Есть еще 17 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Применение соединения, представляющего собой (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-6-(пиразин-2-карбоксамидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента.

2. Применение соединения, представляющего собой N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14а-(циклопропил­сульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-5-метил­изоксазол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента.

3. Применение соединения, представляющего собой (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло­пентадецин-14а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента.

4. Применение соединения, представляющего собой N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфо­нилкарбамоил)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадека­гидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)тиазол-5-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента.

5. Применение соединения, представляющего собой (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-6-(пиридазин-4-карбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопента­децин-14а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента.

6. Применение соединения, представляющего собой (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопента­децин-14а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента.

7. Применение соединения, представляющего собой (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза­циклопентадецин-14а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента.

Текст

Смотреть все

ПРИМЕНЕНИЕ МАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ ИНГИБИТОРОВ СЕРИНОВЫХ ПРОТЕАЗ ГЕПАТИТА С Изобретение относится к макроциклам с активностью против вируса гепатита С (HCV) и пригодным для лечения инфекций HCV. Более конкретно изобретение относится к макроциклическим соединениям для лечения инфекции HCV у пациента. Родственные заявки По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США с серийным номером 61/191725, поданной 11 сентября 2008 г., и предварительной патентной заявки США с серийным номером 61/209689, поданной 10 марта 2009 г. Описания указанных выше патентных заявок в полном объеме включены в настоящий документ в качестве ссылки. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к макроциклам с активностью против вируса гепатита С (HCV) и пригодным для лечения инфекций HCV. Более конкретно, изобретение относится к макроциклическим соединениям для лечения инфекции HCV у пациента. Предпосылки изобретенияHCV представляет собой основную причину гепатита, не являющегося ни гепатитом А, ни гепатитом В, и представляет собой возрастающую тяжелую проблему здравоохранения в развитом и развивающемся мире. Рассчитано, что вирус инфицирует свыше 200 миллионов человек по всему миру, превосходя количество индивидуумов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) приблизительно в пять раз. Инфицированные HCV пациенты вследствие высокого процента индивидуумов, пораженных хроническими инфекциями, подвержены повышенному риску развития цирроза печени, последующей печеночно-клеточной карциномы и смертельному заболеванию печени. HCV является преобладающей причиной печеночно-клеточной злокачественной опухоли и причиной необходимости трансплантации печени у пациентов в западном мире. Существуют значительные препятствия для разработки лекарственных средств против HCV, которые включают в качестве неограничивающих примеров, персистенцию вируса, генетическое разнообразие вируса при репликации у хозяина, высокая скорость возникновения вирусов, из которых развиваются устойчивые к лекарственному средству мутанты, и отсутствие воспроизводящих инфекцию культуральных систем и моделей репликации и патогенеза HCV на животных. В большинстве случаев, учитывая мягкое течение инфекции и сложную биологию печени, следует проводить тщательное исследование противовирусных лекарственных средств, которые, вероятно, имеют значительные побочные эффекты. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к применению макроциклических соединений для лечения инфекции гепатита С у индивидуума, нуждающегося в таком лечении. Соединения по настоящему изобретению препятствуют жизненному циклу вируса гепатита С и пригодны в качестве противовирусных средств. Подробное описание изобретения В одном из аспектов изобретение относится к применению соединения, представляющего собой(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-6-(пиразин-2-карбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2 а] [1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения, представляющего собой N2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-5-метилизоксазол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения, представляющего собой(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16-диоксо 2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения, представляющего собой N2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14 а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)тиазол-5-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения, представляющего собой(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-6-(пиридазин-4-карбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения, представляющего собой(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбоксамидо)-5,16 диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения, представляющего собой(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метил-1 Н-пиразол-3-карбоксамидо)-5,16 диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента. Определения. Ниже перечислены определения различных терминов, используемых для описания настоящего изобретения. Эти определения применимы к терминам, как их используют на всем протяжении этого описания и формулы изобретения, если в конкретных случаях не ограничено иначе, или индивидуально, или как часть большей группы. Как используется в настоящем документе, термин "индивидуум" относится к млекопитающему. Таким образом, индивидуум относится, например, к собакам, кошкам, лошадям, коровам, свиньям, морским свинкам и т.п. Предпочтительно индивидуум представляет собой человека. Когда индивидуум представляет собой человека, индивидуум может представлять собой или пациента, или здорового человека. Как используется в настоящем документе, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям соединений, образуемых в способе по настоящему изобретению, которые в объеме обоснованного врачебного решения пригодны для использования в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражительности, аллергического ответа и т.п. и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, S.M. Berge, et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. PharmaceuticalSciences, 66:1-19 (1977). Соли можно получать in situ в течение конечного выделения и очистки соединений по изобретению или отдельно реакцией функциональной группы свободного основания с подходящей органической кислотой. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваясь этим, нетоксичные соли присоединения кислот или соли аминогруппы, образуемые с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или посредством других способов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь этим, адипатную, альгинатную, аскорбатную, аспартатную, бензолсульфонатную, бензоатную, бисульфатную, боратную, бутиратную, камфоратную, камфорсульфонатную, цитратную, циклопентанпропионатную, диглюконатную, додецилсульфатную, этансульфонатную, формиатную, фумаратную, глюкогептонатную, глицерофосфатную, глюконатную, гемисульфатную, гептаноатную, гексаноатную, йодогидратную, 2-гидрокси-этансульфонатную, лактобионатную, лактатную, лауратную, лаурилсульфатную, малатную, малеатную, малонатную, метансульфонатную, 2-нафталинсульфонатную, никотинатную, нитратную, олеатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, пектинатную, персульфатную, 3-фенилпропионатную, фосфатную, пикратную, пивалатную, пропионатную, стеаратную, сукцинатную, сульфатную, тартратную, тиоцианатную, п-толуолсульфонатную,ундеканоатную, валерианатную соли и т.п. Характерные соли щелочных или щелочно-земельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция или магния и т.п. Когда это целесообразно, дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают нетоксичный аммоний, четвертичный аммоний и аминокатионы, образуемые с применением противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат,сульфат, фосфат, нитрат, алкил с количеством атомов углерода от 1 до 6, сульфонат и арилсульфонат. Противовирусная активность. Ингибирующие количества или дозы соединений по настоящему изобретению могут находиться в диапазоне приблизительно от 0,1 до приблизительно 500 мг/кг, альтернативно приблизительно от 1 до приблизительно 50 мг/кг. Ингибирующие количества или дозы также варьируют в зависимости от пути введения, а также возможности совместного применения с другими средствами. В соответствии со способами лечения по настоящему изобретению вирусные инфекции лечат или предотвращают у индивидуума, такого как человек или низшее млекопитающее, посредством введения индивидууму эффективного против вируса гепатита С количества или ингибирующего количества соединения по настоящему изобретению в таких количествах и в течение такого периода времени, как необходимо для достижения желаемого результата. Дополнительный способ по настоящему изобретению представляет собой обработку биологических образцов ингибирующим количеством соединения композиции по настоящему изобретению в таких количествах и в течение такого периода времени, как необходимо для достижения желаемого результата. Как используется в настоящем документе, термин "эффективное против вируса гепатита С количество" соединения по изобретению означает количество соединения, достаточное для того чтобы снизить вирусную нагрузку в биологическом образце или у индивидуума. Как хорошо понимают в медицинской области, эффективное против вируса гепатита С количество соединения по настоящему изобретению должно находиться в разумном соотношении польза/риск, подходящем для любого медицинского лечения. Термин "ингибирующее количество" соединения по настоящему изобретению означает достаточное количество для снижения вирусной нагрузки гепатита С в биологическом образце или у индивидуума. Следует понимать, что, когда указанное ингибирующее количество соединения по настоящему изобретению вводят индивидууму, оно должно находиться в разумном соотношении польза/риск, подходящем для любого медицинского лечения, как определяет врач. Как используется в настоящем документе, термин "биологический образец(цы)" означает материал биологического происхождения, предназначенный для введения индивидууму. Примеры биологических образцов включают, но не ограничиваясь этим,кровь и ее компоненты, такие как плазма, тромбоциты, субпопуляции клеток крови и т.п.; органы, такие как почка, печень, сердце, легкое и т.п.; сперму и яйцеклетку; костный мозг и его компоненты; или стволовые клетки. Таким образом, другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ обработки биологического образца посредством приведения указанного биологического образца в контакт с ингибирующим количеством соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению. После улучшения состояния индивидуума, если необходимо, можно вводить поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинации по настоящему изобретению. Затем дозу или частоту введения или и то, и другое можно снижать, как функцию симптомов, до уровня, при котором поддерживается улучшенное состояние; когда симптомы ослабляются до желаемого уровня, лечение необходимо прекращать. Однако индивидууму может требоваться интермиттирующее лечение на долговременной основе после любого рецидива симптомов заболевания. Однако следует понимать, что общее суточное применение соединений и композиций по настоящему изобретению будет определять лечащий врач в объеме обоснованного врачебного решения. Конкретная ингибирующая доза для любого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включающих подлежащее лечению нарушение и тяжесть нарушения; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и питание пациента; время введения, путь введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или совместно с конкретным применяемым соединением; и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Общая суточная ингибирующая доза соединений по настоящему изобретению, вводимая индивидууму в одной или дробных дозах, может по количеству составлять, например, от 0,01 до 50 мг/кг массы тела или более, как правило, от 0,1 до 25 мг/кг массы тела. Однократная доза композиции может содержать такие количества или их дольные единицы для получения суточной дозы. В одном из вариантов осуществления схема лечения по настоящему изобретению включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту приблизительно от 10 до приблизительно 1000 мг соединения(й) по настоящему изобретению в сутки в одной или нескольких дозах. В другом варианте осуществления схема лечения включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту приблизительно от 25 до приблизительно 6000 мг соединения(й) по настоящему изобретению в сутки в одной или нескольких дозах с ингибитором монооксигеназы цитохрома Р 450, таким как ритонавир, или без. Подходящая суточная доза для совместно вводимого ингибитора монооксигеназы цитохрома Р 450 (например, ритонавира) может находиться в диапазоне, без ограничения, от 10 до 200 мг. Предпочтительно соединение(я) по настоящему изобретению или комбинацию соединения(й) по изобретению и ритонавира вводят раз в сутки или дважды в сутки с обеспечением количества желаемой суточной дозы. Например, когда его применяют без ритонавира, соединение по настоящему изобретению можно вводить пациенту дважды в сутки с общей суточной дозой 4000, 4200, 4400, 4600, 4800 или 5000 мг. В другом случае, когда его применяют в комбинации с ритонавиром, соединение по настоящему изобретению можно вводить пациенту один раз или дважды в сутки с общей суточной дозой 200, 400, 600 или 800 мг, где количество ритонавира может составлять 25,50 или 100 мг на введение. Способы синтеза. Соединения и способы по настоящему изобретению лучше будут понятны относительно приведенных ниже схем, которые иллюстрируют способы, которыми могут быть получены соединения по изобретению. Определения переменных в структурах на схемах в настоящем документе находятся в соответствии с определениями соответствующих положений в формулах, приведенных в настоящем документе. На схеме 1 описан синтез различных соединений по изобретению. Исходное вещество замещали по уходящим группам реакцией с нуклеофилом с получением замещенного нуклеофилом макроцикла. За щелочным гидролизом сложного эфира до кислоты следовало связывание с сульфонамидным производным. Затем у защищенного азота снимали защиту и замещали другой группой. В одном из аспектов изобретение относится к способу получения соединения формулы I, включающему стадию реакции соединения формулы II где J отсутствует, представляет собой необязательно замещенный алкилен, необязательно замещенный алкенилен, необязательно замещенный алкинилен, -С(О)-, -О-С(О)-, -N(R3)-С(О)-, -C(S)-, -C(=NR4)-,-S(O)-, -S(O2)- или -N(R3)-; Апредставляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный карбоцикл;G представляет собой -E-R5; где Е отсутствует; представляет собой необязательно замещенный алкилен, необязательно замещенный алкенилен, необязательно замещенный алкинилен, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; или -O-, -S-, -N(R3)-, -N(R3)S(OP)-, -N(R3)C(O)-, -N(R3)С(О)S(Op)-,OS(Op)-, -C(O)S(OP)- или -C(O)N(R3)S(OP)-;R5 представляет собой Н; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; необязательно замещенный карбоцикл, необязательно замещенный гетероцикл,необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; каждый R3 и R4 в каждом случае появления независимо выбран из следующего: необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила или необязательно замещенного алкинила, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного гетероцикла; необязательно замещенного карбоцикла или водорода;L отсутствует или выбран из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного алкенилена или необязательно замещенного алкинилена, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N;n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и означает одинарную или двойную связь между атомами углерода; иLG представляет собой уходящую группу; с соединением формулы III(v) необязательно замещенного карбоцикла или(vi) необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила или необязательно замещенного алкинила, каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; каждый из R3 и R4 в каждом случае появления независимо выбран из следующего: необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила или необязательно замещенного алкинила,каждый из которых содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного гетероцикла; необязательно замещенного карбоцикла или водорода;Y представляет собой N или C(R"); где, если Y представляет собой N, тогда R' представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный карбоцикл, и содержит два или более конденсированных кольца, и где R' не представляет собой при дополнительном условии, что указанное соединение не представляет собой трет-бутил(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-14 а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат; где, если Y представляет собой -C(R")-, тогда R' и R", взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют арильное или гетероарильное кольцо, при этом каждое кольцо необязательно замещено; где A, R1, R' и/или R" можно объединять вместе с образованием кольца с получением, таким образом, соединения формулы I или I'. Соединение формулы I также может быть получено в соответствии со способом, представленным на схеме 2, где A, J, L, G, Y, R', R1, R3, n, m, j и k определены выше в настоящем документе, и представляет собой и где Q представляет собой галоген или уходящую группу, каждый из PG и PGN независимо представляет собой группу, защищающую аминогруппу, и PGC представляет собой защитную группу карбоновой кислоты. Соединение (b) можно получать реакцией с галогенирующим средством, таким как POCl3. Неограничивающие примеры группы, защищающей аминогруппу, включают С 1-С 6-алкоксикарбонил (например, трет-бутоксикарбонил или Boc), карбоксибензил, п-метоксибензилкарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил, бензил, п-метоксибензил, 3,4 диметоксибензил, п-метоксифенил, бензоил или тозил или другие подходящие сульфонамиды. Неограничивающие примеры защитной группы карбоновой кислоты включают C1-С 6-алкил (например, третбутил, метил или этил), бензил или силил, которые все защищают группы карбоновых кислот в форме сложных эфиров. На стадии 1 соединение (а) реагирует с соединением (b) с образованием соединения (с), где реакцию можно проводить, в качестве неограничивающего примера, в присутствии трет-бутоксида натрия или трет-бутоксида калия. Предпочтительно реакцию проводят в отсутствие хлорида лантана. Также предпочтительно выход этой реакции составляет по меньшей мере 50%. Более предпочтительно выход реакции составляет по меньшей мере 60%, 70% или 80%. Наиболее предпочтительно выход реакции составляет по меньшей мере 90% или 95%. Предпочтительной PG является C1-С 6-алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил или Boc. Затем можно проводить реакцию соединения (с) с соединением (d) или его солью, такой как соль сTsOH, с образованием соединения (е) (стадия 2), с последующим снятием защиты аминогруппы с получением соединения (f) или его соли (например, соли НС 1) (стадия 3). Предпочтительная PGC включает,но не ограничиваясь этим, C1-С 6-алкил, такой как этил. Затем можно проводить реакцию соединения (f) с соединением (g) с образованием соединения (h) (стадия 4), которое затем защищают по аминогруппе с образованием соединения (i) (стадия 5), и затем подвергают реакции обмена с замыканием кольца с образованием соединения (j) (стадия 6). Предпочтительная PGN включает, но не ограничиваясь этим, C1-С 6 алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил или Boc. Общие способы реакции обмена с замыканием кольца (RCM) хорошо известны в данной области. Предпочтительные способы включают применение катализаторов переходных металлов, таких как катализаторы, описанные в патенте США 6921753 и публикации патентной заявки США 20070043180. Неограничивающие примеры подходящих катализаторы включают Zhan Catalist-1B где Mes представляет собой 2,4,6-триметилфенил; также известный как Zhan-B и Zhan Catalist-1C где Су представляет собой циклогексил, которые оба являются коммерчески доступными от Zannan(k) (или его свободному основанию) (стадия 7). В определенных случаях соединение (h) может непосредственно претерпевать реакцию обмена с замыканием цикла с получением соединения (k) (или его свободного основания), без стадий защиты и снятия защиты аминогруппы. Затем можно проводить снятие защиты группы карбоновой кислоты в соединении (k) с образованием соединения (l) (стадия 8), которое реагирует с соединением (m) с образованием соединения (n) (стадия 9). G в соединении (m) определяют как -E-R5, где Е и R5 определены выше в настоящем документе. Соединение формулы I', как описано в настоящем документе, можно сходным образом получать по схеме 2. Соединения, описываемые в настоящем документе, содержат один или несколько центров ассиметрии и, таким образом, являются источником энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые можно определить в терминах абсолютной стереохимии как (R)-, или (S)-, или как (D)-,или (L)- для аминокислот. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптические изомеры можно получать из их соответствующих оптически активных предшественников посредством описанных выше процедур или разделяя рацемические смеси. Разделение можно проводить в присутствии разделяющего средства посредством хроматографии, или посредством повторной хроматографии, или какого-либо сочетания этих способов, которые известны специалистам в данной области. Дополнительные подробности относительно разделения можно найти в Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John WileySons, 1981). Когда соединения, описываемые в настоящем документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической ассиметрии и если не указано иначе, следует понимать, что соединения включают оба геометрических изомера Е и Z. Подобным образом также подразумевают, что следует включать все таутомерные формы. Конфигурация любой двойной связи между атомами углерода, присутствующая в настоящем документе, выбрана только для удобства и не предназначена для обозначения конкретной конфигурации, если в тексте так не указано; таким образом двойная связь между атомами углерода, произвольно изображаемая в настоящем документе как транс, может представлять собой цис, транс или смесь их двух в любой пропорции. Синтезированные соединения можно выделять из реакционной смеси и дополнительно очищать таким способом, как колоночная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография или перекристаллизация. Как могут понять специалисты в данной области, специалистам в данной области очевидны дополнительные способы синтеза соединений с формулами, представленными в настоящем документе. Кроме того, для получения желаемых соединений различные стадии синтеза можно проводить в альтернативных последовательности или порядке. Кроме того, растворители, температуры, длительности реакций и т.д., указанные в настоящем документе, предназначены только для целей иллюстрации, и специалисту в данной области понятно, что вариация условий реакции может приводить к желательным соединенным мостиковой связью макроциклическим продуктам по настоящему изобретению. Способы преобразований в синтетической химии и способы с защитными группами (защита и снятие защиты), пригодные для синтеза соединений, описываемых в настоящем документе, известны в данной области и включают, например, способы, такие как описано в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d.and Sons (1995) и в их последующих редакциях. Соединения по настоящему изобретению можно модифицировать, добавляя синтетическими способами, указанными в настоящем документе, различные функциональные группы, для усиления селективных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области и включают модификации,которые усиливают биологическую проницаемость в данную биологическую систему (например, кровь,лимфатическую систему, центральную нервную систему), увеличивают пероральную доступность, увеличивают растворимость для обеспечения введения посредством инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость выведения. Перечисление списка химических групп в любом определении переменной в настоящем документе включает определения этой переменной как любой отдельной группы или комбинации перечисленных групп. Перечисление варианта осуществления для переменной в настоящем документе включает этот вариант осуществления как любой отдельный вариант осуществления или в сочетании с любыми другими вариантами осуществления или их частями. Примеры Соединения и способы по настоящему изобретению легче понять относительно приведенных ниже примеров, которые предназначены только для иллюстрации, а не для ограничения объема изобретения. Приведенные ниже примеры можно получать или по схеме 1, или по схеме 2, как описано выше. Специалистам в данной области очевидны различные изменения и модификации описанных вариантов осуществления и такие изменения и модификации, включающие, без ограничения, изменения и модификации, относящиеся к химическим структурам, заместителям, производным, составам и/или способам по изобретению можно проводить без отклонения от сущности изобретения и объема прилагаемой формулы изобретения. Пример 1. трет-бутил-(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)14 а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат. Пример 1 а. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-Этил-2-(4-бромфенилсульфонилокси)-6-(третбутоксикарбониламино)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксилат.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-этил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-2-гидрокси-5,16-диоксо 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксилата и DABCO в толуоле перемешивали при комнатной температуре (rt). К этому раствору добавляли раствор 4-бромбензол-1-сульфонилхлорида в толуоле. После завершения добавления реакционную смесь гасили 10% водным карбонатом натрия, и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли тетрагидрофуран и смесь промывали 0,5 М HCl, водой и затем насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения. Пример 1b. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-Этил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(3-хлорхиноксалин-2 илокси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2 а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксилат (1b). К раствору соединения 1 а (15,0 г, 21,0 ммоль) в NMP (55 мл) добавляли 3-хлорхиноксалин-2-ол(4,56 г, 25,3 ммоль) с последующим Cs2CO3 (17,1 г, 52,6 ммоль). Полученную смесь нагревали до 70 С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли между этилацетатом (300 мл) и 1 н. HCl (100 мл). Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества. Твердое вещество очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент EtOAc-гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (6,2 г, выход 45%).(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-Этил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-5,16-диоксо-2-(3 фенилхиноксалин-2-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксилат (1 с). В микроволновую камеру добавляли продукт из 1b (700 мг, 1,07 ммоль), 2(трибутилстаннил)бензо[d]тиазол (905 мг, 2,13 ммоль), палладий-тетракис(трифенилфосфин) (113 мг, 11 ммоль) и диоксан (5 мл). В камере откачивали газ и вводили азот, что повторяли дважды. Смесь подвергали реакции в микроволновом реакторе при 110 С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли MeCN и 3 раза промывали гексаном. Слой MeCN выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент CHCl3-EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (692 мг,выход 86%).MS (ESI): m/z=755,2 [М+Н]. Пример 1d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-6-(третбутоксикарбониламино)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоновая кислота (1d). К раствору продукта из примера 1 с (692 мг, 0,95 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл)/этаноле (2,5 мл)/воде (2,5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (154 мг, 3,7 ммоль). Полученную смесь нагревали до 50 С в течение одного часа и охлаждали до комнатной температуры. Органические растворители в основном удаляли при пониженном давлении, добавляли EtOAc (100 мл), и затем промывали 1 н. HCl(30 мл). Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 666 мг продукта 1d. Пример 1f. К раствору продукта из примера 1d (666 мг, 0,92 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (9 мл) добавляли 1,1'карбонилдиимидазол (246 мг, 1,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40 С в течение 2 ч. Затем к полученному выше раствору добавляли циклопропансульфонамид (184 мг, 1,52 ммоль) с последующим DBU (0,23 мл, 1,52 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 40 С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали 1 н. HCl (20 мл), затем насыщенным хлоридом натрия (20 мл). Органический слой разделяли, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент CHCl3/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (322 мг, выход 38%).MS (ESI): m/z=830,0 [М+Н]. Пример 2. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(изоникотинамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Пример 2 а. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. К суспензии продукта из примера 1 (320 мг, 0,39 ммоль) в EtOAc (3 мл) добавляли 4M раствор HCl в диоксане (1,9 мл, 7,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением гидрохлорида (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-6-амино-2-(3-(бензо[d]тиазол-2 ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамида (295 мг,-8 022891 количественный выход). Пример 2b. К раствору из примера 2 а (28 мг, 0,037 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли изоникотиновую кислоту (5,0 мг, 0,040 ммоль), HATU (16,7 мг, 0,044 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,021 мл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25 С в течение 2 ч и выпаривали. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.MS (ESI): m/z=835,0 [M+H]. Пример 3. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(2-фторбензамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид Соединение примера 3 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 2, заменяя изоникотиновую кислоту 2-фторбензойной кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-14a(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)-5-метилизоксазол-3-карбоксамид. Соединение примера 4 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 2, заменяя изоникотиновую кислоту 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.MS (ESI): m/z=838,9 [M+H]. Пример 5. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 5 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 2, заменяя изоникотиновую кислоту 5-метилпиразин-2-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.MS (ESI): m/z=849,9 [M+H]. Пример 6. N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил) хиноксалин-2-илокси)-14 а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)изоксазол-5-карбоксамид. Соединение примера 6 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 2, заменяя изоникотиновую кислоту изоксазол-5-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-14 а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)тиазол-4-карбоксамид. Соединение примера 7 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 2, заменяя изоникотиновую кислоту тиазол-4-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.MS (ESI): m/z=840,9 [M+H]. Пример 8. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(1-метил-1 Н-пиразол-3-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 8 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 2, заменяя изоникотиновую кислоту 1-метил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.MS (ESI): m/z=838,0 [M+H]. Пример 9. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]-тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-6-(пиримидин-4-карбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 9 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 2, заменяя изоникотиновую кислоту пиримидин-4-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитри-9 022891MS (ESI): m/z=835,9[M+H]. Пример 10. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 10 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 2, заменяя изоникотиновую кислоту 1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.MS (ESI): m/z=852,0[M+H]. Пример 11. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(3-фторбензамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 11 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 2, заменяя изоникотиновую кислоту 3-фторбензоилхлоридом. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.(80 мл), перемешивая при 40 С, добавляли порошок цинка (10,52 г, 166 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 40 С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли толуолом и фильтровали через целит. Исходный раствор промывали водой,1 н. HCl и насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 12 а (14,8 г, выход 97%). Пример 12b. трет-Бутил-(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-хлорхиноксалин-2-илокси)-14 а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат. Раствор соединения 12 а (10,0 г, 17,6 ммоль), карбоната цезия (17,2, 52,8 ммоль) и 2,3 дихлорхиноксалина (3,50 г, 17,6 ммоль) в диметилформамиде (17 5 мл) нагревали до 70 С в течение 18 ч. Добавляли дополнительную часть 2,3-дихлорхиноксалина (0,70 г, 3,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 70 С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли между этилацетатом (300 мл) и 1 н. HCl (100 мл). Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде твердого вещества. Твердое вещество очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент EtOAc-гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (4,7 г, выход 37%).MS (ESI): m/z=731,1 [M+H]. Пример 12 с. В микроволновую камеру добавляли продукт из 12b (0,40 г 0,547 ммоль), бензофуран-2 илтрибутилстаннан (0,245 г, 0,602 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (50 мг, 0,055 ммоль),1,3,5,7-тетраметил-2,4,8-триокса-6-фенил-6-фосфаадамантан (32 мг, 0,11 ммоль), бикарбонат натрия (46 мг, 0,547 ммоль) и диоксан (3 мл). В камере откачивали газ и вводили азот. Смесь подвергали реакции в микроволновом реакторе при 110 С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 н. HCl с последующим насыщенным водным хлоридом натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Смесь фильтровали через целит и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетонитриле, промывали гексаном (пять раз) и затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент CHCl3-EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (386 мг, выход 87%). Пример 13 а. Гидрохлорид (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-2-(3-(бензофуран-2-ил)хиноксалин-2 илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамида. Продукт из примера 12 (0,386 г, 0,475 ммоль) растворяли в смеси этилацетата (2,4 мл) и 4 н. HCl в диоксане (2,4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем смесь выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,338 мг, выход 100%). Пример 13b. Смесь продукта из примера 13 а (30 мг, 0,040 ммоль), 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты (5,1 мг, 0,040 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (15,6 мг, 0,12 ммоль) и HATU (18,3 мг, 0,048 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и затем выпаривали. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение (14 мг, выход 42%).(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензофуран-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 14 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 13, заменяя 5-метилизоксазол-3-карбоновую кислоту 5-метилпиразин-2-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензофуран-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(1-метил-1 Н-пиразол-3-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 15 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 13, заменяя 5-метилизоксазол-3-карбоновую кислоту 1-метил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензофуран-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 16 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 13, заменяя 5-метилизоксазол-3-карбоновую кислоту 1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензофуран-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-6-(пиримидин-4-карбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 17 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 13, заменяя 5-метилизоксазол-3-карбоновую кислоту пиримидин-4-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.MS (ESI): m/z=818,9 [M+H]. Пример 18. трет-Бутил-(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[b]тиофен-2-ил)хиноксалин-2-илокси)14 а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат. Соединение примера 18 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 12, заменяя бензофуран-2-илтрибутилстаннан бензо[b]тиофен-2-илтрибутилстаннаном. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием гексаном/этилацетатом (1:2) получали указанное в заголовке соединение. Продукт из примера 18 (0,296 г, 0,357 ммоль) растворяли в смеси этилацетата (1,7 мл) и 4 н. HCl в диоксане (1,7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,262 мг, выход 96%). Пример 19b. Смесь продукта из примера 19 а (30 мг, 0,039 ммоль), 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты (5,0 мг, 0,039 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (15,2 мг, 0,118 ммоль) и HATU (17,9 мг, 0,047 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. и затем выпаривали. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение (18 мг, выход 53%).MS (ESI): m/z=837,9 [М+Н]. Пример 20. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[b]тиофен-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 20 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 19, заменяя 5-метилизоксазол-3-карбоновую кислоту 5-метилпиразин-2-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.MS (ESI): m/z=848,7 [M+H]. Пример 21. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[b]тиофен-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(1-метил-1 Н-пиразол-3-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 21 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 19, заменяя 5-метилизоксазол-3-карбоновую кислоту 1-метил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.MS (ESI): m/z=836,9 [M+H]. Пример 22. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[b]тиофен-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 22 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 19, заменяя 5-метилизоксазол-3-карбоновую кислоту 1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.MS (ESI): m/z=851,0 [M+H]. Пример 23. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[b]тиофен-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-6-(пиримидин-4-карбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [1,4] диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 23 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 19, заменяя 5-метилизоксазол-3-карбоновую кислоту пиримидин-4-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-этил-2-(4-бромфенилсульфонилокси)-6-(трет-бутоксикарбониламино)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксилат. Раствор (2R, 6S,13aS,14aR,16aS,Z)-этил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-2-гидрокси-5,16-диоксо 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксилата (22,1 г, 44,8 ммоль) и DABCO (8,5 г, 76,7 ммоль) в толуоле (88 мл) перемешивали при комнатной температуре. К этому раствору добавляли раствор 4-бромбензол-1 сульфонилхлорида (17,2 г, 67,2 ммоль) в толуоле (44 мл). После завершения добавления реакционную смесь гасили 10% водным карбонатом натрия (110 мл), и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли тетрагидрофуран (44 мл) и смесь промывали 0,5M HCl, водой и затем насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (27,7 г, выход 87%), которое использовали без дополнительной очистки. Пример 24b. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-этил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксилат. К раствору соединения из примера 24 а (11,0 г, 15,4 ммоль) в NMP (100 мл) добавляли фенантридин 6(5H)-он (3,15 г, 16,2 ммоль) с последующим Cs2CO3 (7,53 г, 23,1 ммоль). Полученную смесь нагревали до 55 С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли между этилацетатом (250 мл) и 5% водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Органический слой разделяли, промывали 5% водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) с последующим насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде твердого вещества. Затем твердое вещество растворяли в простом трет-бутилметиловом эфире (200 мл), полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и фильтровали. Фильтрат, содержащий желаемый продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением 7,95 г продукта 24b в виде твердого вещества.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(трет-бутоксикарбониламино)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоновая кислота. К раствору продукта из примера 24b (7,8 г, 11,6 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл)/этаноле (40 мл) добавляли водный раствор гидроксида лития (0,84 г гидроксида лития в 40 мл Н 2 О). Полученную смесь нагревали до 50 С в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Органические растворители в основном удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-желтого твердого вещества, которое дополнительно сушили в вакуумной печи при 45 С в течение 18 ч с получением 7,5 г продукта 24 с в виде светложелтого твердого вещества.MS-DCI/NH3: 643 (М+Н)+. Пример 24d. трет-Бутил-(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16 диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат. К раствору продукта из примера 24 с (7,46 г, 11,6 ммоль) в DMF (80 мл) добавляли 1,1'карбомилдиимидазол (5,64 г, 34,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. К полученному выше раствору затем добавляли циклопропансульфонамид (4,21 г, 34,8 ммоль) с последующим DBU (5,73 мл, 36,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли EtOAc (200 мл), 10% водный раствор лимонной кислоты (200 мл) и насыщенный водный хлорид натрия (50 мл). Органический слой разделяли,промывали насыщенным водным хлоридом натрия (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент этилацетат/гептан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,40 г, выход 74%).MS (ESI): m/z=746,1 [M+H]. Пример 25. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6 илокси)-6-(пиразин-2-карбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Пример 25 а. Гидрохлорид (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(циклопропилсульфонил)-5,16 диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамида. К суспензии продукта из примера 24 (0,35 г, 0,47 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (0,6 мл, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г, количественный выход). Пример 25b. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6 илокси)-6-(пиразин-2-карбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. К раствору из примера 25 а (320 мг, 0,47 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли пиразинкарбоновую кислоту (0,065 г, 0,52 ммоль), HATU (214 мг, 0,56 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25 С в течение 2 ч и затем разделяли между 5% водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния,фильтровали и выпаривали. Остаток очищали посредством кристаллизации из этилацетата/гексана с получением желаемого продукта (155 мг, выход 44%) в виде не совсем белого твердого вещества. Пример 26 а. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-этил-6-(циклопентилоксикарбониламино)-5,16-диоксо-2(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксилат. Соединение примера 26 а получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 24b, заменяя соединение из примера 24 а соединением (2R,6S,13aS,14aR,16aS, Z)-этил-2-(4 бромфенилсульфонилокси)-6-(циклопентилоксикарбониламино)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксилатом с получением указанного в заголовке соединения.MS (DCI/NH3): m/z=683,0 [М+Н]. Пример 26b. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(циклопентилоксикарбониламино)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоновая кислота. Соединение примера 26b получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 24 с, заменяя соединение 24b соединением 26 а, с получением указанного в заголовке соединения.MS (DCI/NH3): m/z = 655,0 [M+H]. Пример 26 с. Циклопентил-(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16 диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат. Указанное в заголовке соединение из примера 26 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 24, заменяя соединение 24 с соединением 26b, с получением указанного в заголовке соединения.MS (DCI/NH3): m/z=758,0 [M+H]. Пример 27. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метил-1 Н-пиразол-3-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 27 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 25, заменяя 2-пиразинкарбоновую кислоту 5-метил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.MS (ESI): m/z=754,2 [M+H]. Пример 28. N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-2(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-5-метилизоксазол-3-карбоксамид. Соединение примера 28 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 25, заменяя 2-пиразинкарбоновую кислоту 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 29 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 25, заменяя 2-пиразинкарбоновую кислоту 5-метилпиразин-2-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.MS (ESI): m/z=766,1 [M+H]. Пример 30. N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-2(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)тиазол-5-карбоксамид. Соединение примера 30 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 25, заменяя 2-пиразинкарбоновую кислоту тиазол-5-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(2-фторбензамидо)-5,16 диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 31 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 25, заменяя 2-пиразинкарбоновую кислоту 2-фторбензойной кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.MS (ESI): m/z=768,1 [M+H]. Пример 32. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6 илокси)-6-(пиридазин-4-карбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 32 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 25, заменяя 2-пиразинкарбоновую кислоту пиридазин-4-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.MS (ESI): m/z=752,l [M+H]. Пример 33. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6 илокси)-6-(пиримидин-4-карбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 33 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 25, заменяя 2-пиразинкарбоновую кислоту пиримидин-4-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(1-метил-1H-пиразол-3 карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 34 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 25, заменяя 2-пиразинкарбоновую кислоту 1-метил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.MS (ESI): m/z=754,2 [M+H]. Пример 35. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 35 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 25, заменяя 2-пиразинкарбоновую кислоту 2-гидрокси-2-метилпропионовой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.MS (ESI): m/z=732,2 [M+H]. Пример 36. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 36 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 25, заменяя 2-пиразинкарбоновую кислоту 1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислотой. При очистке неочищенного вещества посредством хроматографии с обращенной фазой с элюированием ацетонитрилом/водой/TFA получали указанное в заголовке соединение.MS (ESI): m/z=768,l [M+H]. Пример 37. Циклопентил-(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14 а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(2 фторфенантридин-6-илокси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат. Пример 37 а. 5'-Фтор-2'-нитробифенил-2-карбоксилат. В микроволновую камеру добавляли 2-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (63,4 мг, 0,352 ммоль), 2-бром-4-фтор-1-нитробензол (77 мг, 0,35 ммоль), диацетоксипалладий (0,93 мг, 4,1 мкмоль) и дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (3,47 мг, 8,45 мкмоль). Добавляли этанол (1760 мкл) и карбонат натрия (176 мкл, 0,352 ммоль), и смесь подвергали реакции в микроволновом реакторе при 100 С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной тонкослойной хроматографии (элюант:гексан/этилацетат 9:1) с получением метил-5'-фтор-2'-нитробифенил-2-карбоксилата (54,8 мг, 0,199 ммоль, выход 56,6%). Пример 37b. 2-Фтор-5-гидроксифенантридин-6(5H)-он. К раствору продукта из примера 37 а (метил-5'-фтор-2'-нитробифенил-2-карбоксилат, 56,79 мг, 0,206 ммоль) в метаноле (9 мл) добавляли 10% палладий на углероде (15,6 мг, 0,015 ммоль). Колбу заполняли посредством баллона с водородом и три раза дегазировали водородом. Реакционную смесь перемешивали, разбавляли диметилформамидом и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 2-фтор-5 гидроксифенантридин-6(5H)-она (37b, 46,36 мг, 0,202 ммоль, выход 98%). Пример 37 с. 2-Фторфенантридин-6(5H)-он. Смесь продукта из примера 37b (2-фтор-5-гидроксифенантридин-6(5H)-он, 46,4 мг, 0,202 ммоль),уксусной кислоты (3 мл) и цинка (99 мг, 1,517 ммоль) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником при 130 С в течение 1 ч. Смесь разбавляли диметилформамидом и фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением желто-коричневого твердого вещества (100 мг). Твердое вещество разделяли между дихлорметаном/диметилформамидом (2/1, 50 мл) и карбонатом натрия (10 мл). Органический слой промывали водой (210 мл) и концентрировали с получением 2-фторфенантридин-6(5H)-она(37 с, 38,2 мг, выход 88%). Пример 37d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-этил-6-(циклопентилоксикарбониламино)-2-(2-фторфенантридин-6-илокси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксилат. Соединение примера 37d получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 37b, заменяя (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-этил-2-(4-бромфенилсульфонилокси)-6-(циклопентилоксикарбониламино)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксилат на 1 а, и заменяя 2-фторфенантридин 6(5H)-он (80 с) на фенантридин-6(5H)-она, с получением указанного в заголовке соединения с выходом 48%. Пример 37 е. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(циклопентилоксикарбониламино)-2-(2-фторфенантридин 6-илокси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоновая кислота. Соединение примера 37 е получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 67 с, заменяя продукт из примера 37d на продукт из примера 24b. Пример 37f. Циклопентил-(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(2 фторфенантридин-6-илокси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат. Соединение из примера 37 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 24, заменяя продукт из примера 37 е на продукт из примера 24 с (14,6 мг, выход 78%).MS (ESI): m/z=776,1 [M+H]. Пример 38. трет-Бутил-(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(2,9 дифторфенантридин-6-илокси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат. Пример 38 а. Метил-5,5'-дифтор-2'-нитробифенил-2-карбоксилат. К 2-бром-4-фтор-1-нитробензолу (185,16 мг, 0,842 ммоль) добавляли Pd2dba3 (23,12 мг, 0,025 ммоль) и порошковую медь (271 мг, 4,26 ммоль). Добавляли диметилсульфоксид (2,3 мл) и метил-2 бром-4-фторбензоат (0,122 мл, 0,842 ммоль), и смесь энергично перемешивали при 100 С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (20 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой и сушили (безводный Na2SO4) и концентрировали с получением желтого масла (279,8 мг). Это масло использовали без очистки для получения по примеру 38b. Пример 38b. 2,9-Дифтор-5-гидроксифенантридин-6(5H)-он. К продукту из примера 38 а (279,8 мг) добавляли метанол (7,5 мл) и 10% палладий на углероде (76 мг, 0,071 ммоль). Колбу заполняли посредством баллона с водородом, и смесь дегазировали и повторно заполняли водородом три раза. Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч, разбавляли диметилформамидом и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением красного твердого вещества. Это вещество растирали в дихлорметане/гексане (9/1) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (43,15 мг, 0,175 ммоль, количественный выход). Пример 38 с. 2,9-Дифторфенантридин-6(5H)-он. Соединение примера 38 с получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 37 с, заменяя продукт из примера 38b на продукт из примера 80b. Пример 38d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-этил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,9-дифторфенантридин-6-илокси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксилат. Соединение примера 38d получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 24 с, заменяя продукт из примера 38 с на фенантридин-6(5H)-он. Пример 38 е. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,9-дифторфенантридинб-илокси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоновая кислота. Соединение примера 38 е получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 24 с, заменяя продукт из примера 38d на продукт из примера 24b. Пример 38f. трет-Бутил-(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(2,9 дифторфенантридин-6-илокси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат. Соединение примера 38 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 24, заменяя продукт из примера 38 е на продукт из примера 24 с.MS (ESI): m/z=782,1[M+Н]. Пример 39. трет-Бутил-(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14 а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16 диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)октадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат. К продукту из примера 24 (79,1 мг, 0,106 ммоль) и катализатору Крабтри (3,45 мг, 4,24 мкмоль) (4 мол.%) в 4 мл толстостенную пробирку добавляли дегазированный аргоном этанол (0,8 мл). Сосуд три раза барботировали аргоном и затем накачивали водородом (50 psi, 35153,48 кг/м 2). Смесь нагревали до 50 С в атмосфере водорода и перемешивали в течение 4,5 ч при 50 С. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством хроматографии с обращенной фазой,элюировали в градиенте ацетонитрила (1% TFA)/воды с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (70,41 мг, 0,094 ммоль, выход 89%).MS (ESI): m/z=748,2 [M+H]. Пример 40. Циклопентил-(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14 а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16 диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)октадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат. Соединение примера 40 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 39, заменяя продукт из примера 24 на продукт из примера 26.MS (ESI): m/z=760,2 [M+H]. Пример 41. трет-Бутил-(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-14 а(тиофен-2-илсульфонилкарбамоил)октадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2 а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат. Соединение примера 41 получали в соответствии со способом, используемым для получения по примеру 24, заменяя циклопропансульфонамид на тиофен-2-сульфонамид.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(2-метилпиримидин-5 карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Пример 42 а. (S)-2-(2-Метилпиримидин-5-карбоксамидо)нон-8-еновая кислота. Дициклогексиламиновую соль Вос-2(S)-амино-нон-8-еновой кислоты можно суспендировать в изопропилацетате, несколько раз промывать водным раствором лимонной кислоты и затем один раз водой. Промытый продукт, концентрированный и затем повторно разбавленный в изопропилацетате, можно подвергать реакции с HCl с получением соли HCl 2(S)-амино-нон-8-еновой кислоты. 2 Метилпиримидин-5-карбоновую кислоту, N,N'-дисукцинимидилкарбонат и N,N-диметиламинопиридин можно растворять в N-метил-2-пирролидоне (NMP) и перемешивать. Затем добавляют соль HCl 2(S)амино-нон-8-еновой кислоты с последующим триэтиламином и перемешивают с получением указанного в заголовке соединения из примера 42 а, которое можно кристаллизовать, добавляя HCl с последующей водой. Пример 42b. (1R,2S)-Этил-1-2S,4R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-1-S)-2-(2-метилпиримидин-5 карбоксамидо)нон-8-еноил)-4-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилат. Можно проводить реакцию(2S,4R)-N-Boc-4-гидроксипролина с 2-хлор-3-(тиофен-2 ил)хиноксалином в NMP в присутствии трет-бутоксида натрия с получением (2S,4R)-1-(третбутоксикарбонил)-4-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)пирролидин-2-карбоновой кислоты. Затем можно добавлять простой трет-бутилметиловый эфир (МТВЕ) и воду. Водный слой отделяют,промывают и затем добавляют HCl с последующей экстракцией МТВЕ. Экстрагированный продукт можно смешивать с диизопропилэтиламином (DIPEA) и HATU (CAS148893-10-1), и затем проводить реакцию с тозилатной солью (1R,2S)-этил-1-амино-2-винилциклопропанкарбоксилата в диметилформамиде (DMF) и толуоле. В реакции получают (2S,4R)-трет-бутил-2-1R,2S)-1-(этоксикарбонил)-2 винилциклопропилкарбамоил)-4-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)пирролидин-1-карбоксилат, который можно экстрагировать МТВЕ и промывать HCl, дополнительно экстрагировать, промывать,сушить и растворять в 2-пропаноле. К раствору 2-пропанола можно добавлять НС 1 с получением(1R,2S)-этил-1-2S,4R)-4-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилат, указанное в заголовке соединение из примера 42 а, N-гидрокси 5-норборнен-2,3-дикарбоксимид и гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида и перемешивать в DMF в течение нескольких часов с последующим добавлением N,Nдиметилэтилендиамина. В реакции получают (1R,2S)-этил-1-2S,4R)-1-S)-2-(2-метилпиримидин-5 карбоксамидо)нон-8-еноил)-4-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилат, который можно растворять в изопропилацетате, экстрагировать водной Н 3 РО 4 и затем экстрагировать водным K2HPO4. Можно проводить реакцию продукта с ди-трет- 17022891 бутилдикарбонатом в присутствии диметиламинопиридина с последующей экстракцией смесью раствора лимонной кислоты и раствора хлорида натрия с получением указанного в заголовке соединения из примера 42b. Пример 42 с. Гидрохлорид (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-этил-6-(2-метилпиримидин-5 карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксилата. Продукт из примера 42b можно подвергать реакции обмена с замыканием кольца в присутствии катализатора Zhan-B в толуоле с получением (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-15-трет-бутил-14 а-этил-6-(2 метилпиримидин-5-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,16,16 а-тетрадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин 14 а,15(1 Н)-дикарбоксилата. Катализатор после реакции можно гасить имидазолом. У продукта с замкнутым кольцом в толуоле можно заменять растворитель на ацетонитрил с последующим добавлением соляной кислоты в диоксане и нагреванием с получением указанного в заголовке соединения из примера 42 с. Пример 42d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(2-метилпиримидин-5-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Выделенный продукт из примера 42 с можно смешивать с тетрагидрофураном, водой и LiOH-H2O,затем нагревать и перемешивать. Реакционную смесь позже можно охлаждать, добавлять водную Н 3 РО 4,водный NaCl и 2-метилтетрагидрофуран, и органический слой отделяют, промывают и фильтруют. К концентрированному органическому слою добавляют MeCN, нагревают, охлаждают и затем добавляют диэтиламин. Взвесь нагревают и охлаждают с получением диэтиламиновой соли (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2-метилпиримидин-5-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксилата, которую можно дополнительно промывать и сушить. Диэтиламиновую соль можно смешивать с тетрагидрофураном, 2-метилтетрагидрофураном и водной Н 3 РО 4. Органический слой отделяют, промывают водным NaCl и затем концентрируют и/или очищают. Затем продукт можно смешивать с NMP с последующим добавлением карбонилдиимидазола (CDI) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU). Затем можно добавлять циклопропилсульфонамид. Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких часов. Затем можно добавлять изопропилацетат с последующим водным KH2PO4 и затем водной Н 3 РО 4. Органический слой можно отделять, промывать и очищать с получением указанного в заголовке соединения из примера 42d. Пример 43.N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-14 а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-3-метилизоксазол-5-карбоксамид. Соединение примера 43 можно получать в соответствии со способом, описанным для получения по примеру 42, заменяя 2-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту из примера 42 а 3-метилизоксазол-5 карбоновой кислотой из примера 43 а, с получением (S)-2-(3-метилизоксазол-5-карбоксамидо)нон-8 еновой кислоты. Все последующие стадии следует проводить сходным с примером 42 образом с получением соединения примера 43. Пример 44.N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-14 а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-5-метилизоксазол-3-карбоксамид. Соединение примера 44 можно получать в соответствии со способом, описанным для получения по примеру 42, заменяя 2-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту из примера 42 а 5-метилизоксазол-3 карбоновой кислотой из примера 44 а, с получением (S)-2-(5-метилизоксазол-3-карбоксамидо)нон-8 еновой кислоты. Все последующие стадии следует проводить сходным с примером 42 образом с получением соединения примера 44. Пример 45. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(3-фторбензамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадеказтидроциклопропа [е] пирроло [1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 45 можно получать в соответствии со способом, описанным для получения по примеру 42, заменяя 2-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту из примера 42 а 3-фторбензойной кислотой из примера 45 а, с получением (S)-2-(3-фторбензамидо)нон-8-еновой кислоты. Все последующие стадии следует проводить сходным с примером 42 образом с получением соединения примера 45. Пример 46. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N-(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-6-(пиримидин-4-карбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 46 можно получать в соответствии со способом, описанным для получения по примеру 42, заменяя 2-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту из примера 42 а пиримидин-4-карбоновой кислотой из примера 46 а, с получением (S)-2-(пиримидин-4-карбоксамидо)нон-8-еновой кислоты. Все последующие стадии следует проводить сходным с примером 42 образом с получением соединения при- 18022891N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-14 а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)изоксазол-5-карбоксамид. Соединение примера 47 можно получать в соответствии со способом, описанным для получения по примеру 42, заменяя 2-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту из примера 42 а изоксазол-5-карбоновой кислотой из примера 47 а, с получением (S)-2-(изоксазол-5-карбоксамидо)нон-8-еновой кислоты. Все последующие стадии следует проводить сходным с примером 42 образом с получением соединения примера 47. Пример 48.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)хиноксалин-2-илокси)-N(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 акарбоксамид. Соединение примера 48 можно получать в соответствии со способом, описанным для получения по примеру 42, заменяя 2-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту из примера 42 а 5-метилпиразин-2 карбоновой кислотой из примера 48 а, с получением (S)-2-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)нон-8-еновой кислоты. Все последующие стадии следует проводить сходным с примером 42 образом с получением соединения примера 48. Пример 49.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2 карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Пример 49 а. (S)-2-(5-Метилпиразин-2-карбоксамидо)нон-8-еновая кислота. Дициклогексиламиновую соль Вос-2(S)-амино-нон-8-еновой кислоты можно суспендировать в изопропилацетате, несколько раз промывать водным раствором лимонной кислоты и затем один раз водой. Промытый продукт, концентрированный и затем повторно разбавленный в изопропилацетате, можно подвергать реакции с HCl с получением соли HCl 2(5)-амино-нон-8-еновой кислоты. 5-Метил-2 пиразинкарбоновую кислоту, N,N'-дисукцинимидилкарбонат и N,N-диметиламинопиридин можно растворять в N-метил-2-пирролидоне (NMP) и перемешивать. Затем добавляют соль HCl 2(S)-амино-нон-8 еновой кислоты с последующим триэтиламином и перемешивают с получением указанного в заголовке соединения из примера 49 а, которое можно кристаллизовать, добавляя HCl с последующей водой. Пример 49b.(1R,2S)-Этил-1-2S,4R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-1-S)-2-(5-метилпиразин-2 карбоксамидо)нон-8-еноил)-4-(фенантридин-6-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилат. Можно проводить реакцию (2S,4R)-N-Boc-4-гидроксипролина с 6-хлорфенантридином в NMP в присутствии трет-бутоксида натрия с получением (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(фенантридин-6 илокси)пирролидин-2-карбоновой кислоты. Затем можно добавлять простой трет-бутилметиловый эфир(МТВЕ) и воду. Водный слой отделяют, промывают и затем добавляют HCl с последующей экстракцией МТВЕ. Экстрагированный продукт можно смешивать с диизопропилэтиламином (DIPEA) и HATU (CAS148893-10-1), и затем подвергать реакции с тозилатной солью (1R,2S)-этил-1-амино-2 винилциклопропанкарбоксилата в диметилформамиде (DMF) и толуоле. В реакции получают (2S,4R)трет-бутил-2-1R,2S)-1-(этоксикарбонил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(фенантридин-6-илокси)пирролидин-1-карбоксилат, который можно экстрагировать МТВЕ и промывать HCl, дополнительно экстрагировать, промывать, сушить и растворять в 2-пропаноле. К раствору 2-пропанола можно добавлять HCl с получением (1R,2S)-этил-1-2S,4R)-4-(фенантридин-6-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)2-винилциклопропанкарбоксилата, который можно кристаллизовать, нейтрализуя NaOH. Можно смешивать(1R,2S)-этил-1-2S,4R)-4-(фенантридин-6-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилат, указанное в заголовке соединение из примера 49 а, N-гидрокси-5-норборнен-2,3 дикарбоксимид и гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида и перемешивать в DMF с последующим добавлением N,N-диметилэтилендиамина. В реакции получают (1R,2S)-этил-1-2S,4R)1-S)-2-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)нон-8-еноил)-4-(фенантридин-6-илокси)пирролидин-2 карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилат, который можно растворять в изопропилацетате, экстрагировать водной Н 3 РО 4 и затем экстрагировать водным K2HPO4. Можно проводить реакцию продукта с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии диметиламинопиридина с последующей экстракцией смесью раствора лимонной кислоты и раствора хлорида натрия с получением указанного в заголовке соединения из примера 49b. Пример 49 с. Гидрохлорид (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-этил-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16 диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксилата. Продукт из примера 49b можно подвергать реакции обмена с замыканием кольца в присутствии катализатора Zhan-B в толуоле с получением (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-15-трет-бутил-14 а-этил-6-(5 метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,16,16 а-тетрадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а,15(1 Н)-дикарбокси- 19022891 лата. Катализатор после реакции можно гасить имидазолом. У продукта с замкнутым кольцом в толуоле можно заменять растворитель на ацетонитрил с последующим добавлением соляной кислоты в диоксане и нагреванием с получением указанного в заголовке соединения из примера 49 с. Пример 49d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Выделенный продукт из примера 49 с можно смешивать с тетрагидрофураном, водой и LiOH-H2O и затем нагревать и перемешивать. Реакционную смесь позже можно охлаждать, добавлять водную Н 3 РО 4,водный NaCl и 2-метилтетрагидрофуран, и органический слой отделяют, промывают и фильтруют. К концентрированному органическому слою добавляют MeCN, нагревают, охлаждают и затем добавляют диэтиламин. Взвесь нагревают и охлаждают с получением диэтиламиновой соли(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксилата, которую можно дополнительно промывать и сушить. Диэтиламиновую соль можно смешивать с тетрагидрофураном, 2-метилтетрагидрофураном и водной Н 3 РО 4. Органический слой отделяют, промывают водным NaCl и затем концентрируют и/или очищают. Затем продукт можно смешивать с NMP с последующим добавлением карбонилдиимидазола(CDI) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU). Затем можно добавлять циклопропилсульфонамид. Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких часов. Затем можно добавлять изопропилацетат с последующим водным KH2PO4 и затем водной Н 3 РО 4. Органический слой можно отделять,промывать и очищать с получением указанного в заголовке соединения из примера 49d. Выделенный продукт можно дополнительно растворять в изопропилацетате, и затем раствор разбавляют этанолом. К полученному раствору можно порционно добавлять воду с достаточными периодами выдержки после каждого добавления для обеспечения устранения перенасыщения. Добавление воды прекращают сразу,как только тройная система растворителей становится двухфазной вследствие частичного разделения фаз системы растворителей изопропилацетата, этанола, воды. Взвесь можно перемешивать в течение нескольких часов, и затем посредством фильтрации выделяют твердое вещество и сушат с получением кристаллического гидрата указанного в заголовке соединения. Пример 50. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 50 можно получать в соответствии со способом, описанным для получения по примеру 49, заменяя 5-метилпиразин-2-карбоновую кислоту из примера 49 а-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 карбоновой кислотой из примера 50 а, с получением (S)-2-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбоксамидо)нон 8-еновой кислоты. Все последующие стадии следует проводить сходным с примером 49 образом с получением соединения примера 50. Пример 51.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метил-1 Н-пиразол-3 карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 51 можно получать в соответствии со способом, описанным для получения по примеру 49, заменяя 5-метилпиразин-2-карбоновую кислоту из примера 49 а 5-метил-1 Н-пиразол-3 карбоновой кислотой из примера 51 а, с получением (S)-2-(5-метил-1 Н-пиразол-3-карбоксамидо)нон-8 еновой кислоты. Все последующие стадии следует проводить сходным с примером 49 образом с получением соединения примера 51. Пример 52.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(2-фторбензамидо)-5,16 диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 52 можно получать в соответствии со способом, описанным для получения по примеру 49, заменяя 5-метилпиразин-2-карбоновую кислоту из примера 49 а 2-фторбензойной кислотой из примера 52 а, с получением (S)-2-(2-фторбензамидо)нон-8-еновой кислоты. Все последующие стадии следует проводить сходным с примером 49 образом с получением соединения примера 52. Пример 53. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6 илокси)-6-(пиразин-2-карбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид. Соединение примера 53 можно получать в соответствии со способом, описанным для получения по примеру 49, заменяя 5-метилпиразин-2-карбоновую кислоту из примера 49 а пиразинкарбоновой кислотой из примера 53 а, с получением (S)-2-(пиразин-2-карбоксамидо)нон-8-еновой кислоты. Все последующие стадии следует проводить сходным с примером 49 образом с получением соединения примера 53. Пример 54. трет-Бутил-(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16 диоксо-2-(тиазоло[4,5-с]хинолин-4-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат. Смесь сложного метилового эфира 5-бромтиазол-4-карбоновой кислоты (0,521 г, 2,35 ммоль), 2- 20022891(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,514 г, 2,35 ммоль), хлорида 1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроценпалладия (0,060 г, 0,094 ммоль) и карбоната натрия (1,17 мл 2 М водный раствор) в тетрагидрофуране (12 мл) перемешивали в атмосфере азота при rt в течение 48 ч. Затем реакционную смесь нагревали при 50 С в течение дополнительных 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до rt, разбавляли дихлорметаном (120 мл) и диметилформамидом (40 мл) и промывали водой (20 мл). Полученное твердое вещество выделяли посредством вакуумной фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (0,251 мг, выход 53%, тиазоло[4,5-с]хинолин-4(5H)-он). Пример 55. Синтез циклического пептидного предшественника. К раствору Вос-L-2-амино-8-ноненовой кислоты 42 а (1,36 г, 5 моль) и коммерчески доступного сложного метилового эфира цис-1-гидроксипролина 42b (1,09 г, 6 ммоль) в 15 мл DMF добавляли DIEA(4 мл, 4 экв.) и HATU (4 г, 2 экв.). Связывание проводили при 0 С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли 100 мл EtOAc и затем проводили отмывку 5% лимонной кислотой 220 мл, водой 220 мл, 1 МNaHCO3 420 мл и насыщенным солевым раствором 210 мл соответственно. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и затем выпаривали, получая дипептид 42 с (1,91 г, 95,8%), который идентифицировали посредством ВЭЖХ (время удержания=8,9 мин, 30-70%, 90%В) и MS (выявляли 421,37,M+Na+). Дипептид 42 с (1,91 г) растворяли в 15 мл диоксана и 15 мл 1 н. водного раствора LiOH и проводили реакцию гидролиза при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь подкисляли 5% лимонной кислотой, экстрагировали 100 мл EtOAc и затем проводили отмывку водой 220 мл и насыщенным солевым раствором 220 мл соответственно. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и затем удаляли в вакууме, получая форму свободной карбоновой кислоты соединения 42d (1,79 г, 97%),которую использовали для следующей стадии синтеза без необходимости в дополнительной очистке. К полученному выше раствору свободной кислоты (1,77, 4,64 ммоль) в 5 мл DMF добавляли сложный этиловый эфир Dвинилциклопропановой аминокислоты (0,95 г, 5 ммоль), DIEA (4 мл, 4 экв.) иHATU (4 г, 2 экв.). Связывание проводили при 0 С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли 80 млEtOAc и затем проводили отмывку 5% лимонной кислотой 220 мл, водой 220 мл, 1 М NaHCO3 420 мл и насыщенным солевым раствором 210 мл соответственно. Органическую фазу сушили над безводнымNa2SO4 и затем выпаривали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использование различных отношений гексана:EtOAc в качестве элюирующей фазы (5:1 3:11:11:21:5) . После удаления элюирующих растворителей (1,59 г, 65,4%) выделяли линейный трипептид 42 е в виде масла, идентифицировали посредством ВЭЖХ (время удержания=11,43 мин) и MS(выявляли 544,84, M+Na+). Из раствора линейного трипептида 42 е (1,51 г, 2,89 ммоль) в 200 мл сухого DCM удаляли кислород,барботируя N2. Затем добавляли катализатор Говейда 1 генерации (5 мол.% экв.) в виде твердого вещества. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 12 ч. Растворитель выпаривали, и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использование различных отношений гексана:EtOAc в качестве элюирующей фазы (9:15:13:11:11:21:5). После удаления элюирующих растворителей (1,24 г, 87%) выделяли циклический пептидный предшественник в виде белого порошка, идентифицировали посредством ВЭЖХ (время удержания=7,84 мин, 3070%, 90%В) и MS (выявляли 516,28, M+Na+).(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-этил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-2-гидрокси-5,16-диоксо 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксилата (22,1 г, 44,8 ммоль) и DABCO (8,5 г, 76,7 ммоль) в толуоле (88 мл) перемешивали при комнатной температуре. К этому раствору добавляли раствор 4-бромбензол-1 сульфонилхлорида (17,2 г, 67,2 ммоль) в толуоле (44 мл). После завершения добавления реакционную смесь гасили 10% водным карбонатом натрия (110 мл), и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли тетрагидрофуран (44 мл) и смесь промывали 0,5 М HCl, водой и затем насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, выпаривали при пониженном давлении и сушили с получением указанного в заголовке соединения (27,7 г, выход 87%),которое использовали без дополнительной очистки. Пример 56. Измерение эффективности ингибирования с очищенным ферментом протеазой NS3. Активность рекомбинантных протеаз NS3 HCV, полученных из изолятов, представляющих генотипы 1, 2, 3 или 4, измеряют посредством расщепления следующего пептидного субстрата: Субстрат метят фтором и гасителем флуоресценции. Расщепление приводит к высвобождению гасителя и увеличению флуоресценции. Протеазу NS3 инкубируют серией разведений ингибитора в 150 мМ NaCl, 10% глицерине, 5 мМ DTT, с 0,01% додецилмальтозидом или без него в течение 30 или 300 мин. Для запуска реакции добавляют субстрат с концентрацией 5 мкМ, и измеряют флуоресценцию с интервалами 2 мин в течение 30 мин. Диапазон концентраций фермента составляет от 10 до 100 нМ в отсутствие детергента или в 10 раз меньше в присутствии детергента. Субстратные пептиды метятEDANS и DABCYL (возбуждение 355 нм, испускание 485 нм) или TAMRA и QSY (возбуждение 544 нм,испускание 590 нм). Для стандартного определения IC50 использовали 3-кратные серийные разведения,начиная с исходной концентрации 100, 200 мкМ или 2 мМ. Для соединений со значениями Ki, приблизительно равными или меньшими, чем концентрация фермента, использовали формат расчета сильного связывания с 24 разведениями ингибитора, покрывающими диапазон от 0 до 100 нМ ингибитора. Значения Ki рассчитывали, используя формат анализа сильного связывания в соответствии со следующим уравнениемV=A[(K+I-E)2+4KE])1/2-(K+I-E),где I - общая концентрация ингибитора, Е - концентрация активного фермента, K - кажущаяся значение Ki и A=[kcat)S/2] [Km=(S)]. Содержащие репликоны клеточные линии. Для характеристики соединения в клеточной культуре можно использовать две клеточные линии,содержащие субгеномные репликоны: одну, полученную из генотипа 1 а, и другую, полученную из генотипа 1b. Обе репликонные конструкции представляют собой бицистронные субгеномные репликоны, по существу, сходные с репликонами, описанными Bartenschlager с коллегами (Lohmann et al., Science (1999) 285(5424):110-113). Конструкция репликона генотипа la содержит кодирующую область NS3-NS5B, полученную из штамма HCV H77 (1a-H77) (Blight et al., J. Virol. (2003) 77 (5):3181-3190). Первый цистрон конструкции состоит из первых 36 нуклеотидов гена кора 1a-H77 HCV, слитых с репортером люциферазой светляка и селективным маркером фосфотрансферазы неомицина (Neo). Кодирующие области люциферазы и Neo разделены протеазой FMDV 2 а. Второй цистрон содержит кодирующую область NS3NS5B, полученную из 1 а-Н 77, с введением адаптивных мутаций E1202G в NS3, K1691R в NS4A иK2040R и S2204I в NS5A. Конструкция репликона 1b-Con-1 идентична репликону 1 а-Н 77 репликон, за исключением того, что 5'- и 3'-NTR и кодирующую область NS3-NS5B можно получать из штамма 1bCon-1 (Blight et al., Science (2000) 290(5498):1972-1974), и адаптивные мутации представляют собойE1202G и T1280I в NS3 и S2204I в NS5A. Тестирование действия соединений в отношении репликонов. Содержащие репликон клеточные линии можно поддерживать в модифицированной по Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 100 ME/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина (Invitrogen), 200 мг/мл G418 (Invitrogen) и 10% (об./об.) фетальную телячью сыворотку (FBS). Содержащие репликон клетки можно высевать в 96-луночные планшеты с плотностью 5000 клеток на лунку в 100 мкл DMEM,содержащей 5% FBS. На следующие сутки соединение исходно можно разбавлять в диметилсульфоксиде(DMSO) с получением 200 исходного раствора ингибитора в серии 8 полулогарифмических разведений. Затем серию разведений можно разбавлять в 100 раз в среде, содержащей 5% FBS. В каждую лунку планшета с ночной клеточной культурой, уже содержащую 100 мкл DMEM с 5% FBS, можно добавлять сто микролитров среды с ингибитором. В анализах, где оценивают эффект связывания белка на эффективность ингибитора, среду из планшетов с ночной клеточной культурой можно заменять на 200 мклDMEM, содержащей 40% плазмы человека (Innovative Research) и 5% FBS, а также соединение. Клетки можно растить в течение 4 суток в инкубаторах для культур тканей. Ингибирующее действие соединений против репликонов можно определять, измеряя уровень люциферазы или РНК HCV. Анализ люциферазы можно проводить, используя набор Luciferase Assay System (Promega) по инструкциям производителя. В кратком изложении среду для культивирования клеток удаляют, и лунки промывают 200 мкл фосфатно-солевого буфера. К каждой лунке добавляют буфер для пассивного лизиса Passive Lysis buffer(Promega, WI), и планшеты инкубируют в течение 30 мин с качанием для лизиса клеток. Добавляют раствор люциферина (50 мкл, Promega) и измеряют активность люциферазы на люменометре Victor II (Perkin-Elmer). Для определения уровней РНК HCV можно проводить выделение РНК с использованием набора CellsDirect (Invitrogen), и количество копий РНК HCV можно измерять с использованием системы одноэтапной qRT-ПЦР Superscript III Platinum One-Step qRT-PCR (Invitrogen) и праймеров, специфичных к 5' нетранслируемой области HCV. Цитотоксичность можно определять посредством колориметрического анализа с бромидом 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия (МТТ), как указано ниже. Клетки с репликонами высевают в 96-луночные планшеты (4000 клеток на лунку), на следующие сутки добавляют разведения соединений как для анализа активности, и клетки растят в присутствии ингибиторов в течение 4 суток. Раствор МТТ разбавляют в DMEM, содержащей 5% FBS, и 60 мкл раствора добавляют к клеткам. Через 4 ч клетки солюбилизируют, добавляя 30 мкл SDS (20% в 0,02 н. HCl). Планшеты инкубируют в течение ночи, и можно измерять оптическую плотность при 570 нм. Для определения ЕС 50 и TD50 соединений можно анализировать ингибирование люциферазы, РНК и данные МТТ с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 4 (модельное уравнение: сигмоидальная кривая дозаответ - переменная крутизна). Мутации в транзиторных репликонах. В транзиторные конструкции репликонов дикого типа на основе генотипов 1 а-Н 77 и 1b-N можно вводить мутации, детектированные в исследованиях по отбору устойчивых вариантов. Оба репликона являются бицистронными субгеномными конструкциями, содержащими репортер люциферазу светляка,сходный с описанным выше, но они не содержат селективного маркера Neo и, таким образом, подходят только для анализов с транзиторной репликацией. Репликон 1 а-Н 77 для транзиторных анализов дополнительно отличается от репликона в стабильной клеточной линии тем, что он содержит во втором цистроне от NS2 до NS5B. Репликон штамма 1b-N содержит во втором цистроне от NS3 до NS5B с адаптивными мутациями E1202G в NS3 и S2204I в NS5A. Мутагенез можно проводить с применением набора для сайт-специфического мутагенеза Stratagene QuikChange XL II. Можно подтверждать последовательности мутантов, плазмиды можно линеаризовать рестрикционным ферментов XbaI и использовать в качестве матрицы для реакций транскрипции in vitro с получением мутантных репликонов РНК для транзиторных трансфекций. Транскрипцию in vitro можно проводить с применением набора Т 7 Megascript(Ambion). Транзиторные трансфекции репликонов можно проводить, по существу, как описано Mo et al. (Antimicrob Agents Chemother (2005) 49 (10):4305-4314) с незначительными модификациями. Для электропорации 3106 клеток в объеме 200 мкл в 0,2 см кювете можно использовать 15 мг матричной РНК. Клетки,используемые для транзиторных трансфекций, могут представлять собой клетки Huh7, получаемые посредством лечения содержащих репликон клеток IFN (Mo et al., выше). Электропорацию можно проводить посредством Gene Pulser II (Bio-Rad, CA) при 480 В и 25 мкФ с использованием двух ручных импульсов. Трансфицированные клетки можно разбавлять до 7,5104 клеток/мл и высевать в 96-луночные планшеты с 7,5103 клеток на лунку в DMEM с 5% FBS и 100 ME/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина (Invitrogen). Через 4 ч после трансфекций в одном из планшетов проводят сбор материала для измерения люциферазы; этот планшет может обеспечить оценку количества вводимой РНК, которая может транслироваться, и, таким образом, эффективности трансфекций. В оставшиеся планшеты можно добавлять серийные разведения тестируемых соединений в DMSO (конечная концентрация DMSO 0,5%),и планшеты инкубируют в течение 4 суток. Иллюстративные соединения по настоящему изобретению тестировали на их активность противHCV. Многие тестируемые соединения продемонстрировали неожиданную активность против HCV,включая превосходную активность против протеаз HCV, представляющих различные генотипы HCV, в биохимических анализах, высочайшую активность в стандартных анализах репликонов HCV, включая активность против штаммов HCV 1 а-Н 77 и 1b-Con в отсутствии или с присутствием 40% плазмы человека, и/или превосходную активность в анализах транзиторных репликонов против устойчивых к лекарственны средствам мутантов с рядом различных вариантов генетического окружения HCV. Содержание всех ссылок (включая литературные ссылки, выданные патенты, опубликованные патентные заявки и совместно рассматриваемые патентные заявки), цитируемых на всем протяжении данной заявки, таким образом в полном объеме явно включено в настоящий документ в качестве ссылки. Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе,соответствуют общеизвестному специалистам в данной области значению. Специалистам в данной области понятны, или они смогут определить, используя не более чем обычное экспериментирование, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления изобретения,описываемых в настоящем документе. Подразумевается, что такие эквиваленты охвачены следующей ниже формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения,представляющего собой(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-6-(пиразин-2-карбоксамидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента. 2. Применение соединения, представляющего собой N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14 а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-5-метилизоксазол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента. 3. Применение соединения,представляющего собой(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента. 4. Применение соединения, представляющего собой N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a(циклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)тиазол-5 карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента. 5. Применение соединения,представляющего собой(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N(циклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-6-(пиридазин-4-карбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции HCV у пациента. 6. Применение соединения,представляющего собой(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N(циклопропилсульфонил)-6-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6 илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N(циклопропилсульфонил)-6-(5-метил-1 Н-пиразол-3-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14 а,15,16,16 а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14 а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения инфекции

МПК / Метки

МПК: A61K 38/12, C07D 487/04, A61K 38/55, A61P 31/12

Метки: макроциклических, гепатита, применение, сериновых, ингибиторов, протеаз

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/25-22891-primenenie-makrociklicheskih-ingibitorov-serinovyh-proteaz-gepatita-s.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Применение макроциклических ингибиторов сериновых протеаз гепатита с</a>

Похожие патенты