8-замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобных рецепторов, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе, способ лечения tlr7- и/или tlr8-опосредованного состояния, способ стимулирования иммунной системы

Номер патента: 18543

Опубликовано: 30.08.2013

Авторы: Джонс Зэкери, Гронеберг Роберт Д., Иэри К.Тодд, Доэрти Джордж А.

Есть еще 15 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. 8-Замещенные бензоазепины, выбранные из соединений, включающих

(1E,4E)-этил-2-амино-8-(пирролидин-1-карбонил)-3Н-бензо[b]азепин-4-карбоксилат,

(1E,4E)-этил-2-амино-8-(4-(метоксикарбонил)фенил)-3Н-бензо[b]азепин-4-карбоксилат,

(1E,4E)-этил-2-амино-8-(4-(метилкарбамоил)фенил)-3Н-бензо[b]азепин-4-карбоксилат,

(1E,4E)-2-амино-N,N-дипропил-8-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил)-3Н-бензо[b]азепин-4-карбоксамид

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Применение бензоазепинов по п.1 в качестве лекарственного средства при лечении TLR7- и/или TLR8-опосредованного состояния у человека или животного.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая бензоазепин по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

4. Применение способа лечения ненормального состояния роста клеток у человека или животного, в котором лечение осуществляют посредством бензоазепинов по п.1 в качестве по крайней мере одного компонента лекарственного средства.

5. Способ лечения TLR7- и/или TLR8-опосредованного состояния у индивидуума, который в этом нуждается, отличающийся тем, что вводят эффективное количество бензоазепина по п.1.

6. Способ стимулирования иммунной системы индивидуума, нуждающегося в этом, отличающийся тем, что вводят эффективное количество бензоазепина по п.1.

Текст

Смотреть все

8-ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОАЗЕПИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ Toll-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ TLR7- И/ИЛИ TLR8 ОПОСРЕДОВАННОГО СОСТОЯНИЯ, СПОСОБ СТИМУЛИРОВАНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Изобретение относится к композициям и способам стимулирования передачи сигнала черезToll-подобные рецепторы TLR7 и/или TLR8. Композиции и способы используются при лечении аутоиммунных заболеваний, воспалительных процессов, аллергии, астмы, инфекционных заболеваний, сепсиса, рака и иммунодефицита. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к способам и композициям для модулирования иммунной функции. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композициям и способам для модулирования опосредованной TLR7 и/или TLR8 передачи сигнала. Сведения о предшествующем уровне техники Стимулирование иммунной системы, включающее стимулирование врожденного, адаптивного иммунитета или того и другого одновременно, представляет собой сложное явление, которое может приводить к защитным или нежелательным физиологическим последствиям для хозяина. В последние годы вырос интерес к механизмам врожденного иммунитета, который, как полагают, инициирует и поддерживает адаптивный иммунитет. Этот интерес был усилен недавним открытием семейства высококонсервативных рецепторных протеинов распознавания образов, называемых Toll-подобными рецепторами(TLR), полагают, что эти рецепторы участвуют в реализации врожденного иммунитета в качестве рецепторов патоген-ассоциированных молекулярных образов. Таким образом, композиции и методы, полезные для модулирования врожденного иммунитета, представляют большой интерес, так как они могут изменить терапевтические подходы к лечению состояний, включающих аутоиммунные заболевания, воспалительные процессы, аллергию, астму, отторжение трансплантата, реакции "трансплантат против хозяина"Toll-подобные рецепторы представляют собой трансмембранные белки типа I, позволяющие организмам (включая млекопитающих) обнаруживать микробов и инициировать врожденный иммунный ответ (Beutler, B., Nature. 2004, 430:257-263). Они содержат гомологичные цитоплазматические домены и обогащенные лейцином внеклеточные домены и, как правило, образуют гомодимеры, воспринимающие внеклеточные (или интернализованные) сигналы и инициирующие затем каскад передачи сигнала через адапторные молекулы, такие как MyD88 (миелоидный дифференцировочный фактор 88). Для цитоплазматических доменов TLR наблюдается такая большая гомология, что первоначально предполагали, что для всех TLR существуют одинаковые сигнальные пути (Re, F., Strominger, J.L., Immunobiology. 2004,209:191-198). Действительно, все TLR могут активировать NF-B и MAP киназы, однако для каждогоTLR профиль высвобождения цитокинов/хемокинов после его активации уникален. Кроме того, сигнальные пути, стимулируемые TLR, очень напоминают пути, индуцируемые цитокиновыми рецепторами IL1R. Это может быть связано с гомологией между указанными рецепторами, т.е. с доменами TIR (Toll/IL1R гомология). После активации домена TIR в TLR и задействования MyD88 активируется семействоal. Life Sci. 2000, 68:241-258). Хотя может показаться, что такой каскад предназначен для того, чтобы внеклеточный стимул мог вызвать события внутри клетки, имеются данные, что некоторые TLR мигрируют в эндосомы, где также могут инициировать передачу сигнала. Такой процесс может учитывать тесный контакт с поглощенными микробами и соответствовать роли, которую играют указанные рецепторы в развитии врожденного иммунного ответа (Underhill, D.M., et al., Nature. 1999, 401:811-815). Данный процесс может также позволять нуклеиновым кислотам хозяина, выделившимся из поврежденной ткани(например, в результате воспалительного заболевания) или после апоптоза, запускать ответ посредством эндосомальной презентации. У млекопитающих такой быстрый ответ запускает 11 различных TLR. Несколько лет назад была выдвинута гипотеза (Janeway, С.A., Jr., Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1989,54:1-13), согласно которой врожденный иммунный ответ запускает адаптивный иммунный ответ с помощью образа активации TLR, вызванной микробами, начавшими представлять угрозу. Таким образом,патоген-ассоциированные молекулярные образы, представляемые разнообразными группами инфекционных организмов, приводят к врожденному иммунному ответу, вовлекающему определенные цитокины, хемокины и факторы роста, за которым следует точный адаптивный иммунный ответ, связанный с инфекционным патогенном посредством презентации антигена, которая приводит к производству антител и генерации цитотоксических Т-клеток. Липополисахариды (LPS) грамотрицательных бактерий долгое время считались адъювантом и иммуностимулятором, а также использовались в качестве фармакологического средства индуцирования у млекопитающих воспалительного ответа, напоминающего септический шок. Генетическим методом рецептором для LPS был признан TLR4. Открытие того, что LPS является агонистом TLR4, иллюстрирует полезность модулирования TLR при разработке вакцин и в лечении заболеваний у людей (Aderem, A.;Ulevitch, R.J., Nature. 2000, 406:782-787). В настоящее время считается, что, помимо регулирования пролиферации и апоптоза клеток некоторых типов, агонисты TLR могут активировать В-клетки, нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы, эндотелиальные клетки и различные типы эпителия. На сегодняшний день несколько похожие друг на друга TLR7 и TLR8 охарактеризованы как рецепторы одноцепочечной РНК, содержащейся в эндосомальных компартментах, и, таким образом, полагают,что эти рецепторы важны в развитии иммунного ответа на вирусы. Недавно показали, что одобренное местное противовирусное/противораковое лекарство имихимод является агонистом TLR7, а оно показало свою эффективность при лечении некоторых кожных заболеваний (Miller R.L.et al., Int. J. Immunopharm. 1999, 21:1-14). Считается, что это низкомолекулярное лекарство является структурным миметикомssRNA. Впервые TLR8 описали в 2000 году (Du, X., et al., European Cytokine Network, 2000 Sept.,11(3):362-371) и после этого быстро поняли, что данный рецептор принимает участие во врожденном иммунном ответе на вирусные инфекции (Miettinen, M., et al., Genes and Immunity, 2001 (Oct.), 2(6):349355). Недавно показали, что некоторые имидазохинолиновые соединения, проявляющие антивирусную активность, являются лигандами TLR7 и TLR8 (Hemmi H., et al. (2002), Nat. Immunol. 3:196-200; Jurk M.,et al. (2002), Nat. Immunol. 3:499). Имидазохинолины являются сильными синтетическими активаторами иммунных клеток с антивирусными и противораковыми свойствами. Исследования макрофагов мышей дикого типа и с недостатком MyD88, авторы Hemmi et al. недавно показали, что два имидазохинолина,имихимод и резихимод (R848), индуцируют продукцию фактора некроза опухолей (TNF) и интерлейкина-12 (IL-12) и активируют NF-B только в клетках дикого типа, что согласуется с активацией через TLR(Hemmi H., et al. (2002), Nat. Immunol. 3:196-200). Макрофаги у мышей, дефицитных по TLR7, но не по другим TLR, не вырабатывали цитокины в измеряемом количестве в ответ на эти имидазохинолины. Кроме того, имидазохинолины индуцировали дозозависимую пролиферацию В-клеток селезенки и активацию внутриклеточных сигнальных каскадов в клетках дикого типа, но не мышей TLR7-/-. Люциферазный анализ показал, что экспрессия человеческих рецепторов TLR7, но не TLR2 или TLR4, в эмбриональных клетках почек человека приводила к активации NF-В в ответ на резихимод. Таким образом,данные Hemmi et al. показывают, что эти имидазохинолиновые соединения являются неприродными лигандами TLR7, способными индуцировать передачу сигнала, воздействуя на этот рецептор. Недавно появилось сообщение, что соединение R848 также является лигандом человеческих рецепторов TLR8 (JurkM., et al. (2002), Nat. Immunol. 3:499). Сущность изобретения Описанные здесь композиции полезны для стимулирования иммунного ответа in vitro и in vivo. Такие композиции найдут применение в большом количестве клинических приложений, таких как методы лечения состояний с нежелательной иммунной активностью, включая воспалительные и аутоиммунные заболевания. Более конкретно, первым объектом настоящего изобретения являются бензоазепины формулы I где Y, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b и R5c описаны далее,а также их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим бензоазепин формулы I по первому объекту настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль. Бензоазепины по первому объекту настоящего изобретения могут использоваться преимущественно вместе с другими известными лечебными факторами. Соответственно, настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество бензоазепина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, вместе со вторым терапевтическим агентом. Изобретение также относится к способам стимулирования опосредованной TLR7 и/или TLR8 передачи сигнала, включающим приведение экспрессирующих TLR7 и/или TLR8 клеток в контакт с эффективным количеством бензоазепина формулы I, а также с его фармацевтически приемлемой солью. Настоящее изобретение также относится к способам лечения состояния или заболевания, которое можно вылечить, стимулируя опосредованную TLR7 и/или TLR8 клеточную активность, включающим введение теплокровному животному, такому как млекопитающее, например человеку, с вероятностью развития указанного состояния или заболевания бензоазепина формулы I, а также его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного состояния или заболевания. Изобретение также относится к способам стимулирования иммунной системы млекопитающего,включающим введение млекопитающему бензоазепина формулы I, а также его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, эффективном для стимулирования указанной иммунной системы. Кроме того, изобретение относится к бензоазепину формулы I, а также к его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, описанных здесь, у млекопитающих, например человека, страдающих от такого заболевания или состояния. Изобретение относится также к применению бензоазепина формулы I, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения описанных здесь заболеваний и состояний у млекопитающего, например человека, страдающего от таких заболеваний. Другие преимущества и имеющие новизну характеристики настоящего изобретения частично рассмотрены в следующем далее подробном описании, а частично станут очевидны компетентному специа-2 018543 листу при изучении следующего описания или могут быть поняты в ходе практики изобретения. Преимущества настоящего изобретения можно реализовать и получить с помощью средств, комбинаций,композиций и способов, на которые явным образом указано в прилагаемой формуле изобретения. Перечень фигур Сопровождающие фигуры, включенные здесь и составляющие часть спецификации, иллюстрируют неограничивающие аспекты настоящего изобретения и, совместно с описанием, служат для разъяснения принципов изобретения. Фиг. 1 показывает схему реакции для синтеза соединения 7. Фиг. 2 показывает схему реакции для синтеза соединения 8. Фиг. 3 показывает схему реакции для синтеза соединения 12. Фиг. 4 показывает схему реакции для синтеза соединения 24. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения В соответствии с некоторыми аспектами настоящее изобретение относится к композициям и способам, полезным для стимулирования TLR7- и/или TLR8-опосредованной передачи сигнала. Более конкретно, первым объектом настоящего изобретения являются бензоазепины формулы I где Y представляет собой С 6-арильный цикл, который замещен одним заместителем C(=O)R8;R2 и R8 независимо выбраны из списка, включающего OR6, NR6R7;R6 и R7 представляют собой алкил илиR6 и R7 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют насыщенный 4-6 членный гетероцикл,а также их фармацевтически приемлемые соли. Еще в некоторых вариантах первого объекта R2 представляет собой OR6. Еще в некоторых вариантах первого объекта R6 представляет собой алкил, такой как (C1-C4)алкил. Еще в некоторых вариантах первого объекта R6 представляет собой этил. Еще в некоторых вариантах первого объекта R2 представляет собой NR6R7. Еще в некоторых вариантах первого объекта R6 и R7 представляют собой алкил, такой как(C1-C6)алкил. Еще в некоторых вариантах первого объекта R6 и R7 независимо выбраны из списка, включающего этил, пропил. Еще в некоторых вариантах первого объекта Y замещен заместителем пара-R8C(=O). Еще в некоторых вариантах первого объекта R6 и R7 независимо представляют собой (C1-C6)алкил. Еще в некоторых вариантах первого объекта R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны,образуют пирролидинил. Еще в некоторых вариантах первого объекта Y выбран из списка, включающего следующие группы: Термин "алкил" здесь означает насыщенный линейный или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 12 , включая от 1 до 10 атомов углерода, включая от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 атомов углерода, где алкильный радикал может содержать один или несколько независимых заместителей, описанных ниже. Примеры алкильных радикалов включают, но не ограничиваются, такие C1-C12-углеводородные группы, как метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3),2-пропил(-С(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)С(CH3)3), 1-гептил и 1-октил. Термин "алкенил" означает линейный или разветвленный одновалентный углеводородный радикал,содержащий от 2 до 10 атомов углерода, включая от 2 до 6 атомов углерода и от 2 до 4 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Примеры алкенилов включают, но не ограничиваются, этенил,пропенил, 1-бут-3-енил, 1-пент-3-енил, 1-гекс-5-енил и подобные им. Алкенильный радикал может содержать один или больше описанных далее независимых заместителей, а также включает радикалы в цис- или транс- или, альтернативно, в "Е"- и "Z"-ориентациях. Термин "алкенил" включает аллил. Термин "алкинил" означает линейный или разветвленный одновалентный углеводородный радикал,содержащий от 2 до 12 атомов углерода, включая от 2 до 10 атомов углерода, от 2 до 6 атомов углерода и от 2 до 4 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Примеры алкинилов включают, но не ограничиваются, этинил, пропинил, бутинил, пентин-2-ил и подобные им, причем алкинильный радикал может содержать один или больше описанных далее независимых заместителей. Термины "карбоцикл", "карбоциклил" или "циклоалкил" здесь используются взаимозаменяемо и означают насыщенный или частично ненасыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 12 атомов углерода, включая от 3 до 10 и от 3 до 6 атомов углерода. Термин "циклоалкил" включает моноциклические и полициклические (например, бициклические и трициклические) циклоалкильные структуры, причем полициклическая структура может включать насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, сопряженный с насыщенным или частично ненасыщенным циклоалкильным или гетероциклоалкильным циклом либо с арильным или гетероарильным циклом. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и подобные им. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 атомов, сгруппированных, например, в бициклическую [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систему, либо 9 или 10 атомов, сгруппированных в бициклическую [5,6] или [6,6] систему или мостиковые системы, такие как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Циклоалкил может содержать описанные ниже заместители, независимо расположенные в одном или более замещаемых положениях. Например, в качестве возможных заместителей таких циклоалкилов можно указать группы C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, галоген, гидрокси,циано, нитро, амино, моно(C1-C6)алкиламино, ди(C1-C6)алкиламино, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил,C1-C6-галоалкил, C1-C6-галоалкокси, амино(C1-C6)алкил, моно(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкил и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкил. Термин "циклоалкенил" означает частично ненасыщенный циклический углеводородный радикал,содержащий от 3 до 10 атомов углерода, включая от 3 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь в карбоцикле. Термин "гетероалкил" означает насыщенный линейный или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, включая от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 атомов углерода, где по меньшей мере один атом углерода замещен на гетероатом, выбранный из числаN, О или S, и где радикал может представлять собой радикал углерода или гетероатома (т.е. гетероатом может находиться в середине или в конце радикала). Гетероалкильный радикал может содержать один или больше описанных далее независимых заместителей. Термин "гетероалкил" включает алкокси и гетероалкокси радикалы. Термины "гетероциклоалкил," "гетероцикл" и "гетероциклил" здесь используются взаимозаменяемо и означают насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал, содержащий от 3 до 8 атомов в цикле, в котором по меньшей мере один атом представляет собой гетероатом, выбранный из числа азота, кислорода и серы, а остальные атомы цикла представляют собой атомы углерода, причем один или больше атомов цикла могут быть связаны с одним или больше описанных далее независимых заместителей. Связывание может осуществляться как через атом углерода, так и через гетероатом. Термин "гетероцикл" включает гетероциклоалкокси группы. Термин также включает сопряженные циклические системы, в которых гетероцикл сопряжен с ароматической группой. Он включает также радикалы,где гетероциклические радикалы сопряжены с ароматическими или гетероароматическими циклами. Примеры гетероциклоалкилов включают, но не ограничиваются, пирролидинил, тетрагидрофуранил,дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил,тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил,1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил,пиразолидинилимидазолинил,имидазолидинил,3-азабицикло[3.1.0]гексанил,3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3 Н-индолил хинолизинил и Н-пиридил мочевину. В область этого определения входят также и спирогруппы. Вышеупомянутые группы и их производные могут быть присоединены по С- или N- атому, где такое возможно. Например, на основании пиррола можно получить пиррол-1-ил (N-соединение) или пиррол-3-ил (С-соединение). На основании имидазола можно получить имидазол-1-ил (N-соединение) или имидазол-3-ил (С-соединение). Примером гетероциклической группы, у которой два атома углерода замещены на оксо (=O) группы, является 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы могут быть незамещенными или, как уже упоминалось, содержать заместители из числа различных групп в одном или более замещаемом положении. Например, возможные заместители в гетероциклических группах могут быть независимо выбраны из числа следующих: C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино,моно(C1-C6)алкиламино, ди(C1-C6)алкиламино, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-галоалкил,C1-C6-галоалкокси, амино(C1-C6)алкил, моно(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкил или ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкил. Термин "арил" означает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, содержащий один цикл (например, фенил), несколько циклов (например, бифенил) или несколько конденсированных циклов, по меньшей мере один из которых является ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил,нафтил и т.д.) и который может содержать один или больше заместителей, независимо выбранных из группы, например, включающей галоген, низший алкил, низший алкокси, трифторометил, арил,гетероарил и гидрокси. Термин "гетероарил" означает одновалентный ароматический радикал, представляющий собой 5-, 6- или 7-членный цикл, в том числе сопряженные циклические системы (по крайней мере, один цикл в которой является ароматическим) размером 5-10 атомов, содержащий по меньшей мере один и до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил,изоксахолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фтализинил, пиридазинил, триазинил,изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразинил, бензофуразинил,бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. В область данного определения входят и спирогруппы. Гетероарильные группы могут содержать один или больше заместителей, независимо выбранных из группы, например, содержащей галоген, низший алкил, низший алкокси, галоалкил, арил, гетероарил и гидрокси. Термин "галоген" означает фтор, бром, хлор и йод. Термин "оксо" означает заместитель =O. Следует понимать, что когда для описания заместителя, присоединенного к структуре, указаны два или более радикалов, то первый радикал считается терминальным, а последний присоединен к рассматриваемой структуре. Так, например, радикал арилалкил присоединен к интересующей структуре через алкильную группу. Индивидуальный стереоизомер, например энантиомер, в значительной степени свободный от второго стереоизомера, можно получить, разделив рацемическую смесь такими способами, как получение диастереомеров с помощью оптически активного разделяющего агента (Eliel, E. and Wilen, S.Chromatogr., 113(3):283-302). Рацемические смеси хиральных бензоазепинов по первому объекту изобретения можно разделять и выделять любым подходящим способом, включая (1) образование ионных, диастереомерных солей с хиральными соединениями и их разделение путем фракционной кристаллизации или другими способами; (2) образование диастереомерных соединений с хиральными дериватизирующими агентами, разделение диастереомеров и их преобразование в чистые стереоизомеры; (3) разделение в значительной степени чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См. работы Drug Stereochemistry, Analytical Methods и Pharmacology, Irving W. Warner, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993). В соответствии со способом (1) соли диастереомеров получают по реакции энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, -метилфенилэтиламин (амфетамин) и подобные, с асимметричными соединениями, являющимися кислотами, такими как карбоновые и сульфоновые кислоты. Разделение солей диастереомеров можно осуществить способом фракционной кристаллизации или ионной хроматографии. Для разделения оптических изомеров соединений аминов можно добавлять хиральные карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, манделовая кислота или молочная кислота, что также приводит к образованию солей диастереомеров. Альтернативно, по способу (2) разделяемая смесь изомеров реагирует с одним энантиомером хирального соединения с образованием пары диастереомеров (Eliel, Е. and Wilen, S. "Stereochemistry ofOrganic Compounds", John WileySons, Inc., 1994, p. 322). Диастереомерные соединения можно получить в реакции между асимметричными соединениями и энантиомерно чистыми хиральными дериватизирующими реагентами, такими как производные ментила, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с образованием чистого или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты предполагает получение из рацемической смеси хиральных сложных эфиров, например эфира ментила, такого как (-)ментил хлороформат, в присутствии основания, или эфира Мошера (Mosher),-метокси(трифторометил)фенил ацетата (Jacob III (1982), J. Org. Chem. 47:4165), и анализ их ЯМР спектра для двух атропоизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атро-5 018543 поизомерных соединений можно разделить и выделить методами нормальной хроматографии или хроматографии на обращенной фазе, которую необходимо проводить после разделения, например, атропоизомерных нафтилизохинолинов (WO 96/015111). В соответствии со способом (3) рацемическую смесь двух энантиомеров можно разделить хроматографией на хиральной фазе (Chiral Liquid Chromatography (1989),W.J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto (1990), J. of Chromatogr. 513:375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно различить способами, используемыми для различения других хиральных молекул с асимметричными атомами углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм. Бензоазепины формулы I могут распространять свою защиту на соединения, такие как сольваты,фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые соли, получаемые по очевидным для специалистов методикам от таких бензоазепинов. Термин "сольват" означает ассоциат молекулы с одной или больше молекулами растворителя."Фармацевтически приемлемое пролекарство" представляет собой соединение-пролекарство, которое может быть преобразовано в физиологических условиях или путем сольволиза в соединениелекарство или в его фармацевтически приемлемую соль. Пролекарства представляют собой соединения,в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь, содержащая два или больше (например,два, три или четыре) аминокислотных остатка, ковалентно связана посредством амидной или эфирной связи со свободными амино, гидрокси или карбоксильными группами соединений настоящего изобретения. Аминокислотные остатки включают, но не ограничиваются, 20 природных аминокислот, которые обычно описывают тремя символами каждую, а также следующие соединения: фосфосерин, фосфотреонин, фосфотирозин, 4-гидроксипролин, гидроксилизин, десмозин, изодесмозин, гамма-карбоксиглутамат,гиппуровая кислота, октагидроиндол-2-карбоновая кислота, статин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 карбоновая кислота, пеницилламин, орнитин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гаммааминомасляная кислота, циртуллин, гомоцистеин, гомосерин, метилаланин, парабензоилфенилаланин,фенилглицин, пропаргилглицин, саркозин, метионин сульфон и трет-бутилглицин. Свободную карбоксильную группу можно превратить в амид или алкильный эфир. В качестве еще одного примера содержащие гидроксильные группы бензоазепины можно превратить в пролекарства,превратив гидроксильную группу в такие группы, как (не ограничиваясь только ими) эфир фосфорной кислоты, гемисукцинат, диметиламиноацетат или фосфорилметоксикарбонильная группа, как описано в работе Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19:115. Включены также карбаматные пролекарства гидрокси и аминогрупп, а также карбонатные пролекарства, эфиры сульфоната и сульфата и гидроксигрупп. Гидроксильные группы бензоазепина по первому объекту настоящего изобретения могут быть модифицированы в (ацилокси)метокси и (ацилокси)этоксигруппы, где ацильная группа может представлять собой алканоил, возможно, замещенный группами, включая, но не ограничиваясь, эфирную (простой эфир), амино и карбоксильную группы, или где ацилоксигруппа представляет собой описанный выше сложный эфир аминокислоты. Пролекарства такого типа описаны в работе J. Med. Chem. (1996), 39:10. Более конкретные примеры включают замену атома водорода спиртовой группы на такую группу, как(C1-C6)алканоилоксиметил,1-C1-C6)алканоилокси)этил,1-метил-1-C1-C6)алканоилокси)этил,(C1-C6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-C6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (C1-C6)алканоил,-амино(C1-C4)алканоил, арилацил и -аминоацил или -аминоациламиноацил, где каждая аминоацильная группа независимо выбрана из числа природных L-аминокислот, P(O)(OH)2,-P(O)(O(C1-C6)алкил)2 или гликозила (радикала, образующегося после удаления гидроксильной группы из молекулы углевода в форме полуацеталя). Свободные амины можно дериватизировать в виде амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. Все эти пролекарства могут содержать группы, включая, но не ограничиваясь, простой функциональности простого эфира, амина и карбоксила. Например, можно получить пролекарство, заменив водород аминогруппы такой группой, как R-карбонил, RO-карбонил, NRR'-карбонил, где R и R' независимо представляют собой (C1-C10)алкил, (C3-C7)циклоалкил, бензил или R-карбонил представляет собой природный-аминоацил или природный -аминоацил-природный -аминоацил, -C(OH)C(O)OY, где Y соответствует Н, (C1-C6)алкилу или бензилу, -C(OY0)Y1, где Y0 представляет собой (C1-C4)алкил и Y1 соответствует (C1-C6)алкилу, карбокси(C1-C6)алкилу, амино(C1-C4)алкилу или моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламиноалкилу, -C(Y2)Y3, где Y2 соответствует Н или метилу и Y3 представляет собой моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, морфолино, пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил. Дополнительные примеры пролекарств описаны, например, в работах (а) Design of Prodrugs, под редакцией Н. Bundgaard (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, vol. 42, p. 309-396, под редакцией K.Pharmaceutical Sciences (1988), 77:285 и (e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull (1984), 32:692, все эти работы явным образом включены сюда по ссылке."Фармацевтически активный метаболит" представляет собой фармакологически активный продукт,образующийся в организме в процессе метаболизма из указанного соединения или его соли. Метаболиты соединения могут быть идентифицированы рутинными известными в фармацевтике методами, а их активность можно определить описанными здесь тестами. Пролекарства и активные метаболиты соединения можно идентифицировать рутинными методами,известными в фармацевтике. Если не указано иначе, термин "фармацевтически приемлемая соль" включает соли, сохраняющие биологическую эффективность свободных кислот и оснований указанного соединения и не являющиеся нежелательными с биологической или иной точки зрения. Бензоазепины по первому объекту настоящего изобретения могут содержать достаточное количество кислых основных функциональных групп или групп обоих типов и, соответственно, реагировать с множеством неорганических или органических оснований и кислот, образуя фармацевтически приемлемые соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, образующиеся в реакции бензоазепинов по первому объекту настоящего изобретения с минеральными или органическими кислотами, а также с неорганическими основаниями. Такие соли включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты,деканоаты, каприлаты, акрилаты, форматы, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты,малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,4-диоаты,бензоаты, хлоробензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксиленсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, гамма-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафтален-1 сульфонаты, нафтален-2-сульфонаты и манделаты. Так как одно соединение настоящего изобретения может содержать несколько кислых или основных групп, то изобретение может включать моно-, ди- и три-соли одного и того же соединения. Если бензоазепин по первому объекту настоящего изобретения представляет собой основание, требуемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим известным методом,например обработкой свободного основания кислым соединением, особенно неорганической кислотой,такой как хлороводородная, бромоводородная, серная, азотная, фосфорная кислоты и подобные им, или органической кислотой, такой как уксусная, малеиновая, янтарная, манделовая, фумаровая, малоновая,виноградная, щавелевая, гликолевая, салициловая кислоты, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая или галактуроновая кислоты, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная или винная кислоты,аминокислота, такая как аспарагиновая или глутаминовая кислоты, ароматическая кислота, такая как бензойная или циннамовая кислоты, сульфоновая кислота, такая как паратолуолсульфоновая или этансульфоновая кислоты, и подобные им. Если бензоазепин по первому объекту настоящего изобретения представляет собой кислоту, требуемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим известным методом,например обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием. Примеры подходящих неорганических солей включают образующиеся в результате взаимодействия с основаниями щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как литий, натрий, калий, барий и кальций. Примеры подходящих солей с органическим основанием включают, например, соли аммония, дибензиламмония,бензиламмония, 2-гидроксиэтиламмония, бис-(2-гидроксиэтил)аммония, фенилэтилбензиламина, дибензилэтилендиамина и подобные им. Другие соли кислых соединений могут включать, например, образующиеся в реакции с прокаином, хинином и N-метилглюкозамином, а также с такими основными аминокислотами, как глицин, орнитин, гистидин, фенилглицин, лизин и аргинин. Настоящее изобретение относится также к солям бензоазепинов формулы I по первому объекту настоящего изобретения, не являющихся обязательно фармацевтически приемлемыми солями, но которые могут быть полезны как интермедиаты при приготовлении и/или очистке соединений формулы I и/или при разделении энантиомеров соединений формулы I. Бензоазепины по первому объекту настоящего изобретения можно приготовить с помощью реакций и схем синтеза, описанных на схеме 1, используя известные способы и легкодоступные исходные вещества, или их можно синтезировать в соответствии со способами, описанными в разделе "Примеры" и на фиг. 1-4 или другими известными способами. Как видно из схемы 1, соединения формулы II можно получить из алкиларена формулы I обработкой диметилформамид диметил ацеталем с или без пирролидина (J. Org. Chem. (1986), 51(26), 5106-5110) в ДМФ при 70-90 С. Неочищенный интермедиат (не показано) можно расщепить до альдегида формулыII с помощью NaIO4 в ТГФ/рН 7,2 фосфатном буфере приблизительно при комнатной температуре. Альдегид формулы II олефинируют фосфоний илидом в толуоле при температуре от 70 до 110C (1-16 ч) с получением соединения формулы III. Соединение формулы IV можно получить из соединения формулыIII, воздействуя железным порошком в уксусной кислоте. Эту реакцию можно проводить при температуре около 90C в течение 3-14 ч. Следует отметить, что получение некоторых описанных здесь соединений формулы I может потребовать защиты удаленных функциональных групп. Необходимость такой защиты зависит от природы функциональной группы и условий реакции, это легко может определить компетентный специалист. Способы введения и снятия защиты также хорошо известны специалистам. Бензоазепины по первому объекту настоящего изобретения могут использоваться для различных целей. Например, в соответствии с некоторыми аспектами изобретение относится к способам модулирования TLR7- и/или TLR8-опосредованной передачи сигнала. Например, способы настоящего изобретения могут быть полезны, если требуется повлиять на опосредованную TLR7 и/или TLR8 передачу сигнала в ответ на действие подходящего лиганда TLR7 и/или TLR8 или на действие агониста передачи сигнала TLR7 и/или TLR8. В настоящем описании термины "лиганд TLR7 и/или TLR8", "лиганд для TLR7 и/или TLR8" и "агонист передачи сигнала TLR7 и/или TLR8" означают молекулу, отличающуюся от бензоазепинов формулы I по первому объекту настоящего изобретения, которая прямо или косвенно взаимодействует с TLR7 и/или TLR8 через домен, не являющийся доменом TIR8, и индуцирует TLR7- и/или TLR8 опосредованную передачу сигнала. В соответствии с некоторыми аспектами лиганд TLR7 и/или TLR8 представляет собой природный лиганд, т.е. такой лиганд, который встречается в природе. В соответствии с некоторыми аспектами лиганд TLR7 и/или TLR8 означает неприродный лиганд, например молекулу,полученную в результате человеческой деятельности. Термин "модулировать" в настоящем описании по отношению к рецепторам TLR7 и/или TLR8 означает влияние на фармакодинамический ответ у индивидуума путем (i) ингибирования или активации рецептора или (ii) прямого или косвенного влияния на нормальную регуляцию рецепторной активности. Соединения, модулирующие активность рецептора, включают агонисты, антагонисты, смешанные агонисты/антагонисты и соединения, прямо или косвенно влияющие на регуляцию рецепторной активности. Термин "агонист" означает соединение, которое может совместно с рецептором (например, TLR) вызывать клеточный ответ. Агонист может быть лигандом, непосредственно связывающимся с рецептором. Кроме того, агонист может связываться с рецептором косвенно, например (а) формируя комплекс с другой молекулой, непосредственно связывающейся с рецептором, или (b) иным способом модифицируя другое соединение, так чтобы оно могло непосредственно связаться с рецептором. Агонист можно называть агонистом конкретного TLR (например, агонистом TLR7 и/или TLR8). Термин "антагонист" означает соединение, которое конкурирует с агонистом или обратным агонистом за связывание с рецептором, блокируя тем самым действие агониста или обратного агониста на рецептор. Однако антагонист не влияет на конститутивную рецепторную активность. Более конкретно,антагонист представляет собой соединение, ингибирующее активность TLR7 или TLR8 рецепторов соответственно. Термин "ингибирование" означает любое измеримое снижение биологической активности. Например, как использовано в настоящем описании, "ингибирование" можно выразить в процентах от нор-8 018543 мального уровня активности. В соответствии с одним аспектом изобретения способ лечения состояний или расстройств, которые можно вылечить, модулируя TLR7- и/или TLR8-опосредованную клеточную активность у индивидуума,включает введение указанному индивидууму бензоазепина формулы I в количестве, позволяющем эффективно лечить состояние или расстройство. Термин "TLR7- и/или TLR8-опосредованный" означает биологические или биохимические эффекты, наступающие в результате функционирования TLR7 и/илиTLR8. Состояния и расстройства, которые можно лечить способами настоящего изобретения, включают,но не ограничиваются, рак, связанные с иммунным комплексом заболевания, воспалительные расстройства, иммунодефицит, отторжение трансплантата, реакции "трансплантат против хозяина", аллергии,астму, инфекционные заболевания и сепсис. Более конкретно, способы настоящего изобретения являются полезными при лечении состояний, включающих аутоиммунные заболевания, воспалительные процессы, аллергию, астму, отторжение трансплантата и реакции "трансплантат против хозяина", в общем случае, предполагают применение бензоазепинов формулы I, ингибирующих TLR7- и/или TLR8 опосредованную передачу сигнала, которая возникает в ответ на подходящий лиганд или агонист передачи сигнала TLR7 и/или TLR8. Альтернативно, способы, полезные при лечении состояний, включающих инфекционные заболевания, рак и иммунодефицит, в общем случае, предполагают использование бензоазепинов формулы I, усиливающих опосредованную TLR7 и/или TLR8 передачу сигнала, которая возникает в ответ на подходящий лиганд TLR7 и/или TLR8. Иногда композиции могут использоваться для ингибирования или стимулирования TLR7- и/или TLR8-опосредованной передачи сигнала в ответ на лиганд или агонист передачи сигнала TLR7 и/или TLR8. В других случаях их можно использовать, чтобы ингибировать или стимулировать TLR7- и/или TLR8-опосредованную иммуностимуляцию у индивидуума. Термин "лечение" здесь означает, если не указано иное, по меньшей мере, облегчение тяжести заболевания у млекопитающего, такого как человек, и включает, но не ограничивается, модулирование и/или ингибирование заболевания и/или ослабление заболевания, к которому применимо понятие "ослабление", или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин "обработка" здесь означает, если не указано иное, обработку в значении термина "лечение",как определено непосредственно выше. В настоящем описании термины "аутоиммунное заболевание", "аутоиммунное расстройство" и "аутоиммунность" означают иммунологически опосредуемое острое или хроническое повреждение ткани или органа, вызванное самим организмом хозяина. Термин включает аутоиммунные заболевания, опосредуемые как на уровне клетки, так и на уровне антител, а также аутоиммунность, специфическую и неспецифическую для органа. Аутоиммунные заболевания включают инсулинзависимый сахарный диабет, ревматоидный артрит, красную волчанку, множественный склероз, атеросклероз и воспаление кишечника. Кроме того, аутоиммунные заболевания включают, не ограничиваясь, анкилозирующий спондилит, аутоиммунную гемолитическую анемию, синдром Бехета, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса,синдром Гийена-Баре, тироидит Хашимото, идиопатическую тромбоцитопению, бульбоспинальный паралич, пернициозную анемию, нодозный периартериит, полимиозит/дерматомиозит, первичный склероз желчных путей, псориаз, саркоидоз, склерозирующий холангит, синдром Сьоргена, системный склероз(склеродерма и синдром CREST), артериит Такайасу, темпоральный артериит и гранулематоз Вегенера. К числу аутоиммунных заболеваний относятся также некоторые болезни, связанные с иммунным комплексом. В настоящем описании термины "рак" и "опухоль" означают состояние, когда в организме индивидуума в измеримом количестве присутствуют ненормально реплицирующиеся клетки хозяина. Рак может быть злокачественным или доброкачественным. Виды рака или опухолей включают, но не ограничиваются, рак желчевыводящих путей, рак мозга, рак молочной железы, рак шеи, хориокарцинома, рак толстой кишки, рак эндометрия, рак пищевода, рак желудка, интраэпителиальные неоплазии, лейкозы, лимфомы, рак печени, рак легких (например, мелкоклеточный и немелкоклеточный), меланома, нейробластомы, рак полости рта, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак простаты, рак прямой кишки, рак почки, саркомы, рак кожи, рак яичка, рак щитовидной железы, а также другие карциномы и саркомы. Рак может быть первичным или метастатическим. В настоящем описании термин "заболевания, связанные с иммунным комплексом" означает любое заболевание, характеризующееся производством и/или накоплением в тканях иммунных комплексов (т.е. любых конъюгатов, включающих антитело и антиген, специфически связанный с антителом), включая,но не ограничиваясь, системную красную волчанку (SLE) и связанные с ней заболевания соединительной ткани, ревматоидный артрит, иммунокомплексные заболевания, связанные с гепатитами C и B (например, криоглобулинемия), синдром Бегета, аутоиммунный гломерулонефрит и васкулопатию, связанную с наличием иммунных комплексов LDL/анти-LDL. В настоящем описании термин "иммунодефицит" означает заболевание или расстройство, при котором иммунная система индивидуума не функционирует с нормальной производительностью или при котором было бы полезно стимулировать иммунный ответ у индивидуума, например, чтобы уничтожить опухоль или рак (например, опухоли мозга, легких (например, мелкоклеточные и немелкоклеточные),яичников, молочной железы, простаты, толстой кишки, а также другие карциномы и саркомы) или инфекцию у индивидуума. Иммунодефицит может быть приобретенным или наследственным. В настоящем описании термин "отторжение трансплантата" означает иммунологически опосредованное сверхострое, острое или хроническое повреждение ткани или органа, чужеродного по отношению к хозяину происхождения. Таким образом, термин включает как отторжение на уровне клеток, на и опосредованное антителами, а также отторжение аллотрансплантантов и ксенотрансплантантов. Реакция "трансплантат против хозяина" (GvHD) представляет собой реакцию пересаженного костного мозга против собственных тканей пациента. Чаще всего GvHD встречается, если донор костного мозга не является родственником пациента или если донор является родственником, но родство не идеально. Существуют две формы GvHD: ранняя форма, называемая острым GvHD, наблюдающаяся сразу после трансплантации, когда количество белых кровяных клеток максимально, и поздняя форма под названием хроническая GvHD. Опосредованные TH2, атопические заболевания включают, но не ограничиваются, следующие: атопический дерматит или экзема, эозинофилия, астма, аллергия, аллергический ринит и синдром Оммена. Термин "аллергия" здесь означает приобретенную гиперчувствительность к веществу (аллергену). Аллергические состояния включают экзему, аллергический ринит или острый ринит, сенную лихорадку,астму, крапивницу и пищевые аллергии, а также другие атопические состояния. Термин "астма" в настоящем описании означает расстройство дыхательной системы, характеризующееся воспалением, сужением дыхательных путей и их повышенной восприимчивостью к действию вдыхаемых агентов. Астма часто, но не всегда, связана с атопическими или аллергическими симптомами. Например, астму можно вызвать действием аллергена, экспозицией холодному воздуху, инфекцией дыхательных путей и физическим напряжением. В настоящем описании равнозначные термины "инфекция" и "инфекционное заболевание" означают состояние, при котором инфекционный организм или агент обнаруживается в крови или в обычно стерильной ткани или части тела индивидуума. Инфекционные организмы и агенты включают вирусы,бактерии, грибки и паразиты. Термин включает острые и хронические инфекции, а также сепсис. Термин "сепсис" в настоящем описании означает наличие бактерий (бактериемия) или других инфекционных организмов или их токсинов в крови (септицемия) или другой ткани организма. Изобретение также относится к бензоазепину формулы I по первому объекту настоящего изобретения, его метаболиту, сольвату, таутомеру или фармацевтически приемлемому пролекарству или соли для применения в качестве лекарственного средства при лечении описанных выше заболеваний или состояний у млекопитающих, например людей, страдающих от указанных заболеваний или состояний. Изобретение относится также к использованию бензоазепина формулы I по первому объекту настоящего изобретения, его метаболита, сольвата, таутомера или фармацевтически приемлемого пролекарства или соли для изготовления лекарственного средства для лечения описанных выше заболеваний или состояний у млекопитающих, например людей, страдающих от указанных расстройств. Настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие бензоазепин формулы I по первому объекту настоящего изобретения, и способы лечения состояний и расстройств,которые можно вылечить модулированием опосредованной TLR7- и/или TLR8-клеточной активности путем введения фармацевтической композиции, содержащей бензоазепин формулы I по первому объекту настоящего изобретения или его метаболит, сольват, таутомер или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство нуждающемуся в таком лечении пациенту. Для того чтобы бензоазепин формулы I по первому объекту настоящего изобретения или его метаболит, сольват, таутомер или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство можно было использовать для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) млекопитающих, включая людей, его обычно готовят в виде фармацевтической композиции в соответствии со стандартными фармацевтическими практиками. В соответствии с этим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей бензоазепин формулы I по первому объекту настоящего изобретения, его метаболит, сольват, таутомер или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство,описанные выше, а также фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Для приготовления соответствующей настоящему изобретению фармацевтической композиции терапевтически или профилактически эффективное количество бензоазепина формулы I по первому объекту настоящего изобретения или его метаболита, сольвата, таутомера или фармацевтически приемлемого пролекарства или соли (самостоятельно или вместе с дополнительным терапевтическим агентом, как описано выше) тщательно перемешивают, например, с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии с традиционными известными в фармацевтике методами, получая порцию лекарства. Можно использовать самые разные виды носителей, в зависимости от формы препарата, желательной для введения, например оральной или парентеральной. Примеры подходящих носителей включают любой и все растворители, среды диспергирования, адъюванты, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические вещества и агенты для задержки абсорбции, подсластители, стабилизаторы (для удлинения срока хранения), эмульсификаторы, связующие составы, уплотняющие агенты, соли, консер- 10018543 ванты, красители и такие различные добавки, как буферы и абсорбенты, которые могут потребоваться для получения конкретной терапевтической композиции. Применение таких сред и агентов в составе фармацевтически активных веществ хорошо известно в фармацевтике. В область изобретения входят все традиционные среды и агенты, если только они совместимы с бензоазепином формулы I. В состав описанных здесь композиций и препаратов можно включать дополнительные активные ингредиенты. Композиции изобретения могут быть выполнены в форме, подходящей для орального применения(например, в виде таблеток, ромбовидных таблеток, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей, водных или масляных растворов или суспензий), для введения посредством ингаляций (например, в виде мелко измельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения посредством вдувания (например, в виде мелко измельченного порошка) или для парентерального применения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного или внутримышечного введения или в виде суппозитория для ректального введения). Например, предназначенные для орального введения композиции могут содержать один или несколько красителей, подсластителей, ароматизаторов или консервантов. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты для таблеток включают, например, инертные разбавители, такие как лактоза, карбонат натрия, фосфат кальция или карбонат кальция, гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгеновая кислота; связующие агенты, такие как крахмал; смазки, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк; консерванты, такие как этил или пропил-пара-гидроксибензоат; и антиоксиданты, например аскорбиновую кислоту. Таблетка может быть непокрыта или покрыта оболочкой. Это делают, чтобы модифицировать распад таблетки и последующее поглощение активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте либо чтобы улучшить стабильность или внешний вид таблетки. В любом случае применяются обычные агенты и процедуры для создания покрытия, хорошо известные в соответствующей области. Композиции для орального применения могут быть выполнены в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или маслом, например кокосовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Водные суспензии обычно содержат активный ингредиент в мелко измельченной форме совместно с одним или несколькими суспендирующими агентами, такими как натрия карбоксиметилцеллюлоза,натрия метилцеллюлоза, натрия гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая или аравийская камедь; диспергирующими или увлажняющими агентами,такими как лецитин или продукты конденсации оксида алкилена с жирными кислотами (например, полиоксоэтилена стеарат) или продукты конденсации этиленоксида с длинными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или больше консервантов (таких как этил или пропил парагидроксибензоат), антиоксиданты(такие как аскорбиновая кислота), красители, вкусовые добавки и/или подсластители (например, сахарозу, сахарин или аспартам). Масляные суспензии можно приготовить, суспендировав активный ингредиент в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, например в жидком парафине. Масляные суспензии могут также содержать уплотняющие агенты, такие как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания оральным препаратам вкуса в них можно добавлять подсластители, такие как описаны выше, и вкусовые добавки. Чтобы такие композиции можно было дольше хранить, в них добавляют антиоксиданты, например аскорбиновую кислоту. Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водных суспензий, получаемых добавлением воды, обычно содержат активный ингредиент совместно с диспергирующими или увлажняющими агентами, агентом для суспендирования и одним или несколькими консервантами. Примеры подходящих агентов суспендирования и увлажняющих агентов приведены выше. Можно добавлять также и другие эксципиенты, такие как подсластители, красители и вкусовые добавки. Фармацевтические композиции изобретения могут быть выполнены также в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое или арахисовое масло, или минеральное масло, такое как, например, жидкий парафин, или смесь любых масел из указанных. В качестве подходящего эмульсификатора можно, например, использовать природные камеди, такие как аравийская камедь или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевые бобы, лецитин, эфиры или частичные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола (например, моноолеат натрия), и продукты конденсации указанных частичных эфиров с этиленоксидом,такие как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители, вкусовые добавки и консерванты. Для получения сиропов и эликсиров можно использовать подсластители, такие как глицерин, пропилен глицерин, сорбитол, аспартам или сахароза, они также могут содержать болеутоляющие средства,консерванты, красители и/или вкусовые добавки. Фармацевтические композиции могут также быть выполнены в форме стерильных пригодных для инъекций водных или масляных суспензий, для их приготовления можно воспользоваться известными процедурами, а также одним или несколькими соответствующими диспергирующими, увлажняющими и суспендирующими агентами, которые были упомянуты выше. Носитель для парентеральных композиций обычно содержит стерильную воду, водный раствор хлорида натрия, 1,3-бутандиол или любой другой нетоксичный парентерально приемлемый разбавитель или растворитель. Можно включать и другие ингредиенты, например, способствующие диспергированию. Разумеется, если планируется использовать стерильную воду и сохранять стерильность композиции после этого, композицию и носители также следует стерилизовать. Можно приготовить также и пригодные для инъекций суспензии, в этом случае используются соответствующие жидкие носители, агенты суспендирования и подобные вещества. Для приготовления суппозиториев можно смешать активный ингредиент с подходящим нераздражающим эксципиентом, который остается твердым при обычной температуре, но разжижается при температуре в прямой кишке и, таким образом, плавится там, высвобождая лекарство. Подходящие эксципиенты включают, например, кокосовое масло и полиэтиленгликоли. Местные составы, такие как кремы, мази, гели и водные или масляные растворы или суспензии в общем случае готовят, смешивая активный ингредиент с обычным, приемлемым для местного применения носителем или разбавителем, используя для этого традиционные процедуры, хорошо известные в фармацевтике. Композиции для введения путем вдувания могут быть выполнены в форме тонкоизмельченного порошка, содержащего частицы среднего диаметра, например 30 мкм или много меньше, причем этот порошок содержит один только активный ингредиент или активный ингредиент в смеси с одним или более физиологически приемлемыми носителями, такими как лактоза. Порошок для вдувания затем обычно запечатывают в капсулы, содержащие, например, от 1 до 50 мг активного ингредиента, используемые затем в турбоингаляторе, таком как для вдувания известного агента кромогликата натрия. Композиции для введения путем ингаляции могут быть выполнены в форме традиционного аэрозоля под давлением, предназначенного для распыления либо аэрозоля, содержащего мелко измельченные твердые частицы, либо мелких жидких капелек. При этом можно использовать распространенные аэрозольные пропелленты, такие как летучие фторированные углеводороды или просто углеводороды. Аэрозольное устройство обычно предназначено для распыления отмеренного количества активного ингредиента. Композиции для трансдермального введения могут быть выполнены в форме трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных специалистам в соответствующей области. Другие системы доставки могут включать системы пролонгированного действия, отложенного или длительного высвобождения. Такие системы позволяют избежать многократного введения соединения,что повышает удобство как для индивидуума, так и для врача. Доступно большое количество разновидностей систем пролонгированного действия, все они известны специалистам. В их число входят системы,основанные на полимерах, таких как поли(лактид-гликолиды), сополиоксалаты, поликапролактоны, полиэфирамиды, полиортоэфиры, полигидроксимасляная кислота и полиангидриды. Содержащие лекарства микрокапсулы из указанных полимеров описаны, например, в патенте США 5075109. Системы доставки включают также неполимерные системы, например липиды, включая стерины, такие как холестерин, эфиры холестерина и жирные кислоты или нейтральные жиры, в том числе моно-, ди- и триизоглицериды, системы высвобождения, основанные на гидрогелях, силастиковые системы, пептидные системы, восковые покрытия, спрессованные таблетки, в которых используются традиционные связующие составы и эксципиенты, частично расплавленные импланты, и подобные системы. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются, (а) эрозионные системы, где агент изобретения содержится внутри матрицы, как описано в патентах США 4452775, 4675189 и 5736152, и (b) диффузионные системы, где активный компонент выделяется с фиксированной скоростью из полимера, такого как описан в патентах США 3854480, 5133974 и 5407686. Кроме того, могут использоваться устройства для введения типа насоса, некоторые из них адаптированы для имплантации. Дополнительная информация по технологиям изготовления лекарственных средств содержится в главе 25.2, том 5 книги Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board),Pergamon Press, 1990, которая явным образом включена в описание как ссылка. Количество бензоазепина по первому объекту настоящего изобретения, которое смешивается с одним или больше эксципиентами с получением дозированной лекарственной формы, зависит от индивидуума, которого предстоит лечить, тяжести заболевания или состояния, скорости введения, распределения соединения и проницательности врача, выписывающего лекарство. Однако эффективная доза находится в диапазоне приблизительно от 0,001 до 100 мг на 1 кг веса тела в день, например приблизительно от 0,5 до 35 мг/кг/день, и вводится однократно или за несколько раз. Для человека весом 70 кг это означает приблизительно от 0,0035 г/день, например приблизительно от 0,05 до 2,5 г/день. В некоторых слу- 12018543 чаях более адекватными могут быть дозы ниже указанного нижнего предела, в других случаях можно использовать значительно более высокие концентрации, не приводящие к вредным побочным эффектам,если такие большие дозы разделить на несколько более маленьких доз, вводимых в течение дня. Дополнительная информация о путях введения и режимах дозирования содержится в главе 25.3, том 5 книгиComprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press, 1990,которая явным образом включена сюда посредством ссылки. Доза бензоазепина формулы I по первому объекту настоящего изобретения для терапевтического или профилактического применения зависит от природы и тяжести состояния, возраста и пола животного или пациента и пути введения, в соответствии с хорошо известными принципами медицины. Следует понимать, что конкретная дозировка и частота введения может варьировать и отличаться для каждого конкретного индивидуума. Она зависит от множества факторов, включая активность конкретного бензоазепина формулы I, вида, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания индивидуума, режима и времени введения, скорости выведения, комбинации принимаемых лекарств, а также тяжести конкретного состояния, но, тем не менее, ее может рутинными методами определить компетентный специалист. В соответствии с некоторыми аспектами бензоазепин формулы I по первому объекту настоящего изобретения вводится индивидууму в сочетании (например, в составе того же или другого лекарственного препарата) с другим лечебным фактором ("комбинированная терапия"). Бензоазепин формулы I по первому объекту настоящего изобретения можно вводить в смеси с другим лекарственным средством или в виде отдельного состава. В последнем случае бензоазепин формулы I можно вводить либо одновременно с другим лекарственным средством, либо последовательно. Подобная комбинированная терапия может включать в себя, помимо бензоазепинов по первому объекту настоящего изобретения, традиционную хирургию, радиотерапию или химиотерапию. Химиотерапия может предполагать использование одного или нескольких противоопухолевых агентов следующих категорий: (i) антипролиферативные/антинеопластические лекарства и их комбинации, (ii) цитостатические агенты, (iii) агенты, ингибирующие распространение раковых клеток, (iv) ингибиторы функции фактора роста, (v) антиангиогенные агенты, (vi) агенты, повреждающие сосуды, (vii) средства антисенсной терапии, (viii) способы генной терапии, (ix) интерферон и (х) способы иммунотерапии. Лекарственные средства для лечения заболеваний дыхательных путей, которые можно вводить индивидууму совместно с бензоазепином формулы I по первому объекту настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются, бета-адренергетики, в том числе бронхорасширители, включая альбутерол,изопротеренола сульфат, метапротеренола сульфат, тербуталина сульфат, пирбутерола ацетат и сальметерола формоторол, стероиды, включая беклометазона дипропионат, флунизолид, флутиказон, будезонид и триамцинолона ацетонид. Противовоспалительные лекарства, применяемые в связи с лечением заболеваний дыхательных путей, включают стероиды, такие как беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, флунизолид и флутиказон. Другие противовоспалительные лекарства включают кромогликаты, такие как кромолин натрия. Другие лекарства для лечения респираторных заболеваний, которые можно назвать бронхорасширителями, включают антихолинергетики, включая ипратропиума бромид. Антигистаминные лекарства включают, но не ограничиваются, дифенгидрамин, карбиноксамин, клемастин, дименгидринат, приламин, трипеленнамин, хлорфенирамин, бромфенирамин, гидроксизин, циклизин, меклизин, хлорциклизин, прометазин, доксиламин, лоратадин и терфенадин. Конкретные примеры антигистаминных лекарств включают ринопласт (Astelin), кларатин (Claritin), кларатин D (ClaritinD), телфаст (Allegra), зиртек (Zyrtec) и беконаз. В соответствии с некоторыми аспектами бензоазепины формулы I по первому объекту настоящего изобретения вводят при комбинированной терапии совместно с гамма-интерфероном (IFN-gamma), кортикостероидами, такими как преднизолон, преднизон, метил преднизолон, гидрокортизон, кортизон, дексаметазон, бетаметазон и т.д. или из комбинации для лечения внутритканевых легочных заболеваний,таких как, например, идиопатический легочный фиброз. В соответствии с некоторыми аспектами бензоазепины формулы I по первому объекту настоящего изобретения вводят в составе комбинированной терапии совместно с известными терапевтическими агентами, применяемыми для лечения кистозного фиброза (CF). Лечебные факторы, используемые для лечения CF, включают, но не ограничиваются, антибиотики, противовоспалительные агенты, ДНКазы(например, рекомбинантная ДНКаза человека, пульмозим, альфа-дорназа), муколитические агенты (например, N-ацетилцистеин, мукомист (Mucomyst), мукосил (Mucosil, противоотечные препараты,бронхорасширители (например, теофиллин, ипатропиума бромид) и подобные им. В соответствии с другим аспектом изобретение относится к изготавливаемому производственным путем предмету или набору, содержащему вещества, полезные для лечения описанных выше расстройств. В соответствии с одним аспектом набор содержит контейнер с бензоазепином формулы I по первому объекту настоящего изобретения или его метаболитом, сольватом, таутомером или фармацевтически приемлемой солью или пролекарством. В соответствии с одним аспектом изобретение относится к набору для лечения расстройств, опосредуемых TLR7 и/или TLR8. В соответствии с другим аспектом изобретение относится к набору для лечения состояний или расстройств, которые можно вылечить селективной модуляцией иммунной системы индивидуума. Набор может также содержать метку или вкладыш, ассоциированную с контейнером. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, сосуды,шприцы, блистерные упаковки и т.д. Контейнер может быть сделан из самых разнообразных материалов,таких как стекло или пластик. Контейнер содержит бензоазепин формулы I по первому объекту настоящего изобретения или полученный из него фармацевтический состав в количестве, достаточном для лечения состояний, и может содержать стерильный порт доступа (например, контейнер может представлять собой емкость или сосуд для раствора для внутривенных инъекций, пробка в котором протыкается гиподермической иглой для инъекций). Метка или вкладыш содержит информацию о том, для лечения каких состояний предназначена композиция. В соответствии с одним аспектом метка или вкладыш информируют, что содержащая бензоазепин формулы I композиция может использоваться, например, для лечения расстройств, которые можно вылечить, модулируя TLR7- и/или TLR8-опосредуемую клеточную активность. Метка или вкладыш могут также информировать, что композиция может использоваться для лечения других расстройств. Альтернативно или в дополнение, набор может содержать также и второй контейнер с фармацевтически приемлемым буфером, таким как бактериостатическая вода для инъекций(BWFI), забуференный фосфатом физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он может также содержать и другие вещества, желательные с коммерческой и пользовательской точек зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы. Набор может содержать также указания по введению бензоазепина формулы I и, если он присутствует, то и второго фармацевтического состава. Например, если в набор входит первая композиция, содержащая бензоазепин формулы I, и вторая фармацевтическая композиция, то он может также содержать указания по одновременному, последовательному или раздельному введению первой и второй фармацевтической композиций нуждающемуся в этом пациенту. В соответствии с другим аспектом наборы пригодны для доставки твердых оральных форм бензоазепина формулы I, таких как таблетки или капсулы. Подобный набор включает, например, несколько единиц дозировки. Например, набор может содержать карточку, на которой закреплены единицы дозировки, расположенные в порядке их использования. Примером такого набора является "блистерная упаковка". Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной индустрии и широко применяются для упаковывания фармацевтических форм единичной дозировки. Если требуется, вместе с упаковкой можно включить памятки, например, в форме чисел, букв или других отметок или календарные вкладки, на которых указаны дни лечения, в которые необходимо применять эти формы дозировки. В соответствии с одним аспектом набор может содержать (а) первый контейнер с бензоазепином формулы I в нем и, возможно, (b) второй контейнер с вторым фармацевтическим составом, причем второй фармацевтический состав содержит второе соединение, которое может быть эффективно при лечении состояний или расстройств, которые лечат селективной модуляцией TLR7- и/или TLR8 опосредованной клеточной активности. Альтернативно или в дополнение, набор может также содержать и третий контейнер с фармацевтически приемлемым буфером, таким как бактериостатическая вода для инъекций, забуференный фосфатом физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он может также содержать и другие вещества, желательные с коммерческой и пользовательской точек зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы. В соответствии с другими аспектами, если набор содержит фармацевтический состав бензоазепина формулы I и еще один состав со вторым терапевтическим агентом, то набор может содержать также контейнер для хранения этих составов по отдельности, такой как разделенная бутылочка или разделенный пакетик из фольги; однако раздельные композиции могут содержаться и в одном, неразделенном, контейнере. Как правило, набор содержит указания по введению раздельных компонентов. Использование набора особенно полезно, если раздельные компоненты вводят в составе различных форм дозировки (например, оральной и парентеральной), через различные промежутки времени, или если, по мнению лечащего врача, желательно титровать индивидуальные компоненты комбинации. Список условных сокращенийBWFI - бактериостатическая вода для инъекций;HEK - клетка эмбриональной почки человека; МС 50 - концентрация, при которой половина клеток погибают; МеОН - метанол;MyD88 - миелоидный дифференцировочный фактор 88;NF - фактор некроза; РАМР - патоген-ассоциированные молекулярные образы; РуВОР - бензотриазол-1-ил-окситрипирролидино фосфония гексафторофосфат; РВМС - периферические моноядерные клетки крови;TNF - фактор некроза опухолей; ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; ДМФ - диметилформамид; ДХЭ - дихлорэтан; РНК - рибонуклеиновая кислота; ТГФ - тетрагидрофуран; ТСХ - тонкослойная хроматография; ТФУК - трифторуксусная кислота; ЯМР - ядерный магнитный резонанс. Примеры Следующие далее примеры приведены для иллюстрации изобретения. Однако необходимо понимать, что они не ограничивают изобретение и предназначены только в качестве иллюстрации практики изобретения. Компетентный специалист поймет, что описанные химические реакции можно легко адаптировать для получения множества других соединений изобретения. Кроме того, альтернативные методы приготовления соединений изобретения также относятся к его области. Например, можно легко осуществить синтез соединений изобретения, не включенных в число примеров, осуществив модификации,очевидные для специалистов, например, соответствующим образом защитив влияющие на протекание реакции группы, использовав другие подходящие известные реагенты, а не те, что описаны в настоящей спецификации, и/или рутинно изменив условия протекания реакции. Альтернативно, для получения других соединений изобретения можно приспособить другие описанные здесь или известные в литературе реакции. Если в приведенных ниже примерах не указано по-другому, то все температуры приведены в градусах по Цельсию. Реагенты были куплены у коммерческих производителей, таких как Aldrich ChemicalCompany, Lancaster, TCI или Maybridge, и использованы без дополнительной очистки, если не указано по-другому. Описанные реакции обычно проводились в условиях положительного давления азота или аргона или в осушительном патроне (если не сказано по-другому) в безводном растворителе и реакционные колбы, как правило, запечатывали резиновыми пробками, а субстраты и реагенты вводили через шприц. Стеклянную посуду сушили в печи и/или методом термической сушки. Колоночную хроматографию выполняли в системе Biotage (производитель: Dyax Corporation) с использованием силикагелевой колонки или силиконового картриджа SepPak (Waters). Спектры 1 Н ЯМР регистрировали на спектрометре Varian при частоте 400 МГц. Спектры 1 Н ЯМР получили в растворахCDCl3 (выражены в милионных долях, ppm), с использованием хлороформа как референсного стандарта(7,25 ppm). Если отмечена множественность пиков, то использованы следующие сокращения: s - синглет,d - дублет, t - триплет, m - мультиплет, br (уширение), dd - дублет дублетов, dt - дублет триплетов. Если приведены константы сопряжения, то они выражены в герцах (Гц). Пример 1. Синтез (1 Е,4 Е)-этил 2-амино-8-(перфтороэтил)-3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоксилата (7) Этап А. Получение 2,2,3,3,3-пентафторопропаноата калия. Пентафторопропионовую кислоту (20,5 г, 183 ммоль) медленно добавили к раствору KOtBu (29,9 г,183 ммоль) в эфире (400 мл) при 0 С. Через 30 мин ледяную баню удалили. Суспензию 4 ч перемешивали при комнатной температуре, после чего отфильтровали и промыли эфиром (200 мл). Тонкий белый порошок 16 ч держали под вакуумом перед использованием. Этап В. Получение 1-метил-4-(перфтороэтил)бензола (2). Была адаптирована процедура, описанная в статье Syn. Comm. (1988), 18(9):965-972. Смесь йодида меди (129 г, 679 ммоль), 1-йодо-4-метилбензола (1) (74 г, 339 ммоль) и 2,2,3,3,3-пентафторопропаноата калия (120 г, 594 ммоль) растворили в ДМФ (500 мл) и 30 мин выдерживали при температуре 120 С, по- 15018543 сле чего на 4 ч смесь нагрели до 160 С, а затем ей позволили охладиться до комнатной температуры. В систему добавили воду (200 мл) и эфир (200 мл), после чего ее перемешивали 30 мин, а затем твердый осадок отфильтровали и промыли эфиром. Фазы разделили и органический слой промыли системой соляной раствор/вода (3250 мл). Органический слой высушили и сконцентрировали, получив 1-метил-4(перфтороэтил)бензол (66 г, 92%) в виде темного масла. Этап С. Получение 1-метил-2-нитро-4-(перфтороэтил)бензола (3). Вещество было приготовлено из 1-метил-4-(перфтороэтил)бензола (1,95 г, 9,28 ммоль) действием серной и азотной кислот, как описано в ЕР 0418175 (1,45 г, 61%). Этап D. Получение (Е)-N,N-диметил-2-(2-нитро-4-(перфтороэтил)фенил)этенамина (4). К раствору 1-метил-2-нитро-4-(перфтороэтил)бензола (10,0 г, 39,2 ммоль) и пирролидина (2,79 г,39,2 ммоль) в толуоле (250 мл) добавили диметил формамид диметил ацеталь (4,96 г, 39,2 ммоль). Смесь кипятили 16 ч, после чего охладили до комнатной температуры. После этого смесь сконцентрировали под вакуумом и полученное масло сразу же использовали в следующей реакции. Этап Е. Получение 2-нитро-4-(перфтороэтил)бензальдегида (5). К раствору неочищенного (Е)-N,N-диметил-2-(2-нитро-4-(перфтороэтил)фенил)этенамина (12,2 г,39,2 ммоль) в ТГФ (300 мл) и фосфатном буфере при pH 7,2 (300 мл) добавили NaIO4 (29,3 г,137,2 ммоль). Через 2,5 ч взяли одну аликвоту смеси (приблизительно 0,3 мл), ее профильтровали и упарили. По данным 1 Н ЯМР для этого образца реакция завершилась. Твердые частицы удалили и промыли осадок на фильтре EtOAc. Фильтрат промыли соляным раствором (2100 мл), высушили и сконцентрировали. Концентрат очистили флэш-хроматографией (100% гексан - 5% EtOAc) с получением 2-нитро-4(перфтороэтил)бензальдегида (5,4 г, 52%). Этап F. Получение (Е)-этил 2-(цианометил)-3-(2-нитро-4-(перфтороэтил)фенил)акрилата (6). К раствору 2-нитро-4-(перфтороэтил)бензальдегида (5,4 г, 20,1 ммоль) в толуоле (150 мл) добавили-цианометилкарбоэтоксиэтилидена трифенилфосфоран (8,55 г, 22,1 ммоль). Смесь 30 мин выдерживали при 75 С. Реакционной смеси затем позволили остыть и растворитель удалили под вакуумом. Концентрат очистили флэш-хроматографией (100% гексан - 20% EtOAc) с получением (Е)-этил 2-(цианометил)3-(2-нитро-4-(перфтороэтил)фенил)акрилата (6,00 г, 79%). Этап G. Получение (1 Е,4 Е)-этил-2-амино-8-(перфтороэтил)-3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоксилата (7). К раствору (Е)-этил-2-(цианометил)-3-(2-нитро-4-(перфтороэтил)фенил)акрилата(2,60 г,6,87 ммоль) добавили железный порошок (2,30 г, 41,2 ммоль). Смесь 5 ч выдерживали при 90C. Затем ее охладили, удалили уксусную кислоту под вакуумом и образовавшийся полутвердый продукт растворили в 50% K2CO3 (100 мл) и EtOAc (100 мл). Смесь профильтровали, удалив не растворившиеся частицы, и разделили фазы. Водную фазу проэкстрагировали EtOAc (2100 мл). Объединенные органические фазы высушили и сконцентрировали. Концентрат очистили флэш-хроматографией (100% CH2Cl2 - 2% МеОН) с получением (1 Е,4 Е)-этил-2-амино-8-(перфтороэтил)-3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоксилата (1,8 г, 74%). 1 Н ЯМР (CDCl3):1,39 (t, 3 Н), 2,95 (s, 2H), 4,32 (q, 2H), 5,12 (br s, 1-2H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,47-7,51(m, 2H), 7,80 (s, 1H). Схема реакции синтеза соединения общей формулы (8) показана на фиг. 2. Следующие амиды были получены, как показано на фигуре. Пример 2. Синтез (1 Е,4 Е)-2-амино-N,N-бис-(2-метоксиэтил)-8-(перфтороэтил)-3 Н-бензо[b]азепин 4-карбоксамида (9)(0,34 мл 2,0 М раствора в толуоле). Через 10 мин в систему ввели твердый (1 Е,4 Е)-этил-2-амино-8(перфтороэтил)-3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоксилат (80 мг, 0,23 ммоль), сосуд закупорили и 16-20 ч выдерживали при температуре 75 С. После охлаждения реакцию остановили насыщенным раствором соли Рочелле (2 мл) и спустя 20 мин смесь разделили между CH2Cl2 (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Фазы разделили и водную фазу проэкстрагировали CH2Cl2 (220 мл). Объединенные органические фазы высушили и сконцентрировали. Сырое вещество очистили препаративной ТСХ (2, 0,5 мм плашки, элюирование 5-10% MeOH/CH2Cl2 с 4-6 каплями NH4OH). 1 Соединение (10) было получено, как описано в примере 2. Получили 24 мг (28%) требуемого продукта. 1 Н ЯМР (CDCl3):0,85-0,94 (m, 6H), 1,61-1,71 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 3,40-3,55 (m, 4H), 6,81 (s, 1H),7,21 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,48 (s, 1H). На фиг. 3 показана схема синтеза соединений общей формулы 12. Следующие амиды были получены, как показано на фиг. 3. Пример 5. Синтез (1 Е,4 Е)-2-амино-N-этил-8-(перфтороэтил)-3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоксамида Этап А. Получение (1E,4 Е)-этил-2-(трет-бутоксикарбонил)-8-(перфтороэтил)-3 Н-бензо[b]азепин-4 карбоксилата(13). К раствору (1 Е,4 Е)-этил-2-амино-8-(перфтороэтил)-3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоксилата (7) (2,28 г,6,55 ммоль) в CH2Cl2 (150 мл) добавили Boc-ангидрид (1,43 г, 6,55 ммоль). 24 ч спустя смесь сконцентрировали и очистили методом флэш-хроматографии (100% гексан - 10% EtOAc) с получением (1E,4 Е)этил-2-(трет-бутоксикарбонил)-8-(перфтороэтил)-3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоксилата (1,94 г, 66%). Этап В. Получение (1E,4 Е)-2-(трет-бутоксикарбонил)-8-(перфтороэтил)-3 Н-бензо[b]азепин-4 карбоновой кислоты (14). К раствору(1E,4 Е)-этил-2-(трет-бутоксикарбонил)-8-(перфтороэтил)-3 Н-бензо[b]азепин-4 карбоксилата в ТГФ/Н 2 О (4:1, 10 мл) добавили LiOHH2O (42 мг, 1,00 ммоль). 4 ч спустя смесь закислили 10%-ной лимонной кислотой и проэкстрагировали CH2Cl2 (2100 мл). Объединенные органические фазы высушили и сконцентрировали. Это вещество использовали без дополнительной очистки. Этап С. Получение (1E,4 Е)-2-амино-N-этил-8-(перфтороэтил)-3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоксамида(15). К раствору триэтиламина (76 мг, 0,750 ммоль), РуВОР (143 мг, 0,275 ммоль) и (1 Е,4 Е)-2-(третбутоксикарбонил)-8-(перфтороэтил)-3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоновой кислоты (105 мг, 0,250 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавили этиламина гидрохлорид (41 мг, 0,500 ммоль). После перемешивания в течение 14 ч смесь разделили между EtOAc (50 мл) и соляным раствором (100 мл). Фазы разделили и органический слой промыли водой (3100 мл). Объединенные органические слои высушили и сконцентрировали. Неочищенный остаток перенесли в CH2Cl2/ТФУК (1:1, 50 мл) и 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Летучие компоненты удалили под вакуумом и остаток разделили между EtOAc и 10% Na2CO3(1:1, 100 мл). Фазы разделили и водную фазу проэкстрагировали EtOAc (250 мл). Объединенные органические слои высушили и сконцентрировали. Концентрат очистили препаративной ТСХ (две плашки 0,5 мм, элюирование 10% MeOH/CH2Cl2 с 4-6 каплями NH4OH) с получением (1E,4 Е)-2-амино-N-этил-8(перфтороэтил)-3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоксамида (6,5 мг, 8%). 1 Н ЯМР (CDCl3):1,26 (t, 2H), 2,94 (s, 2H), 3,41-3,48 (m, 2H), 5,15 (br s, 1 Н), 6,08 (br s, 1H), 7,16 (s,1H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 1H). Соединение (16) было получено, как описано в примере 5, с заменой пропиламина на этиламин гидрохлорид и с получением 16 мг (45%) требуемого продукта. 1 Н ЯМР (CDCl3):0,99 (s, 3 Н), 1,59-1,68 (m, 2 Н), 2,94 (s, 2 Н), 3,34-3,92 (m, 2H), 5,19 (br s, 1 Н), 6,14 Схема синтеза соединения (24) показана на фиг. 4. Этап А. Получение (Е)-2-(4-бромо-2-нитрофенил)-N,N-диметилэтенамина (18). К раствору 1-метил-2-нитро-4-бромобензол (17) (29,86 г, 138,2 ммоль) в толуоле (200 мл) добавили диметилформамида диметилацеталь (17,52 г, 138,2 ммоль). Смесь кипятили 14 ч. Охладив затем смесь до комнатной температуры, ее сконцентрировали под вакуумом и полученное масло немедленно использовали в следующей реакции. Этап В. Получение 4-бромо-2-нитробензальдегида (19). К раствору сырого (Е)-2-(4-бромо-2-нитрофенил)-N,N-диметилэтенамина (35,5 г, 131 ммоль) в ТГФ(300 мл) и форсфатном буфере при рН 7,2 (300 мл) добавили NaIO4 (56,0 г, 262 ммоль). Твердые частицы удалили и осадок на фильтре промыли EtOAc (200 мл). Фильтрат промыли соляным раствором-цианометилкарбоэтоксиэтилидена трифенилфосфоран (6,10 г, 15,7 ммоль). Смесь 16 ч выдерживали при температуре 75 С. Затем ей позволили остыть до комнатной температуры и растворитель удалили под вакуумом. Концентрат очистили флэш-хроматографией (100% гексан - 20% EtOAc) с получением(Е)-этил-3-(4-бромо-2-нитрофенил)-2-(цианометил)акрилата (2,25 г, 44% выход) в виде белого твердого осадка. Этап D. Получение (1E,4 Е)-этил-2-амино-8-бромо-3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоксилата (21). К раствору (Е)-этил-3-(4-бромо-2-нитрофенил)-2-(цианометил)акрилата (1,00 г, 2,9 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) добавили железный порошок (1,10 г, 19,0 ммоль). Смесь 5 ч выдерживали при 90C. Затем ее охладили, удалили уксусную кислоту под вакуумом и образовавшийся полутвердый продукт растворили в 50%-ном K2CO3 (100 мл) и EtOAc (100 мл). Смесь профильтровали, удалив не растворившиеся частицы, и разделили фазы. Водную фазу проэкстрагировали EtOAc (2100 мл). Объединенные органические фазы высушили и сконцентрировали. Концентрат очистили флэш-хроматографией (Biotage 40m, 5% MeOH/CH2Cl2) с получением (1 Е,4 Е)-этил 2-амино-8-бромо-3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоксилата(1E,4 Е)-этил-8-бромо-2-(трет-бутоксикарбонил)-3 Н-бензо[b]азепин-4 карбоксилата (22). К раствору (1E,4 Е)-этил-2-амино-8-бромо-3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоксилата (198 мг, 0,640 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавили Boc-ангидрид (140 мг, 0,640 ммоль). Раствор 72 ч перемешивали при комнатной температуре. Смесь сконцентрировали досуха и очистили хроматографией на колонке (Biotage 12m,4:1 гексан:EtOAc) с получением (1 Е,4 Е)-этил-8-бромо-2-(трет-бутоксикарбонил)-3H-бензо[b]азепин-4 карбоксилата (245 мг, 94% выход) в виде белого твердого осадка. Этап 3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоксилат (489 мг, 1,19 ммоль), добавили ацетат палладия (80,5 мг, 0,358 ммоль). Реакционную смесь 2 ч нагревали при температуре 60C, после чего охладили до комнатной температуры и сконцентрировали досуха. Полученное коричневое масло очистили на препаративной плашке для жидкостной хроматографии (100% EtOAc) с получением (1 Е,4 Е)-этил-2-(трет-бутоксикарбонил)-8(пирролидин-1-карбонил)-3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоксилата (277 мг, 46% выход) в виде светлокоричневого масла. Этап(1 Е,4 Е)-Этил-2-(трет-бутоксикарбонил)-8-(пирролидин-1-карбонил)-3 Н-бензо[b]азепин-4 карбоксилат (110 мг, 0,218 ммоль) разбавили 1:4 раствором ТФУК:CH2Cl2 (4 мл). Реакционную смесь 1 ч перемешивали при комнатной температуре, после чего разбавили CH2Cl2. Органическую фазу промыли 10%-ным K2CO3 и соляным раствором (30 мл). Раствор в CH2Cl2 высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали, получив (1 Е,4 Е)-этил-2-амино-8-(пирролидин-1-карбонил)-3 Н-бензо[b]азепин-4 карбоксилат (88 мг, 81% выход) в виде желтого осадка. 1 Н ЯМР (CDCl3):1,39 (t, 3H), 1,88-1,99 (m, 4 Н), 2,98 (s, 2 Н), 3,49-3,52 (m, 2 Н), 3,66-3,69 (m, 2 Н),4,30-4,35 (m, 2 Н), 7,32 (d, 1 Н), 7,46-7,49 (m, 2 Н), 7,60 (d, 2H) 7,67 (d, 2H), 7,84 (s, 1H). Пример 8. Синтез (1 Е,4 Е)-этил-2-амино-8-(4-(метоксикарбонил)фенил)-3 Н-бензо[b]азепин-4 карбоксилата (25) Соединение (27) было получено из соединения (24) методом, напоминающим тот, что был описан в примере 2. В результате получили 49 мг (43%) требуемого соединения. 1 Н ЯМР (CDCl3):0,93 (t, 6H), 1,63-1,71 (m, 4 Н), 1,89 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 3,40-3,51 Активность соединений настоящего изобретения можно определить следующими аналитическими методами. Пример 11. Анализы HEK/TLR. Клетки эмбриональной почки человека (HEK), стабильно экспрессирующие различные человеческие гены TLR, включая TLR7 и TLR8, и репортерный ген NF-B-люциферазы инкубировали в течение ночи с различными соединениями изобретения. Для определения количества индуцированной люциферазы проводилась регистрация поглощения при длине волны 650 нм. МС 50 соединений настоящего изобретения составляла 100 мкМ или меньше, причем параметр МС 50 представляет собой концентрацию,при которой индукция составляет 50% от максимальной. Пример 12. Анализы РВМС для TLR7 и TLR8. Периферические моноядерные клетки (РВМС) человеческой крови собирали в пробирки BDVacutainer Cell Preparation Tubes с цитратом натрия. Клетки одну ночь инкубировали с соединениями изобретения. Активность TLR8 определяли, измеряя количество TNF- в супернатантах методом ELISA. Активность TLR7 определяли, измеряя количество IFN- в супернатантах методом ELISA (RDSystems). MC50 соединений настоящего изобретения составляла 100 мкМ или меньше, причем параметр МС 50 представляет собой концентрацию, при которой индукция составляет 50% от максимальной. Вышеприведенное описание предназначено только для иллюстрации принципов изобретения. Более того, поскольку компетентным специалистам легко станут очевидны многочисленные модификации и изменения, нежелательно было бы ограничивать изобретение конкретными описанными выше конструкциями и процессами. Соответственно, все подходящие модификации и эквиваленты попадают в область действия изобретения, описанную в приводимой далее формуле изобретения. Слова "содержит", "содержащий", "включает", "включающий" при использовании в настоящей спецификации и в следующей далее формуле изобретения означают наличие указанных характеристик, чисел, компонентов или этапов, но они не препятствуют добавлению или появлению одной или более других характеристик, чисел, компонентов, этапов или групп. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. 8-Замещенные бензоазепины, выбранные из соединений, включающих(1E,4E)-этил-2-амино-8-(пирролидин-1-карбонил)-3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоксилат,(1E,4E)-этил-2-амино-8-(4-(метоксикарбонил)фенил)-3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоксилат,(1E,4E)-этил-2-амино-8-(4-(метилкарбамоил)фенил)-3 Н-бензо[b]азепин-4-карбоксилат,(1E,4E)-2-амино-N,N-дипропил-8-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил)-3 Н-бензо[b]азепин-4 карбоксамид и их фармацевтически приемлемые соли. 2. Применение бензоазепинов по п.1 в качестве лекарственного средства при лечении TLR7- и/илиTLR8-опосредованного состояния у человека или животного. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая бензоазепин по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. 4. Применение способа лечения ненормального состояния роста клеток у человека или животного, в котором лечение осуществляют посредством бензоазепинов по п.1 в качестве по крайней мере одного компонента лекарственного средства. 5. Способ лечения TLR7- и/или TLR8-опосредованного состояния у индивидуума, который в этом нуждается, отличающийся тем, что вводят эффективное количество бензоазепина по п.1. 6. Способ стимулирования иммунной системы индивидуума, нуждающегося в этом, отличающийся тем, что вводят эффективное количество бензоазепина по п.1.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/55, C07D 223/16, C07D 403/10

Метки: tlr7, фармацевтическая, лечения, композиция, рецепторов, основе, toll-подобных, состояния, tlr8-опосредованного, 8-замещенные, способ, стимулирования, качестве, бензоазепины, лекарственное, средство, модуляторов, системы, иммунной

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/23-18543-8-zameshhennye-benzoazepiny-v-kachestve-modulyatorov-toll-podobnyh-receptorov-farmacevticheskaya-kompoziciya-i-lekarstvennoe-sredstvo-na-ih-osnove-sposob-lecheniya-tlr7-i-ili-tlr8.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">8-замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобных рецепторов, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе, способ лечения tlr7- и/или tlr8-опосредованного состояния, способ стимулирования иммунной системы</a>

Похожие патенты