Кристаллические формы [ r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино) карбонил]-1h-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевой соли (2:1) (аторвастатин)

Есть еще 17 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Кристаллическая Форма V аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Q, измеренные с использованием CuKa-излучения: 4.9 (уширенный), 6.0, 7.0, 8.0 (уширенный), 8.6, 9.9, 16.6, 19.0 и 21.1.

2. Кристаллическая Форма VI аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Q, измеренные с использованием CuKa-излучения: 7.2, 8.3, 11.0, 12.4, 13.8, 16.8, 18.5, 19.7 (уширенный), 20.9 и 25.0.

3. Кристаллическая Форма VII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Q, измеренные с использованием CuKa-излучения: 8.6, 10.2, 12.4 (уширенный), 12.8 (уширенный), 17.6, 18.3 (уширенный), 19.3, 22.2 (уширенный), 23.4 (уширенный), 23.8 (уширенный) и 25.5 (уширенный).

4. Кристаллическая Форма VIII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Q, измеренные с использованием CuKa-излучения: 7.5, 9.2, 10.0, 12.1, 12.8, 13.8, 15.1, 16.7 (уширенный), 18.6 (уширенный), 20.3 (уширенный), 21.2, 21.9, 22.4, 25.8, 26.5, 27.4 (уширенный) и 30.5.

5. Кристаллическая Форма IX аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Q, измеренные с использованием CuKa-излучения: 8.8, 9.4 (уширенный), 11.2-11.7 (уширенный), 16.7, 17.5 (уширенный), 19.3 (уширенный), 21.4 (уширенный), 22.4 (уширенный), 23.2 (уширенный) и 29.0 (уширенный).

6. Кристаллическая Форма X аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Q, измеренные с использованием CuKa-излучения: 4.7, 5.2, 5.8, 6.9, 7.9, 9.2, 9.5, 10.3 (уширенный), 11.8, 16.1, 16.9, 19.1, 19.8, 21.4, 22.3 (уширенный), 23.7 (уширенный), 24.4 и 28.7.

7. Кристаллическая Форма XI аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Q, измеренные с использованием CuKa-излучения: 10.8 (уширенный), 12.0, 13.5, 16.5, 17.6-18.0 (уширенный), 19.7, 22.3, 23.2, 24.4, 25.8, 26.5, 27.3, 28.7, 29.5, 30.9 (уширенный), 32.8 (уширенный), 33.6 (уширенный), 36.0 (уширенный) и 38.5 (уширенный).

8. Кристаллическая Форма XII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Q, измеренные с использованием CuKa-излучения: 5.4, 7.7, 8.0, 8.6, 8.9, 9.9, 10.4 (уширенный), 12.5, 13.9 (уширенный), 16.2, 17.8, 19.4, 20.8, 21.7, 22.4-22.6 (уширенный), 24.3, 25.5, 26.2 и 27.1.

9. Кристаллическая Форма XIII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Q, измеренные с использованием CuKa-излучения: 8.4, 8.9, 15.7 (уширенный), 16.4 (уширенный), 17.6 (уширенный), 18.1 (уширенный), 19.7 (уширенный), 20.8 (уширенный) и 23.8 (уширенный).

10. Кристаллическая Форма XIV аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Q, измеренные с использованием CuKa-излучения: 5.4, 6.7, 7.7, 8.1, 9.0, 16.5 (уширенный), 17.6 (уширенный), 18.0-18.7 (уширенный) и 19.5 (уширенный).

11. Кристаллическая Форма XV аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Q, измеренные с использованием CuKa-излучения: 5.7, 6.1, 6.8, 7.5, 8.1, 8.5, 9.5, 10.5 (уширенный) и 19.1-19.6 (уширенный).

12. Кристаллическая Форма XVI аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Q, измеренные с использованием CuKa-излучения: 5.2, 6.4, 7.5, 8.7, 10.5 (уширенный), 12.0 (уширенный), 12.7 (уширенный), 16.7, 18.3 (уширенный), 19.5, 20.1-20.4 (уширенный), 21.2-21.9 (уширенный), 22.9-23.3 (уширенный) и 24.4-25.0 (уширенный).

13. Кристаллическая Форма XVII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Q, измеренные с использованием CuKa-излучения: 5.0, 6.1, 7.3, 7.9, 8.5, 9.1, 10.0, 12.1 (уширенный), 14.8, 16.0-16.5 (уширенный), 17.5 (уширенный), 19.0 (уширенный), 19.5, 20.2 (уширенный), 21.3, 21.6 и 22.0.

14. Кристаллическая Форма XVIII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Q, измеренные с использованием CuKa-излучения: 8.0, 9.2 (уширенный), 9.7 (уширенный), 12.1, 16.6 (уширенный) и 18.5.

15. Кристаллическая Форма XIX аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Q, измеренные с использованием CuKa-излучения: 5.2, 6.3, 7.0, 8.6, 10.5, 11.6 (уширенный), 12.7 (уширенный), 14.0, 16.7 (уширенный), 18.9, 20.8, 23.6 (уширенный) и 25.5 (уширенный).

 

Текст

Смотреть все

1 ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам аторвастатина, известного под химическим названием [R(R,R)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1 метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]1 Н-пиррол-1-гептановой кислоты гемикальциевой соли, полезным в качестве фармацевтических агентов, к способам их производства и выделения, к фармацевтическим композициям,которые включают в себя эти соединения и фармацевтически приемлемый носитель, равно как и к способам применения таких композиций для лечения субъектов, включая людей, страдающих от гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, остеопороза и болезни Альцгеймера. СВЕДЕНИЯ О ПРЕДШЕСТВУЮЩЕМ УРОВНЕ ТЕХНИКИ Превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (HMG-CoA) в мевалонат представляет собой раннюю и лимитирующую стадию пути биосинтеза холестерина. Эта стадия катализируется ферментом HMG-CoAредуктазой. Статины ингибируют HMG-CoAредуктазу, катализирующую это превращение. По существу, статины являются совокупными сильнодействующими понижающими содержание липидов агентами. Аторвастатина кальциевая соль, описанная в патенте США 5,273,995, который введен сюда посредством ссылки, в настоящее время продается как Липитор, имеющий химическое название [R-(R,R)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1 Н-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевая соль (2:1), тригидрат и формулу Аторвастатина кальциевая соль является селективным конкурентным ингибиторомHMG-CoA-редуктазы. По существу, аторвастатина кальциевая соль является сильнодействующим понижающим содержание липидов соединением и таким образом полезна в качестве гиполипидемического и/или гипохолестеринемического агента. В патенте США под номером 4,681,893,который введен сюда посредством ссылки, описаны некоторые транс-6-[2-(3- или 4-карбоксамидозамещенные пиррол-1-ил)алкил]-4-гидроксипиран-2-оны, включая транс-(+)-5-(4 фторфенил)-2-(1-метилэтил)-N,4-дифенил-1-[(2 тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2 Н-пиран-2-ил) этил]-1 Н-пиррол-3-карбоксамид. 2 В патенте США под номером 5,273,995,который введен сюда посредством ссылки, описан имеющий R-форму энантиомер кислоты транс-5-(4-фторфенил)-2-(1-метилэтил)-N,4-дифенил-1-[(2-тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2 Нпиран-2-ил)-этил]-1 Н-пиррол-3-карбоксамида с открытым кольцом, то есть [R-(R,R)]-2-(4 фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3 фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1 Н-пиррол-1 гептановая кислота, которая является аторвастатином. В патентах США под номерами 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174: 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792; 5,342,952; 5,298,627; 5,446,054; 5,470,981; 5,489,690; 5,489.691; 5,510,488; 5,998,633 и 6,087,511, которые введены сюда посредством ссылки, описаны различные способы и ключевые промежуточные соединения для получения аморфного аторвастатина. Аморфный аторвастатин имеет неподходящие с точки зрения фильтрования и высушивания характеристики для осуществления широкомасштабного производства и должен быть защищен от нагревания, света, кислорода и влажности. Кристаллические формы аторвастатина кальциевой соли описаны в патентах США под номерами 5,969,156 и 6,121,461, которые введены сюда посредством ссылки. В международной заявке на патент, опубликованной под номером WO 01/36384, будто бы описана полиморфная форма аторвастатина кальциевой соли. Стабильные пероральные препараты аторвастатина кальциевой соли описаны в патентах США под номерами 5,686,104 и 6,126,971. Аторвастатин получают в виде его кальциевой соли, то есть [R-(R,R)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1 Н-пиррол-1 гептановой кислоты кальциевой соли (2:1). Желательна кальциевая соль, так как она делает возможным удобное изготовление препарата на основе аторвастатина в форме, например таблеток, капсул, лепешек, порошков и им подобного для перорального введения. Вдобавок, существует необходимость в производстве аторвастатина в чистой и кристаллической форме, чтобы сделать возможным соответствие препаратов строгим фармацевтическим требованиям и техническим условиям. Кроме того необходимо, чтобы способ, посредством которого изготавливается аторвастатин, был приспособлен для широкомасштабного производства. Вдобавок желательно, чтобы продукт был в форме, которая способна к быстрому фильтрованию и легко высушивается. И наконец, с экономической точки зрения желательно, чтобы продукт был стабилен в течение продолжительных периодов времени при отсут 3 ствии необходимости в специальных условиях хранения. В настоящее время авторами удивительным образом и неожиданно обнаружены новые кристаллические формы аторвастатина. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложены новые кристаллические формы аторвастатина, обозначенные как Формы V, VI,VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI,XVII, XVIII и XIX. Новые кристаллические формы аторвастатина являются более чистым,более стабильными или имеют преимущественные с точки зрения производства свойства, чем аморфный продут. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Таким образом, настоящее изобретение относится к кристаллической Форме V аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2 и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью 10%, измеренной на дифрактометре Shimadzu с СuK-излучением. Относительная интен 2 сивность (10%)a 4.9 (уширенный) 9 6.0 15 7.0 100 8.0 (уширенный) 20 8.6 57 9.9 22 16.6 42 19.0 27 21.1 35 а Относительная интенсивность 4.9 (уширенный) 2 составляет 9. В дополнение к этому на дифрактометреInel (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы V аторвастатина, выраженная в величинах значений 2. 2 5.0 6.1 7.5 8.4 (уширенный) 8.7 (уширенный) 9.9 16.7 19.0 21.2 Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллической Форме V аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром 13C-ядерного магнитного резонанса твердого тела (ттЯМР), где химический сдвиг выражен в миллионных долях. В дополнение к этому настоящее изобретение относится к кристаллической Форме V аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром комбинационного рассеяния с пиками, выраженными в см-1. Спектр комбинационного рассеяния 3062 1652 1604 1528 1478 1440 1413 1397 1368 1158 1034 1001 825 245 224 130 Согласно предпочтительному воплощению первого аспекта изобретения аторвастатин в кристаллической Форме V представляет собой тригидрат. Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической ФормеVI аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2 и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью 10%, измеренной на дифрактометре Shimadzu с CuKизлучением. Относительная интен 2 сивность (10%)a 7.2 11 8.3 77Inel (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы VI аторвастатина, выраженная в величинах значений 2. 2 7.3 8.5 11.2 12.7 14.0 17.1 (уширенный) 18.7 19.9 21.1 (уширенный) 25.2 (уширенный) Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллической Форме VI аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром 13C-ядерного магнитного резонанса твердого тела, где химический сдвиг выражен в миллионных долях. Отнесение к Химический сдвиг С 12 илиС 25 176.5 С 16 или С 12 или С 25 168.2 С 16 или С 12 или С 25 163.1 С 16 или С 12 илиС 25 159.8 Ароматические углероды 136.8 С 2-С 5, С 13-С 18,127.8 С 19-С 24, С 27-С 32 Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической ФормеVII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2 и относительных интенсивностей с 6 относительной интенсивностью 10%, измеренной на дифрактометре Shimadzu с СuKизлучением. Относительная ин 2 тенсивность (10%) 8.6 76 10.2 70 12.4 (уширенный) 12 12.8 (уширенный) 15 17.6 20 18.3 (уширенный) 43 19.3 100 22.2 (уширенный) 14 23.4 (уширенный) 23 23.8 (уширенный) 26 25.5 (уширенный) 16 В дополнение к этому на дифрактометреInel (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы VII аторвастатина, выраженная в величинах значений 2. 2 8.7 10.2 12.4 12.9 17.6 18.4 19.4 22.2 23.5 23.9 25.6 Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллической Форме VII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром 13C-ядерного магнитного резонанса твердого тела, где химический сдвиг выражен в миллионных долях. Отнесение к Химический сдвиг С 12 или С 25 186.5 С 12 или С 25 183.3 С 12 или С 25 176.8 С 16 166.5 159.2 Ароматические углероды 137.6 С 2-С 5, С 13-С 18,128.3 С 19-С 24, С 27-С 32 122.3 119.2 С 8, С 10 74.5 С 8, С 10 70.3 С 8, С 10 68.3 С 8, С 10 66.2 Метиленовые углероды 43.5 С 6, С 7, С 9, С 11 40.3 С 33, С 34 26.3 С 33, С 34 24.9 С 33, С 34 20.2 В дополнение к этому настоящее изобретение относится к кристаллической Форме VII 7 аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром комбинационного рассеяния с пиками, выраженными в см-1. Спектр комбинационного рассеяния 3060 2927 1649 1603 1524 1476 1412 1397 1368 1159 1034 998 824 114 Согласно предпочтительному воплощению третьего аспекта изобретения аторвастатин в кристаллической Форме VII представляет собой полуторагидрат. Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме VIII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 20 и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью 10%, измеренной на дифрактометре Shimadzu с СuKизлучением. Относительная интен 2 сивность (10%)a 7.5 61 9.2 29 10.0 16 12.1 10 12.8 6 13.8 4 15.1 13 16.7 (уширенный) 64 18.6 (уширенный) 100 20.3 (уширенный) 79 21.2 24 21.9 30 22.4 19 25.8 33 26.5 20 27.4 (уширенный) 38 30.5 20 аInel (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы VIII аторвастатина,выраженная в величинах значений 2. 2 7.5 9.3 8 10.1 12.2 12.8 13.8 15.1 16.6-16.9 18.5-18.9 20.2-20.6 21.3 22.0 22.5 25.9 26.5 27.4 (уширенный) 30.6 Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллической Форме VIII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром 13C-ядерного магнитного резонанса твердого тела, где химический сдвиг выражен в миллионных долях. Отнесение к С 12 или С 25 С 12 или С 25 С 16 С 16 Ароматические углероды С 2-С 5, С 13-С 18, С 19-С 24,С 27-С 32 В дополнение к этому настоящее изобретение относится к кристаллической Форме VIII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром комбинационного рассеяния с пиками, выраженными в см-1. Спектр комбинационного рассеяния 3065 2923 1658 1603 1531 1510 1481 1413 997 121 9 Согласно предпочтительному воплощению четвертого аспекта изобретения аторвастатин в кристаллической Форме VIII представляет собой дигидрат. Согласно пятому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической ФормеIX аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2 и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью 10%, измеренной на дифрактометре Shimadzu с СuKизлучением. Относительная интен 2 сивность (10%) 8.8 50 9.4 (уширенный) 32 11.2-11.7 (уширенный) 26 16.7 59 17.5 (уширенный) 33 19.3 (уширенный) 55 21.4 (уширенный) 100 22.4 (уширенный) 33 23.2 (уширенный) 63 29.0 (уширенный) 15 В дополнение к этому на дифрактометреInel (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы IX аторвастатина, выраженная в величинах значений 2. 2 9.0 9.4 10.0-10.5 (уширенный) 11.8-12.0 (уширенный) 16.9 17.5 (уширенный) 19.4 (уширенный) 21.6 (уширенный) 22.6 (уширенный) 23.2 (уширенный) 29.4 (уширенный) Согласно шестому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме Х аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2 и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью 10%, измеренной на дифрактометре Shimadzu с СuK-излучением. Относительная интен 2 сивность (10%) 4.7 35 5.2 24 5.8 11 6.9 13 7.9 53 9.2 56 9.5 50Inel (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы Х аторвастатина, выраженная в величинах значений 2. 2 4.7 5.2 5.8 6.9 7.9 9.2 9.6 10.2-10.4 11.9 16.2 16.9 19.1 19.9 21.5 22.3-22.6 23.7-24.0 (уширенный) 24.5 28.8 Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллической Форме Х аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром 13C-ядерного магнитного резонанса твердого тела, где химический сдвиг выражен в миллионных долях. Отнесение к Химический сдвиг С 12 или С 25 187.0 С 12 или С 25 179.5 С 16 165.5 С 16 159.4 Ароматические углероды 137.9 С 2-С 5, С 13-С 18,134.8 С 19-С 24, С 27-С 32 129.4 127.9 123.2 119.9 С 8, С 10 71.1 Метиленовые углероды 43.7 С 6, С 7, С 9, С 11 40.9 С 33 26.4 25.3 С 34 20.3 18.3 11 В дополнение к этому настоящее изобретение относится к кристаллической Форме Х аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром комбинационного рассеяния с пиками, выраженными в см-1. Спектр комбинационного рассеяния 3062 2911 1650 1603 1525 1478 1411 1369 1240 1158 1034 999 824 116 Согласно предпочтительному воплощению шестого аспекта изобретения аторвастатин в кристаллической Форме Х представляет собой тригидрат. Согласно седьмому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XI аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2 и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью 10%, измеренной на дифрактометре Shimadzu с СuKизлучением. 12 ме XII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2 и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью 10%, измеренной на дифрактометре Shimadzu с СuKизлучением. Относительная интенсивность (10%)a 5.4 11 7.7 24 8.0 25 8.6 42 8.9 25 9.9 36 10.4 (уширенный) 24 12.5 18 13.9 (уширенный) 9 16.2 10 17.8 70 19.4 100 20.8 51 21.7 13 22.4-22.6 (уширенный) 18 24.3 19 25.5 24 26.2 11 27.1 8 2Inel (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы XII аторвастатина, выраженная в величинах значений 2. Согласно восьмому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Фор В дополнение к этому настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром комбинационного рассеяния с пиками, выраженными в см-1. Спектр комбинационного рассеяния 3064 2973 2926 1652 1603 1527 1470 1410 1367 1240 1159 1034 1002 823 Согласно девятому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XIII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2 и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью 10%, измеренной на дифрактометре Shimadzu с СuKизлучением. 2 8.4 8.9 15.7 (уширенный) 16.4 (уширенный) 17.6 (уширенный) 18.1 (уширенный) 19.7 (уширенный) 20.8 (уширенный) 23.8 (уширенный) Согласно десятому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XIV аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2 и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью 10%, измеренной на дифрактометре Bruker D5000 с CuKизлучением. Относительная интен 2 сивность (10%) 5.4 41 6.7 31 7.7 100 8.1 35 9.0 65 16.5 (уширенный) 15 17.6 (уширенный) 17 Согласно одиннадцатому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XV аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2 и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью 10%, измеренной на дифрактометре Bruker D5000 с СuKизлучением. Относительная интенсивность (10%) 5.7 26 6.1 21 6.8 18 7.5 39 8.1 39 8.5 42 9.5 33 10.5 (уширенный) 18 19.1-19.6 (уширенный) 32 2 Согласно двенадцатому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XVI аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2 и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью 10%, измеренной на дифрактометре Bruker D5000 с СuKизлучением. 2 5.2 6.4 7.5 8.7 10.5 (уширенный) 12.0 (уширенный) 12.7 (уширенный) 16.7 18.3 (уширенный) 19.5 20.1-20.4 (уширенный) 21.2-21.9 (уширенный) 22.9-23.3 (уширенный) 24.4-25.0 (уширенный) Вдобавок на дифрактометре Shimadzu сCuK-излучением снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы XVI аторвастатина,выраженная в величинах значений 2. 2 7.6 8.8 10.2Inel (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы XVI аторвастатина,выраженная в величинах значений 2. 2 5.1 6.2 7.3 8.7 10.2 (уширенный) 12.0 (уширенный) 12.7 (уширенный) 16.7 18.0 (уширенный) 19.5 (уширенный) 20.0-20.5 (уширенный) 21.5-21.6 (уширенный) 22.9-23.3 (уширенный) 24.0-25.0 (уширенный) Согласно тринадцатому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XVII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2 и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью 10%, измеренной на дифрактометре Bruker D5000 с СuKизлучением. Относительная интен 2 сивность (10%) 5.0 27 6.1 33 7.3 100 7.9 30 8.5 29 9.1 22 10.0 45 12.1 (уширенный) 24 14.8 17 16.0-16.5 (уширенный) 20 17.5 (уширенный) 28 19.0 (уширенный) 46 19.5 65 20.2 (уширенный) 47 21.3 64 21.6 55 22.0 45 Согласно четырнадцатому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XVIII аторвастатина и его гидратов, 005317 16 характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2 и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью 10%,измеренной на дифрактометре Bruker D5000 с СuK-излучением. Относительная интен 2 сивность (10%) 8.0 100 9.2 (уширенный) 52 9.7 (уширенный) 40 12.1 24 16.6 (уширенный) 48 18.5 67 Вдобавок на дифрактометре Shimadzu сCuK-излучением снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы XVIII аторвастатина,выраженная в величинах значений 2. 2 7.7 9.3 9.9 12.2 16.8 18.5 В дополнение к этому на дифрактометреInel (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы XVIII аторвастатина,выраженная в величинах значений 2. 2 7.9 9.2 (уширенный) 9.8 (уширенный) 12.2 (уширенный) 16.7 (уширенный) 18.5 Согласно пятнадцатому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XIX аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2 и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью 10%, измеренной на дифрактометре Bruker D5000 с СuKизлучением. Относительная интен 2 сивность (10%) 5.2 32 6.3 28 7.0 100 8.6 74 10.5 34 11.6 (уширенный) 26 12.7 (уширенный) 35 14.0 15 Как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, новые кристаллические формы аторвастатина являются полезными гиполипидемическими и гипохолестеринемическими агентами, равно как и агентами при лечении остеопороза и болезни Альцгеймера. Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для введения эффективного количества кристаллической Формы V, ФормыXIV, Формы XV, Формы XVI, Формы XVII,Формы XVIII или Формы XIX аторвастатина в стандартной лекарственной форме в упомянутых выше способах лечения. И наконец, настоящее изобретение относится к способам производства Формы V, Формы VI, Формы VII,Формы VIII, Формы IX, Формы X, Формы XI,Формы XII, Формы XIII, Формы XIV ФормыXV, Формы XVI, Формы XVII, Формы XVIII или Формы XIX аторвастатина. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ Кроме того, данное изобретение описано следующими далее нелимитирующими примерами со ссылкой на сопровождающие фиг. 1-35,детали которых кратко представлены ниже. Фиг. 1. Дифрактограмма Формы V аторвастатина, выполненная на дифрактометре Shimadzu XRD-6000. Фиг. 2. Дифрактограмма Формы VI аторвастатина, выполненная на дифрактометре Shimadzu XRD-6000. Фиг. 3. Дифрактограмма Формы VII аторвастатина, выполненная на дифрактометре Shimadzu XRD-6000. Фиг. 4. Дифрактограмма Формы VIII аторвастатина, выполненная на дифрактометре Shimadzu XRD-6000. Фиг. 5. Дифрактограмма Формы IX аторвастатина, выполненная на дифрактометре Shimadzu XRD-6000. Фиг. 6. Дифрактограмма Формы Х аторвастатина, выполненная на дифрактометре Shimadzu XRD-6000. Фиг. 7. Дифрактограмма Формы XI аторвастатина, выполненная на дифрактометре Shimadzu XRD-6000. Фиг. 8. Дифрактограмма Формы XII аторвастатина, выполненная на дифрактометре Shimadzu XRD-6000. Фиг. 9. Дифрактограмма Формы XIII аторвастатина, выполненная на дифрактометре Shimadzu XRD-6000.Bruker D 5000. Фиг. 16. Дифрактограмма Формы V аторвастатина, выполненная на дифрактометре InelXRG-3000. Фиг. 17. Дифрактограмма Формы VI аторвастатина, выполненная на дифрактометре InelXRG-3000. Фиг. 18. Дифрактограмма Формы VII аторвастатина, выполненная на дифрактометре InelInel XRG-3000. Фиг. 20. Дифрактограмма Формы IX аторвастатина, выполненная на дифрактометре InelXRG-3000. Фиг. 21. Дифрактограмма Формы Х аторвастатина, выполненная на дифрактометре InelXRG-3000. Фиг. 22. Дифрактограмма Формы XII аторвастатина, выполненная на дифрактометре InelInel XRG-3000. Фиг. 25. Спектр 13 С-ядерного магнитного резонанса твердого тела с боковыми полосами частот вращения, идентифицированными звездочками, для Формы V аторвастатина. Фиг. 26. Спектр 13 С-ядерного магнитного резонанса твердого тела с боковыми полосами частот вращения, идентифицированными звездочками, для Формы VI аторвастатина. Фиг. 27. Спектр 13 С-ядерного магнитного резонанса твердого тела с боковыми полосами частот вращения, идентифицированными звездочками, для Формы VII аторвастатина. Фиг. 28. Спектр 13 С-ядерного магнитного резонанса твердого тела с боковыми полосами частот-вращения, идентифицированными звездочками, для Формы VIII аторвастатина. 19 Фиг. 29. Спектр 13C-ядерного магнитного резонанса твердого тела Формы Х аторвастатина. Фиг. 30. Спектр комбинационного рассеяния Формы V. Фиг. 31. Спектр комбинационного рассеяния Формы VI. Фиг. 32. Спектр комбинационного рассеяния Формы VII. Фиг. 33. Спектр комбинационного рассеяния ФормыVIII. Фиг. 34. Спектр комбинационного рассеяния Формы X. Фиг. 35. Спектр комбинационного рассеяния Формы XII. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Кристаллические Форма V, Форма VI,Форма VII, Форма VIII, Форма IX, Форма X,Форма XI, Форма XII, Форма XIII, Форма XIV,Форма XV, Форма XVI, Форма XVII, ФормаXVIII и Форма XIX аторвастатина могут быть охарактеризованы своими рентгеновскими порошковыми дифрактограммами, своими спектрами ядерного магнитного резонанса твердого тела (ЯМР) и/или своими спектрами комбинационного рассеяния. ДИФРАКЦИЯ РЕНТГЕНОВСКИХ ЛУЧЕЙ НА ПОРОШКЕ Формы V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII,XIV, XV, XVI, XVII, XVIII и XIX Формы V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII,XIV, XV, XVI, XVII, XVIII или XIX аторвастатина характеризуют их картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке. Так, снятие картин дифракции рентгеновских лучей для Форм V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или ФормыXIII аторвастатина осуществляли на дифрактометре рентгеновских лучей на порошке Shimadzu XRD-6000 с использованием СuKизлучения. Прибор оборудован рентгеновской трубкой с острым фокусом. Значения напряжения и силы тока на трубке устанавливают 40 кВ и 40 мА, соответственно. Значения щелей расхождения и рассеяния устанавливают равными 1, а значение приемной щели устанавливают равным 0,15 мм. Дифрагированное излучение детектируют с помощью NaI-сцинтилляционного детектора. Используют непрерывное сканирование тета - два тета со скоростью 3/мин(шаг 0,4 с/0,02) от 2,5 до 402. Для проверки регулировки прибора каждый день проводят анализ кремниевого стандарта. Снятие картин дифракции рентгеновских лучей для Форм XIV,XV, XVI, XVII, XVIII и XIX осуществляли на дифрактометре Bruker D5000, используя медное излучение, фиксированные размеры щелей (1,0; 1,0; 0,6 мм) и твердый детектор Kevex. Сбор данных осуществляют в интервале от 3,0 до 40,0 градусов 2, используя размер шага 0,04 градуса и продолжительность шага 1,0 секунды. Следует отметить, что Bruker Instruments купилаSiemans; таким образом прибор Bruker D 5000 по существу представляет собой то же самое,что и Siemans D 5000. 20 Кроме того, снятие картин дифракции рентгеновских лучей для Форм V, VI, VII, VIII,IX, X, XII, XVI и XVIII осуществляют на дифрактометре Inel. Анализ дифракции рентгеновских лучей осуществляют на дифрактометре InelXRG-3000, оборудованном Curved Position Sensitive (CPS) детектором в диапазоне 2 120 градусов. Данные в реальном времени собирают,используя СuK-излучение, начиная приблизительно со значения 2 равного 4, с разрешением 0,032. Значения напряжения и силы тока на трубке устанавливают 40 кВ и 30 мА, соответственно. Подготовку образцов для анализа осуществляют посредством упаковки их в тонкостенные стеклянные капилляры. Каждый капилляр закрепляется на гониометрической головке, моторизированной для обеспечения вращения капилляра во время сбора данных. Калибровку прибора проводят ежедневно, используя кремниевый стандартный образец. Дифрактограммы, снятые на дифрактометре Inel для имеющихся в распоряжении форм, показаны на рисунках без вычитания базовой линии. Расчет интенсивностей из этих дифрактограмм является обычным для специалиста в данной области техники и включает в себя вычитание базовой линии для учета фонового рассеяния (например рассеяния от капилляра). Для проведения измерений по дифракции рентгеновских лучей на приборах Shimadzu илиBruker наравне с другими приборами, используемыми для проведения описываемых здесь измерений, образец в типичном случае помещают в держатель, в котором имеется полость. Порошок образца прижимают предметным или аналогичным ему стеклом для обеспечения усредненной поверхности и подходящей высоты образца. Затем держатель образца помещают в прибор (Shimadzu или Bruker). Источник пучка рентгеновских лучей располагают над образцом первоначально под небольшим углом относительно плоскости держателя, и перемещают по дуге, что непрерывно увеличивает угол между падающим пучком и плоскостью держателя. Различия измерений, связанные с таким рентгеновским порошковым анализом, зависят от множества факторов, включающих в себя: (а) ошибки в приготовлении образца (например в высоте образца), (б) ошибки прибора (например ошибки в положении плоскости образца), (в) ошибки калибровки, (г) ошибки оператора(включая те ошибки, которые имеют место при определении положения пиков) и (д) предпочтительную ориентацию. Результатом ошибок калибровки и ошибок в высоте образца часто является сдвиг всех пиков в одном и том же направлении и на одно и то же значение. Небольшие различия в высоте образца на плоскости держателя приводят к сильному смещению позиций XRPD-пиков. Систематические исследования показывают, что при использовании Shi 21 точно по сравнению с прибором Shimadzu илиBruker. Как отмечено выше, имеется возможВragg-Brentano различия в 1 мм в высоте образность поправлять результаты измерений на разца приводят к сдвигу пика до 12 (Chen, et al.,личных приборах, прилагая систематическийJ. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; фактор коррекции для приведения в соответст 26: 63). Эти сдвиги могут быть идентифицировие положения пиков. В целом этот фактор корваны из дифрактограмм рентгеновских лучей и рекции будет приводить положения пиков, измогут быть устранены посредством компенсимеренные с помощью приборов Shimadzu и Bruрования сдвига (приложения систематическогоker, в соответствие с прибором Inel, и его велифактора коррекции к значениям положения всех чина будет находиться в интервале от 0 до 0,2 пиков) либо посредством проведения повторной калибровки прибора. В отличие от этого, в при 2. меняемом здесь приборе Inel образец находится В табл. 1 приведен список значений 2 и в капилляре, который располагается в центре относительных интенсивностей всех линий обприбора. Это сводит к минимуму ошибки в выразца с относительными интенсивностями 10% соте образца (а) и предпочтительной ориентадля кристаллических Форм V-XIX аторвастатиции (д). Поскольку когда применяются капилна. Цифры, приведенные в этой таблице, предляры, высота образца устанавливается не вручставляют собой округленные значения. ную, то расположение пиков при использовании приборов Inel обычно устанавливается более Таблица 1. Интенсивности и местоположения пиков всех дифракционных линий с относительной интенсивностью, превышающей 10%a, для Форм V-XIX (измерено на дифрактометре Shimadzu). Ввиду того, что известно всего 19 кристаллических форм аторвастатина, каждая из форм может быть идентифицирована и отличена от других кристаллических форм либо по комбинации линий, либо по картине, которая отличается от данных по дифракции рентгеновских лучей для других форм. Например, в табл. 2 приведена комбинация 2-пиков для Форм V-XIX аторвастатина, то есть набор дифракционных линий рентгеновских лучей, уникальных для каждой формы. Формы I-IV аторвастатина, описанные в патентах США под номерами 5,969,156 и 6,121,461,включены для сравнения.(ЯМР) ТВЕРДОГО ТЕЛА Методология Спектры 13 С ЯМР твердого тела получают на приборах Тесmag 270 или 360 МГц. Для сбора данных на 68 МГц (13 С-частота) используют протонную развязку высокой мощности и кроссполяризацию с вращением под магическим углом при частотах приблизительно 4,7 и 4,2 кГц или 4,6 и 4,0 кГц, для сбора данных на 91 МГц(13 С-частота) - при частотах 4,9 и 4,4 кГц. Значение магического угла подводят, используя сигнал Вr от KВr, путем детектирования боковых полос частот. Образец упаковывают в 7 мм ротор Doty и используют в каждом из экспериментов. Химические сдвиги приводят в соответствие с внешним эталоном адамантина (адамантана) за исключением Формы X, для которой химические сдвиги произвольны. В табл. 3 показаны спектры ЯМР твердого тела для кристаллических Форм V, VI, VII, VIII и Х аторвастатина. Таблица 3. Химические сдвиги для Форм V, VI,VII, VIII и Х аторвастатина. 26 Формы V, VI, VII, VIII и X: здесь показана относительная интенсивность пиков больше 20(4,5; 4,6; 4,7 или 4,9 кГц CPMAS). Для определения боковых полос частот вращения спектры получают с использованием двух различных скоростей вращения магического угла. Форма X: здесь показана относительная интенсивность пиков больше 20 (5,0 кГцCPMAS). В табл. 4 приведены уникальные пики ЯМР твердого тела для Форм V, VI, VII, VIII и Х аторвастатина, то есть пики в пределах +1,0 м.д. Формы I-IV аторвастатина включены для сравнения. Таблица 4. Уникальные пики ЯМР твердого тела для Форм I-VIII и Х. СПЕКТРОСКОПИЯ КОМБИНАЦИОННОГО РАССЕЯНИЯ Методология Спектры комбинационного рассеяния получают с помощью аппаратуры спектрометрии комбинационного рассеяния, соединенной с Фурье-преобразующим инфракрасным спектрометром Nicolet Маgnа 860. В аппаратуре используется длина волны возбуждения 1064 нм и мощность приблизительно 0,45 Вт от лазера на иттрий-алюминиевом гранате с неодимом(Nd:YAG). Спектр представляет собой 64 или 128 накопленных сканирований, снятых с разрешением 4 см-1. Образец для проведения анализа готовят, помещая порцию в стеклянную трубку диаметром 5 мм и располагая эту трубку в спектрометре. Спектрометр калибруют (длина волны) с помощью серы и циклогексана во время использования. В табл. 5 показаны спектры комбинационного рассеяния Форм V, VI, VII, VIII, Х и XII аторвастатина. Таблица 5. Перечень пиков комбинационного рассеяния для Форм V, VI, VII, VIII, Х и XII аторвастатина. 27 В табл. 6 приведены уникальные пики комбинационного рассеяния для Форм V, VI,VII, VIII, Х и XII аторвастатина, то есть только одна из остальных форм имеет пик в пределах+4 см-1. В случае Форм VI и Х это уникальная комбинация пиков. Формы I-IV аторвастатина включены для сравнения. Таблица 6. Уникальные пики комбинационного рассеяния для Форм I-VIII, Х и XII.V-XIX по настоящему изобретению может существовать в безводных формах, равно как и в гидратированных и сольватированных формах. В общем гидратированные формы эквивалентны негидратированным формам, и подразумевается, что они находятся в пределах объема настоящего изобретения. Кристаллическая ФормаXIV содержит приблизительно 6 моль воды. Предпочтительно, Форма XIV содержит 6 моль воды. Кристаллические Формы V, X и XV аторвастатина содержат приблизительно 3 моль воды. Предпочтительно, Формы V, Х и XV аторвастатина содержат 3 моль воды. Кристаллическая Форма VII содержит приблизительно 1,5 моль воды. Предпочтительно, Форма VII аторвастатина содержит 1,5 моль воды. Кристаллическая Форма VIII содержит приблизительно 2 моль воды. Предпочтительно,Форма VIII аторвастатина содержит 2 моль воды. Кристаллические Формы XVI-XIX могут существовать в виде сольвата. Кристаллические формы аторвастатина по настоящему изобретению, не взирая на степень гидратации и/или сольватации, имеющие эквивалентные рентгеновские порошковые дифрактограммы, спектры ттЯМР или комбинационного рассеяния, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Как правило, кристаллические формы могут обладать преимущественными свойствами. Полиморф, сольват или гидрат определяют по их кристаллической структуре и свойствам. Кристаллическая структура может быть получена из рентгено-структурных данных или апроксимирована из других данных. Свойства определяют по результатам тестирования. Химическая формула и химическая структура не описывают и не позволяют предположить кристаллическую структуру любой конкретной полиморфной или кристаллогидратной формы. Невозможно установить какую-либо конкретную кристаллическую форму из химической формулы, химическая формула также не может указать, как идентифицировать любую конкретную кристаллическую твердую форму или описать ее свойства. Поскольку химическое соединение 28 может существовать в трех состояниях - твердом, в виде раствора и газообразном, кристаллические твердые формы существуют только в твердом состоянии. Как только химическое соединение растворено или расплавлено, кристаллическая твердая форма разрушается и более не существует (Wells J.I. Aulton M.E. Pharmaceutics.Reformulation, Aulton M.E. ed. Churchill Livingstone, 1988; 13: 237). Новые кристаллические формы аторвастатина, описанные здесь, обладают преимущественными свойствами. Форма VII имеет хорошую химическую стабильность, которая сопоставима с Формой I (описанной в патенте США под номером 5,969,156). Так как некристаллические формы аторвастатина химически нестабильны, это является значительным преимуществом, которое претворяется в жизнь в виде увеличения срока хранения и более продолжительного срока годности. Форма VII может быть получена из системы ацетон/вода, тогда как Форму I получают из более токсичной системы метанол/вода. ФормаVII представляет собой полуторагидрат и содержит меньше воды, что означает то, что единица массы Формы VII содержит больше молекул аторвастатина, означая более высокую ее(Формы) эффективность. Способность материала образовывать хорошие таблетки в коммерческом отношении зависит от ряда физических свойств лекарства,таких как индексы таблетирования, описанные вPerformance, PowderTechnology, 1984; 38: 145159. Эти индексы могут быть использованы для идентификации форм аторвастатина кальциевой соли, которые наиболее подходят для таблетирования. Одним из таких индексов является индекс хрупкости при разламывании (BFI, BrittleFracture Index), который отражает хрупкость и лежит в интервале от 0 (хороший - низкая хрупкость) до 1 (плохой - высокая хрупкость). Например Форма VII имеет значение BFI 0,09, в то время как Форма I имеет значение BFI 0,81. Таким образом, Форма VII менее хрупкая, чем Форма I. Такая более низкая хрупкость указывает на большую легкость в производстве таблеток. Кроме того, Форма VIII содержит меньше воды, чем Форма I (дигидрат против тригидрата), и таким образом грамм Формы VIII содержит больше молекул аторвастатина. Форма Х имеет преимущество в том, что она может быть получена из менее токсичной системы изопропанол (ИПС)/вода, таким образом избегая использования более токсичной системы метанол/вода. Форма XII имеет наивысшую точку плавления (210,6). Поскольку высокая точка плавления коррелирует со стабильностью при высокой температуре, это означает, что данная форма 29 наиболее стабильна при температурах вблизи точки плавления. Формы с высокой точкой плавления могут иметь преимущество, когда применяют технологические способы, использующие высокие температуры. Кроме того,Форму XII получают из менее токсичной системы тетрагидрофуран (ТНF)/вода. Форму XIV получают с использованием менее токсичной системы THF/вода. Согласно настоящему изобретению предложен способ получения кристаллических ФормV-XIX аторвастатина, при котором осуществляют кристаллизацию аторвастатина из раствора в растворителях в условиях, которые дают кристаллические Формы V-XIX аторвастатина. Точные условия, в которых образуются Формы V-XIX аторвастатина, могут быть определены эмпирически, и возможно только предложить ряд способов, которые, как обнаружено на практике, оказываются подходящими. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены и введены в широком разнообразии пероральных и парентеральных лекарственных форм. Так соединения по настоящему изобретению могут быть введены посредством инъекции, то есть внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. Кроме того,соединения по настоящему изобретению могут быть введены посредством ингаляции, например интраназально. Вдобавок, соединения по настоящему изобретению могут быть введены трансдермально. Специалистам в данной области техники очевидно, что следующие далее лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо соединения, либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения по настоящему изобретению. Для приготовления фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты в твердой форме включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки,суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более чем одно вещество, которое кроме того может действовать как растворитель,корригент, солюбилизатор, смазывающее вещество, суспендирующий агент, связующее, консервант, разрыхлитель для таблеток или инкапсулирующий материал. В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешивают в подходящих пропорциях с носителем,имеющим необходимые связующие свойства, и прессуют до желаемых формы и размера. 30 Порошки и таблетки преимущественно содержат от двух или десяти до приблизительно семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза,пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант,метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, легкоплавкий воск, масло какао и им подобные. Считается, что термин получение включает в себя технологию приготовления препарата на основе активного соединения вместе с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающую получение капсулы, в которой активный компонент, вместе с другими носителями или без оных, окружается носителем, который таким образом оказывается ассоциированным с ним. Аналогичным образом,включенными являются облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки могут быть использованы в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения. Для изготовления суппозиториев сначала расплавляют легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и в них гомогенно диспергируют активный компонент, например путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы удобного размера, оставляют охладиться и, следовательно, отвердеть. Жидкие формы препаратов включают в себя растворы, суспензии, удерживающие клизмы и эмульсии, например водные или воднопропиленгликолиевые растворы. Для парентеральной инъекции жидкие препараты могут быть приготовлены в виде раствора в растворе водного полиэтиленгликоля. Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей, как желательно. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть изготовлены путем диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Кроме того, включенными являются твердые формы препаратов, которые предполагается превратить, незадолго до использования, в жидкую форму препаратов для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать в дополнение к активному компоненту красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, разрыхлители, загустители, солюбилизирующие агенты и им подобные. 31 Фармацевтический препарат предпочтительно существует в стандартной лекарственной форме. В такой форме препарат подразделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит дробные количества препарата,например упакованные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Кроме того,стандартная лекарственная форма может быть представлена капсулой, таблеткой, облаткой или лепешкой как таковой, либо она может представлять собой соответствующее число любого из этих упакованных форм. Количество активного компонента в препарате в стандартной дозе может изменяться или регулироваться от 0,5 мг до 100 мг, предпочтительно от 2,5 мг до 80 мг в соответствии с конкретным применением и эффективностью активного компонента. Кроме того, при желании композиция может содержать другие совместимые терапевтические агенты. При терапевтическом использовании в качестве гиполипидемических и/или гипохолестеринемических агентов и агентов для лечения остеопороза и болезни Альцгеймера кристаллические Формы V-XIX аторвастатина, используемые в фармацевтическом способе по данному изобретению, вводят в первоначальной дозировке приблизительно от 2,5 мг до приблизительно 80 мг в сутки. Предпочтителен интервал суточной дозы от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 20 мг. Однако дозировки могут изменяться в зависимости от потребностей пациента, серьезности подвергаемого лечению состояния и применяемого соединения. Определение надлежащей дозы для конкретной ситуации лежит в пределах квалификации специалиста в данной области техники. Обычно лечение начинают с малых дозировок, которые меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозировку увеличивают небольшими приращениями до тех пор, пока в этих условиях будет достигнут оптимальный эффект. При желании для удобства суммарная суточная доза может быть разделена и введена порциями в течение дня. Следующие далее нелимитирующие примеры иллюстрируют предпочитаемые авторами способы получения соединений по изобретению. ПРИМЕР 1[R-(R,R)]-2-(4-Фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1 Н-пиррол-1-гептановой кислоты гемикальциевая соль (Формы V-XIX аторвастатина). Форма V аторвастатина. Способ А. Аморфную кальциевую соль аторвастатина 32 смеси ацетонитрил/вода (9:1), что позволяет получить кристаллическую Форму V аторвастатина. Способ Б. Кристаллическую Форму I кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,969,156) суспендируют в смеси ацетонитрил/вода (9:1) при 60 С в течение ночи, фильтруют и высушивают на воздухе, что позволяет получить кристаллическую Форму V аторвастатина. Способ В. Аморфную кальциевую соль аторвастатина(патент США номер 5,273,995) подвергают воздействию паров смеси ацетонитрил/вода (9:1),что позволяет получить кристаллическую Форму V аторвастатина. Способ Г. К раствору аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси тетрагидрофуран/вода (9:1) добавляют ацетонитрил и смесь охлаждают, что позволяет получить кристаллическую Форму V аторвастатина. Способ Д. К раствору аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси диметилформамид/вода добавляют ацетонитрил, и быстрое выпаривание позволяет получить кристаллическую Форму V аторвастатина. Способ Е. Аморфную кальциевую соль аторвастатина(патент США номер 5,273,995) распыляют в парах смеси ацетонитрил/вода (9:1), что позволяет получить кристаллическую Форму V аторвастатина. Кристаллическая Форма V аторвастатина,т.пл. 171,4 С, тригидрат. Карл Фишер 4,88% (3 моль воды). Форма VI аторвастатина. Способ А. Аморфную кальциевую соль аторвастатина(патент США номер 5,273,995) помещают в паровую банку, содержащую смесь диметилформамид/вода (9:1) на 20 суток, что позволяет получить кристаллическую Форму VI аторвастатина. Способ Б. Быстрое упаривание раствора аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси диметилформамид/вода позволяет получить кристаллическую Форму VI аторвастатина. Способ В. Быстрое упаривание насыщенного раствора аморфной кальциевой соли аторвастатина(патент США номер 5,273,995) в смеси диметилформамид/вода с затравкой кристаллической Формы VI позволяет получить кристаллическую Форму VI аторвастатина. Кристаллическая Форма VI аторвастатина,т.пл. 145,9 С. 33 Форма VII аторвастатина. Способ А. Раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси ацетон/вода (1:1) (5,8 мг/мл) перемешивают в течение ночи. Отфильтровывают образовавшееся твердое вещество, что позволяет получить кристаллическую Форму VII аторвастатина. Способ Б. Раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси ацетон/вода (1:1) упаривают при 50 С, что позволяет получить кристаллическую ФормуVII аторвастатина. Способ В. В насыщенный раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси ацетон/вода (1:1) добавляют затравку кристаллической Формы VII аторвастатина, что позволяет получить кристаллическую Форму VII аторвастатина. Способ Г. Быстрое упаривание насыщенного раствора аморфной кальциевой соли аторвастатина(патент США номер 5,273,995) в смеси ацетон/вода (1:1) с добавлением затравки кристаллической Формы VII позволяет получить кристаллическую Форму VII аторвастатина. Кристаллическая Форма VII аторвастатина, т.пл. 195,9 С, 1,5-гидрат. Карл Фишер 2,34%(1,5 моль воды). Форма VIII аторвастатина. Способ А. В насыщенный раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси диметилформамид/вода (9:1) добавляют затравку кристаллической ФормыVIII и упаривают, что позволяет получить кристаллическую Форму VIII аторвастатина. Способ Б. Быстрое упаривание раствора аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси диметилформамид/вода (9:1) позволяет получить кристаллическую Форму VIII аторвастатина. Кристаллическая Форма VIII аторвастатина, т.пл. 151 С, дигидрат. Карл Фишер 2,98% (2 моль воды). Форма IX аторвастатина. Способ А. Раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси ацетон/вода (6:4) (3,4 мг/мл) упаривают на роторном испарителе, что позволяет получить кристаллическую Форму IX аторвастатина. Способ Б. Раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси ацетон/вода (6:4) фильтруют, добавляют затравку кристаллической Формы IX, упаривают на роторном испарителе, что позволяет получить кристаллическую Форму IX аторвастатина. 34 Способ В. Раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси ацетон/вода (6:4) перемешивают в течение 0,5 часа, фильтруют, упаривают на роторном испарителе для концентрирования раствора и высушивают в вакуумном шкафу, что позволяет получить кристаллическую Форму IX аторвастатина. Форма X аторвастатина. Способ А. Суспензию аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси изопропанол/вода (9:1) перемешивают в течение нескольких суток, фильтруют и высушивают на воздухе, что позволяет получить кристаллическую Форму Х аторвастатина. Способ Б. Суспензию аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси изопропанол/вода (9:1) перемешивают в течение 5 суток, фильтруют и высушивают на воздухе, что позволяет получить кристаллическую Форму Х аторвастатина. Способ В. Насыщенный раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси изопропанол/вода (9:1) перемешивают в течение 2 суток, фильтруют и высушивают на воздухе, что позволяет получить кристаллическую Форму Х аторвастатина. Кристаллическая Форма Х аторвастатина,т.пл. 180,1 С, тригидрат. Карл Фишер 5,5% (3,5 моль воды). Форма XI аторвастатина. Раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси ацетонитрил/вода (9:1) фильтруют и оставляют медленно упариваться, что позволяет получить кристаллическую Форму XI аторвастатина. Форма XII аторвастатина. Кристаллическую Форму I кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,969,156) суспендируют в смеси тетрагидрофуран/вода(2:8) при 90 С в течение 5 суток, фильтруют и высушивают на воздухе, что позволяет получить кристаллическую Форму XII аторвастатина. Кристаллическая Форма XII аторвастатина, т.пл. 210,6 С. Форма XIII аторвастатина. Кристаллическую Форму 1 кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,969,156) добавляют к 10 мл смеси вода/метанол (2:8),оставляя слой твердого вещества на дне флакона. Суспензию нагревают до приблизительно 70 С в течение 5 суток. Супернатант удаляют и твердое вещество высушивают на воздухе, что позволяет получить кристаллическую Форму 35 Форма XIV аторвастатина. Аморфную кальциевую соль аторвастатина(патент США номер 5,273,995), 1 г, суспендируют в течение 3 недель в смеси 45 мл изопропилового спирта и 5 мл воды (9:1) при температуре окружающей среды. Смесь фильтруют, что позволяет получить после высушивания при температуре окружающей среды кристаллическую Форму XIV аторвастатина. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) показывает небольшую десольватацию приблизительно при 60 С (пик) с последующим плавлением приблизительно при 150 С. Анализ сжиганием показывает, что соединение является гексагидратом. Термографическая инфракрасная спектроскопия (TG-IR) показывает, что соединение содержит воду. Анализ по Карлу Фишеру показывает, что соединение содержит 5,8% воды. Форма XV аторвастатина. Аморфную кальциевую соль аторвастатина(патент США номер 5,273,995), 1 г, суспендируют в течение 3 недель в смеси 45 мл ацетонитрила и 5 мл воды (9:1) при температуре окружающей среды. Смесь фильтруют, что позволяет получить после высушивания при температуре окружающей среды кристаллическую Форму XV аторвастатина. ДСК показывает небольшую десольватацию приблизительно при 78 С (пик) с последующим плавлением приблизительно при 165 С. Анализ сжиганием показывает, что соединение является тригидратом. TGIR показывает, что соединение содержит воду. Форма XVI аторвастатина. Аморфную кальциевую соль аторвастатина(патент США номер 5,273,995), 1 г, суспендируют в течение 1 суток в смеси ацетонитрил/вода (9:1) при комнатной температуре. Смесь фильтруют, что позволяет получить после высушивания при температуре окружающей среды кристаллическую Форму XVI аторвастатина. ДСК показывает широкий эндотермический переход с пиком при температуре 72 С и эндотермический переход с началом при температуре 164 С. Профиль потери массы по результатам термографического анализа (TGA) показывает общую потерю массы приблизительно 7% при температуре от 30 до 160 С. Анализ сжиганием показывает, что TGA и анализ по Карлу Фишеру (показывает 7,1% воды) указывают на то, что соединение является тетрагидрат/ацетонитрил-сольватом. Форма XVII аторвастатина. Аморфную кальциевую соль аторвастатина(патент США номер 5,273,995), 0,5 г, суспендируют в течение приблизительно 2 суток в 5 мл смеси 9:1 диметилформамид (DМF)/вода, содержащей 25 мл ацетонитрила, при комнатной температуре; Смесь фильтруют, что позволяет получить после высушивания при температуре окружающей среды кристаллическую ФормуXVII аторвастатина. ДСК показывает множест 005317 36 венные уширенные эндотермы, указывающие на то, что соединение является сольватом. Форма XVIII аторвастатина. Кристаллическую Форму XVI аторвастатина, 0,5 г, высушивают в течение приблизительно 1 суток при комнатной температуре, что позволяет получить кристаллическую ФормуXVIII аторвастатина. ДСК показывает уширенный эндотермический переход при низкой температуре, указывающий на то, что соединение является сольватом. Анализ по Карлу Фишеру показывает, что соединение содержит 4,4% воды. Форма XIX аторвастатина. Аморфную кальциевую соль аторвастатина(патент США номер 5,273,995), 0,4 г, суспендируют в течение приблизительно 7 суток в 4 мл метилэтилкетона при комнатной температуре. Смесь фильтруют, что позволяет получить после высушивания при температуре окружающей среды кристаллическую Форму XIX аторвастатина. ДСК показывает небольшую десольватацию приблизительно при 50 С (пик) с последующим плавлением приблизительно при 125 С. TGA-анализ показывает, что соединение является сольватом, который десольватируется при низкой температуре. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая Форма V аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2, измеренные с использованием СuK-излучения: 4.9 (уширенный), 6.0,7.0, 8.0 (уширенный), 8.6, 9.9, 16.6, 19.0 и 21.1. 2. Кристаллическая Форма VI аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2, измеренные с использованием СuK-излучения: 7.2, 8.3, 11.0, 12.4, 13.8,16.8, 18.5, 19.7 (уширенный), 20.9 и 25.0. 3. Кристаллическая Форма VII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2, измеренные с использованием СuK-излучения: 8.6, 10.2, 12.4 (уширенный), 12.8 (уширенный), 17.6, 18.3 (уширенный), 19.3, 22.2 (уширенный), 23.4 (уширенный), 23.8 (уширенный) и 25.5 (уширенный). 4. Кристаллическая Форма VIII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2, измеренные с использованием СuK-излучения: 7.5, 9.2, 10.0, 12.1, 12.8,13.8, 15.1, 16.7 (уширенный), 18.6 (уширенный),20.3 (уширенный), 21.2, 21.9, 22.4, 25.8, 26.5,27.4 (уширенный) и 30.5. 5. Кристаллическая Форма IX аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2, измеренные с использо 37(уширенный), 23.2 (уширенный) и 29.0 (уширенный). 6. Кристаллическая Форма Х аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2, измеренные с использованием СuK-излучения: 4.7, 5.2, 5.8, 6.9, 7.9,9.2, 9.5, 10.3 (уширенный), 11.8, 16.1, 16.9, 19.1,19.8, 21.4, 22.3 (уширенный), 23.7 (уширенный),24.4 и 28.7. 7. Кристаллическая Форма XI аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2, измеренные с использованием СuK-излучения: 10.8 (уширенный),12.0, 13.5, 16.5, 17.6-18.0 (уширенный), 19.7,22.3, 23.2, 24.4, 25.8, 26.5, 27.3, 28.7, 29.5, 30.9(уширенный), 32.8 (уширенный), 33.6 (уширенный), 36.0 (уширенный) и 38.5 (уширенный). 8. Кристаллическая Форма XII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2, измеренные с использованием СuK-излучения: 5.4, 7.7, 8.0, 8.6, 8.9,9.9, 10.4 (уширенный), 12.5, 13.9 (уширенный),16.2, 17.8, 19.4, 20.8, 21.7, 22.4-22.6 (уширенный), 24.3, 25.5, 26.2 и 27.1. 9. Кристаллическая Форма XIII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2, измеренные с использованием СuK-излучения: 8.4, 8.9, 15.7 (уширенный), 16.4 (уширенный), 17.6 (уширенный), 18.1(уширенный), 19.7 (уширенный), 20.8 (уширенный) и 23.8 (уширенный). 10. Кристаллическая Форма XIV аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2, измеренные с использованием СuK-излучения: 5.4, 6.7, 7.7, 8.1, 9.0,16.5 (уширенный), 17.6 (уширенный), 18.0-18.7 38 11. Кристаллическая Форма XV аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2, измеренные с использованием СuK-излучения: 5.7, 6.1, 6.8, 7.5, 8.1,8.5, 9.5, 10.5 (уширенный) и 19.1-19.6 (уширенный). 12. Кристаллическая Форма XVI аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2, измеренные с использованием СuK-излучения: 5.2, 6.4, 7.5, 8.7, 10.5(уширенный) и 24.4-25.0 (уширенный). 13. Кристаллическая Форма XVII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2, измеренные с использованием СuK-излучения: 5.0, 6.1, 7.3, 7.9, 8.5,9.1, 10.0, 12.1 (уширенный), 14.8, 16.0-16.5(уширенный), 17.5 (уширенный), 19.0 (уширенный), 19.5, 20.2 (уширенный), 21.3, 21.6 и 22.0. 14. Кристаллическая Форма XVIII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2, измеренные с использованием СuK-излучения: 8.0, 9.2 (уширенный), 9.7 (уширенный), 12.1, 16.6 (уширенный) и 18.5. 15. Кристаллическая Форма XIX аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2, измеренные с использованием СuK-излучения: 5.2, 6.3, 7.0, 8.6, 10.5,11.6 (уширенный), 12.7 (уширенный), 14.0, 16.7

МПК / Метки

МПК: A61K 31/40, C07D 207/34

Метки: r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, карбонил]-1h-пиррол-1-гептановой, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино, 2:1, кислоты, формы, аторвастатин, соли, кальциевой, кристаллические

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/25-5317-kristallicheskie-formy-r-rr-2-4-ftorfenil-beta-delta-digidroksi-5-1-metiletil-3-fenil-4-fenilamino-karbonil-1h-pirrol-1-geptanovojj-kisloty-kalcievojj-soli-21-atorvastatin.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Кристаллические формы [ r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино) карбонил]-1h-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевой соли (2:1) (аторвастатин)</a>

Похожие патенты