Способ получения фармацевтической композиции, содержащей ипн

Есть еще 14 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей ингибитор протонного насоса (ИПН) в форме сферических гранул (пеллет), включающий следующие стадии:

(a) гранулирование ИПН, по меньшей мере одного щелочного компонента, по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества и по меньшей мере одного спирта с использованием быстродействующего смесителя для получения ядер, содержащих ИПН;

(b) сушка ядер;

(c) покрывание высушенных ядер инертным промежуточным слоем;

(d) покрывание покрытых ядер желудочно-резистентной оболочкой;

(e) сушка ядер с желудочно-резистентной оболочкой до остаточной влажности, меньшей или равной 1,5 мас.% или меньшей или равной 1 мас.%, для получения пеллет ИПН,

причем частота вращения лопасти мешалки быстродействующего смесителя больше или равна 50 об/мин, или больше или равна 65 об/мин, или составляет от 70 до 140 об/мин и время гранулирования меньше 20 мин, или меньше или равно 10 мин, или меньше или равно 8 мин, или составляет от 5 до 8 мин.

2. Способ по п.1, в котором по меньшей мере один спирт представляет собой этанол и/или изопропанол.

3. Способ по п.1 или 2, в котором по меньшей мере один спирт представляет собой изопропанол.

4. Способ по пп.1, 2 или 3, в котором гранулирование (а) осуществляют в отсутствие воды.

5. Способ по пп.1-3 или 4, в котором ИПН выбран из омепразола, эзомепразола, лансопразола, пантопразола и рабепразола.

6. Способ по п.5, в котором ИПН представляет собой омепразол.

7. Способ по любому из пп.1-6, в котором фармацевтическая композиция содержит также нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) в форме пеллет, причем НПВС:

(i) в форме соли, такой как натриевая соль, совместно с ИПН на стадиях (а)-(е) гранулируют, сушат, покрывают промежуточным слоем, покрывают оболочкой и еще раз сушат и/или

(ii) в свободной форме или в форме соли, такой как натриевая соль, отдельно от ИПН и совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом и по меньшей мере с одним спиртом гранулируют с использованием быстродействующего смесителя для получения ядер, содержащих НПВС, затем ядра сушат и покрывают желудочно-резистентной оболочкой, далее ядра с желудочно-резистентной оболочкой сушат до остаточной влажности, меньшей или равной 4,0 мас.%, или меньшей или равной 3,0 мас.%, или меньшей или равной 2,5 мас.%, для получения пеллет НПВС с желудочно-резистентной оболочкой и смешивания пеллет НПВС с желудочно-резистентной оболочкой с пеллетами ИПН, причем частота вращения лопасти мешалки быстродействующего смесителя больше или равна 50 об/мин, или больше или равна 65 об/мин, или составляет от 70 до 140 об/мин.

8. Способ по п.7, в котором по меньшей мере один спирт представляет собой этанол и/или изопропанол.

9. Способ по п.7 или 8, в котором время гранулирования меньше 20 мин, или меньше или равно 10 мин, или меньше или равно 8 мин, или составляет от 5 до 8 мин.

10. Способ по пп.7, 8 или 9, в котором гранулирование (а) осуществляют в отсутствие воды.

11. Способ по пп.7-9 или 10, где НПВП выбирают из диклофенака, ибупрофена, кетопрофена, напроксена, индометацина, пироксикама, мелоксикама, ацетилсалициловой кислоты, целекоксиба, парекоксиба и эторикоксиба.

12. Способ по п.11, в котором НПВС представляет собой диклофенак.

13. Способ по одному из пп.1-6, в котором фармацевтическая композиция дополнительно содержит нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС) в виде гранул, в котором часть НПВС:

(i) в виде соли, такой как натриевая соль, вместе с ИПН гранулируют, сушат, покрывают промежуточным слоем, покрывают оболочкой и снова сушат в соответствии со стадиями (а)-(е), чтобы получить содержащие НПВС гранулы ИПН; и/или

(ii) в свободной форме или в форме соли, такой как натриевая соль, отдельно от ИПН и совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом и по меньшей мере с одним спиртом гранулируют с использованием быстродействующего смесителя для получения ядер, содержащих НПВС, затем ядра сушат и покрывают желудочно-резистентной оболочкой, далее ядра с желудочно-резистентной оболочкой сушат до остаточной влажности, меньшей или равной 4,0 мас.%, или меньшей или равной 3,0 мас.%, или меньшей или равной 2,5 мас.%, для получения пеллет НПВС с желудочно-резистентной оболочкой и смешивания пеллет НПВС с желудочно-резистентной оболочкой с пеллетами ИПН, причем частота вращения лопасти мешалки быстродействующего смесителя больше или равна 50 об/мин, или больше или равна 65 об/мин, или составляет от 70 до 140 об/мин;

другую часть НПВС совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом перерабатывают в содержащие НПВС ядра, которые покрывают диффузионными мембранами, замедляющими прохождение НПВС, для получения пеллет, замедленно высвобождающих НПВС, причем пеллеты, замедленно высвобождающие НПВС, при необходимости сушат до остаточной влажности, меньшей или равной 2 мас.%, или меньшей или равной 1,5 мас.%, или меньшей или равной 1,0 мас.%, и смешивания пеллет, замедленно высвобождающих НПВС, с содержащими НПВС гранулами ИПН или со смесью пеллет ИПН и пеллет НПВС с желудочно-резистентной оболочкой.

14. Способ по п.13, в котором НПВС выбрано из диклофенака, ибупрофена, кетопрофена, напроксена, индометацина, пироксикама, мелоксикама, ацетилсалициловой кислоты, целекоксиба, парекоксиба и эторикоксиба.

15. Способ по п.14, где НПВС представляет собой диклофенак.

16. Способ по любому из пп.13-15, в котором массовое соотношение НПВС, содержащегося в желудочно-резистентных пеллетах, к НПВС, содержащемуся в замедленно высвобождающих пеллетах, составляет от 0,1:1 до 1:1 или от 0,5:1 до 1:1.

17. Способ по любому из пп.1-16, в котором пеллеты ИПН после получения содержат воду в количестве, меньшем или равном 1,0 мас.% или меньшем или равном 0,5 мас.%.

18. Способ по любому из пп.1-17, в котором по меньшей мере один щелочной компонент выбран из группы, включающей карбонат магния, оксид магния, гидроксид магния, карбонат алюминия, гидроксид алюминия, карбонат кальция, фосфат кальция, цитрат кальция, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, фосфат натрия, цитрат натрия, карбонат калия, фосфат калия или цитрат калия.

19. Способ по п.18, в котором по меньшей мере один щелочной компонент представляет собой карбонат магния.

20. Способ по любому из пп.1-19, в котором по меньшей мере одно вспомогательное вещество выбрано из группы, включающей маннит, сорбит, изомальтит, высокодисперсный диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, мальтодекстрин, кукурузный крахмал, сахарозу, лактозу и лаурилсульфат натрия.

21. Способ по любому из пп.1-20, в котором инертный промежуточный слой содержит или выбран из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта и их смеси.

22. Способ по любому из пп.1-21, в котором желудочно-резистентная оболочка выбрана из сополимера "метакриловая кислота-этилакрилат", сополимера "метакриловая кислота-метилметакрилат", фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилацетатцеллюлозы, фталата ацетатцеллюлозы, сукцината гидроксипропилметилацетатцеллюлозы.

23. Фармацевтическая композиция, полученная способом по любому из пп.1-22, которая содержит ингибитор протонного насоса (ИПН) в форме сферических гранул (пеллет).

24. Фармацевтическая композиция по п.23, которая представлена в виде желатиновой капсулы или твердой желатиновой капсулы, содержащей пеллеты.

25. Фармацевтическая композиция по п.23 или 24, в которой пеллеты с желудочно-резистентной оболочкой имеют скорость растворения, которая при определении in vitro с мешалкой с вращающейся корзинкой или с плосколопастной мешалкой согласно 6 изданию Европейской фармакопеи в фосфатном буферном растворе в 900 мл растворителя при 100 об/мин и 37°C соответствует, по существу, следующему профилю растворения:

(i) при измерении в течение 2 ч при pH 1,2 растворяется 10% или меньше или 5% или меньше общего количества ИПН;

(ii) при измерении в течение 2 ч при pH 1,2 и при измерении в течение 10 мин при pH 6,8 растворяется 80% или больше или 90% или больше общего количества ИПН.

26. Фармацевтическая композиция, которую получают способом по любому из пп.7-16, которая содержит ингибитор протонного насоса (ИПН) и нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) в виде сферических гранул (пеллет).

27. Фармацевтическая композиция по п.26, которая находится в форме желатиновой капсулы или твердой желатиновой капсулы, содержащих гранулы.

28. Фармацевтическая композиция по п.26 или 27, в которой пеллеты с желудочно-резистентной оболочкой имеют скорость растворения, которая при определении in vitro с мешалкой с вращающейся корзинкой или с плосколопастной мешалкой согласно 6 изданию Европейской фармакопеи в солянокислом и фосфатном буферном растворе в 900 мл растворителя при 100 об/мин и 37°C соответствует, по существу, следующему профилю растворения:

(i) при измерении в течение 2 ч при pH 1,2 растворяется 10% или меньше или 5% или меньше количества НПВС;

(ii) при измерении в течение 1 ч при pH 6,8 растворяется 80% или больше количества НПВС.

29. Фармацевтическая композиция, которую получают способом по любому из пп.13-16, которая содержит ингибитор протонного насоса (ИПН) и нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) в виде сферических гранул (пеллет).

30. Фармацевтическая композиция по п.29, которая находится в форме желатиновой капсулы или твердой желатиновой капсулы, содержащих гранулы.

31. Фармацевтическая композиция по п.29 или 30, которая при определении in vitro с мешалкой с вращающейся корзинкой или с плосколопастной мешалкой согласно 6 изданию Европейской фармакопеи в солянокислом и фосфатном буферном растворе в 900 мл растворителя при 100 об/мин и 37°C имеет, по существу, следующую скорость растворения:

(i) при измерении в течение 2 ч при pH 1,2 растворяется 10% или меньше или 5% или меньше общего количества ИПН и 10% или меньше или 5% или меньше общего количества НПВС;

(ii) при измерении в течение 10 мин при pH 6,8 растворяется 80% или больше или 90% или больше общего количества ИПН;

(iii) при измерении в течение 1 ч при pH 6,8 растворяется от 40 до 70% общего количества НПВС, а при измерении в течение последующих 5 ч при pH 6,8 растворяется еще от 2,5 до 10%/ч общего количества НПВС.

32. Фармацевтическая композиция по любому из пп.23-31, в которой по меньшей мере один щелочной компонент независимо выбран из группы, в которую входят карбонат магния, оксид магния, гидроксид магния, карбонат кальция, фосфат кальция и цитрат кальция, или из карбоната магния.

33. Фармацевтическая композиция по любому из пп.23-32 для лечения болей и воспалений, таких как ревматические заболевания, ушибы, растяжения и артроз.

Текст

Смотреть все

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ИПН Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей ингибитор протонного насоса и при необходимости нестероидное противовоспалительное средство в форме пеллет. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям,полученным указанным способом, и предпочтительно к композициям, имеющим определенный профиль растворения.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ТЕММЛЕР ВЕРКЕ ГМБХ (DE) Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей ингибитор протонного насоса и при необходимости нестероидное противовоспалительное средство в форме пеллет. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, полученным указанным способом, и предпочтительно к композициям, имеющим определенный профиль растворения. Предшествующий уровень техники Ингибиторы протонного насоса (ИПН (PPI, называемые также блокаторами протонной помпы,представляют собой лекарственные вещества, подавляющие образование кислоты желудочного сока посредством ингибирования H+/K+-АТФ-азы - так называемого протонного насоса - в париетальных клетках желудка. Омепразол в качестве наиболее известного лекарственного вещества из группы ингибиторов протонного насоса оказался приемлемым при лечении язвы двенадцатиперстной кишки, язвы желудка, рефлюкс-эзофагита и синдрома Золлингера-Эллисона. При этом его применяют как лекарственное средство для парентерального введения и в твердой форме для перорального введения. Омепразол и его производные очень быстро деградируют в кислых условиях до неактивных соединений, причем очевидно уже сам контакт активного вещества в твердом агрегированном состоянии с кислотными группами (например, желудочно-резистентных полимеров) ведет к деградации. В связи с этим лекарственные средства в твердой форме для перорального введения (таблетки, пеллеты, гранулы) с омепразолом и подобными активными веществами должны быть полностью защищены от желудочного сока. В водном растворе, например, при значениях рН меньше 2 время полураспада омепразола составляет меньше 10 мин (Pilbrandt A. and Cederberg С. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 1985, Suppl. 108). Далее следует принять во внимание, что всасывание омепразола происходит в верхнем отделе двенадцатиперстной кишки, поэтому необходимо стремиться к возможно более быстрому высвобождению активного вещества после прохождения привратника желудка. Поэтому на омепразол вынужденно наносят покрытие, которое, с одной стороны, является нерастворимым в кислой среде желудка, а с другой стороны, растворяется в зоне двенадцатиперстной кишки с реакцией от нейтральной до слабощелочной. Однако при использовании покрытых пеллет как формы фармацевтических лекарственных средств следует обращать внимание на то, что они должны иметь размер заметно меньше 2000 мкм для обеспечения прохождения привратника желудка и тем самым для избежания неупорядоченного времени прохождения желудка. С другой стороны, пеллеты должны иметь минимальный размер больше 500 мкм,чтобы нанесение покрытия еще могло быть осуществлено экономически приемлемым образом, так как площадь поверхности по отношению к массе увеличивается не прямо пропорционально, при этом при равной толщине слоя требуется большее количество лака (K.Н. Bauer, et al., Coated Pharmaceutical DosageForms CRC Press, 1998, Seite 133 f.). При этом наряду с предпочтительным интервалом размеров гранул преимуществом является также возможно более узкое гранулометрическое распределение, направленное на обеспечение равномерного заполнения капсул, применяемых для введения пеллет. Наконец, преимуществом является возможно более экономичный способ с быстрым протеканием технологического процесса и относительно высокими выходами. В европейской заявке ЕР 0247983 А 2 описано получение фармацевтических композиций с омепразолом, причем активное вещество совместно с щелочным вспомогательным реагентом вводят в ядра пеллет, которые затем покрывают изолирующим слоем и желудочно-резистентной оболочкой. Хотя органические растворители и вода считаются вредными для стабильности омепразола, получение ядер пеллет осуществляют из водной суспензии омепразола (с частично растворенным активным веществом). Способ включает в себя множество технологических стадий и поэтому требует больших затрат времени. Кроме того, применение воды при получении затрудняет сушку полученных пеллет. В описании к неакцептованной заявке DE 4219390 А 1 изложено получение оральных форм, таких как пеллеты или таблетки для пантопразола, состоящие из ядер, промежуточного слоя и внешней желудочно-резистентной оболочки. Получение ядер пеллет осуществляют путем покрывания пеллет сахарозы гидроксипропилметилцеллюлозой из водного раствора и последующего нанесения активного вещества из водно-спиртового раствора в псевдоожиженном слое. Этот способ получения является сильно ограниченным, так как в его случае требуется, чтобы не использовались некоторые наполнители и связующие вещества. Кроме того, этот способ является только условно приемлемым в случае чувствительных к действию воды активных веществ, так как они разлагаются при недостаточном высушивании. В WO 03/080029 А 1 раскрыто получение фармацевтических композиций, содержащих нестероидно воспалительные средства (НПВС, NSAID), выделяющих NO. НПВС, выделяющие NO, при получении пеллет с желудочно-резистентной оболочкой суспендируют в воде и напыляют на пористые подложки. В WO 97/25064 описано получение оральных фармацевтических композиций, которые наряду с ИПН с желудочно-резистентной оболочкой могут содержать также один или несколько видов НПВС. Получение ядер пеллет осуществляют путем обрызгивания пеллет в псевдоожиженном слое, причем, как правило, в качестве гранулирующей жидкости используют воду. В связи с этим существует потребность в улучшенном способе получения фармацевтических композиций, содержащих ИПН (ингибитор протонного насоса) в форме сферических гранул (пеллет) с же-1 025070 лудочно-резистентной оболочкой. Таким образом, задачей настоящего изобретения является разработка способа получения пеллет с желудочно-резистентной оболочкой, в случае которого при малой длительности технологического процесса может быть достигнут более высокий выход пеллет в узком интервале размеров гранул. Задача решается благодаря применению специального способа агломерации с использованием быстродействующего смесителя. При этом способ осуществляют, в частности, без применения воды или содержащих воду гранулирующих жидкостей, выбирая технологические параметры, которые благоприятствуют качению гранулята и благодаря этому позволяют получать сферические агломераты. Способ имеет преимущество особенно в случае использования ядер пеллет, содержащих ИПН, так как благодаря исключению воды из процесса получения в значительной степени может быть предотвращена деградация ИПН. Способ имеет также преимущество в том, что он в значительной степени не зависит от физикохимических свойств вводимых активных веществ, в частности от растворимости в воде. Благодаря этому в сферические ядра пеллет одновременно может быть введено также несколько активных веществ и, таким образом, совместно обработано на последующих технологических стадиях. Другое преимущество описанного способа состоит в малой длительности технологического процесса и связанной с этим рентабельностью производства. Получение ядер пеллет по сравнению с традиционными способами, такими как покрывание исходных ядер в тарельчатом окомкователе или в псевдоожиженном слое и экструдирование/придание сферической формы, существенно ускоряется, так как исключается приготовление суспензии активного вещества, формование сферических гранул происходит в течение короткого времени и требуется сушка в течение заметно меньшего времени. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей ИПН (ингибитор протонного насоса) в форме сферических гранул (пеллет), в который входят следующие стадии:(a) гранулирование ИПН, по меньшей мере одного щелочного компонента, по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества и по меньшей мере одного спирта, преимущественно этанола и/или изопропанола и предпочтительно изопропанола, с использованием быстродействующего смесителя для получения ядер, содержащих ИПН;(c) покрывание высушенных ядер инертным промежуточным слоем;(d) покрывание покрытых ядер желудочно-резистентной оболочкой;(e) сушка ядер с желудочно-резистентной оболочкой до остаточной влажности, меньшей или равной 1,5 мас.% и предпочтительно меньшей или равной 1 мас.%, для получения пеллет ИПН; причем частота вращения лопасти мешалки быстродействующего смесителя больше или равна 50 об/мин, предпочтительно больше или равна 65 об/мин и более предпочтительно находится в интервале от 70 до 140 об/мин, а время гранулирования преимущественно меньше 20 мин, предпочтительно меньше или равно 10 мин, более предпочтительно меньше или равно 8 мин и наиболее предпочтительно составляет от 5 до 8 мин. При этом гранулирование на стадии (а) осуществляют предпочтительно без применения воды или содержащих воду растворителей. Более предпочтительно гранулирование осуществляют в отсутствие воды, если это технически возможно. В связи с этим отсутствие воды означает, что растворитель содержит преимущественно не больше 10,0 мас.%, предпочтительно не больше 5,0 мас.% и более предпочтительно не больше 1,0 мас.% воды. Более предпочтительным является использование 96%-ного по объему или 99,9%-ного по массе этанола или 99,5%-ного по массе изопропанола. При этом предпочтительным также может быть применение смесей растворителей. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции,содержащей наряду с ИПН также НПВС (NSAID, нестероидное противовоспалительное средство) в форме пеллет, причем часть НПВС:(i) в форме соли, например в виде натриевой соли, совместно с ИПН на стадиях (а)-(е) гранулируют,сушат, покрывают промежуточным слоем, покрывают оболочкой и еще раз сушат; и/или(ii) в свободной форме или в форме соли, например в виде натриевой соли, отдельно от ИПН и совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом и по меньшей мере с одним спиртом, преимущественно с этанолом и/или изопропанолом и предпочтительно с изопропанолом, гранулируют с использованием быстродействующего смесителя для получения ядер,содержащих НПВС, затем ядра сушат и покрывают желудочно-резистентной оболочкой, далее ядра с желудочно-резистентной оболочкой сушат до остаточной влажности, меньшей или равной 4,0 мас.%,предпочтительно меньшей или равной 3,0 мас.% и более предпочтительно меньшей или равной 2,5 мас.%, для получения пеллет НПВС с желудочно-резистентной оболочкой и смешивания пеллет НПВС с желудочно-резистентной оболочкой с пеллетами ИПН (содержащими при необходимости НПВС), причем частота вращения лопасти мешалки быстродействующего смесителя больше или равна 50 об/мин, предпочтительно больше или равна 65 об/мин и более предпочтительно находится в интервале от 70 до 140 об/мин, а время гранулирования преимущественно меньше 20 мин, предпочтительно меньше или равно 10 мин, более предпочтительно меньше или равно 8 мин и наиболее предпочтительно составляет от 5 до 8 мин. При этом гранулирование НПВС как по варианту (i), так и по варианту (ii) осуществляют предпочтительно без применения воды или содержащих воду растворителей. Более предпочтительно гранулирование осуществляют в отсутствие воды, если это технически возможно. В связи с этим отсутствие воды означает, что растворитель содержит преимущественно не больше 10,0 мас.%, предпочтительно не больше 5,0 мас.% и более предпочтительно не больше 1,0 мас.% воды. Более предпочтительным является использование 96%-ного по объему или 99,9%-ного по массе этанола или 99,5%-ного по массе изопропанола. При этом предпочтительным также может быть применение смесей растворителей. Далее настоящее изобретение относится к указанному ранее способу получения фармацевтической композиции, которая наряду с ИПН содержит также НПВС в форме пеллет, причем одну (другую) часть НПВС вводят в пеллеты, которые покрывают диффузионными мембранами, замедляющими прохождение НПВС, для получения пеллет, замедленно высвобождающих НПВС, и смешивания пеллет, замедленно высвобождающих НПВС, с пеллетами ИПН и при необходимости с желудочно-резистентными пеллетами НПВС. При получении пеллет, замедленно высвобождающих НПВС, их предпочтительно сушат до остаточной влажности, меньшей или равной 2 мас.%, предпочтительно меньшей или равной 1,5 мас.% и более предпочтительно меньшей или равной 1,0 мас.% Далее настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, получаемым этим способом, и предпочтительно к композициям, в случае которых пеллеты помещены в желатиновую капсулу и предпочтительно в твердую желатиновую капсулу. Предпочтительными являются также фармацевтические композиции такого рода, имеющие скорость растворения, которая при определении in vitro с мешалкой с вращающейся корзинкой или с плосколопастной мешалкой согласно 6 изданию Европейской фармакопеи в фосфатном буферном растворе в 900 мл растворителя при 100 об/мин и 37C соответствует, по существу, следующему профилю растворения:(i) при измерении в течение 2 ч при pH 1,2 растворяется 10% или меньше и предпочтительно 5% или меньше общего количества ИПН;(ii) при измерении в течение 2 ч при pH 1,2 и при измерении в течение 10 мин при pH 6,8 растворяется 80% или больше и предпочтительно 90% или больше общего количества ИПН. Краткое описание фигур На фиг. 1 показаны две кривые высвобождения из содержащих омепразол ядер пеллет по настоящему изобретению (без лаковой оболочки) при pH 6,8. На фиг. 2 показаны кривые высвобождения из содержащих омепразол ядер пеллет по настоящему изобретению при pH 6,8 после хранения в различных неблагоприятных условиях. На фиг. 3 а и 3b показаны кривые высвобождения из содержащих омепразол ядер с желудочнорезистентной оболочкой по настоящему изобретению при pH 6,8 после предварительной обработки в течение 2 ч при pH 1,2 или pH 4,5. На фиг. 4 показан профиль высвобождения in vitro из содержащих диклофенак желудочнорезистентных пеллет по настоящему изобретению при pH 1,2 (в течение 120 мин) и затем при pH 6,8. На фиг. 5 показан профиль высвобождения in vitro из пеллет по настоящему изобретению, содержащих замедленно высвобождающийся диклофенак, при pH 1,2 (в течение 120 мин) и затем при pH 6,8. На фиг. 6 показан профиль высвобождения in vitro из смеси пеллет по настоящему изобретению,содержащих диклофенак, при pH 1,2 (в течение 120 мин) и затем при pH 6,8. На фиг. 7 показан профиль высвобождения in vitro из смеси пеллет, содержащих омепразол, и пеллет, содержащих диклофенак, по настоящему изобретению при pH 1,2 (в течение 120 мин) и затем приpH 6,8. На фиг. 8 показан профиль высвобождения in vitro из комбинированной по настоящему изобретению композиции пеллет с желудочно-резистентной оболочкой и содержанием 20 мг омепразола и 25 мг диклофенака при pH 1,2 (в течение 120 мин) и затем при рН 6,8. На фиг. 9 показан профиль высвобождения in vitro из комбинированной по настоящему изобретению композиции пеллет с желудочно-резистентной оболочкой и содержанием 10 мг омепразола и 25 мг диклофенака при pH 1,2 (в течение 120 мин) и затем при рН 6,8. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей ИПН (ингибитор протонного насоса) в форме сферических гранул (пеллет), в который входят следующие стадии:(a) гранулирование ИПН, по меньшей мере одного щелочного компонента, по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества и по меньшей мере одного спирта, преимущественно этанола и/или изопропанола и предпочтительно изопропанола, с использованием быстродействующего смесителя для получения ядер, содержащих ИПН;(c) покрывание высушенных ядер инертным промежуточным слоем;(d) покрывание покрытых ядер желудочно-резистентной оболочкой;(e) сушка ядер с желудочно-резистентной оболочкой до остаточной влажности, меньшей или равной 1,5 мас.% и предпочтительно меньшей или равной 1 мас.%, для получения пеллет ИПН; причем частота вращения лопасти мешалки быстродействующего смесителя больше или равна 50 об/мин, предпочтительно больше или равна 65 об/мин и более предпочтительно находится в интервале от 70 до 140 об/мин, а время гранулирования преимущественно меньше 20 мин, предпочтительно меньше или равно 10 мин, более предпочтительно меньше или равно 8 мин и наиболее предпочтительно составляет от 5 до 8 мин. Более предпочтительно гранулирование осуществляют на стадии (а) в отсутствие воды соответственно определенному ранее. Более предпочтительным является вариант этого способа, по которому на стадии (а) используют карбонат магния в качестве щелочного компонента и изопропанол в качестве спирта, в частности, при частоте вращения лопасти мешалки быстродействующего смесителя в интервале от 70 до 140 об/мин, так как затем при времени гранулирования, меньшем или равном 10 мин (предпочтительно меньшем или равном 8 мин и наиболее предпочтительно составляющем от 5 до 8 мин), могут быть получены содержащие ИПН пеллеты, отличающиеся узким гранулометрическим распределением и высоким выходом сферических пеллет в интервале от 700 до 1250 мкм. При этом под ИПН предпочтительно понимают омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол или рабепразол и предпочтительно омепразол. В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению предназначен для получения фармацевтической композиции, содержащей наряду с ИПН также НПВС (нестероидное противовоспалительное средство) в форме пеллет, причем часть НПВС в форме соли, например в виде натриевой или калиевой соли, совместно с ИПН на стадиях (а)-(е) гранулируют, сушат, покрывают промежуточным слоем, покрывают оболочкой и еще раз сушат, так что получают пеллеты ИПН, в которых ядра содержат как ИПН, так и НПВС. Альтернативно может быть получена фармацевтическая композиция, которая наряду с ИПН содержит также НПВС в форме пеллет и в случае которой НПВС в свободной форме или в форме соли, например в виде натриевой или калиевой соли, отдельно от ИПН и совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом и по меньшей мере с одним спиртом, преимущественно с этанолом и/или изопропанолом и предпочтительно с изопропанолом, предпочтительно в отсутствие воды соответственно определенному ранее (например, с применением 96%-ного по объему или 99,9%-ного по массе этанола или 99,5%-ного по массе изопропанола) гранулируют с использованием быстродействующего смесителя для получения ядер, содержащих НПВС, затем ядра сушат и покрывают желудочно-резистентной оболочкой, далее ядра с желудочно-резистентной оболочкой сушат до остаточной влажности, меньшей или равной 4,0 мас.%, предпочтительно меньшей или равной 3,0 мас.% и более предпочтительно меньшей или равной 2,5 мас.%, для получения пеллет НПВС с желудочнорезистентной оболочкой и смешивания пеллет НПВС с желудочно-резистентной оболочкой с пеллетами ИПН (содержащими при необходимости НПВС), причем частота вращения лопасти мешалки быстродействующего смесителя больше или равна 50 об/мин, предпочтительно больше или равна 65 об/мин и более предпочтительно находится в интервале от 70 до 140 об/мин, а время гранулирования преимущественно меньше 20 мин, предпочтительно меньше или равно 10 мин, более предпочтительно меньше или равно 8 мин и наиболее предпочтительно составляет от 5 до 8 мин. Способ по настоящему изобретению имеет преимущество, состоящее в том, что он делает возможным получение фармацевтических композиций, которые обеспечивают одновременное введение как ИПН, таких как, например, омепразол, так и НПВС, таких как, например, диклофенак. При этом одна часть НПВС предпочтительно содержится в пеллетах с желудочно-резистентной оболочкой, а вторая часть содержится в пеллетах, замедленно высвобождающих НПВС. При получении этих фармацевтических композиций часть НПВС совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом перерабатывают в содержащие НПВС ядра, которые покрывают диффузионными мембранами, замедляющими прохождение НПВС, для получения пеллет, замедленно высвобождающих НПВС. Пеллеты, замедленно высвобождающие НПВС, при необходимости сушат до остаточной влажности, меньшей или равной 2 мас.%, предпочтительно меньшей или равной 1,5 мас.% и более предпочтительно меньшей или равной 1,0 мас.% Высушенные при необходимости пеллеты, замедленно высвобождающие НПВС, затем смешивают с пеллетами ИПН и при необходимости с желудочно-резистентными пеллетами НПВС. НПВС предпочтительно выбирают из диклофенака, ибупрофена, кетопрофена, напроксена, индометацина, пироксикама, мелоксикама, ацетилсалициловой кислоты, целекоксиба, парекоксиба и эторикоксиба. По настоящему изобретению более предпочтительным для использования в качестве НПВС является диклофенак и предпочтительно диклофенак-натрий. В случае способа по настоящему изобретению массовое соотношение НПВС, содержащегося в желудочно-резистентных пеллетах, к НПВС, содержащемуся в замедленно высвобождающих пеллетах,составляет от 0,1:1 до 1:1, преимущественно от 0,5:1 до 1:1 и предпочтительно 0,5:1. Более предпочтительно в способе по настоящему изобретению пеллеты ИПН после получения содержат воду в количестве, меньшем или равном 1,0 мас.% и предпочтительно меньшем или равном 0,5 мас.% По меньшей мере один щелочной компонент, применяемый в способе по настоящему изобретению,предпочтительно представляет собой карбонат магния, оксид магния, гидроксид магния, карбонат алюминия, гидроксид алюминия, карбонат кальция, фосфат кальция, цитрат кальция, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, фосфат натрия, цитрат натрия, карбонат калия, фосфат калия и/или цитрат калия и предпочтительно карбонат магния. По меньшей мере одно вспомогательное вещество, применяемое в способе по настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой маннит, сорбит, изомальтит, высокодисперсный диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, мальтодекстрин, кукурузный крахмал, сахарозу,лактозу и/или лаурилсульфат натрия и предпочтительно маннит и/или лаурилсульфат натрия. При этом указанный ранее инертный промежуточный слой предпочтительно содержит гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и их смеси и предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу. Кроме того, инертный промежуточный слой может содержать антиадгезионное средство, такое как тальк. Желудочно-резистентную оболочку предпочтительно независимо выбирают из сополимера"метакриловая кислота-этилакрилат", сополимера "метакриловая кислота-метилметакрилат", фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилацетатцеллюлозы, фталата ацетатцеллюлозы, сукцината гидроксипропилметилацетатцеллюлозы и предпочтительно сополимера "метакриловая кислотаэтилакрилат", такого как, например, Eudragit L30 D-55. Кроме того, желудочно-резистентная оболочка может содержать пластификатор, такой как полиэтиленгликоль (например, PEG 6000) или триэтилцитрат, антиадгезионное средство, такое как тальк и/или белый пигмент, такой как диоксид титана. Быстродействующие смесители, применяемые в способе по настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой смесители, поставляемые компаниями DIOSNA DierksSonne GmbH, Германия (например, Diosna P1200 или VAC 1200), Glatt Prozess Technology GmbH, Германия (например,Glatt VG 1500 или TDG1500), L.B. Bohle Maschinen+Verfahren GmbH, Германия, Collette/GEA PharmaMaschinenbau GmbH, Германия. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, получаемой способом по настоящему изобретению, и предпочтительно к композиции, содержащей омепразол в качестве ИПН и диклофенак, предпочтительно диклофенак-натрий, в качестве НПВС. При этом более предпочтительным является вариант, по которому диклофенак находится как в форме пеллет с желудочно-резистентной оболочкой, так и в форме пеллет с замедленным высвобождением. При этом более предпочтителен вариант, по которому массовое соотношение "омепразол:диклофенак-натрий (покрытый желудочно-резистентной оболочкой):диклофенак-натрий (с замедленным высвобождением)" составляет 1,0:1,0-3,0:1,5-5,0, преимущественно 1,0:1,25-2,5:2,5-5,0, предпочтительно 1,0:1,25:2,5 или 1,0:2,5:5,0 и более предпочтительно 1,0:1,25:2,5. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение позволяет получать фармацевтическую композицию, получаемую способом по настоящему изобретению, причем пеллеты имеют скорость высвобождения, которая при определении in vitro с мешалкой с вращающейся корзинкой или с плосколопастной мешалкой согласно 6 изданию Европейской фармакопеи в фосфатном буферном растворе в 900 мл (или 1000 мл) растворителя при 100 об/мин и 37C соответствует, по существу, следующему профилю растворения: при измерении в течение 10 мин при pH 6,8 высвобождается 80% или больше и предпочтительно 90% или больше ИПН. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение позволяет получать фармацевтическую композицию, получаемую способом по настоящему изобретению, причем пеллеты имеют скорость растворения, которая при определении in vitro с мешалкой с вращающейся корзинкой или с плосколопастной мешалкой согласно 6 изданию Европейской фармакопеи в соляной кисло-5 025070 те и фосфатном буферном растворе в 900 мл растворителя при 100 об/мин и 37C соответствует, по существу, следующему профилю растворения:(i) при измерении в течение 2 ч при pH 1,2 растворяется 10% или меньше и предпочтительно 5% или меньше общего количества ИПН;(ii) при измерении в течение 2 ч при pH 1,2 и при измерении в течение 10 мин при pH 6,8 растворяется 80% или больше и предпочтительно 90% или больше общего количества ИПН. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение позволяет получать фармацевтическую композицию, получаемую способом по настоящему изобретению, причем пеллеты с желудочно-резистентной оболочкой имеют скорость растворения, которая при определении invitro с мешалкой с вращающейся корзинкой или с плосколопастной мешалкой согласно 6 изданию Европейской фармакопеи в соляной кислоте и фосфатном буферном растворе в 900 мл растворителя при 100 об/мин и 37C соответствует, по существу, следующему профилю растворения:(i) при измерении в течение 2 ч при pH 1,2 растворяется 10% или меньше и предпочтительно 5% или меньше количества НПВС;(ii) при измерении в течение 1 ч (по окончании двухчасового измерения при pH 1,2 и/или в виде самостоятельного измерения) при pH 6,8 растворяется 80% или больше количества НПВС. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение позволяет получать фармацевтическую композицию, получаемую способом по настоящему изобретению, которая при определении in vitro с мешалкой с вращающейся корзинкой или с плосколопастной мешалкой согласно 6 изданию Европейской фармакопеи в соляной кислоте и фосфатном буферном растворе в 900 мл растворителя при 100 об/мин и 37C имеет, по существу, следующую скорость растворения:(i) при измерении в течение 2 ч при pH 1,2 растворяется 10% или меньше и предпочтительно 5% или меньше общего количества ИПН и 10% или меньше и предпочтительно 5% или меньше общего количества НПВС;(ii) при измерении в течение 10 мин при pH 6,8 растворяется 80% или больше и предпочтительно 90% или больше общего количества ИПН;(iii) при измерении в течение 1 ч при pH 6,8 растворяется от 40 до 70% общего количества НПВС, а при измерении в течение последующих 5 ч при pH 6,8 растворяется еще от 2,5 до 10% общего количества НПВС в час. Описанные измерения (ii) и (iii) при pH 6,8 могут быть выполнены по окончании измерения (i) приpH 1,2, а также без выполнения измерения (i) при pH 1,2. Композиция по настоящему изобретению, содержащая как пеллеты ИПН, так и пеллеты НПВС, предпочтительно показывает:(a) очень низкое высвобождение (т.е. 10% или меньше и предпочтительно 5% или меньше) каждого из активных веществ в течение 120 мин при pH 1,2;(b) очень быстрое высвобождение ИПН (больше 80% и предпочтительно больше 90%) в течение очень короткого промежутка времени (в течение 20 мин или меньше и предпочтительно в течение 10 мин или меньше) при pH 6,8;(c) очень быстрое высвобождение части НПВС (приблизительно от 40 до 70% и предпочтительно приблизительно от 50 до 60%) в течение короткого промежутка времени (в течение от 40 до 80 мин и предпочтительно приблизительно в течение от 40 до 60 мин) при pH 6,8 и после быстрого высвобождения замедленное высвобождение части НПВС (приблизительно от 20 до 60% и предпочтительно приблизительно от 30 до 50%) в течение более длительного промежутка времени (приблизительно в течение 5 ч или больше, предпочтительно приблизительно в течение 7 ч или больше и более предпочтительно приблизительно в течение 12 ч или больше), причем в течение этого более длительного промежутка времени скорость растворения НПВС предпочтительно составляет от 2,5 до 10%/ч и предпочтительно от 4 до 8%/ч. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие как ИПН, так и НПВС,причем ИПН высвобождается быстро, а НПВС частично высвобождается быстро и частично замедленно,имеют преимущество, состоящее в том, что (i) они обеспечивают более быстрое наступление действия НПВС, (ii) поддерживают требуемое содержание НПВС в крови в течение нескольких часов, (iii) благодаря одновременному введению ИПН уменьшают или даже полностью подавляют побочные действия НПВС, которые могут встречаться, в частности, при долговременном применении, такие, как жалобы на желудок и кишечник, которые могут быть обусловлены ингибированием СОХ-1, имеющегося в слизистой оболочке желудка. Кроме того, улучшается совместимость, так как не требуется принимать два или даже три разных лекарственных средства. Благодаря этому дополнительно повышается безопасность применения. Приведенными далее примерами наглядно поясняются получение и характеристики способа по настоящему изобретению, а также его применение для получения фармацевтических композиций. Хотя в этих примерах описаны особые варианты осуществления настоящего изобретения, они служат только для наглядного пояснения и не должны пониматься как ограничивающие настоящее изобретение какимлибо образом. Специалистам известно, что могут быть осуществлены многочисленные изменения без отступления от объема охраны настоящего изобретения, определенного приведенной далее формулой изобретения. Примеры Следует указать на то, что данные, выраженные в %, если не указано иное, приведены в массовых процентах (мас.%). Остаточную влажность (содержание воды) ядер с желудочно-резистентной оболочкой или замедляющим высвобождение покрытием (пеллеты ИПН или пеллеты НПВС) после сушки определяли титрованием по способу Фишера согласно 6 изданию Европейской фармакопеи (например, на приборе Methrom KF Titrino 701), используя набор реактивов Hydranal. Потери при сушке определяли галогенным влагомером, например прибором Mettler Toledo HR73, в течение 10 мин при 85C. Пример 1. Испытания по титрованию ядер пеллет омепразола с различными щелочными компонентами. Для оптимизации ядер пеллет использовали композиции, не содержащие активного вещества и состоящие из маннита, гидроксипропилцеллюлозы и лаурилсульфата натрия с различными щелочными компонентами, и затем титровали 0,1 н. раствором HCl. При этом применяли различные количестваNa2HPO4, MgCO3 и меглумина. Цель исследований состояла в том, чтобы выбрать для ядра пеллеты щелочной компонент с хорошим буферным действием для избежания деградации омепразола при проникновении малых количеств кислоты во время прохождения желудка (или в течение испытания на желудочную резистентность). Впоследствии после распада желудочно-резистентного полимера должно иметься слабощелочное значение рН для избежания возможной деградации активного вещества in vivo. В случае Na2HPO4 был исследован интервал 0,5-1,0 г. Более высокие значения были отвергнуты, так как Na2HPO4 обладает гигроскопичностью, которая может отрицательно действовать на стабильность омепразола. В случае MgCO3 (поставляемого, например, компанией Merck KGaA, Дармштадт, Германия,или компанией Magnesia, Люнебург, Германия) был исследован интервал от 1 до 10 г, а в случае меглумина (N-метил-D-глюкамин) был исследован интервал от 1 до 5 г (в каждом случае в расчете на 79 г ядер пеллет без активного вещества). С целью сравнения в опытную серию была включена также композиция без щелочного компонента в ядре пеллеты. Результаты, представленные в табл. 1 а и 1b, можно кратко охарактеризовать следующим образом: композиция без щелочного компонента не оказывает какого-либо буферирующего действия; значение рН после суспендирования в воде и перемешивания в течение приблизительно 15 мин находится в слабокислой области (значение рН приблизительно равно 6,1); добавка MgCO3 к смеси вспомогательных веществ вызывает подъем значения рН после суспендирования в воде до значений рН приблизительно от 9,5 до 10. Поскольку значения рН композиций, содержащих от 1 до 10 г MgCO3, в воде различаются только в незначительной степени, заметное повышение буферирующего действия должно устанавливаться при большем количестве щелочи. При этом может быть нейтрализовано заметно большее количество кислоты, прежде чем произойдет резкое снижение значения рН; добавка Na2HPO4 к смеси вспомогательных веществ также вызывает подщелачивание суспензии. Значения рН составляют приблизительно 8,0-8,5, что несколько ниже, чем в случае MgCO3, а буферирующее действие также является заметно более слабо выраженным; меглумин демонстрирует свойства, подобные свойствам MgCO3, со значениями рН водной суспензии, приблизительно равными 10, и сравнимым буферирующим действием. Таблица 1a Буферирующее действие различных щелочных компонентов Таблица 1b Буферирующее действие различных щелочных компонентов Пример 2. Выходы пеллет омепразола в зависимости от технологических условий/масштаба производства. Влияние различных технологических параметров при получении ядер пеллет (прибавляемое количество изопропанола (гранулирующего средства), время гранулирования, скорость смешивания) на выход пеллет исследовали в промышленном масштабе (общее количество твердых веществ в партии составляло 300 кг). Результаты представлены в приведенной далее таблице. Таким образом, оказывается, что выход пеллет в особенно важном интервале от 700 до 1250 мкм может быть значительно повышен, в частности, благодаря сокращению времени гранулирования до значения, меньшего 20 мин (предпочтительно меньшего или равного 8 мин), благодаря повышению количества гранулирующего средства, а также благодаря повышению скорости смешивания при гранулировании до значения, большего или равного 50 об/мин и предпочтительно большего или равного 65 об/мин. Пример 3. Примеры получения пеллет омепразола. По описанному способу могут быть получены композиции с различным содержанием активного вещества и вспомогательного вещества. В табл. 2 представлены примеры композиций в отношении состава ядра пеллеты, защитного слоя и желудочно-резистентной оболочки. Представленные примеры композиций относятся к исходному количеству ядер пеллет массой 1 кг. Таблица 2 Примеры композиций пеллет омепразола Взвешенные компоненты ядер пеллет вносят в традиционный фармацевтический быстродействующий смеситель и смешивают. При непрерывном смешивании/гранулировании к порошковой смеси в смесителе прибавляют изопропанол до образования пеллет с необходимым качеством (круглость, диаметр около 1 мм). Продолжительность смешивания составляет от 1 до 10 мин и, как правило, от 5 до 8 мин до достижения приемлемых качества и выхода. Затем пеллеты, смоченные изопропанолом, сушат в сушилке при температуре приточного воздуха приблизительно 50-70C в течение приблизительно 30-60 мин до получения значения потерь при сушке меньше 1 мас.% и предпочтительно меньше 0,3 мас.% Затем отсеивают пеллеты с требуемым диаметром,меньшим 2 мм, и предпочтительно с диаметром от 700 до 1250 мкм. Затем пеллеты в псевдоожиженном слое лакируют (покрывают оболочкой) водной суспензией промежуточного слоя (полученной традиционными фармацевтическими способами) и после стадии промежуточной сушки покрывают водной суспензией желудочно-резистентной оболочки (полученной традиционными фармацевтическими способами) в соответствующих технологических условиях и затем сушат до значения остаточной влажности (содержания воды), меньшего или равного 1,5 мас.% и предпочтительно меньшего или равного 1 мас.% Далее пеллеты с желудочно-резистентной оболочкой просеивают и фасуют в твердые желатиновые капсулы. Пример 4. Высвобождение и стабильность пеллет омепразола. Ядра пеллет. Скорость растворения омепразола из чистых ядер пеллет определяли с использованием плосколопастной мешалки согласно 6 изданию Европейской фармакопеи при 100 об/мин и 37C в фосфатном буферном растворе в 900 мл растворителя с pH 6,8. Определение растворенного (или высвобожденного) омепразола осуществляли на приборе для определения высвобождения, поставляемом компаний Distec(Premiere 5100 Dissolution System в комбинации с Agilent 8453 UV-online System), с прямым измерением поглощения УФ-излучения при 301 нм и корректировкой фона при 345 нм в кварцевых кюветах с толщиной слоя от 5 до 10 мм. Скорость растворения омепразола в случае композиций примеров 3 и 4 графически показана на фиг. 1. Из этой фигуры видно, что ядра пеллет быстро распадаются и очень быстро высвобождают активное вещество в испытании на высвобождение, при этом в течение 10 мин растворяется более 95% омепразола. Для определения стабильности ядер пеллет в случае композиции примера 3 полученные ядра пеллет хранили в неблагоприятных условиях и затем определяли скорость растворения омепразола соответственно описанному ранее. Задавали следующие неблагоприятные условия:W02/40 РЕ - 40C, 75%-ная влажность воздуха, закрытый полиэтиленовый флакон с осушителем(силикагелем), 2 недели; М 03/25 - 25C, 60%-ная влажность воздуха, открытый стеклянный флакон, 3 месяца. Значения скоростей растворения представлены в табл. 3 и графически пояснены на фиг. 2. Таблица 3 Скорость растворения композиции примера 3 Из этих исследований видно, что ядра пеллет, полученные в случае композиции примера 3, имеют отличную стабильность и очень быстро полностью высвобождают в течение 10 мин активное вещество даже после хранения в неблагоприятных условиях. Такая отличная стабильность могла бы быть обусловлена химическим составом и низкой остаточной влажностью ядер пеллет. Сравнительный пример. Для определения влияния ингредиентов, применяемых в ядрах пеллет, на стабильность пеллет были получены сравнительные композиции согласно предшествующему уровню техники. Состав ядер пеллет в случае сравнительной композиции примера V1 был выбран согласно европейский заявке ЕР-А-0247983. Он отличается, в частности, от состава ранее указанных композиций примеров 1-5 применением в качестве щелочного компонента динатрийгидрофосфата вместо карбоната магния. Ядра пеллет в случае сравнительной композиции примера V1 покрывали защитным слоем и желудочно-резистентной оболочкой в аналогичных технологических условиях, как и в случае композиций примеров 1-5. Состав представлен в табл. 4. Представленный пример композиции относится к исходному количеству ядер пеллет массой 1 кг. Таблица 4 Пример сравнительной композиции пеллет омепразола Композиции примеров 2 и 3 и сравнительную композицию V1 в количестве пеллет, соответствующих 20 мг омепразола, фасовали в твердые желатиновые капсулы и хранили в неблагоприятных условиях в течение 2 недель для исследования стабильности. Хранение осуществляли в открытом виде при 40C/75%-ной относительной влажности, а также в закрытом виде в стеклянном флаконе с навинчиваемой крышкой при 60C. Затем пеллеты исследовали способом ВЭЖХ в отношении общего количества примесей по сравнению с начальным значением. Полученные результаты представлены в табл. 5. Таблица 5 Сравнительное исследование стабильности пеллет омепразола Из этой таблицы видно, что композиции примеров 2 и 3, содержащие карбонат магния, заметно стабильнее композиции примера V1, в которой был использован дигидрофосфат натрия. Желудочно-резистентные лакированные (покрытые оболочкой) пеллеты. Так как омепразол в кислой среде является нестабильным, то на ядра пеллет в случае композиции примера 3 наносили различные количества желудочно-резистентной оболочки (Eudragit L30-D55) и исследовали стабильность покрытых ядер описанным далее образом. Для определения желудочной резистентности в случае различных толщин пленки ядра, содержащие омепразол и покрытые оболочкой (лакированные), выдерживали при перемешивании плосколопастной мешалкой согласно 6 изданию Европейской фармакопеи при 100 об/мин и 37C в течение 2 ч в 500 мл растворителя при pH 1,2 (солянокис- 11025070 лая среда) или pH 4,5 (натрийацетатный буферный раствор). Затем высвобождающую среду декантировали, ядра выделяли и определяли содержание неразрушенного омепразола количественной высокоэффективной жидкостной хроматографией по измерению поглощения УФ-излучения при 280 нм. Процентное соотношение между содержанием омепразола после 2 ч испытания на высвобождение и содержанием омепразола перед испытанием на высвобождение принимали в качестве величины желудочной резистентности (%). Результаты представлены в табл. 6. Таблица 6 Стабильность содержащих омепразол ядер с желудочно-резистентной оболочкой Доля нанесенного лака (%): массовая доля желудочно-резистентной оболочки Таким образом, оказывается, что для достижения требуемой желудочной резистентности необходимо нанесение слоя желудочно-резистентного лака с долей 20% или больше и предпочтительно 25% или больше, чтобы таким образом получить соответствующую желудочную резистентность. Толщина слоя с долей по меньшей мере 20% практически не допускает высвобождения активного вещества и защищает активное вещество от химического разрушения кислой средой. Затем рН растворяющей среды изменяли прибавлением 400 мл фосфатного буферного раствора соответствующей концентрации на pH 6,8 (значение, соответствующее нейтральному рН среды кишечника). Из фиг. 3 а и 3b видно, что при pH 6,8 и доле нанесенного лака, составляющей по меньшей мере 25%,активное вещество высвобождается в течение 10 мин более чем на 80% и в течение 20 мин более чем на 90%. Значение рН во время испытания на желудочную резистентность имеет исключительно низкое влияние на скорость растворения. Пример 5. Примеры получения пеллет диклофенака. В табл. 7 представлены примеры композиций в отношении состава содержащих диклофенак ядер пеллет с желудочно-резистентной оболочкой или замедляющим высвобождение покрытием. Представленные примеры композиций относятся к исходному количеству ядер пеллет массой 1 кг. Таблица 7 Примеры композиций для пеллет диклофенака Взвешенные компоненты ядер пеллет вносят в традиционный фармацевтический быстродействующий смеситель и смешивают. При непрерывном смешивании/гранулировании к порошковой смеси в смесителе прибавляют изопропанол до образования пеллет с необходимым качеством (круглость, диа- 12025070 метр около 1 мм). Продолжительность смешивания составляет от 1 до 10 мин и, как правило, от 5 до 8 мин до достижения приемлемых качества и выхода. Затем пеллеты, смоченные изопропанолом, сушат в сушилке при температуре приточного воздуха приблизительно 50-70C в течение приблизительно 30-60 мин до получения значения потерь при сушке меньше 2 мас.% и предпочтительно меньше 1,0 мас.%. Затем отсеивают пеллеты с требуемым диаметром, меньшим 2 мм, и предпочтительно с диаметром от 700 до 1250 мкм. Затем для желудочно-резистентного лакирования пеллеты в псевдоожиженном слое лакируют (покрывают оболочкой) водной суспензией желудочно-резистентного полимера, растворенного в пропиленгликоле и суспендированного с тальком (получение традиционными фармацевтическими способами),в ранее описанных технологических условиях и затем сушат до значения остаточной влажности (содержания воды), меньшего или равного 4,0 мас.%, предпочтительно меньшего или равного 3,0 мас.% и более предпочтительно меньшего или равного 2,5 мас.% Для лакирования, замедляющего высвобождение, пеллеты в псевдоожиженном слое лакируют (покрывают оболочкой) органическим раствором (изопропанол/ацетон) замедляющего высвобождение полимера, растворенного в триэтилцитрате и суспендированного с тальком (получение традиционными фармацевтическими способами), в ранее описанных технологических условиях и затем сушат до значения остаточной влажности (содержания воды), меньшего или равного 2,0 мас.%, предпочтительно меньшего или равного 1,5 мас.% и более предпочтительно меньшего или равного 1,0 мас.%. Далее покрытые пеллеты просеивают, смешивают и фасуют в твердые желатиновые капсулы. Пример 6. Высвобождение диклофенака из пеллет. Кривые высвобождения диклофенака из пеллет. Скорости растворения пеллет диклофенака в случае композиций примеров 6 и 7 и их смеси исследовали при различных значениях рН. С этой целью исследовали пеллеты с желудочно-резистентной оболочкой, содержащие 25 мг диклофенак-натрия, пеллеты, покрытые замедляющим высвобождение лаком и содержащие 50 мг диклофенак-натрия, а также смесь из пеллет с желудочно-резистентной оболочкой,содержащих 25 мг диклофенак-натрия, и пеллет, покрытых замедляющим высвобождение лаком и содержащих 50 мг диклофенак-натрия. При этом использовали мешалку с вращающейся корзинкой согласно 6 изданию Европейской фармакопеи с 1000 мл растворителя при 100 об/мин и 37C. После проведения в течение 2 ч испытания на высвобождение в солянокислой среде (pH 1,2) высвобождающую среду заменяли на фосфатный буферный раствор (pH 6,8) и исследовали скорость растворения в течение последующих 6 ч. Определение растворенного диклофенака осуществляли по измерению поглощения УФ-излучения при 281 нм. Значения скоростей растворения представлены в табл. 8-10 и графически пояснены на фиг. 4-6. Таблица 8 Скорости растворения композиции примера 6 Таблица 9 Скорости растворения композиции примера 7 Таблица 10 Скорости растворения смеси композиций примеров 6 и 7 Фармакологическое значение профиля высвобождения. Из кривых высвобождения можно сделать следующие выводы: при pH 1,2 практически не происходит высвобождение диклофенак-натрия; после изменения значения рН на pH 6,8 из пеллет с желудочно-резистентной оболочкой происходит полное высвобождение диклофенака в течение 45 мин; после изменения значения рН на pH 6,8 из пеллет с покрытием, замедляющим высвобождение, происходит непрерывное высвобождение в течение больше 6 ч; после изменения значения рН на pH 6,8 в случае смеси пеллет проявляется объединение указанных ранее вариантов высвобождения диклофенак-натрия, обладающее преимуществом быстрого высвобождения желудочно-резистентной составляющей (начальная доза) и медленного высвобождения замедленно высвобождающейся составляющей (непрерывная доза) в течение 6 ч или больше. Благодаря этому in vivo обеспечивается более быстрое наступление действия (благодаря начальной дозе желудочно-резистентной составляющей) и поддержание соответственного содержания в крови в течение более длительного промежутка времени (благодаря замедленно высвобождающейся составляющей), что в фармакологическом отношении является особенно предпочтительным, в частности, при лечении ревматоидных состояний. Пример 7. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию пеллет омепразола и пеллет диклофенака. Твердые желатиновые капсулы заполняли по настоящему изобретению пеллетами омепразола с желудочно-резистентной оболочкой (содержащими в целом 20 мг омепразола), пеллетами диклофенакнатрия с желудочно-резистентной оболочкой (содержащими в целом 25 мг диклофенак-натрия) и пеллетами, замедленно высвобождающими диклофенак-натрия (содержащими в целом 50 мг диклофенакнатрия), для получения фармацевтической композиции, содержащей комбинацию обоих активных веществ. Пеллеты омепразола с желудочно-резистентной оболочкой получали согласно примеру 3 (композиция примера 3). Пеллеты диклофенак-натрия с желудочно-резистентной оболочкой и с замедленно высвобождающим покрытием получали согласно примеру 5 (композиции примеров 6 и 7). Далее исследовали высвобождение активных веществ при различных значениях рН. При этом использовали мешалку с вращающейся корзинкой согласно 6 изданию Европейской фармакопеи с 900 мл растворителя при 100 об/мин и 37C. После проведения в течение 2 ч испытания на высвобождение в солянокислой среде (pH 1,2) высвобождающую среду заменяли на фосфатный буферный раствор (pH 6,8) и исследовали скорость растворения в течение последующих 6 ч. Определение обоих активных веществ осуществляли после разделения высокоэффективной жидкостной хроматографией по измерению поглощения УФ-излучения при 280 нм. Определение омепразола, высвобожденного через 2 ч, осуществляли косвенно по определению остаточного содержания омепразола в выделенных пеллетах в параллельно проводимом испытании на желудочную резистентность в идентичных опытных условиях (при pH 1,2 через 2 ч). Значения скоростей растворения представлены в таблице 11 и графически пояснены на фиг. 7. Таблица 11 Скорость растворения в случае комбинированной композиции Данные приведены в пересчете на остаточное содержание омепразола при испытании на желудочную резистентность в равных опытных условиях (при pH 1,2 через 2 ч). Пример 8. Пеллеты с желудочно-резистентной оболочкой, содержащие комбинацию омепразола и диклофенака. Согласно способу получения, указанному в примере 3, могут быть получены также пеллеты с желудочно-резистентной оболочкой, содержащие комбинацию омепразола и диклофенак-натрия с различными массовыми долями. В табл. 12 представлены примеры композиций в отношении состава ядра пеллеты, защитного слоя и желудочно-резистентной оболочки. Представленные примеры композиций относятся к исходному количеству ядер пеллет массой 1 кг. Таблица 12 Примеры композиций пеллет с желудочно-резистентной оболочкой, содержащих омепразол и диклофенак Пеллеты с желудочно-резистентной оболочкой, полученные способом по настоящему изобретению,просеивают и фасуют в твердые желатиновые капсулы. Затем пеллеты с желудочно-резистентной оболочкой с дозой 20 мг омепразола и 25 мг диклофенак-натрия, а также с дозой 10 мг омепразола и 25 мг диклофенак-натрия фасуют в твердые желатиновые капсулы. Высвобождение активных веществ из стандартно применяемых форм в случае композиций примеров 9 и 10 исследовали при различных значениях рН аналогично методике, описанной в примере 7 (мешалка с вращающейся корзинкой, 900 мл, 100 об/мин, 37C). После проведения в течение 2 ч испытания на высвобождение осуществляли замену среды с pH 1,2 на среду с pH 6,8 и продолжали определение скорости растворения в течение последующих 45 мин. Аналитическое определение обоих активных веществ осуществляли аналогично описанию примера 7. Значения скоростей растворения представлены в табл. 13 и 14 и графически пояснены на фиг. 8 и 9. Таблица 13 Скорость растворения в случае комбинированной композиции,содержащей 20 мг омепразола и 25 мг диклофенак-натрия Данные приведены в пересчете на остаточное содержание омепразола при испытании на желудочную резистентность в равных опытных условиях (при Данные приведены в пересчете на остаточное содержание омепразола при испытании на желудочную резистентность в равных опытных условиях (при Высвобождение обоих активных веществ при изменении рН происходило очень быстро и полностью. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей ингибитор протонного насоса(ИПН) в форме сферических гранул (пеллет), включающий следующие стадии:(a) гранулирование ИПН, по меньшей мере одного щелочного компонента, по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества и по меньшей мере одного спирта с использованием быстродействующего смесителя для получения ядер, содержащих ИПН;(c) покрывание высушенных ядер инертным промежуточным слоем;(d) покрывание покрытых ядер желудочно-резистентной оболочкой;(e) сушка ядер с желудочно-резистентной оболочкой до остаточной влажности, меньшей или равной 1,5 мас.% или меньшей или равной 1 мас.%, для получения пеллет ИПН,причем частота вращения лопасти мешалки быстродействующего смесителя больше или равна 50 об/мин, или больше или равна 65 об/мин, или составляет от 70 до 140 об/мин и время гранулирования меньше 20 мин, или меньше или равно 10 мин, или меньше или равно 8 мин, или составляет от 5 до 8 мин. 2. Способ по п.1, в котором по меньшей мере один спирт представляет собой этанол и/или изопропанол. 3. Способ по п.1 или 2, в котором по меньшей мере один спирт представляет собой изопропанол. 4. Способ по пп.1, 2 или 3, в котором гранулирование (а) осуществляют в отсутствие воды. 5. Способ по пп.1-3 или 4, в котором ИПН выбран из омепразола, эзомепразола, лансопразола, пантопразола и рабепразола. 6. Способ по п.5, в котором ИПН представляет собой омепразол. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором фармацевтическая композиция содержит также нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) в форме пеллет, причем НПВС:(i) в форме соли, такой как натриевая соль, совместно с ИПН на стадиях (а)-(е) гранулируют, сушат,покрывают промежуточным слоем, покрывают оболочкой и еще раз сушат и/или(ii) в свободной форме или в форме соли, такой как натриевая соль, отдельно от ИПН и совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом и по меньшей мере с одним спиртом гранулируют с использованием быстродействующего смесителя для получения ядер, содержащих НПВС, затем ядра сушат и покрывают желудочно-резистентной оболочкой, далее ядра с желудочно-резистентной оболочкой сушат до остаточной влажности, меньшей или равной 4,0 мас.%,или меньшей или равной 3,0 мас.%, или меньшей или равной 2,5 мас.%, для получения пеллет НПВС с желудочно-резистентной оболочкой и смешивания пеллет НПВС с желудочно-резистентной оболочкой с пеллетами ИПН, причем частота вращения лопасти мешалки быстродействующего смесителя больше или равна 50 об/мин, или больше или равна 65 об/мин, или составляет от 70 до 140 об/мин. 8. Способ по п.7, в котором по меньшей мере один спирт представляет собой этанол и/или изопропанол. 9. Способ по п.7 или 8, в котором время гранулирования меньше 20 мин, или меньше или равно 10 мин, или меньше или равно 8 мин, или составляет от 5 до 8 мин. 10. Способ по пп.7, 8 или 9, в котором гранулирование (а) осуществляют в отсутствие воды. 11. Способ по пп.7-9 или 10, где НПВП выбирают из диклофенака, ибупрофена, кетопрофена, напроксена, индометацина, пироксикама, мелоксикама, ацетилсалициловой кислоты, целекоксиба, парекоксиба и эторикоксиба. 12. Способ по п.11, в котором НПВС представляет собой диклофенак. 13. Способ по одному из пп.1-6, в котором фармацевтическая композиция дополнительно содержит нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС) в виде гранул, в котором часть НПВС:(i) в виде соли, такой как натриевая соль, вместе с ИПН гранулируют, сушат, покрывают промежуточным слоем, покрывают оболочкой и снова сушат в соответствии со стадиями (а)-(е), чтобы получить содержащие НПВС гранулы ИПН; и/или(ii) в свободной форме или в форме соли, такой как натриевая соль, отдельно от ИПН и совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом и по меньшей мере с одним спиртом гранулируют с использованием быстродействующего смесителя для получения ядер, содержащих НПВС, затем ядра сушат и покрывают желудочно-резистентной оболочкой, далее ядра с желудочно-резистентной оболочкой сушат до остаточной влажности, меньшей или равной 4,0 мас.%,или меньшей или равной 3,0 мас.%, или меньшей или равной 2,5 мас.%, для получения пеллет НПВС с желудочно-резистентной оболочкой и смешивания пеллет НПВС с желудочно-резистентной оболочкой с пеллетами ИПН, причем частота вращения лопасти мешалки быстродействующего смесителя больше или равна 50 об/мин, или больше или равна 65 об/мин, или составляет от 70 до 140 об/мин; другую часть НПВС совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом перерабатывают в содержащие НПВС ядра, которые покрывают диффузионными мембранами, замедляющими прохождение НПВС, для получения пеллет, замедленно высвобождающих НПВС, причем пеллеты, замедленно высвобождающие НПВС, при необходимости сушат до остаточной влажности, меньшей или равной 2 мас.%, или меньшей или равной 1,5 мас.%, или меньшей или равной 1,0 мас.%, и смешивания пеллет, замедленно высвобождающих НПВС, с содержащими НПВС гранулами ИПН или со смесью пеллет ИПН и пеллет НПВС с желудочно-резистентной оболочкой. 14. Способ по п.13, в котором НПВС выбрано из диклофенака, ибупрофена, кетопрофена, напроксена, индометацина, пироксикама, мелоксикама, ацетилсалициловой кислоты, целекоксиба, парекоксиба и эторикоксиба. 15. Способ по п.14, где НПВС представляет собой диклофенак. 16. Способ по любому из пп.13-15, в котором массовое соотношение НПВС, содержащегося в желудочно-резистентных пеллетах, к НПВС, содержащемуся в замедленно высвобождающих пеллетах,составляет от 0,1:1 до 1:1 или от 0,5:1 до 1:1. 17. Способ по любому из пп.1-16, в котором пеллеты ИПН после получения содержат воду в количестве, меньшем или равном 1,0 мас.% или меньшем или равном 0,5 мас.%. 18. Способ по любому из пп.1-17, в котором по меньшей мере один щелочной компонент выбран из группы, включающей карбонат магния, оксид магния, гидроксид магния, карбонат алюминия, гидроксид алюминия, карбонат кальция, фосфат кальция, цитрат кальция, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия,фосфат натрия, цитрат натрия, карбонат калия, фосфат калия или цитрат калия. 19. Способ по п.18, в котором по меньшей мере один щелочной компонент представляет собой карбонат магния. 20. Способ по любому из пп.1-19, в котором по меньшей мере одно вспомогательное вещество выбрано из группы, включающей маннит, сорбит, изомальтит, высокодисперсный диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, мальтодекстрин, кукурузный крахмал, сахарозу, лактозу и лаурилсульфат натрия. 21. Способ по любому из пп.1-20, в котором инертный промежуточный слой содержит или выбран из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта и их смеси. 22. Способ по любому из пп.1-21, в котором желудочно-резистентная оболочка выбрана из сополимера "метакриловая кислота-этилакрилат", сополимера "метакриловая кислота-метилметакрилат", фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилацетатцеллюлозы, фталата ацетатцеллюлозы, сукцината гидроксипропилметилацетатцеллюлозы. 23. Фармацевтическая композиция, полученная способом по любому из пп.1-22, которая содержит ингибитор протонного насоса (ИПН) в форме сферических гранул (пеллет). 24. Фармацевтическая композиция по п.23, которая представлена в виде желатиновой капсулы или твердой желатиновой капсулы, содержащей пеллеты. 25. Фармацевтическая композиция по п.23 или 24, в которой пеллеты с желудочно-резистентной оболочкой имеют скорость растворения, которая при определении in vitro с мешалкой с вращающейся корзинкой или с плосколопастной мешалкой согласно 6 изданию Европейской фармакопеи в фосфатном буферном растворе в 900 мл растворителя при 100 об/мин и 37C соответствует, по существу, следующему профилю растворения:(i) при измерении в течение 2 ч при pH 1,2 растворяется 10% или меньше или 5% или меньше общего количества ИПН;(ii) при измерении в течение 2 ч при pH 1,2 и при измерении в течение 10 мин при pH 6,8 растворяется 80% или больше или 90% или больше общего количества ИПН. 26. Фармацевтическая композиция, которую получают способом по любому из пп.7-16, которая содержит ингибитор протонного насоса (ИПН) и нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) в виде сферических гранул (пеллет). 27. Фармацевтическая композиция по п.26, которая находится в форме желатиновой капсулы или твердой желатиновой капсулы, содержащих гранулы. 28. Фармацевтическая композиция по п.26 или 27, в которой пеллеты с желудочно-резистентной оболочкой имеют скорость растворения, которая при определении in vitro с мешалкой с вращающейся корзинкой или с плосколопастной мешалкой согласно 6 изданию Европейской фармакопеи в солянокислом и фосфатном буферном растворе в 900 мл растворителя при 100 об/мин и 37C соответствует, по существу, следующему профилю растворения:(i) при измерении в течение 2 ч при pH 1,2 растворяется 10% или меньше или 5% или меньше количества НПВС;(ii) при измерении в течение 1 ч при pH 6,8 растворяется 80% или больше количества НПВС. 29. Фармацевтическая композиция, которую получают способом по любому из пп.13-16, которая содержит ингибитор протонного насоса (ИПН) и нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) в виде сферических гранул (пеллет). 30. Фармацевтическая композиция по п.29, которая находится в форме желатиновой капсулы или твердой желатиновой капсулы, содержащих гранулы. 31. Фармацевтическая композиция по п.29 или 30, которая при определении in vitro с мешалкой с вращающейся корзинкой или с плосколопастной мешалкой согласно 6 изданию Европейской фармакопеи в солянокислом и фосфатном буферном растворе в 900 мл растворителя при 100 об/мин и 37C имеет, по существу, следующую скорость растворения:(i) при измерении в течение 2 ч при pH 1,2 растворяется 10% или меньше или 5% или меньше общего количества ИПН и 10% или меньше или 5% или меньше общего количества НПВС;(ii) при измерении в течение 10 мин при pH 6,8 растворяется 80% или больше или 90% или больше общего количества ИПН;(iii) при измерении в течение 1 ч при pH 6,8 растворяется от 40 до 70% общего количества НПВС, а при измерении в течение последующих 5 ч при pH 6,8 растворяется еще от 2,5 до 10%/ч общего количества НПВС. 32. Фармацевтическая композиция по любому из пп.23-31, в которой по меньшей мере один щелочной компонент независимо выбран из группы, в которую входят карбонат магния, оксид магния, гидроксид магния, карбонат кальция, фосфат кальция и цитрат кальция, или из карбоната магния. 33. Фармацевтическая композиция по любому из пп.23-32 для лечения болей и воспалений, таких как ревматические заболевания, ушибы, растяжения и артроз.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/4439, A61K 31/196, A61K 9/50, A61K 31/44, A61K 9/28, A61K 9/20, A61K 9/16

Метки: ипн, композиции, фармацевтической, получения, содержащей, способ

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/22-25070-sposob-polucheniya-farmacevticheskojj-kompozicii-soderzhashhejj-ipn.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ получения фармацевтической композиции, содержащей ипн</a>

Похожие патенты