Конденсированные производные тиазола в качестве ингибиторов киназ

Есть еще 13 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват

Рисунок 1

где R11 обозначает С16алкил,

R12 обозначает С16алкил,

Т обозначает кислород или N-R25,

R23 обозначает водород, цианогруппу, карбоксигруппу, С26алкоксикарбонил, ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, (С16алкил)(циано(C1-C6)алкил)аминокарбонил, (С16алкокси(С1-C6)алкил)(C16алкил)аминокарбонил или азетидинилкарбонил и

R25 обозначает С16алкил.

2. Соединение по п.1, где Т обозначает N-R25.

3. Соединение по п.1 или 2, где группа R25 обозначает метил.

4. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:

метиловый эфир 3-{[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфо­лин-3-ил]метил}-1-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты,

3-{[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил}-1-метил-1Н-индол-5-карбоновая кислота,

3-{[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил}-N,1-диметил-N-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-5-карбоксамид,

N-(цианометил)-3-{[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфо­лин-3-ил]метил}-N,1-диметил-1Н-индол-5-карбоксамид,

2-[(3S)-3-{[5-(азетидин-1-илкарбонил)-1-метил-1H-индол-3-ил]метил}морфолин-4-ил]-6,6-диметил-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-он,

3-{[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил}-N,N,1-триметил-1H-индол-5-карбоксамид,

метиловый эфир 3-{[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфо­лин-3-ил]метил}-1-бензофуран-5-карбоновой кислоты,

3-{[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил}-N,N-диметил-1-бензофуран-5-карбоксамид,

2-[(3S)-3-{[5-(азетидин-1-илкарбонил)-1-бензофуран-3-ил]метил}морфолин-4-ил]-6,6-диметил-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-он,

3-{[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил}-1-метил-1Н-индол-5-карбонитрил,

3-{[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил}-1-метил-1Н-индол,

2-[(3S)-3-(1-бензофуран-3-илметил)морфолин-4-ил]-6,6-диметил-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-он и

3-{[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил}-1-бензофуран-5-карбонитрил.

5. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

6. Применение соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения и/или профилактики воспалительных, аутоиммунных, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, метаболических, онкологических, ноцицептивных или офтальмологических нарушений.

7. Способ лечения и/или профилактики нарушений, при которых показано введение селективного ингибитора Р13К, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

8. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-{[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил}-N,N,1-триметил-1Н-индол-5-карбокса­мид.

9. Фармацевтическая композиция, включающая 3-{[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетра­гидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил}-N,N,1-триметил-1Н-индол-5-карбоксамид в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

10. Применение 3-{[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил}-N,N,1-триметил-1Н-индол-5-карбоксамида для лечения и/или профилактики воспалительных, аутоиммунных, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, метаболических, онкологических, ноцицептивных или офтальмологических нарушений.

11. Способ лечения и/или профилактики нарушений, при которых показано введение селективного ингибитора Р13К, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества 3-{[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил}-N,N,1-триметил-1Н-индол-5-карбоксамида.

Текст

Смотреть все

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ Ряд производных 6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5H)-она, замещенных в положении 2 пригодным морфолин-4-илом, являются селективными ингибиторами киназ PI3 и их можно использовать в медицине, например, для лечения воспалительных, аутоиммунных,сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, метаболических, онкологических, ноцицептивных или офтальмологических состояний. 017187 Настоящее изобретение относится к классу конденсированных производных тиазола и их применению в терапии. Более конкретно, в настоящем изобретении предлагается семейство производных 6,7 дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5H)-она, замещенных в положении 2 морфолин-4-илом. Указанные соединения являются селективными ингибиторами ферментов фосфоинозитид-3-киназ (PI3K) и соответственно являются перспективными агентами, которые можно использовать в качестве фармацевтических агентов, прежде всего для лечения воспалительных, аутоиммунных, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, метаболических, онкологических, ноцицептивных и офтальмологических состояний. Киназа PI3K принимает участие в проявлении различных физиологических и патологических функций в организме, которые приводят к развитию ряда заболеваний человека. Так, киназы PI3K передают сигнал к пролиферации клеток, выживанию клеток, переносу через мембраны, переносу глюкозы,росту аксонов, перемещению в мембране, продуцированию супероксидов, реорганизации актина и хемотаксису (S. Ward и др., ChemistryBiology, 10, cc. 207-213 (2003) и S.G. WardP. Finan, Current Opinionin Pharmacology, 3, cc. 426-434 (2003, а также принимают участие в развитии раковых, метаболических,воспалительных и сердечно-сосудистых заболеваний (М.Р. Wymann и др., Trends in Pharmacol. Sci., 24,cc. 366-376 (2003. Аномальная разрегулированность пути киназы PI3K наблюдается при различных видах рака у человека (S. BraderS.A. Eccles, Tumori, 90, cc. 2-8 (2004. Соединения по настоящему изобретению являются эффективными и селективными ингибиторамиPI3K и следовательно оказывают благоприятное воздействие при лечении и/или профилактике различных заболеваний человека. Указанные заболевания включают аутоиммунные воспалительные нарушения, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, астма, воспалительное заболевание кишечника, псориаз и отторжение трансплантата, сердечно-сосудистые нарушения, включая тромбоз, гипертрофию сердца, гипертензию и аритмию сердца (например, при сердечной недостаточности), нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, инсульт, боковой амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, травму головы и припадки, метаболические нарушения, такие как ожирение и диабет типа 2, онкологические состояния, включая лейкоз, глиобластому, лимфому, меланому и рак печени, костной ткани, кожи, мозга, поджелудочной железы, легких, молочной железы, желудка, ободочной кишки, прямой кишки, предстательной железы, яичников и шейки матки у человека, боль и ноцицептивные нарушения, а также офтальмологические нарушения, включая возрастную дегенерацию желтого пятна. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тест-систем и поиске новых фармакологических агентов. Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве радиоактивных лигандов при детектировании соединений, способных связываться с ферментами PI3K человека. В заявке WO 2006/114606 описаны конденсированные бициклические производные тиазола в качестве селективных ингибиторов киназ PI3, которые можно использовать в терапии, например, для лечения воспалительных, аутоиммунных, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, метаболических, онкологических, ноцицептивных и офтальмологических состояний. Различные конденсированные производные тиазола описаны в статье Liebigs Annalen der Chemie,cc. 780-784 (1986) и журнале Russian Journal of General Chemistry (английская версия Журнала общей химии) 70(5), cc. 784-787 (2000). Однако соединения, описанные в указанных публикациях, отличаются от соединений по настоящему изобретению, и в указанных публикациях не описано применение этих соединений в медицине. Соединения по настоящему изобретению являются эффективными и селективными ингибиторамиPI3K, которые характеризуются аффинностью связывания (IC50) с изоформой PI3K и/или PI3K и/илиPI3K и/или PI3K человека на уровне 50 мкМ или менее, обычно 20 мкМ или менее, 5 мкМ или менее,прежде всего 1 мкМ или менее, соответственно 500 нМ или менее, в идеальном случае 100 нМ или менее, предпочтительно 20 нМ или менее (специалисту в данной области представляется очевидным, что более низкое значение IC50 соответствует более активному соединению). Соединения по настоящему изобретению могут характеризоваться по крайней мере 10-кратной селективной аффинностью, обычно по крайней мере 20-кратной селективной аффинностью, в типичном случае по крайней мере 50-кратной селективной аффинностью и в идеальном случае по крайней мере 100-кратной селективной аффинностью в отношении изоформы PI3K и/или PI3K и/или PI3K и/или PI3K человека по сравнению с другими киназами человека. Соединения по настоящему изобретению обладают значительными преимуществами благодаря высокой эффективности и селективности, высокой активности и ценным фармакокинетическим свойствам(включая клиренс и биодоступность). В настоящем изобретении предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты:R11 обозначает С 1-С 6 алкил,R12 обозначает С 1-С 6 алкил,Т обозначает кислород или N-R25,R23 обозначает водород, цианогруппу, карбоксигруппу, C2-С 6 алкоксикарбонил, ди(C1(C1-С 6 алкил)(циано(C1-C6)алкил)аминокарбонил,(C1-С 6 алкокси(C1C6)алкиламинокарбонил,C6)алкил)(С 1-С 6 алкил)аминокарбонил или азетидинилкарбонил, иR25 обозначает C1-С 6 алкил. Для лечения можно использовать фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I). Однако для получения соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать другие соли. Пригодные фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают кислотно-аддитивные соли, которые получают, например, при смешивании раствора соединений по настоящему изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например соляной, серной, метансульфоновой, фумаровой, малеиновой, янтарной, уксусной,бензойной, лимонной, винной или фосфорной кислот. Более того, если соединения по настоящему изобретению содержат кислотную группу, например, карбоксигруппу, пригодные фармацевтически приемлемые соли включают соли щелочных металлов, например натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, например кальция или магния, и соли пригодных органических лигандов, например четвертичные аммониевые соли. Настоящее изобретение также включает сольваты соединений формулы (I). Указанные сольваты получают с использованием стандартных органических растворителей, например, углеводородных растворителей, таких как бензол или толуол, хлорсодержащих растворителей, таких как хлороформ или дихлорметан, спиртов, таких как метанол, этанол или изопропанол, простых эфиров, таких как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, или сложных эфиров, таких как этилацетат. В другом варианте сольваты соединений формулы (I) получают при обработке водой, в этом случае образуются гидраты. Пригодные алкильные группы, содержащиеся в соединениях по настоящему изобретению, включают C1-С 6 алкил с прямой или разветвленной цепью, например C1-С 4 алкил. Примеры включают метил,этил и пропил, бутил и пентил с прямой или разветвленной цепью. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3 метилбутил. Группы C1-С 6 алкокси, C1-С 6 алкилтио, C1-С 6 алкилсульфонил и C1-С 6 алкиламино включают алкилы, описанные выше. Если соединения формулы (I) содержат один или более асимметричных центров, они могут представлять собой энантиомеры. Если соединения по настоящему изобретению содержат два или более асимметричных центра, они также могут представлять собой диастереомеры. В объем настоящего изобретения включены все указанные энантиомеры и диастереомеры, а также их смеси в любом соотношении, включая рацемические смеси. Формула (I) и формулы, приведенные в данном контексте, включают все индивидуальные стереоизомеры и их возможные смеси, если не указано иное. Более того, соединения формулы (I) могут находиться в форме таутомеров, например, кето(СН 2 С=О)- или енол(СН=СНОН)таутомеры. Формула (I) и другие формулы, приведенные в данном контексте, обозначают все индивидуальные таутомеры и все возможные смеси таутомеров, если не указано иное. Обычно R11 обозначает метил и этил. В другом варианте R11 обозначает C1-С 6 алкил, прежде всего метил.R12 обозначает C1-С 6 алкил. Группа R12 обозначает метил, н-пропил, изопропил, изобутил. Предпочтительно R12 обозначает метил. В предпочтительном варианте Т обозначает N-R25. В другом варианте Т обозначает кислород. В настоящем изобретении также предлагаются соединения формулы (I), как указано выше, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где R23 обозначает водород, цианогруппу, карбоксигруппу, C1-С 6 алкоксикарбонил, ди(C1-C6)алкиламинокарбонил или азетидинилкарбонил. В настоящем изобретении дополнительно предлагается соединение формулы (I), как указано выше,или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где R23 обозначает водород или цианогруппу.R23 обозначает водород,карбоксигруппу,С 1-С 6 алкоксикарбонил,ди(C1C6)алкиламинокарбонил и азетидинилкарбонил. Группа R23 также обозначает водород. Более того, группа R23 может означать водород, цианогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил,диметиламинокарбонил и азетидинилкарбонил. Группа R23 также обозначает водород, цианогруппу, прежде всего водород. В некоторых вариантах группа R23 обозначает водород, цианогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил,диметиламинокарбонил,N-(цианометил)-N-метиламинокарбонил,N-(цианоэтил)-Nметиламинокарбонил, N-(метоксиэтил)-N-метиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил и азетидинилкарбонил. В некоторых вариантах группа R23 обозначает водород, карбоксигруппу, метоксикарбонил, диметиламинокарбонил и азетидинилкарбонил. Обычно группа R23 обозначает водород, цианогруппу, карбоксигруппу, C2-С 6 алкоксикарбонил,ди(C1-C6)алкиламинокарбонил,(C1-С 6 алкил)(циано(C1-C6)алкил)аминокарбонил,(C1-С 6 алкокси(C1C6)алкил)(C1-С 6 алкил)аминокарбонил или азетидинилкарбонил. Группа R23 может обозначать водород, цианогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил, диметиламинокарбонил, N-(цианометил)-N-метиламинокарбонил, N-(метоксиэтил)-N-метиламинокарбонил или азетидинилкарбонил. Предпочтительно группа R23 обозначает водород. Группа R23 также может обозначать цианогруппу и карбоксигруппу. Кроме того, группа R23 обозначает С 2-С 6 алкоксикарбонил, прежде всего метоксикарбонил. Группа R23 дополнительно обозначает ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, прежде всего диметиламинокарбонил, и дополнительно (С 1-С 6 алкил)(циано(C1-C6)алкил)аминокарбонил, прежде всего, N(цианометил)-N-метиламинокарбонил. Дополнительно группа R23 обозначает (С 1-С 6 алкокси(С 1C6)алкил)(С 1-С 6 алкил)аминокарбонил, прежде всего, N-(метоксиэтил)-N-метиламинокарбонил. ГруппаR23 дополнительно обозначает азетидинилкарбонил. В одном варианте группа R25 обозначает метил. Новые соединения по настоящему изобретению включают соединения, получение которых описано ниже в разделе Примеры, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В настоящем изобретении также предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, как описано выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают в форме, пригодной для перорального, буккального, парентального, назального, местного, офтальмологического или ректального введения или в форме, пригодной для введения в виде ингаляции или вдувания. Пероральные фармацевтические композиции получают, например, в виде таблеток, лепешек или капсул, полученных пригодным способом в смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие агенты (например, желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция), замасливатели (например, стеарат магния, тальк или кремнезем), дезинтегрирующие агенты (например, картофельный крахмал или гликолят натрия) или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки наносят покрытие стандартными методами. Жидкие составы для перорального введения получают, например, в форме растворов, сиропов или суспензий, или в виде сухого продукта, предназначенного для разбавления перед введением водой или другим пригодным носителем. Такие жидкие составы получают по известным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгаторы, неводные носители или консерванты. Составы также при необходимости могут содержать буферные вещества, ароматизаторы, красители или подсластители. Составы для перорального введения можно получать в форме, обеспечивающей контролируемое высвобождение активного соединения. Композиции для буккального введения получают в виде таблеток или лепешек по стандартным методикам. Соединения формулы (I) получают также в виде составов для парентального введения инъекцией,например в виде составов для вливания или струйного вливания. Составы для инъекций содержат стандартную лекарственную форму, например в стеклянных ампулах, или в контейнере, содержащем несколько доз, например, в стеклянных флаконах. Составы для инъекций получают в виде суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях, и такие составы содержат агенты, включающие суспендирующие агенты, стабилизаторы, консерванты и/или диспергирующие агенты. В другом варианте активный ингредиент получают в форме порошка для смешивания перед введением с пригодным но-3 017187 сителем, например стерильной апирогенной водой. Кроме описанных выше составов соединения формулы (I) также получают в виде составов замедленного действия. Такие составы можно вводить в виде имплантата или внутримышечной инъекции. Соединения по настоящему изобретению для назального введения или введения ингаляцией получают в форме аэрозольного спрея в резервуаре под давлением или в распылителе с использованием пригодного пропеллента, например дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого пригодного газа или смеси газов. При необходимости композиция содержится в упаковке или в емкости с распыляющим клапаном,содержащей одну или более стандартных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или емкости может прилагаться инструкция по введению препарата. Соединения по настоящему изобретению для местного применения получают в виде мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное в одном или более фармацевтически пригодных носителей. Такие носители включают, например, минеральное масло, вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгированный воск и воду. В другом варианте соединения по настоящему изобретению получают в виде лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Пригодные носители включают, например, минеральное масло, моностеарат сорбита, полисорбат 60, производные воска и цетилового эфира, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду. Соединения по настоящему изобретению для офтальмологического введения получают в виде микронизированных суспензий в изотоническом стерильном солевом растворе с фиксированным значением рН, содержащем или не содержащем консервант, такой как бактерицидный или фунгицидный агент, например нитрат фенилртути, хлорид бензилалькония или хлоргексидинацетат. В другом варианте соединения для офтальмологического введения получают в виде мазей, например с использованием вазелина. Соединения по настоящему изобретению для ректального введения получают в виде суппозиториев. Такие суппозитории получают при смешивании активного компонента с пригодным нераздражающим эксципиентом, который является твердым при КТ, но плавится при ректальной температуре и, таким образом, плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Указанные материалы включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли. Количество соединения по настоящему изобретению, необходимое для профилактики или лечения определенного состояния, зависит от выбранного соединения и состояния пациента, нуждающегося в таком лечении. В общем случае, однако, суточная доза составляет от приблизительно 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например от приблизительно 0,01 до 40 мг/кг массы тела, для перорального или буккального введения, от приблизительно 10 нг/кг до 50 мг/кг массы тела для парентального введения и от приблизительно 0,05 до приблизительно 1000 мг, например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 1000 мг для назального введения или введения путем ингаляции или вдувания. Соединения формулы (I), описанные выше, получают по методике, включающей взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III). где R11, R12, Т и R23 имеют значения, как определено выше, a L1 обозначает пригодную уходящую группу. Уходящая группа L1 обычно обозначает атом галогена, например бром. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в пригодном растворителе, например низшем спирте, таком как изопропанол, или циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, обычно в щелочной среде, т.е. в присутствии органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин или 2,6-лутидин. В другом варианте реакцию проводят при повышенной температуре в растворителе, таком как 2 этоксиэтанол, в присутствии каталитического количества неорганической кислоты, например концентрированной соляной кислоты. В еще одном варианте реакцию проводят при повышенной температуре в пригодном растворителе,например циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, или в ароматическом растворителе, таком как толуол, обычно в щелочной среде, например, в присутствии неорганического основания, такого как третбутоксид натрия, в присутствии переходного металла в качестве катализатора. Катализатор на основе переходного металла обычно обозначает ацетат палладия (II), в этом случае реакцию проводят в присутствии тетрафторбората трет-бутилфосфония или дициклогексилдифенилфосфина. Промежуточные соединения формулы (II), приведенной выше, где L1 обозначает бром, получают из где R11 и R12 имеют значение, как определено выше, в условиях реакции диазотирования/бромирования. Реакцию обычно проводят при перемешивании соединения (IV) с трет-бутил нитритом и бромидом меди (II) в пригодном растворителе, например ацетонитриле. Промежуточные соединения формулы (IV) получают при взаимодействии тиомочевины с соединением формулы (V) где R11 и R12 имеют значение, как определено выше, a L2 обозначает пригодную уходящую группу. Уходящая группа L2 обычно обозначает атом галогена, например бром. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в пригодном растворителе, например в циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, обычно в щелочной среде, т.е. в присутствии органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин. В другом варианте реакцию проводят при нагревании реагентов в низшем спирте, например в C1 С 6 алкиловом спирте, таком как этанол. Согласно другому способу соединения формулы (I) получают при взаимодействии соединения формулы (V), описанного выше, с соединением формулы (VI) где Т и R23 имеют значение, как определено выше, в условиях, аналогичных описанным выше для реакции между тиомочевиной и соединением (V). Согласно еще одному способу соединения формулы (I), где Т обозначает кислород, получают при взаимодействии соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) где R11, R12 и R23 имеют значение, как определено выше, в присутствии переходного металла в качестве катализатора, с последующим отщеплением триметилсилильного остатка в положении 2 в составе полученного продукта циклоприсоединения. Катализатор, содержащий переходный металл, который используют в реакции между соединениями(VII) и (VIII), обычно обозначает ацетат палладия (II), в этом случае реакцию проводят при повышенной температуре в пригодном растворителе, например биполярном апротонном растворителе, таком как N,Nдиметилформамид, в присутствии хлорида лития и основания, обычно неорганического основания, например карбоната щелочно-земельного металла, такого как карбонат натрия. Отщепление триметилсилильного остатка в полученном продукте циклоприсоединения проводят при обработке кислотой, например неорганической кислотой, такой как соляная кислота.-5 017187 В другом варианте триметилсилильный остаток отщепляют при обработке основанием, обычно неорганическим основанием, например гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид лития. Промежуточные соединения формулы (VII), описанные выше, получают при взаимодействии соединения формулы (V), описанного выше, с соединением формулы (IX) в условиях, аналогичных описанным выше, для реакции между соединениями (V) и (VI). Если указанные соединения не являются коммерческими продуктами, исходные соединения формул (III), (V), (VI), (VIII) и (IX) получают по аналогичным методикам, описанным в разделе примеры,или по известным методикам. Следует понимать, что из любого соединения формулы (I), полученного любым из описанных выше способов, можно при необходимости получить другое соединение формулы (I) по известной методике. Например, из соединения формулы (I), где R23 обозначает С 1-С 6 алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, можно получить соответствующее соединение, где R23 обозначает карбоксигруппу (-СО 2 Н) в условиях стандартной реакции омыления, например, при обработке основанием, таким как гидроксид лития. Из соединения формулы (I), где R23 обозначает карбоксигруппу (-CO2H), можно получить соответствующее соединение, где R23 содержит амидную группу, например метиламинокарбонил, 2 гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, N-(цианометил)-N-метиламинокарбонил, N-(2 гидроксиэтил)-N-метиламинокарбонил, N-(2-метоксиэтил)-N-метиламинокарбонил, бензиламинокарбонил, азетидин-1-илкарбонил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, 4-метилпиперазин-1 илкарбонил или морфолин-4-илкарбонил, в две стадии, включающие (1) обработку карбоксипроизводного пентафторфенолом в присутствии конденсирующего агента, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимид, и (2) взаимодействие полученного эфира пентафторфенила с пригодным амином, например метиламином, 2-гидроксиэтиламином, диметиламином, N-(цианометил)-N-метиламином, N-(2 гидроксиэтил)-N-метиламином, N-(2-метоксиэтил)-N-метиламином, бензиламином, азетидином, пирролидином, пиперидином, 1-метилпиперазином или морфолином. После получения смеси продуктов по любому из описанных выше способов для получения соединений по настоящему изобретению требуемый продукт можно выделить на соответствующей стадии при использовании таких методов, как препаративная ЖХВР или колоночная хроматография с использованием, например, силикагеля и/или оксида алюминия и соответствующей системы растворителей. Если при использовании описанных выше способов получения соединений по настоящему изобретению получают смеси стереоизомеров, отдельные изомеры можно выделить при использовании стандартных способов. Прежде всего, если необходимо получить индивидуальный энантиомер соединения формулы (I), его получают из соответствующей смеси энантиомеров по стандартной методике разделения энантиомеров. Так, например, производные диастереомеров, например соли, можно получать по реакции смеси энантиомеров соединения формулы (I), например рацематов, и соответствующего хирального соединения, например, хирального основания. Диастереомеры затем разделяют по любой стандартной методике, например, при кристаллизации, и требуемый энантиомер выделяют, например, при обработке кислотой, в случае, если диастереомер является солью. В другом случае смесь рацематов соединения формулы (I) можно разделить методом хиральной ЖХВР. Более того, при необходимости, индивидуальный энантиомер можно получить при использовании определенного хирального промежуточного соединения по одному из способов, описанных выше. В другом варианте индивидуальный энантиомер можно получить при проведении энантиомерно специфичной ферментативной биотрансформации, т.е. при гидролизе эфира с использованием эстеразы, и отделении только энантиометрично чистой гидролизованной кислоты от непрореагировавшего эфира-антипода. Для получения определенного геометрического изомера соединения по настоящему изобретению можно также использовать хроматографию, перекристаллизацию и другие стандартные методики разделения. При проведении любого описанного выше способа иногда требуется защищать реакционноспособные группы в составе любой из молекул. Защиту осуществляют при использовании стандартных защитных групп, например, как описано в книге Protective Groups in Organic Chemistry, изд. J.F.W. McOmie,Plenum Press (1973) и T.W. GreeneP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, 3 изд. (1999). Защитные группы удаляют на любой стадии по известной методике.-6 017187 Приведенные ниже примеры представлены для иллюстрации способов получения соединений по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами активности PI3K и/или PI3K и/или PI3K и/или PI3K человека. Определение ингибирующей активности соединений Определение ингибирующей активности соединений в отношении четырех изоформ липидкиназыPI3 класса 1 (, ,и) проводили с использованием коммерческого набора для гомогенного флуоресцентного анализа в реальное время, как описано в статье Gray и др., Anal. Biochem., 313, cc. 234-245(2003) согласно инструкции производителя. Все анализы проводили в присутствии 2 мкМ АТФ и при известной концентрации очищенной киназы PI3 класса 1, при которой наблюдается линейная зависимость накопления продукта от времени. Для анализа использовали разбавленный раствор ингибитора в ДМСО и полученные результаты сравнивали с контрольной смесью, содержащей только 2 об.% ДМСО(активность 100%). По результатам анализа рассчитывали величину IC50, т.е. концентрацию ингибитора,при которой наблюдается 50% ингибирование. Результаты анализа свидетельствуют о том, что значения IC50 для соединений, описанных в разделе Примеры, в отношении киназ PI3K, и/или PI3K, и/или PI3K, и/или PI3K человека составляют 50 мкМ или менее. Примеры Сокращения Условия анализа соединений Все спектры ЯМР получали при частоте 300 или 400 МГц. Названия соединений определяли в соответствии с номенклатурой ACD Labs Name (версия 7,0, 9,0 или 10,0), Advanced Chemical Development,Торонто, Канада. Все реакции с участием реагентов, чувствительных к воздуху или влаге, проводили в атмосфере азота с использованием сухих растворителей и стеклянной посуды. Чистоту и время удерживания соединений определяли методом ЖХВР, способы 1-9, описанные ниже. Препаративную ЖХВР соединений при необходимости проводили с использованием способов 1013, описанных ниже. Способ 1: Колонка Luna С 18(2) 1004,6 мм, 5 мкм. Подвижная фаза А: 99,92% вода, 0,08% муравьиная кислота. Подвижная фаза В: 99,92% MeCN, 0,08% муравьиная кислота. Градиент (скорость потока 3,0 мл/мин, температура колонки 35 С).-9 017187 Подвижная фаза В: 94,9% MeCN, 0,1% раствор аммиака, 5% мобильная фаза А. Градиент (скорость потока 20,0 мл/мин), температура колонки: КТ, различные градиенты. Промежуточное соединение 1. Гидрохлорид этилового эфира 3-амино-3-метилбутановой кислоты В раствор этилового эфира 3,3-диметилакриловой кислоты (5,0 г, 39,1 ммоля) в EtOH (20 мл) в реакторе Парра при 0 С при перемешивании добавляли жидкий NH3 (приблизительно 20 мл). Реактор закрывали и нагревали при 90 С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, продували азотом для удаления остатков NH3 и обрабатывали 4 М HCl в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем упаривали в вакууме досуха. Полученную пасту серого цвета растирали в ДХМ, фильтровали и сушили, при этом получали указанное в заголовке соединение (5,0 г,выход 70%) в виде твердого вещества серого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (CDCl3): 8,27 (3H, ушир.s), 4,10 (2 Н, q, J 7,1 Гц), 2,65 (2 Н, s), 1,26 (6 Н, s), 1,20 (3H, t, J 7,1 Гц). Промежуточное соединение 2. Этиловый эфир 3-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]-3 метилбутановой кислоты В суспензию промежуточного соединения 1 (5,0 г, 27,4 ммоля) в ДХМ (40 мл) при перемешивании добавляли NEt3 (11,1 г, 15,3 мл, 109,6 ммоля). Реакционную смесь охлаждали до 0 С и затем по каплям добавляли этилмалонилхлорид (4,4 г, 3,7 мл, 28,8 ммоля). Суспензию перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем разбавляли ДХМ (50 мл) и промывали водной 1 М HCl (50 мл) и водой (250 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение (5,0 г, выход 71%) в виде масла оранжевого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 7,75 (1H, ушир.s), 4,15-3,95 (4 Н, m), 3,14 (2 Н, s), 2,71 (2 Н, s), 1,29 (6 Н, s), 1,211,11 (6 Н, m). Промежуточное соединение 3. 6,6-Диметилпиперидин-2,4-дион В раствор NaOEt, полученный in situ из Na (0,53 г, 23,16 ммоля), в EtOH (30 мл) при перемешивании по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 2 (5,00 г, 19,30 ммоля) в толуоле (30 мл) и реакционную смесь нагревали до 80 С в течение 2 ч. Раствор концентрировали до приблизительно 10 мл,остаток растворяли в толуоле (30 мл) и экстрагировали водой (330 мл). Объединенные водные слои подкисляли водной 1 М HCl до рН 2-3 и экстрагировали EtOAc (450 мл). Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали в вакууме, при этом получали твердое вещество светло-желтого цвета, которое растворяли в MeCN (90 мл), содержащем 1% воды. Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем упаривали в вакууме досуха. Полученное твердое вещество растирали в диизопропиловом эфире, фильтровали и сушили, при этом получали указанное в заголовке соединение (1,55 г, выход 57%) в виде твердого вещества кремового цвета, которое использовали без дополнительной очистки. В продукте присутствуют кето- и енольная формы (в соотношении 3,6:1). 1H ЯМР (ДМСО-d6): 10,29 (1H, ушир.s, енол), 8,14 (1 Н, ушир.s, кето), 6,66 (1 Н, s, енол), 4,81 (1H, s,енол), 3,15 (2 Н, s), 2,51 (2 Н, s), 1,20 (6 Н, s, кето), 1,18 (6 Н, s, енол). Промежуточное соединение 4. 1,1-Диоксид (3a,R)-тетрагидро-3H-[1,2,3]оксатиазоло[4,3 с][1,4]оксазина В раствор промежуточного соединения 19 (30 г, 257 ммолей) в безводном ДХМ (250 мл) добавляли пиридин (43,5 мл, 539 ммолей) и раствор охлаждали до -70 С (баня CO2/ИПС). Затем в течение 1 ч по каплям добавляли сульфурилхлорид (21,7 мл, 270 ммолей), растворенный в безводном ДХМ (200 мл),поддерживая температуру реакции ниже -60 С. Реакционную смесь перемешивали при -70 С в течение 2 ч и при температуре от -10 до -20 С (баня МеОН/лед) в течение 2 ч, затем реакцию останавливали добавлением воды (15 мл) и смесь нагревали до КТ. Слои разделяли и водную фракцию экстрагировали ДХМ(2 100 мл). Объединенные органические фракции промывали водой (15 мл), солевым раствором (15 мл),сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение (24,7 г, выход 54%) в виде масла желтого цвета, которое затвердевало при хранении при КТ с образованием клейкого твердого вещества оранжевого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. 1 Н ЯМР (CDCl3): 4,51 (1H, dd, J 8,1 и J 6,4 Гц), 4,23 (1H, dd, J 9,1 и J 8,1 Гц), 3,95 (1H, dd, J 11,6 и J 3,4 Гц), 3,84-3,64 (3H, m), 3,54 (1H, dd, J 11,6 и J 7,7 Гц), 3,29 (1H, dt, J 12,0 и J 3,4 Гц), 3,06 (1 Н, m). Промежуточное соединение 5. (3S)-3-(Проп-2-ин-1-ил)морфолин В раствор триметилсилилацетилена (27,59 мл, 195,25 ммоля) в безводном ТГФ (250 мл) при 0 С в течение 15 мин по каплям добавляли н-бутиллитий (78,1 мл, 201 ммоль, 2,5 М в гексане). После перемешивания при указанной температуре в течение 40 мин медленно, в течение 15 мин, добавляли раствор промежуточного соединения 4 (11,65 г, 65,083 ммоля) в DMPU (11 мл), затем реакционную смесь нагревали до КТ. После перемешивания при КТ в течение 18 ч реакцию останавливали добавлением воды(приблизительно 4 мл) и растворитель (не DMPU) удаляли в вакууме. В полученное темное масло добавляли водную HCl (10%, об./об., 200 мл) и МеОН (100 мл), затем полученную реакционную смесь пере- 10017187 мешивали при КТ в течение 18 ч. Раствор концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение (17,059 г, выход приблизительно 74%) в виде неочищенного темного масла (содержащего приблизительно 11 мл DMPU), которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (CD3OD): 3,89 (1H, dd, J 11,2 и J 3,1 Гц), 3,76 (1H, dt, J 11,2 и J 2,7 Гц), 3,45-3,56 (1H, m),3,25 (1H, m), 2,89 (3H, m), 2,39 (1H, t, J 2,7 Гц), 2,25 (2 Н, dd, J 6,8 и J 2,7 Гц). Заменяемые протоны не наблюдаются. Промежуточное соединение 6. трет-Бутиловый эфир (3S)-3-(проп-2-ин-1-ил)морфолин-4 карбоновой кислоты В раствор неочищенного промежуточного соединения 5 (17,059 г, содержащий 11 мл DMPU) в безводном ДХМ (300 мл) при 0 С добавляли DIPEA (13,04 мл, 74,85 ммоля) и ди-трет-бутиловый эфир дикарбоновой кислоты (15,624 г, 71,59 ммоля), затем полученную реакционную смесь нагревали до КТ. После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь промывали солевым раствором, органическую фракцию сушили с использованием картриджа Isolute для разделения фаз и концентрировали в вакууме,при этом получали масло темно-коричневого цвета. Полученное масло очищали колоночной хроматографией (SiO2, элюент: EtOAc/гексан, 10:1), при этом получали указанное в заголовке соединение (8,79 г,59% в расчете на промежуточное соединение 4) в виде масла желтого цвета. 1(1H, m), 2,95 (1 Н, m), 2,51 (1H, m), 2,37 (1 Н, m), 2,19 (1 Н, t, J 2,7 Гц), 1,35 (9H,s). Промежуточное соединение 7 (способ Н). трет-Бутиловый эфир (3S)-3-[3-(триметилсилил)проп-2 ин-1-ил]морфолин-4-карбоновой кислоты В раствор промежуточного соединения 6 (8,05 г, 35,7 ммоля) в безводном ТГФ (250 мл) при 0 С в течение 15 мин по каплям добавляли н-бутиллитий (15,7 мл, 39,3 ммоля, 2,5 М в гексане). После перемешивания в течение 30 мин медленно в течение 5 мин добавляли раствор хлортриметилсилана, полученную смесь перемешивали в течение 45 мин и затем нагревали до КТ. После перемешивания при КТ в течение 18 ч реакцию останавливали добавлением воды (приблизительно 1 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенную смесь растворяли в ДХМ и промывали водой, водную фазу экстрагировали ДХМ(500 мл), а объединенные органические фракции сушили с использованием картриджа Isolute для разделения фаз и концентрировали в вакууме, при этом получали масло темно-коричневого цвета. Полученное масло очищали колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент EtOAc/гексан, 5-20%), при этом получали указанное в заголовке соединение (8,1 г, 76%) в виде бесцветного масла и регенерированный исходный материал (1,25 г, 15%). 1 Н ЯМР (CD3OD): 3,91 (1H, m), 3,82 (1H, d, J 11,7 Гц), 3,70 (1H, dd, J 3,6 и J 11,4 Гц), 3,58 (1H, dd, J 2,9 и J 13,7 Гц), 3,40-3,20 (2 Н, m), 2,95 (1H, m), 2,60 (1H, dd, J 9,1 и J 16,7 Гц), 2,38 (1 Н, dd, J 6,4 и J 16,7 Гц), 1,35 (9 Н, s), 0,00 (9 Н, s). Промежуточное соединение 8 (способ I). трет-Бутиловый эфир (3S)-3-[5-(дифторметокси)-2(триметилсилил)-1 Н-индол-3-ил]метилморфолин-4-карбоновой кислоты В раствор промежуточного соединения 7 (0,571 г, 1,93 ммоля) в ДМФА (23 мл) добавляли промежуточное соединение 20 (0,55 г, 1,93 ммоля), LiCl (0,082 г, 1,93 ммоля), Na2CO3 (0,409 г, 3,86 ммоля) иPd(OAc)2 (0,017 г, 0,08 ммоля), полученную реакционную смесь дегазировали в вакууме и затем продували азотом. Реакционную смесь нагревали при 100 С в течение 6 ч, затем неочищенную реакционную смесь охлаждали до КТ и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали масло коричневого цвета. Полученное масло очищали колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент EtOAc/гексан, 10-30%,затем SiO2, ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение (0,462 г, 53%) в виде масла желтого цвета. ЖХ-МС (ES+): M-tBu)+H)+ 399,0, в.у. 3,95 мин (способ 5). Промежуточное соединение 9 (способ J). 5-(Дифторметокси)-3-[(3S)-морфолин-3 илметил]-1 Ниндол К промежуточному соединению 8 (0,285 г, 0,63 ммоля) при 0 С добавляли 4 М HCl в 1,4-диоксане(8 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, неочищенный остаток растворяли в ДХМ (25 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл). Водные фракции экстрагировали ДХМ (320 мл), а объединенные органические фракции сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение (0,197 г, выход количественный) в виде масла желтого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ES+): (М+Н) 283,0, в.у. 3,95 мин (способ 5). Промежуточное соединение 10(3S)-3-[5-(Дифторметокси)-1 Н-индол-3 ил]метилморфолин-4-карботиоамид В раствор 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (0,137 г, 0,77 ммоля) в ТГФ (5 мл) добавляли промежуточное соединение 9 (0,197 г, 0,70 ммоля), растворенное в ТГФ (5 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли вMeCN (7 мл), затем добавляли водный NH3 (20%, об./об., 7 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60 С в течение 4 ч, затем охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме, при этом получали масло желтого цвета. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией (SiO2, элюент: EtOAc/гексан,9:10), при этом получали указанное в заголовке соединение (0,106 г, 44%) в виде масла желтого цвета.- 11017187 ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 342,0, в.у. 2,91 мин (способ 5). Промежуточное соединение 11. Метиловый эфир 3-[(3S)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3 ил]метил-2-(триметилсилил)-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира 4-амино-3-иодбензойной кислоты и промежуточного соединения 7 по способу I и выделяли в виде клейкого твердого вещества желтого цвета (выход 59%) после очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент EtOAc/гексан, 1025%). ЖХ-МС (ES+): M-tBu)+H)+ 392,0, в.у. 3,58 мин (способ 3). Промежуточное соединение 12. Метиловый эфир 3-[(3S)-морфолин-3-илметил]-1 Н-индол-5 карбоновой кислоты Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 11 по способу J и выделяли в виде смолы коричневого цвета (выход количественный), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ES+): (М+Н) 275,0, в.у. 2,30 мин (способ 5). Промежуточное соединение 13. Метиловый эфир 3-[(3S)-4-(аминокарбонотиоил)морфолин-3 ил]метил-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 12 по способу K и выделяли в виде твердого вещества желтого цвета (выход 99%) после очистки колоночной хроматографией(SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-4%). ЖХ-МС (ES+): (M+H)+ 334,0, в.у. 2,25 мин (способ 4). Промежуточное соединение 14. Пентафторфениловый эфир 3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7 тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты В раствор промежуточного соединения 45 (1,96 г, 4,46 ммоля) в ДМФА (10 мл) и ДХМ (150 мл) добавляли пентафторфенол (0,86 г, 4,68 ммоля) и EDC (0,94 г, 4,91 ммоля), полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. В полученную реакционную смесь добавляли DIPEA (1,15 г,1,56 мл, 8,92 ммоля), дополнительное количество пентафторфенола (0,22 г, 1,20 ммоля) и EDC (0,24 г,1,25 ммоля), полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение еще 2 ч. Затем полученную реакционную смесь промывали водой (250 мл), солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4),фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-6%) получали указанное в заголовке соединение (1,41 г, выход 52%) в виде смолы коричневого цвета. ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 607,3, в.у. 3,23 мин (способ 3). Промежуточное соединение 15. 3-Бром-6,6-диметилпиперидин-2,4-дион В суспензию промежуточного соединения 3 (10,00 г, 70,9 ммоля) в ТГФ (200 мл) при перемешивании добавляли NaHSO4 (2,12 г, 17,7 ммоля). Суспензию охлаждали до 0 С и порциями добавляли NBS(12,62 г, 70,9 ммоля). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч, затем добавляли ДХМ (200 мл) и воду (100 мл). Водную фракцию экстрагировали ДХМ (2100 мл), а объединенные органические фракции промывали водой (3200 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Полученное твердое вещество белого цвета растирали в ИПС (350 мл), затем фильтровали и при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цветаH ЯМР (ДМСО-d6) 10,80 (1H, ушир. s), 7,26 (1H, ушир. s), 2,50 (2 Н, s) для основного таутомера. Промежуточное соединение 16. N-Бензил-D-серин В раствор D-серина (14,7 г, 140,0 ммоля) в водном 2 М растворе NaOH (70 мл) при перемешивании добавляли бензальдегид (14,6 г, 14,0 мл, 138,0 ммоля). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем охлаждали до 5 С, порциями добавляли NaBH4 (1,5 г, 40,0 ммоля), поддерживая внутреннюю температуру в диапазоне от 6 до 10 С. После добавления реагента реакционную смесь перемешивали при 5 С в течение 30 мин, затем при КТ в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до 5 С, порциями добавляли дополнительное количество NaBH4 (1,5 г, 40,0 ммоля),поддерживая внутреннюю температуру ниже 10 С. После завершения добавления реагента ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем экстрагировали Et2O (3 100 мл) и водную фазу подкисляли конц. HCl до рН 5. Полученный осадок белого цвета отделяли фильтрованием и промывали водой. Продукт сушили в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (24,0 г, выход 88%). 1H ЯМР (ДМСО-d6): 7,45-7,30 (5 Н, m), 4,04-3,91 (2 Н, m), 3,70-3,61 (3H, m), 3,17 (1H,t, J 5,8 Гц). Промежуточное соединение 17. (3R)-4-Бензил-5-оксоморфолин-3-карбоновая кислота В раствор промежуточного соединения 16 (35,0 г, 179,0 ммоля) в водном растворе NaOH (9,3 г,200,0 мл, 232,5 ммоля) при 0 С при перемешивании медленно добавляли хлорацетилхлорид (24,2 г, 17,0 мл, 214,0 ммоля). Полученную реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 30 мин,затем добавляли 10M водный раствор NaOH (45,0 мл, 465,0 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 45 С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 10 С и подкисляли конц. HCl до рН 1. При выдерживании при температуре 4 С продукт кристаллизовался из смеси, его отделяли фильтрованием,промывали холодной водой и затем сушили в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (18,0 г, выход 43%). ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 236,0. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 13,51-12,53 (1 Н, ушир. s), 7,38-7,25 (5 Н, m), 5,27 (1H, d, J 15,3 Гц), 4,24-4,10(3H, m), 3,94-3,88 (2 Н, m), 3,83 (1H, d, J 15,3 Гц). Промежуточное соединение 18. [(3S)-(4-Бензилморфолин-3-ил)]метанол В раствор промежуточного соединения 17 (17,7 г, 75,3 ммоля) в ТГФ (300 мл) при перемешивании добавляли NEt3 (7,3 г, 10,0 мл, 72,0 ммоля). Раствор охлаждали до 0 С и медленно добавляли комплексBH3Me2S (10 М раствор в ТГФ, 45,0 мл, 450,0 ммоля). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждали до КТ, избыток борана разлагали при медленном добавлении МеОН при 0 С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, полученное твердое вещество белого цвета растворяли в EtOAc (120 мл) и промывали водным раствором NaOH (20% об./об., 2x100 мл). Органическую фракцию экстрагировали водным 2 М раствором HCl (2 150 мл). Объединенные кислотные водные фракции подщелачивали до рН 14 (при добавлении твердого NaOH) и повторно экстрагировалиEtOAc (2 150 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (150 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (13,5 г, 87%), которое использовали без дополнительной очистки. 1 Н ЯМР (CDCl3): 7,29-7,16 (5 Н, m), 4,05 (1H, d, J 12,8 Гц), 3,88 (1H, dd, J 11,5 и J 4,5 Гц), 3,78 (1 Н,m), 3,70-3,53 (2 Н, m), 3,51-3,40 (2 Н, m), 3,20 (1 Н, d, J 13,2 Гц), 2,68 (1H, dt, J 12,1 и J 2,8 Гц), 2,48 (1H, m),2,27 (1H, m), 2,20-2,15 (1H, ушир. s). Промежуточное соединение 19. (3S)-Морфолин-3-илметанол В раствор промежуточного соединения 18 (10,0 г, 48,3 ммоля) в МеОН (300 мл), который продували азотом, добавляли палладий на угле (10 мас.%, 2,0 г) и полученную реакционную смесь гидрировали в аппарате Парра при давлении H2 50 фунтов на кв. дюйм в течение 18 ч, затем фильтровали через целит и концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (5,2 г, выход 92%). ЖХ-МС (ES+): (М+Н) 118,0. 1 Н ЯМР (CDCl3): 3,81-3,76 (2 Н, m), 3,58-3,43 (3H, m), 3,35-3,28 (1H, m), 2,99-2,91 (5 Н, ушир. m). Промежуточное соединение 20. 2-Иод-4-дифторметоксианилин Раствор 4-(дифторметокси)анилина (1,0 г, 6,30 ммоля) в АсОН (6 мл) нагревали до 60 С и по каплям добавляли монохлорид иода (1,07 г, 6,6 ммоля) в АсОН (15 мл), затем реакционную смесь нагревали до 85 С и перемешивали в течение 1,5 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до КТ, выливали в холодную воду и полученную суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали масло темно-коричневого цвета. После очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент EtOAc/гексан, 10-20%) получали указанное в заголовке соединение (0,40 г, выход 22%) в виде масла темно-коричневого цвета. ЖХ-МС (ES+): (М+Н) 286,0, в.у. 3,28 мин (способ 5). 1H ЯМР (ДМСО-d6): 7,38 (1 Н, d, J 2,7 Гц), 6,98-6,94 (1H, m), 6,97 (1H, t, J 74,8 Гц), 6,75 (1H, d, J 8,8 Гц), 5,20 (2 Н, ушир. s). Промежуточное соединение 21. Метиловый эфир 3-[(3S)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3 ил]метил-1-метил-2-(триметилсилил)-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты В раствор промежуточного соединения 11 (2,00 г, 4,48 ммоля) в ТГФ (30 мл) при 0 С при перемешивании добавляли NaH (0,19 г, 60% дисперсия в масле, 4,93 ммоля). Полученную реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин, затем добавляли метилиодид (0,33 мл, 5,37 ммоля), реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 18 ч. В смесь добавляли воду (1 мл) и реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем добавляли ДХМ (25 мл) и воду (10 мл). Органическую фракцию отделяли, промывали солевым раствором (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиентEtOAc/гексан, 10-25%) получали указанное в заголовке соединение (1,95 г, выход 95%) в виде масла светло-желтого цвета. ЖХ-МС (ES+): M-tBu)+H)+ 405,1, в.у. 3,80 мин (способ 3). Промежуточное соединение 22. Метиловый эфир 1-метил-3-[(3S)-морфолин-3-илметил]-1 Н-индол 5-карбоновой кислоты В раствор промежуточного соединения 21 (1,95 г, 4,23 ммоля) в МеОН (15 мл) добавляли 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (20 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч,затем концентрировали в вакууме и добавляли ДХМ (10 мл) и воду (10 мл). Водную фракцию отделяли,подщелачивали при добавлении насыщенного водного раствора NaHCO3, затем экстрагировали ДХМ (5 30 мл). Объединенные органические фракции сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение (1,02 г, выход 84%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 289,2, в.у. 2,00 мин (способ 3). Промежуточное соединение 23. Метиловый эфир 3-[(3S)-4-(аминокарбонотиоил)морфолин-3 ил]метил-1-метил-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 22 по способу К и после очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-6%) выделяли в виде смолы коричневого цвета (80%). ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 348,2, в.у. 2,63 мин (способ 3). Промежуточное соединение 24. Пентафторфениловый эфир 3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7 тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил-1-метил-1 Н-индол-5-карбоновой ки- 13017187 слоты В раствор соединения, полученного в примере 2 (1,0 г, 2,20 ммоля), в ДМФА (20 мл) добавляли пентафторфенол (0,49 г, 2,64 ммоля), DIPEA (0,77 мл, 4,41 ммоля) и EDC (0,55 г, 2,86 ммоля), полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и концентрировали в вакууме. В смесь добавляли ДХМ (15 мл) и воду (15 мл). Органическую фракцию отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-4%) получали указанное в заголовке соединение (1,04 г, выход 76%) в виде смолы желтого цвета. ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 621,3, в.у. 3,52 мин (способ 4). Промежуточное соединение 25. трет-Бутиловый эфир (3S)-3-[5-циано-2-(триметилсилил)-1 Ниндол-3-ил]метилморфолин-4-карбоновой кислоты Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 7 и 4-амино-3 иодбензонитрила по способу I и после обработки (EtOAc и водой) и очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент EtOAc/гексан, 5-100%) выделяли в виде твердого вещества желтого цвета(50%). ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 414,0, в.у. 3,92 мин (способ 5). Промежуточные соединения 26 и 27. (3S)-3-[3-(Триметилсилил)проп-2-ин-1-ил]морфолин-4 карботиоамид и (3S)-3-(проп-2-ин-1-ил)морфолин-4-карботиоамид В раствор триметилсилилацетилена (30,3 мл, 215,0 ммоля) в ТГФ (300 мл) при 0 С при перемешивании по каплям в течение 15 мин добавляли н-бутиллитий (86,2 мл, 2,5 М раствор в гексане, 215,0 ммоля). Полученную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин, затем в течение 5 мин добавляли промежуточное соединение 4 (19,3 г, 107,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 20 мин, затем нагревали до КТ. После перемешивания при КТ в течение 40 мин реакцию останавливали при добавлении 2 М водного раствора HCl (80 мл) и МеОН (50 мл), затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ТГФ (60 мл), затем добавляли DIPEA (4,9 мл, 28,4 ммоля) и 1,1'-тиокарбонилдиимидазол (5,3 г,29,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем распределяли между ДХМ(50 мл) и водой (30 мл). Органическую фракцию сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-2%, затемSiO2, элюент: градиент EtOAc/гексан, 60-80%) получали первое указанное в заголовке соединение (2,35 г, выход 34%) в виде смолы коричневого цвета. ЖХ-МС (ES+): (М+Н) 257,0, в.у. 3,206 мин (способ 5),затем второе указанное в заголовке соединение (1,55 г, выход 31%) в виде смолы коричневого цвета. ЖХ-МС (ES+): (М+Н) 185,0, в.у. 2,47 мин (способ 5). Оба соединения использовали отдельно без дополнительной очистки. Промежуточное соединение 28. Метиловый эфир 3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7 тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил-2-(триметилсилил)-1-бензофуран-5 карбоновой кислоты Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 49 и метилового эфира 4-гидрокси-3-иодбензойной кислоты по способу I и после очистки колоночной хроматографией (SiO2,элюент: градиент EtOAc/гексан, 60-100%) выделяли в виде смолы коричневого цвета (49%). ЖХ-МС(ES+): (М+Н)+ 528,2, в.у. 3,46 мин (способ 9). Промежуточное соединение 29. 3-[(3S)-4-(6,6-Диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4 с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил-1-бензофуран-5-карбоновая кислота В раствор промежуточного соединения 28 (0,326 г, 0,62 ммоля) в 1,4-диоксане (8 мл) при перемешивании добавляли раствор LiOHH2O (0,054 г, 1,29 ммоля) в воде (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, при 60 С в течение 1 ч, при КТ в течение 18 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (20 мл) и раствор промывали ДХМ (325 мл). Водную фракцию отделяли, подкисляли 1 М водным раствором HCl, затем экстрагировали EtOAc (450 мл). Объединенные органические фракции сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение (0,135 г, выход 49%) в виде твердого вещества грязнобелого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ES+): (М+Н) 442,2, в.у. 1,82 мин (способ 9). Промежуточное соединение 30. Пентафторфениловый эфир 3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7 тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил-1-бензофуран-5-карбоновой кислоты В раствор промежуточного соединения 29 (0,135 г, 0,31 ммоля) в ДМФА (8 мл) добавляли пентафторфенол (0,062 г, 0,34 ммоля) и EDC (0,070 г, 0,37 ммоля). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ES+): (М+Н)+ 608,1, в.у. 3,39 мин (способ 9). Промежуточное соединение 31. трет-Бутиловый эфир (3S)-3-[5-циано-1-метил-2-(триметилсилил)1 Н-индол-3-ил]метилморфолин-4-карбоновой кислоты В раствор промежуточного соединения 25 (1,6 г, 3,87 ммоля) в ТГФ (20 мл) при -78 С добавляли нбутиллитий (1,9 мл, 2,5 М раствор в ТГФ, 4,85 ммоля). Полученную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 10 мин, затем добавляли MeI (0,3 мл, 4,84 ммоля) и реакционную смесь нагревали- 14017187 до КТ в течение 1 ч. В смесь добавляли EtOAc (10 мл) и солевой раствор (20 мл). Водную фракцию отделяли и экстрагировали EtOAc (3 20 мл). Объединенные органические фракции сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент EtOAc/гексан, 15-60%) получали указанное в заголовке соединение (1,60 г, выход количественный) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 427,0, в.у. 2,51 мин (способ 12). Промежуточное соединение 32. 1-Метил-3-[(3S)-морфолин-3-илметил]-1 Н-индол-5-карбонитрил Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 31 по способу J и выделяли в виде масла желтого цвета (71%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ, в.у. 1,45 мин (способ 12). Промежуточное соединение 33. (3S)-3-[(5-Циано-1-метил-1 Н-индол-3-ил)метил]морфолин-4 карботиоамид Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 32 по способу К и выделяли в виде твердого вещества коричневого цвета (92%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ES+): (M-NH2)+ 298,0, в.у. 1,76 мин (способ 12). Промежуточное соединение 34. трет-Бутиловый эфир (3S)-3-[2-(триметилсилил)-1 Н-индол-3 ил]метилморфолин-4-карбоновой кислоты Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 7 и 2-иоданилина по способу I и после очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент EtOAc/гексан, 15-60%) выделяли в виде твердого вещества белого цвета (40%). ЖХ-МС (ES+): M-tBu)+H)+ 333,0, в.у. 2,50 мин(способ 12). Промежуточное соединение 35. трет-Бутиловый эфир (3S)-3-[1-метил-2-(триметилсилил)-1 Ниндол-3-ил]метилморфолин-4-карбоновой кислоты Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 34 по способу W (использовали только 1,1 экв. NaH, обрабатывали EtOAc и водой, отделенную органическую фракцию сушили над Na2SO4) и после очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент EtOAc/гексан,15-60%) выделяли в виде масла желтого цвета (24%). ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 403,0, M-tBu)+H)+ 347,0,в.у. 2,66 мин (способ 12). 1(1 Н, m), 3,24-3,22 (2 Н, m), 2,90-2,75 (1H, m), 1,38 (9 Н, s), 0,47 (9 Н, s). Промежуточное соединение 36. 1-Метил-3-[(3S)-морфолин-3-илметил]-1 Н-индол Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 35 по способу J и выделяли в виде бесцветного масла (88%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС(ES+): (М+Н) 230,0, в.у. 1,53 мин (способ 12). Промежуточное соединение 37. (3S)-3-[(1-Метил-1 Н-индол-3-ил)метил]морфолин-4-карботиоамид Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 36 по способу К и выделяли в виде твердого вещества желтого цвета (48%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 290,0, в.у. 1,66 мин (способ 12). Промежуточное соединение 38. 6,6-Диметил-2-[(3S)-3-[2-(триметилсилил)-1-бензофуран-3 ил]метилморфолин-4-ил]-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5 Н)-он Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 49 и 2-иодфенола по способу I и после очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент EtOAc/гексан, 0-50%) выделяли в виде масла желтого цвета (77%). 1 Н ЯМР (CDCl3): 7,84-7,81 (1H, m), 7,27-7,25 (1H, m), 7,11-7,07 (2 Н, m), 5,00-4,90 (1 Н, m), 4,30-4,20(1H, m), 4,00-3,86 (1H, m), 3,60-3,20 (7 Н, m), 1,41 (2 Н, s), 1,98-1,20 (6 Н, m), 0,22 (9 Н, s). Промежуточное соединение 39. 4-Гидрокси-3-иодбензальдегид В раствор 4-гидроксибензальдегида (2,0 г, 16,39 ммоля) в АсОН (30 мл) при перемешивании добавляли N-иодсукцинимид (4,5 г, 19,67 ммоля). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч,затем фильтровали. Фильтрат выливали в воду (100 мл) и добавляли EtOAc (50 мл). Водную фракцию отделяли и экстрагировали EtOAc (350 мл). Объединенные органические фракции промывали водой (2 20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение (2,0 г, 50%) в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ES-): (М-Н)- 247,1, в.у. 1,44 мин (способ 9). Промежуточное соединение 40. 4-Гидрокси-3-иодбензонитрил В раствор промежуточного соединения 39 (5,2 г, 20,97 ммоля) в муравьиной кислоте (60 мл) при перемешивании добавляли ацетат натрия (2,1 г, 25,16 ммоля), а затем гидрохлорид гидроксиламина (8,7 г, 125,8 ммоля). Полученную смесь перемешивали при 105 С в течение 3 ч, затем охлаждали до КТ и выливали в воду. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, при этом получали указанное в заголовке соединение (3,0 г, 58%) в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 246,1, в.у. 1,64 мин (способ 11).- 15017187 Промежуточное соединение 41. 3-[(3S)-Морфолин-3-илметил]-1-бензофуран-5-карбонитрил Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 7 и промежуточного соединения 40 по способу I, способу J и способу AI, и после очистки колоночной хроматографией (SiO2,элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-10%) выделяли в виде твердого вещества желтого цвета (10%). ЖХ-МС(3S)-3-[(5-Циано-1-бензофуран-3-ил)метил]морфолин-4 карботиоамид Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 41 по способу К и выделяли в виде твердого вещества желтого цвета (выход количественный), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 302,1, в.у. 1,54 мин (способ 12). Промежуточное соединение 43 (способ N). 2-[(3S)-3-[5-(Дифторметокси)-1 Н-индол-3 ил]метилморфолин-4-ил]-6,6-диметил-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5 Н)-он В раствор промежуточного соединения 10 (0,07 г, 0,21 ммоля) в ТГФ (3 мл) добавляли промежуточное соединение 15 (0,048 г, 0,22 ммоля) и DIPEA (0,059 мл, 0,41 ммоля), полученную реакционную смесь перемешивали при 60 С в течение 1,5 ч, концентрировали в вакууме, при этом получали масло желтого цвета. После очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 1-2%,затем SiO2, элюент: градиент EtOAc/ДХМ, 80-100%) и лиофильного высушивания (MeCN/вода) получали указанное в заголовке соединение (0,019 г, выход 20%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 463,0, в.у. 3,07 мин (способ 5) 1 Н ЯМР (CD3OD): 7,73 (1H, d, J 2,1 Гц), 7,32 (1H, d, J 8,7 Гц), 7,20 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J 8,7 и J 2,3 Гц), 6,72 (1 Н, t, J 75,6 Гц), 4,38-4,30 (1 Н, m), 4,09-4,06 (1 Н, m), 3,90 (1H, d, J 11,8 Гц), 3,71-3,46 (4 Н, m),3,40-3,31 (1 Н, m), 3,10-3,04 (1 Н, m), 2,83 (2 Н, s), 1,36 (6 Н, s). Заменяемые протоны не наблюдаются. Промежуточное соединение 44. Метиловый эфир 3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7 тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 13 и промежуточного соединения 15 по способу N и после очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-5%) выделяли в виде твердого вещества желтого цвета (69%). ЖХ-МС (ES+): (М+Н) 455,0,в.у. 2,59 мин (способ 4). 1 Н ЯМР (CD3OD): 8,62 (1H, d, J 1,0 Гц), 7,81 (1 Н, dd, J 8,6 и J 1,6 Гц), 7,39 (1H, d, J 8,6 Гц), 7,24 (1H,s), 4,37 (1 Н, m), 4,07 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,90 (1H, d, J 11,7 Гц), 3,73-3,52 (4 Н, m), 3,38 (1 Н, m), 3,18 (1H,dd, J 13,9 и J 5,4 Гц), 2,87 (1 Н, d, J 16,9 Гц), 2,81 (1 Н, d, J 16,9 Гц), 1,37 (3H, s), 1,36 (3H, s). Заменяемые протоны не наблюдаются. Промежуточное соединение 45. 3-[(3S)-4-(6,6-Диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4 с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил-1H-индол-5-карбоновая кислота В раствор промежуточного соединения 44 (2,18 г, 4,80 ммоля) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли раствор LiOHH2O (0,40 г, 9,60 ммоля) в воде (20 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем добавляли дополнительное количество LiOHH2O (0,10 г, 2,40 ммоля) в воде(5 мл) и перемешивали при 50 С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток распределяли между водой (100 мл) и ДХМ (200 мл). Водную фракцию подкисляли при добавлении водного раствора HCl (10%, об. /об.) до рН 1, затем экстрагировали EtOAc (3 200 мл). Объединенные органические фракции концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение (2,37 г, выход количественный) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (ES+):(1H, d, J 8,6 Гц), 7,30 (1H, d, J 2,1 Гц), 7,27 (1 Н, s), 4,27 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,73 (1H, d, J 11,6 Гц), 3,623,43 (4 Н, m), 3,28 (1H, m), 2,96 (1 Н, dd, J 13,9 и J 3,9 Гц), 2,83 (1 Н, d, J 16,9 Гц), 2,76 (1H, d, J 16,9 Гц),1,26 (6 Н, s). Промежуточное соединение 46 (способ О). 6,6-Диметил-2-[(3S)-3-[5-(пиперидин-1-илкарбонил)1 Н-индол-3-ил]метилморфолин-4-ил]-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5 Н)-он В раствор промежуточного соединения 14 (0,206 г, 0,34 ммоля) в ДХМ (5 мл) добавляли пиперидин(0,035 г, 0,04 мл, 0,409 ммоля) и полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-5%). Образец высушивали лиофильно (MeCN/вода), при этом получали указанное в заголовке соединение (0,086 г, выход 50%) в виде порошка белого цвета. ЖХМС (ES+): (М+Н)+ 508,0, в.у. 2,88 мин (способ 5) 1- 16017187 Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 14 и диметиламина по способу О и после очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-10%) и лиофильного высушивания (MeCN/вода) выделяли в виде порошка белого цвета (выход 70%). ЖХ-МС(ES+): (М+Н)+ 468,5, в.у. 2,36 мин (способ 3). 1 Н ЯМР (CD3OD): 8,08 (1H, d, J 0,9 Гц), 7,41 (1 Н, dd, J 8,3 и J 0,6 Гц), 7,24 (1H, s), 7,21 (1 Н, dd, J 8,5 и J 1,7 Гц), 4,35 (1 Н, m), 4,07 (1H, m), 3,89 (1H, d, J 11,7 Гц), 3,76-3,54 (4 Н, m), 3,42 (1H, dd, J 13,9 и J 10,2 Гц), 3,18-3,05 (7 Н, m), 2,82 (2 Н, s), 1,38 (6 Н, s). Заменяемые протоны не наблюдаются. Промежуточное соединение 48 (способ W). N,N,1-Триметил-3-[(3S)-4-(5,6,6-триметил-4-оксо 4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил-1 Н-индол-5-карбоксамид В раствор промежуточного соединения 47 (0,103 г, 0,22 ммоля) в ДМФА (5 мл) при перемешивании добавляли NaH (0,019 г, 60% дисперсия в масле, 0,48 ммоля). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин, затем добавляли метилиодид (0,34 мл, 0,55 ммоля), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакцию останавливали при добавлении воды (0,5 мл) и реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем добавляли ДХМ (20 мл) и воду (20 мл). Органическую фракцию отделяли на картридже Isolute для разделения фаз и концентрировали в вакууме. После очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-3%) получали указанное в заголовке соединение (0,085 г, выход 78%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ES+): (М+Н) 496,3, в.у. 2,45 мин (способ 3). 1 Н ЯМР (CD3OD): 8,08 (1H, d, J 0,9 Гц), 7,41 (1H, d, J 8,5 Гц), 7,27 (1H, dd, J 8,5 и 1,5 Гц), 7,18 (1H,s), 4,38-4,27 (1 Н, m), 4,13-4,00 (1 Н, m), 3,88 (1 Н, d, J 11,8 Гц), 3,80 (3H, s), 3,73-3,52 (4 Н, m), 3,46-3,34 (1H,m), 3,23-3,02 (7 Н, m), 2,99 (3H, s), 2,87 (2 Н, s), 1,40 (3H, s), 1,39 (3H, s). Промежуточное соединение 49. 6,6-Диметил-2-(3S)-3-[3-(триметилсилил)проп-2-ин-1 ил]морфолин-4-ил-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5 Н)-он Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 15 и промежуточного соединения 26 по способу N и после очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиентEtOAc/гексан, 60-80%) выделяли в виде твердого вещества желтого цвета (выход 70%). Порцию (0,10 г) полученного продукта очищали колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 02%), при этом получали указанное в заголовке соединение (0,06 г) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 378,2, в.у. 2,86 мин (способ 4). 1 Н ЯМР (CD3OD): 4,22-4,08 (1 Н, m), 4,02-3,83 (2 Н, m), 3,71-3,50 (3H, m), 3,49-3,33 (1 Н, m), 2,76-2,66(4 Н, m), 1,29 (3H, s), 1,28 (3H, s), 0,00 (9 Н, s). Заменяемые протоны не наблюдаются. Пример 1. Метиловый эфир 3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4 с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил-1-метил-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 23 и промежуточного соединения 15 по способу N и после очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-4%, затем SiO2, элюент: градиент MeOH/EtOAc, 0-4%), а затем препаративной ЖХВР (способ 13) выделяли в виде твердого вещества белого цвета (91%). ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 469,3, в.у. 2,88 мин (способ 4). 1(1 Н, m), 3,15 (1H, dd, J 13,9 и 5,4 Гц), 2,85 (1H, d, J 16,9 Гц), 2,80 (1H, d, J 16,9 Гц), 1,36 (3H, s), 1,35 (3H,s). Заменяемые протоны не наблюдаются. Пример 2. 3-[(3S)-4-(6,6-Диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2 ил)морфолин-3-ил]метил-1-метил-1 Н-индол-5-карбоновая кислота В раствор суспензии, полученной в примере 1 (1,15 г, 2,46 ммоля), в 1,4-диоксане (20 мл) и МеОН(5 мл) при перемешивании добавляли раствор LiOH H2O (0,21 г, 4,91 ммоля) в воде (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60 С в течение 16 ч, затем концентрировали в вакууме. В смесь добавляли воду (100 мл) и ДХМ (200 мл). Водную фракцию отделяли, подкисляли при добавлении 1 М раствора HCl до рН 1 и экстрагировали EtOAc (4200 мл). Объединенные органические фракции сушили(Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество промывали EtOAc,при этом получали указанное в заголовке соединение (1,0 г, выход 90%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ES+): (М+Н) 455,2, в.у. 2,57 мин (способ 3). 1 Н ЯМР (CD3OD): 8,64 (1H, d, J 1,1 Гц), 7,88 (1H, dd, J 8,7 и 1,5 Гц), 7,36 (1H, d, J 8,7 Гц), 7,15 (1H,s), 4,52-4,39 (1H, m), 4,12-4,02 (1H, m), 3,91 (1 Н, d, J 11,7 Гц), 3,79 (3H, s), 3,76-3,65 (2 Н, m), 3,64-3,50 (2 Н,m), 3,44-3,34 (1 Н, m), 3,16 (1 Н, dd, J 13,9 и 5,3 Гц), 2,87 (1H, d, J 17,0 Гц), 2,81 (1H, d, J 17,0 Гц), 1,36 (3H,s), 1,35 (3H, s). Заменяемые протоны не наблюдаются. Пример 3. 3-[(3S)-4-(6,6-Диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2 ил)морфолин-3-ил]метил-N,1-диметил-N-(2-метоксиэтил)-1 Н-индол-5-карбоксамид Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 24 и N-(2 метоксиэтил)метиламина по способу О и после очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-6%) выделяли в виде твердого вещества белого цвета (70%). ЖХ-МС (ES+): (М+Н)- 17017187 526,3, в.у. 2,58 мин (способ 3). 1 Н ЯМР (CD3OD): 8,09 (1H, ушир. s), 7,40 (1 Н, d, J 8,4 Гц), 7,26 (1H, dd, J 8,4 и 1,4 Гц), 7,17 (1H, s),4,42-4,32 (1H, m), 4,13-4,02 (1H, m), 3,89 (1H, d, J 11,7 Гц), 3,79 (3H, s), 3,74-3,25 (12H, m), 3,16 (3H, s),3,14-3,04 (1H, m), 2,81 (2H, s), 1,37 (6H, s). Заменяемые протоны не наблюдаются. Пример 4.N-(Цианометил)-3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4 с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил-N,1-диметил-1 Н-индол-5-карбоксамид Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 24 и гидрохлорида(метиламино)ацетонитрила по способу О (при добавлении 1,2 экв. DIPEA) и после очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-6%) выделяли в виде твердого вещества белого цвета (63%). ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 507,2, в.у. 2,62 мин (способ 3). 1 Н ЯМР (CD3OD): 8,17 (1H, d, J 0,9 Гц), 7,44 (1H, d, J 8,6 Гц), 7,34 (1H, dd, J 8,6 и 1,5 Гц), 7,20 (1H,s), 4,59 (1H, d, J 17,3 Гц), 4,51 (1H, d, J 17,3 Гц), 4,41-4,30 (1H, m), 4,11-4,01 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Гц), 3,80 (3H, s), 3,75-3,50 (4 Н, m), 3,45-3,33 (1 Н, m), 3,24 (3H, s), 3,11 (1H, dd, J 13,9 и 4,9 Гц), 2,81 (2 Н,s), 1,37 (3H, s), 1,36 (3H, s). Заменяемые протоны не наблюдаются. Пример 5. 2-[(3S)-3-[5-(Азетидин-1-илкарбонил)-1-метил-1H-индол-3-ил]метилморфолин-4-ил]6,6-диметил-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5 Н)-он Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 24 и гидрохлорида азетидина по способу О (при добавлении 1,2 экв. DIPEA) и после очистки колоночной хроматографией(SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-6%) выделяли в виде твердого вещества белого цвета (65%). ЖХМС (ES+): (М+Н)+ 494,3, в.у. 2,59 мин (способ 3). 1 Н ЯМР (CD3OD): 8,19 (1H, d, J 1,0 Гц), 7,50 (1H, dd, J 8,6 и 1,6 Гц), 7,40 (1H, d, J 8,6 Гц), 7,18 (1H,s), 4,53-4,45 (2 Н, m), 4,36-4,28 (1H, m), 4,29-4,18 (2 Н, m), 4,11-4,01 (1H, m), 3,87 (1H, d, J 11,8 Гц), 3,79(3H, s), 3,74-3,55 (4 Н, m), 3,39 (1H, dd, J 13,9 и 10,2 Гц), 3,10 (1H, dd, J 13,9 и 4,9 Гц), 2,84 (2 Н, s), 2,442,35 (2 Н, m), 1,38 (3H, s), 1,37 (3H, s). Заменяемые протоны не наблюдаются. Пример 6. 3-[(3S)-4-(6,6-Диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2 ил)морфолин-3-ил]метил-N,N,1-триметил-1 Н-индол-5-карбоксамид Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 24 и диметиламина(40% об./об. в воде) по способу О (в MeCN) и после очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-6%) выделяли в виде твердого вещества белого цвета (92%). ЖХ-МС (ES+):(М+Н)+ 482,3, в.у. 2,57 мин (способ 3). 1 Н ЯМР (CD3OD): 8,07 (1 Н, d, J 1,0 Гц), 7,41 (1H, d, J 8,5 Гц), 7,27 (1H, dd, J 8,5 и 1,6 Гц), 7,18 (1 Н,s), 4,39-4,29 (1H, m), 4,13-4,01 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Гц), 3,79 (3H, s), 3,75-3,55 (4 Н, m), 3,39 (1H, dd, J 13,9 и 10,1 Гц), 3,14 (6 Н, ушир. s), 3,12-3,02 (1H, m), 2,80 (2 Н, s), 1,37 (6 Н, s). Взаимозаменяемые протоны не наблюдаются. Пример 7. Метиловый эфир 3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4 с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил-1-бензофуран-5-карбоновой кислоты Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 28 (растворенного в МеОН) по способу J и после очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент EtOAc/гексан,60-100%) выделяли в виде твердого вещества белого цвета (44%). ЖХ-МС (ES+): (М+Н) 456,1, в.у. 2,68 мин (способ 9). 1 Н ЯМР (CD3OD): 8,59 (1 Н, d, J 1,4 Гц), 7,93 (1H, dd, J 8,7 и 1,7 Гц), 7,69 (1H, s), 7,44 (1 Н, dd, J 8,7 и 0,4 Гц), 4,55-4,39 (1H, m), 4,05-3,94 (1 Н, m), 3,89 (3H, s), 3,82 (1H, d, J 11,9 Гц), 3,70-3,40 (4 Н, m), 3,353,24 (1H, m), 3,08 (1H, dd, J 14,1 и 5,8 Гц), 2,77 (1H, d, J 17,0 Гц), 2,70 (1 Н, d, J 17,0 Гц), 1,28 (3H, s), 1,25(3H, s). Заменяемые протоны не наблюдаются. Пример 8. 3-[(3S)-4-(6,6-Диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2 ил)морфолин-3-ил]метил-N,N-диметил-1-бензофуран-5-карбоксамид Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 30 и диметиламина(40% об./об. в воде, 3 мл) по способу О и после очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-4%) выделяли в виде твердого вещества белого цвета (33% в расчете на промежуточное соединение 29). ЖХ-МС (ES+): (М+Н) 469,1, в.у. 1,95 мин (способ 9), в.у. 1,50 мин (способ 10). 1 Н ЯМР (CD3OD): 8,16 (1H, d, J 1,3 Гц), 7,76 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J 8,5 и 0,4 Гц), 7,39 (1H, dd, J 8,5 и 1,7 Гц), 4,55-4,45 (1H, m), 4,14-4,01 (1 Н, m), 3,90 (1H, d, J 11,9 Гц), 3,79-3,59 (3H, m), 3,59-3,49 (1H, m),3,45-3,34 (1H, m), 3,24-3,00 (7 Н, m), 2,81 (1H, d, J 16,9 Гц), 2,75 (1H, d, J 16,9 Гц), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s). Заменяемые протоны не наблюдаются. Пример 9. 2-[(3S)-3-[5-(Азетидин-1-илкарбонил)-1-бензофуран-3-ил]метилморфолин-4-ил]-6,6 диметил-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5H)-он Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 30 и гидрохлорида азетидина (40% об./об. в воде, 3 мл) по способу О (при добавлении 1,2 экв. DIPEA) и после очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-4%, затем SiO2, элюент: градиентMeOH/EtOAc, 0-5%) выделяли в виде твердого вещества белого цвета (28% в расчете на промежуточное соединение 29). ЖХ-МС (ES+): (М+Н) 481,1, в.у. 1,89 мин (способ 9). 1(3H, s), 1,35 (3H, s). Заменяемые протоны не наблюдаются. Пример 10. 3-[(3S)-4-(6,6-Диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2 ил)морфолин-3-ил]метил-1-метил-1 Н-индол-5-карбонитрил Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 15 и промежуточного соединения 33 по способу N и после очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: градиентMeOH/EtOAc, 0-10%), а затем препаративной ЖХВР (способ 13) выделяли в виде твердого вещества белого цвета (38%). ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 436,2, в.у. 2,37 мин (способ 12). 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 8,45 (1 Н s), 7,64-7,56 (1 Н, m), 7,50 (1 Н, dd, J 8,6 и 1,3 Гц), 7,43 (1H, s), 7,35-7,32(1H, m), 4,29-4,21 (1H, m), 4,02-3,97 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,74 (1H, d, J 11,9 Гц), 3,60-3,45 (4 Н, m), 3,323,24 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J 14,1 и 11,8 Гц), 2,77 (2 Н, s), 1,26 (6 Н, s). Пример 11. 3-[(3S)-4-(6,6-Диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2 ил)морфолин-3-ил]метил-1-метил-1H-индол Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 15 и промежуточного соединения 37 по способу N и после очистки препаративной ЖХВР (способ 13) выделяли в виде твердого вещества белого цвета (39%). ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 411,2, в.у. 2,49 мин (способ 12). 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 7,77 (1 Н, d, J 8,8 Гц), 7,39 (1H, d, J 8,1 Гц), 7,32 (1 Н, s), 7,20 (1H, s), 7,23-7,10(1H, m), 7,06 (1 Н, s), 4,06-3,99 (1H, m), 4,10-3,85 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,70-3,60 (1H, m), 3,56-3,54 (2 Н, m),3,49-3,47 (1 Н, m), 3,33-3,31 (2 Н, m), 2,85 (1H, dd, J 13,8 и 4,0 Гц), 2,73 (2 Н, d, J 3,2 Гц), 1,26 (6 Н, s). Пример 12 (способ AI). 2-[(3S)-3-(1-Бензофуран-3-илметил)морфолин-4-ил]-6,6-диметил-6,7 дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5H)-он В раствор промежуточного соединения 38 (0,25 г, 0,53 ммоля) в 1,4-диоксане (4 мл) при перемешивании добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (0,047 г, 1,11 ммоля) в воде (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60 С в течение 2 ч, затем добавляли EtOAc (20 мл). Органическую фракцию отделяли, промывали водой (35 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки колоночной хроматографией (SiO2, элюент: EtOAc), а затем препаративной ЖХВР (способ 13) получали указанное в заголовке соединение (0,050 г, 24%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 398,2, в.у. 2,50 мин (способ 12). 1 Н ЯМР (CDCl3) 7,92-7,90 (1 Н, m), 7,56 (1H, s), 7,51-7,50 (1 Н, m), 7,36-7,30 (2 Н, m), 5,17 (1H, s),4,30-4,28 (1H, m), 4,09-4,07 (1H, m), 3,90-3,87 (1H, m), 3,74-3,57 (4 Н, m), 3,42-3,36 (1H, m), 3,03-2,98 (1 Н,m), 2,87-2,86 (2 Н, m), 1,41 (6 Н, m). Пример 13. 3-[(3S)-4-(6,6-Диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2 ил)морфолин-3-ил]метил-1-бензофуран-5-карбонитрил Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 15 и промежуточного соединения 42 по способу N и после очистки препаративной ЖХВР (способ 13) выделяли в виде твердого вещества белого цвета (15%). ЖХ-МС (ES+): (М+Н)+ 423,3, в.у. 2,32 мин (способ 12). 1 Н ЯМР (CDCl3): 8,65 (1H, s), 7,66-7,55 (3H, m), 5,27 (1H, s), 4,52-4,40 (1H, d, J 10,6 Гц), 4,11-4,08(1H, d, J 11,3 Гц), 3,90-3,50 (4 Н, m), 3,43-3,30 (2 Н, m), 3,02 (2 Н, s), 3,00-2,90 (1H, d, J 13,7 Гц), 1,44 (6 Н, s). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват где R11 обозначает С 1-С 6 алкил,R12 обозначает С 1-С 6 алкил,Т обозначает кислород или N-R25,R23 обозначает водород, цианогруппу, карбоксигруппу, С 2-С 6 алкоксикарбонил, ди(C1C6)алкиламинокарбонил,(С 1-С 6 алкил)(циано(C1-C6)алкил)аминокарбонил,(С 1-С 6 алкокси(С 1C6)алкил)(C1-С 6 алкил)аминокарбонил или азетидинилкарбонил и- 19017187 4. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений: метиловый эфир 3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2 ил)морфолин-3-ил]метил-1-метил-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты,3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3 ил]метил-1-метил-1 Н-индол-5-карбоновая кислота,3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3 ил]метил-N,1-диметил-N-(2-метоксиэтил)-1 Н-индол-5-карбоксамид,N-(цианометил)-3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2 ил)морфолин-3-ил]метил-N,1-диметил-1 Н-индол-5-карбоксамид,2-[(3S)-3-[5-(азетидин-1-илкарбонил)-1-метил-1H-индол-3-ил]метилморфолин-4-ил]-6,6-диметил 6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5 Н)-он,3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3 ил]метил-N,N,1-триметил-1H-индол-5-карбоксамид,метиловый эфир 3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2 ил)морфолин-3-ил]метил-1-бензофуран-5-карбоновой кислоты,3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3 ил]метил-N,N-диметил-1-бензофуран-5-карбоксамид,2-[(3S)-3-[5-(азетидин-1-илкарбонил)-1-бензофуран-3-ил]метилморфолин-4-ил]-6,6-диметил-6,7 дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5 Н)-он,3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3 ил]метил-1-метил-1 Н-индол-5-карбонитрил,3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3 ил]метил-1-метил-1 Н-индол,2-[(3S)-3-(1-бензофуран-3-илметил)морфолин-4-ил]-6,6-диметил-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4 с]пиридин-4(5 Н)-он и 3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3 ил]метил-1-бензофуран-5-карбонитрил. 5. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. 6. Применение соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения и/или профилактики воспалительных, аутоиммунных, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, метаболических, онкологических, ноцицептивных или офтальмологических нарушений. 7. Способ лечения и/или профилактики нарушений, при которых показано введение селективного ингибитора Р 13 К, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. 8. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7 тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил-N,N,1-триметил-1 Н-индол-5 карбоксамид. 9. Фармацевтическая композиция,включающая 3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7 тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3-ил]метил-N,N,1-триметил-1 Н-индол-5 карбоксамид в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. 10. Применение 3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2 ил)морфолин-3-ил]метил-N,N,1-триметил-1 Н-индол-5-карбоксамида для лечения и/или профилактики воспалительных, аутоиммунных, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, метаболических, онкологических, ноцицептивных или офтальмологических нарушений. 11. Способ лечения и/или профилактики нарушений, при которых показано введение селективного ингибитора Р 13 К, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества 3-[(3S)-4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)морфолин-3 ил]метил-N,N,1-триметил-1 Н-индол-5-карбоксамида.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/437, C07D 513/12, C07D 519/00, A61K 31/519, C07D 513/04

Метки: ингибиторов, киназ, производные, конденсированные, тиазола, качестве

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/21-17187-kondensirovannye-proizvodnye-tiazola-v-kachestve-ingibitorov-kinaz.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Конденсированные производные тиазола в качестве ингибиторов киназ</a>

Похожие патенты