Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием (варианты)

Номер патента: 21246

Опубликовано: 29.05.2015

Авторы: Лобко Владимир Павлович, Челяева Анастасия Геннадьевна

Есть еще 17 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Фармацевтический состав - раствор, содержащий нафазолин, отличающийся тем, что содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов, мг/л:

Рисунок 1

и при этом фармацевтический состав обладает сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием.

2. Фармацевтический состав - раствор, содержащий нафазолин, отличающийся тем, что дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов, мг/л:

Рисунок 2

при этом фармацевтический состав содержит изотопы углерода 13С и отношение

nC=N13C/NC,

где nC - отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе;

N13C - количество изотопов углерода 13С в фармацевтическом составе;

NC - общее количество изотопов углерода в фармацевтическом составе,

составляет величину от 0.005 до 0.75,

и при этом фармацевтический состав обладает сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием.

3. Фармацевтический состав по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что значение pH составляет величину от 4 до 7.

Текст

Смотреть все

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицине, может быть использовано для создания и применения фармацевтических составов, обладающих сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием при острых ринитах,воспалительных процессах гайморовых полостей носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах. Задачей изобретения является создание фармацевтического состава на базе препарата нафазолин, за счет введения в фармацевтический состав минеральных веществ, замещения в фармацевтическом составе изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицине, может быть использовано для создания и применения фармацевтических составов, обладающих сосудосуживающим,антиконгестивным, противовоспалительным действием при острых ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах. Уровень техники Важной проблемой современной медицины является создание новых эффективных лекарственных средств, способных эффективно лечить различные заболевания носа и глаз, в частности острые риниты,воспалительные процессы гайморовых полостей носа, аллергические конъюнктивиты, эффективно останавливать носовые кровотечения. Для лечения этих заболеваний используют лекарственное средство нафазолин и приготовленные на его основе нафтизин и санорин. Действие нафазолина заключается в том, что он возбуждает адренореактивные системы, вызывает сужение периферических кровеносных сосудов (нафазолин, инструкция по применению, опубликованная в сети Интернет по адресу: http://itapharm.ru/nafazolin.html). Нафтизин представляет собой 0.05-0.1%-ный раствор нафазолина, а санорин является эмульсией,содержащей 10 мг нафазолина нитрата, 300 мг борной кислоты, 0.25 мг эвкалиптового масла и 1150 мг вазелинового масла в 10 мл препарата. Преимущества санорина перед нафтизином состоят в том, что санорин является эмульсией, которая оказывает более мягкое действие, дольше задерживается в носоглотке, с меньшей скоростью вымывается из носовых ходов и оказывает более продолжительное действие (патент РФ 2238081, опубл. 20.10.2004). В сущности, разработка санорина является усовершенствованием препарата нафтизин. Аналогом двум вариантам изобретения, заявленного в описании, может быть средство для лечения гайморита, содержащее 0.05% раствор нафтизина (патент РФ 2251417, опубл. 20.10.2004). В аналоге установлено, что наряду с положительными качествами, нафтизин как лекарственное средство для лечения гайморитов обладает замедленным противовоспалительным и антимикробным действием, что увеличивает сроки лечения. Кроме того, недостатком аналога является малая скорость наступления лечебного эффекта. Прототипом двум вариантам изобретения может быть фармацевтический состав, содержащий нафазолин (см. Инструкция по медицинскому применению препарата нафтизин, опубликованная в сети Интернет по адресу: http://www.polismed.ru/drug-naftizin-post001.html). Прототип относится к альфа 2-адреномиметикам, оказывает сосудосуживающее действие в отношении сосудов слизистых оболочек (уменьшает отечность, гиперемию, экссудацию). Применяется при остром рините, синусите, евстахиите, ларингите, для облегчения проведения риноскопии, при остановке носовых кровотечений, в качестве дополнительного средства при лечении конъюнктивитов бактериального происхождения. Также может применяться внутривенно капельно. Недостатками прототипа являются относительно большое время наступления лечебного эффекта,малая стабильность в течение срока годности и возможность увеличения лечебного эффекта только за счет повышения концентрации действующего вещества или частоты применения средства. А это приводит к скорому привыканию к средству и уменьшению лечебного эффекта во время применения средства. Авторами в изобретении рассмотрены три направления совершенствования фармацевтического состава на базе нафазолина: увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта); увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации нафазолина; повышение стабильности фармацевтического состава с нафазолином в течение срока годности. Сущность изобретения Дадим определения терминам. Воспалительный процесс гайморовых полостей носа - гайморит, один из видов синусита, который характеризуется воспалением верхнечелюстной пазухи. Гайморит представляет собой острое или хроническое воспаление верхнечелюстной пазухи. Воспалительный процесс поражает одну или обе верхнечелюстные пазухи. Синусит - воспаление одной или нескольких придаточных пазух носа, возникает как осложнение при остром насморке, гриппе, кори, скарлатине и других инфекционных заболеваниях. Ринит - синдром воспаления слизистой оболочки носа. Инфекционный ринит вызывается различными микробами и вирусами; развитию ринита способствует переохлаждение, сильная запыленность и загазованность воздуха. Ринит - частый симптом других заболеваний (например, гриппа, дифтерии, кори и др.). Как правило, ринит вызван вирусами и бактериями, однако началом насморка служит внезапное сильное раздражение слизистой носа, например, пылью или химическими веществами, а также переохлаждение - общее или отдельных частей тела, чаще всего ног. Острый ринит - это насморк вследствие острого воспаления оболочки полости носа, сопровождающегося расстройством функций - дыхания, обоняния, слезопроведения и др. Конъюнктивит - воспаление слизистой оболочки глаза (конъюнктивы), вызванное аллергической реакцией или инфекцией (вирусной, реже бактериальной). Срок годности - период, в течение которого фармацевтический состав сохраняет свои свойства в мере, обеспечивающей его использование по назначению. Антиконгестивное (противоконгестивное) средство или антиконгестант - противоотечное средство,средство для снятия отека слизистой. Чаще всего эти средства направлены на купирование насморка и заложенности носа. Конгестия - прилив крови к определенной части тела. В настоящее время хорошо известны и применяются следующие антиконгестивные (противоконгестивные) средства: инданазолин, ксилометазолин, нафазолин, оксиметазолин, тетризолин. Противовоспалительные средства - лекарственные средства, подавляющие развитие воспалительного процесса. Задачей настоящего изобретения является создание эффективного фармацевтического состава на базе нафазолина, обладающего сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием. В изобретении описаны два варианта реализации изобретения. Задача решается за счет того, что фармацевтический состав - раствор, содержащий нафазолин, от прототипа отличается тем, что дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов, мг/л: и при этом фармацевтический состав обладает сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием. Также задача решается за счет того, что фармацевтический состав - раствор, содержащий нафазолин, от прототипа отличается тем, что дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов, мг/л: при этом фармацевтический состав содержит изотопы углерода 13 С и отношениеnC=N13C/NC,где nC - отношение количества изотопов углерода 13 С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе;N13C - количество изотопов углерода 13 С в фармацевтическом составе;NC - общее количество изотопов углерода в фармацевтическом составе,составляет величину от 0.005 до 0.75,и при этом фармацевтический состав обладает сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием. Другими словами, в части углерода задача решается за счет того, что фармацевтический состав содержит нафазолин, минералы и отношение количества изотопов углерода 13 С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.005 до 0.75. Дополнительно каждый вышеописанный фармацевтический состав может быть выполнен таким образом, что значение pH составляет величину от 4 до 7. Кроме того, фармацевтический состав выполняют таким образом, что кинематическая вязкость составляет величину от 1.016 до 1.26 мм 2/с. Контроль кинематической вязкости состава осуществляют с помощью капиллярного вязкозиметра. Основным действующим веществом в фармацевтическом составе является нафазолин: 4,5-дигидро 2-(1-нафталинилметил)-1 Н-имидазол, выполняемый в виде гидрохлорида или нитрата (нафазолина гидрохлорид или нафазолина нитрат). Структурная формула основного действующего вещества В настоящее время нафазолин используют в лекарственных препаратах, таких как нафтизин, санорин, в виде жидкого вещества или назального спрея. В этих лекарственных препаратах содержание (концентрация) нафазолина составляет 0.5 и 1 г/л. В изобретении авторы рассматривают фармацевтические составы с нафазолином, содержание которого составляет от 0.1 до 10 г/л в фармацевтически приемлемом растворителе, в частности воде. Может использоваться и другой растворитель. Техническими результатами для трех вариантов изобретения являются увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации нафазолина в фармацевтическом составе при острых ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей (пазух) носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах; увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации фармацевтического состава и нафазолина в фармацевтическом составе при острых ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах; повышение стабильности фармацевтического состава с нафазолином в течение срока годности. Увеличение скорости наступления лечебного эффекта при острых ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах может быть достигнуто дозировкой средства, частотой применения и временем его воздействия; использованием жидкостно-воздушных эмульсий, спреев; использованием ускорителей лечебного действия. Медицине известны примеры увеличения скорости наступления лечебного эффекта лекарственного препарата. Так, известен раствор (заявка РФ 94015245, опубликованная 27.12.1995), в котором в качестве регулятора скорости воздействия используют 5-10% раствор гиалуроновой кислоты. Также известен кардиостимулирующий препарат (патент РФ 2068697, опубликованный 10.11.1996), в котором для повышения скорости наступления кардиостимулирующего эффекта (при сохранении продолжительности действия) вводят до 95% этилового спирта. Спирт за счет осмотических явлений вызывает болевые ощущения и местную негативную реакцию, что и ускоряет действие препарата. Известны также биологически активные добавки, которые при их введении совместно с действующим началом повышают фармакологическую активность лечебных препаратов за счет оптимизации скорости усвоения действующего начала. Так, в противоопухолевое средство (авторское свидетельство СССР 1683190, опубликованное 20.04.1995) дополнительно вводят поливинилпирролидон и сорбиновую кислоту. Эти компоненты повышают противоопухолевую активность действующего начала. В изобретении достигается увеличение скорости наступления лечебного эффекта (а также остальных технических результатов) при сохранении продолжительности действия и без увеличения концентрации препарата нафазолин в фармацевтическом составе за счет введения в фармацевтический состав минеральных веществ, а также за счет замещения в фармацевтическом составе изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С. В исследованиях достигнуто увеличение количества молекул нафазолина, содержащих по меньшей мере один изотоп углерода 13 С. Лечебное действие нафазолина заключается в возбуждении адренореактивных систем организма человека или животного, что вызывает сужение периферических кровеносных сосудов. Введение в фармацевтический состав с нафазолином минеральных веществ, а также замещение в фармацевтическом составе изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С приводит к более эффективному, более сильному возбуждению адренореактивных систем организма. За счет чего и достигаются технические результаты. Подробное описание действия заявленных фармацевтических составов будет приведено ниже. Приведем общие известные сведения о минеральных веществах. Минеральные вещества подразделяют на макро- и микроэлементы. К макроэлементам относятся кальций, фосфор, магний, калий, натрий, хлор и сера. К микроэлементам относятся железо, медь, марганец, цинк, кобальт, йод, фтор, хром, молибден, ванадий, никель, стронций, кремний, селен, которые признаны необходимыми для жизнедеятельности человека и животных. Макроэлементы регулируют водно-солевой обмен, поддерживают осмотическое давление в клетках и межклеточных жидкостях, что необходимо для передвижения между ними питательных и лекарственных веществ. Процессы кроветворения происходят с участием железа, меди, марганца, кальция и других минеральных веществ (элементов). Минеральные вещества (микроэлементы) активируют действие ферментов, гормонов, участвуют во всех видах обмена веществ. Минеральные вещества (Fe, Cu, Zn и другие) в растворе находятся в составе фармацевтически приемлемых солей, например сукцинатов, хлоридов, нитратов, карбонатов или сульфатов, а также в составе различных фармацевтически приемлемых комплексных соединений. Минеральные вещества, соли металлов оказывают противомикробный эффект, инактивируя ферменты, необходимые для жизнедеятельности микроорганизмов. Инактивация ферментов происходит путем взаимодействия ионов металлов с сульфгидрильными группами ферментов. На слизистые оболочки металлы оказывают выраженное местное действие. При рассматриваемых в изобретении концентрациях минеральных веществ местное действие этих веществ может быть вяжущим или раздражающим. Механизм местного действия металлов обусловлен их способностью реагировать с белками тканей. В результате такого взаимодействия белки свертываются и образуют с ионами металлов альбуминаты. При этом, если происходит частичное свертывание белков только в самых поверхностных слоях тканей,наблюдается вяжущий или раздражающий эффект, имеющий обратимый характер. Проведенные исследования показали, что минеральные вещества, входящие в фармацевтический состав, усиливают его лечебный эффект без увеличения концентрации фармацевтического состава и нафазолина в фармацевтическом составе при острых ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах. Обеспечивается это путем воздействия на ферментативную систему организма. При разработке изобретения установлено, что увеличение скорости наступления лечебного эффекта, увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации нафазолина в фармацевтическом составе, повышение стабильности фармацевтического состава с нафазолином в течение срока годности обеспечивается введением в фармацевтический состав определенных минералов (определенной комбинации минералов) в строго определенном для каждого минерала количестве. В результате проведенных исследований для каждого минерала установлен весовой диапазон в фармацевтическом составе. Использование меньшего, чем указано в диапазоне, количества минерального вещества не приводит к достижению технических результатов. Использование большего, чем указано в диапазоне, количества минерального вещества не только не приводит к достижению технических результатов, но ухудшает лечебный эффект от действия нафазолина. Установлено, что с повышением концентрации минеральных веществ в фармацевтическом составе (выше заявленных диапазонов) они подавляют действие нафазолина, лечебный эффект от препарата исчезает. Появляется сильный раздражающий эффект от действия больших концентраций минеральных веществ. Дополнительное увеличение скорости наступления лечебного эффекта, увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации фармацевтического состава и нафазолина в фармацевтическом составе, повышение стабильности фармацевтического состава с нафазолином в течение срока годности обеспечивается частичным замещением в фармацевтическом составе изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С. Перечень фигур чертежей На фиг. 1 представлена хроматограмма заявленного фармацевтического состава на колонке с сорбентом С 18; детектирование при 220 нм; на фиг. 2 представлена хроматограмма фармацевтического состава на колонке с сорбентом С 18 с использованием масс-селективного детектора; на фиг. 3 представлена хроматограмма фармацевтического состава на колонке с сорбентом С 18 с использованием масс-селективного детектора; на фиг. 4 представлена ВЭЖХ фармацевтического состава на колонке с хиральным сорбентом; детектирование при 220 нм; на фиг. 5 представлена ВЭЖХ фармацевтического состава на хиральной колонке с использованием масс-селективного детектора; на фиг. 6 представлен MS MS молекулярного иона 237; на фиг. 7 представлен MS MS молекулярного иона 211; на фиг. 8 и 9 показаны соответственно правая и левая части 1 Н-ЯМР спектра фармацевтического состава; на фиг. 10 показан 13 С-ЯМР спектр фармацевтического состава; на фиг. 11-13 показаны двумерные ЯМР спектры фармацевтического состава; на фиг. 14 представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей; на фиг. 15 представлено поперечное сечение кавитационного реактора; на фиг. 16 представлена схема установки по изотопному обогащению; на фиг. 17 представлены графики выживаемости мышей по суткам. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Изобретение иллюстрируется следующими примерами: пример 1 - способ введения минеральных веществ в воду для инъекций,пример 2 - способ получения фармацевтических составов,пример 3 - испытания на общую токсичность,примеры 4-9 иллюстрируют эффективность заявленных фармацевтических составов по сравнению с прототипом. Пример 1. Введение минеральных веществ в раствор (в воду для инъекций) осуществляли по методике (см. Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 240 с.). Существуют и другие способы введения минеральных веществ в раствор. Растворы готовили из чистых металлов при использовании фармацевтически приемлемых растворителей, обеспечивающих устойчивость растворов при хранении. На начальном этапе исследований концентрации минеральных веществ в фармацевтических составах обеспечивались в следующих диапазонах, мг/л: При разработке изобретения был проведен комплекс исследований фармацевтических составов, в частности магниторезонансные исследования, хроматографические исследования на колонках с различными сорбентами и др. В изобретении на фиг. 1-13 представлены результаты исследования только одного фармацевтического состава на базе нафазолина и минеральных веществ. Концентрации минеральных веществ в составе были следующие, мг/л: Результаты исследований остальных фармацевтических составов похожи, в том числе и заявленных в изобретении составов. На фиг. 1 представлена хроматограмма фармацевтического состава на колонке с сорбентом С 18. Поглощение элюата измерялось при длине волны 220 нм. На фиг. 2 представлена ВЭЖХ фармацевтического состава с масс-селективным детектором. Пик со временем удерживания 3.449 мин соответствует молекулярному иону со значением показателя "m/z", равным 237 (m - масса молекулы, z - заряд молекулы). На фиг. 3 также представлена хроматограмма фармацевтического состава с масс-селективным детектором. Пик со временем удерживания 6.648 мин соответствует молекулярному иону со значением показателя "m/z", равным 211. На фиг. 4 представлена хроматограмма фармацевтического состава на колонке с хиральным сор-5 021246 бентом. Поглощение элюата измерялось при длине волны 220 нм. На фиг. 5 представлена хроматограмма фармацевтического состава на хиральной колонке с массселективным детектором. Пик со временем удерживания 17.07 мин соответствует молекулярному иону со значением "m/z", равным 211. На фиг. 6 представлен MS MS молекулярного иона 237. Показана фрагментация иона со значением"m/z", равным 237. На фиг. 7 представлен MS MS молекулярного иона 211. Показана фрагментация иона со значением"m/z", равным 211. На фиг. 8 и 9 показан 1 Н-ЯМР спектр фармацевтического состава. 1 Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6): 7,989 (д, J=8,4 Гц, 1 Н, 1-Н); 7,965 (д, J=8,4 Гц, 1 Н, 2-Н); 7,95-7,92 (м,1 Н, 3-Н); 7,64-7,60 (м, 1 Н, 4-Н); 7,60-7,56 (м, 1 Н, 5-Н); 7,540-7,500 (м, 2 Н; 6-Н, 7-Н); 4,335 (с, 2 Н, 8-Н); 3,821 (с, 4 Н, 9-Н). На фиг. 10 показан 13 С-ЯМР спектр фармацевтического состава. 13 С ЯМР (600 МГц, DMSO-d6): 169,75 (1-С); 133,64 (2-С); 131,40 (3-С); 129,03 (4-С); 128,86 (5-С); 128,68 (6-С); 128,26 (7-С); 127,18 (8-С); 126,47 (9-С); 125,93 (10-С); 123,23 (11-С); 44,57 (12-С); 29,71 (13 С). На фиг. 11-13 показаны двумерные ЯМР спектры фармацевтического состава. В результате проведенных исследований с широким спектром минеральных веществ авторы остановились на четырех: кальций, магний, калий и цинк. Далее в изобретении представлены результаты углубленных исследований фармацевтических составов только с этими минеральными веществами. Контроль концентраций металлов в растворах осуществляли атомно-абсорбционным методом определения содержания натрия, калия, кальция, магния, железа, марганца, меди, цинка, свинца, кадмия,кобальта, никеля, хрома (см. Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 240 с.,п.1.3.2.1). Пример 2. Получение фармацевтического состава с кальцием, магнием, калием и цинком. В реактор с мешалкой наливают 8 л дистиллированной воды. После чего в реактор заливают раствор нафазолина (в растворе 100% нафазолина)10 г, заливают растворы с минеральными веществами нужной концентрации при постоянном перемешивании. Затем доводят pH раствора до значения 4.5. Полученный раствор доводят до объема 10 л дистиллированной воды (водой для инъекций) и пропускают через фильтр. Таким образом получают содержание нафазолина в растворе - 1 г/л. Кинематическая вязкость фармацевтического состава 1.016 мм 2/с (из диапазона от 1.016 до 1.26 мм 2/с) обеспечивается концентрацией нафазолина и минеральных веществ. Определено с помощью капиллярного вязкозиметра. Проведенные исследования стабильности фармацевтических составов в течение срока хранения показали, что полученные таким образом фармацевтические составы стабильны и сохраняют исходные показатели в течение 3-3.5 лет. Причем после открытия упаковки (флакона) на воздухе фармацевтические составы без изменения свойств хранятся до 45-50 дней. Проводились УФ-спектрофотометрия и другие вышеуказанные исследования каждые полгода в течение 3.5 лет. Установлено повышение стабильности заявленных фармацевтических составов в течение 3.5 лет по сравнению с препаратами нафтизин и санорин. Пример 3. Испытания на общую токсичность проводили путем внутрибрюшинного введения фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ крысам.LD50 составляет величину от 950 до 1000 мг/кг при внутрибрюшном введении. При внутримышечном введении LD50 составляет величину до 3000 мг/кг, что позволяет отнести заявляемые составы к нетоксичным веществам. При длительном применении разработанных фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ у крыс не выявило изменений со стороны органов и тканей организма. В табл. 1-12 представлены исследуемые фармацевтические составы. Нумерация фармацевтических составов в таблицах сквозная. Описанные в изобретении фармацевтические составы обладают сосудосуживающим, антиконгестивным (противоконгестивным), противовоспалительным действием. Антиконгестивное (противоотечное) свойство описанных в изобретении фармацевтических составов обеспечивается их хорошим сосудосуживающим действием. Противовоспалительное действие описанных в изобретении фармацевтических составов также обеспечивается их хорошим сосудосуживающим действием. Пример 4. Оценка сосудосуживающего действия фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ осуществлялась путем сравнения с сосудосуживающим действием лекарственного препарата нафтизин. Сравнительные исследования выполнены на белых нелинейных мышах (самцах) массой 26-28 г по усилению острой гипоксии (см. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств/ Под ред. Л.Д. Лукьяновой. - М., 1990 и Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ Под ред. Р.У. Хабриева. - М.: Минздрав РФ, 2005). Острую гипоксию (нормобарическую гипоксическую гипоксию) моделировали путем помещения мышей в гермокамеру объемом 250 см 3. В опытах регистрировали продолжительность жизни животных после прекращения доступа воздуха в гермокамеру. Животные помещались в гермокамеру поодиночке. Нафтизин вводили однократно внутрибрюшинно за 30, 60 и 90 мин до помещения мышей в гермокамеру и прекращения доступа воздуха в гермокамеру. Время от момента введения препарата до помещения мышей в гермокамеру и прекращения доступа воздуха в таблицах обозначено Тв в минутах. Каждый из фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ вводили однократно внутрибрюшинно также за 30, 60 и 90 мин до помещения мышей в гермокамеру и прекращения доступа воздуха в гермокамеру. После помещения мышей в гермокамеру, по мере потребления кислорода концентрация его в воздухе и в организме мышей снижалась, а количество углекислого газа возрастало. В результате у животных развивалась острая гипоксическая гипоксия. Исследуемые фармацевтические составы и нафтизин обладают сосудосуживающим действием. Сужение сосудов уменьшает поступление крови (уже обедненной кислородом) в мозг, что усиливает гипоксию, сокращает продолжительность жизни мышей. Продолжительность жизни (до остановки дыхания) регистрировали с помощью секундомера. По сокращению продолжительности жизни судили об эффективности испытанных составов. Усиление гипоксии от использования нафтизина приведено в табл. 13. Усиление гипоксии от использования фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ приведено в табл. 14-16. В табл. 15 и 16 приведены данные о влиянии изотопов 13 С на усиление гипоксии. На модели острой нормобарической гипоксической гипоксии (в гермокамере) установлено, что большая часть фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ уменьшала продолжительность жизни мышей в среднем на 5-15% (в некоторых экспериментах - и выше) по сравнению с препаратом нафтизин. Данный эффект достигнут за счет повышения сосудосуживающего действия разрабатываемых фармацевтических составов. Таким образом, установлено увеличение сосудосуживающего эффекта без увеличения концентрации фармацевтического состава и нафазолина в фармацевтическом составе. Из табл. 14-16 видно, что минеральные вещества и изотопы 13 С увеличивают скорости наступления сосудосуживающего действия. При этом концентрация нафазолина в фармацевтическом составе не увеличивалась. Анализ табл. 13-16 показывает, что фармацевтические составы 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57,64, 71, 78, а также фармацевтические составы 7, 14, 21, 28, 34, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84 по действию аналогичны действию нафтизина. С увеличением количества минеральных веществ в составах с нафазолином их сосудосуживающее действие усиливается. Однако усиление происходит до определенной концентрации минеральных веществ. При концентрациях минеральных веществ, мг/л: достигается максимальное сосудосуживающее действие фармацевтических составов. Концентрации минеральных веществ, мг/л: уже не приводят к дальнейшему росту сосудосуживающего действия. При концентрациях минеральных веществ, мг/л: наблюдается снижение сосудосуживающего действия фармацевтических составов. При концентрации кальция в фармацевтическом составе более чем 210.0 мг/л наблюдается отсутствие преимущества над сосудосуживающим действием нафтизина. При концентрации магния в фармацевтическом составе более чем 260.0 мг/л наблюдается отсутствие преимущества над сосудосуживающим действием нафтизина. При концентрации цинка в фармацевтическом составе более чем 115.0 мг/л наблюдается отсутствие преимущества над сосудосуживающим действием нафтизина. При концентрации калия в фармацевтическом составе более чем 55 мг/л наблюдается отсутствие преимущества над сосудосуживающим действием нафтизина. Вышеуказанные количества минеральных веществ в фармацевтическом составе подавляют сосудосуживающее действие нафазолина. Пример 5. В данном примере оценка сосудосуживающего действия фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ также осуществлялась путем сравнения с сосудосуживающим действием лекарственного препарата нафтизин. Исследования проведены на белых нелинейных мышах (самцы) массой 35-37 г по усилению ишемии головного мозга. Результаты сравнения представлены на графиках фиг. 17. Ишемию головного мозга воспроизводили путем перевязки обеих общих сонных артерий. Животных после операции наблюдали в течение 7 дней. Фармацевтические составы на базе нафазолина и минеральных веществ (а также составы с изотопами углерода 13 С) и препарат нафтизин вводили внутрибрюшинно в течение дней наблюдения. В первый день препараты вводились дважды: сразу после операции и через 3 ч после операции. Во второй день, третий и т.д. препараты вводились один раз в сутки. После двусторонней перевязки общих сонных артерий (и не использовании вышеуказанных препаратов, см. область 34 на фиг. 17) на 7 сутки 90% мышей погибали в течение наблюдаемых дней. Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ, а также препарат нафтизин существенно уменьшали выживаемость мышей в период наблюдения. Кроме того, уменьшение выживаемости обеспечивалось за счет использования изотопов 13 С в фармацевтических составах. Из графиков на фиг. 17 видно, что выживаемость мышей при использовании большинства фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ ниже, чем выживаемость мышей при использовании препарата нафтизин. Сравнивались сосудосуживающие действия нафтизина (2 мл с концентрацией нафазолина 1 г/л),фармацевтических составов на базе нафазолина с минеральными веществами, а также фармацевтических составов с изотопами 13 С на выживаемость мышей при ишемии головного мозга. На графиках (см. фиг. 17) по области, обозначенной позицией 35, проходят кривые выживаемости мышей при применении нафтизина и фармацевтических составов 1, 8, 14. С увеличением количества минеральных веществ в составах с нафазолином их сосудосуживающее действие усиливается. По области, обозначенной позицией 36, проходят кривые выживаемости мышей при применении фармацевтических составов 9-13. По области, обозначенной позицией 37, проходят кривые выживаемости мышей при применении фармацевтических составов 30-34. По области, обозначенной позицией 38, проходят кривые выживаемости мышей при применении фармацевтических составов 51-55. По области, обозначенной позицией 39, проходят кривые выживаемости мышей при применении фармацевтических составов 72-76. По области, обозначенной позицией 36, также проходят кривые выживаемости мышей при применении фармацевтических составов на базе только нафазолина с 0.5, 1% содержанием изотопов углерода 13 С в составе. По верхней границе области, обозначенной позицией 37, проходит кривая выживаемости мышей при применении фармацевтического состава на базе только нафазолина с 75% содержанием изотопов углерода 13 С в составе. Из примеров 4 и 5 видно, что для повышения сосудосуживающего действия нафазолина целесообразно использовать минеральные вещества при следующих диапазонах значений концентраций, мг/л: а также целесообразно использовать составы с 0.5-75% содержанием изотопов углерода 13 С в составе. Усиление сосудосуживающего действия фармацевтического состава приводит к повышению антиконгестивного и противовоспалительного действия, а также повышает эффективность применения состава при острых ринитах,воспалительных процессах гайморовых полостей (пазух) носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах. Пример 6. Разработанные фармацевтические составы на базе нафазолина и минеральных веществ 8-14 были использованы при лечении воспалительных процессов гайморовых полостей носа (гайморитов) по назначению на 42 пациентах в возрасте от 27 до 60 лет. Дополнительно для сравнения лечебного действия препарат нафтизин (с концентрацией 1 г/л) был использован при лечении гайморитов по назначению на 6 пациентах того же возраста. Также разработанные фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ и 0.5,1, 75% содержании изотопов углерода 13 С в составах 29-35, 50-56, 71-77 были использованы при лечении воспалительных процессов гайморовых полостей носа по назначению на 126 пациентах того же возраста. Кроме того, разработанные фармацевтические составы на базе только нафазолина (с концентрацией 1 г/л) и 0.5, 1 и 75% содержании изотопов углерода 13 С в составе были использованы при лечении воспалительных процессов гайморовых полостей носа по назначению на 18 пациентах того же возраста. Разработанные фармацевтические составы больными переносились хорошо. Курс лечения всех пациентов проходил в течение 10 дней по схеме - 5 дней лечение, 3 дня перерыв, 5 дней лечение. Способ применения всех составов - в соответствии с инструкцией по применению препарата нафтизин. Результаты лечения показали следующее. Фармацевтические составы 8, 9, 29, 30 по действию аналогичны действию нафтизина. С увеличением количества минеральных веществ в составах с нафазолином (составы с 10, 11, 12, 13, 31,32, 33, 34) их сосудосуживающее действие усиливается, что приводит к повышению эффективности лечения гайморитов. Причем чем больше минеральных веществ в составе, тем более выражен эффект от лечения. Эффект от лечения состоял в более продолжительном сосудосуживающем и лечебном действии. В среднем время действия (по сравнению со временем действия препарата нафтизин) увеличилось на 5-25%. Кроме того, сократилось время начала лечебного действия (контролировалось по моменту начала расширения зрачков) примерно на 5-10%. Разработанные фармацевтические составы с 0.5, 1 и 75% содержанием изотопов углерода 13 С в составе (составы 29-35, 50-56, 71-77) имеют более продолжительное время действия не только по сравнению с временем действия нафтизина (на 5-30%), но и по сравнению с временем действия фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ (на проценты). Пример 7. Сравнительные исследования разработанных фармацевтических составов с нафтизином проводили также при острых ринитах и носовых кровотечениях. При лечении этих болезней также установлено увеличение скорости наступления лечебного эффекта по сравнению с нафтизином. Также установлено увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации фармацевтического состава и нафазолина в фармацевтическом составе. При использовании заявленных фармацевтических составов время наступления лечебного эффекта (по сравнению с временем наступления лечебного эффекта от применения нафтизина) уменьшалось на 5-15%. Продолжительность действия лечебного эффекта (по сравнению с временем действия лечебного эффекта от применения нафтизина) увеличивалось на 5-25%. При носовых кровотечениях применялись фармацевтические составы с концентрацией нафазолина до 10 г/л. Установлено, что с повышением концентрации нафазолина с 0.1 до 10 г/л существенно, в разы,увеличивается лечебное действие фармацевтических составов. Дополнительно лечебный эффект увеличивали минеральные вещества, используемые в составе, а также замещение изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С. Причем целесообразно применять концентрации минеральных веществ близкими к максимальным значениям (близкими к правой границе интервалов значений). Сравнительные исследования заявленных фармацевтических составов с нафтизином при носовых кровотечениях осуществляли при концентрации нафазолина, равной 1 г/л. Фармацевтические составы 9-13, 30-34, 51-56, 72-76 показали свое преимущество перед нафтизином. Время остановки носового кровотечения у пациентов уменьшалось на 3-100% соответственно при минимальных и максимальных концентрациях минеральных веществ. Дополнительно сокращение времени остановки кровотечения на 3-5% достигали за счет повышения концентрации изотопов углерода 13 С в составах. Пример 8. При разработке заявки на изобретение проведены сравнительные исследования разработанных фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ с нафтизином при лечении конъюнктивитов. В исследованиях при закапывании в глаза применяли составы с концентрацией нафазолина 0.1-0.5 г/л и нафтизина с концентрацией 0.5 г/л. Сравнения проводили на концентрациях 0.5 г/л. При концентрациях нафазолина 0.1 г/л закапывали по 5 капель в каждый глаз по три раза в сутки. При концентрациях нафазолина и нафтизина 0.5 г/л закапывали по 1 капле в каждый глаз по три раза в сутки. Время наступления лечебного эффекта от действия сравниваемых препаратов оценивали по моменту снятия красноты глаз. При использовании заявленных фармацевтических составов время наступления лечебного эффекта(по сравнению с временем наступления лечебного эффекта от применения нафтизина) уменьшалось на 510%. Пример 9. В исследованиях оценивали стабильность заявленных фармацевтических составов с нафазолином в течение срока годности. Установлено, что минеральные вещества, находящиеся в составе, повышают стабильность заявленного фармацевтического состава в течение срока годности. Минеральные вещества в молекулах нафазолина замедляют происходящие в молекулах химические реакции. Экспериментально установлено, что если нафтизин сохраняет свои фармацевтические свойства в течение 3 лет, то фармацевтические составы на базе минеральных веществ сохраняют свои фармацевтические свойства в течение 3.5 лет. Повышению стабильности способствует и замещение изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С. Таким образом, описано применение и подтверждены технические результаты фармацевтических составов, содержащих Состав минеральных веществ в вышеописанных фармацевтических составах был ограничен перечнем минеральных веществ (макроэлементов и микроэлементов) (см. Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 240 с.). В руководстве описан метод введения минеральных веществ в раствор, а также методы точного контроля количества минеральных веществ в растворах. В исследуемых вариантах фармацевтических составов приведены диапазоны весовых значений (в мг/л) компонентов составов, которые по сравнению с прототипом дают эффект (по техническим результатам) на 5% и более. В настоящее время в мире изотопы углерода 13 С широко применяются в биохимии и медицине для диагностики. В изобретении представлены результаты собственных исследований по влиянию изотопов углерода 13 С на стабильность и эффективность действия лекарственных составов на базе нафазолина. Установлено, что повышение стабильности заявленного фармацевтического состава в течение срока годности может быть достигнуто за счет замены (от 0.5 до 75%) изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С. Изотопы углерода 13 С в молекулах нафазолина замедляют происходящие в молекулах химические реакции, формируют более прочные ковалентные связи, чем изотопы углерода 12 С. Изотопы углерода 13 С повышают сопротивляемость молекул к окислительному воздействию радикалов. Изотопы углерода 13 С не токсичны. Проведенные эксперименты показывают, что кормление мышей и крыс пищей, обогащенной на 75% углеродом 13 С, не приводит к побочным эффектам и ухудшению их здоровья. В процессе экспериментальной проверки заявленного фармацевтического состава, обогащенного изотопами углерода 13 С, на стабильность и на токсичность были проведены эксперименты и по его лечебным качествам. Установлено, что фармацевтический состав, обогащенный изотопами углерода 13 С,обладает повышенным сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием по сравнению с фармацевтическим составом, в котором отсутствуют изотопы углерода 13 С. Проведены исследования следующих составов. Фармацевтический состав - раствор, содержащий нафазолин и минеральные вещества при следующем соотношении компонентов, мг/л: при этом фармацевтический состав выполнен таким образом, что содержит изотопы углерода 13 С, и отношение количества изотопов углерода 13 С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.005 до 0.75. Установлено, что вышеуказанные фармацевтические составы обладают сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием. По результатам проверки осуществлен анализ влияния степени обогащения фармацевтических составов изотопами углерода 13 С на сосудосуживающее действие фармацевтических составов на базе нафазолина. Установлено, что вклад изотопов углерода 13 С в эффект составляет 5% и более. Способы производства стабильного высокообогащенного нерадиоактивного изотопа углерода 13 С широко применяются в российской и мировой промышленности. Хорошо отработаны способы получения изотопов углерода 13 С методом газовой диффузии через пористые перегородки, диффузии в потоке пара, термодиффузии, а также методом дистилляции, изотопного обмена, центрифугирования, электролиза, генной инженерии и др. Краткая характеристика этих методов приведена в источнике (см. Разделение изотопов. Физическая энциклопедия, http://dic.academic.ru/dic.nsf/enc physics/1071/ИЗОТОПОВ). В Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова отрабатывают современные нанотехнологии получения и включения атомов стабильных изотопов углерода 13 С в молекулы различной структуры. В академии получают молекулы изотопно меченных соединений с различными уровнями изотопного обогащения - от долей процентов до 100% изотопов в веществе. Работы ведутся в интересах медицинской диагностики. В источнике Нанотехнология и включение атомов дейтерия 2 Н, углерода 13 С, азота 15N и кислорода 18 О в молекулы аминокислот и белков.http://samlib.ru/o/olegwm/cdocumentsandsettingsolegmosinmoidokumentynanotehnol ogijaiwkljuchenieatomowdejteriia2hrtf.shtml приведено 165 ссылок на иностранные источники информации по изотопному обогащению различных веществ. В свою очередь, авторы активно участвовали в работах по изотопному обогащению углеводородов,а также реагентов для получения различных лекарственных препаратов. Обогащение реагентов изотопами углерода 13 С (замещение изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С) осуществляли в кавитационном реакторе конструкции профессора Кормилицына В.И. (Московский Энергетический Институт Технический университет). Реактор был изготовлен по методике (см. Р.Ф. Ганиев, В.И. Кормилицын, Л.И. Украинский. Волновая технология приготовления альтернативных видов топлив и эффективность их сжигания. - М.: Научно-издательский центр "Регулярная и хаотическая динамика", 2008. - 116 с.). Скорость течения в реакторе, по длине канала, изменялась от 10 до 50 м/с. На фиг. 14 представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей, в частности углеводородных реагентов, для получения фармацевтического состава, обогащенного изотопами углерода 13 С. Реактор расположен в установке, которая содержит насос 6 НК-6 х 1, обеспечивающий максимальный расход 90 м 3/ч, напор 125 м при мощности электродвигателя 75 кВт, частоте оборотов ротора электродвигателя и колеса насоса 2950 об/мин. Дополнительно установка содержит емкости для реагентов и измерительные приборы. Схема установки представлена на фиг. 16. Кавитационный реактор 1 (см. фиг. 14) выполнен в виде плоского сопла Лаваля с телами кавитации 2-9 в канале 10. На фиг. 15 представлено поперечное сечение кавитационного реактора. Канал реактора в области тел кавитации разделяется на несколько каналов. Например, тела кавитации 5 и 6 разделяют канал на более мелкие каналы 13-15. Снаружи канал ограничивают стенки 16 и 17, а также две крышки 11 и 12. На фиг. 14 стрелками 18 показано направление движения реагента на входе в реактор, стрелкой 19 показано направление движения реагента на выходе из реактора. В стенке 16 выполнены каналы 24 и 25 для подачи в зоны кавитации двуокиси углерода. Установка работает следующим образом. Углеводородный реагент из емкости 28 с помощью насоса 26 прокачивается через реактор 27 и поступает обратно в емкость 28. Падение давления на реакторе контролируется манометрами 29 и 30. Температура реагента контролируется по термометру 31. Подогрев реагента в емкости осуществляют нагревателем 32. При работе реактора углеводородный реагент движется по каналу кавитатора в направлении 18. При обтекании тел кавитации поток разделяется на несколько потоков. За телами кавитации возникают области кавитации. В частности, за телами (если смотреть по направлению движения реагента) кавитации 2-4 располагаются зоны кавитации 20-23. При входе в область кавитации реагент "закипает", возникают кавитационные пузырьки, при выходе из области кавитации кавитационные пузырьки схлопываются. При этом в области (в месте) схлопывания кавитационного пузырька наблюдается повышение давления до нескольких тысяч атмосфер и повышение температуры до 1000 С. Через каналы 24 и 25 в поток подается двуокись углерода таким образом, чтобы газ попал в зоны кавитации. Парогазовая смесь, полученная в реакторе совместно с жидким реагентом, поступает в емкость 28. Далее парогазовая смесь по трубопроводу 33 поступает в сепаратор с пористой перегородкой, где парогазовые смеси с 13 С и 12 С разделяются. В экспериментах реактор работал от нескольких часов до нескольких суток. Установлена прямая зависимости степени обогащения парогазовой смеси и реагента изотопами 13 С от времени работы кавитационного реактора. Контроль количества изотопов углерода 13 С осуществлялся масс-спектроскопией высокого разрешения. В результате экспериментов было достигнуто обогащение реагента изотопами углерода 13 С до 75%. Таким образом, при реализации заявленных фармацевтических составов обеспечивается выполнение всех технических результатов: увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации нафазолина в фармацевтическом составе при острых ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей (пазух) носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах; увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации фармацевтического состава и нафазолина в фармацевтическом составе при острых ринитах, воспалительных процессах гайморовых полостей носа, носовых кровотечениях, конъюнктивитах; повышение стабильности фармацевтического состава с нафазолином в течение срока годности. Таблица 1 Фармацевтические составы на базе нафазолина и минеральных веществ) Нумерация фармацевтических составов сквозная по табл. 1-12. Таблица 2 Фармацевтические составы на базе нафазолина и минеральных веществ Таблица 3 Фармацевтические составы на базе нафазолина и минеральных веществ Таблица 4 Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ при замещении в фармацевтическом составе изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С Таблица 5 Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ при замещении в фармацевтическом составе изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С Таблица 6 Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ при замещении в фармацевтическом составе изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С Таблица 7 Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ при замещении в фармацевтическом составе изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С Таблица 8 Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ при замещении в фармацевтическом составе изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С Таблица 9 Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ при замещении в фармацевтическом составе изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С Таблица 10 Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ при замещении в фармацевтическом составе изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С Таблица 11 Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ при замещении в фармацевтическом составе изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С Таблица 12 Фармацевтические составы на базе нафазолина, минеральных веществ при замещении в фармацевтическом составе изотопов углерода 12 С на изотопы углерода 13 С Таблица 13 Усиление гипоксии от использования нафтизина) Доза препарата на одну мышь. Таблица 14 Усиление гипоксии от использования фармацевтических составов на базе нафазолина и минеральных веществ Таблица 15 Усиление гипоксии от использования фармацевтических составов на базе нафазолина, минеральных веществ при 0.5% содержании изотопов углерода 13 С Таблица 16 Усиление гипоксии от использования фармацевтических составов на базе нафазолина, минеральных веществ при 75% содержании изотопов углерода 13 С ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтический состав - раствор, содержащий нафазолин, отличающийся тем, что содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов, мг/л: и при этом фармацевтический состав обладает сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием. 2. Фармацевтический состав - раствор, содержащий нафазолин, отличающийся тем, что дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов, мг/л: при этом фармацевтический состав содержит изотопы углерода 13 С и отношениеnC=N13C/NC,где nC - отношение количества изотопов углерода 13 С к общему количеству углерода в фармацев- 18021246N13C - количество изотопов углерода 13 С в фармацевтическом составе;NC - общее количество изотопов углерода в фармацевтическом составе,составляет величину от 0.005 до 0.75,и при этом фармацевтический состав обладает сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием. 3. Фармацевтический состав по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что значение pH составляет величину от 4 до 7.

МПК / Метки

МПК: A61K 9/08, A61K 31/4164, A61K 33/12, A61K 33/30, A61P 11/02

Метки: антиконгестивным, противовоспалительным, фармацевтический, состав, сосудосуживающим, варианты, действием, обладающий

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/25-21246-farmacevticheskijj-sostav-obladayushhijj-sosudosuzhivayushhim-antikongestivnym-protivovospalitelnym-dejjstviem-varianty.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием (варианты)</a>

Похожие патенты