мл-овый мерный цилиндр добавляли 400 мл деионизированной воды. 2. Добавляли стандартные растворы элементов, приведенных выше, с получением растворов, содержащих приблизительно 1 мг/л каждого элемента. 3. Разбавляли до 500 мл деионизированной водой. Эксперименты проводили, как указано ниже: 1. Взвешивали 0,50 г каждого соединения в его собственной 50 мл-овой центрифужной пробирке. 2. В каждую пробирку добавляли 30,0 мл маточного раствора. 3. Плотно закрывали крышкой и энергично встряхивали в течение 18 ч. 4. Фильтровали раствор каждой центрифужной пробирки через 0,2 мкм фильтр со шприцем. Получали 6 мл фильтрата. 5. Фильтрат разбавляли 2% HNO3, 5:10. Конечным раствором является 1% HNO3. 6. Анализировали. Результаты экспериментов приведены в табл. 7. Наиболее эффективными соединениями в отношении удаления мышьяка и селена оказались соединения на основе титана, 5 и 6. Оксикарбонаты лантана, полученные в соответствии со способом по настоящему изобретению удаляли, по меньшей мере, 90% мышьяка. Их эффективность по удалению Se находится в диапазоне от 70 до 80%. Коммерчески доступный карбонат лантана (4 в табл. 6) является менее эффективным. Исследования показали, что соединения лантана и титана, полученные в соответствии со способом по настоящему изобретению, также эффективно удаляют Sb, Cr, Pb, Mo из раствора. Они также подтверждают эффективность удаления фосфора, описанного в предыдущих примерах. Несмотря на то, что изобретение было описано в сочетании с конкретными вариантами осуществления, специалисту в данной области будет очевидно, что в свете вышеприведенного описания может существовать много вариантов, модификаций и альтернатив. Следовательно, это изобретение включает в себя все эти альтернативы, модификации и варианты, которые входят в объем и не нарушают сущность прилагаемой формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения редкоземельного металла, который включает в себя:a) получение раствора соединения редкоземельного металла, выбранного из группы, включающей хлорид редкоземельного металла или ацетат редкоземельного металла;b) смешивание раствора карбоната натрия с указанным раствором редкоземельного металла с получением осадка, фильтрование осадка и высушивание осадка с получением соединения, представляющего собой безводный оксикарбонат редкоземельного металла, гидратированный оксикарбонат редкоземельного металла или соединение редкоземельного металла, охарактеризованное дифракционной рефрактограммой, представленной на фиг. 16, или их смеси. 2. Способ по п.1, дополнительно включающий прокаливание высушенного осадка при температуре от около 500 до около 600 С в течение приблизительно 3-7 ч. 3. Способ по п.1, где редкоземельный металл выбран из группы, включающей лантан, церий и иттрий. 4. Способ по п.1, где редкоземельным металлом является лантан. 5. Способ по п.4, где полученное соединение редкоземельного металла выбрано из группы, включающей безводный оксикарбонат лантана, гидрированный оксикарбонат лантана и их смеси. 6. Способ по п.1, где полученное соединение редкоземельного металла представляет собой частицу с пористой структурой. 7. Способ по п.6, где пористую структуру получают путем полного упаривания раствора соли редкоземельного металла с последующим прокаливанием. 8. Способ по п.7, где упаривание проводят в распылительной сушилке. 9. Способ по п.8, где температура упаривания находится между около 120 и 500 С. 10. Способ по п.7, где температура прокаливания находится между около 400 и около 1200 С. 11. Способ по п.6, где размер соединения редкоземельного металла составляет от около 1 до около 1000 мкм. 12. Способ по п.11, где размер соединения редкоземельного металла, полученного из отдельных кристаллов, составляет от около 20 нм до около 10 мкм. 13. Способ по любому пп.7, 8 или 9, где продукт упаривания состоит из сфер или частей сфер. 14. Способ по п.1, где смешивание происходит при температуре около 80 С. 15. Способ по п.1, где высушивание происходит при температуре около 105 С. 16. Способ по п.15, где высушивание происходит в течение около 2 ч. 17. Соединение редкоземельного металла полученное по любому из предшествующих пунктов,имеющее площадь поверхности, определенную по способу BET, в пределах от около 10 до около 40 м 2/г и абсорбционную способность по меньшей мере 45 мг фосфата/г соединения редкоземельного металла. 18. Применение соединения редкоземельного металла, имеющее абсорбционную способность по- 15009766 меньшей мере 45 мг фосфата на грамм соединения, в качестве активного компонента для получения композиции для связывания фосфата в растворе. 19. Применение по п.18, где соединение обладает низкой растворимостью в жидкости, выбранной из группы, состоящей из жидкости желудочно-кишечного тракта и сыворотки крови. 20. Применение по п.18, где соединение обладает низкой объемной плотностью. 21. Применение по п.18, где соединение является селективным в отношении связывания ионов фосфата. 22. Применение по п.18, где соединение обладает, по существу, линейной кинетикой связывания фосфата. 23. Способ лечения гиперфосфатемии у млекопитающего, включающий обеспечение эффективного количества соединения редкоземельного металла, полученного способом в соответствии с любым из пп.1-16.

МПК / Метки

МПК: C09C 1/36, C01F 17/00, A61K 33/24, C02F 1/52

Метки: металлов, соединения, способы, редкоземельных, применения, получения

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/25-9766-soedineniya-redkozemelnyh-metallov-sposoby-ih-polucheniya-i-primeneniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Соединения редкоземельных металлов, способы их получения и применения</a>

Похожие патенты