Производные 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)-диен-11-арила, способ их получения и их применение для лечения заболеваний

Есть еще 15 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы I

Рисунок 1

в которой

R1 представляет собой остаток Y или фенильное кольцо, замещенное один или два раза остатком Y;

Y выбран из группы, которая включает SR2, S(O)R3, S(O)2R3, S(O)(NH)R3, S(O)(NR4)R3, S(O)2NR9R10;

R2 представляет собой водород, C1-C6-алкил или C7-C10-аралкил;

R3 представляет собой C1-C6-алкил;

R4 представляет собой группу S(O)2R6;

R6 представляет собой фенил или 4-метилфенил;

X означает атом кислорода;

R9, R10 независимо друг от друга представляют собой C1-C10-алкил;

и его соли.

2. Соединение по п.1, в котором

R представляет собой остаток Y или фенильное кольцо, замещенное один раз остатком Y;

Y выбран из группы, которая включает SR2, S(O)R3, S(O)2R3, S(O)(NH)R3, S(O)(NR4)R3, S(O)2NR9R10;

R2 представляет собой водород, C1-C6-алкил;

R3 представляет собой C1-C6-алкил;

X представляет собой атом кислорода;

R6 представляет собой фенил или 4-метилфенил;

R9, R10 независимо друг от друга представляют собой C1-C6-алкил;

и его соли.

3. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой S(O)2R3.

4. Соединение по п.3, в котором R3 представляет собой C1-C4-алкил.

5. Соединение по п.4, в котором R3 представляет собой метил.

6. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой S(O)(NH)R3.

7. Соединение по п.6, в котором R3 представляет собой C1-C4-алкил.

8. Соединение по п.7, в котором R3 представляет собой метил.

9. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой SOR3.

10. Соединение по п.9, в котором R3 представляет собой C1-C4-алкил.

11. Соединение по п.10, в котором R3 представляет собой метил.

12. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой SR2.

13. Соединение по п.12, в котором R2 представляет собой водород.

14. Соединение по п.12, в котором R2 представляет собой C1-C6-алкил.

15. Соединение по п.14, в котором R2 представляет собой метил.

16. Соединение по п.12, в котором R2 представляет собой C7-C10-аралкил.

17. Соединение по п.16, в котором R2 представляет собой бензил.

18. Соединения по п.2, в которых R2 представляет собой метил, этил или водород.

19. Соединения по п.1, в которых R3 представляет собой C1-C6-алкил.

20. Соединения по п.4, в которых R3 представляет собой метил или этил.

21. Соединения по п.1, в которых Y представляет собой SR2, или S(O)2R3, или S(O)(NH)R3, где R2 означает водород, метил или этил и R3 означает метил или этил.

22. Соединения по п.1, в которых Y представляет собой S(O)2R3.

23. Соединения по п.1, которые представляют собой

(11β,17β)-11-[4-(метилсульфанил)фенил]-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он;

(11β,17β)-11-[4-(этилсульфанил)фенил]-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3он;

(11β,17β)-l7-гидрокси-11-{4-[(RS)-метилсульфинил]фенил}-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он;

(11β,17β)-11-[4-(этилсульфонил)фенил]-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он;

(11β,17β)-11-[4-(бензилсульфанил)фенил]-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он;

N-[{4-[(11β,17β)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]фенил}(RS)(метил)оксидо-l6-сульфанилиден]-4-метилбензолсульфонамид;

(11β,17β)-17-гидрокси-11-[4-(RS-метилсульфонимидоил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он;

(11β,17β)-17-гидрокси-11-[4'-(метилсульфанил)бифенил-4-ил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он;

(11β,17β)-17-гидрокси-11-[4'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он;

N-[{4'-[(11β,17β)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]бифенил-4-ил}(RS)(метил)оксидо-l6-сульфанилиден]-4-метилбензолсульфонамид;

(11β,17β)-17-гидрокси-11-[4'-(RS-метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он;

(11β,17β)-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)-11-(4'-сульфанилбифенил-4-ил)эстра-4,9-диен-3-он;

4'-[(11β,17β))-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]-N,N-диметилбифенил-4-сульфонамид;

4-[(11β,17β)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]-N,N-диметилбензолсульфонамид.

24. Применение соединение по любому из пп.1-23 для лечения и профилактики фибром матки, эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции.

25. Применение соединения по любому из пп.1-23 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики фибром матки, эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции.

26. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики фибром матки, эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции, которое содержит соединение, как оно определено в любом из пп.1-23, в комбинации с другим активным веществом, выбранным из СМЭР, СДЭРов, антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, ингибиторов киназы, ингибиторов ангиогенеза, гестагенов, эстрогенов и/или цитостатиков.

27. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики фибром матки, эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции, которое содержит соединение, как оно определено в любом из пп.1-23, в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически пригодным наполнителем.

Текст

Смотреть все

ПРОИЗВОДНЫЕ 17-ГИДРОКСИ-17-ПЕНТАФТОРЭТИЛ-ЭСТРА-4,9(10)-ДИЕН-11 АРИЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ Изобретение относится к производным 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)-диен-11 арила формулы I с прогестерон-антагонизирующим действием и способу их получения, их применению для лечения и/или профилактики заболеваний и их применению для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности фибром матки(миомы, лейомиома матки), эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом,гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТЧУАЛ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE) Изобретение относится к производным 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)-диен-11-арила формулы I с прогестерон-антагонизирующим действием и способу их получения, их применению для лечения и/или профилактики заболеваний и их применению для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности фибром матки (миомы, лейомиома матки), эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции. Эти соединения являются важными фармацевтическими активными веществами. В частности,их можно использовать для изготовления фармацевтических препаратов для лечения фибром матки или эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции. Для лечения фибром матки и эндометриоза, соединения согласно изобретению можно также назначать последовательно в комбинации с гестагенами. В такой схеме лечения соединения согласно изобретению можно назначать в течение 1-6 мес., с последующим перерывом в лечении или последующим лечением гестагеном в течение 2-6 недель или последующим лечением пероральным контрацептивом (ПК-комбинации) в течение такого же периода. Эффективность соединений согласно изобретению в качестве антагонистов прогестероновых рецепторов была продемонстрирована in vitro в исследованиях трансактивации и in vivo у крыс (прерывание беременности на раннем сроке). Впервые соединения с антагонистическим действием на прогестероновый рецептор (конкурентные антагонисты прогестероновых рецепторов) стали известны в 1982(RU 486; ЕР 57115) и с тех пор многие из них были описаны. Антагонисты прогестероновых рецепторов с фторированной 17-боковой цепью были опубликованы в WO 98/34947 и Fuhrmann et al., J. Med. Chem. 43, 5010-5016(2000). Соединения с фторированной 17-боковой цепью, описанные в WO 98/34947, как правило обладают очень сильной антагонистической активностью в отношении прогестеронового рецептора. Соединения являются очень сильнодействующими, и поэтому предпочтительными в WO 98/34947 являются 11(4-ацетилфенил)-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17-прегна-4,9-диен-3-он,11-(4 ацетилфенил)-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17-прегна-4-ен-3-он и 6'-ацетил-9,11 дигидро-17-гидрокси-17-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11]естер-4-ен-3-он. Эти соединения в значительной степени трансформируются in vivo в различные метаболиты, некоторые с сильной, а другие со сниженной фармакологической активностью. Метаболизм происходит в основном по 4-заместителю 11-фенильного остатка. Соединения, описанные в WO 2008/058767, являются, по крайней мере, частично, метаболитами соединений, описанных в WO 98/34947. Задачей настоящего изобретения является обеспечить доступные сильнодействующие конкурентные антагонисты прогестероновых рецепторов и таким образом создать альтернативы для лечения гинекологических заболеваний. Было обнаружено, что соединения согласно изобретению являются особенно подходящими для решения этой задачи. В частности, соединения с алкилсульфанильными и алкилсульфонильными группами проявляют очень высокую антагонистическую активность в отношении прогестеронового рецептора, т.е. они ингибируют действие прогестерона на его рецептор. Также было обнаружено, что соединения с алкилсульфонильными группами, по сравнению с например, с алканоильными группами, имеют намного более высокую метаболическую, а также химическую стабильность к температуре, свету и окислительному стрессу. Например, соединение (11,17)-17-гидрокси-11-[4(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он (пример 4) демонстрирует, по сравнению с соответствующим аналогом с алканоильной или гидроксиалканоильной группой (11-(4 ацетилфенил)-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17-прегна-4,9-диен-3-он или 20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-11-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17-прегна-4,9-диен-3-он),неожиданно высокую стабильность при тепловой нагрузке, под влиянием УФ-света и неожиданно низкую чувствительность к окислению. Соединения с алкилсульфонимидоильной группой в положении 4 11-фенильного кольца обладают,несмотря на иногда более низкую активность in vitro, очень сильным действием in vivo. Эти соединения являются, по крайней мере частично, пролекарствами соответствующих сульфонов, и соединения с алкилсульфонимидоильными группами обладают явно лучшей растворимостью в воде. Также является неожиданным, что оба соединения с алкилсульфонильной группой, и соединения с алкилсульфонимидоильными группами, особенно соответствующие метальные соединения, имеют низкий ингибирующий потенциал в отношении исследуемых CYP-изоферментов CYP1A2, CYP2C8,CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4, и вплоть до максимальной концентрации, растворимой или используемой в анализе (минимум 10 мкМ, максимум 20 мкМ), не достигалось 50% ингибирование в любом исследуемом случае. Эти in vitro полученные данные предполагают, для исследуемых веществ, особенно низкий риск взаимодействий с совместно вводимыми лекарственными средствами относительно CYP-ингибирования. Кроме того, для (11,17)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра 4,9-диен-3-она, особенно благоприятный профиль безопасности (в кратковременных и постоянных ис-1 025150 следованиях) был обнаружен в преклинических исследованиях на грызунах и негрызунах. Настоящее изобретение относится к производным 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)диен-11-арила с общей химической формулой I в которой R1 представляет собой остаток Y или фенильное кольцо, замещенное один или два раза остатком Y, Y выбран из группы, которая включает SR2, S(O)R3, S(O)2R3, S(O)(NH)R3, S(O)(NR4)R3,S(O)2NR9R10;R2 представляет собой водород или C1-C6-алкил или C7-C10-аралкил или арил;R4 представляет собой группу S(O)2R6;R6 представляет собой фенил или 4-метилфенил;X представляет собой атом кислорода, NOR7 или NNHSO2R7;R9, R10 независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает водород, C1-C10-алкил или арил или в качестве альтернативы представляют собой, вместе с атомом азота, 3-8-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо и их соли, сольваты или сольваты солей, включая все кристаллические модификации. В зависимости от их структуры, соединения согласно изобретению общей формулы I могут существовать в стереоизомерных формах (энантиомеры, диастереомеры). Поэтому изобретение включает энантиомеры или диастереомеры и их соответствующие смеси, включая рацематы. Стереоизомерно одинаковые компоненты можно выделить известным способом из указанных смесей энантиомеров и/или диастереомеров. Каждый из указанных заместителей на стероидном скелете может быть как в а-положении, так и в Р-положении. Кроме того, заместители на стероидном скелете, который содержит двойную связь и в котором двойная связь на каждом атоме имеет по крайней мере один заместитель, который не является водородом, могут быть как Е-, так и Z-сконфигурироваными. Если соединения согласно изобретению могут существовать в таутомерных формах, настоящее изобретение включает все таутомерные формы. Физиологически безвредные соли соединений согласно изобретению являются предпочтительными как соли в рамках настоящего изобретения. Однако, соли,которые не являются сами по себе подходящими в фармацевтических целях, но могут, например, быть использованы для выделения или очистки соединений согласно изобретению, также включены. Физиологически безвредные соли соединений согласно изобретению включают - когда они имеют основную функцию - соли с неорганическими или органическими кислотами, в частности минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например, соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталин-дисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты. Физиологически безвредные соли соединений согласно изобретению включают - когда они имеют кислотную функцию - соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов или аммониевые соли, такие как те, которые можно получить путем реакции с соответствующими неорганическими или органическими основаниями. Можно упомянуть в качестве примера и предпочтительно соли щелочных металлов (например, натриевые и калиевые соли), соли щелочноземельных металлов (например, кальциевые и магниевые соли) и аммониевые соли, происходящие от аммиака или органических аминов с 116 атомами углерода, таких как, например и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин,этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, бицикло-гексиламин, диметиламино-этанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин,N-метилпиперидин, N-метилглукамин, D-метилглукамин, этилглукамин, 1,6-гексадиамин, глюкозамин,N-метилглицин, 2-амино-1,3-пропандиол, трис-гидроксиметил-аминометан и 1-амино-2,3,4-бутантриол. Те формы соединений согласно изобретению, которые демонстрируют, в твердом или жидком состоянии, образование эддуктов с молекулами растворителя, называют сольватами в рамках изобретения. Растворитель может присутствовать в стехиометрических или даже нестехиометрических пропорциях. В случае стехиометрических сольватов, их также называют полу-, (семи-), моно-, секви-, ди-, три-, тетра-,-2 025150 пента-, и т.д. сольватами. Гидраты являются особенной формой сольватов, где имеет место координирование с водой. Кроме того, настоящее изобретение также включает пролекарства соединений согласно изобретению. Термин "пролекарства" включает соединения, которые, когда они присутствуют в организме, превращаются в соединения согласно изобретению, например с помощью ферментативных или гидролитических процессов. В рамках настоящего изобретения, если не указанно иначе, заместители имеют следующие значения: Алкил представляет собой линейные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода,например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, сек-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил. Арил представляет собой моно- трициклический ароматический, замещенный или незамещенный карбоциклический остаток, например фенил, нафтил, который может быть замещен один или несколько раз галогеном (F, Cl, Br, I), ОН, О-алкилом, СО 2 Н, CO2-алкилом, NH2, NH(C1-C10-алкилом), N(C1-C10 алкилом)2, в частности N(СН 3)2, NO2, N3, CN, C1-C10-алкилом, C1-C10-перфтор-алкилом, C1-C10-ацилом,C1-C10-ацилокси группами. Гетероарил представляет собой ароматический, моно- или бициклический остаток с, как правило,5-10, предпочтительно 5-6 атомами в кольце, и до 5, предпочтительно до 4 гетероатомов из серий S, О иN, например и предпочтительно для бензофуранил, бензотиофенил, хинолинил, фурил, имидазолил, индазолил, индолил, изохинолинил, оксазолил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, тиазолил,тиенил, пиразолил, изоксазолил, пиразинил, хинолил или тетразолил. Аралкил представляет собой аралкильные группы, которые могут содержать до 14 атомов углерода,предпочтительно 6-10 атомов углерода в кольце, и 1-8, предпочтительно 1-4 атома углерода в алкильной цепи. Аралкильными остатками, которые могут быть рассмотрены, являются, например, бензил, фенилэтил, нафтилметил, нафтилэтил, фурилметил, тиенилэтил, пиридилпропил. Кольца могут быть замещены один или несколько раз галогеном, ОН, О-алкилом, СО 2 Н, CO2-алкилом, NH2, NH(C1-C10-алкилом),N(C1-C10-алкилом)2, NO2, N3, CN, C1-C20-алкилом, C1-C10-перфторалкилом, C1-C20-ацилом,C1-C20-ацилокси группами. Когда остатки в соединениях согласно изобретению замещены, если не указано иначе, остатки могут быть замещены один или несколько раз. В рамках настоящего изобретения,для всех остатков, которые имеют место более одного раза, их значение является независимым друг от друга. Замещение одним, двумя или тремя идентичными или разными заместителями является предпочтительным. Замещение одним заместителем является особенно предпочтительным. Предпочтительными являются соединения формулы (I) в которой R1 представляет собой остаток Y или фенильное кольцо, замещенное один раз остаткомR3 представляет собой C1-C6-алкил, предпочтительно метил или этил, R4 представляет собой группуX представляет собой кислород, R6 представляет собой фенил или 4-метилфенил;R9, R10 независимо друг от друга представляют собой водород или C1-C6-алкил, или фенил и их соли, сольваты или сольваты солей. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R1: S(O)2R3, X: О и R3:C1-C6-алкил, в частности те, в которых R3 означает метил. Также особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R1: S(O)(NH)R3, X: О и R3: C1-C6-алкил, в частности те, в которых R3 означает метил. Предпочтительно остаток R1 может быть как в R-, так и в S-конфигурации, и в любом их соотношении. Также предпочтительными являются следующие соединения:(пример 13); 4'-[(11, 17)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]-N,N-диметилбифенил-4 сульфонамид (пример 14); 4-[(11,17)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]-N,Nдиметилбензолсульфонамид (пример 15). Индивидуально указанные определения остатков в соответствующих комбинациях или предпочтительных комбинациях остатков также заменены любыми определениями остатков некоторой другой комбинации независимо от соответствующих указанных комбинаций остатков. Комбинации двух или большего количества вышеуказанных предпочтительных диапазонов являются еще более предпочтительными. Было обнаружено, что соединения согласно изобретению и/или производные демонстрируют хорошее прогестерон-антагонизирующее действие. В нескольких клинических исследованиях было обнаружено, что лечение антагонистами прогестероновых рецепторов (мифепристон, асоприснил, Проэллекс) может привести к значительному уменьшению фибром матки и значительному сокращению симптомов, связанных с указанными фибромами матки. Кроме того, клинические исследования показали, что во время лечения указанными антагонистами прогестероновых рецепторов,симптомы, вызванные эндометриозом (особенно боли) могут также значительно сократиться.(В вышеприведенной формуле А и В имеют следующее значение: =O; -ОН/-Н или -OH/-C2F5). Принцип получения соединений общей формулы I показан в схеме . Соединения с общей химический формулой I получают начиная с (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S,17'S)-5,5,13'-триметил-1',2',7',8',12',14',15',16',17'декагидро-6'Н-спиро[1,3-диоксан-2,3'-[5,10]эпоксициклопента[а]фенантрен]-17'-ола (для изготовления см. Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985) аналогично способу, описанному в WO 98/34947 и вWO 2008/058767. После окисления гидроксильной группы в положении 17 стероидного скелета введение 17-пентафторэтильной боковой цепи в соответствующие 17-кето соединения проводят согласно способам, описанным в WO 98/34947 и в WO 2008/058767. Введение 11-фенильных заместителей проводят путем сопряженного присоединения реагентов - арильных реактивов Гриньяра или ариллития при катализе медью. Получают соединения общей формулы II, где R8 может иметь все значения, указанные дляR1 и дополнительно может быть гидрокси, C1-C10-алкокси, бензилокси, C1-C10-алканоилокси, бензоилок-4 025150 си, силилоксил, алкоксиалкилокси группой Cl, Br, I или группой CmFm+1SO3 с m=1-4 и А и/или В означает карбонильную группу или 17-ОН/17-Н группу или 17-OH/17-C2F5 группу. Затем из соединений общей формулы II можно получить соединения общей формулы I. Для этого, функциональные группы необязательно дополнительно модифицируют. Можно упомянуть, в частности, окисление сульфидов до сульфоксидов или сульфонов с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, и образование сульфоксиминов из сульфидов путем добавления Хлорамин-Т-Тригидрат и последующего окисления до соответствующего защищенного сульфоксимина, который потом выделяют, например, путем кислотного расщепления. Однако, в качестве альтернативы, также можно использовать способы,известные специалисту в данной области техники, начиная с соответствующих сульфоксидов. Для соединений, в которых есть бифенильный остаток в положении 11 стероидного скелета, это можно провести либо непосредственно путем сопряженного присоединения реагентов - диарильных реактивов Гриньяра или диариллития при катализе медью или в качестве альтернативы, например, с помощью катализируемых палладием реакций сочетания соответствующих функционализированных 11-фенильных производных, например, с фенилтрифлатом или фенилнонафлатом. Как правило, вначале можно вводить как 11-фенильный остаток, так и 17-пентафторэтильную боковую цепь. Функциональные группы, особенно 3-кето группа, тем временем являются необязательно защищенными, например, в виде кеталя. В качестве кетальной защитной группы, можно, например, упомянуть этилендиокси или 2,2-диметилпропилен-1,2-диокси группу. Гидроксильные группы являются, например, защищенными в виде метоксиметилового, метоксиэтиловых, тетрагидропираниловых, бензиловы, или силил эфиров. Затем, на подходящей стадии, защитные группы отщепляют с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Во время расщепления 3-кетальной на 3-кето группу стероидного скелета,необязательно все еще присутствующую 5-гидроксильную группу удаляют, так что образуются соединения общей формулы 1. Если получение исходных соединений не описано в данной заявке, способы их получения являются известными специалисту в данной области техники или их можно получить аналогично известным соединениям или способам, описанным в данном документе. Смеси изомеров можно разделить на отдельные соединения обычными способами, например, путем кристаллизации, хроматографии или образования солей. Получение солей осуществляют обычным способом, путем добавления эквивалентного количества или чрезмерного количества основания или кислоты, необязательно в растворе, к раствору соединения с общей химической формулой I, с необязательным отделением осадка или обработки раствора обычным способом. Полученные соединения формулы (I) необязательно превращают, с помощью соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот в их сольваты, соли и/или сольваты солей. Общие определения вышеуказанных остатков или указанных в предпочтительных диапазонах применяют как для конечных продуктов формулы (I), так и соответственно для исходных веществ или промежуточных соединений, необходимых в каждом случае для получения. Соединения согласно изобретению демонстрируют непредвидимый, ценный фармакологический,фармакокинетический и фармакодинамический профиль действия. Поэтому они являются подходящими для применения в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний у людей и животных. Фармацевтическую эффективность соединений согласно изобретению можно объяснить их действием в качестве антагонистов прогестероновых рецепторов, и таким образом их антагонизирующим действием на прогестероновый рецептор. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний на основе гормонозависимых гиперпролиферативных процессов, предпочтительно гинекологических заболеваний, в частности фибром матки, эндометриоза или гормонозависимого рака молочной железы. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеуказанных заболеваний. Другой объект настоящего изобретения включает соединения согласно изобретению для применения в способе лечения и/или профилактики фибром матки, эндометриоза и гормонозависимого рака молочной железы. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединений согласно изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеуказанных заболеваний. Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеуказанных заболевания, с использованием 0,1-100 мг соединений согласно изобретению в сутки на пациента при лечении фибром матки или эндометриоза и для контрацептивного использования или 0.1-500 мг соединений согласно изобретению в сутки на пациента при заболеваниях,связанных с новообразованиями (например, менингиома или гормонозависимые новообразования, на-5 025150 пример, рак молочной железы) и для экстренная контрацепция. Другой объект настоящего изобретения включает лекарственные средства, которые содержат по крайней мере одно соединение согласно изобретению и по крайней мере одно или несколько других активных веществ, в частности для лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний. Для лечения заболеваний, связанных с новообразованиями, можно вводить либо одновременно, либо последовательно, например, следующие активные вещества/классы активных веществ: СМЭР, СДЭР,антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, ингибиторы киназы, ингибиторы ангиогенеза и/или цитостатики. Для лечения фибром матки или эндометриоза, соединения согласно изобретению можно объединить одновременно или последовательно с гестагенами или комбинациями эстрогенов и гестагенов. Режимы применения антагонистов прогестероновых рецепторов/гестагена описаны в WO 96/15794(Moller et al., Bayer Schering Pharma AG). Режимы - необязательно повторяющиеся - где антагонист прогестероновых рецепторов вводят в течение 2-4 мес., с последующим введением гестагена в течение 1-4 недель, являются очень подходящими для лечения фибром матки и эндометриоза. Введение антагониста прогестероновых рецепторов в течение 84 дней, с последующим введением гестагена в течение 14 дней необязательно повторяющееся - является особенно подходящим. Одновременное или последовательное введение соединений согласно изобретению, например, с СМЭР, СДЭР и эстрогенами можно рассматривать для лечения недомоганий, связанных с менопаузой. СМЭР (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов) представляют собой соединения, которые являются тканеселективными и обладают антиэстрогенным или эстрогенным действием, например, в матке они ингибируют действие эстрогена, но в костях они имеют нейтральное или подобное эстрогену действие. Примерами являются кломифен, ралоксифен, тамоксифен, торимифен, базедоксифен, ласофоксифен и ормелоксифен. Селективные дестабилизаторы эстрогеновых рецепторов (СДЭР) представляют собой фармацевтические препараты, которые полностью антагонизируют эстрогеновый рецептор ('чистые антиэстрогены' без эстрогенного активного компонента) и приводят к понижающей регуляции рецептора (например,фулвестрант, ZK-703 и ZK-253 (Hoffmann J. et al., J Natl Cancer Inst 2004, 96:210-218) и соединения, описанные в WO 98/007740, WO 99/33855 и WO 03/045972. Антиэстрогенами являются соединения, которые полностью антагонизируют эстрогеновый рецептор, например фулвестрант. Ингибиторы ароматазы ингибируют фермент ароматазу и поэтому ароматизацию андрогенов до эстрогенов. Они включают, среди прочего, анастрозол, летрозол, эксеместан, ворозол, форместанс и фадрозол. Ингибиторы киназы представляют собой ферменты, которые переносят фосфатный остаток из АТР в другие субстраты, и, в частности, в гидроксильные группы, такие как, например, сорафениб (Нексавар) или иматиниб (Гливек). Ингибиторы ангиогенеза, например, Авастин, уменьшают или блокируют снабжение соссудов и поэтому и поступление крови в новообразование. Цитостатики, например, цисплатин,таксол, Таксотер, являются натуральными или синтетическими веществами, которые ингибируют(подавляют) рост клеток или деление клеток. Гестагены представляют собой, в контексте настоящего изобретение, либо натуральный прогестерон сам по себе, либо синтетические производные, которые подобно прогестерону, связываются с прогестероновым рецептором и, при дозировке выше ингибирующей овуляцию дозы, ингибируют овуляцию. В качестве примеров синтетических производных, можно упомянуть дроспиренон, гестоден, левоноргестрел, ципротерон ацетат, десогестрел и 3-кетодесогестрел, норэтистерон, норэтистерон ацетат и диеногест. Комбинации гестагенов и эстрогенов представляют собой комбинации активных веществ, которые содержатся в пероральных контрацептивах, которые являются известными per se, например Ясмин, Фемован, Триквилар, Марвелон, ДЖАЗ и т.д. Соединения согласно изобретению могут действовать систематично и/или локально. С этой целью их можна применять подходящим способом, например, пероральным, внутриматочным, интравагинальным, парентеральным, пульмональным, назальным, сублингвальным, лингвальным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным, конъюнктивальным, или ушным путем или в виде имплантанта или стента. Внутриматочно означает, в частности, применение с помощью ВМС (внутриматочная система) или ВМК (внутриматочный контрацептив). Интравагинальное применение можно осуществлять, среди прочего, с помощью ИВК/ВКС (интравагинальным кольцо/вагинальная кольцевая система). Формы для внутриматочного или интравагинального применения (ср. например, WO 01/47490, особенно стр. 1,строка 10-строка 5, строка 13 и строка 7, строка 19-строка 58, строка 6, или для вагинальных колец:WO 06/010097, особенно стр. 10, строка 22-стр. 14, строка 28) могут содержать соединения согласно изобретению и несиликоновые и/или силиконовые полимеры, в частности также эластомеры на основе силоксана (ср. WO 01/47490, особенно стр. 7, строка 19-стр. 15, строка 15). Для этих путей введения, соединения согласно изобретению можно вводить в пригодных лекарственных формах. Лекарственные формы быстрого высвобождения и/или замедленного высвобождения, функционирующие в соответствии с предыдущим уровнем техники, являются пригодными для перорального введения, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфной и/или расстворенной форме, например, таблетки (таблетки, не покрытые оболочкой или таблетки, покрытые оболочкой, например, с энтеросолюбильными покрытием или покрытием замедленного растворения или нерастворимым покрытием, которые контролируют высвобождение соединений согласно изобретению),таблетки или пленки/пластинки, которые быстро распадаются в ротовой полости, пленки/ лиофилизаты,капсулы (например, твердые желатиновые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки, покрытые оболочкой, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы. Парентеральное применение можно осуществлять при избежании стадии абсорбции (например,внутривенно, внутриартериально, интракардиально, интраспинально или интралюмбарно) или с включением абсорбции (например, внутримышечно, подкожно, интрадермально, перкутанно или интраперитонеально). Инъекционные и инфузионные препараты в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков, среди прочего, являются пригодными в качестве лекарственных форм для парентерального введения. Для других путей введения, пригодными являются, например, ингаляционные лекарственные формы (включая порошковые ингаляторы, распылители), назальные капли, растворы, и спреи; таблетки для сублингвального, сублингвального или буккального введения, пленки/пластинки или капсулы, суппозитории, ушные или глазные препараты, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, взбалтываемые смеси), липофильные суспензии, мази, крема, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, имплантанты или стенты. Соединения согласно изобретению можно преобразовать в вышеуказанные лекарственные формы. Это можно осуществить в способом, известным per se, путем смешивания с инертными, нетоксичными,фармацевтически пригодными наполнителями. Эти наполнители включают, среди прочего, веществаносители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергирующие веществи или смачивающие агенты (например,додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связывающие агенты (например, поливинилпирролидон), синтетические и натуральные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, например,оксиды железа) и вкусовые добавки и/или ароматизаторы. Другой объект настоящего изобретения включает лекарственные средства, которые содержат по крайней мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными наполнителями, и их применение для вышеуказанных целей. Тем не менее, необязательно может быть необходимо отклониться от указанных количеств, а именно, в зависимости от веса тела, пути введения, индивидуальной реакции на активное вещество, типа препарата и точки времени или интервала, когда осуществляется применение. Таким образом, в некоторых случает может быть достаточно применять меньше, чем вышеуказанное минимальное количество, тогда как в других случаях указанный высший предел должен быть превышен. В случае введения большего количества, можно порекомендовать распределить его по несколько индивидуальных доз на протяжении дня. Процентные соотношения в следующих исследованиях и примерах представляют собой, если не указано иначе, процентные соотношения по массе; части представляют собой массовые части. Пропорции растворителей, соотношения разбавления и показатели концентрации для жидкостей/жидких растворов всегда относятся к объему. Следующие примеры служат для того, чтобы раскрыть изобретение, никоим образом не ограничивая его. Пример 1. 50 г (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-5,5,13'-триметил-1',2',6',7',8',12',13',14',15',16'-декагидро-17'Н-спиро[1,3 диоксан-2,3'-[5,10]эпоксициклопента[а]фенантрен]-17'-он (для получения см. Tetrahedron Lett. 26,2069-2072 (1985) добавляли к 116 г конденсированного пентафторйодэтана в 500 мл абсолютного толуола при -70 С. 290 мл 1.5-молярного раствора комплекса метиллитий-бромид лития в диэтиловом эфире добавляли к смеси при такой же температуре. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при 0 С. Затем реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт растворяли в 200 мл ацетона и добавляли 450 мл воды. Осажденный продукт отфильтровывали и сушили в вакууме. Выход 61.6 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):= 6.04 brd (1H); 3.60 d (1H); 3.35-3.50 m (3H); 2.51 dbr (1H); 1.06 s (3 Н); 0.93 s (3 Н); 0.85 s (3 Н). 1.23 г магния стружки суспендировали в 5 мл ТГФ и 50 мкл дибромэтан добавляли, при перемешивании. Раствор 10.31 г 1-бром-4-(метилтиофенил)бензол в 60 мл ТГФ добавляли к суспензии таким образом, чтобы температура реакции не поднималась выше 55 С. Затем смесь перемешивали в течение дополнительного часа. Затем полученный раствор охлаждали до 0 С. Добавляли 151 мг CuCl и смесь перемешивали в течение дополнительных 15 мин при 0 С. Затем добавляли раствор 5 г вещества, описанного в примере 1 а) в 50 мл ТГФ. Затем реакционной смеси позволяли достичь 23 С в течение приблизительно 3 ч, с перемешиванием, и затем ее перемешивали при этой температуре в течение дополнительных 10 ч. Затем насыщенный водный раствор NH4Cl добавляли к реакционной смеси, с внешним охлаждением. Перемешивание продолжали в течение 30 мин и затем смесь экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с последующей кристаллизацией из смеси дихлорметана и диизопропилового эфира. В результате получали 5.72 г указанного в заглавии соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 7.50 d (2 Н); 7.30 d (2 Н); 4.41 s (1H); 4.28 dbr (1H); 3.40-3.60 m (4H); 2.51 s (3H); 1.05 s (3H); 0.87 s (3H); 0.53 s (3H). 500 мг соединения, описанного в 1b) растворяли в 15 мл метанола. 360 мкл полуконцентрированной серной кислоты добавляли и продолжали перемешивание в течение 3 ч при 23 С. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 297 мг указанного в заглавии соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 7.20 d (2H); 7.13 d (2H); 5.80 sbr (1H); 4.45 dbr (1H);2.51 s (3 Н); 0.68 s (3 Н). Пример 2. Как и в примере 1b), 2.7 г указанного в заглавии соединения получали из 3 г соединения, описанного в 1 а), 888 мг стружки магния, 91 мг CuCl и 7.94 г 1-бром-4-(этилтиофенил)бензола в ТГФ. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 7.50 d (2H); 7.38 d (2H); 4.43 s (1H); 4.39 dbr (1H); 3.40-3.60 m (3H); 2.95 q (2H); 1.30 t (3H); 1.07 s (3H); 0.87 s (3H); 0.53 s (3H). Как и в примере 1 с), 125 мг указанного в заглавии соединения получали из 200 мг соединения, полученного в 2 а) путем реакции с полуконцентрированной серной кислотой в метаноле. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 7.21 d (2H); 7.08 d (2H); 5.78 sbr (1H); 4.43 dbr (1 Н); 2.93 q (2H); 1.29 t 180 мкл 30% раствора пероксида водорода добавляли к 0.5 мл трифторуксусной кислоты при 23 С. Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем смесь добавляли к суспензии, охлаждали до 10 С, 533 мг соединения, полученного в примере 1 с), в 1.8 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч при 10 С. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду. Ее перемешивали в течение дополнительных 2 ч и затем осажденный продукт отфильтровывали. Полученный сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 146 мг указанного в заглавии соединения и 123 мг соединения, описанного в примере 4. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):= 7.58 d (2H); 7.38 d (2H); 5.80 sbr (1H); 4.50 dbr (1H); 2.71 s (3H); 0.58 s 5 г соединения, описанного в примере 1b) растворяли в смеси 140 мл ТГФ и 140 мл метанола. Раствор 20 г Оксон в 94 мл воды добавляли медленно по каплям при 0 С. Затем смесь перемешивали в течение дополнительных 3.5 ч при 0 С. Затем смесь воды и дихлорметана добавляли к реакционной смеси. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 3.8 г указанного в заглавии соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 7.86 d (2H); 7.40 d (2H); 5.81 sbr (1H); 4.50 dbr (1H); 3.07 s(3H); 0.51 s Как и в примере 4, после очистки с помощью хроматографии на силикагеле 183 мг указанного в заглавии соединения получали путем реакции 400 мг соединения, описанного в примере 2 а) с 1.56 г Оксон в смеси 10 мл ТГФ и 10 мл метанола. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):= 7.82 d (2H); 7.40 d (2H); 5.80 Как и в примере 1b), 6.65 г указанного в заглавии соединения получали из 8.5 г соединения, описанного в 1 а), 2.64 г стружки магния, 171 мг CuCl и 30.36 г 1-бензилсульфанил-4-бромбензола в ТГФ. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 7.13-7.30 m (7H); 7.10 d (2H); 4.44 s (1H); 4.27 dbr (1H); 4.05 s (2H); 3.40-3.60 m (4H); 1.05 s (3H); 0.87 s (3H); 0.51 s (3H). Как и в примере 1 с), 1.02 г указанного в заглавии соединения получали из 1.62 г соединения, описанного в примере 6 а) путем реакции с полуконцентрированной серной кислотой в метаноле. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 7.15-7.40 m (7H); 7.06 d (2H); 5.78 sbr (1H); 4.40 dbr (1H); 4.08 s (2H); 0.59 s (3H). Пример 7. 3 г вещества, описанного в примере 1b) суспендировали в 80 мл ацетонитрила. 1.64 г Хлорамин-ТТригидрат добавляли и продолжали перемешивание в течение 20 ч при 23 С. Затем реакционную смесь разбавляли 70 мл дихлорметана. После отфильтровывания осажденного хлорида натрия смесь концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 3.16 г указанного в заглавии соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 7.74 d (2H); 7.49 d (2H); 7.38 d (2H); 7.18 d (2H); 4.40 s (1H); 4.33 dbr 3.16 г соединения, полученного в 7 а) растворяли в 2.5 мл ацетонитрила и 1.6 мл метанола. 1.22 г карбоната натрия и добавляли 2.34 мл раствора 30% пероксида водорода. Затем смесь перемешивали в течение 2.5 ч при 23 С. Затем реакционную смесь выливали в воду. Ее экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 2.56 г указанного в заглавии соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 7.78-8.00 m (4H); 7.51 d (2H); 7.31 d (2H); 4.50 s (1 Н); 4.44 dbr (1H); 3.45-3.67 m (7H); 2.46 s (3H); 1.09 s (3H); 0.91 s (3H); 0.51 s (3 Н) (смесь диастереомеров). с) N-[4-[(l 1 р,17)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]фенил(RS)(метил) оксидо-6-сульфанилиден]-4-метилбензол сульфонамид Как и в примере 1 с), 2.2 г указанного в заглавии соединения получали из 2.72 г соединения, полученного в 7b) путем реакции с полуконцентрированной серной кислотой в метаноле. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 7.95 d (2H); 7.86 d (2H); 7.45 d (2H); 7.28 d (2H); 5.81 sbr (1H); 4.51 500 мг соединения, полученного в примере 7 с) растворяли в 10 мл хлороформа. 1.15 мл концентрированной серной кислоты добавляли при 0 С и перемешивали в течение 7 ч при 0 С. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Затем ее делали основной путем добавления 5% NaOH. Смесь экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 306 мг указанного в заглавии соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 7.91 d (2H); 7.39 d (2H); 5.81 sbr (1H); 4.50 dbr (1H); 3.12 s (3H) + 3.10 2.47 г стружки магния суспендировали в 5 мл ТГФ и добавляли 50 мкл дибромэтана, при перемешивании. Раствор 26.7 г 1-бром-4-(фенилметокси)бензола в 115 мл ТГФ медленно добавляли к суспензии при 65 С. Полученный раствор охлаждали до 0 С. К нему добавляли 301 мг CuCl. Затем перемешивали в течение 10 мин при 0 С и затем медленно добавляли раствор 10 г вещества, описанного в примере 1 а) в 70 мл ТГФ. Реакционной смеси позволяли нагреться до 23 С при перемешивании в течение приблизительно 3 ч и затем ее перемешивали при этой же температуре в течение дополнительных 10 ч. Затем насыщенный водный раствор NH4Cl добавляли к реакционной смеси, с внешним охлаждением. Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин и затем экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с последующей кристаллизацией из смеси дихлорметана и диизопропилового эфира. В результате получали 9.7 г указанного в заглавии соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):= 7.30-7.50 m (5H); 7.12 d (2H); 6.88 d (2H); 5.02 s (2 Н); 4.43 s (1H); 4.28 dbr (1H); 3.50-3.60 m (3 Н); 3.42 d (1H); 1.06 s (3 Н); 0.87 s (3 Н); 0.56 s (3 Н). 5.53 г формиата аммония и 972 мг палладия на активированном древесном угле (10%) добавляли к раствору 9.72 г соединения, описанного в 9 а) в 100 мл метанола. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 23 С и затем фильтровали на Целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. В результате получали 8.5 г сырого продукта, который использовали на следующей стадии без очистки. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 6= 7.05 d (2H); 6.70 d (2H); 4.43 sbr (1H); 4.27 dbr (1H); 3.50-3.58 m (3H); 3.41 sbr (1H); 1.94 s (3H); 0.86 s (3H); 0.54 s (3H). с) 4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-дигидрокси-5',5',13-триметил-17-(пентафторэтил)1,2,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-[1,3]диоксан]-11 ил]фенил-1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонат 14.64 мл 1.6-молярного раствора н-бутиллития в гексане добавляли при 0 С к раствору 9.16 г соединения, описанного в 9b) в 100 мл абсолютного ТГФ. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0 С и затем медленно добавляли 5.62 мл перфторбутан-1-сульфонилфлорида. Затем смесь перемешивали в течение дополнительного 1.5 ч при 0 С. Затем реакционную смесь выливали в смесь 300 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 90 мл 2 н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивали в течение 45 мин и затем экстрагировали несколько раз этилацетата. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Полученный сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 10.1 г указанного в заглавии соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): = 7.28 d (2H); 7.18 d (2H); 4.42 s (1H); 4.34 dbr (1H); 3.50-3.58 m (3H); 3.42 d (1H); 1.05 s (3H); 0.86 s (3H); 0.50 s (3H). 2 мл 2-молярного водного раствора карбоната натрия, 131 мг хлорида лития, 240 мг 4-(метилтио)фенилбороновой кислоты и 192 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к раствору 1.2 г соединения, описанного в 9 с) в смеси 12 мл толуола и 6 мл этанола. Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь этилацетата и воды добавляли к реакционной смеси. Ее экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 927 мг указанного в заглавии соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 7.45-7.55 m (4H); 7.30 d (2H); 7.27 d (2H); 4.45 s (1 Н); 4.35 dbr (1H); 3.40-3.60 m (4H); 2.50 s (3H); 1.07 s (3H); 0.97 s (3H); 0.58 s (3H). Как и в примере 1 с), 82 мг указанного в заглавии соединения получали из 120 мг соединения, полученного в 9d) путем реакции с полуконцентрированной серной кислотой в метаноле. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):= 7.45-7.58 m (4H); 7.30 d (2H); 7.24 d (2H); 5.80 sbr (1 Н); 4.50 dbr (1H); 2.50 s (3H); 0.62 s (3H). Пример 10. Как и в примере 9d), 256 мг указанного в заглавии соединения получали из 500 мг соединения, описанного в примере 9 с), и (4-метилсульфонилфенил)бороновой кислоты в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, хлорида лития, 2-молярного водного раствора карбоната натрия в смеси толуола и этанола. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 8.03 d (2H); 7.80 d (2H); 7.58 d (2H); 7.39 d (2H); 4.48 s (1H); 4.45 dbr Как и в примере 1 с), 62 мг указанного в заглавии соединения получали из 110 мг соединения, полученного в 10 а) путем реакции с полуконцентрированной серной кислотой в метаноле. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):= 8.00 d (2H); 7.75 d (2H); 7.55 d (2H); 7.30 d (2H); 5.80 sbr (1 Н); 4.50 Как и в примере 7 а), 715 мг указанного в заглавии соединения получали из 800 мг соединения, полученного в примере 9d) с Хлорамин-Т-Тригидрат в ацетонитриле. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 7.65-7.80 (6 Н); 7.47 d (2H); 7.30 d (2H); 7.18 d (2H);4.45 s (1H); 4.39 Как и в примере 7b), 638 мг указанного в заглавии соединения получали из 709 мг соединения, полученного в примере 11 а) путем реакции с 30% раствором пероксида водорода и карбоната натрия в смеси ацетонитрила и метанола. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 8.04 d (2H); 7.87 d (2H); 7.78 d (2H); 7.50 d (2H); 7.35 d (2H); 7.27 d Как и в примере 1 с), 523 мг указанного в заглавии соединения получали из 633 мг соединения, полученного в 11b) путем реакции с полуконцентрированной серной кислотой в метаноле. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 8.06 d (2H); 7.87 d (2H); 7.78 d (2H); 7.52 d (2H); 7.20-7.35 m (4H); 5.80 sbr (1H); 4.51 dbr (1H); 3.45 s (3 Н); 2.39 s (3 Н); 0.62 s (3 Н) (смесь диастереомеров). Пример 12. Как и в примере 8, 325 мг указанного в заглавии соединения получали из 500 мг соединения, полученного в примере 11 с) путем реакции с концентрированной серной кислотой в хлороформе. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 8.07 d (2H); 7.74 d (2H); 7.55 d (2H); 7.30 d (2H); 5.80 sbr (1H); 4.51 Как и в примере 9d), 478 мг указанного в заглавии соединения получали из 1 г соединения, описанного в примере 9 с) и (4-меркаптофенил)бороновой кислоты в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, хлорида лития, 2-молярного водного раствора карбоната натрия в смеси толуола и этанола. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):= 7.14-7.32 m (8 Н); 4.42 s (1H); 4.30 dbr (1H); 3.40-3.60 m (4H); 1.05 s Как и в примере 1 с), 103 мг указанного в заглавии соединения получали из 200 мг соединения, полученного в 13 а) путем реакции с полуконцентрированной серной кислотой в метаноле. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):= 7.20-7.38 m (6H); 7.11d (2H); 5.78 sbr (1H); 4.42 dbr (1H); 0.61 s (3H). Пример 14. 4'-[(11,17)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]-N,N-диметилбифенил-4 сульфонамид Как и в примере 9d), 235 мг указанного в заглавии соединения получали из 300 мг соединения, описанного в примере 9 с), и [4-[(диметиламино)сульфонил]фенил]бороновой кислоты в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, хлорида лития, 2-молярного водного раствора карбоната натрия в смеси толуола и этанола. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 7.83 d (2H); 7.73 d (2H); 7.52 d (2H); 7.33 d (2H); 4.47 s (1H); 4.39 dbr Как и в примере 1 с), 113 мг указанного в заглавии соединения получали из 230 мг соединения, полученного в 14 а) путем реакции с полуконцентрированной серной кислотой в метаноле. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): = 7.83 d (2H); 7.72 d (2H); 7.55 d (2H); 7.30 d (2H); 5.80 sbr (1H); 4.52 dbr 5.1 мл 2-молярного раствора хлорида диизопропилмагния в диэтиловом эфире разбавляли 10 мл ТГФ, с охлаждением (-10 С). Затем добавляли по каплям 8.12 мл 2.5-молярного раствора н-бутиллития в гексане при -10 С в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч и затем добавляли 15.1 мг CuCl. После перемешивания в течение дополнительных 5 мин добавляли раствор 500 мг вещества, описанного в примере 1 а) в 5 мл ТГФ. Смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч при-10 С и затем медленно нагревали до 23 С. Смесь перемешивали в течение дополнительных 12 ч при 23 С. Затем насыщенный водный раствор NH4Cl добавляли к реакционной смеси, с внешним охлаждением. Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин и затем экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 214 мг указанного в заглавии соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 7.65 d (2 Н); 7.40 d (2 Н); 4.45 s (1H); 4.38 dbr (1H); 3.40-3.60 m (4H); 2.69 s (6H); 1.03 s (3H); 0.89 s (3H); 0.49 s (3H). Как и в примере 1 с), 74 мг указанного в заглавии соединения получали из 100 мг соединения, полученного в 15 а) путем реакции с полуконцентрированной серной кислотой в метаноле. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):= 7.69 d (2H); 7.38 d (2H); 5.80 sbr (1H); 4.04 dbr (1H); 2.68 s(6H); 0.52s(3H) Пример 16. Антагонистическое действие относительно прогестероновых рецепторов в стабильных трансфектантах человеческих клеток нейробластомы (клетки SK-N-МС) с человеческим прогестероновым рецептором А или прогестероновым рецептором В и репортерной конструкцией MTV-LUC. Клетки SK-N-MC (человеческие клетки нейробластомы), которые были стабильно трансфектированы плазмидами, которые экспрессируют человеческий прогестероновый рецептор В (pRChPR-B-neo) или человеческий прогестероновый рецептор A (pRChPR-A-neo) и репортерную конструкцию (pMMTVLUC), инкубировали в течение 24 ч в отсутствии (отрицательный контроль) или в присутствии увеличивающихся количеств соответствующего исследуемого соединения (0.01 нмоль/1, 0.1 нмоль/л, 1 нмоль/л,10 нмоль/л, 100 нмоль/л и 1 мкмоль/л), для определения агонистической эффективности. В качестве положительного контроля ген-репортерной индукции, клетки обрабатывали синтетическим гестагеном промегестоном (0.01 нмоль/л, 0.1 нмоль/л, 1 нмоль/л. 10 нмоль/л, 100 нмоль/л и 1 мкмоль/л). Для определения антагонистической активности, клетки обрабатывали 0.1 нмоль/л промегестона и дополнительно увеличивающимися количествами соответствующего исследуемого соединения (0.01 нмоль/л, 0.1 нмоль/л, 1 нмоль/л, 10 нмоль/л, 100 нмоль/л и 1 мкмоль/л). Активность ген-репортера LUC (LUC = люцифераза) определяли в клеточных лизатах и измеряли как ОСЕ (относительная световая единица). Все измеренные величины представлены в виде процентной эффективности и в виде концентраций EC50 илиIC50. 11-(4-Ацетилфенил)-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17-прегна-4,9-диен-3-он и 20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-11-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17-прегна-4,9-диен-3-он,очень сильнодействующие и поэтому предпочтительные примеры из WO 98/34947 и WO 2008/058767,были протестированы в качестве сравнительных соединений вместе с исследуемым соединением: а) агонистическая активность: ни одно из указанных соединений не демонстрирует агонистической активности;b) антагонистическая активность. Все указанные соединения демонстрируют 100% антагонистическую эффективность. Антагонистическая эффективность соединений представлена в табл. 1. Таблица 1 Пример 17. Исследование на преждевременное прекращение беременности на самках крыс. Действие прогестерона и прогестеронового рецептора является основным предварительным условием для удачной беременности или гестации у млекопитающих. Прогестерон-антагонистическое действие соединений согласно изобретению исследовали на беременных крысах (6 крыс на группу) на 5-7 день после совокупления в обычных жилищных и кормовых условиях. После успешного ручного спаривания беременных животных (наличие спермы в вагинальном мазке на 1 день беременности = 1 д. п.с.) рандомизировали и делили на эксперементальную группу и контрольную группу. Затем каждое животное получало подкожно или перорально 0.15; 0.5; 1.5 или 5 мг/кг исследуемого соединения или 1.0 мл/кг носителя (бензилбензоат/касторовое масло: 1+4 [об./об.]) в сутки от 5 по 7 день (5 д.-7 д. п.с). Аутопсию осуществляли на 9 день (9 д. п.с). В качестве характеристики антагонистического действия в отношении прогестероновых рецепторов, матку исследовали на наличие сайтов нидации. Полное отсутствие, или также наличие патологических, геморрагический или других анормальных сайтов нидации на 9 день (9 д. п.с.) оценивали как аборт. Результаты исследований представлены в табл. 2. Таблица 2 Результаты для крыс (прерывание беременности на раннем сроке)(11,17)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она и (11p,17)-17-гидрокси-11-[4'-(метилсульфонил)-бифенил-4-ил]17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она в микросомах печени человека (МПЧ). Для оценки метаболической стабильности соединений общей формулы I использовали выделенные микросомы печени человека (МПЧ). Инкубирования осуществляли с помощью 2.4 мл раствора МПЧ(0.5 мг/мл модержание белка), 30 мкл исследуемого соединения (конечная концентрация 1 мкМ) и 0.6 мл смеси-кофактора (= NADPH-генерирующая система 3 IU глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы, 14.6 мг глюкоза-6-фосфата, 1.2 мг NADP) при 37 С в 100 мМ фосфатном буфере при рН значении 7.4. Образцы вносили в 6 моментах времени (2-60 мин), осаждали с равным объемом метанола, и восстановление исследуемых веществ, используемых в супернатанте, определяли с помощью анализа ЖХ-МС/МС. Присущий клиренс вещества в препарате микросом печени можно подсчитать на основании времени полужизни,установленного для распада вещества. На основании этого, вместе с различными физиологическими характеристиками по тщательно перемешанной модели, потом можно установить (метаболический) in vivo клиренс в отношении реакций фазы I. In vivo клиренс (метаболический) у человека, установленный соответственно для исследуемых соединений (11,17)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она и (11,17)-17-гидрокси-11-[4'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-17(пентафторэтил)-эстра-4,9-диен-3-она был очень низким: 0.1 Л/ч/кг и 0.01 Л/ч/кг соответственно. Пример 19. Проникновение (11, 17)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра 4,9-диен-3-она в Сасо-2 клетки. Для исследований на проникновения, Сасо-2 клетки с количеством клеток 300000 клеток/мл подсчитывали на фильтрующих вкладках Transwell Clear (полиэстер; размер пор 0.4 мкМ) в 12-луночных клеточных культуральных планшетах в течение по крайней мере 14 дней в клеточной культуральной среде (1.5 мл) при 37 С, 5% СО 2 и 95% атмосферной влажности. Перед исследованием, для проверки"плотности" клеточного монослоя, определяли трансэпителиальную стойкость (TEER значение), которая должна быть больше 300 Ом/см 2. Затем клеточную культуральную среду заменяли горячим буфером для переноса (апикальный 0.5 мл, базолатеральный 1.5 мл) и клетки уравновешивали в нем в течение 5 мин. Исследование на проникновение осуществляли в двух повторностях при концентрации вещества 2 мкМ. В начале эксперимента, 100 мкл (Ап 0 мин) вносили из апикальной части и сразу к нему добавляли 100 мкл ледяного останавливающего раствора. Затем фильтры инкубировали при 37 С со слабым взбалтыванием в течение 90 мин, затем 100 мкл снова вносили из апикальной части (Ап 90 мин) и 400 мкл из базолатеральной части (Баз 90 мин) и в каждом случае добавляли одинаковый объем останавливающего раствора. После дополнительного разбавления образцы с 4-х кратным объемом останавливающего раствора/транспортирующего буфера (1+1), их осаждали в течение ночи при -20 С и супернатант анализировали с помощью ЖХМС/МС. Величину Рарр веществ подсчитывали по следующей формуле:Cres/t - изменение в концентрации вещества через время в рецепторонй части.(11,17)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-даен-3-он продемонстрировал очень высокое проникновение 104 нм/с в этом исследовании. Пример 20. Исследование действия на сердечно-сосудистую систему (вкл. ЭКГ) собак породы бигль под анестезией(11,17)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он,растворенный в смеси PEG 400 и HP-p-CD (60% PEG 400, 40% НР-P-CD 30%), вводили внутривенно самкам собак породы бигль под анестезией. масса тела собак была 9 кг. Было испытано 3 собаки на группу и дополнительно 3 собаки в контрольной группе. 0.1; 0.33 и 1 мг/кг вещества вводили в 3 последовательных инфузиях, в в каждом случае в течение 30 мин. Максимальное количество носителя составляло 0.4 мл на кг в течение 30 мин. Образцы крови животных брали в разные моменты времени. Наивысшим уровнем плазмы (средним для 3 животных) был 1650 нг/мл по завершению третьей инфузии. В исследуемом диапазоне доз, по сравнению с контролем, не наблюдалось никакого биологически значимого действия на сердечно-сосудистую систему (давление в легочной артерии, системное артериальное кровяное давление, частота сердцебиений, ЭКГ). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы IR1 представляет собой остаток Y или фенильное кольцо, замещенное один или два раза остатком Y;R4 представляет собой группу S(O)2R6;R6 представляет собой фенил или 4-метилфенил;R9, R10 независимо друг от друга представляют собой C1-C10-алкил; и его соли. 2. Соединение по п.1, в которомR представляет собой остаток Y или фенильное кольцо, замещенное один раз остатком Y;X представляет собой атом кислорода;R6 представляет собой фенил или 4-метилфенил;R9, R10 независимо друг от друга представляют собой C1-C6-алкил; и его соли. 3. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой S(O)2R3. 4. Соединение по п.3, в котором R3 представляет собой C1-C4-алкил. 5. Соединение по п.4, в котором R3 представляет собой метил. 6. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой S(O)(NH)R3. 7. Соединение по п.6, в котором R3 представляет собой C1-C4-алкил. 8. Соединение по п.7, в котором R3 представляет собой метил. 9. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой SOR3. 10. Соединение по п.9, в котором R3 представляет собой C1-C4-алкил. 11. Соединение по п.10, в котором R3 представляет собой метил. 12. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой SR2. 13. Соединение по п.12, в котором R2 представляет собой водород. 14. Соединение по п.12, в котором R2 представляет собой C1-C6-алкил. 15. Соединение по п.14, в котором R2 представляет собой метил. 16. Соединение по п.12, в котором R2 представляет собой C7-C10-аралкил. 17. Соединение по п.16, в котором R2 представляет собой бензил. 18. Соединения по п.2, в которых R2 представляет собой метил, этил или водород. 19. Соединения по п.1, в которых R3 представляет собой C1-C6-алкил. 20. Соединения по п.4, в которых R3 представляет собой метил или этил. 21. Соединения по п.1, в которых Y представляет собой SR2, или S(O)2R3, или S(O)(NH)R3, где R2 означает водород, метил или этил и R3 означает метил или этил. 22. Соединения по п.1, в которых Y представляет собой S(O)2R3. 23. Соединения по п.1, которые представляют собой(11,17)-17-гидрокси-17-(пентафторэтил)-11-(4'-сульфанилбифенил-4-ил)эстра-4,9-диен-3-он; 4'-[(11,17-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]-N,N-диметилбифенил 4-сульфонамид; 4-[(11,17)-17-гидрокси-3-оксо-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11-ил]-N,Nдиметилбензолсульфонамид. 24. Применение соединение по любому из пп.1-23 для лечения и профилактики фибром матки, эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции. 25. Применение соединения по любому из пп.1-23 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики фибром матки, эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции. 26. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики фибром матки, эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции, которое содержит соединение, как оно определено в любом из пп.1-23, в комбинации с другим активным веществом, выбранным из СМЭР, СДЭРов, антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, ингибиторов киназы, ингибиторов ангиогенеза, гестагенов, эстрогенов и/или цитостатиков. 27. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики фибром матки, эндометриоза, обильных менструальных кровотечений, менингиом, гормонозависимого рака молочной железы и недомоганий, связанных с менопаузой, или для регулирования рождаемости и экстренной контрацепции, которое содержит соединение, как оно определено в любом из пп.1-23, в комбинации с инертным, нетоксичным,фармацевтически пригодным наполнителем.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/567, A61P 5/36, C07J 41/00, C07J 31/00

Метки: способ, производные, 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)-диен-11-арила, применение, заболеваний, лечения, получения

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/23-25150-proizvodnye-17-gidroksi-17-pentaftoretil-estra-4910-dien-11-arila-sposob-ih-polucheniya-i-ih-primenenie-dlya-lecheniya-zabolevanijj.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)-диен-11-арила, способ их получения и их применение для лечения заболеваний</a>

Похожие патенты