Способ улучшения развития нервной системы и/или мозга плода или ребенка, находящегося на грудном вскармливании

Номер патента: 25117

Опубликовано: 30.11.2016

Авторы: Циммер Джон Пол, Бат Кристофер Майкл

Есть еще 16 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ улучшения развития нервной системы и/или мозга плода или ребенка, находящегося на грудном вскармливании, предусматривающий введение сиаловой кислоты или ее конъюгатов женщине в течение, по меньшей мере, предзачаточного периода, беременности и/или лактации в количестве от 5 до 200 мг/кг/день от массы тела женщины.

2. Способ по п.1, в котором сиаловая кислота является свободной сиаловой кислотой.

3. Способ по п.1, в котором конъюгаты сиаловой кислоты выбирают из группы, состоящей из олигосахаридных конъюгатов, липидных конъюгатов, белковых конъюгатов и их комбинаций.

4. Способ по п.1, в котором сиаловую кислоту выбирают из группы, состоящей из 3'-сиалиллактозы, ганглиозидов и казеингликомакропептида и их комбинаций.

5. Способ по п.1 или 2, в котором сиаловая кислота находится в виде n-ацетилнейраминовой кислоты.

6. Способ по п.1 или 2, в котором сиаловая кислота находится в виде N-ацетилманнозамина.

7. Способ по любому из пп.1-6, в котором сиаловую кислоту вводят в течение беременности и лактации.

8. Способ по любому из пп.1-6, в котором сиаловую кислоту вводят в течение предзачаточного периода, беременности и лактации.

9. Способ по любому из пп.1-6, в котором сиаловую кислоту вводят женщине в течение первых двух лет после рождения ребенка женщиной.

10. Способ по любому из пп.1-9, в котором улучшение развития нервной системы и/или мозга плода или ребенка, находящегося на грудном вскармливании, обеспечивается за счет повышенной экспрессии и/или формирования зрелого миелина, стимуляции удлинения аксонов, повышенных уровней основного миелинового белка, стимуляции развития белого и/или серого вещества мозга и их сочетаний.

11. Способ по любому из пп.1-10, в котором сиаловую кислоту вводят в составе фармацевтической композиции или биологически активной добавки к пище, пищевому продукту, напитку и их сочетания, выполненных в дозированной форме.

12. Способ по п.11, в котором дозированная форма содержит сиаловую кислоту в количестве от 0,01 до 10 мас.% от массы дозированной формы.

13. Способ по п.11, в котором дозированная форма содержит сиаловую кислоту в количестве от 10 до 90 мас.% от массы дозированной формы.

14. Способ по любому из пп.1-13, в котором сиаловую кислоту вводят в количестве от 25 до 100 мг/кг/день от массы тела женщины.

15. Способ по любому из пп.1-13, в котором сиаловую кислоту вводят в количестве от 20 до 4000 мг/день.

16. Способ по п.15, в котором сиаловую кислоту вводят в количестве от 200 до 2000 мг/день.

17. Способ по любому из пп.1-16, дополнительно включающий введение женщине одного или нескольких из числа полиненасыщенных жирных кислот, кальция, фолиевой кислоты, витамина E, токотриенола, витамина D, магния, фосфора, витамина K, железа, витамина B12, ниацина, тиамина, рибофлавина, биотина, витамина В6, изофлавонов, цинка, пантотеновой кислоты, триглицеридов со средней длиной цепи, меди, марганца, магния, витамина A, холина, витамина C, йода, селена, пребиотиков, пробиотиков, бета-каротина, лютеина, ликопина, альфа-каротина, зеаксантина, бета-криптоксантина, гамма-каротина, имбиря и триптофана.

Текст

Смотреть все

СПОСОБ УЛУЧШЕНИЯ РАЗВИТИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И/ИЛИ МОЗГА ПЛОДА ИЛИ РЕБНКА, НАХОДЯЩЕГОСЯ НА ГРУДНОМ ВСКАРМЛИВАНИИ В изобретении представлен способ улучшения развития нервной системы и/или мозга плода или ребенка, находящегося на грудном вскармливании, предусматривающий введение сиаловой кислоты женщине в течение, по меньшей мере, предзачаточного периода, беременности и/или лактации в количестве от 5 до 200 мг/кг/день от массы тела женщины. Сиаловая кислота может вводится женщине перед, в течение и/или после беременности для улучшения здоровья и развития плода и/или ребенка. Сиаловая кислота может быть представлена добавками во множестве форм. Циммер Джон Пол, Бат Кристофер Майкл (US) Павлюченко И.В. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ДСМ АйПи АССЕТС Б.В. (NL) Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к добавкам, содержащим сиаловую кислоту, и к применению таких добавок женщиной, которое может принести пользу при развитии плода и/или ребенка. Предшествующий уровень техники Быстрый рост и развитие плода или ребенка предъявляют существенные требования к обеспечению матери питательными веществами (см., например, Crawford et al., Eur. J. Pediatr. 1998; 157:23-27). Дефициты питательных веществ оказывают сильное воздействие на рост и структурное/функциональное развитие плода или ребенка, в частности на рост и развитие мозга. Рост мозга, включая рост количества клеток и структурных и синаптических взаимосвязей, достигает своего пика через 26 недель беременности и продолжается с высокой скоростью в течение первого года жизни. Этот период роста мозга является критическим, потому что после окончания его нельзя будет перезапустить. Более того, этот период роста особенно важен для недоношенных младенцев (см., например, Crawford et al., Eur. J. Pediatr. 1998; 157:23-27). Многочисленные исследования указывают на то, что вскармливаемые грудью младенцы в отличие от младенцев на искусственном вскармливании имеют лучшее когнитивное развитие и достигают более высоких баллов в тестах оценки интеллекта (см., например, Mortensen et al., JAMA 2002; 287:2365-2371). Например, был показан рост коэффициента умственного развития (IQ) у младенцев, более длительно вскармливаемых грудью, особенно у младенцев с малой массой тела при рождении (см., например, Anderson et al., Am. J. Clin. Nutr. 1999; 70:525-535). Комплексные липиды из ганглиозидов, а также длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (ДЦ ПНЖК), такие как докозогексаеновая кислота (ДГК), присутствуют в человеческом молоке и вовлечены в улучшение остроты зрения и когнитивной способности детей (см., например, международную публикацию WO 2009/051502 A1 и Gibson, Lancet 1999; 354:1919-1920). Однако, для роста и развития мозга плода или младенца могут быть важны другие компоненты человеческого молока. Эти факторы, такие как ферменты, гормоны, факторы роста и сиаловая кислота, обнаружены в человеческом молоке и, как правило, плохо представлены в детских смесях (см., например, McVeagh and Miller, J. Paediatr.Child Health 1997; 33:281-286). Было показано, что среди описанных выше факторов сиаловая кислота демонстрирует одновременное присутствие в значительных количествах в человеческом молоке и в человеческом мозге (см., например, McVeagh and Miller, J. Paediatr. Child Health 1997; 33:281-286). Сиаловая кислота является общим термином для N- или O-замещенных производных нейраминовой кислоты, моносахарида с девятиуглеродным каркасом, который является структурным и функциональным компонентом ганглиозидов (см.,например, Varki and Schauer (2009) в Essentials of Glycobiology. 2nd ed., Cold Spring Harbor Press. Ch.14; и фиг. 1). Преобладающей сиаловой кислотой, обнаруженной у млекопитающих, является Nацетилнейраминовая кислота (NANA). Ранее были описаны некоторые роли сиаловой кислоты в развитии и патологии заболеваний. Например, инактивация гена, кодирующего фермент биосинтеза сиаловой кислоты, уридин-дифосфо-Nацетилглюкозамин (UDP-GlcNAc) 2-эпимеразу/N-ацетилманнозамин (MacNAc) киназу (GNE/MNK),коррелировала с пониженными уровнями сиаловой кислоты и с развитием наследственной миопатии с инклюзионными тельцами (HIBM), прогрессирующим нервно-мышечным расстройством, возникающими у взрослых (см., например, Galeano et al., J. Clin. Invest. 2007; 117:1585-1594; Malicdan et al., NatureMed. 2009; 15:690-695; and Huizing and Krasnewich, Biochim. Biophys. Acta 2009; 1792:881-887). Также была описана инактивация гена UDP-GlcNAc/MacNAc, которая приводила к ранней эмбриональной смертности у мышей, что подтверждает роль гена UDP-GlcNAc/MacNAc в развитии (см., например,Schwarzkopf et al., PNAS 2002; 99:5267-5270. Также было описано применение сиаловой кислоты для поддержки иммунной системы и восстановления здоровья центральной и периферической нервных систем в пожилом возрасте (см., например, заявки на европейский патент 2116140 A1 и 2116139 A1). Увеличение приема матерью некоторых питательных веществ (например, докозагексаеновой кислоты) может принести пользу развитию мозга ее ребенка. Однако, не существовало доказательств того, что количество сиаловой кислоты у матери является недостаточным. Как показано в примерах, обогащение диеты матери сиаловой кислотой очевидно полезно для развития плода или ребенка, что подтверждает необходимость обогащения диеты матери сиаловой кислотой. В настоящем изобретении данная необходимость решается путем обеспечения сиаловой кислотой, которая может быть введена женщине в ходе предзачаточного периода, беременности/гестации и/или лактации/послеродового периода, как описано в данном документе. Хотя обогащение диеты матери с помощью NANA ранее не описывалось, Hedlund et al. (Mol. Cell.Biol. 2007; 27:4340-4346) сообщили о подкормке другой сиаловой кислотой, N-гликолилнейраминовой кислотой (Neu5Gc), мышей, утративших ген, продуцирующий Neu5Gc. Исследователи сообщили о том,что при подкормке Neu5Gc самок, утративших данный ген, Neu5Gc не переносится к детенышам, также не имеющим этого гена. Кроме того, взрослые млекопитающие известны своей способностью синтезировать достаточные уровни сиаловой кислоты и не существует ясного доказательства относительно того,поставляет мать сиаловую кислоту плоду через плаценту или нет (см., например, Briese et al., Z. Geburtsh.Neonatol. 1999; 203:63-68). Наибольшая скорость развития мозга ("скачок роста мозга") отмечается в течение беременности и продолжается, по меньшей мере, до конца пятого года жизни. По этой причине настоящее изобретение оптимизирует пользу для развития, привносимую обогащением диеты матерей, например, сиаловой кислотой, для плода или ребенка путем обеспечения обогащения в течение критического периода развития мозга. Сущность изобретения Настоящее изобретение направлено на способ улучшения развития нервной системы и/или мозга плода или ребенка, находящегося на грудном вскармливании, предусматривающий введение сиаловой кислоты женщине в течение, по меньшей мере, предзачаточного периода, беременности и/или лактации в количестве от 5 до 200 мг/кг/день от массы тела женщины. В некоторых воплощениях сиаловая кислота является свободной сиаловой кислотой. В некоторых воплощениях сиаловую кислоту выбирают из группы, состоящей из олигосахаридных конъюгатов, липидных конъюгатов, белковых конъюгатов и их комбинаций. В некоторых воплощениях силовую кислоту выбирают из группы, состоящей из 3'сиалиллактозы, ганглиозидов и казеингликомакропептида. В некоторых воплощениях сиаловая кислота находится в виде n-ацетилнейраминовой кислоты. В некоторых воплощениях сиаловая кислота является предшественником сиаловой кислоты, который метаболизируется в сиаловую кислоту. В некоторых воплощениях предшественник сиаловой кислоты выбирают из группы, состоящей из N-ацетилманнозамина, N-пропаноилманнозоамина, 2-кето-3 деоксиноноевой кислоты, N-гликолилнейраминовой кислоты и основной молекулы сиаловой кислоты,нейраминовой кислоты. В некоторых воплощениях сиаловую кислоту вводят в течение беременности и лактации. В некоторых воплощениях сиаловую кислоту вводят в течение предзачаточного периода, беременности и лактации. В некоторых воплощениях сиаловую кислоту вводят в течение около двух первых лет после родов. В некоторых воплощениях польза для развития заключается в улучшенном росте нервной системы и/или в улучшенном развитии или росте мозга плода или ребенка. В некоторых воплощениях польза для развития заключается в неврологическом улучшении мозга. В некоторых воплощениях пользу для здоровья выбирают из группы, состоящей из повышенной экспрессии и/или формирования зрелого миелина,стимуляции удлинения аксонов, повышенных уровней основного миелинового белка и стимуляции развития белого вещества мозга. В некоторых воплощениях польза для развития имеет место в сером веществе мозга. В некоторых воплощениях сиаловую кислоту вводят женщине в дозированной форме. В некоторых воплощениях дозированную форму выбирают из группы, состоящей из биологически активных добавок к пище, пищевых продуктов, фармацевтических составов, напитков и их комбинаций. В некоторых воплощениях дозированная форма содержит сиаловую кислоту в количестве от 0,01 до 10% от массы дозированной формы. В некоторых воплощениях дозированная форма содержит сиаловую кислоту в количестве от 10 до 90% от массы дозированной формы. В некоторых воплощениях сиаловую кислоту вводят женщине в количестве от 5 до 200 мг/кг/день массы тела женщины. В некоторых воплощениях сиаловую кислоту вводят в количестве от 25 до 100 мг/кг/день массы тела женщины. В некоторых воплощениях сиаловую кислоту вводят в количестве от 20 до 4000 мг/день. В некоторых воплощениях сиаловую кислоту вводят в количестве от 200 до 2000 мг/день. В некоторых воплощениях способы дополнительно включают введение сиаловой кислоты женщине в дозированной форме, содержащей сиаловую кислоту и наполнитель. Наполнитель может быть, например, одним или несколькими из числа полиненасыщенных жирных кислот, кальция, фолиевой кислоты,витамина E, токотриенола, витамина D, магния, фосфора, витамина K, железа, витамина B12, ниацина,тиамина, рибофлавина, биотина, витамина В 6, изофлавонов, цинка, пантотеновой кислоты, триглицеридов со средней длиной цепи, меди, марганца, магния, витамина A, холина, витамина C, йода, селена, пребиотиков, пробиотиков, бета-каротина, лютеина, ликопина, альфа-каротина, зеаксантина, бетакриптоксантина, гамма-каротина, имбиря и триптофана. Краткое описание фигур Настоящее изобретение будет полностью понято и оценено с помощью нижеследующего подробного описания вместе с сопутствующими чертежами. На фиг. 1 схематически представлены представители семейства сиаловых кислот. На фиг. 2 и 3 А-3 В показаны диетические схемы для крыс, получавших диеты, обогащенные сиаловой кислотой, влияние которых описано в примерах. На фиг. 4 А-4 В показано воздействие обогащения диеты матерей сиаловой кислотой на экспрессию основного миелинового белка (МВР), нормализованного по экспрессии Р-актина, в мозге развивающегося приплода (крысы). На фиг. 5 А-5 С и 6 А-6 В показано воздействие обогащения диеты матерей сиаловой кислотой на удлинение аксонов в культурах гиппокампальных клеток, полученных из приплода. На фиг. 7 А-7 С, 8A-8D, 9 А-9 В, 10A-10D, 11 А-11 В и 12 А-12 В показано воздействие обогащения дие-2 025117 ты матерей сиаловой кислотой на мощность (фиг. 7-11) или уровни (фиг. 12) экспрессии МВР в специфических областях развивающегося мозга. На фиг. 13 А-13 В показаны концентрации NANA и Neu5Gc в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) после введения NANA. Раскрытие изобретения В настоящем изобретении предлагаются способы и композиции для улучшения здоровья и развития женщины, плода и/или ребенка посредством обогащения пищи, например, сиаловой кислотой. В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть введена женщине до, в ходе и/или после беременности для улучшения здоровья и развития плода и/или ребенка, включая пользу для развития, описанную далее в данном документе. Сиаловая кислота может присутствовать в добавках во множестве форм, включая дозированные формы, описанные далее в данном документе. Определения. При использовании в данном документе термин "ребенок" согласно настоящему изобретению включает, без ограничения перечисленным, индивидуума или объект любого пола, который находится в возрасте от рождения до примерно двух лет или до времени окончания грудного вскармливания, в зависимости от того, что дольше. Этот термин включает грудных детей и детей, начинающих ходить. При использовании в данном документе "женщина" согласно настоящему изобретению включает,без ограничения перечисленным, индивидуума или объект, который является биологической матерью плода или ребенка, суррогатным носителем плода, и индивидуума или объекта, который вскармливает ребенка грудью. Этот термин также включает индивидуума или объект, который предпринимает попытки забеременеть. При использовании в данном документе "добавка для матерей" согласно настоящему изобретению может быть введена и может быть полезна любой женщине, описанной в данном документе. При использовании в данном документе термин "грудное вскармливание" включает, без ограничения перечисленным, кормление женской грудью (например, грудное вскармливание) и кормление ребенка грудным молоком из бутылки (искусственное вскармливание). Это термин относится к женщине, которая кормит своего ребенка как грудью, так и детской смесью (например, частичное грудное вскармливание). При использовании в данном документе термин "сиаловая кислота" относится к любому представителю отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими представителями известного семейства производных девятиуглеродной сахарной нейраминовой кислоты. Этот термин включает любые замены или варианты сиаловой кислоты и любые предшественники сиаловой кислоты, известные в данной области и описанные в данном документе. Этот термин включает конъюгированные и неконъюгированные формы сиаловой кислоты и свободную сиаловую кислоту. В некоторых воплощениях сиаловая кислота является N-ацетилнейраминовой кислотой. При использовании в данном документе "обогащение сиаловой кислотой" относится к введению сиаловой кислоты женщине, что приводит к пользе для развития плода и/или ребенка. При использовании в данном документе "предшественник сиаловой кислоты" относится к соединению, которое метаболизируется с образованием сиаловой кислоты. В воплощениях предшественник сиаловой кислоты может включать, без ограничения перечисленным, N-ацетилманнозоамин, Nпропаноилманнозоамин, 2-кето-3-деоксиноноевую кислоту (KDN), N-гликолилнейраминовую кислоту(Neu5Gc), основную молекулу сиаловой кислоты, нейраминовую кислоту (Neu) и их комбинации. При использовании в данном документе "польза для развития" относится к улучшению фактора,связанного с развитием или ростом плода или ребенка. Польза для развития плода или ребенка включает,без ограничения перечисленным, одно или несколько из числа усиленного роста и/или развития нервной системы, неврологического улучшения, стимуляции экспрессии и/или развития зрелого миелина, стимуляции удлинения аксонов (например, в гипокампе), повышенных уровней миелинового основного белка(например, во всем мозге, мозжечке, мозолистом теле, фронтальном и/или ростральном отделах мозолистого тела, среднем отделе мозолистого тела, перекресте срединной линии мозолистого тела, латеральном обонятельном тракте, пути двигательной импульсации, пути афферентной импульсации, пирамидной двигательной системе и/или медиальной петле), стимуляции развития белого вещества (например, в мозолистом теле, латеральном обонятельном тракте или других трактах с белым веществом, как описано выше, но без ограничения вышеперечисленным) и стимуляции развитие гиппокампа, как описано далее в данном документе. При использовании в данном документе "предзачаточный период" относится к периоду, в течение которого женщина предпринимает попытки забеременеть. В некоторых воплощениях введение сиаловой кислоты в течение предзачаточного периода применимо для периода времени от зачатия до осознания женщиной своей беременности или до того как беременность будет подтверждена. При использовании в данном документе термины "беременность/гестация", "беременность" и "гестация" относятся к периоду времени от зачатия до родов плода. Стадии беременности/гестации включают стадию I (первый триместр), стадию II (второй триместр) и стадию III (третий триместр). При использовании в данном документе термины "лактация/послеродовой период", "лактация" и"послеродовой период" относятся к периоду времени от родов плода до примерно двух лет после родов или до времени окончания грудного вскармливания. Сиаловая кислота. Сиаловая кислота включает семейство больше 50 известных производных девятиуглеродной сахарной, нейраминовой кислоты (5-амино-3,5-дидеокси-D-глицеро-D-галакто-нонулозоновой кислоты) (см.,например, Schauer, Glycoconj. J. 2000; 17:485-499 и фиг. 1). В качестве индивидуального вещества или составляющей сиаловая кислота является 9-углеродным аминосахаром, структура которого полностью описана в химической литературе (см., например, Kontou et al., Biol. Chem. 2009; 390:575-579). Одной из ветвей семейства сиаловой кислоты является N-ацетилированная форма N-ацетилнейраминовой кислоты,которая является наиболее широко распространенной формой сиаловой кислоты в человеке (см., например, Kontou et al., Biol. Chem. 2009; 390:575-579). Другими распространенными названиями для Nацетилнейраминовой кислоты являются сиаловая кислота; O-сиаловая кислота; 5-ацетамидо-3,5 дидеокси-D-глицеро-D-галакто-2-нонулозоновая кислота; 5-ацетамидо-3,5-дидеокси-D-глицеро-Dгалактонулозоновая кислота; аценейраминовая кислота; N-ацетил-нейраминат; N-ацетилнейраминовая кислота; NANA и Neu5 Ас. Молекулы сиаловой кислоты могут быть замещены более чем в одной позиции с O-заменой в C4, 7, -8 и -9 (O-ацетильные, O-метильные, O-сульфатные и фосфатные группы) и введение двойной связи между C-2 и C-3 может привести к появлению множества возможных изомеров (см., например, Kontou etal., Biol. Chem. 2009; 390:575-579 и фиг. 1). Другая модификация заключается в наличии гидроксильной группы вместо аминогруппы в позиции 5 сахара, что дает 3-дезокси-D-глицеро-D-галакто-нон-2 улопиранозоновую кислоту (KDN), которая была обнаружена в рыбьей икре и в эритроцитах (см., например, Kontou et al., Biol. Chem. 2009; 390:575-579 и Inoue et al., J. Biol. Chem. 1998; 273:27199-27204). Источники сиаловой кислоты. Любой источник сиаловой кислоты может быть использован в композиции и способах настоящего изобретения, включая, без ограничения перечисленным, животных, растительные и микробные источники. Примерные источники включают, без ограничения перечисленным, сиаловую кислоту в мономерной или связанной формах, например мономерную N-ацетилнейраминовую кислоту или полисиаловую кислоту; сиаловую кислоту, связанную с белком, например, казеин гликомакропептид или муцин; сиаловую кислоту, связанную с углеводом, таким как сиалиллактоза или сиалированные бактериальные капсулярные полисахариды; и сиаловую кислоту, связанную с липидом, например ганглиозидом. В некоторых воплощениях сиаловая кислота не связана с белком, углеводом или липидом. В некоторых воплощениях сиаловая кислота не связана с белком. В некоторых воплощениях сиаловая кислота не является углеводом. В некоторых воплощениях сиаловая кислота не связана с липидом. В некоторых воплощениях сиаловая кислота не является частью ганглиозида или другого гликолипида. В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть представлена в виде предшественника сиаловой кислоты, который метаболизируется в сиаловую кислоту. В некоторых воплощениях предшественник сиаловой кислоты может представлять собой(Neu5Gc), основную молекулу сиаловой кислоты, нейраминовую кислоту (Neu) или их комбинации (см.,например, Kontou et al., Biol. Chem. 2009; 390:575-579 и Gagiannis et al., Biochim Biophys Acta 2007; 1770:297-306). В некоторых воплощениях подходящие источники сиаловых кислот могут быть либо натуральными, либо синтетическими и могут включать любые естественные или идентифицированные в настоящее время производные сиаловых кислот, которые могут включать свободную сиаловую кислоту, олигосахаридные конъюгаты (например, сиалилолигосахариды), липидные конъюгаты (например, гликолипиды),белковые конъюгаты (например, гликопротеины) и их комбинации. В некоторых воплощениях подходящие источники сиаловой кислоты могут включать сиалилолигосахариды, обычно обнаруживаемые в человеческом молоке, будь то природном или синтетическом. В некоторых воплощениях сиалилолигосахариды могут быть 3'-сиалиллактозой (3'SL) и/или 6'сиалиллактозой (6'SL). Другие подходящие сиалоолигосахариды включают, без ограничения перечисленным, те, которые содержат одну или несколько молекул сиаловой кислоты, конъюгированных с олигосахаридами. Другие подходящие сиаловые кислоты для применения в данном документе, включают, без ограничения перечисленным, любой соответствующий гликолипид, которые также подходит для применения в детской смеси, включая, без ограничения перечисленным, молекулу сфингозина, глюкозы, галактозы, Nацетилгалактозамина, N-ацетилглюкозамина и N-ацетилнейраминовой кислоты. Такие соединения сиаловой кислоты также могут включать, без ограничения перечисленным, любой один или большее количество из нескольких гликопротеинов, обычно встречающихся в человеческом молоке, и которые, как известно, сиалированы (например, каппа-казеин, альфа-лактальбумин и лактоферрин). В некоторых воплощениях подходящие источники сиаловой кислоты могут включать изоляты,концентраты и/или экстракты молока млекопитающих или молочные продукты, включая, без ограничения перечисленным, человеческое и коровье молоко. В некоторых воплощениях коровье молоко может-4 025117 быть источником для применения в данном документе, включая, без ограничения перечисленным, обогащенные концентраты сывороточного белка, как описано в данном документе. В некоторых воплощениях индивидуальные источники сиаловой кислоты, подходящие для применения в данном документе,включают, без ограничения перечисленным, "Lacprodan CGMP-10" (казеин гликомакропептид с 4,2% сиаловой кислоты), который можно приобрести у "Aria Food Ingredients", Дания; и гликомакропептид"Biopure" (с 7-8% сиаловой кислоты), который можно приобрести у "Davisco Foods International", ИденПрери, Миннесота, США. Дозированные формы. В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть введена женщине в композиции или в дозированной форме, такой как биологически активная добавка к пище, фармацевтический состав, напиток или их комбинация. В некоторых воплощениях дозированная форма является пищей, напитком и/или биологически активной добавкой к пище. В некоторых воплощениях дозированная форма является пищей и/или напитком. В некоторых воплощениях дозированная форма является пищей. В некоторых случаях дозированная форма является биологически активной добавкой к пище, включая, без ограничения перечисленным, рецептурный или нерецептурный пренатальный витамин для матерей. Препараты таких дозированных форм хорошо известны всем специалистам в данной области. В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть введена в фармацевтическом составе. Примеры таких фармацевтических составов включают, без ограничения перечисленным, дозированную форму, являющуюся жевательной таблеткой, быстрорастворимой таблеткой, шипучей таблеткой, восстанавливаемым порошком, эликсиром, жидкостью, раствором, суспензией, эмульсией, таблеткой, многослойной таблеткой, двухслойной таблеткой, капсулой, мягкой желатиновой капсулой, твердой желатиновой капсулой, капсуловидной таблеткой (каплетой), пастилкой, жевательной пастилкой, гранулой, порошком, частицей, микрочастицей, диспергируемой гранулой, крахмальной капсулой, клизмой, суппозиторием, кремом, средством местного применения, ингалянтом, аэрозольным ингалянтом, пластырем,дисперсным ингалянтом, имплантом, депонирующим имплантом, проглатываемым средством, инъецируемым средством, имфузируемым средством, оздоровительным батончиком, кондитерским изделием,зерновым изделием/кашей, изделием с зерновой оболочкой, диетическим пищевым продуктом, функциональным продуктом и/или их комбинацией. Препараты таких фармацевтических составов хорошо известны всем специалистам в данной области. В некоторых воплощениях дозированная форма является хлебобулочным изделием и/или смесью; жевательной резинкой; зерновым завтраком; сырным продуктом; орехами и/или ореховым продуктом; желатином, пудингом и/или начинкой; замороженным молочным продуктом; молочным продуктом; мягкой конфетой; супом и/или суповой смесью; закусочным пищевым продуктом; фруктовым соком; овощным соком; жиром и/или маслом; рыбным продуктом; растительным белковьм продуктом; продуктом из птицы и/или мясным продуктом. В некоторых воплощениях дозированная форма является кондитерским изделием (например, шоколадом) и/или обогащенным батончиком. Препараты таких дозированных форм хорошо известны обычным специалистам в данной области. Введение и дозировки сиаловой кислоты. Количество сиаловой кислоты в дозированной форме может варьировать согласно факторам, таким как состояние заболевания, возраст, пол и масса индивидуума или женщины. Схемы дозирования могут быть скорректированы для обеспечения оптимального обогащения сиаловой кислотой и/или пользы для развития. Схемы дозирования также могут быть скорректированы так, чтобы они содержали различные уровни одной или нескольких сиаловых кислот. В некоторых воплощениях варьирующие уровни сиаловой кислоты могут быть адаптированы для каждой из стадий предзачаточного периода, беременности и послеродового периода. Описание дозированных форм настоящего изобретения может быть продиктовано или напрямую зависеть, например, от уникальных характеристик определенной сиаловой кислоты и определенной пользы для развития, которая должна быть достигнута. В некоторых воплощениях дозированная форма, применимая в способах изобретения, может содержать сиаловую кислоту в количестве по меньшей мере 0,01, по меньшей мере 0,1, по меньшей мере 0,2, по меньшей мере 0,3, по меньшей мере 0,4, по меньшей мере 0,5, по меньшей мере 0,6, по меньшей мере 0,7, по меньшей мере 0,8, по меньшей мере 0,9, по меньшей мере 1,0, по меньшей мере 1,5, по меньшей мере 2, по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 3, по меньшей мере 3,5, по меньшей мере 4, по меньшей мере 4,5, по меньшей мере 5, по меньшей мере на 5,5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 6,5,по меньшей мере 7, по меньшей мере 7,5, по меньшей мере 8, по меньшей мере 8,5, по меньшей мере 9,по меньшей мере 9,5, по меньшей мере 10, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 25, по меньшей мере 30, по меньшей мере 35, по меньшей мере 40, по меньшей мере 45, по меньшей мере 50, по меньшей мере 55, по меньшей мере 60, по меньшей мере 65, по меньшей мере 70, по меньшей мере 75, по меньшей мере 80, по меньшей мере 85, по меньшей мере 90, по меньшей мере 95, по меньшей мере 99 или по меньшей мере 99,5 мас.% от массы дозированной формы, а применимые диапазоны могут быть выбраны между любым из этих значений, например от 0,01 до 99, от 0,01 до 1, от 0,1 до 10,от 0,5 до 10, от 1 до 5, от 5 до 25, от 5 до 95, от 5 до 80, от 10 до 95, от 15 до 95, от 20 до 95, от 25 до 95,от 30 до 95, от 35 до 95, от 40 до 95, от 45 до 95, от 50 до 95, от 1 до 99, от 5 до 99, от 10 до 99, от 15 до-5 025117 99, от 20 до 99, от 25 до 99, от 30 до 99, от 35 до 99, от 40 до 99, от 45 до 99, от 50 до 99, от 5 до 70, от 10 до 70, от 15 до 70, от 20 до 70, от 25 до 70, от 30 до 70, от 35 до 70, от 40 до 70, от 45 до 70 и от 50 до 70 мас.% от массы дозированной формы. В некоторых воплощениях дозированная форма, применимая в способах изобретения, может содержать сиаловую кислоту в количестве от 0,01 до 20 мас.% от массы дозированной формы и, например,может быть пищевым продуктом и/или напитком. В некоторых воплощениях дозированная форма может содержать сиаловую кислоту в количестве от 0,1 до 10 мас.% от массы дозированной формы и, например, может быть пищевым продуктом и/или напитком. В некоторых воплощениях дозированная форма может содержать сиаловую кислоту в количестве от 1 до 5 мас.% от массы дозированной формы и, например, может быть пищевым продуктом и/или напитком. В некоторых воплощениях дозированная форма может содержать сиаловую кислоту в количестве от 0,01 до 1 мас.% от массы дозированной формы и, например, может быть введена в пищевой продукт и/или напиток. В некоторых воплощениях дозированная форма может содержать сиаловую кислоту в количестве от 0,01 до 99 мас.% от массы дозированной формы и, например, может быть введена в пищевой продукт и/или напиток. В некоторых воплощениях дозированная форма, применимая в способах изобретения, может содержать сиаловую кислоту в количестве от 10 до 90 мас.% от массы дозированной формы и, например,может быть биологически активной добавкой к пище. В некоторых воплощениях дозированная форма может содержать сиаловую кислоту в количестве от 20 до 80 мас.% от массы дозированной формы и,например, может быть биологически активной добавкой к пище. В некоторых воплощениях дозированная форма может содержать сиаловую кислоту в количестве от 30 до 70 мас.% от массы дозированной формы и, например, может быть биологически активной добавкой к пище. В некоторых воплощениях дозированная форма может содержать сиаловую кислоту в количестве от 40 до 60 мас.% от массы дозированной формы и, например, может быть биологически активной добавкой к пище. В некоторых воплощениях дозированная форма может содержать сиаловую кислоту в количестве от 70 до 90 мас.% от массы дозированной формы и, например, может быть биологически активной добавкой к пище. В некоторых воплощениях дозированная форма может содержать сиаловую кислоту в количестве от 0,1 до 99 мас.% от массы дозированной формы и, например, может быть биологически активной добавкой к пище. В некоторых воплощениях количество сиаловой кислоты, применимое в способах согласно изобретению, может составлять по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 5, по меньшей мере 10, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 25, по меньшей мере 30, по меньшей мере 35, по меньшей мере 40, по меньшей мере 45, по меньшей мере 50, по меньшей мере 55, по меньшей мере 60, по меньшей мере 65, по меньшей мере 70, по меньшей мере 75, по меньшей мере 80, по меньшей мере 85, по меньшей мере 90, по меньшей мере 95, по меньшей мере 100, по меньшей мере 105, по меньшей мере 110, по меньшей мере 115, по меньшей мере 120, по меньшей мере 125, по меньшей мере 130, по меньшей мере 135, по меньшей мере 140, по меньшей мере 145, не менее 150, по меньшей мере 155, по меньшей мере 160, по меньшей мер 165, по меньшей мере 170, по меньшей мере 175, по меньшей мере 180, по меньшей мере 185, по меньшей мере 190, по меньшей мере 195 или по меньшей мере 200 мг/кг/день в пересчете на массу тела женщины, а полезные диапазоны могут быть выбраны между любыми из этих значений, например от 2 до 200, от 3 до 200, от 5 до 200, от 10 до 175, от 25 до 150, от 50 до 100 мг/кг/день, от 5 до 75, от 10 до 75, от 3 до 50 и от 25 до 50 мг/кг/день. В некоторых воплощениях количество сиаловой кислоты, применимое в способах согласно изобретению, может составлять по меньшей мере 20, по меньшей мере 25, по меньшей мере 30, по меньшей мере 35, по меньшей мере 40, по меньшей мере 45, по меньшей мере 50, по меньшей мере 55, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 75, по меньшей мере 80, по меньшей мере 85, по меньшей мере 90, по меньшей мере 100, по меньшей мере 110, по меньшей мере 120, по меньшей мере 125, по меньшей мере 130, по меньшей мере 140, по меньшей мере 150, по меньшей мере 160, по меньшей мере 170, по меньшей мере 175, по меньшей мере 180, по меньшей мере 190, по меньшей мере 200,по меньшей мере 225, по меньшей мере 250, по меньшей мере 275, по меньшей мере 300, по меньшей мере 325, по меньшей мере 350, по меньшей мере 375, по меньшей мере 400, по меньшей мере 425, по меньшей мере 450, по меньшей мере 475, по меньшей мере 500, по меньшей мере 525, по меньшей мере 550, по меньшей мере 575, по меньшей мере 600, по меньшей мере 625, по меньшей мере 650, поменьшей мере 675, по меньшей мере 700, по меньшей мере 725, по меньшей мере 750, по меньшей мере 775,по меньшей мере 800, по меньшей мере 825, по меньшей мере 850, по меньшей мере 875, по меньшей мере 900, по меньшей мере 925, по меньшей мере 950, по меньшей мере 975, по меньшей мере 1000, по меньшей мере 1100, по меньшей мере 1200, по меньшей мере 1300, по меньшей мере 1400, по меньшей мере 1500, по меньшей мере 1600, по меньшей мере 1700, по меньшей мере 1800, по меньшей мере 1900,по меньшей мере 2000, по меньшей мере 2100, по меньшей мере 2200, по меньшей мере 2300, по меньшей мере 2400, по меньшей мере 2500, по меньшей мере 2600, по меньшей мере 2700, по меньшей мере 2800, по меньшей мере 2900, по меньшей мере 3000, по меньшей мере 3100, по меньшей мере 3200, по меньшей мере 3300, по меньшей мере 3400, по меньшей мере 3500, по меньшей мере 3600, по меньшей мере 3700, по меньшей мере 3800, по меньшей мере 3900 или по меньшей мере 4000 мг/день, а применимые диапазоны могут быть выбраны между любыми из этих значений, например от 20 до 4000, от 50 до-6 025117 3000, от 75 до 2000, от 100 до 1000, от 200 до 2000, от 250 до 1500, от 100 до 500, от 250 до 2000, от 200 до 1000 мг/день, или количество, которое составляет не меньше 200 мг/день. В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть введена в течение одной или нескольких стадий предзачаточного периода, беременности/гестации и в течение лактации/послеродового периода. В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть введена в течение стадии беременности/гестации. В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть введена в течение стадии I беременности/гестации (первый триместр), стадии II беременности/гестации (второй триместр) и/или стадии III беременности/гестации (третий триместр). В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть введена в течение предзачаточного периода, стадии I беременности/гестации (первый триместр), стадии II беременности/гестации (второй триместр) и/или стадии III беременности/гестации (третий триместр) и/или в течение лактации/послеродового периода. В других воплощениях сиаловая кислота может быть введена в течение первого, второго и/или третьего триместра и/или в течение лактации/послеродового периода. В других воплощениях сиаловая кислота может быть введена в течение первого, второго и/или третьего триместра. В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть введена в течение каждой стадии беременности. В некоторых воплощениях сиаловую кислоту вводят постоянно в течение каждой стадии беременности. В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть введена в течение предзачаточного периода и/или первого триместра. В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть введена в течение второго триместра. В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть введена в течение третьего триместра. В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть введена в течение лактации/послеродового периода. В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть введена в послеродовой период женщине в течение первых двух лет после родов. В некоторых воплощениях плод подвергается действию сиаловой кислоты путем введения сиаловой кислоты женщине, беременной плодом. В некоторых воплощениях обогащение диеты сиаловой кислотой может быть полезно для женщины, даже если женщина не кормит ребенка грудью. В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть введена женщине и плоду или ребенку. В некоторых воплощениях плод подвергается действию сиаловой кислоты путем введения сиаловой кислоты биологической матери плода. В некоторых воплощениях плод подвергается действию сиаловой кислоты путем введения сиаловой кислоты суррогатной матери плода. В некоторых воплощениях плод подвергается действию сиаловой кислоты в течение первого, второго и третьего триместров беременности. В некоторых воплощениях плод подвергается действию сиаловой кислоты в течение первого и второго триместров беременности. В некоторых воплощениях плод подвергается действию сиаловой кислоты в течение второго и третьего триместров беременности. В некоторых воплощениях плод подвергается действию сиаловой кислоты в течение первого и третьего триместров беременности. В некоторых воплощениях плод подвергается действию сиаловой кислоты в течение первого триместра беременности. В некоторых воплощениях плод подвергается действию сиаловой кислоты в течение второго триместра беременности. В некоторых воплощениях плод подвергается действию сиаловой кислоты в течение третьего триместра беременности. В некоторых воплощениях ребенок подвергается действию сиаловой кислоты при кормлении ребенка детской смесью, содержащей сиаловую кислоту. В некоторых воплощениях ребенок подвергается действию сиаловой кислоты при кормлении ребенка грудным молоком, содержащим сиаловую кислоту,при этом грудное молоко получают из женщины, получающей обогащение сиаловой кислотой, как описано в данном документе. В некоторых воплощениях ребенок подвергается действию сиаловой кислоты при кормлении ребенка грудным молоком, содержащим сиаловую кислоту, при этом грудное молоко получают из биологической матери, получающей обогащенную сиаловой кислотой диету, как описано в данном документе. В некоторых воплощениях ребенок подвергается действию сиаловой кислоты при кормлении ребенка грудным молоком, содержащим сиаловую кислоту, при этом грудное молоко получают из суррогатной матери, получающей обогащение сиаловой кислотой, как описано в данном документе. В некоторых воплощениях ребенок подвергается действию сиаловой кислоты от рождения до 5 лет.В некоторых воплощениях ребенок подвергается действию сиаловой кислоты от рождения до 4 лет. В некоторых воплощениях ребенок подвергается действию сиаловой кислоты от рождения до 3 лет. В некоторых воплощениях ребенок подвергается действию сиаловой кислоты от рождения до 2 лет. В некоторых воплощениях ребенок подвергается действию сиаловой кислоты от рождения до 1 года. В некоторых воплощениях ребенок подвергается действию сиаловой кислоты в возрасте от 1 до 3 лет. В некоторых воплощениях ребенок подвергается действию сиаловой кислоты в возрасте от 1 до 2 лет. В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть предоставлена на ежедневной основе в течение всего или большей части периода времени от рождения до возраста около 24 месяцев. В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть предоставлена менее чем на ежедневной основе в течение периода времени меньше чем два года, при условии достижения искомых результатов. В некоторых воплощениях сиаловая кислота может быть введена женщине с начала первого триместра, с продолжением введения в течение беременности и в течение около первых двух лет лактации/грудного вскармливания после родов.-7 025117 В некоторых воплощениях дозированная форма содержит сиаловую кислоту и один или несколько наполнителей. В некоторых воплощениях наполнителем может быть, например, одно или несколько из числа дополнительных пищевых добавок и/или пренатальных витаминов для матерей, включая, без ограничения перечисленным, одну или несколько полиненасыщенных жирных кислот, кальций, фолиевую кислоту, витамин E, токотриенолы, витамин D, магний, фосфор, витамин K, железо, витамин B12, ниацин, тиамин, рибофлавин, биотин, витамин B6 и изофлавоны, цинк, пантотеновая кислота, триглицериды со средней длиной цепи, медь, марганец, магний, витамин A, холин, витамин C, йод, селен, пребиотики,пробиотики, бета-каротин, лютеин, ликопин, альфа-каротин, зеаксантин, бета-криптоксантин, гаммакаротин, имбирь и триптофан. В некоторых воплощениях композиция или дозированная форма по изобретению содержит сиаловую кислоту. В некоторых воплощениях композиция или дозированная форма согласно изобретению содержит сиаловую кислоту и детскую смесь. В некоторых воплощения дозированная форма может содержать по меньшей мере 0,1, по меньшей мере 1, по меньшей мере 5, по меньшей мере 10, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 25, по меньшей мере 30, по меньшей мере 35, по меньшей мере 40, по меньшей мере 45, по меньшей мере 50, по меньшей мере 55, по меньшей мере 60, по меньшей мере 65, по меньшей мере 70, по меньшей мере 75, по меньшей мере 80, по меньшей мере 85,по меньшей мере 90, по меньшей мере 95, по меньшей мере 100, по меньшей мере 105, по меньшей мере 110, по меньшей мере 115, по меньшей мере 120, по меньшей мере 125, по меньшей мере 130, по меньшей мере 135, по меньшей мере 140, по меньшей мере 145, по меньшей мере 150, по меньшей мере 200,по меньшей мере 250, по меньшей мере 300, по меньшей мере 350, по меньшей мере 400, по меньшей мере 450, по меньшей мере 500, по меньшей мере 550, по меньшей мере 600, по меньшей мере 650, по меньшей мере 700, по меньшей мере 750, по меньшей мере 800, по меньшей мере 850, по меньшей мере 900, по меньшей мере 950, по меньшей мере 1000, по меньшей мере 1100, по меньшей мере 1200, по меньшей мере 1300, по меньшей мере 1400, по меньшей мере 1500, по меньшей мере 1600, по меньшей мере 1700, по меньшей мере 1800, по меньшей мере 1900 или по меньшей мере 2000 мг сиаловой кислоты, а применимые диапазоны могут быть выбраны между любыми из этих значений, например от 0,1 до 2000 мг сиаловой кислоты, от 1 до 1000, от 1 до 500, от 1 до 100 мг сиаловой кислоты, от 5 до 50 мг сиаловой кислоты, от 10 до 40 или от 25 до 1000 мг сиаловой кислоты. В некоторых воплощениях дозированную форму вводят женщине по меньшей мере один раз в день,по меньшей мере два раза в день, по меньшей мере три раза в день, по меньшей мере четыре раза в день,по меньшей мере пять раз в день, по меньшей мере шесть раз в день, по меньшей мере семь раз в день, по меньшей мере шесть раз в день, по меньшей мере девять раз в день, по меньшей мере десять раз в день. В некоторых воплощениях дозированную форму вводят женщине от одного до десяти раз в день. В некоторых воплощениях дозированную форму вводят женщине от одного до пяти раз в день. В некоторых воплощениях дозированную форму вводят женщине от одного до трех раз в день. Польза от обогащения диеты сиаловой кислотой. В некоторых воплощениях женщина в предзачаточный период, беременность/гестацию или лактацию/послеродовой период, диета которой обогащается сиаловой кислотой, может осознавать пользу для развития плода и/или ребенка. В некоторых воплощениях польза для развития может заключаться в стимуляции роста и/или развития нервной системы или роста мозга. В некоторых воплощениях польза для развития может заключаться в улучшенной когнитивной деятельности, более раннем приобретении нормальных когнитивных навыков, улучшенных моторных навыках или более раннем приобретении нормальных моторных навыков. В некоторых воплощениях польза для развития может быть структурным улучшением в мозге, которое может включать, без ограничения перечисленным, одно или несколько из следующего: повышенную экспрессию и/или развитие зрелого миелина, стимуляцию удлинения аксонов,повышенные уровни основного миелинового белка на более ранних временных точках развития и стимуляцию развития белого вещества в мозге. В некоторых воплощениях может происходить увеличение толщина миелиновой оболочки и увеличение скоростей электропроводимости. В некоторых воплощениях белое вещество может быть мозолистым телом, латеральным обонятельным трактом, пирамидной двигательной системой, пирамидами продолговатого мозга и/или пирамидами, но любая или все области белого вещества мозга могут быть улучшены. В некоторых воплощениях польза для развития может быть усиленным развитием гиппокампа мозга, которое может включать возросшую взаимосвязь между клетками мозга, большее число синапсов, большее количество клеток или более длинные периоды выживания клеток, но повышение этих показателей может происходить в любой области серого вещества мозга (например, коре головного мозга, мозжечке и всех известных ядрах головного мозга). Способы определения пользы для развития хорошо известны специалистам в данной области (например, Calderonand Salem, J. Neurochem. 2003; 87: 297-309) и описаны, например, в примерах. В некоторых воплощениях польза для развития заключается в стимуляции удлинения аксонов (например, гиппокамных) в мозге ребенка или плода. В некоторых воплощениях удлинение аксонов при обогащении сиаловой кислотой растет по меньшей мере на 0,01, по меньшей мере на 0,02, по меньшей мере на 0,03, по меньшей мере на 0,04, по меньшей мере на 0,05, по меньшей мере на 0,06, по меньшей-8 025117 мере на 0,07, по меньшей мере на 0,08, по меньшей мере на 0,09, по меньшей мере на 0,1, по меньшей мере на 0,2, по меньшей мере на 0,3, по меньшей мере на 0,4, по меньшей мере на 0,5, по меньшей мере на 0,6, по меньшей мере на 0,7%, по меньшей мере на 0,8, по меньшей мере на 0,9, по меньшей мере на 1,по меньшей мере на 2, по меньшей мере на 3, по меньшей мере на 4, по меньшей мере на 5, по меньшей мере на 6, по меньшей мере на 7, по меньшей мере на 8, по меньшей мере на 9, по меньшей мере на 10,по меньшей мере на 11, по меньшей мере на 12, по меньшей мере на 13, по меньшей мере на 14, по меньшей мере на 15, по меньшей мере на 16, по меньшей мере на 17, по меньшей мере на 18, по меньшей мере на 19, по меньшей мере на 20, по меньшей мере на 21, по меньшей мере на 22, по меньшей мере на 23, по меньшей мере на 24, по меньшей мере на 25, по меньшей мере на 26, по меньшей мере на 27, по меньшей мере на 28, по меньшей мере на 29, по меньшей мере на 30, по меньшей мере на 31, по меньшей мере на 32, по меньшей мере на 33, по меньшей мере на 34, по меньшей мере на 35, по меньшей мере на 36, по меньшей мере на 37, по меньшей мере на 38, по меньшей мере на 39, по меньшей мере на 40, по меньшей мере на 45, по меньшей мере на 50, по меньшей мере на 55, по меньшей мере на 60, по меньшей мере на 65, по меньшей мере на 70, по меньшей мере на 75, по меньшей мере на 80, по меньшей мере на 85, по меньшей мере на 90 или по меньшей мере на 100% по сравнению с удлинением аксонов без обогащения сиаловой кислотой. Полезные диапазоны могут быть выбраны между любыми этими значениями, например удлинение аксонов при обогащении сиаловой кислотой может составлять от 0,01 до 100, от 0,01 до 75, от 0,01 до 50, от 1 до 50, от 5 до 50, от 10 до 50, от 0,01 до 10, от 0,01 до 5, 0,01 до 1, от 0,01 до 0,5, от 0,01 до 0,2 или от 0,1 до 0,2% по сравнению с удлинением аксонов без обогащения сиаловой кислотой. В некоторых воплощениях стимуляцию удлинения аксонов измеряют иммуногистохимией по нейронспецифичному маркеру, Map2 а. В некоторых воплощениях стимуляция удлинения аксонов является результатом введения сиаловой кислоты женщине в течение предзачаточного периода и/или беременности. В некоторых воплощениях стимуляция удлинения аксонов является результатом введения сиаловой кислоты женщине в течение лактации. В некоторых воплощениях стимуляция удлинения аксонов является результатом введения сиаловой кислоты женщине в течение беременности, но не в течение лактации. В некоторых воплощениях стимуляция удлинения аксонов является результатом введения сиаловой кислоты женщине в течение лактации, но не в течение беременности. В некоторых воплощениях польза для развития заключается в повышенных уровнях основного миелинового белка (MBP) в мозге ребенка или плода. В некоторых воплощениях экспрессия MBP в мозге(например, во всем головном мозге, мозжечке, мозолистом теле, фронтальном и/или ростральном отделах мозолистого тела, среднем отделе мозолистого тела, перекресте срединной линии мозолистого тела,латеральном обонятельном тракте, пути двигательной импульсации, пути афферентной импульсации,пирамидных двигательных системах и/или медиальной петле), при обогащении сиаловой кислотой увеличивается по меньшей мере на 0,01, по меньшей мере на 0,02, по меньшей мере на 0,03, по меньшей мере на 0,04, по меньшей мере на 0,05, по меньшей мере на 0,06, по меньшей мере на 0,07, по меньшей мере на 0,08, по меньшей мере на 0,09, по меньшей мере на 0,1, по меньшей мере на 0,2, по меньшей мере на 0,3, по меньшей мере на 0,4, по меньшей мере на 0,5, по меньшей мере на 0,6, по меньшей мере на 0,7, по меньшей мере на 0,8, по меньшей мере на 0,9, по меньшей мере на 1, по меньшей мере на 2, по меньшей мере на 3, по меньшей мере на 4, по меньшей мере на 5, по меньшей мере на 6, по меньшей мере на 7, по меньшей мере на 8, по меньшей мере на 9, по меньшей мере на 10, по меньшей мере на 11, по меньшей мере на 12, по меньшей мере на 13, по меньшей мере на 14, по меньшей мере на 15, по меньшей мере на 16, по меньшей мере на 17, по меньшей мере на 18, по меньшей мере на 19, по меньшей мере на 20, по меньшей мере на 21, по меньшей мере на 22, по меньшей мере на 23, по меньшей мере на 24, по меньшей мере на 25, по меньшей мере на 26, по меньшей мере на 27, по меньшей мере на 28, по меньшей мере на 29, по меньшей мере на 30, по меньшей мере на 31, по меньшей мере на 32, по меньшей мере на 33, по меньшей мере на 34, по меньшей мере на 35, по меньшей мере на 36, по меньшей мере на 37, по меньшей мере на 38, по меньшей мере на 39, по меньшей мере на 40, по меньшей мере на 45, по меньшей мере 50, по меньшей мере на 55, по меньшей мере на 60, по меньшей мере на 65, по меньшей мере на 70,по меньшей мере на 75, по меньшей мере на 80, по меньшей мере на 85, по меньшей мере на 90, по меньшей мере на 100% по сравнению с экспрессией MBP без обогащения сиаловой кислотой. Пригодные диапазоны могут быть выбраны между любыми их этих значений, например, экспрессия MBP при обогащении сиаловой кислотой может быть повышена в диапазоне от 0,01 до 100, от 0,01 до 25, от 0,1 до 25,от 1 до 25, от 1 до 20, от 1 до 10, 1 до 5 или от 5 до 20% по сравнению с экспрессией MBP без обогащения сиаловой кислотой. В некоторых воплощениях экспрессию MBP измеряют иммуноцитохимией. В некоторых воплощениях повышенная экспрессия MBP является результатом введения сиаловой кислоты женщине в течение предзачаточного периода и/или беременности. В некоторых воплощениях повышенная экспрессия MBP является результатом введения сиаловой кислоты женщине в течение лактации. В некоторых воплощениях повышенная экспрессия MBP является результатом введения сиаловой кислоты женщине в течение беременности, но не в течение лактации. В некоторых воплощениях повышенная экспрессия MBP является результатом введения сиаловой кислоты женщине в течение лактации,но не в течение беременности. В некоторых воплощениях экспрессия MBP при обогащении сиаловой кислотой повышается в мо-9 025117 золистом теле, ростральном отделе мозолистого тела, среднем отделе мозолистого тела, латеральном обонятельном тракте и/или перекресте срединной линии мозолистого тела по сравнению с экспрессиейMBP без обогащения сиаловой кислотой. В некоторых воплощениях экспрессия MBP при обогащении сиаловой кислотой повышается в мозолистом теле, ростральном участке мозолистого тела, среднем отделе мозолистого тела, латеральном обонятельном тракте и/или перекресте срединной линии мозолистого тела и не повышается в пути двигательной импульсации, пути афферентной импульсации, пирамидных двигательных системах и/или медиальной петле по сравнению с экспрессией MBP без обогащения сиаловой кислотой. В некоторых воплощениях экспрессия MBP при обогащении сиаловой кислотой повышается в мозолистом теле, ростральном отделе мозолистого тела, среднем отделе мозолистого тела,латеральном обонятельном тракте и/или перекресте срединной линии мозолистого тела и не повышается в пути двигательной импульсации, пути афферентной импульсации, пирамидных двигательных системах и/или медиальной петле по сравнению с экспрессией MBP без обогащения сиаловой кислотой, при этом сиаловую кислоту вводят женщине в течение беременности. В некоторых воплощениях экспрессия MBP при обогащении сиаловой кислотой повышается в мозолистом теле, ростральном отделе мозолистого тела, среднем отделе мозолистого тела, латеральном обонятельном тракте и/или перекресте срединной линии мозолистого тела и не повышается в пути двигательной импульсации, пути афферентной импульсации, пирамидных двигательных системах и/или медиальной петле по сравнению с экспрессией MBP без обогащения сиаловой кислотой, при этом сиаловую кислоту вводят женщине в течение беременности, но не в течение лактации. В некоторых воплощениях экспрессия MBP при обогащении сиаловой кислотой повышается в мозолистом теле по сравнению с экспрессией без обогащения сиаловой кислотой. В некоторых воплощениях экспрессия MBP при обогащении сиаловой кислотой повышается в мозолистом теле по сравнению с экспрессией MBP без обогащения сиаловой кислотой, при этом сиаловую кислоту вводят в течение лактации. В некоторых воплощениях экспрессия MBP при обогащении сиаловой кислотой повышается в мозолистом теле по сравнению с экспрессией MBP без обогащения сиаловой кислотой, при этом сиаловую кислоту вводят в течение лактации, но не в течение беременности. В некоторых воплощениях сиаловая кислота, вводимая женщине, по меньшей мере, частично пересекает гематоэнцефалический барьер. В некоторых воплощениях сиаловой кислотой, вводимой женщине, является N-ацетилнейраминовая кислота (NANA), которая, по меньшей мере, частично пересекает гематоэнцефалический барьер. В некоторых воплощениях сиаловой кислотой, вводимой женщине, является NANA, которая, по меньшей мере, частично преобразуется в Neu5Gc в животных, не являющихся человеком. В некоторых воплощениях сиаловой кислотой, вводимой женщине, является NANA, которая,по меньшей мере, частично пересекает гематоэнцефалический барьер и, по меньшей мере, частично преобразуется в Neu5Gc в животных, не являющихся человеком. В некоторых воплощениях сиаловая кислота, вводимая женщине, присутствует в спинно-мозговой жидкости (СМЖ). В некоторых воплощениях сиаловой кислотой, вводимой женщине, является NANA, иNANA присутствует, по меньшей мере, частично в СМЖ. В некоторых воплощениях сиаловой кислотой,вводимой женщине, является NANA, которая, по меньшей мере, частично преобразуется в Neu5Gc в животных, не являющихся человеком. В некоторых воплощениях сиаловой кислотой, вводимой женщине,является NANA, и NANA присутствует, по меньшей мере, частично в СМЖ и, по меньшей мере, частично преобразуется в Neu5Gc в животных, не являющихся человеком. В некоторых воплощениях изобретение относится к применению любой из композиций с сиаловой кислотой, описанной в данном документе, в препарате дозированной формы для любого из применений,описанных в данном документе. Дополнительные объекты, преимущества и новые признаки данного изобретения станут очевидны специалисту в данной области при рассмотрении следующих примеров, которые не являются ограничивающими. Примеры Пример 1. Протокол обогащения диеты матерей NANA. Для определения воздействий обогащения диеты матерей сиаловой кислотой (nацетилнейраминовой кислотой; NANA) на развитие мозга потомка сорок (40) беременных крыс ЛонгЭванс посадили на четыре (4) диеты (по 10 самок на диету), которые отличаются по вводимой ими сиаловой кислоте (Nacalai, Сан-Диего, Калифорния). Все животные начинали получать диету на 4-й день после спаривания (гестационный день 4). Как показано на фиг. 2, контрольных животных сажали на основную диету ("Base" или "None"), которая не содержала детектируемых количеств NANA в течение беременности и лактации. Самки, получающие гестационную диету ("Gest"), получали NANA (200 миллиграмм (мг) на килограмм (кг) массы тела в день) только в течение беременности. После рождения потомства эти животные получали основную диету. Напротив, самки на лактационной диете ("Lact") в течение беременности получали основную диету, а в течение лактации получали диету с NANA (200 мг/кг/день). Самки, получающие NANA (200 мг/кг/день) с диетой в течение беременности и лактации, были обозначены как группа "G+L". На фиг. 2 также показано, как и когда использовали потомство для определения воздействий мате- 10025117 ринских диет на развитие потомства. После рождения детеныши, рожденные в каждой диетической группе, перекрестно выкармливались в своей группе для контроля любых различий в материнской заботе. Затем выводки выбраковывали до 10 детенышей на самку для предотвращения обусловленных питанием различий, вызванных утратой доступа к самке. Исследование также спланировали так, чтобы было возможно использовать по 5 детенышей в каждой конечной точке (N=5), при этом сохраняя размер выводков равным среди всех групп. Детенышей отбирали в постнатальный день 1 (p1) для определения потенциальных различий между материнскими диетами с обогащением при беременности и обогащением при лактации. Детенышей отбирали в постнатальный день 16 (p16) из-за того, что они получали доступ к корму матери непосредственно на p18, что могло бы препятствовать оценке передачи NANA от матери к детенышам. Детенышей отбирали также в p8, потому что она служила серединной временной точкой и потому что первичный биомаркер, используемый в качестве контроля, не может быть обнаружен до этого дня развития крыс. На фиг. 3 А и 3 В показан протокол обогащения диеты матерей NANA для экспериментов, в которых тестировались дополнительные дозы NANA, вводимые в течение беременности (фиг. 3 А) и лактации(фиг. 3 В). Как описано в примерах ниже, в этом исследовании были использованы три основных конечных критерия оценки: экспрессия основного миелинового белка (MBP) во всем развивающемся мозге, ex vivo удлинение аксонов культивируемых нейронов из гиппокампа, оценка мощности экспрессии в развивающемся мозге. Пример 2. Подкормка матерей NANA в течение беременности и лактации повышает экспрессиюMBP в потомках. Экспрессия MBP является мерой развития мозга, поскольку данная экспрессия является специфическим критерием степени зрелой миелинизации сетей мозга. Миелин является изоляцией между "проводами" мозга и уменьшает электрическое сопротивление в сетях мозга, во многом так же, как изоляция снижает электрическое сопротивление медных проводов. Уменьшение сопротивления позволяет улучшить проведение сигнала и последующую дифференцировку при развитии. Таким образом, уровни экспрессии зрелого миелина ассоциированы с мозгом, который дальше продвинулся в развитии. Для определения воздействий обогащения диеты матерей NANA на развитие мозга потомков экспрессию MBP измеряли вестерн-блоттингом лизатов цельного мозга, которые собирали из детенышей на постнатальные дни 0, 8 и 16, как описано на фиг. 2. На фиг. 4 А показано, что блоты были проявлены антителом к MBP (нижние панели; Millipore, Биллерика, Массачусетс или Covance, Принстон, НьюДжерси), который распознается в двух различных изоформах (с молекулярной массой 18 и 21 килодальтон [кДа]). Блоты также проявляли антителом к -актину (верхние панели; Cell Signaling Technologies,Беверли, Массачусетс или Millipore, Биллерика, Массачусетс), который служит в качестве контроля загрузки белка. Количественную оценку экспрессии MBP, как показано на фиг. 4 В, осуществляли посредством денситометрии полос в каждой линии, и каждая линия представляет индивидуальное животное. Графики представляют среднюю интенсивность экспрессии MBP, нормализованную по соответствующему актиновому сигналу в относительных единицах флуоресценции (нормализованные R.F.U.). Однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) показал значимое увеличение экспрессии как 18 кДа MBP(F[3,32]=3,187; p=0,037; Powe=0,681), так и 21 кДа MBP (F [3,32]=4,270; p=0,012; Power=0,816) при обогащении NANA. Кроме того, критерий Тьюки post hoc показал, что при лактационной диете значимо увеличивается экспрессии обеих форм MBP (, р 0,05) по сравнению с дефицитной по NANA диете в общем анализе, а также по сравнению с постнатальным днем 8. Пример 3. Подкормка матерей NANA в течение беременности и лактации стимулирует удлинение аксонов в гиппокампальных культурах потомков. Гиппокамп является специфической областью мозга, которая существенна для пространственного обучения и для движения кратковременной памяти в долговременную память. Удлинение аксонов в культурах из гиппокампа служит критерием роста, дифференцировки и образования сети клетками мозга. Рост этих ex vivo критериев рассматривается как полезный, поскольку считается, что похожие полезные процессы происходят in vivo. Для определения воздействий обогащения диет матерей NANA на развитие мозга потомства, удлинение аксонов измеряли в культурах гиппокампа, полученных из детенышей p0, описанных на фиг. 2. На фиг. 5 А показаны результаты измерений потомков самок, подвергнутых в течение беременности действию дефицитной по NANA диете. На фиг. 5 В показаны результаты измерений потомков самок, которые питались обогащенной NANA (200 мг/кг/день) диетой в течение беременности. После 6 дней инкубации культуры подвергали иммуногистохимии по нейронспецифичному маркеру, Map2 а (Sigma, Ронконкома,Нью-Йорк или Millipore, Биллерика, Массачусетс). Количество клеток в каждой культуре оценивали окрашиванием 4',6-диамидино-2-фенилиндолом (DAPI). Как показано на фиг. 5 С, относительная площадь окрашивания Map2 а в пересчете на нейрон был значимо большей в культурах, полученных из детенышей, чьи матери получали диеты с NANA. Относительную площадь окрашивания Map2 а определи компьютеризированным подсчетом всех положитель- 11025117 ных по Map2 а пикселей в каждом изображении (5 случайных полей для каждой из 9-10 культур на группу; 1 культура на животное). Количество положительных по Map2 а пикселей в изображении затем делили на общее количество пикселей в том же изображении. Полученный коэффициент затем умножали на 100 для получения относительной (процентной, %) площади. Относительную площадь затем делили на общее количество клеток в изображении для нормализации количества клеток. Двусторонний непарный t-критерий Стьюдента использовали для сравнения двух групп, и тест определил значимое различие между группой, получавшей добавку, и контрольной группой(, p0,01). Таким образом, экспонирование матерей NANA значимо стимулирует удлинение аксонов в культурах гиппокампа потомков. Пример 4. Подкормка матерей различными дозами NANA в течение беременности стимулирует удлинение нейронов у потомков: Для определения воздействий обогащения диеты матерей NANA на развитие мозга потомства измеряли удлинение аксонов в культурах гиппокампа, полученных из детенышей p0, описанных на фиг. 2. На фиг. 6 А показаны репрезентативные гиппокампальные культуры, полученные из потомков самок,получавших дефицитную по NANA диету в течение беременности ("без NANA") или обогащеннуюNANA (25, 50, 100 и 200 мг/кг/день NANA) диету в течение беременности. После 6 дней инкубации культуры подвергали иммуногистохимии по нейронспецифичному маркеру, Map2 а (Sigma, Ронконкома,Нью-Йорк или Millipore, Биллерика, Массачусетс). Количество клеток в каждой культуре оценивали окрашиванием 4',6-диамидино-2-фенилиндолом (DAPI). Относительную площадь окрашивания Map2 а на нейрон подсчитывали, как описано в примере 3. Как показано на фиг. 6 В, относительная площадь окрашивания Map2 а на нейрон был значимо большей в культурах, полученных из детенышей, чьи матери получали NANA в своих диетах (, p0,01; ,p0,001). Таким образом, воздействие NANA на матерей значимо стимулирует удлинение аксонов в культурах гиппокампа потомков. Пример 5. Подкормка матерей различными дозами NANA в течение лактации повышает мощность экспрессии MBP в белом веществе: Повышенная мощность и зрелость миелиновой оболочки ассоциирована с более быстрыми скоростями проведения нервного импульса и улученным развитием и дифференцировкой белого вещества(миелинизированные области мозга). В частности, мозолистое тело (МТ) является основным путем связи между двумя полушариями головного мозга, который контролирует исполнительную функцию и обучение. Также латеральный обонятельный тракт (ЛОТ) особенно важен у грызунов, поскольку они в основном полагаются на свою обонятельную систему для ориентации и ориентированное на поиск пищи поведение в своей нормальной среде обитания. ЛОТ несет информацию из первичных центров обоняния в обонятельных луковицах в высшие центры обработки в большом мозге и гиппокампе. МТ и ЛОТ измеряли в представленных ниже экспериментах из-за их размера и из-за их важности в функционировании мозга и в способности животных воспринимать информацию о своей среде обитания. Для определения воздействий обогащения матерей NANA на развитие мозга потомков оценку МТ и ЛОТ осуществляли путем получения срезов мозга детенышей p16, описанных на фиг. 2, которые окрашивали иммуногистохимически по MBP, и измерения представляющих интерес областей с помощью конфокальной лазерной микроскопии. Как показано на фиг. 7 А, мощность экспрессии MBP в МТ измеряли в поясе (пунктирная линия) в ростральном (менее развитом) и в среднем (более развитом) отделах мозга (масштабная метка=1 мм). Расположения ЛОТ и областей, ассоциированных с передней комиссурой (ПК) также представлены на фиг. 7 А. На фиг. 7 В показано, что обогащение диеты матерей NANA в течение беременности (Gest), лактации (Lact) или беременности плюс лактации (G+L) (как описано на фиг. 2) привело к значительному увеличению [мультивариантный ANOVA; F[3,86]=8,455; p0,001] мощности экспрессии MBP в МТ потомков (p0,05; , p0,01 и , p0,001). На фиг. 7 С показано, что обогащение диеты матерей NANA также приводит к значимому увеличению максимальной мощности экспрессии MBP в ЛОТ, которая была похожей на ту, что детектировали в МТ. Более того, эти находки согласуются с данными вестернблоттинга, описанными в примере 2. Пример 6. Подкормка матерей различными дозами NANA в течение беременности повышает мощность экспрессии MBP в белом веществе: Для дополнительной оценки воздействий обогащения NANA матерей в течение беременности на развитие мозга потомков осуществляли оценку мозолистого тела (МТ) и латерального обонятельного тракта (ЛОТ) на тонких среза мозга детенышей p16 (GestDR p16), описанных на фиг. 3 А, которые окрашивали иммуногистохимически по MBP, путем количественной оценки представляющих интерес областей с помощью конфокальной лазерной микроскопии, как описано в примере 2. Тестировали при обогащении диеты матерей дозами NANA 25, 50, 100 и 200 мг/кг/день. На фиг. 8 А показано, что обогащение диеты матерей NANA в течение беременности приводит к значительному повышению мощности экспрессии MBP в фронтальном отделе МТ потомков (,p0,001). Фиг. 8 В показано, что обогащение диеты матерей NANA, по всей видимости, не изменяет мощность экспрессии MBP в среднем отделе МТ. На фиг. 8 С показано, что обогащение диеты матерейNANA приводит к значимому повышению мощности экспрессии MBP в ЛОТ (, p0,05; , p0,001). На фиг. 8D показано, что обогащение диеты матерей NANA, по всей видимости, не изменяет мощность экспрессии MBP в перекресте срединной линии МТ. Пример 7. Подкормка матерей различными дозами NANA в течение беременности увеличивает экспрессию MBP в путях двигательной исходящей импульсации и сенсорной входящей импульсации: Белое вещество спинного мозга содержит пучки волокон, которые являются восходящими (сенсорными) или нисходящими (двигательными). Восходящие пучки передают сенсорную информацию от кожных рецепторов, проприоцепторов (мышечных и суставных чувств) и висцеральных рецепторов. Медиальная петля является путем, через который такая сенсорная информация из тонких и клиновидных ядер проходит в таламус. Существует два основных нисходящих пучка: кортикоспинальный или пирамидный путь и экстрапирамидный путь. В целом эти пучки вовлечены в контроль мускулатуры тела. Для дополнительной оценки воздействий обогащения NANA диеты матерей в течение беременности на развитие мозга потомков осуществляли оценку пирамидальной двигательной системы и медиальной петли на тонких среза мозга детенышей p16, описанных на фиг. 3 А, которые окрашивали иммуногистохимически по MBP, путем количественной оценки представляющих интерес областей с помощью конфокальной лазерной микроскопии, как описано в примере 2. Тестировали обогащение диеты матерей дозами NANA 25, 50, 100 и 200 мг/кг/день. На фиг. 9 А показано, что обогащение диеты матерей NANA в течение беременности приводит к значительному повышению мощности экспрессии MBP в пирамидной двигательной системе потомков(, p0,05; , p0,01; , p0,001). На фиг. 9 В показано, что обогащение диеты матерей NANA приводит к значимому повышению мощности экспрессии MBP в медиальной петле (, p0,05; , p0,01). Пример 8. Подкормка матерей различными дозами NANA в течение лактации повышает мощность экспрессии MBP в белом веществе: Для дополнительной оценки воздействий обогащения диет матерей NANA в течение лактации на развитие мозга потомков осуществляли оценку мозолистого тела (МТ) и латерального обонятельного тракта (ЛОТ) на тонких среза мозга детенышей p16 (GestDR p16), описанных на фиг. 3 В, окрашенных иммуногистохимически по MBP, путем количественной оценки представляющих интерес областей с помощью конфокальной лазерной микроскопии, как описано в примере 2. Тестировали обогащение диеты матерей дозами NANA 25, 50, 100 и 200 мг/кг/день. На фиг. 10 А показано, что обогащение диеты матерей NANA в течение лактации приводит к значительному повышению мощности экспрессии MBP в ростральном отделе МТ потомков (, p0,01; ,p0,001). На фиг. 10 В показано, что обогащение диеты матерей NANA в течение лактации приводит к значительному повышению мощности экспрессии MBP в среднем отделе МТ потомков (, p0,01; ,p0,001). На фиг. 10 С показано, что обогащение диеты матерей NANA в течение лактации приводит к значительному повышению мощности экспрессии MBP в ЛОТ потомков (, p0,01; , p0,001). На фиг. 10D показано, что обогащение диеты матерей NANA в течение лактации приводит к значительному повышению мощности экспрессии MBP в перекресте срединной линии МТ потомков (, p0,05; ,p0,001). Пример 9. Подкормка матерей различными дозами NANA в течение лактации повышает экспрессию MBP в путях двигательной исходящей и сенсорной входящей импульсаций. Для дополнительной оценки воздействий обогащения диеты матерей NANA в течение лактации на развитие мозга потомков осуществляли оценку пирамидной двигательной системы и медиальной петли на тонких среза мозга детенышей p16 (LacDR p16), описанных на фиг. 3 В, которые окрашивали иммуногистохимически по MBP, путем количественной оценки представляющих интерес областей с помощью конфокальной лазерной микроскопии, как описано в примере 2. Тестировали обогащение диеты матерей дозами NANA 25, 50, 100 и 200 мг/кг/день. На фиг. 11 А показано, что обогащение диеты матерей NANA в течение лактации приводит к значительному увеличению мощности экспрессии MBP в двигательной пирамидной системе потомков после обогащения диеты матерей дозой NANA 50 мг/кг/день (, р=0,022) и не приводит к значимым изменениям мощности экспрессии MBP в двигательной пирамидной системе после обогащения диеты матерейNANA в других протестированных дозах. На фиг. 11 В показано, что обогащение диеты матерей NANA в течение лактации приводит к значительному повышению мощности экспрессии MBP в медиальной петле потомков. Пример 10. Обогащение диеты матерей различными дозами NANA в течение лактации повышает экспрессию MBP в мозжечке. Для определения воздействий обогащения диеты матерей в течение лактации NANA на развитие мозга потомков измеряли вестерн-блоттингом экспрессию MBP в лизатах мозжечка, которые собирали из детенышей постнатальных дней 0, 8 и 16, описанных на фиг. 3 В. Как описано в примере 2, блоты проявляли антителом к MBP, описанным в примере 2, которое выявляет форму 18 килодальтон (18 кДаMBP) и форму 21 килодальтон (21 кДа MBP), и антителом к -актину в качестве контроля загрузки белка. Количественную оценку экспрессии MBP осуществляли посредством денситометрии полос в каждой полосе, и каждая линия представляет собой индивидуальное животное, как описано в примере 2.- 13025117 Диаграммы на фиг. 12 А и 12 В представляют среднюю интенсивность экспрессии MBP, нормализованную по соответствующему актиновому сигналу, в относительных единицах флуоресценции (нормализованные R.F.U.). Однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) выявил значительное увеличение экспрессии как 18 кДа MBP, так и 21 кДа MBP, при обогащении диеты NANA в течение лактации в некоторых протестированных дозах (p0,001). Анализ объединенных интенсивностей экспрессии 18 кДа и 21 кДа MBP показал значительное увеличение общего MBP после обогащения NANA в течение лактации в дозах 25 мг/кг/день (p0,01), 100 мг/кг/день (p0,05) и 200 мг/кг/день (p0,01). Пример 11. NANA пересекает гематоэнцефалический барьер и частично преобразуется в Neu5Gc у животных, отличных от человека: Для оценки является ли NANA биодоступной для мозга в ее естественной форме или преобразуется ли NANA в своем пути через гематоэнцефалический барьер уровни NANA и одного из ее потенциальных метаболитов измеряли в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) крыс. Вначале NANA была удалена из диет животных при помещении животных на диету без NANA на одну неделю. Затем животным давали одиночную пероральную дозу NANA (200 мг/кг), и СМЖ из каждого животного отбирали через 0, 0,25, 1, 2,4, и 6 ч после введения дозы. Концентрации NANA и Neu5Gc в СМЖ оценивали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии, совмещенной с методами флуоресцентной детекции и количественными стандартами. Фиг. 13 иллюстрирует изменения в концентрациях NANA и Neu5Gc в СМЖ после перорального введения дозы NANA. На фиг. 13 А показано, что пик нативной NANA детектировался выше базовой линии через 15 мин после введения дозы. Этот пик NANA затем относительно быстро исчез и значения вернулись к базовой линии через 1 ч после перорального введения дозы NANA. Эти данные подтверждают, что нативная NANA пересекает гематоэнцефалический барьер в результате экзогенного введения дозы. NANA затем либо абсорбируется тканью мозга, преобразуется в метаболиты, такие как Neu5Gc или ManNAc, или происходит и то, и другое. Действительно, как показано на фиг. 13 В, по меньшей мере,некоторая часть NANA, по всей видимости, преобразуется в Neu5Gc. Концентрации Neu5Gc не превышали базовую линию до наступления 1 ч после перорального введения дозы, и это увеличение было заметно после того, как наблюдался пик NANA через 15 мин после внесения дозы. Концентрации Neu5Gc затем оставались устойчивыми в течение всего оставшегося периода отбора проб на уровнях, которые составляли примерно 4% от пика концентрации NANA. Таким образом, экзогенная NANA является биодоступной в мозге, а также в некоторой степени процессируется. Здесь следует отметить, что в отличие от всех других млекопитающих люди не обладают функциональным ферментом, который преобразуетNANA в Neu5Gc, так что данные, по всей видимости, будут отличаться в человеческой СМЖ. Представленное выше описание изобретения дано в иллюстративных и описательных целях. Более того, описание не предназначено для ограничения изобретения раскрытой в данном документе формой. Все различные аспекты воплощения и параметры, описанные в данном документе, могут быть объединены в любых или всех вариантах. Все публикации и патентные заявки, упомянутые в данном описании, в данном документе включены ссылкой так же, как если бы каждая индивидуальная публикация или патентная заявка была специально и индивидуально указана как включенная ссылкой. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ улучшения развития нервной системы и/или мозга плода или ребенка, находящегося на грудном вскармливании, предусматривающий введение сиаловой кислоты или ее конъюгатов женщине в течение, по меньшей мере, предзачаточного периода, беременности и/или лактации в количестве от 5 до 200 мг/кг/день от массы тела женщины. 2. Способ по п.1, в котором сиаловая кислота является свободной сиаловой кислотой. 3. Способ по п.1, в котором конъюгаты сиаловой кислоты выбирают из группы, состоящей из олигосахаридных конъюгатов, липидных конъюгатов, белковых конъюгатов и их комбинаций. 4. Способ по п.1, в котором сиаловую кислоту выбирают из группы, состоящей из 3'-сиалиллактозы,ганглиозидов и казеингликомакропептида и их комбинаций. 5. Способ по п.1 или 2, в котором сиаловая кислота находится в виде n-ацетилнейраминовой кислоты. 6. Способ по п.1 или 2, в котором сиаловая кислота находится в виде N-ацетилманнозамина. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором сиаловую кислоту вводят в течение беременности и лактации. 8. Способ по любому из пп.1-6, в котором сиаловую кислоту вводят в течение предзачаточного периода, беременности и лактации. 9. Способ по любому из пп.1-6, в котором сиаловую кислоту вводят женщине в течение первых двух лет после рождения ребенка женщиной. 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором улучшение развития нервной системы и/или мозга плода- 14025117 или ребенка, находящегося на грудном вскармливании, обеспечивается за счет повышенной экспрессии и/или формирования зрелого миелина, стимуляции удлинения аксонов, повышенных уровней основного миелинового белка, стимуляции развития белого и/или серого вещества мозга и их сочетаний. 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором сиаловую кислоту вводят в составе фармацевтической композиции или биологически активной добавки к пище, пищевому продукту, напитку и их сочетания,выполненных в дозированной форме. 12. Способ по п.11, в котором дозированная форма содержит сиаловую кислоту в количестве от 0,01 до 10 мас.% от массы дозированной формы. 13. Способ по п.11, в котором дозированная форма содержит сиаловую кислоту в количестве от 10 до 90 мас.% от массы дозированной формы. 14. Способ по любому из пп.1-13, в котором сиаловую кислоту вводят в количестве от 25 до 100 мг/кг/день от массы тела женщины. 15. Способ по любому из пп.1-13, в котором сиаловую кислоту вводят в количестве от 20 до 4000 мг/день. 16. Способ по п.15, в котором сиаловую кислоту вводят в количестве от 200 до 2000 мг/день. 17. Способ по любому из пп.1-16, дополнительно включающий введение женщине одного или нескольких из числа полиненасыщенных жирных кислот, кальция, фолиевой кислоты, витамина E, токотриенола, витамина D, магния, фосфора, витамина K, железа, витамина B12, ниацина, тиамина, рибофлавина, биотина, витамина В 6, изофлавонов, цинка, пантотеновой кислоты, триглицеридов со средней длиной цепи, меди, марганца, магния, витамина A, холина, витамина C, йода, селена, пребиотиков, пробиотиков, бета-каротина, лютеина, ликопина, альфа-каротина, зеаксантина, бета-криптоксантина, гаммакаротина, имбиря и триптофана.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/70, A01N 43/04

Метки: системы, находящегося, вскармливании, грудном, плода, улучшения, мозга, способ, развития, ребенка, нервной

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/24-25117-sposob-uluchsheniya-razvitiya-nervnojj-sistemy-i-ili-mozga-ploda-ili-rebenka-nahodyashhegosya-na-grudnom-vskarmlivanii.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ улучшения развития нервной системы и/или мозга плода или ребенка, находящегося на грудном вскармливании</a>

Похожие патенты